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Enfermedades Infecciosas Clínicas

REVISIÓN DEL ESTADO DEL CORAZÓN

Revisión de vanguardia: neurosífilis

Matthew M. Hamill, Khalil G. Ghanem y Susan Tuddenham

División de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, EE. UU.

Revisamos conceptos clave en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de personas con neurosífilis. Describimos la epidemiología
de la sífilis en los Estados Unidos, destacamos las poblaciones que están marcadamente afectadas por esta infección e intentamos
estimar la carga de la neurosífilis. Describimos las características clínicas cardinales de la neurosífilis temprana y tardía (terciaria) y

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caracterizamos la importancia clínica de la neurosífilis asintomática en la era de los antibióticos. Revisamos las indicaciones para el
examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las características de rendimiento de diferentes ensayos de LCR, incluidos los
anticuerpos treponémicos y lipoidales, el recuento de glóbulos blancos y la concentración de proteínas. Se consideran brevemente
los futuros biomarcadores y el papel de las imágenes. Revisamos los tratamientos preferidos y alternativos para la neurosífilis y la
evidencia para su uso,

Recibido el 29 de marzo de 2023; decisión editorial de 16 de junio de 2023; publicado en línea el 18 de agosto de 2023 Enfermedades Infecciosas Clínicas®

Correspondencia: KG Ghanem, División de Enfermedades Infecciosas, Johns Hopkins Bayview © The Author(s) 2023. Publicado por Oxford University Press en nombre de Infectious Diseases Society of

Medical Center, 5200 Eastern Ave, MFL Center Tower #381, Baltimore, MD 21224, EE. UU. ( America. Reservados todos los derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a:

kghanem@jhmi.edu). journals.permissions@oup.com
https://doi.org/10.1093/cid/ciad437

Revisión de neurosífilis •CID• 1

Gráficamente abstracto
Palabras clave.sífilis; neurosífilis;Treponema pallidum; punción lumbar; fluido cerebroespinal.
Durante 21 años, las tasas de sífilis han aumentado en los Estados
Unidos. Entre 2011 y 2021, las tasas de sífilis primaria y secundaria
(PSS) por 100 000 entre mujeres y hombres aumentaron un 711%
(de 0,9 a 7,3) y un 174% (de 9,2 a 25,2), respectivamente [1].
Abundan las disparidades. En 2021, la tasa más alta por cada 100
000 casos notificados de PSS se registró entre los indios americanos
no hispanos o los nativos de Alaska (46,7; aumento del 74 % desde
2020), seguidos por los negros o afroamericanos no hispanos (41,9).
El primer grupo tuvo el mayor aumento de 5 años en las tasas de
casos notificados de PSS (11 a 46,7; aumento del 324,5 % desde
2017) [1].
Con el aumento de las tasas de sífilis, es probable que hayan aumentado los
casos de neurosífilis. Si bien la sífilis es una infección notificable a nivel nacional, la
vigilancia precisa de la neurosífilis requiere la documentación de los síntomas
neurológicos en un informe de caso. Los informes inconsistentes a menudo ocurren
cuando los síntomas neurológicos no se comunican al departamento de salud
pública, incluso si se indican en la historia clínica del paciente.
2 •CID• Hamill y otros
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historial médico [2]. En consecuencia, se desconocen las tasas reales de
neurosífilis en los Estados Unidos. En un estudio de 468 personas
diagnosticadas con todas las etapas de la sífilis en el condado de King,
Washington, el 7,9 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 5,8–10,5) tuvo
cambios en la visión o la audición, y el 3,5 % (IC del 95 %: 2,2–5,4 ) tenía ambos
síntomas y líquido cefalorraquídeo (LCR) anormal o un examen oftalmológico
anormal [3]. En un estudio reciente, entre 41 187 casos de sífilis en 16
jurisdicciones de EE. UU., se informó cualquier manifestación neurológica,
ocular u ótica en el 2% de los casos, con una prevalencia ligeramente mayor
entre las personas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; PWH) [4].
Suponiendo que se produzcan complicaciones neurológicas, oculares y óticas
en el 3 % al 5 % de las personas con sífilis, en 2021 hubo entre 5100 y 8600
casos de neurosífilis, sífilis ocular y otosífilis en los Estados Unidos.
Esta revisión se centra en la neurosífilis con especial atención a
las preguntas clínicamente relevantes. Si bien no nos enfocamos en
la sífilis ocular y ótica, entidades distintas de la neurosífilis,
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Figura 1.Resumen de la historia natural de la neurosífilis. Los datos se basan en estimaciones de la era anterior a los antibióticos. Las líneas punteadas sugieren una posible relación; las líneas
continuas representan una relación establecida. Después de la exposición, al menos el 30% de las personas experimentarán neuroinvasión.7,8]. La neurosífilis asintomática temprana se ha
documentado en 25% a 35% de las personas con sífilis temprana.10] (Moore pág. 347, figura 51) [9]. Estas anomalías del líquido cefalorraquídeo se resolverán en la mayoría de las personas sin
tratamiento. Entre aquellos con sífilis tardía (excluyendo la neurosífilis sintomática), el 13,5% tiene neurosífilis asintomática.12]. No se sabe si todas las personas con neurosífilis asintomática
tardía tenían neurosífilis asintomática temprana o si solo un subgrupo. Las personas con neurosífilis asintomática temprana pueden desarrollar síntomas, y su presentación suele ser la de una
meningitis sifilítica aguda, que representó el 6 % de todos los casos de neurosífilis en la era anterior a los antibióticos (algunos con meningitis sifilítica aguda pueden no haber tenido nunca
neurosífilis asintomática temprana). La neurosífilis terciaria, ya sea meningovascular (que representa el 11% de todos los casos de neurosífilis), parenquimatosa (48%) o gomas del SNC (1%),
probablemente progresa desde la neurosífilis asintomática tardía; sin embargo, algunos casos pueden no haber experimentado neurosífilis asintomática previa. Es posible que la neuroinvasión
no provoque anomalías en el LCR y proceda a una resolución espontánea sin pasar por la neurosífilis sintomática temprana.

hemos incluido alguna información sobre estos diagnósticos para
resaltar distinciones relevantes con la neurosífilis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA NEUROSÍFILIS
Neurosífilis asintomática
Treponema pallidum, la bacteria responsable de la sífilis, se
disemina rápidamente y puede invadir el sistema nervioso central
(SNC) en cuestión de días (Figura 1) [5,6]. La neuroinvasión, que a
menudo es asintomática, ocurre hasta en el 30 % de las personas
con sífilis temprana y también se documenta en las últimas etapas.5
,7]. Se considera que las personas neurológicamente asintomáticas
con sífilis que tienen anomalías en el LCR (p. ej., prueba reactiva del
Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas (VDRL) en
el LCR, concentraciones elevadas de proteínas y/o pleocitosis) no
atribuibles a otras etiologías tienen neurosífilis asintomática. En un
estudio seminal [7], se recolectó LCR de 58 participantes, incluidos
16 PWH. En general, entre las personas con sífilis primaria y
secundaria,T. pallidumse detectó en el LCR en aproximadamente el
30%. Entre aquellos con sífilis secundaria,T. pallidumse aisló del 50
% (3 de 6) y del 26 % (7 de 27) de los participantes con y sin signos o
síntomas neurológicos, respectivamente. Más del 30% (4 de 12) con
T. pallidum–LCR positivo no tenía ninguna anormalidad en el LCR [7
]. En otro estudio, entre el 15 % y el 27 % de las personas con sífilis
temprana sin anomalías en el LCR teníanT. pallidum–LCR positivo [8
]. En consecuencia, la neuroinvasión
es presumiblemente necesario pero no sinónimo de anomalías del
LCR que definen la neurosífilis asintomática. La proporción de
personas con neuroinvasión persistente y su relación con la
neurosífilis asintomática temprana versus tardía están mal
definidas.Figura 1). En la era anterior a los antibióticos, la
neurosífilis asintomática se documentaba en el 25 % al 35 % de las
personas con sífilis temprana.9,10] y 13.5% de aquellos con sífilis
tardía [11,12]. En la era de los antibióticos, la importancia clínica de
la neurosífilis asintomática no está clara. Las pautas nacionales
actuales recomiendan exámenes de LCR para diagnosticar
neurosífilis asintomática en pacientes con sífilis terciaria y en
algunos pacientes con falta de respuesta serológica o falla
serológica a pesar de la escasez de datos que demuestren mejores
resultados con los exámenes de LCR en estas poblaciones.13].
Neurosífilis sintomática
Las pautas recomiendan el tratamiento intensivo de la neurosífilis sintomática,
que puede ocurrir durante cualquier etapa de la sífilis.14]. Las PWH pueden
tener un mayor riesgo de neurosífilis sintomática; El aumento de informes de
neurosífilis sintomática temprana aumentó con el advenimiento de la
epidemia de VIH.15]. La neurosífilis sintomática temprana (dentro de los 12
meses posteriores a la infección) generalmente se manifiesta como meningitis
aguda, a menudo basilar. La inflamación meníngea puede provocar anomalías
de los nervios craneales y arteritis, lo que lleva a la trombosis de los vasos
cerebrales. También se ha descrito hidrocefalia con aumento de la presión
intracraneal (tabla 1).

Revisión de neurosífilis •CID• 3

Tabla 1. Principales manifestaciones clínicas de la neurosífilis sintomática

Plazo típico para

Tipo de sintomático Manifestaciones posteriores Posibles hallazgos en clínica
neurosífilis Infección Posibles Síndromes Clínicos Posibles síntomas Examen

meníngea; agudo Sin embargo, dentro de 12 meses Meningitis, a menudo basilar; craneal Cefalea, fotofobia, náuseas, Hallazgos consistentes con
meningitis sifilítica puede ocurrir más tarde parálisis nerviosas; compromiso de vómitos, confusión, convulsiones y meningitis y/o aumento de la
[5,dieciséis–20] múltiples NC (especialmente 3, 6, 7, 8, manifestaciones de parálisis de nervios presión intracraneal, por
que pueden ser el resultado de una craneales, por ejemplo, visión doble o visión ejemplo, meningismo,
meningitis basilar extensa); hidrocefalia borrosa, caída facial, ptosis (para síntomas estado mental alterado,
vestibulares u óticos relacionados con parálisis papiledema, anomalías de los nervios
del NC 8, consulte sífilis ótica a continuación) craneales; más raramente afasia,
hemiplejia; la fiebre a menudo es de
bajo grado o está ausente

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meningovascular; 5–12 años después de la infección Cerebral: ictus por endarteritis Los síntomas del accidente cerebrovascular varían Múltiples hallazgos potenciales
puede tener cerebro e infarto de los vasos sanguíneos según la ubicación de la trombosis, por consistente con accidente cerebrovascular

o formas espinales cerebrales ejemplo, afasia, hemiparesia, dependiendo de qué vasos

[5,dieciséis–20] Espinal: meningomielitis o espinal
vascular; espinal crónica
la meningitis con endarteritis o infarto de los
vasos sanguíneos puede dar lugar a una
degeneración parenquimatosa del cordón
umbilical o a una trombosis vascular, lo que lleva
a un infarto del cordón umbilical
hemiplejía, convulsiones
Los síntomas de afectación de la médula
espinal varían según la ubicación/
extensión, por ejemplo, debilidad, dolor o
parestesias, por lo general en las
extremidades inferiores; puede progresar
a paraparesia, paraplejía o incontinencia
urinaria o fecal; inicio abrupto de los
síntomas
consistente con la sección de la médula espinal,
por ejemplo, puede ocurrir paraplejía, retención
urinaria, pérdida de sensibilidad; diversos
síntomas psiquiátricos o neurológicos sutiles
pueden ocurrir durante meses antes del inicio
del síndrome de accidente cerebrovascular
cerebrales estén involucrados
Múltiples hallazgos potenciales según
la ubicación/extensión de la afectación
de la médula espinal, por ejemplo,
atrofia muscular, debilidad y
espasticidad en las piernas, reflejos
tendinosos profundos hiperreflexivos,
clonus del tobillo, pérdida de la
posición o del sentido vibratorio;
puede ver el inicio agudo de paraplejía
flácida, nivel sensorial y retención
urinaria

parenquimatoso; 15–20 años después de la infección crónica progresiva
paresia generalizada meningoencefalitis; puede
[5,dieciséis–20] complicarse con hidrocefalia
comunicante en algunos casos
debido al deterioro de la absorción
de líquido cefalorraquídeo por
meningitis y fibrosis meníngea
parenquimatoso; 20–25 años después de la infección Degeneración de las raíces posteriores y
Temprano: irritabilidad, pérdida de memoria,
cambios de personalidad, dolores de
cabeza, insomnio, dificultad con
concentración, descuido en
apariencia
Tardíos: juicio defectuoso, falta de
perspicacia, confusión, desorientación,
labilidad emocional (depresión, agitación,
euforia), delirios de grandeza, paranoia,
convulsiones; los pacientes pueden
experimentar un deterioro progresivo y
quedar postrados en cama; los pacientes
también pueden manifestar síntomas
relacionados con la hidrocefalia
Ataxia, parestesias, lancinante o
Pérdida de memoria, desorientación,
dificultad para hablar, temblores,
dificultad para escribir y hablar,
falta de expresión
caras, anomalías reflejas; signos
relacionados con
hidrocefalia puede
de vez en cuando también se ve
Alteraciones de la marcha, disminuidas

tabes dorsal [5,11,
dieciséis–21]
Gomas del SNC [5,11, 2–40 años después de la infección
dieciséis–20]
sífilis ocular [5,11, En cualquier momento después
dieciséis–20,22,23] infección y puede
superposición con otros
etapas de la sífilis u otras
manifestaciones de
neurosífilis
columnas de la medula espinal
Cerebro o médula espinal benignos
tumores
Diverso; incluye, pero no se limita a,
uveítis anterior y posterior, neuritis
óptica, atrofia/neuropatía del nervio
óptico, coriorretinitis,
queratitis intersticial, vasculitis
retiniana
dolor “relámpago” (dolores punzantes
repentinos e intensos que duran unos
minutos y generalmente ocurren en las
extremidades inferiores), “crisis
viscerales” (episodios de dolor intenso en el
epigastrio, a menudo acompañados de
náuseas/vómitos,
molestias, incontinencia rectal)
Puede ser asintomático o variable.
dependiendo de la ubicación;
Manifestaciones de lesión ocupante de
espacio.
Diverso; cualquier parte del ojo puede ser
afectados, incluidos, entre otros, pérdida de la
visión, dolor ocular, moscas volantes, luces
intermitentes, presión ocular,
fotofobia
tacto, dolor, sentido vibratorio o de
posición, falta de reflejos tendinosos
profundos, signo de Romberg
positivo, marcha de base ancha o
pisando fuerte, articulaciones de
Charcot (agrandamiento de
articulaciones individuales, a
veces con derrame)
Variable dependiendo del tamaño y
ubicación; reflejar
lesión del SNC que ocupa espacio;
Las lesiones de la médula espinal
pueden provocar compresión y
provocar paraplejia, pérdida
motora o sensorial e incontinencia
urinaria y fecal.
Diverso; incluye, pero no
limitado a, pupilar
anomalías, por ejemplo, pupila
de Argyll Robertson, disminución
de la agudeza visual, uveítis

4 •CID• Hamill y otros

Tabla 1. Continuación

Plazo típico para

Tipo de sintomático Manifestaciones posteriores Posibles hallazgos en clínica
neurosífilis Infección Posibles Síndromes Clínicos Posibles síntomas Examen

sífilis ótica [5,11, En cualquier momento después Audición neurosensorial o conductiva Pérdida de audición, mareos, tinnitus, Inestabilidad de la marcha, pérdida de audición

dieciséis–20,24] infección y puede pérdida vértigo, problemas de equilibrio

superposición con otros

etapas de la sífilis u otras

manifestaciones de
neurosífilis
Abreviaturas: CN, nervios craneales; SNC, sistema nervioso central.

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Las manifestaciones terciarias de la neurosífilis sintomática tienden a ser invasión [25]. Los cambios histopatológicos en la neurosífilis incluyen
meningovasculares (típicamente 5 a 12 años después de la infección) o infiltración perivascular de linfocitos y células plasmáticas con pérdida de
parenquimatosas (típicamente >15 años después de la infección); tabla 1). En células nerviosas.25]. En la vasculitis, la inflamación de las células endoteliales

la sífilis meningovascular, la endarteritis de los vasos sanguíneos del SNC progresa a endarteritis obliterante.26]. En la tabes dorsal, las raíces dorsales y

puede provocar trombosis con infarto, lo que provoca un accidente la columna vertebral posterior están desmielinizadas.27]. Estos pueden ser la

cerebrovascular y sus manifestaciones asociadas, según la ubicación del consecuencia de la desregulación inmune asociada con reacciones de

infarto. También pueden ocurrir meningomielitis espinal o síndromes de hipersensibilidad de inicio tardío mediadas por complejos antígeno-

infarto vascular espinal.5,dieciséis–18]. La neurosífilis parenquimatosa tiende anticuerpo, hiperactivación de neutrófilos, activación de células T citotóxicas o

a ocurrir más tarde y se manifiesta como paresia general (en promedio, 15 a respuestas humorales fuertes.27].

20 años después de la infección) o tabes dorsal (en promedio, 20 a 25 años

después de la infección).17,19]. La paresia general es el resultado de una DIAGNÓSTICO DE LA NEUROSÍFILIS
meningoencefalitis crónica de evolución lenta. El inicio puede ser insidioso con
Ninguna prueba de laboratorio por sí sola puede asegurar o refutar un diagnóstico
síntomas de demencia, labilidad emocional y una multitud de manifestaciones
de neurosífilis en todos los escenarios clínicos. Las mejores prácticas actuales para
psiquiátricas y puede progresar con el tiempo hasta que el paciente se queda
diagnosticar la neurosífilis se basan en la historia clínica, los hallazgos del examen
postrado en cama. La neurosífilis tabética resulta de la degeneración crónica
físico, las pruebas de anticuerpos séricos para la sífilis, incluidas las pruebas
de las raíces y columnas posteriores de la médula espinal con varios síntomas
treponémicas (TT) y las pruebas no treponémicas (NTT) de lípidos (o antifosfolípidos),
resultantes.tabla 1) [5,11,dieciséis–19]. En raras ocasiones, en la sífilis terciaria,
el análisis del LCR y, en ocasiones, las imágenes.14,28]. Muchos estudios utilizan
las gomas (masas similares a tumores que consisten en una inflamación
diferentes definiciones de un "estándar de oro" para la neurosífilis, lo cual es un
granulomatosa que rodea un foco de infección) pueden ocurrir en diferentes
desafío al evaluar las características de desempeño de los biomarcadores de sífilis [
partes del cuerpo, incluidos el cerebro y la médula espinal.11,17,18].
29].
Finalmente, la sífilis ocular y la sífilis ótica se consideran un subconjunto de la
neurosífilis, pero es posible que los síndromes no se superpongan por
¿Quién debe someterse a un examen de LCR?
completo, y las manifestaciones oculares/óticas pueden coexistir con cualquier
El examen del LCR es necesario para diagnosticar neurosífilis. En la era
forma de neurosífilis y ocurrir durante cualquier etapa de la sífilis. Por lo tanto,
anterior a los antibióticos, se realizaba un examen del LCR a todas las
los signos y síntomas oculares, óticos y neurológicos deben evaluarse en
personas diagnosticadas con sífilis porque proporcionaba información
cualquier estadio de la sífilis. Desde el punto de vista del desarrollo, ciertas
importante para el pronóstico. Las personas neurológicamente
partes del ojo pueden ser distintas del SNC y, en la sífilis ocular, cualquier
asintomáticas con sífilis y anomalías del LCR compatibles con neurosífilis
porción de uno o ambos ojos puede verse afectada. Por lo tanto, las
tenían un riesgo del 30 % al 70 % (dependiendo de la extensión de las
presentaciones clínicas son variables [22,23]. Con otosífilis, las personas a
anomalías) de futuras complicaciones neurológicas en comparación con
menudo experimentan pérdida auditiva neurosensorial, aunque también
el 5 % si los parámetros del LCR eran normales.9]. Aquellos con
puede haber pérdida auditiva conductiva. La pérdida auditiva puede ser
neurosífilis asintomática subyacente requirieron una terapia más
bilateral en un 50%. Las personas también pueden experimentar tinnitus o
intensiva.9]. Una vez que se introdujo la penicilina y las tasas de
anomalías vestibulares, como vértigo, problemas de equilibrio o inestabilidad
neurosífilis disminuyeron, los médicos cuestionaron la necesidad de un
en la marcha [5,24].
examen de LCR de rutina en todos los pacientes con sífilis, y la práctica
disminuyó.30,31]. De hecho, la experiencia clínica sugeriría que la
mayoría de las alteraciones de la neuroinvasión y del LCR en personas
PATOGÉNESIS
asintomáticas probablemente se resuelvan o no progresen con
La patogenia de la neurosífilis no se conoce por completo. Durante décadas, regímenes de antibióticos distintos de la neurosífilis, dado que la
los expertos han debatido el papel de la invasión directa del SNC por parte de neurosífilis sintomática en la era de los antibióticos es rara incluso en
la espiroqueta y el papel de las respuestas inmunitarias al SNC. ausencia de exámenes universales del LCR.30,32].

Revisión de neurosífilis •CID• 5

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Figura 2.Cuándo realizar un examen de LCR. Algoritmo que resume las pautas actuales para realizar un examen de LCR en personas con evidencia serológica o clínica de sífilis. Estas recomendaciones se basan en

las Pautas de tratamiento de ITS de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de 2021 [14]. Abreviaturas: BPG, penicilina G benzatínica de acción prolongada; LCR, líquido cefalorraquídeo; VIH,

virus de la inmunodeficiencia humana; RPR, recuperación rápida de plasma; VDRL, Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas.

Las recomendaciones actuales para un examen de LCR están más
enfocadas que en años anteriores (Figura 2). En primer lugar, las
personas con sífilis y signos y síntomas neurológicos siempre deben
someterse a un examen del LCR. Sin embargo, los exámenes de LCR no
se recomiendan para personas que presentan signos y síntomas
oculares u óticos porque aproximadamente el 30 % de las personas
tienen sífilis ocular.33] y al menos aproximadamente el 30% de las
personas con sífilis ótica [34] (las estimaciones para la sífilis ótica son
inestables porque la mayoría de las series de casos son pequeñas)
tendrán parámetros de LCR normales [14]. Ocasionalmente, los médicos
pueden encontrarse con un paciente con hallazgos oculares (u óticos) y
neurológicos. Dichos pacientes deben someterse a un examen de LCR
dado que es un componente importante de la evaluación diagnóstica, es
decir, comprender si la sífilis o un diagnóstico alternativo está causando
los hallazgos neurológicos.
En segundo lugar, las Directrices de los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que las personas sin
síntomas neurológicos a las que se les diagnostica sífilis gomosa o
cardiovascular también deben someterse a un examen del LCR, ya que
puede cambiar el curso de su tratamiento. Hasta el 30% de estas
personas tienen neurosífilis asintomática concomitante y deben
recibir tratamiento con penicilina IV en lugar de 3 dosis
intramusculares (IM) de 2,4 MU de penicilina G benzatínica de
acción prolongada (BPG) [14]. No se sabe si la penicilina intravenosa
(IV) produce mejores resultados en estos individuos.
En tercer lugar, las Directrices de los CDC recomiendan que se
considere un examen del LCR en pacientes cuyos títulos serológicos
lipoidales muestren un aumento sostenido (verificado aproximadamente
2 semanas después de la prueba inicial) de 4 veces después de la terapia
apropiada para la etapa en ausencia de reinfección, a medida que
aumenta el título. puede reflejar una recaída neurológica asintomática.
La prevalencia de la neurosífilis asintomática en el contexto de títulos
serológicos crecientes no está bien definida en la era de los antibióticos,
y no se sabe si el tratamiento de la neurosífilis asintomática con
penicilina IV conduce a mejores resultados a largo plazo.14].
Finalmente, se puede considerar un examen del LCR en algunas
personas cuyos títulos serológicos de NTT lipoidal no disminuyen 4 veces
(es decir, falta de respuesta serológica) después de la terapia apropiada
para el estadio.14] y tras esperar un tiempo adecuado para que se
produzca la respuesta, es decir, 12 meses y 24 meses tras el tratamiento
del SSP y estadios latentes, respectivamente. Para PWH, esperar hasta 24
meses después del tratamiento de PSS es

6 •CID• Hamill y otros

Tabla 2. Características de rendimiento de diferentes pruebas de anticuerpos en líquido la falta de respuesta serológica y cuyos títulos son >1:32 deben
cefalorraquídeo para neurosífilis
recibir 3 dosis de BPG y se debe considerar un examen del LCR.
Nuevamente, no se sabe si el tratamiento de la neurosífilis
Fluido cerebroespinal Sensibilidad especificidad
Prueba/Diagnóstico (%) (%) asintomática con penicilina IV conduce a mejores resultados a largo

neurosífilis
plazo. Aquellos con títulos≤1:32 debe seguirse cuidadosamente, y se
prueba VDRLa,b 27–98.3 [42,43] 74–100 [43,44] puede considerar el retratamiento y el examen del LCR (Figura 2) [
FTA-ABSa 22,2–100 [45,46] 55–100 [7,47] 14]. Si se administra un nuevo tratamiento, no se recomienda
TPPAa 12,8–100 [48–50] 42–100 [49,51] terapia adicional si persiste la falta de respuesta serológica
Título de TPPA/TPHA≥1:640 12,8–98,3 [48,52] 81,5–96,3 [44,52]
asintomática.
RPRb 51,5–100 [42,49] 82,6–100 [42,48,50]
Rojo de toluidina sin calentar 58,9–94,7 [50,53] 93,1–100 [50,53]

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prueba de suerob Personas con VIH
EIA 96,0–100 [54] 46,4–100 [54,55] La necesidad de exámenes de LCR de rutina en PWH asintomáticas fue
TP-ELISA 94,7–100 [51,56] 38,7–100 [54,56,57]
una pregunta crítica durante la era temprana del VIH debido al aumento
92.9 [55] 100 [55]
de las tasas de neurosífilis.28]. En la era de los antibióticos, ningún
Maxi-Syph 100 [55] 100 [55]
ensayo ha evaluado si el examen universal del LCR y el tratamiento de la
INNO-LIA 92,3–100 [55] 13,0–100 [55]
ELISA IgMb 100 [58] 98.0 [58] neurosífilis asintomática conducen a mejores resultados a largo plazo.
sífilis ocular Un pequeño estudio inscribió a participantes con sífilis temprana para
TLC 0,0–100 [59,60] 0,0– … comparar la eficacia de la terapia estándar contra la sífilis temprana
prueba VDRL 70,1 [59,61,62] 27,3– …
mejorada [29]. Se intentaron exámenes de LCR de referencia y de
RPR 100 [63,64] …
seguimiento a los 6 meses en un subconjunto. El sesenta y uno por
sífilis ótica
prueba VDRL 5.4–5.9 [24,sesenta y cinco] 0.0 [sesenta y cinco,66]
ciento (28 de 46) de las PWH y el 40 % (39 de 97) de las personas sin VIH

Las definiciones de neurosífilis en estos estudios variaron ampliamente e incluyeron tanto neurosífilis tenían anomalías en el LCR, y el 26 % (11 de 43) de las PWH y el 24 % (21
sintomática como asintomática definida mediante varias combinaciones de prueba VDRL en LCR,
de 88) de las personas sin VIH teníanT. pallidum–LCR positivo al inicio del
pleocitosis, proteínas elevadas y síntomas.
Abreviaturas: EIA, inmunoensayo enzimático; FTA, anticuerpo treponémico fluorescente; FTA-ABS, absorción de estudio. De aquellos que tuvieron exámenes repetidos de LCR, 46% (6 de
anticuerpos treponémicos fluorescentes; IgM, inmunoglobulina M; INNO-LIA, inmunoensayo de la línea
13) en quienesT. pallidumse detectó antes del tratamiento siguió siendo
Innogenetics; RPR, reagina plasmática rápida; TP-ELISA, inmunoensayo ligado a enzimas de Treponema
pallidumen; TPHA, hemeaglutinación de Treponema pallidum; TPPA, aglutinación de partículas de Treponema positivo después del tratamiento, sin diferencias por el estado del VIH o
pallidum; VDRL, Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas.
el brazo de tratamiento. Durante el seguimiento de 12 meses, ningún
aEn las Pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

bPara neurosífilis sintomática: sensibilidad de la prueba VDRL, 48,1%–87,5% [44,49] y
especificidad, 78,2%–90,2% [44]; Sensibilidad RPR, 51,5%–100% [42,49] y especificidad,
89,7%–90,2% [42,44]; Sensibilidad ELISA IgM, 100%; Sensibilidad de la prueba de suero no
calentado rojo de toluidina, 94,7% y especificidad, 100% [53].
aceptable, dadas disminuciones más lentas en los títulos. En la era anterior a
los antibióticos, las personas cuyas serologías lipoideas permanecían reactivas
(es decir, "falta de seroreversión") tenían una prevalencia del 30 % de
neurosífilis asintomática subyacente en comparación con el 5 % entre aquellos
cuyas serologías eran serorrevertidas.9]. Varios estudios recientes han
intentado definir la prevalencia de la neurosífilis asintomática en el contexto
de la falta de respuesta serológica. En un estudio de participantes
inmunocompetentes con todas las etapas de la sífilis cuyos títulos no
disminuyeron más de 4 veces después de la terapia (es decir, falta de
respuesta serológica) o disminuyeron pero no lograron la serorreversión
completa (es decir, serología rápida), 89 de 324 (27,5 % ; IC del 95 %: 22,7–32,7)
se encontró que los participantes tenían anomalías del LCR compatibles con
neurosífilis asintomática [35]. En el modelo multivariable, los principales
factores de riesgo fueron la falta de respuesta serológica y tener un título de
reagina plasmática rápida (RPR) posterior al tratamiento > 1:32. El corte de
título de >1:32 se confirmó posteriormente como un factor de riesgo
independiente [36]. En un estudio de 22 participantes que experimentaron
falta de respuesta serológica (la mayoría con sífilis latente tardía), 3 de 22 (13,6
%; IC 95 %: 2,9–34,9) tenían anomalías en el LCR [37]. Actualmente, las
personas que experimentan
participante desarrolló síntomas neurológicos y solo 1 fracasó en el
tratamiento clínico, lo que llevó a los autores a sugerir que las anomalías
del LCR yT. pallidumla detección en personas asintomáticas,
independientemente de su estado serológico respecto al VIH, podría no
ser clínicamente relevante. Sin embargo, los números fueron muy
pequeños, no se informó la resolución de las anomalías del LCR y el
tiempo de seguimiento fue limitado.29]. A pesar de que no hay datos
sólidos, las Pautas de tratamiento de ITS de los CDC de 2021 establecen
que en PWH y sífilis, "el examen de LCR debe reservarse para aquellos
con un examen neurológico anormal" [14]. Si bien las PWH tienen un
mayor riesgo de neurosífilis, en general, ese riesgo probablemente sea
pequeño. Esto es particularmente cierto en la era de la terapia
antirretroviral (ART), donde la prevalencia de inmunosupresión avanzada
en PWH ha disminuido.3,4,38]. Además, más de 30 años de experiencia
clínica sugieren que la mayoría de las PCH asintomáticas que no se
someten a exámenes del LCR experimentan buenos resultados clínicos.
Si bien ninguno de estos factores es definitivo, son tranquilizadores. Los
médicos deben recordar, sin embargo, que las guías están dirigidas a
una población general y no a un paciente individual. Dada la falta de
datos definitivos, puede justificarse un examen del LCR entre las PCH
asintomáticas en circunstancias específicas en el contexto de la toma de
decisiones compartida con el paciente. Por ejemplo, se puede considerar
un examen de LCR en una PWH asintomática que experimenta falta de
vivienda con inmunosupresión avanzada y

Revisión de neurosífilis •CID• 7

Tabla 3. Pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades:
Terapias recomendadas para la neurosífilis
Tratamiento medicamentos
opciones
Primera linea Penicilina G cristalina acuosa, 18–24 millones de unidades/día,
administrado como 3 a 4 millones de unidades IV cada 4 h o
infusión continua durante 10 a 14 días
Alternativa Penicilina G procaína, 2,4 millones de unidades IM una vez al día
más
Probenecid, 500 mg por vía oral 4 veces al día, ambos durante 10 a 14 días
Datos limitados Ceftriaxona, 1 a 2 g IV/IM al día durante 10 a 14 días
Abreviaturas: IM, intramuscular; IV, por vía intravenosa.
títulos altos de RPR, que pueden enfrentar desafíos para mantener el
seguimiento de atención médica de rutina.
Pruebas de laboratorio de LCR
Anticuerpos LCR
El objetivo al hacer un diagnóstico de neurosífilis es identificar los
anticuerpos producidos intratecalmente. Una prueba de anticuerpos
reactivos en el LCR puede representar la trasudación (desbordamiento
pasivo) de anticuerpos de la sangre al LCR a través de la barrera
hematoencefálica o la producción intratecal en respuesta a la replicación
deT. pallidum. El patrón de respuesta humoral predominante en la
neurosífilis es la inmunoglobulina (Ig) G dominante, con bajas
frecuencias de IgM y ausencia de IgA.39]. Los diagnósticos disponibles
no pueden distinguir de forma fiable la producción de IgG intratecal de
la del compartimento sanguíneo.
Anticuerpos lipoidales del LCR
Los NTT usan un antígeno complejo que consiste en cardiolipina,
lecitina y colesterol.40]. Estas pruebas detectan una mezcla de
heterófilos IgG e IgM [41]. Son simples de realizar, económicos y,
cuando se realizan correctamente, tienen una sensibilidad
relativamente alta.40]. La prueba CSF VDRL ha sido durante mucho
tiempo el estándar de oro para establecer un diagnóstico de
neurosífilis y es el único NTT recomendado por los CDC en los
Estados Unidos. La prueba VDRL es específica pero carece de
sensibilidad (Tabla 2). Fuera de los Estados Unidos, se utilizan el RPR
y la prueba de suero sin calentar de rojo de toluidina. El ensayo CSF
RPR es menos sensible que la prueba VDRL [42].
Los NTT del LCR, que se producen en concentraciones más bajas que el TT
por vía intratecal, tienen una mayor especificidad (menos derrame) pero una
menor sensibilidad (menos producción intratecal) [67]. El LCR visiblemente
manchado de sangre no es adecuado para la evaluación porque es imposible
determinar si los anticuerpos detectados son de origen sanguíneo o LCR; la
cantidad de sangre total contaminada que hace que la prueba de VDRL en LCR
sea reactiva es inversamente proporcional al título de NTT en suero [41]. El
líquido cefalorraquídeo teñido de sangre tiene un aspecto rojo-rosado y puede
presentar una gran cantidad de sangre cuando el recuento de glóbulos rojos
supera los 6000/uL.68].
8 •CID• Hamill y otros
Anticuerpos treponémicos del LCR
La prueba de anticuerpos treponémicos fluorescentes (FTA) del LCR y la
prueba del LCRTreponema pallidumel ensayo de aglutinación de
partículas (TPPA) son los únicos TT del LCR incluidos en las Directrices de
los CDC [14]. La prueba LCR FTA es sensible pero carece de especificidad;
una prueba FTA no reactiva del LCR puede descartar neurosífilis (Tabla 2)
[28,32,45, 54,61,63,64,69–71]. La sensibilidad del ensayo TPPA en LCR y la
prueba FTA en LCR no difirieron significativamente en un estudio de
participantes con riesgo de neurosífilis: 63,0 % (IC 95 %: 55,2–70,8)–95 %
(IC 95 %: 89,5–100,0) y 66,7 % (IC 95%: 52,9–
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80,4)–95 % (IC 95 %: 95–100), respectivamente [44]. La especificidad de
los títulos de TPPA en LCR de≥1:640 fue alto en 93,3 % (IC 95 %: 90,4–
96,2)–97,0 % (IC 95 %: 95,2–98,8) y no fue significativamente diferente de
la prueba VDRL en LCR 90,2 % (IC 95 %: 86,7–93,6). Además, si se hubiera
utilizado un título de TPPA en LCR de 1:640, además de una prueba
reactiva de VDRL en LCR, se habrían diagnosticado 10 casos adicionales
(21,3 %) de neurosífilis [44]. También se evaluaron otros TT séricos en
LCR y se identificaron casos adicionales de neurosífilis en comparación
con la prueba VDRL en LCR [54,55].
La sensibilidad de los TT en el LCR es alta debido a la alta producción
intratecal, pero la especificidad es baja debido al desbordamiento de la
circulación sistémica.39,67]. Un estudio de 2001 describió la disminución
de IgG en LCR después del tratamiento exitoso de neurosífilis en 7
pacientes; las disminuciones en la síntesis intratecal de IgG continuaron
hasta 18 años después del tratamiento.39]. Esta observación desafía la
utilidad de los ensayos de IgG en LCR en el diagnóstico de neurosífilis,
siendo positivos décadas después del tratamiento exitoso. Es razonable
considerar los TT del LCR como análogos del TT del suero; son pruebas
sensibles para el diagnóstico inicial de neurosífilis, pero no ayudan a
controlar la recaída o los episodios posteriores [72]. Las pruebas,
incluido el índice CSF TPHA/TPPA, que intentan evaluar la alteración de la
barrera hematomeníngea, se han utilizado para evaluar la síntesis
intratecal de anticuerpos antitreponémicos, pero aún no están validadas.
52]. Las comparaciones directas entre estudios son extremadamente
limitadas debido a las diferencias en las poblaciones, la selección de
casos, las definiciones de neurosífilis y las pruebas estándar de oro
utilizadas.
Pleocitosis del LCR
Hasta 5 glóbulos blancos (WBC) y 5 glóbulos rojos por microlitro se
consideran normales en el LCR de adultos.73,74]. Se informa que la
pleocitosis del LCR (>5 leucocitos/µl) es muy sensible pero no
específica de la neurosífilis. Sin embargo, el grado de pleocitosis
varía según el tipo de neurosífilis, el diagnóstico estándar de oro
utilizado, la definición de pleocitosis y el estado del VIH.36,75]. Por
lo tanto, la verdadera sensibilidad y especificidad de la pleocitosis
del LCR son difíciles de estimar. El grado de pleocitosis suele ser un
orden de magnitud menor que el de otras causas bacterianas de
infección del SNC.76]; de hecho, la neurosífilis puede ocurrir con un
recuento de glóbulos blancos en LCR <5 µL [77]. Cuando ocurre
pleocitosis, los linfocitos se observan típicamente en el LCR. En
PWH, se ha sugerido que usar el corte más alto de 20 celdas
mejora la especificidad para la neurosífilis. En un estudio de 2004 en PWH, las
células B del LCR >9 % en el LCR fresco fueron 100 % específicas pero
insensibles al 40 %–43 % [45]. El LCR puede ser normal hasta en el 30% de los
casos de sífilis ocular y al menos en el 30% de los casos de sífilis ótica.13,24].
Concentraciones de proteínas en LCR
La proteína del LCR aumentada es inespecífica y podría decirse que es el
parámetro del LCR menos discriminatorio. Sin embargo, puede apoyar
un diagnóstico de neurosífilis. Muchas pautas [78] y estudios [36,79]
utilizan un límite de proteína LCR de >0,45 g/l. Sin embargo, el corte de
proteína varía entre laboratorios.17]. En un estudio, normal (≤45 mg/dL)
se identificaron concentraciones de proteína en el LCR en el 47 %, 34 %,
25 % y 12 % de las personas con tabes dorsal, síndromes vasculares que
incluyen accidente cerebrovascular, paresia general y meningitis sifilítica,
respectivamente [80]. De 40 participantes con PSS no tratado, 6 de 12
(50%) dondeT. pallidumse aisló del LCR había aumentado (>0,40 g/l) la
proteína del LCR en comparación con 6 de 28 (21 %), dondeT. pallidumno
estaba aislado [7]. Incluso en muestras de LCR donde la presencia deT.
pallidumfue indiscutible, la mitad de las personas, independientemente
del estado serológico respecto al VIH, tenían proteínas normales. En un
estudio, la proteína media del LCR fue de 53 mg/dl en 54 personas sanas
con sífilis previa y de 103 mg/dl en 60 personas con neurosífilis activa.
Los valores medios de proteína en LCR en tabes dorsalis, sífilis
meningovascular y paresia general fueron 91, 100 y 108 mg/dl,
respectivamente.52]. Tanto los WBC como las proteínas del LCR pueden
aumentar en PWH en ausencia de sífilis.14]. Una concentración de
proteína elevada aislada en el LCR en ausencia de cualquier otra
anomalía debe interpretarse con cautela.
Reacción en cadena de la polimerasa del LCR para T. pallidum
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es muy sensible para el
diagnóstico de sífilis a partir de lesiones primarias y secundarias húmedas; sin
embargo, no tiene una sensibilidad correspondientemente alta en LCR. La PCR
en LCR no está aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.
UU. En una revisión sistemática, la sensibilidad y la especificidad de la PCR
para la neurosífilis definitiva oscilaron entre el 40 % y el 70 % y entre el 60 % y
el 100 %, respectivamente. El ensayo de PCR dirigido a Tp47 tuvo una
sensibilidad y especificidad generales del 68 % y 91,9 %, respectivamente.81].
Futuros biomarcadores
Si bien algunos biomarcadores son prometedores, ninguno está lo
suficientemente desarrollado como para implementarse para uso clínico.82].
La mayoría no son específicos paraT. pallidum; miden las respuestas
inmunológicas a la infección. El ligando CXCL13 de la quimiocina (motivo CXC)
del LCR, un quimioatrayente de células B, se ha estudiado más extensamente
como biomarcador para la neurosífilis.45,83]. En un estudio de 199 PWH, las
probabilidades de neurosífilis sintomática fueron 2,23 veces mayores por cada
aumento logarítmico en la concentración de CXCL13 en el LCR [83].
Sensibilidad informada de LCR CXCL13 en≥10 pg/ml fue del 90 % (IC del 95 %:
73–98), pero la especificidad fue solo del 37 % (95 %
IC: 29-45); las características de rendimiento cambiaron según el
corte de CXCL13. Se necesitan estudios adicionales para definir
mejor el punto de corte óptimo y el papel que debe desempeñar
CXCL13 en el diagnóstico de neurosífilis. Otros biomarcadores
propuestos para la neurosífilis incluyen niveles de neurofilamentos
ligeros y pesados, interleucina (IL)-17 en LCR, interferón-γ e IL-10.84
]. Treponema pallidum–Se necesitan biomarcadores específicos, y
será fundamental definir el papel preciso de cada biomarcador en el
diagnóstico y manejo de la neurosífilis.
Imágenes en Neurosífilis
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Muchos pacientes se someten a imágenes cerebrales durante el estudio de
sus problemas neurológicos. En un estudio, la resonancia magnética nuclear
(RMN) fue más sensible que la tomografía computarizada para detectar
infartos cerebrales asociados con la neurosífilis meningovascular.85]. Un
estudio de resonancia magnética de neurosífilis de 2013 clasificó a los
pacientes en 3 grupos según las manifestaciones clínicas: neuropsiquiátrica,
meningovascular y mielopática.86]. Aquellos con síntomas neuropsiquiátricos
predominantes tenían hallazgos específicos que incluían atrofia cerebral
difusa e infartos; el tipo meningovascular se asoció predominantemente con
infartos en las imágenes; y el grupo mielopático tuvo hallazgos de cambios de
señal de segmento largo y afectación de la columna dorsal. En personas
diagnosticadas con paresia general, la resonancia magnética mostró una alta
intensidad de señal en imágenes ponderadas en T2 que involucraban los
lóbulos frontotemporales, el hipocampo y el área periventricular.86]. Por lo
general, no se requieren exámenes radiológicos como parte de un estudio de
neurosífilis a menos que se sospeche otra patología o haya evidencia de
presión intracraneal elevada.
TRATAMIENTO DE LA NEUROSÍFILIS
Las recomendaciones para el tratamiento de primera línea de la
neurosífilis se basan principalmente en series de casos, estudios
retrospectivos, datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y experiencia
clínica.Tabla 3). Una revisión Cochrane [87] que evaluó la terapia con
antibióticos para adultos con neurosífilis describió un ensayo controlado
(ECA) único, pequeño, aleatorizado [88] que comparó ceftriaxona y
penicilina G IV. La duración óptima de la terapia para la neurosífilis no se
ha estudiado en un ensayo clínico. La experiencia clínica sugiere que 10 a
14 días de penicilina son adecuados (se han informado cursos de tan
solo 8 días [89]). Ningún estudio ha comparado directamente 10 vs 14
días. Rutinariamente usamos 10 días de antibióticos. Finalmente, el
papel de los corticosteroides en el tratamiento de la neurosífilis no está
claro. El CDC no recomienda el uso rutinario de esteroides en el
tratamiento de la neurosífilis [14]. Ocasionalmente hemos usado
esteroides para ayudar a controlar los signos y síntomas de la sífilis
ocular y ótica en ausencia de contraindicaciones. No existen estudios
controlados para definir su dosis óptima y duración.
Penicilina
No se debe usar ningún régimen que no sea la penicilina para tratar la
neurosífilis a menos que exista una contraindicación absoluta. Ninguna otra
Revisión de neurosífilis •CID• 9
régimen debe utilizarse durante el embarazo. La penicilina G cristalina
acuosa es el régimen de tratamiento preferido para todos los adultos
con neurosífilis, sífilis ocular u otosífilis.Tabla 3). Si se puede garantizar el
cumplimiento, un régimen alternativo es penicilina procaína más
probenecid (APPG-P) [14]. Además de la experiencia clínica, la eficacia de
este régimen alternativo fue respaldada por un estudio [90] que
comparó la normalización de las anomalías del LCR en 32 participantes
tratados con penicilina IV y 118 tratados con APPG-P; no se encontraron
diferencias entre los grupos en la probabilidad de normalización de las
medidas del LCR y del suero, independientemente del estado serológico
respecto al VIH.
ceftriaxona
El CDC recomienda el uso de ceftriaxona IV o IM (Tabla 3) como un
tratamiento alternativo para la neurosífilis, aunque esto se basa en datos
limitados [14,91,92]. El único ECA incluyó 30 PWH asignadas al azar a 10
días de ceftriaxona 2 g por vía intravenosa al día o penicilina G 4 MU por
vía intravenosa cada 4 horas. Se recolectaron sangre y LCR antes y 14 a
26 semanas después de la terapia. No hubo una diferencia
estadísticamente significativa en la proporción de cada grupo cuyas
medidas del LCR mejoraron; una mayor proporción de los receptores de
ceftriaxona tuvo una disminución en los títulos séricos de RPR [87,88]. Un
estudio de cohorte retrospectivo reciente comparó a 42 participantes
con neurosífilis tratados con ceftriaxona (2 g IV diarios) con 166 tratados
con penicilina IV; El 55% del grupo de ceftriaxona y el 48% del grupo de
penicilina eran PWH. El estudio encontró una tasa de respuesta clínica
del 98 % en el grupo de ceftriaxona frente a una tasa del 76 % en el
grupo de penicilina, y la respuesta serológica a los 6 meses no difirió
entre los 2 grupos [92]. No se observaron diferencias en los análisis de
subgrupos según el estado del VIH. La ceftriaxona parece ser una
alternativa razonable en adultos no embarazadas si no se puede usar
penicilina.
Penicilina G benzatina de acción prolongada (BPG) en el tratamiento de la
neurosífilis
Para el tratamiento de la neurosífilis se recomendaba una terapia con un
solo fármaco con 3 dosis IM de BPG de acción prolongada hasta que se
eliminó como opción en las Directrices de ETS de los CDC de 1989 [93].
Este régimen se utilizó durante décadas con una eficacia clínica
adecuada [89,94,95]. En la década de 1970, los estudios demostraron
que este régimen no lograba concentraciones treponemicidas confiables
de penicilina en el LCR.96]. Cuando surgió el VIH en la década de 1980,
siguieron informes de casos de fallas en el tratamiento de BPG [97], por
lo que los CDC eliminaron el régimen BPG de sus recomendaciones a
pesar de décadas de éxito. El artículo de antecedentes que acompaña a
las Directrices de los CDC de 1989 explica el razonamiento [98]: “Aunque
se desconoce la tasa real de fallas, se han informado suficientes fallas
como para sugerir que la BPG ya no debe usarse sola para tratar la
neurosífilis”. En ciertas situaciones limitadas, algunos médicos aún
pueden considerar el uso de 3 dosis de BPG si la neurosífilis es
relativamente baja en el diferencial y la relación riesgo-beneficio no
favorece una
10 •CID• Hamill y otros
examen del LCR; por ejemplo, un anciano inmunocompetente con
demencia cuyas serologías son reactivas para sífilis, cuyos antecedentes
no pueden determinarse y (después de una cuidadosa evaluación clínica
e histórica) cuya probabilidad de tener neurosífilis como causa de la
demencia se considera baja. Sin embargo, cada paciente debe ser
evaluado individualmente, y se debe realizar una cuidadosa historia
clínica y una evaluación clínica para informar cualquier decisión de
utilizar un tratamiento alternativo.
Penicilina G benzatínica de acción prolongada (BPG) para complementar el tratamiento con
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penicilina IV de la neurosífilis
Las Pautas de tratamiento de los CDC de 1982 introdujeron 3 dosis de
BPG para complementar la terapia con penicilina IV o IM para la
neurosífilis.99]. La decisión de agregar 3 dosis de BPG a los regímenes
de acción corta no se basó en datos, pero Greene la explicó: "Dado que
en general se acepta que la sífilis de larga duración requiere una terapia
relativamente prolongada, los regímenes de penicilinas de acción corta
deben complementarse". con penicilina G benzatínica para asegurar la
prolongación del tratamiento” [97]. Sorprendentemente, y a pesar de
que no hay datos nuevos, los CDC cambiaron de rumbo en sus
Directrices de 1989 [100] modificando la recomendación de dosis
adicionales de BPG después de la penicilina IV o IM para que pasara a
ser opcional. Zenker y Rolfs explicaron: "Se ha sugerido que las
espiroquetas en la enfermedad tardía se dividen más lentamente, lo que
requiere una terapia de mayor duración, pero existen pocos datos para
corroborar esta teoría... no se han informado fallas con 10 días de
tratamiento con penicilina en dosis altas ( a menudo complementado
con BPG)” [98]. Esta opción se ha mantenido en todas las actualizaciones
posteriores de las Directrices de los CDC, incluida la actualización de
2021. No hay datos de animales que definan laT. pallidum tasa de
replicación o duración óptima de la terapia con antibióticos en sífilis
tardía, solo sífilis temprana.100,101]. Por lo tanto, la opción de usar
hasta 3 dosis adicionales de BPG carece de datos clínicos experimentales
o de observación que la respalden. Si un médico decide administrar
dosis adicionales de BPG después de la terapia estándar de neurosífilis
de 10 a 14 días, entonces una sola dosis en la mayoría de los pacientes
es suficiente para lograr una duración de las concentraciones séricas de
treponemicidas equivalente a las duraciones recomendadas para tratar
la sífilis latente tardía.102].
doxiciclina
La doxiciclina no está recomendada como tratamiento de la neurosífilis
por los CDC o en las guías europeas [14,40]. Las pautas del Reino Unido
sugieren doxiciclina oral en dosis altas de 200 mg por vía oral dos veces
al día durante 28 días como una terapia alternativa para la neurosífilis.78
]. Esta recomendación se basa en datos de un estudio de 1985 de 5
participantes, de los cuales solo 2 tenían neurosífilis. En un estudio del
Reino Unido de 2021, 87 participantes fueron tratados por neurosífilis
temprana con doxiciclina oral 200 mg dos veces al día durante 28 días (N
= 16) o penicilina procaína IM/probenecid oral (N = 71) durante 14 días.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en las respuestas
clínicas o serológicas entre los grupos [103].
Si bien estos datos son alentadores, están lejos de ser definitivos y se
necesitan ensayos controlados más grandes. No recomendamos ofrecer
doxiciclina oral como una opción a ningún paciente diagnosticado con
neurosífilis a menos que rechace absolutamente los regímenes de
tratamiento respaldados por los CDC. Este régimen solo debe usarse en
el marco de una toma de decisiones compartida entre el paciente y su
proveedor de atención médica con el entendimiento de que faltan datos
de eficacia.
SEGUIMIENTO, OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO, MANEJO DE
EXPECTATIVAS Y TOMA DE DECISIONES COMPARTIDA
Hay muchas áreas grises en el manejo de la neurosífilis; Las decisiones
de tratamiento se basan con frecuencia en la experiencia clínica, no en
estudios controlados rigurosos.104]. La necesidad de punción lumbar, el
tipo y duración de la terapia, y la decisión de usar BPG de acción
prolongada al final de la terapia con penicilina de acción corta
representan algunas de estas incertidumbres. Cuando falta evidencia, la
toma de decisiones compartida facilita una decisión informada por parte
del paciente.
El seguimiento debe seguir las pautas específicas de la etapa [13]. La
repetición del examen del LCR no se requiere de forma rutinaria en individuos
con respuestas clínicas y serológicas apropiadas a menos que sean PWH y no
estén en TAR [14,105,106]. El objetivo de la terapia es prevenir la progresión
del daño neurológico y revertir los signos y síntomas. Sin embargo, es posible
que los signos y síntomas de la neurosífilis no se resuelvan después de una
terapia adecuada.66,107]; por lo tanto, es clave establecer expectativas desde
el principio a través del diálogo paciente-proveedor. La resolución de los
síntomas depende del sitio anatómico de la lesión, la extensión de la patología
y la duración del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la finalización del
tratamiento. El tratamiento temprano es fundamental para prevenir la
progresión de la enfermedad y reducir el riesgo de discapacidad permanente.
108].
PREVENCIÓN
Están surgiendo datos sobre la eficacia de la prevención de la sífilis usando
doxiciclina como profilaxis antes o después de la exposición (PrEP/PEP) [105,
106]. La doxiciclina PEP tomada como 200 mg de doxiciclina oral dentro de las
72 horas posteriores a la posible exposición reduce la incidencia de sífilis en
aproximadamente un 70 %. La prevención de la sífilis evitará la neurosífilis. Sin
embargo, hasta la fecha, los datos solo respaldan el uso de esta intervención
en personas a las que se les asignó el sexo masculino al nacer, y hay
preguntas sin respuesta sobre los posibles daños de la profilaxis con
doxiciclina, incluida la resistencia a los antimicrobianos en infecciones de
transmisión sexual y en otros organismos, y alteraciones del microbioma. Para
interrumpir la transmisión y revertir la epidemia de sífilis, nuevas estrategias
audaces para aprovechar las nuevas técnicas en vacunología, incluidas la
proteómica y la bioinformática.109], avances en el diagnóstico más allá de la
serología y la PCR basada en lesiones [110], se necesita la evaluación de
biomarcadores de pronóstico con puntos finales clínicos verdaderos y un
diseño de ensayo clínico innovador para reforzar o interrumpir los paradigmas
de tratamiento existentes.
Existen grandes disparidades en el acceso al diagnóstico y
tratamiento de la sífilis, mediadas por el estigma [103], desigualdades
intrínsecas y racismo sistémico [104]. Se necesita mucho trabajo para
abordar las disparidades de salud en todas las etapas del continuo de
atención médica. Es necesario prestar atención a los numerosos desafíos
que plantea la sífilis, incluidas las políticas, el diagnóstico, el tratamiento
y la prevención, para reducir la carga de infección y las secuelas
neurológicas asociadas.
Nota
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