Alergia a la proteína de leche de

vaca

Dra. María Antonieta Guzmán M.

Directora Centro de Alergias
Hospital Clínico Universidad de Chile
mguzman@redclinicauchile.cl
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Septiembre 2006

Alergia a proteínas de la leche de

vaca (APLV)
Def.: Reacción clínica mediada por un mecanismo
inmunológico contra epitopes alergénicos de las
PLV, en pacientes sensibilizados
Prevalencia:
2,5% niños < 2 años
Bock, Pediatrics 1987, Host , Allergy 1990
0,5% niños en lactancia materna
Hasta 50% niños con dermatitis atópica
Isolauri, J Allergy Clin Immunol 1996

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Septiembre 2006

1
 Prevalencia alergias alimentarias
Sampson, JACI 2004

Alimento < 3 años Adultos

Leche 2,5% 0,3%
Huevo 1,3% 0,2%
Maní 0,8% 0,6%
Nueces 0,2% 0,5%
Pescados 0,1% 0,4%
Mariscos 0,1% 2%
TOTAL 6% 3,7%
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Septiembre 2006

Cohorte Odense, Dinamarca

Host, Pediatr Allergy Immunol 1992

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2
 Composición de la leche humana y de
vaca
Leche Humana Leche de Vaca
Energía (kcal/100ml) 70 68
Proteínas (g/100ml) 1,1 3,5
Caseína 40% 80%
Proteínas del suero 60% 20%
Grasa (g/100ml) 4,5 3,7
Linoleico 7-12% 2%
Glúcidos (g/100ml) 7,2 6
Lactosa
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6,2
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5
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Principales proteínas de la leche de vaca

Proteína P.M. % Proteína
total
Caseína 11.000-30.000 82

β-lactoglobulina 18.000 9

Alfa 14.000 3
lactoalbúmina
Inmunoglobulinas 160.000 2

Seroalbúmina 67.000 1
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3
 Caseínas (Bos d 8)
Cuatro clases: (poca homología entre ellas), 199
residuos a.a.
Alfa (s1* con 5 variantes y s2), 42% prot. total
Beta 25% proteínas totales
Kappa 9% “ “
Gamma 5% “ “
Dipolares, forman complejos micelares
Muy resistentes al calor
Caseinatos ampliamente utilizados en la
industria alimentaria
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Caseínas(Bos d 8)
Alta homología secuencia en mamíferos
60% pacientes sensibilizados
Sensibilización con epitopes lineares marca una
evolución prolongada:
Alfa 1: residuos a.a. 69-78, 123-132, 173-194
Alfa 2: residuos 171-180
Kappa: residuos 155-164
Existen sitios mayores de fosforilación:
alergenicidad y unión a Ca
Generadoras de exorfinas
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4
 Betalactoglobulina (Bos d 5)
Leche humana: trazas
Fracción sérica, alergeno mayor, 60-80%
sensibilizados
Resistencia a hidrólisis ácida y por proteasas (2
puentes S=S y una Cis)
Termoestable
Dímero en su forma nativa
Pacientes con APLV persistente tienen > nivel
IgE específicas contra epitopes lineares
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Alfalactoalbúmina (Bos d 4)
Proteína monomérica globular, 123 a.a.
Fracción sérica
4 puentes S=S
Sitios de alta afinidad por Ca que la
estabilizan
50% sensibilización
Sensibilización a algunos epitopes
lineares con importancia pronóstica
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5
 Seroalbúmina (Bos d 2)
Alergeno responsable de alergia a carne y leche
de vaca. Mayor parte alérgicos a PLV toleran
carne cocida sin problemas
Fracción sérica
2 a 9,7% sensibilización en APLV
Termolábil , +/- resistente a digestión
Existe correlación decreciente al comparar (en
prick test) carne de vaca con carnes de cerdo,
caballo y conejo
Fiocchi, Allergy 1995
Giovannini, Ann Allergy 1995
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Sicherer, J Allergy ClinImmunol 2001
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6
 Epitopes leche de vaca
T: Lineares
B: Conformacionales
LV: Además Epitopes B lineares, accesibles a IgE
post proteolisis
Epitopes conformacionales: > S al calor y
proteolisis
Sensibilización a ≠ tipos de epitopes B explica
tolerancia o intolerancia a alimentos cocidos
Termoestabilidad: Caseína y α-Lalb > β-Lglob y
Seroalbúmina (80-100° C por 15 min)
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Fuentes ocultas PLV

Alimentos
Vacunas y medicamentos (contaminación de
lactosa utilizada como excipiente con PLV)

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7
 Fuentes ocultas PVL
Aditivos alimentarios
Conservantes: E270 ác.láctico
Acidulantes: E325, E326, E327 lactato Na, K
y Ca respectivamente
Emulsionantes: E472b ésteres lácticos, E481
y E482 lactilato Na y Ca respectivamente
Espesantes: H4511, H4512 caseinato de Ca y
Na respectivamente
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Presentación clínica APLV

Inicio:
96% antes del año
60% en los 3 primeros meses, 30% en el primer mes
Puede ocurrir con primer biberón o en lactancia
materna, precozmente, por presencia de trazas de
PLV
Tiempo de sensibilización: 2-8 semanas

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8
 Dosis umbrales en APLV
Moneret-Vautrin, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004

Dosis umbral
Alergenos enmascarados: 100-180 µg P. Lactosuero
Métodos estadísticos (1 caso x millón de alérgicos):
5 µg PLV
TPO estandarizados: 100 mg en 2,5% alérgicos
Ref: 600 µg PLV en 0,03 ml de LV
Menor nivel efecto adverso/no reacción
Implicancias en la industria alimentaria y en
las dosis de inicio de un TPO

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Presentación clínica APLV

Curso clínico:
80-85% de los niños APLV se hacen clínicamente
tolerantes a los 3 años
15-20% mantienes reactividad clínica
Formas digestivas son las de mejor pronóstico
En el atópico, especialmente en el Sindrome de
alergias alimentarias múltiples, sólo el 22% se
ha resuelto a los 2 años

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Cuadros clínicos en APLV

Reacciones inmediatas o retardadas,
todas pueden acompañarse de alteración
de curvas de crecimiento
50-70% síntomas cutáneos
50-60% síntomas digestivos
20-30% síntomas respiratorios

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10
 Cuadros clínicos en APLV y
mecanismo de hipersensibilidad
Compro IgE IgE y/o Celular
miso mediado celular

Sistémico Anafilaxia
con o sin
ejercicio
Respira Rinitis Asma S.Heiner
torio Conjuntivitis

Cutáneo Urticaria Dermatitis D.Contacto

Angioedema atopica
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Presentación clínica APLV en

niños
Cuadros clínicos dermatológicos
Dermatitis atópica (exacerbación de)
Cuadro más frecuente en < 1 año, asociado
con otros
Isolauri, J Pediatr 1995
Urticaria: aislada o en el contexto de
reacción de hipersensibilidad inmediata
generalizada

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11
 Presentación clínica APLV en
niños
Anafilaxia:
Forma de presentación aguda que despierta
inmediata sospecha de APLV
Posible presentación Anafilaxia por
alimentos y ejercicio
Representaría alrededor del 15% de los
casos
Navarro, Allergies alimentaires 1993
Rancé, Rev Fr. Allergol 1996
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12
 Síntomas APLV en niños mayores y
adultos

Rinitis alérgica
Otitis media secretora
Bronquitis recurrente
Asma:
Síntomas perennes
Prick test (-) a inhalantes
Historia familiar APLV
Paciente consume mucha leche y derivados
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Sensibilización IgE, síntomas alérgicos y OM con

efusión ( Chantzi F, Allergy 2006; 61: 332-336)

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13
 Cuadros clínicos en APLV y
mecanismo de hipersensibilidad
Compro IgE mediado IgE y/o Celular
miso celular

Gastrointes. Dolor agudo Esofagitis Enterocolitis

por AE→Abd. alérgica inducida por
Agudo eosinofílica alimentos

Gastrointes. Gastroenterit. Proctocolitis

alérgica inducida por
eosinofílica alimentos

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Presentación clínica APLV en

niños
Cuadros clínicos digestivos

Esofagitis eosinofílica
Gastroenteritis eosinofílica
Enteropatía exudativa
Enterocolitis alérgica
Proctocolitis

Puede existir intolerancia secundaria a la lactosa

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14
 Esofagitis alérgica y APLV
Sensibilización: lactancia materna e ingesta directa
Relación AA: leche, huevo, trigo
Mejoría clínica e histol. con dietas
Spergel JM, JACI 2002
Terapia farmacológica: esteroides por 6 semanas,
aerosol Fluticasona tragado, antileucotrienos
Arora AS, Mayo Clin Proc 2003,
Teitelbaum JE, Gastroenterology 2002,
Attwood SE, Gut 2003,
Schwatrz DA, Dig Dis Sci 2001

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Septiembre 2006

Comparación EE y RGE
Rothenberg, JACI 2004
Característica EE RGE
Atopia Muy alta N ó elevada
Sens.alimentos Muy alta N ó elevada
Predom. sexo Masculino Ninguna
Dolor abdominal Frecuente Frecuente
y vómitos
Impactación Frecuente Rara
Estudios pH Normal Anormales
Estrechez Muy frecuente Ocasional
endoscópica
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15
 Comparación EE y RGE
Rothenberg, JACI 2004
Característica EE RGE
Inflam. Sí No
proximal
Inflam.distal Sí Sí
HP epitelial Severa Aumentada
EOS mucosales > 24 por hpf 0-7 por hpf
Bloq. H2 A veces útil Util
Inhib. Bomba H A veces útil Util
Esteroides Utiles Sin utilidad
Dieta elim. Esp. A veces util Sin utilidad
Dieta elemental Util Sin utilidad
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Enteropatía y APLV
Lactantes, puede persistir en escolares
HS a leche y soja
Clínica: SMA, diarrea crónica,
alt.crecimiento
Daño mucosal mediado por EOS
LT específicos de LV hasta en 60%
APLV
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16
 Enterocolitis y APLV
Lactantes
Inflamación EOS severa ID y Cólon y
aumento expresión local de TNF-α
Sensibilización múltiple: leche y soja
Requiere exposición dietaria directa
Clínica: diarrea profusa, vómitos, shock
hipovolémico 20%, sangramiento,
anemia, alt.crecimiento
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Proctocolitis y APLV
Presentación precoz: 3-6 semanas
Pp causa de sangramiento rectal en
lactantes
En lactancia materna y con fórmulas LV
Diarrea de < grado, sangramiento escaso
EOS en frotis deposiciones 80%
Proctocolitis EOS, aumento LIE CD8(+)
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17
 APLV en el adulto

Casos de inicio clínico tardío

Síntomas predominantes: respiratorios y
cutáneos
Stoger, Int Arch Allergy Immunol 1993
Seguimiento a 4 años: 28% mejoran
Existen casos de asma por exposición
ocupacional a PLV aerosolizada
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Profesiones y Asma por inhalación

PLV/otras
Profesión Alergeno Referencia
Chocolatería α-Lactoalbúmin Bernaola, 1994
Curtidos cuero Caseína Olaguibel, 1990
Laboratorio Seroalbúmina Joliat, 1991
Ordeñador Caseína Vargiu, 1994
ovejas β-Lactoglobulin
Granjeros Epitelio vaca Hinze, 1996
Bos d 2
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18
 Diagnóstico APLV

Historia /Encuesta niño y madre

Prick test: frecuente sensibilización a
varios alergenos. VPN excelente (IgE
mediada)
Determinación de IgE específicas
Test de Parche: reacciones retardadas
Pruebas de provocación
Pruebas de evitación/reintroducción
Seguridad de sustitutos, TC y utilización
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Nivel de IgE específica a Leche y VPP

VPP Sampson García-Ara Perry
100% 32 kU/L
95% 15 kU/L 5 kU/L
90% 2,5 kU/L
50% 2 kU/L

Edad 3m-14 años <2 años 4,8 años

(3,8 años) (mediana)
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19
 Nivel de IgE específica a LV y fracciones,
VPP ≥ 90% y Edad
García-Ara, Clin Exp Allergy 2004
Edad Leche Caseína ALA BLG
(kU/L) (kU/L) (kU/L) (kU/L)

13-18m 1,5 0,6 1,5 0,35

19-24m 6 3 2 2

25-36m 14 5 7 3,5

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Prick test (SPT) a leche y

fracciones
VPP 100% si pápula ≥8 mm en< 16 años
Sporik, Clin and Exp Allergy, 2000

Respuestas (-) tienen VPN ≥95%

SPT (+) con historia de reacción
anafiláctica reciente a LV como alimento
único: diagnóstico

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20
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Septiembre 2006

Test de parche (APT) y APLV

Combinación SPT y APT mejora dco de AA en
niños con DA y patología digestiva,
especialmente reacciones tardías
APT positivo en 79% de pacientes con sínt.
digestivos vs 9% grupo control (S 79%, E 91%)
De Boissieu, J Pediatr 2003
Requieren estandarización
Reducen necesidad de cargas orales en DA
Roher, J Allergy Clin Immunol 2001

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21
 APT en Enterocolitis por AA:
n=19, S 100%, E 71%
Fogg, Pediatr Allergy Immunol 2006

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Septiembre 2006

Cargas orales (TPO)

Bindlev-Jensen, Allergy 2004

Gold Estandar Diagnóstico

CI ante anafilaxia evidente
Metodología: DCCP, SCCP, abierta en
<3 años
Enmascaramiento y placebo
Requieren paciente estable
Un resultado (-) puede significar
adquisición de tolerancia
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 Cargas orales (TPO)
Bindlev-Jensen, Allergy 2004
R.inmediatas: Dosis de inicio 0,1 ml,
doblar cada 15 a 30 min
R. tardías: Partir con 0,5 ml y en 3 días
alcanzar volumen de ingesta diaria ó
0,3 a 0,6 g prot. x Kg peso en 2 dosis
diarias, con observación 4 h
(15% hipotensión)
Con o sin TPL previo
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Algoritmo diagnóstico APLV

García-Ara, Ann Pediatr 2003

Síntomas de sospecha APLV

Prick a leche y fracciones

Negativo Positivo
TPO CAP a leche

<3kU/l >3kU/L

TPO No TPO
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23
 Tratamiento APLV
Evitar totalmente leche y derivados (margarina),
atención a alergenos enmascarados
Suspender lactancia materna ante sospecha, cambio
dieta materna y reintroducir LM
Uso de sustitutos: fórmulas hidrolizadas ó a.a.
Evitar carne en alérgicos a SAB que no la toleran
cocida
Educación-Identificación
Tratar la intolerancia secundaria a lactosa
Desensibilización

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Sustitutos de la leche de vaca

No se aconsejan leches de vaca, oveja y cabra
(homología >85% en alfa caseínas). Leches de
yegua y camella tampoco
Fórmulas en base a soja: 25% (17-47%)
desarrolla alergia a soja (formas digestivas). No
recomendables
Fórmulas hipoalergénicas con PLV
modificadas
Fórmulas de aminoácidos

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24
 Clasificación Fórmulas
hipoalergénicas (FHA)
Por origen de las proteínas
Animal: caseína bovina, suero bovino, mezcla,
colágeno bovino
Vegetal: soja
Mezcla: colágeno bovino y soja

Por tipo de hidrólisis

Enzimática
Térmica: pasteurización y alta temperatura
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Clasificación Fórmulas
hipoalergénicas (FHA)
Por grado de hidrólisis
Extensamente hidrolizadas: péptidos <1500 D,
amargas, pueden producir diarrea osmótica por alta
concentración de a.a. No contienen lactosa.
Hidrolizados extensos a base de caseína son tolerados
en 90% APLV (82% HE de lactosuero)
Parcialmente hidrolizadas: péptidos > 4000 D y
mayor posibilidad de reacciones alérgicas. Contienen
lactosa. Hidrolizados a base de PS 55% tolerancia

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25
Hidrolizados de Caseína bovina
Grado hidrólisis Extenso Parcial
Enfamil
Nutramigen
X
Premium

Pregestimil X

Alimentum X

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Hidrolizados de Suero bovino

Grado Hidrólisis Extenso Parcial
Alfaré X
Profylac X
Pepti-Junior X
Althéra X
NAN HA X
Nidina HA X
Good Start X
Milupa HA X
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26
Hidrolizados de Suero y Caseína
Grado hidrólisis Extenso Parcial
Aptamil HA X

Damira X

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Althéra
Hidrolizado extenso de lactosuero
Comercialización Europa: mediados 2007
80 % péptidos pequeños y 20% a.a. libres
95% péptidos < 1000 D
Composición a.a. más cercana a L.
humana
< 1 µg prot.inmunoreactiva / g prot.total
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 Neocate/Neocate Advance
Contiene a.a. de síntesis, o fermentación
de origen vegetal. Costo elevado
Ocurrencia excepcional de prick test
positivos sin correlato clínico (reactividad
inespecífica) Sampson, Pediatrics 1992
Existen casos excepcionales de alergia, no
se ha establecido el alergeno

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Neocate/Neocate Advance
Rápida desaparición de síntomas y
ganancia ponderal
Duración del tratamiento:
Corto en formas digestivas
Anafilaxia: 18 meses por lo menos
Alergias alimentarias múltiples: 24 meses
Acompañar de diversificación progresiva
de la alimentación
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28
 Reactividad cruzada LV e
hidrolizados
Con hidrolizados parciales: 45%
Con hidrolizados extensos: 10%
Con aminoácidos: ~ 0%

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Seguridad nutricional
Fórmulas extensamente hidrolizadas
y aminoácidos
Isolauri, 1998:
100 niños con alergia a la leche (edad media
7m) con dieta de exclusión. Duración del estudio,
2 años
• Talla y peso < que los controles sanos (p < 0,0001 y
p= 0.03)
• Hipoalbuminemia: 6%
• Disminución de acido dosahexanoico sérico: 8%
Factores de riesgo: < edad al comienzo de la dieta

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29
 Seguridad nutricional FEH y a.a.

Otros déficits:

Disminución de marcadores bioquímicos proteicos

(Isolauri et al, 1998)
Desequilibrios en el proteinograma ( Decsi et al, 1996)

Disminución en la absorción de Ca* (Moya et al,

1992)

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Seguridad nutricional
Formulas de soja:
Ausencia de lactosa: Influye en la absorción de Ca+
Fitatos: efectos negativos potenciales sobre Ca+, Zn,
Mg+, Fe, Cu
Elevado contenido en Manganeso: elevadas
concentraciones en suero. No se conocen los efectos a
largo plazo.
Elevado contenido en fitoestrogenos: ¿efectos a largo
plazo?
Inadecuadas para lactantes y RN: precisan
suplementar a.a. (Metionina)

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30
 Formulas de sustitución

Uso exclusivo cuando las indicaciones sean claras

Es preciso hacer un CONTROL ESTRICTO del
tratamiento
Indicar la fórmula adecuada para cada paciente
Control evolutivo cuidadoso de posibles carencias o
efectos adversos

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Algoritmo de prescripción de hidrolizados en

lactantes con APLV
Moneret-Vautrin Arch Pediatr 2002

Prick test (-) a leche

Prick test con hidrolisados inútiles

Pregestimil o Pregomine en casa (ESPACI, ESPGAN)

Seguimiento 1 mes

Exito: continuar Fracaso: cambio Hid. ó

Neocate
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31
Algoritmo de prescripción de hidrolizados
en lactantes con APLV
Prick test (+) a leche

Prick test a todos los hidrolizados

Negativos Positivos

Hid. en casa Uno o dos Todos

Elegir Hid. (-), en casa Hid. Poco reactivo Neocate

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Algoritmo de prescripción de hidrolizados

en lactantes con APLV

Hid. Poco reactivo (VPP 20%, introducción vigilada)

Seguimiento por 1 mes

Éxito: continuar Fracaso:

Neocate

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Septiembre 2006

Inducción de tolerancia oral específica

Niggemann, Allergy 2006

Protocolos de hasta 104 días

Patriarca, Hepatogastroenterology 1998
Nucera, Dig Dis Sci 2000
Meglio, Allergy 2004
Protocolo rush
Bauer, Allergy 1999
Necesidad de ingesta diaria en mantención de
tolerancia
Rolinck-Werninghaus, Allergy 2005

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33
Riesgo de dietas de eliminación de leche de
vaca injustificadas

Niños con D.Atopica sin APLV, sensibilizados a

PLV: Reacciones severas en TPO/ingesta
inadvertida Flinterman, Allergy 2006
Niños con sensibilización asintomática a
alimentos Martin, Allerg Immunol 1988,
Larramendi, Allergy 1992
Post inducción tol. exitosa, ante no ingesta
breve (2 semanas) Rolinck-Werninghaus, Allergy
2005
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