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Eje hipotálamo hipofisario. Fisiología y patología

Article  in  Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado · September 2020

DOI: 10.1016/j.med.2020.09.003

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 ACTUALIZACIÓN

Eje hipotálamo hipofisario. Fisiología

y patología
M. Araujo-Castroa,*, E. Pascual-Corralesa, A.E. Ortiz-Floresa,b y H.F. Escobar-Morrealea,b,c,*
a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Ramón y Cajal e Instituto Ramón y Cajal de Investigación Biomédica (IRYCIS). Madrid. España.
b
Centro de Investigación Biomédica en Red Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). cDepartamento de Medicina. Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Hipotálamo La homeostasis de los distintos ejes hipotálamo-hipofisarios se mantiene gracias a la interacción de los
- Eje hipotálamo-hipofisario circuitos de retroalimentación positiva y negativa en los que participan las hormonas hipofisarias, seña-
les distales, incluidas las hormonas esteroideas, y aferencias nerviosas de otras regiones cerebrales so-
- Síndrome hipotalámico bre las neuronas hipofisotróficas. Existen múltiples mecanismos que pueden ocasionar una enfermedad
- Regulación hormonal del eje hipotálamo-hipofisario; entre ellas se encuentran mutaciones genéticas, alteraciones epigenéti-
cas, procesos inflamatorios, infecciosos y tumorales, trastornos vasculares, traumatismos y diversas si-
tuaciones psicógenas. El síndrome hipotalámico puede presentarse con manifestaciones tanto endocri-
nas como no endocrinas. Una característica clínica habitual es la «obesidad hipotalámica». El diagnósti-
co clínico es complicado, por lo que el diagnóstico de confirmación debe complementarse con distintas
pruebas orientadas según la sospecha clínica; generalmente con un estudio hormonal y radiológico. Es
recomendable realizar un abordaje multidisciplinar para tratar los síntomas y deficiencias hormonales y
mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Keywords: Abstract
- Hypothalamus Pituitary-hypothalamic axis. Physiology and pathology
- Pituitary-hypothalamic axis Maintaining homeostasis in hypothalamic-pituitary axis is accomplished through interlinked positive and
- Hypothalamic syndrome negative feedback loops involving both pituitary hormones, distal signals (including steroid hormones),
and nerve inputs from other brain regions on hypophysiotropic neurons. Pituitary-hypothalamic axis
- Hormonal regulation disorders may be caused by several ways: genetic mutations, epigenetic alterations, inflammatory and
tumoral conditions, vascular disorders, traumatisms and different psychogenic situations. Hypothalamic
syndrome can present with both endocrine and non-endocrine manifestations. Hypothalamic obesity is a
common clinical feature. Clinical diagnosis is complicated. In accordance with clinical suspicion,
complementary tests (generally hormonal and radiological study) must be carried out to confirm the
diagnosis. In order to treat the symptoms, restore hormone levels and improve the quality of life of
patients, multidisciplinary approach is recommended.

Introducción míferos. Es uno de los principales componentes del diencé-

El hipotálamo
El hipotálamo es una de las regiones más conservadas a lo
largo de la evolución, y es esencial en el encéfalo de los ma-
*Correspondencia
Correo electrónico: marta.araujo@salud.madrid.org
hectorfrancisco.escobar@salud.madrid.org
falo y permite a los mamíferos mantener la homeostasis,
siendo su destrucción incompatible con la vida. Se encuentra
localizado en la base del cráneo, por debajo del tálamo y por
encima del quiasma óptico y de la glándula hipofisaria, con
la que mantiene estrechas relaciones anatómicas y funciona-
les1 (fig. 1).
Aunque el hipotálamo es una estructura relativamente
pequeña de 4 cm3 —supone menos del 1% del volumen del
cerebro y pesa aproximadamente 5 gramos— contiene mu-

846 Medicine. 2020;13(15):846-855


Cuerpo calloso
Fórnix (cuerpo)
Comisura anterior
Receso supraóptico
Quiasma óptico
Indundíbulo
Hipófisis anterior
Fig. 1. Representación esquemática de la sección lateral del cerebro que muestra la región hipotálamo-hipofisaria.
chos grupos de cuerpos de células nerviosas formando dife-
rentes núcleos celulares, con una gran diversidad de organi-
zaciones estructurales, moleculares y funcionales. Cada
hormona hipotalámica puede producirse en más de un nú-
cleo, y un único núcleo puede expresar varias hormonas. Los
núcleos predominantemente involucrados en la regulación
hipofisaria se localizan principalmente en el hipotálamo me-
dial. Los principales núcleos hipotalámicos se dividen en
3 grupos: periventriculares (6 núcleos); mediales (7 núcleos)
y laterales (5 núcleos).
El hipotálamo se divide en cuatro regiones (de anterior a
posterior): región preóptica, supraóptica, tuberal y mamilar,
y en tres zonas: periventricular, medial y lateral. Además de
los núcleos, numerosas conexiones aferentes y eferentes co-
nectan el hipotálamo a la corteza y al tronco cerebral.
La hipófisis
La hipófisis humana se divide en hipófisis anterior (adenohi-
pófisis) y posterior (neurohipófisis o pars nerviosa). Una hi-
pófisis humana adulta tiene un peso aproximado de 0,6 gra-
mos y unos diámetros transversal, vertical y anteroposterior
de 0,13 × 0,06-0,09 × 0,09 cm, respectivamente. La glándula
se encuentra situada en la fosa hipofisaria, una formación
ósea en la superficie del hueso esfenoides, y está revestida por
duramadre. Se encuentra delimitada en su parte superior,
por el quiasma óptico que está separado de la glándula por
un pliegue de la duramadre conocido como diafragma selar,
y en sus regiones laterales por los senos cavernosos izquierdo
y derecho. Estos están atravesados por la arteria carótida in-
terna y varios nervios craneales: el oculomotor común (III),
el troclear (IV), el abducens (VI) y las ramas oftálmica y maxi-
lar del nervio trigémino (fig. 1).
El lóbulo anterior de la hipófisis se puede dividir en par-
te distal (parte glandular) que constituye aproximadamente
EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
Glándula pineal
Comisura posterior
Tálamo
Tubérculo mamilar
Tuber cinerum
Hipófisis posterior
el 80% de la glándula, la parte intermedia y la parte tubular
que envuelve el tallo hipofisario posterior. Los lóbulos ante-
rior e intermedio de la hipófisis derivan de una invaginación
dorsal del epitelio faríngeo denominada bolsa de Rathke. La
pars intermedia, aunque en otras especies se encuentra más
desarrollada, en el ser humano es rudimentaria.
Fisiopatología
En 1928, Scharrer fue el primero que hipotetizó que el hipo-
tálamo regulaba la función hipofisaria mediante hormonas
secretadas por las neuronas hipotalámicas2. Hoy en día se
conocen con mayor exactitud los mecanismos a través de los
cuales el hipotálamo controla la función hipofisaria y el resto
de las funciones endocrinas y no endocrinológicas.
El hipotálamo actúa como centro integrador y coordina-
dor de múltiples funciones vitales, algunas de ellas relaciona-
das con el sistema endocrino (función hipofisaria) y metabó-
lico (ingesta de alimentos, balance energético y metabolismo
hídrico) y otras no endocrinológicas (temperatura corporal,
ciclo vigilia-sueño). El control hipotalámico de la homeosta-
sis se debe a su capacidad de organizar respuestas endocrinas,
autónomas y conductuales coordinadamente. Un principio
clave es que el hipotálamo recibe aferencias sensitivas del en-
torno externo (por ejemplo, temperatura, luz, olores) e infor-
mación sobre el ambiente interno (por ejemplo, presión arte-
rial, osmolalidad de la sangre, concentración sanguínea de
glucosa). Para el control neuroendocrino tienen especial im-
portancia las hormonas (por ejemplo, glucocorticoides, este-
roides gonadales, hormonas tiroideas, leptina) que ejercen un
efecto directo de retroalimentación negativa y positiva sobre
el hipotálamo3. Los sistemas hormonales forman parte de un
asa de retroalimentación en la que la variable controlada (en
general, la concentración de la hormona en la sangre o algún
marcador bioquímico asociado a la misma) determina la velo-
Medicine. 2020;13(15):846-855 847
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

TABLA 1
Funciones hipotalámicas: núcleos o regiones involucradas y patologías relacionadas

Función Nucleo (n) o región (r) Patologías relacionadas

Control de la función hipofisaria anterior Arcuato (n), preóptico (n), supraquiasmático (n), paraventricular (n), zona neovascular Síndromes de hiperfunción hormonal
(eminencia media)
Síndromes de hipofunción hormonal
Control del apetito Ventromedial (n) (centro saciedad), lateral hipotalámico (r) (centro del apetito) Obesidad hipotalámica
Caquexia
Metabolismo hídrico Supraóptico (n), paraventricular (n), órganos circunventriculares (r) Diabetes insípida central
Hipernatremia esencial
SIADH
Regulación de la temperatura Hipotalámica preóptica anterior (r), hipotálamo posterior (r) Hipertermia, hipotermia, poiquilotermia
Control del ritmo circadiano y vigilia-sueño Hipotalámico ventrolateral preóptico anterior (r) (centro del sueño), hipotálamo Somnolencia
posterior (r) (centro de la vigilia), supraquiasmático (n)
Reversión del ciclo vigilia-sueño
Mutismo acinético
Coma
Regulación de las funciones autonómicas Posterior medial (r) (región simpática), hipotálamo preóptico anterior (r) (región Activación simpática
parasimpática)
Activación parasimpática
Funciones emocionales y cognitivas Ventromedial (n), hipotálamo medial y posterior (r), hipotálamo caudal Furia fingida
Miedo u horror
Apatía
Comportamiento hipersexual
SIADH: síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
Adaptada de Giustina A, et al1.

cidad de secreción de la hormona. En los sistemas de retroa- Control del apetito

limentación negativos, la variable controlada inhibe la secre-
ción de hormona y, en los positivos, la aumenta. Tanto los
sistemas de retroalimentación endocrina positivos como ne-
gativos pueden ser parte de un asa cerrada, en cuyo caso la
regulación se limita totalmente a las glándulas reguladoras
que interactúan, o abierta, en la que el sistema nervioso influ-
ye sobre el circuito de retroalimentación3 (tabla 1).
Funciones endocrinas y metabólicas
hipotalámicas
Las principales funciones endocrinas y metabólicas hipotalá-
micas se comentan a continuación.
Control de la función hipofisaria anterior
Esta función esta mediada por la síntesis y secreción de hor-
monas hipotalámicas, que a través del plexo portal son secre-
tadas a la adenohipófisis o hipófisis anterior para su regula-
ción. Por otra parte, la secreción de hormonas liberadoras
hipotalámicas está regulada por los neurotransmisores y neu-
ropéptidos liberados por un conjunto complejo de neuronas
que forman sinapsis con las neuronas hipofisotróficas. El
control de la secreción también se regula a través de meca-
nismos de retroalimentación, mediados por las hormonas
esteroideas, gonadales, tiroideas y de la adenohipófisis (re-
troalimentación de asa corta) y a través de los factores hipo-
fisotróficos (retroalimentación de asa ultracorta). La regula-
ción de la función neurohipofisaria se ejerce a través de la
síntesis de la oxitocina y vasopresina en neuronas neuroen-
docrinas de los núcleos supraóptico y paraventricular, cuyos
axones conforman la hipófisis posterior, lugar donde liberan
estas hormonas al torrente circulatorio.
Las principales áreas hipotalámicas involucradas en el ba-
lance energético son los núcleos ventromedial, paraventri-
cular y arcuato, y el área hipotalámica lateral. El núcleo
arcuato contiene 2 tipos de neuronas: unas que originan
respuestas orexigénicas y otras anorexigénicas. Uno de los
factores hormonales más importantes implicados en la re-
gulación del apetito es la leptina, que es una hormona de-
rivada de los adipocitos que interactúa con los receptores
de leptina presentes en los dos conjuntos de neuronas en el
núcleo arcuato4. También es de destacar el papel del siste-
ma kisspeptina a este nivel, ya que existe evidencia de que
el KiSS-1 hipotalámico puede participar en la transmisión
de información sobre el estado nutricional del organismo
a las neuronas de GnRH, contribuyendo así al vínculo en-
tre las reservas de energía y la fertilidad5. El núcleo para-
ventricular expresa el receptor de melanocortina tipo 4 y
receptores del neuropéptido Y, y secreta neuropéptidos,
incluido CRH y oxitocina que tienen un efecto anorexigé-
nico6.
Metabolismo hídrico
Las principales estructuras responsables de su regulación
son los núcleos supraóptico y paraventricular y los órga-
nos circunventriculares. La arginina-vasopresina (AVP) se
sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular y
se libera al torrente sanguíneo cuando aumenta la osmo-
laridad plasmática (estímulo principal de liberación) o dis-
minuye el volumen sanguíneo. La AVP actúa en los recep-
tores tipo 2 de la vasopresina de los túbulos distales y
colectores renales aumentando la permeabilidad del agua
a través de canales de acuaporina 2, permitiendo la reab-
sorción de agua libre con el consiguiente aumento de la
volemia7.

848 Medicine. 2020;13(15):846-855


Funciones hipotalámicas no endocrinas
Las funciones hipotalámicas no endocrinológicas más im-
portantes son las siguientes.
Regulación de la temperatura corporal
La temperatura corporal está controlada a través del núcleo
preóptico y el núcleo posterior. El hipotálamo anterior
preóptico alberga receptores para el calor (receptores «cáli-
dos») y para frío (receptores «que responden al frío»). El
núcleo preóptico actúa como termostato y sus lesiones sue-
len originar hipertermia.
Control del ritmo circadiano y ciclo vigilia-sueño
El área más importante que controla la vigilia es el sistema
de activación reticular del tronco encefálico. Las lesiones en
esta área producen coma. El «centro del sueño» se localiza
en el hipotálamo anterior y el «centro de la vigilia» en el
hipotálamo posterior.
Regulación de las funciones autonómicas
El hipotálamo se encarga de la integración de la función au-
tonómica simpática y parasimpática del sistema nervioso. La
estimulación simpática se lleva a cabo a través del hipotálamo
posteromedial y la estimulación parasimpática está mediada
por el hipotálamo anterior en la región preóptica.
Funciones emocionales y cognitivas
El núcleo ventromedial parece tener un papel importante
integrando el flujo interno cortical que influye en el compor-
tamiento. Las lesiones en esta área conducen a la ira, con
agresividad y comportamiento violento.
Síndromes clínicos
Se entiende por síndrome hipotalámico un conjunto de sínto-
mas que ocurren cuando hay una lesión estructural o funcional
en el hipotálamo (tabla  2). Las enfermedades hipotalámicas
pueden ocasionar una disfunción del eje hipotálamo-hipofisa-
rio, trastornos neuropsiquiátricos y conductuales y alteracio-
nes de la regulación autonómica y metabólica.
Debido al papel fundamental del hipotálamo en la regu-
lación de la ingesta de alimentos, la obesidad («obesidad hi-
potalámica») es un hallazgo común en los pacientes con tras-
tornos hipotalámicos o en aquellos sometidos a cirugía
hipotálamo-hipofisaria. Las manifestaciones endocrinas de
estos síndromes incluyen la hiperprolactinemia, la deficien-
cia de hormona del crecimiento (DGH), el hipogonadismo
hipogonadotrófico, la insuficiencia suprarrenal secundaria
(ISS), el hipotiroidismo central y la diabetes insípida central
(DIC).
Los signos y síntomas neurológicos suelen estar relacio-
nados con tumores hipotalámicos, pero no siempre. Los sín-
tomas más frecuentes son las cefaleas y los trastornos neu-
rooftalmológicos. Otras manifestaciones sistémicas de los
síndromes hipotalámicos incluyen la distermia, la hipotonía
y la somnolencia.
EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
TABLA 2
Síntomas y signos de los síndromes hipotalámicos
Disfunción endocrina Disfunción no endocrina
Defecto de función adenohipofisaria Alteraciones en la termorregulación
Hiperprolactinemia Hipotermia
Hipogonadismo hipogonadotrófico Hipertermia
Déficit de GH Poiquilotermia
Insuficiencia suprarrenal secundaria
Alteraciones del ritmo vigilia-sueño
Hipotirodismo terciario
Alteraciones del comportamiento
Exceso de función adenohipofisaria
Rabia
Pubertad precoz central
Irritabilidad
Acromegalia
Labilidad emocional
Enfermedad de Cushing
Hipersexualidad
Alteraciones del metabolismo hídrico
Síndrome diencefálico
Diabetes insípida central
Disminución de la masa corporal,
SIADH hipercinesia, euforia, irritabilidad,
pérdida de memoria, desorientación y
Alteraciones de control del apetito aumento de la velocidad de crecimiento
en niños
Obesidad hipotalámica
GH: hormona del crecimiento; SIADH: síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética.
Disfunción endocrina
Las manifestaciones de la insuficiencia hipofisaria secunda-
ria a las lesiones hipotalámicas o del tallo hipofisario no son
iguales a las de una insuficiencia hipofisaria primaria. Las
lesiones hipotalámicas reducen la secreción de la mayor
parte de las hormonas hipofisarias, aunque pueden produ-
cir una hipersecreción de las hormonas sometidas a un con-
trol inhibidor por el hipotálamo. Entre estas últimas se in-
cluyen el aumento de la secreción de prolactina tras una
lesión del tallo hipofisario, o la pubertad precoz causada
por la pérdida del control normal sobre la maduración de
las gonadotrofinas (generalmente se debe a un trastorno
funcional y no se encuentra causa orgánica —pubertad pre-
coz central idiopática—), aunque existen casos aislados de
pubertad precoz por hamartomas hipotalámicos y otras
neoplasias como los craneofaringiomas, gliomas y astroci-
tomas o por lesiones inflamatorias o infiltrativas3,8. Si se
altera el control inhibitorio sobre la neurohipófisis, puede
aparecer un síndrome de secreción inadecuada de vasopre-
sina (SIADH).
De forma excepcional, los tumores secretan una cantidad
excesiva de péptidos liberadores y se asocian a una hiperse-
creción hormonal en la hipófisis. Ejemplos de estas situacio-
nes son: la acromegalia debida a una hiperproducción de
hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH)
por algunos tumores hipotalámicos como los hamartomas
hipotalámicos, coristomas, gliomas y gangliocitomas9 o la
enfermedad de Cushing en el contexto de gangliocitomas
productores de hormona liberadora de corticotrofina (CRH)10.
Disfunción no endocrina
Las lesiones agudas en el hipotálamo anterior y áreas preóp-
ticas pueden provocar hipertermia aguda de hasta 41° C,
Medicine. 2020;13(15):846-855 849
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

asociada a taquicardia y pérdida de conocimiento, por altera- TABLA 3

Etiología de los síndromes hipotálamo-hipofisarios
ción en los mecanismos del control de la temperatura. Las
lesiones en la región tuberoinfundibular pueden causar una Congénitas Adquiridas
hipertermia crónica bien tolerada por el paciente. Adquiridas Tumorales
La alteración del ritmo vigilia-sueño es otra característi- Malformaciones del desarrollo Tumores primarios intracraneales
ca común de los síndromes hipotalámicos; la somnolencia Traumatismos Tumores metastásicos
puede ser un síntoma inicial de los tumores hipotalámicos Hemorragia intraventricular
Infiltrativas
que afectan el hipotálamo posterior, pero con mayor fre-
Genéticas Neuro-sarcoidosis
cuencia aparece durante la evolución de la enfermedad y en
Síndrome de Prader-Willi Histiocitosis de Langerhans
asociación con la obesidad hipotalámica.
Diabetes insípida familiar Leucemia mieloide agua
Las alteraciones del comportamiento que pueden ocurrir
Síndrome de Kallman
en el contexto de un síndrome hipotalámico son principal- Autoinmunes
Síndrome de Bardet-Bield
mente el comportamiento agresivo, la apatía, la somnolencia Neuro-infundibulohipofisitis autoinmune
Síndrome de DIDMOAD/Wolfram
y la hipoactividad. El síndrome de Kleine-Levin es un tras- Diabetes insípida idiopática
Síndrome de Pallister-Hall
torno infrecuente que afecta principalmente a varones ado- Mutaciones en el receptor de leptina/ Nutricionales-metabólicas
lescentes y se caracteriza por episodios recurrentes de leptina
Infecciosas
5-7 días de duración cada 3-6 meses de hipersomnia, hiper-
Vasculares
fagia y «comportamiento frecuentemente anormal»11.
Aneurismas
Existen casos excepcionales de síndrome diencefálico,
Apoplejía hipofisaria
afectando casi exclusivamente a niños y adolescentes. Se ca-
Malformaciones arteriovenosas
racteriza por la presencia de una disminución extrema de la
Hemorragia subaracnoidea
masa grasa corporal, a pesar de la ingesta calórica adecuada
y de no existir anorexia, entre otros síntomas. El pronóstico Traumática
es muy desfavorable, y la mayor parte de los pacientes falle- Funcional
cen en menos de 2 años12.
Miscelánea

Etiología de los trastornos hipotálamo-

hipofisarios
Las causas de las alteraciones hipotalámicas pueden ser con-
génitas o adquiridas (tabla 3).
Principales causas congénitas
Congénitas no hereditarias
Malformaciones del desarrollo. Las anomalías en el desa-
rrollo de la línea media se asocian con frecuencia a hipopi-
tuitarismo congénito. Entre ellas una de las más frecuentes
es la displasia septo-óptica o síndrome de Morsier.
La displasia septo-óptica tiene una prevalencia de 1/10000
nacimientos vivos y su fenotipo incluye hipoplasia del nervio
óptico, anomalías de la línea media y neurorradiológicas
como la agenesia del cuerpo calloso y la ausencia del septum
pelucidum, y la hipoplasia hipofisaria con los consecuentes
déficits endocrinológicos. La hipoplasia del/de los nervio/s
óptico/s suele ser la primera manifestación de la enfermedad.
Congénitas genéticas
Síndrome de Prader-Willi. El síndrome de Prader-Willi
(SPW) es un trastorno multisistémico de origen genético
causado por alteraciones en una serie de genes paternos lo-
calizados en condiciones normales en el cromosoma 15. Hay
tres subtipos genéticos principales de SPW: deleción paterna
15q11-q13 (65-75% de casos), disomía materna uniparental
15 (20-30% de casos) y defecto de imprinting (1-3%)13.
Las manifestaciones clínicas empiezan antes del naci-
miento con una reducción de los movimientos fetales, mayor
riesgo de prematuridad y bajo peso al nacer. Tras el naci-
miento es frecuente la hipotonía grave con dificultades para
la succión. Se debe tener en cuenta el SPW en todos los
neonatos con hipotonía grave de causa desconocida. Otras
manifestaciones del síndrome en el momento del nacimiento
incluyen letargia, dificultades para la alimentación, incre-
mento la relación de la circunferencia cabeza/tórax y micro-
genitalismo, entre otros. En niños mayores no tratados con
obesidad aparece retraso del desarrollo, talla baja y caracte-
rísticas dismórficas que incluyen un diámetro bifrontal bajo,
fisuras palpebrales en forma de almendra y manos y pies pe-
queños, entre otros14.
Existen unos criterios clínicos para establecer el diagnós-
tico15 pero, cuando se sospecha clínicamente, el análisis de
metilación del ADN es la forma más eficiente para confirmar
el diagnóstico, aunque no siempre se logra identificar el sub-
tipo genético subyacente.
El tratamiento de la enfermedad es sintomático. Uno de
los pilares del tratamiento son las medidas higiénico-dietéti-
cas, indicándose una dieta hipocalórica y régimen de ejerci-
cio físico para combatir la obesidad, junto con apoyo psico-
lógico para los pacientes y familiares. En caso de déficit de
GH, hipotirodismo, ISS o hipogonadismo se debe instaurar
tratamiento sustitutivo si no existe contraindicación.
Diabetes insípida familiar. La diabetes insípida familiar
(DIF) se hereda principalmente de forma autosómica domi-
nante. Hasta la fecha se han identificado más de 80 mutacio-
nes patogénicas localizadas en el locus del gen AVP, que co-

850 Medicine. 2020;13(15):846-855


difica para la prepro-AVP, formada por AVP, neurofisina II
y copeptina14. Los pacientes con DIF nacen con un equili-
brio hídrico normal, pero varios meses o  años después del
nacimiento manifiestan poliuria y polidipsia progresivas. Las
mutaciones dominantes causan la retención del precursor
hormonal en el retículo endoplásmico de las neuronas vaso-
presinérgicas en el hipotálamo, lo que da como resultado una
disfunción celular y, finalmente, muerte neuronal.
Síndrome de Kallman. El síndrome de Kallman (SK), de
Maestre de San Juan o displasia olfatorio-genital es la forma
más común de hipogonadismo congénito aislado y puede
ocurrir esporádicamente o como un trastorno genético con
herencia ligada al cromosoma X, autosómica dominante o
autosómica recesiva con penetrancia incompleta y con ex-
presión fenotípica variable. La mutación genética más fre-
cuente es la deleción del gen KAL-1 cuyo producto final es
la anosmina-1, que en condiciones normales dirige la migra-
ción de las neuronas productoras de hormona liberadora de
gonadotrofinas (GnRH) desde la placa olfativa hasta el hipo-
tálamo.
En el SK la deficiencia de GnRH se asocia a una variedad
de características fenotípicas no reproductivas como la pér-
dida del sentido del olfato (anosmia o hiposmia) y problemas
oculares, renales, cardíacos y del esqueleto óseo. El diagnós-
tico de SK con frecuencia resulta complicado, debido a la
heterogeneidad genética y al amplio espectro de presenta-
ción fenotípica, y el diagnóstico se realiza con frecuencia en
la adolescencia tardía o en la edad adulta temprana. Cual-
quier signo de propiedades eunucoides asociado a anosmia o
hiposmia confirmaría el diagnóstico de SK.
El tratamiento oportuno para inducir la pubertad tam-
bién puede ser crucial para la salud sexual, ósea y metabólica
y para la minimización de los efectos psicológicos que pue-
den asociarse con la enfermedad. El régimen de tratamiento
para el hipogonadismo viene determinado principalmente
por si el objetivo es el desarrollo de las características sexua-
les secundarias (virilización o estrogenización) o la inducción
de la fertilidad16.
Síndrome de Bardet-Bield. Es una ciliopatía rara con afec-
tación multisistémica de herencia autosómica recesiva con
penetrancia incompleta y asociada a fenotipos variables.
Hasta la fecha se conocen 21 genes implicados en la patoge-
nia de la enfermedad.
Clínicamente se pueden evidenciar seis síntomas prima-
rios que son: obesidad, retinopatía pigmentaria, polidactilia
postaxial, riñones poliquísticos, hipogenitalismo y trastornos
del aprendizaje. La retinopatía pigmentaria es el único sínto-
ma constante después de la infancia, mientras que la expre-
sión clínica del resto de los síntomas es variable, generalmen-
te desarrollándose entre los 20 y 30  años. Alrededor del
50-80% de los pacientes tienen malformaciones renales
(quistes renales, agenesia o cicatrización) e insuficiencia re-
nal que progresa a enfermedad renal terminal17. Los sínto-
mas secundarios son: retraso del desarrollo, déficit en el ha-
bla, braquidactilia o sindactilila, defectos dentales, ataxia o
dificultad en la coordinación, déficit olfatorio, diabetes me-
llitus y enfermedad congénita cardíaca. Para establecer el
EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
diagnóstico de la enfermedad se recomienda la presencia de
al menos 4 de los 6 síntomas primarios o 3 síntomas prima-
rios y 2 secundarios18.
Existen otras ciliopatías con cierto grado de superposi-
ción con síndrome de Bardet-Bield con las que se debe rea-
lizar un diagnóstico diferencial como el síndrome de Lau-
rence-Moon (sin polidactilia), síndrome de Biemond (sin
distrofia pigmentaria retiniana) y el síndrome de Alström
autosómico recesivo que está asociado con distrofia pigmen-
taria retiniana atípica y sordera neurosensorial18.
El manejo del síndrome de Bardet-Biedl es sintomático,
centrándose en el manejo agresivo de la diabetes mellitus, la
hipertensión arterial y el síndrome metabólico para minimi-
zar el impacto que estas condiciones tienen en los principales
órganos vulnerables como son los ojos y los riñones. Se debe
prestar especial atención al control del peso19.
Síndrome DIDMOAD o de Wolfram. El síndrome de
Wolfram es un trastorno genético raro de herencia auto-
sómica recesiva, con una prevalencia estimada de 1 por
160 000-770 000 habitantes20.
Las manifestaciones más comunes del síndrome de Wol-
fram o DIDMOAD incluyen DIC (DI, diabetes insupidus),
diabetes mellitus (DM, diabetes mellitus), atrofia del nervio
óptico (OA, optic atrophy), sordera neurosensorial (D, deaf-
ness), problemas del tracto urinario y dificultades neurológi-
cas progresivas. La diabetes mellitus suele ser la primera
manifestación, y generalmente se diagnostica alrededor de
los 6 años de edad.
La presencia de DIC, sordera neurosensorial, signos
neurológicos como ataxia, neuropatía autonómica y epilepsia
y vejiga neurogénica en combinación con diabetes mellitus o
atrofia del nervio óptico deben alertar sobre la sospecha de
este síndrome, el cual se confirmaría mediante estudio gené-
tico21.
Aunque actualmente no hay tratamientos efectivos que
logren retrasar, detener o revertir la progresión de la enfer-
medad, una vigilancia clínica estrecha y el tratamiento sin-
tomático de las manifestaciones clínicas ayuda a aliviar los
síntomas debilitantes y mejorar la calidad de vida de los pa-
cientes.
Síndrome de Pallister-Hall. El síndrome de Pallister-Hall
(SPH) se hereda de forma autosómica dominante, aunque
alrededor del 25% de las personas tienen una mutación pa-
togénica de novo.
El SPH se caracteriza por un espectro de anomalías que
van desde polidactilia, epiglotis bífida asintomática y hamar-
toma hipotalámico en el extremo más leve hasta hendidura
laringotraqueal con letalidad neonatal en el extremo más se-
vero. Estos pacientes pueden presentar insuficiencia hipofi-
saria y fallecer al nacer por ISS no diagnosticada y no tratada.
El diagnóstico se puede establecer en un probando con ha-
martoma hipotalámico y polidactilia mesoaxial22. La identifi-
cación de una mutación patogénica heterocigótica en GLI3
confirmaría el diagnóstico.
Las alteraciones endocrinas se tratan como en la pobla-
ción general, primando el tratamiento de la deficiencia de
cortisol por su potencial mortalidad.
Medicine. 2020;13(15):846-855 851
 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
Fig. 2. Craneofaringioma. Se observa corte coronal en secuencia T1 tras la administración de contraste (imagen izquierda). Macroadenoma hipofisario, el cual es obser-
vado en un corte sagital, secuencia T1 sin contraste (imagen central). Metástasis hipofisaria. Corte sagital en secuencia T1 con contraste (imagen derecha).
Principales causas adquiridas de síndromes
hipotalámicos
Tumorales
Tumores primarios intracraneales. En los niños, el tumor
más frecuente del área selar y paraselar es el craneofaringioma,
aunque hasta un 25% pueden aparecer en pacientes mayores
de 25 años (fig. 2, imagen izquierda). Los síntomas debidos al
efecto masa y aumento de la presión intracraneal son los más
frecuentes en el momento del diagnóstico. Más del 80% de los
niños presentan datos clínicos de disfunción endocrina, siendo
los déficits de GH y de gonadotrofinas los más frecuentes.
En adultos, los adenomas hipofisarios (AH) son las lesio-
nes tumorales más frecuentes en la región selar y los segun-
dos más frecuentes del sistema nervioso central (SNC)
(fig. 2, imagen centro). Los pacientes con AH pueden pre-
sentarse inicialmente con síntomas de disfunción endocrina
como infertilidad, disminución de la libido y galactorrea, o
con síntomas neurológicos como cefalea y alteraciones visua-
les. El diagnóstico también se puede realizar de forma inci-
dental tras la obtención de imágenes por un problema no
relacionado en un paciente asintomático (incidentaloma hi-
pofisario). En el enfoque diagnóstico de un AH, se debe eva-
luar la función hipofisaria de forma completa, ya que el
hipopituitarismo es común, sobre todo en el caso de macro-
adenomas, y valorar realizar otras pruebas como son una va-
loración oftalmológica en función de las características de las
lesiones o la clínica del paciente. El tratamiento, cuando esté
indicado, será generalmente quirúrgico, salvo en prolactino-
mas que suelen responder a tratamiento médico.
Tumores metastásicos. Los cánceres de mama (37,2%) y
pulmón (24,2%) son los tumores malignos primarios más
852 Medicine. 2020;13(15):846-855
comunes asociados con metástasis hipofisarias, seguidos de
próstata (5%), riñón (5%) y linfoma (fig. 2, imagen derecha).
La hipófisis posterior es la que se afecta con mayor frecuen-
cia. Los síntomas más comunes en el momento del diagnós-
tico son el panhipopituitarismo (27,7%) y la DIC (27,7–
70%). La presencia de DIC es muy infrecuente en AH, y su
existencia en un paciente con una lesión selar debe hacernos
pensar en la posibilidad de tumores metastásicos, enfermeda-
des infiltrativas y otras etiologías. Las metástasis hipotalámi-
cas son poco habituales y con frecuencia se asocian a com-
presión de la glándula hipofisaria y del quiasma óptico, lo
que conduce a DIC, afectación visual y defectos cognitivos23.
Las modalidades de tratamiento actualmente disponibles
incluyen la cirugía, radiocirugía, radiación total del cerebro
y quimioterapia, junto con el reemplazo de las deficiencias
hormonales.
Infiltrativas
Neurosarcoidosis. La neurosarcoidosis (NS) es un trastor-
no neuroinflamatorio raro con múltiples manifestaciones
clínicas, por lo que representa un gran reto diagnóstico. Apa-
rece en el 5-16% de los pacientes con sarcoidosis.
Se debe sospechar ante un paciente con sarcoidosis conoci-
da que desarrolle clínica neurológica y en aquellos pacientes
con un síndrome neurológico «típico» para NS24. Los síntomas
relacionados con la afectación del eje hipotálamo-hipofisario
más frecuentes son la DIC y la galactorrea. En la neuroimagen,
los hallazgos típicos en la resonancia magnética (RM) hipotála-
mo-hipofisaria incluyen un engrosamiento dural difuso que
realza de manera homogénea en las imágenes potenciadas en
T1 tras la administración de contraste, pero que son hipointen-
sos en imágenes ponderadas en T1. El engrosamiento del tallo
hipofisario con la «pérdida de la señal brillante de la neurohi-
pófisis» es otro hallazgo frecuente. El diagnóstico confirmato-

rio se basa en demostrar la presencia de granulomas no caseifi-
cantes en ausencia de otras enfermedades granulomatosas.
El 40-82% de los pacientes responden al tratamiento con
corticosteroides. En pacientes no respondedores o con nece-
sidad de tratamiento a largo plazo, los inmunosupresores de
segunda línea como azatioprina, metotrexato o ciclofosfami-
da pueden ser de utilidad. Otras alternativas son las terapias
dirigidas como anti-TNF-α.
Histiocitosis de Langerhans. La histiocitosis de células de
Langerhans (HCL) es una enfermedad rara caracterizada
por una proliferación aberrante de células dendríticas espe-
cíficas, llamadas células de Langerhans, que pertenecen al
sistema monocito-macrófago. Aparece con mayor frecuencia
en niños, con una incidencia de 3-5 casos por millón de ha-
bitantes y año25. El sistema hipotalámo-hipofisario está invo-
lucrado en el 5-50% de los niños con HCL y entre el 17-25%
de ellos desarrollan DIC, que es la manifestación endocrina
más común. La DIC se suele desarrollar al año del diagnós-
tico, aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el
curso de la enfermedad. La disfunción adenohipofisaria apa-
rece en el 20% de los pacientes y casi siempre se asocia a
DIC. El déficit de GH es el más frecuente (más del 42% de
los pacientes), seguido del déficit de gonadotrofinas (53-
58%). Las alteraciones endocrinas son permanentes, por lo
que es obligado instaurar un tratamiento de remplazo hor-
monal adecuado25. El diagnóstico definitivo es histológico,
pero no se recomienda realizar biopsia del tallo hipofisario
en lesiones menores de 7 mm debido a los riesgos asociados
al procedimiento, y en lesiones mayores de 7  mm se debe
tener en cuenta la localización y el balance riesgo/beneficio.
El tratamiento estándar de la histiocitosis multisistémica
es la quimioterapia con vinblastina y prednisona, con tasas de
curación inferiores al 50%. En pacientes con histiocitosis
refractaria al tratamiento estándar, los inhibidores de tirosin-
quinasa pueden ser una alternativa terapéutica; existen estu-
dios que han demostrado la eficacia de imatinib y veramufe-
nib en este tipo de lesiones.
Autoinmunes
Neuro-infundibulohipofisitis autoinmune y diabetes in-
sípida idiopática. La neuro-infundibulohipofisitis (NIH)
autoinmune es un trastorno caracterizado por infiltración
inflamatoria focal o difusa y diversos grados de destrucción
de la glándula hipofisaria. La afectación de la adenohipófisis
(adenohipofisitis o hipofisitis) es más frecuente, y suele ocu-
rrir durante la gestación y en el período posparto. La afecta-
ción de la neurohipófisis (NIH) es menos frecuente y da lu-
gar a DIC. La NIH es infrecuente en la gestación o posparto
y, con frecuencia, no se conoce su origen (diabetes insípida
idiopática). La DIC puede ser permanente o transitoria.
El diagnóstico definitivo de la NIH se obtiene con la
biopsia de la lesión, pero teniendo en cuenta los riesgos del
procedimiento se debe valorar cuidadosamente su indica-
ción. La historia clínica y los datos radiológicos de la neuroi-
magen (pérdida de la «mancha brillante» de la neurohipófi-
sis y engrosamiento del tallo infundibular [más de 4 mm])
suelen ser suficientes para el diagnóstico en un contexto clí-
EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
nico adecuado. Se debe realizar un diagnóstico diferencial
con otros procesos que cursen con engrosamiento del tallo
hipofisario mediante la historia clínica y pruebas comple-
mentarias como la radiografía de tórax, enzima convertidora
de angiotensina (ECA), detección de tuberculosis, IgG4 y
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)26.
El tratamiento con corticoides puede ser útil, aunque los
resultados son contradictorios. En algunos estudios, su uso
se ha asociado a una regresión del engrosamiento del tallo
hipofisario y de la DIC, pero en otras series no se ha encon-
trado ningún beneficio27. En pacientes con síntomas por
efecto masa que no responden a corticoides se debería valo-
rar realizar una cirugía descompresiva.
Nutricionales y metabólicas
Dentro de los trastornos nutricionales destaca la anorexia
nerviosa (AN) por su relativa elevada frecuencia. Se trata
realmente de un trastorno psiquiátrico, caracterizado por
una alteración de la imagen corporal, restricción alimentaria
y bajo peso corporal.
La disfunción del eje hipotalámico-hipofisario es fre-
cuente e incluye hipogonadismo hipogonadotrófico con de-
ficiencia relativa de estrógenos y andrógenos, resistencia a la
GH, hipercortisolismo, síndrome del enfermo eutiroideo,
hiponatremia e hipooxitocemia, entre otros28. Aunque la ma-
yoría de los trastornos endocrinos son el resultado de una
adaptación al estado de inanición crónica y revierten con la
recuperación del trastorno alimentario, muchos de ellos con-
tribuyen al deterioro de la integridad esquelética, siendo la
resistencia a la GH, junto con el déficit relativo de IGF1, el
factor más importante de pérdida de masa ósea.
Infecciosas
Las enfermedades infecciosas que afectan a la región hipotá-
lamo-hipofisaria pueden ser víricas, fúngicas y bacterianas.
La insuficiencia hipofisaria puede ocurrir en la fase aguda
o en la etapa tardía de meningitis/encefalitis vírica. Los
agentes víricos causales de infecciones del SNC incluyen,
principalmente, herpes simple y citomegalovirus, varicela y
enterovirus.
Las infecciones fúngicas que afectan a la hipófisis son muy
infrecuentes. La aspergilosis es de las más habituales, aunque
la aspergilosis del seno esfenoidal que se extiende hacia la re-
gión selar es extremadamente rara. Los síntomas van a depen-
der del tipo y grado de destrucción de las estructuras anatómi-
cas. El tratamiento recomendado es quirúrgico, con el
objetivo de eliminar radicalmente la lesión micótica infectada.
En el grupo de infecciones bacterianas, es de destacar la
afección producida por la tuberculosis. La hipofisitis tuber-
culosa se presenta con frecuencia con características de dis-
función adenohipofisaria, como el hipopituitarismo con hi-
perprolactinemia que causa galactorrea y amenorrea en
mujeres y disminución de la libido en hombres25. La DIC
también es habitual, y los síntomas más frecuentes en el mo-
mento del diagnóstico son la cefalea y las alteraciones visua-
les. No siempre están presentes otros síntomas y signos de
tuberculosis activa. El tratamiento antituberculoso es obliga-
torio y la terapia de reemplazo hormonal puede ser necesaria
en los pacientes con déficits hipofisarios.
Medicine. 2020;13(15):846-855 853
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
Vasculares
Dentro de las enfermedades vasculares que pueden compro-
meter el eje hipotálamo-hipofisario, destaca la apoplejía hi-
pofisaria por su frecuencia y potencial letalidad si no se tra-
ta29. En la actualización sobre adenomas hipofisarios y
adenomas hipofisarios no funcionantes se describe el tema
con mayor detalle.
Traumática
Traumatismos craneoencefálicos. Los traumatismos cra-
neoencefálicos (TCE) que causen una destrucción del tallo
hipofisario van a producir un cuadro característico de disfun-
ción hipofisaria, conocido como síndrome de aislamiento
hipofisario (SAH). Otras causas del SAH son la transección
quirúrgica, tumores y granulomas. Uno de los datos clínicos
más habituales es la DIC, presente en casi todos los pacientes
con secciones cercanas al hipotálamo. La evolución clínica
del trastorno va a depender del grado de preservación de las
terminaciones nerviosas de la región superior del tallo hipo-
fisario. El síndrome trifásico (poliuria inicial, balance hídrico
normal y DIC) aparece en menos de un 50% de los pacien-
tes. Debemos tener en cuenta que el proceso de recupera-
ción de la DIC tras un TCE puede ser de meses o inclu-
so años. Otros hallazgos clínicos son los déficits de hormonas
adenohipofisarias y la hiperprolactinemia con o sin galacto-
rrea. También se debe tener en cuenta que, aunque la DIC
suele aparecer en la fase aguda del TCE y generalmente se
recupera, mientras que el hipopituitarismo parcial o comple-
to puede desarrollarse meses o años después de TCE y por
ello no diagnosticarse hasta pasado un largo tiempo después
del TCE.
Funcional
Dentro de las causas funcionales de las alteraciones hipotála-
mo-hipofisarias se encuentran la epilepsia diencefálica, los
fármacos, el síndrome de Hayek-Peake, el SIADH idiopáti-
co, el síndrome de Kleine-Levin, el síndrome periódico de
Wolff y el síndrome de privación psicosocial.
El síndrome de deprivación social se describió por pri-
mera vez en 1963 por Patton y Gadner27. El trastorno hace
referencia a niños que viven en un medio familiar alterado,
que presentan un retraso importante de la talla debido a una
alteración reversible de la secreción de las hormonas del ló-
bulo anterior de la hipófisis. La alteración se normaliza al
alejar al niño del medio familiar conflictivo.
Manejo diagnóstico
Para diagnosticar y tratar correctamente las enfermedades
hipotalámicas o hipofisarias, se deben tener en considera-
ción cuatro aspectos: la extensión de la lesión, la repercusión
fisiológica, la causa específica y el entorno psicosocial. To-
dos los pacientes con sospecha de disfunción hipotálamo-
hipofisaria deben ser sometidos a un estudio hormonal com-
pleto. Mientras que para el eje tiroideo, gonadal y lactotropo
suelen ser suficientes las determinaciones hormonales basa-
les; para la evaluación del eje corticotropo y somatotropo
854 Medicine. 2020;13(15):846-855
suelen ser necesarias pruebas funcionales de reserva hipofi-
saria.
Las determinaciones hormonales y otras pruebas com-
plementarias que se deben realizar para el diagnóstico del
hipopituitarismo se comentan en detalle en la actualización
dedicada al hipopituitarismo en esta misma unidad temática,
y el diagnostico específico de los distintos síndromes hormo-
nales se comentan en el apartado correspondiente del sín-
drome a lo largo del texto.
Tratamiento de las alteraciones
hipotálamo-hipofisarias
No hay un tratamiento específico del síndrome hipotalámi-
co. Será necesario tratar los síntomas que aparezcan y reali-
zar un abordaje multidisciplinar. Se debe tener en cuenta que
cuando existe un déficit combinado, el orden de la sustitu-
ción terapéutica es muy importante. El primer eje que se
debe sustituir es el corticosuprarrenal, seguido del tiroideo y
posteriormente el gonadal y somatotrofo. En la actualización
titulada «Adenomas hipofisarios y adenomas hipofisarios no
funcionantes» se comenta el tratamiento de los distintos dé-
ficits hormonales en detalle.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de inte-
reses.
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