ANALISIS DEL PEDIGRI Y SUS APLICACIONES Lou Gehrig bateando. Gehrig, que jugé bélsbol para los Yankees de Nueva York centre 1923 y 1939, padecia esclerosis lateral amiotrofica, una enfermedad que a veces se hereda como rasgo autosémico dominante. (AP/Wce World Photos.) Lou Gehrig y los radicales libres superoxido ‘ou Gehrig, el primera base mis talentoso que haya jugado en las ligas mayo- es de béisbol, era un bateador zurdo, que ereci6 en Nueva York y jug para los Yankees de Nueva York entre 1923 y 1939, A To largo de su carrera vivi6 a Ia somibra de sus compalteros de equipo Babe Ruth y Joe Di Maggio, pero Gehrig fue ‘un gran bateador por derecho propio: alcanz6 un promedio de bateo de 0,340 y par- ticip6 en mas de 100 cotridas en cada temporada durante 13 afos. Durante su ca sera bate6 en 1 991 corridas y realiz6 un total de 23 grand slams (Gonrones con ba se cargada). Pero el mayor récord de Gehrig en el bsisbol, que Se mantuvo por mis dd 50 afios y solo fue superado una vez (por Cal Ripkin, hijo, en 1995), fue haber jugado 2 130 partidos en forma consecutiva, En la temporada de 1938 Gehrig sufti6 un raro colapso. Por primera vez desde su debut, su promedio de bateo cay6-por debajo de 0,300 y, en la Serie Mundial de se ao, logré solo 4 bateos, todos simples. No obstante,finaliz6 la temporada con- veneido de que se trataba de una declinaci6n temporatia que podria superar en la temporada siguiente. Retomé al entrenamiento en 1939 con mucho espiritu. Sin embargo, cuando comenz6 la temporada qued6 claro gue algo andaba muy mal Gehrig no tenfa potencia en swing; era un jugador sin gracia y torpe en la primera * Lou Gehrig y los radicales libres superéxido + Estudio de las caracteristicas-genéticas humanas = Analisis de pedigries Rasgos autosémicos recesivos Rasgos autosémicos dominantes Rasgos recesivos ligados al X Rasgos dominantes ligados al X Rasgos ligados al Y + Estudios de gemelos ‘Concordancia Estudios de gemelos y obesidad * Estudios de adopci6n Estudios de adopcién y obesidad Estudios de adopcién y alcoholisino * Consejo genético * Evaluacién genética Pruebas genéticas prenatales Pruebas genéticas posnatales + Integraci6n: estudio de casos: fenilcetonuria Fenilcetonuria y dominancia Alelos miitioes en el locus de PAH Fenilcetonuria como rasgo multifactorial “Tratamiento de la fenilcetonuria Fenilcetonuria como efecto materno genético Deteccién sistematica de fenileetonuria ene! recién nacido i Riesgo genético y consejo genético para fenileetonuriaAndlisis del pedigri y sus aplicaciones 133 base. Su estado fue emp tir6 voluntariamente del equipo. Los Yankees enviagon a Gebrig «Ja Mayo Clinic y el 20 de junio su diagndstico se hizo pibli- co: suftia una enfermedad rira y progresiva denominada escle orando hasta que, el 2 de mayo, se re rosis lateral amiotréfica (ELA). Murié dos ais mas tarde, Des de entonees la ELA se conoce como la enfermedad de Lou Geh: ‘Gehrig experimenté sintomas tipieos de la ELA: debilidad va y desgaste de los misculos esqueléticos a causa dela weracién de las neuronas motoras, La mayoria de los casos dde ELA son esporidieos y arecen en personas sin anteceden: les familiares de la enfermedad. Sin embargo, cerea del 10% de los casos ocurren en familias, y en esos casos la enfermedad se hereda como un rasgo autosmico dominante. En 1993 los ge: netistas descubrieron que algunos casos familiares de ELA son ‘causadlos por defectos en un gen que codifica la enzima supers xido dismutasa (SOD!) (fig. 6-1). Esta encima ayuda a la célu lia descomponer los radicales libres superSxido, que son muy reactivos y extremadamente t6xicos. En las familias evaluadas las personas con ELA presentaban un alelo de SODI defectuo- so gue producfa una forma alterada de la enzima, No se ha es tablecido con firmeza cémo produce la enzima alterada los sin tomas de Ta enfermedad, La ELA es solo una de las muchas enfermedades humanas que actualmente son el centro de una investigacién genética in n este capitulo se analizardn las earacteristicas cas ¥ algunas de las técnicas uilizadas para estudiar la herencia unas de esas earacteristicas se mencionaron en las Fig. 6-1. algunos casos de esclerosis lateral amiotrott ca'son heredados y provienen de mutaciones en el gen Sue codifica la enzima superdxide dismutasa 1. Modelo mo Tecular de esta enzima, ipciones de los principios generales de la herencia 45), por lo que el lector (caps. 3 sabe que siguen las mismas reglas de Ia herencia que las caracteristicas de otros organismos, En- conces, ,por qué tratamos la herencia humana en un capitulo se parado? La respuesta es que su estudio requiere téenicas espe ciales, sobre todo porque Ia biol Ja cultura bumanas imponen ciertas restricciones a los \aperaresos esollo ass de ale (pe nelosyesudios de alop En este capftulo consideraremos estas restricciones y « eign, Hacia el final del capitulo veremos cémo puede usars tico y el diagnéstico prenatal A medida que avanza en el capitulo, tenga en cuenta que muchas caracteristica fluidas por los genes y el ambiente, y que siempre es dificil separar importantes se ven in tudios en a dist ir Ios efectos de los melos y én personas adoptadas estin diseBados p del ambiente, pero se basan conductuales, pueden ser dificiles de cumplit. Por tanto, siempre es prusente interpretar con precaucién los resultados de estos estudios. es de los ‘i 0 de algunas caracteristicas humanas como las n presuiptiestos qu, en el c Informacién sobre Ia esclerosis lateral amiottsfica y més datos sobre Low Sehrig, su destacada carrera en el bisbol y su lucha contra esta enfermedad Estudio de las caracteristicas genéticas cos Por or parc esti dhs craters genase mana presenta algunos obsticulos importantes humanas En primer lugar, los aparcami tos conttolados son imposi bles, En el caso de otros organismos los genetstas realizan Le umes 20 mismo tempo tos mejores y os crzamientos espoiins para ela ss hips sabe peores organismos para el estudio genético. Por un lado, sae herencia, Hemos visto, por ejemplo, hasta qué punto los eruza ‘bemos mis sobre anatoma, fisiologiay bioquimica humanas que mientos de prueba consttuyen una fortna conveniente de deter Jo que sabemos sobre otros organismos; para ‘muchas familias minar si un individuo con un rasgo dominante es homocig6t ccontamos con registros detallados que datan de varias generacio- co o heterocigético. Lamentablemente (al menos para 108 ge- nes: y las consecuencias médicas del conocimiento genético en el netistas) el apareamiento entre seres humanos es determinado hombre proven un tremendo incentivo para los estudios genéti- mas a menudo por el romance, las expectativas familiares y,134. Capitulo 6 veces, por sucesos accidentales, miis que por las necesidades de los genetistas Sexo Otro obsticuto es que los seres humanos tienen un tiempo de Varén Mujer a2seonedido _zeneracién prolongado. La edad reproductiva del hombre no se ao aleanza normalmente hasta Tos 10-8 14 afios,y la mayorta de ls personas no generan descendencia hasla que tienen 18 aos © més; por tanto, el tiempo de generacién es de alrededor de 20 | Indio stecto ——[] aos, Esto implica que, aun si los genetistas pudieran controlar Jos enizamientos humanos, tendrfan que esperar en promedio : ‘nos 40 aos para obserariageneraciOn Fy, En cambio, el tiem | Névivosectado a po de generacién de Drosophila es de 2 semanas y el de las bac | terias es de apenas 20 minutos, a Por ihimovel ama dels aniiahumanapeneinenteese- | Emami ducido. La clservacin de ls proporviones genéticas ms sim- | gupresa elrsao) ples que hemos aprendido en el capitulo 3 requernfa un nimero sustancial de descendientes en cada familia, Cuando los padres zeneran solo dos hijos es imposible detectar una proporeisn de 3:1. Aun una familia muy grande con 10 15 hijs no pee reconocer Ia proporcion dihfbrida de 9:3:3:1 ‘Aunque esias restricciones especiales tornan mis complejos Jos estudios genéticos humanos, la comprensién de la herencia humana es importantisima Por ello, los genetistas se han visto forzados a desarrollar técnicas especialmente adecuadas a la bio- (ndividuuo fallecito Jogiay a cultura det hombre. Portadorasimomatic (no afeciado en este momento; [1] puede expresare 3590 Natipes araavesisy [5] CONCEPTOS CLAVE — | iniamitarccasotwees ‘estudiado pores genetstas) Aunque los principios de la herencia son los mismos en el hombre y en otros organismos, el estudio de la heren- cia humana se ve limitado por la imposibilidad de con trolar los cruzamientos genéticos, el tiempo de genera- lén prolongado y el niimero reducido de descendientes. rami ' padres y tes niles; un Yaron doe mujeres en os antecedents famiares oS A Gel ndivicuo se desconocen | ‘en Genacmen 0 Analisis de pedigries ‘Una fonica importante que wan los genetistas para esti la Oo P herencia humana es el pedigri, Un pedigri es una representacién ame se en LU ) grin de a hstoia de una faa esenilmente un bel Tum —_| es floes: : Har gue sefila a hetenca de una o varias caratristics, Los sin- | PANES salon pce . bolo uilizados habitualment en los peigres se resumen en lafhe | mss nen i Oo ura 6-2. FI pedir’ mostra en la figura 63a lust el caso de td tna familia con sndrome de Waardenburg, un tipo aitosdmico re Bee eee eee | cesivn desde gue puede esta acompanado pr pil lnc Me uillo canoso y problemas visuales (fig. 6-3b). Los varones se re- presentan en el pedir con un euadrado y las mujeres eon un cfc cl lo. Una linea horizontal entre los simbolos de un hombre y una mu- jer significa aparcamiento; los nis se eonectan con sus progenito- ' Tho es mediante lineas vertcales que se extienden debajo de los padres. Y Las personas que exhiben el rasgo de interés se representan con ci culos y cuadrados lenos: en el pedir de la figura 6-3a los simbo- | concangunidad 0 fos llenos representan a los miembros de la familia alectados de sin- | purerment entre ‘drome de Waatdenburg. Las personas no afectadas se representan ——ingiduos relacionados) ‘con cireulos 0 euaudrados vacios. | Inspeecionemos en forma detenida Ia figura 6-3 y considere- ‘mos algunas earacteristicas adicionales del pedigr’, Cada genera ‘| | Indica Fig. 6-2. simbolos estandares utiliza { consanguiicadCada genetacion se identifies en el pedign | miembros dele familia se fon un numero romano, | dent fican con numeres a |aabigos cruzeda ios nics de cada fara se anotan de izcuierda a derecha | fen elorden de nacimienta, La persona desde a val seinia el pedgyise denomina proband, Dertro de cada generac los | Los miembros de a fama ya falecids se “indican cop una lines Analisis del pedigri y sus aplicaciones 13 ios simbola eros eopresent rniembros dela fia afectados or el sinome de Waardenourg ; 0s smbolos J | abiertosrepresentan || miembros no atectads. | los gemelos son representados por lineasclagonales que se edienden desde un punto comén, Fig. 6-3. et sindrome de Waardenburg se () hereda como rasgo autosémico dominante y (b) se caracteriza por sorde- in se identifica con un nimeno romano; dentro de cada genera- cin los miembros de la familia se identifican con ndmeros aribi- _208 y los nifios se stan en el orden de nacimiento de izquierda a de- recha. E1 individuo I-4, un hombre con s{ndrome de Waardenburg, se apareé con TIS, una mujer no afectada del sindrome y tuvieron cinco nifios. EI mayor de todos es TIES, un varn con sfidrome de ‘Waattdenburg y el ms joven es I-14, una mujer no afectada. Los miembros de Ta familia ya fallecidos Se simbolizan con una Knea cruzada a lo largo del cifculo o del cuadrado, como es el caso de I- 1 y TEL en Ia figura 6-32. Los gemelos se representan con lineas di xgonales que se extienden a partir de un punto contin (TV-14 y TV- 15; gemelos no idénticos); si los gemelos son idénticos, una linea horizontal conecta las dos lineas diagonales (wéase fig. 6-2) Cuando se observa una caracteristica o enfermedad particular en una persona, el genetistaestudia la familia de esa persona y ar- 'ma un pedigei. La persona 2 partir de la cual se inicia el pedigr’ se denomina probando (caso indice) y suele sefialarse con una fecha (1V.2 en fig. 6-38), : El fimitado mimero de descendientes dé la mayoria de las fa milias humanas conduce a que sea imposible determinar propor- ciones mendelianas claras en un nico pedigr, El andlisis de pe- ddignfrequiere cierto grado de investigacion genética, basada en el reconocimiento de patrones asociados con distintas Formas de he- rencia, Por ejemplo, los rasgos autosémicos dominantes deben parecer con igual frecuencia en sujeto de uno y al otro sexo y no ddoben saltear generaciones, siempre que el rasgo tenga peneiran- cia completa (vase p. 104 en cap. 5) y no estéinfluido por el se- xo (véase p. 115 en cap. 5) Ciertos patrones pueden excluir la posibilidad de un modo par- ticular de herencia, Por ejemplo, un hijo hereda su eromosomia X de su madre. Si observamos que un rasgo pasa de padre a hijo po- demos excluir la posibilidad de hereneia ligada al X. En las see- ‘ciones siguientes se acepta que los rasgos que se tratan son raros y totalmente penetrantes fe iel blanca, problemas visuales y flequillo canoso, (Fotogtafa cortesia de Guy Rowland) Rasgos autosémicos recesivos Los rasgos autosémicos recesivos aparecen normalmente con igual frecuencia en ambos sexos (a menos que la penetrancia di- fiera en hombres y mujeres) y solo se expresan cuando Ia petso- na hereda dos aleios para el rasgo, uno de cada padre. Si el rasgo ¢s infrecuente, la mayorfa de los progenitores que porten el alelo setiin heterocigoticos y no estarén afectados; en consecuencia, e rasgo parece sallear generaciones (fig. 6-4). Con frecuencia un alelo recesivo puede ser pasado por diversas generaciones sin que cl rasgo aparezca en el pedigrf, Siempre que ambos paclres sean os rasgos atosbmicos receswos suelen aparecer con igual frecuencia en ambor sexs ytienden 2 salear generaciones Los rasgosautosomicas recesWos tienen mayor probebildad de aparicion entre os descendientes fe niu relacionades. Estas lneas dobiesrepresentan aparearmientaconsanguines, jual frecuencia en ambos sexos y pare: cen saltear generaciones.136 Capitulo 6 hheterocigoticos se espera que un cuarto de la descendencia expre- se el rasgo, pero esta proporeidn no seri obvia a menos que la fa- milia sea grande, En la rira situacidn en que ambos padres estén afectados por un rasgo autossmico recesive toda su descendencia se verd afectada Cuando un rasgo recesivo es raro, las personas que no pertene- con a la familia suelen ser homocigéticas para el alelo normal Por tanto, cuando una persona afectadla tiene hijos con alguien fuera de ta familia (aa x AA) es habitual que ninguno de los ni fos exhiba el rasgo, aunque todos serin portadores (es decir, he- lerocigéticos), Es mas probable que aparezca un rasgo recesivo en un pedigrf cuando se aparean dos personas de ana misma fa milia, ya que hay mayor probabilidad de que ambos progenitores porten el mismo alelo recesivo. El matrimonio entre personas es- trechamente relacionadas se denomina consanguinidad. En el pedigri de Ia figura 6-4 los individuos HI-3 y TI-4 son primos sus hi- hermanos y ambos son heterocig6ticos para el alelo recesi }be esperar como resultado de su apareamiento que 25% dk jos tengan el rasgo recesivo, CONCEPTOS CLAVE Los rasgos autosomicos recesivos aparecen con igual fre- Cuencia en hombres y mujeres. Por lo general los nifios afectados son hijos de padres no afectados y el rasgo tiende a saltear generaciones. Los rasgos recesivos apa- recen con mayor frecuencia en la descendencia de las pa rejas consanguineas, eee Algunas enfermedades metabéticas humanas se heredan co- ‘mo rasgos autosémicos recesivos. Una de ellas es la enferme- dad de Tay-Sachs. Los nilios con esta enfermedad parecen sa- hos al nacer pero se tornan apsticos y débiles alrededor de lox ‘6 meses de vida. Sus aptitudes fisicas y neurolégicas empeoran sgraduaimente y conducen a la ceguera, la sordera y por iltimo la muerte enire los 2 y los 3 afios de edad, La enfermedad es produeida por una acumulacién en el cerebro de un lipido de- ominado ganglidsido Gy... Este ganglidsido, que es un com- ponente normal de las células cerebrales, sucle ser degradado por una enzima denominada hexosaminidasa A, que est au- 1 Los incvduas no afectados no transmiten raga, 1s individu a al menes un progenitor afectado sente en los niilos afectados por Ia enfermedad de Tay-Sachs, Elexceso de Gy, Se acumula en el cerebro y causa edema y, en sdlima instancia iroldgicos. Los heterocigotos te nen una sola copia normal del alelo de Ia hexosaminidasa A y producen sélo ta mitad de la eantidad normal de esta enzima No obstante, esa cantidad es suficiente para garamtizar la de- gtadacién del gangli6sido Gy, por lo que los heterocigotos sont casi siempre sanos. Rasgos autosémicos dominantes Los rasgos autosémicos dominantes aparecen con igual fre- {uencia en ambos sexos, ¢ individuos de uno y otto sexo son ca- paces de transmitirlos a la descendencia, Cada persona con un rasgo dominante debe heredar el alelo de al menos uno de sus pa ‘dres; por tanto, estos rasgos no saltean generaciones (fig, 6-5). Se producen excepciones a esta regla cuando las personas adquieren el rasgo como resultado de uns nueva mutacién 0 cuando el tas- x0 Gene penctrancia reducida, Si un alelo autosémico dominante es rato, 1a mayorfa de las personas que exhiben el rasgo son heterocigotas, Cuando uno de los padres esté afectado y es heterocigético, vel otto padre no es 14 afectado, aproximadamente la mitad de Ta descendencia se ve afectada. Si ambos padres tienen el rasgo y son heterocigaétieos, aproximadamente ‘/, de los niios ser afectados. Si el rasgo te. ne penctrancia completa, las personas no afectadas no transmiten el rasgo a su descendencia. En la figura 6-5 vemos que ninguno de los descendientes de II-4 (que no se encuentra afectado) tiene el rasgo, CONCEPTOS CLAVE Los rasgos autosémicos dominantes aparecen en ambos sexos con igual frecuencia. Las personas afectadas tienen un progenitor afectado (a menos que ellos porten una mutacién nueva) y el rasgo no saltea generaciones, Las personas no afectadas no transmiten el rasgo, Un rasgo que suele considerarse autosémico dominante es la hipercolesterolemia familiar, una enfermedad hereditaria en la Los rasgos autosbmicos ()) serinantes aparecen SF con igual recueneia en varones y mujeres Fig. 6-5. Los rasgos autosémicos do- minantes aparecen normalmente con igual frecuencia en ambos sexos y no saltean generaciones. sos tienen«que el colestcrol circulante se encuentra muy elevado a causa de un defecto en el transporte de colesterol. El colesterol es un com: ponente esencial de las membranas celulares y se utiliza en la sin- tesis de sales biliares y de varias hormonas. La mayor parte de rnuestto colesterol proviene de los alimentos, sobre todo de aque~ lips con alto contenido de grasas saturadas. Dado que el coleste rol es un lipido (un compuesto no polar o no cargado) mo es fa- cilmente soluble en sangre (una solucién polar o cargada). Por tanto, el colesterol debe ser transportado a través del organismo cn particulas solubles pequefias denominadas lipoproteinas (fig. 66}; una lipoproteina consiste en un niicleo lipidico rodeado de una eubierta de fosfolipidos y proteinas cargadas que se disuel- von ficilmente en sangre. Una de las principales lipoprotefnas {que intervienen on el transporte de colesterol es Ia lipoprotetna de baja densidad (LDL), Cuando una molécula de LDL aleanza una célula se une a un receptor de LDL. que transporta la lipoprote ‘naa través de 1a membrana celular hacia el citoplasma, donde es sdegradada y el colesterolliberada es utilizado por Ia célula La hipercolesterolemia familiar se debe a.un defecto del gen (localizado en el cromosoma humano 19) que codifiea para el re- ceptor de LDL. La enfermedad suele considerarse autosémica ‘dominante porque los heterocigotos tienen deficiencia en recep- tores de LDL. En estas personas se produce una eliminacién es- casa de colesterol sanguineo, 10 que conduce a una colesterole- mia elevada y a mayor riesgo de enfermedad coronaria. Las per- sonas heterocigotas para la hipercolesterolemia familiar tienen niveles sangufneos de LDL que son el doble de Jo normal y sue- len suftirinfartos del miocardio alrededor de los 35 afios. Cerea de I persona cada 500 es heterocigota para la hipercolesterolemia familiar y esti predispuesta a la enfermedad coronaria temprana, Muy rara ver, una persona hereda dos alelos defectuosos para el receptor de LDL. Esta persona no produce receptores LDL funcionales, su colesterolemia es mis de seis veces lo normal y puede sufrir infartos del miocardio a partir de 1os 2 aftos y casi inevitablemente alrededor de los 20 aftos de edad. Dado que los homocigotos tienen afeccién mas grave que los heterocigotos se dice que la hipercolesterolemia familiar es incompletamente do- rinante, Sin embargo, los homocigotas son rars (con una fre ccuencia aproximada de 1 por eada mill6n de personas) y la forma (ra partis de ise liga al receptor de LOL sore la supercell Receptor de LDL (codificado por — tun gen enel cromosoma 19) By centre erlaceiula - Fig. 6-6. Las particulas de lipoproteina de baja den- sidad (LDL) transportan colesterol. £l receptor de LOL {Wansporta a la LDL a través de la membrana celular hacia et citoplasma Anélisis del pedigri y sus aplicaciones 13; hoterocigética habitual de Ia enfermedad aparece como un rasgo dlominante simple en la mayoria de los pedigries. Rasgos recesivos ligados al X Los rasgos reeesivos ligados al X tienen un patrén distintivo de herencia (fig. 6-7). En primer lugar, estos rasgos aparecen mis a ‘menudo en los varones, ya que éstos necesitan heredar una sola 6o- pia del alelo para exhibir el rasgo, mientras que las mujeres deben hreredar dos copias del alelo, uno de cada padre, para verse afecta das. En segundo lugar, dado que un macho hereda su eromosoma X de su madre los varones afectados suelen ser hijos de madres 90 algctadas que portan un alelo para el rasgo. Debido a que el rasgo es transferido de una madre no afectada a un vardn afectado y éste To transfiere a una mujer no afectada el rasgo liende a saltear gene- raciones (fig. 6-7). Cuando una mujer es heterocigstica, cerca dela ‘mitad de sus hijos se veri afectados y Ta mitad de sus hijas serin portadoras sanas, Por ejemplo, sabemos que las mujeres 1-2, IL-2 y TI-7 de la figura 6-7 son todas portadoras porque transmiten el 2s- ‘goa cerea de la mitad de sus hijo. ‘Una tercera earacteristica importante de los rasgos recesivos liga dos al X es que no se transmiten de padres a hijos, ya que el hijo he- reda del padre el eromosomi Y, no el cromosoma X. En la figura 6- 7 no se observan casos de un padre y su hijo que estén ambos af tados. Todas las hijas de un padre afectado, en cambio, sern porta- doras (si su madre es homocigética para el alelo normal). Cuando tuna mujer exhie un rasgo Tigado al X, debe ser bomocig6tica para el raxgo y todos sus hijos varones también exhibiran el rasgo. CONCEPTOS CLAVE Los raros rasgos recesivos ligados al X aparecen con ma- yor frecuencia en los varones que en las mujeres y no se transmiten de los padres a los hijos varones. Los varones afectados suelen ser hijos de madres no afectadas que son portadores del gen para el rasgo; por tanto, los ras gos recesivos ligados al X tienen a saltear generaciones. | _--Lipoproteina de baja densidad (LD) oe Bin ecala paricula de LOL se degrad ——___-—; Colesteral ae aS sada por la cella.138 Capitulo 6 [Un varén afeciado ro ' Mujer transmite ela5go asus. | portadora [ Ins arenes, J no afectada 7 pero puede vansmitir @ aleloa una hia, que fo extra afectada yy ansmiti 2290 [2 Susijs varones, ‘que estar afectados v Varon L_] afectao| a Sica eal | Los rasgosrecesvosligados al cromosoma X aparecen con “mayor frecuencia en los varones Fig. 6-7. Los rasgos recesivos tigados al X aparecen con mayor frecuencia en fos varones y tno se transmiten de padres a hijos varones. Un ejemplo de rasgo recesivo ligado al X en el hombre es la he- tmofila A, también llamada hemotilia clésica (ig. 6-8). Esta en Fermedad se debe a la ausencia de una proteina requerida para la coagulacién sanguinea. El complejo proceso de la coagulacisn sanguinea consisieen una cascada de reaceiones que incluye mds de 13 factors diferentes. Por esta razén,existen varios tipos de trascornos de la coagulacién, cada uno de los cuales se debe un defeeto en un paso diferente de la cascada Lahemofilia A se debe a a falta. una forma anormal del fa- tor VIII, una de las proteins de la eascada de la coagulaci6n. El zen que codifica el factor VII se localiza en la punta det brazo largo del eromosoma X; por tanto, li hemotilia A es un trastorno recesivo ligado al X. Las personas'con hemofilia A tienen Sangra- ddoxcesivo: incluso corte o hematomas pequefios pueden poner en peligro su via. Se producen hemorragias espontineas en art- culaciones como codes, roillas y tobillos, que provocan dolor, hinchazén y erosién del hueso, Por fortuna, aetualmente puede ccontolarse el sangrado en las personas con hemofilia A median- te la administrvion de dosis concentradas del factor VIL Rasgos dominantes ligados al X Los rasgos dominantes ligados al X aparecen en hombres y ‘mujeres, aunque suelen afectar con mayor frecuencia a estas N (" 5 Eo SI Bfen BO) fo es soa en | saeco icine in Ato ea] ive "2.2 Gyo ape, 079.5 4 oe, ae. uw ; 6a ene ae She Shad “©. — : = =| | Qak — ~< a. Familia Real Btinica ———— Familia Real Espafola 7 Fig. 6-8. La hemofitia clasica se hereda como rasgo recesivo ligado al X. Este pedigri cofresponde a la hemofilia en las familias reales de Europa.Lltimas, Como en el caso de los rasgos recesivos ligados al X. tun varn hereda un rasgo dominante ligado al X tinicamente de su made (el rasgo no pasa de padre a hijo varOn). Por su par- fe, las mujeres heredan un eromosoma X de cada progenitor, por fo que pueden recibir un rasgo ligado al X de cada padre Cada nitio con un rasgo dominante ligado al X debe tener un padre afectado (a menos que el nifio tenga una nueva mutacién 6 que el rasgo tenga penetrancia reducida). Los rasgos domi nantes ligados al X no saltean generaciones (fig. 6-9); los hom- bes afectados transmiten el rasgo a todas sus hijas y a ningu- ro de sus hijos, como puede verse en los hijos de I-1 en Ia fi gura 6-9. En cambio, las mujeres afectadas (si son heterocig6- ticas) transmiten el rasgo a la mitad de sus hijos y Ia mitad de sus hijas, como puede verse en los descendientes de II-5 en ell pedlgel CONCEPTOS CLAVE Los rasgos dominantes ligados al X afectan a hombres y mujeres. Los hombres afectados deben tener madres afectadas (a menos que éstos tengan una nueva muta cién) y transmiten el rasgo a todas sus hijas. Un ejemplo en el hombre de rasgo dominante ligado al X es {a hipofostatemia o raquitismo familiar resistente a la vitamina D. Las personas con este rasgo tienen caracteristicas que se pa- recen superficialmente a las que produce el raquitismo: defor- midades 6seas, rigidez en la columna vertebral y las articula- ciones, piernas arqueadas y deficiencias leves en el crecimien- {o. Sin embargo, este trastorno es resistente al tratamiento con Los varones afectados transite 8590 2 todas sus hjasy 2 ingune de sus jos. Los rasq0: dominates lgads a Xo saltean ‘generacones, Las mujeres afectadas (son heterocigoticas)transmiten rasgo ala mitad de su hijos ya la ratac de sus as Fig. 6-9. Los rasgos dominantes ligados al X afectan a varones y mujeres. Un varon afectado debe tener una madre afectada, Analisis del pedigri y sus aplicaciones 13 vitamina D, el que normalmente cura el raquitismo, La hipo- fosfatemia ligada al X es producida por un defecto en el trans- porte de fosfato, sobre todo en las células renales. Las perso. nas afectadas exeretan gran cantidad de fosfato por orina, lo que se traduce en bajos niveles sanguineos de foskato y un de- pOsito reducido de minerales en el hueso. Como suele ocustir con otfos rasgos dominantes ligados al X, los varones con hi pofosfatemia tienen afeccién mas grave que las mujeres. Rasgos ligados al Y Los rasgos ligados al Y exhiben un patton especilico y facil mente reconocible de herencia, Solo se ven afectados los varanes yeel rasgo es transmitido de padres a hijos varones. Si un hombre tiene el rasgo, toda su descendencia masculina debers verse tam- bin afectada, como es el caso de I-1, H-4, 1-6, 11-6 y I-10 en el pedigr® de la figura 6-10, Los rasgos ligados al Y no saltean CONCEPTOS CLAVE Los rasgos ligados al Y aparecen solo en varones y pasan de un padre a todos sus hijos varones, z Las principales caracteristicas de los rasgos autosémicos te- cesivos, autosémicos dominantes, recesivas ligados al X, do- minantes ligados al X y rasgos ligados al Y se resumen en el cuadro 6- Los fag ligados al V Sol aparecen en los varones) “Todos los descendientes varones den varon 4 afectade esaran afectados Fig. 6-10. Los rasgos ligados al ¥ aparecen solo en los varo nes y se transmiten del pare a todos sus hijos varones.140 Capitulo 6 [cuadro 6-1) Caracteristicas del pedigri de los rasgos autosémicos recesivos, autosémicos dominantes, recesivos ligados al X, dominantes ligados al X y ligados al Y Rasgo autosémico recesivo 1. Aparece en ambos sexos con igual frecuencia 2. Tiende a saltear generaciones 3. Los descendientes afectados suelen tener padres no afectados 4, Cuando ambos padres son heterocigéticos, cerca de 25% de sus hijos estaran afectados 5. Aparece mas a menudo en jos hijos de matrimonios consanguineos Rasgo autosémico dominante 1. Aparece en ambos sexos con igual frecuencia 2. Ambos sexos transmiten el rasgo a sus descendientes 3. No saltea generaciones 4. Los hijos afectados deben tener un progenitor afecta do, a menos que posean una mutacién nueva 5. Cuando uno de los padres esti afectado {heterocigoto) Yel otro no, cerca de la mitad de los hijos estaran afec tados 6. Los padres no afectados no transmiten el rasgo Rasgo recesivo ligado al X 1. Afecta con mayor frecuencia a los hombres, 2. Los varones afectados suelen ser hijos de madres no afectadas, por lo que el rasgo saltea generaciones 3. Cerca de fa mitad de los hijos varones de una madre portadora (heterocigética) estaran afectados 4, Nunca se transmite del padre al hijo varon 5. Todas las hijas de padres afectados son portadoras Rasgo dominante ligado al X . 1. Estan afectados ambos sexos, pero es mas frecuente en fas mujeres 2. El rasgo no saltea generaciones Los varones afecta dos deben tener una made afectada; las mujeres afectadas deben tener una madre afectada 0 un pa: dre afectado 3. Los padres afectados pasan el rasgo a todas sus hi as 4, Las madres afectadas (si son heterocigéticas) pasa: fn el rasgo a la mitad de sus hijos ya la mitad de sus hijas Rasgo ligado al ¥ |. Solo estan afectados fos varones 2, Se transmite del padre a todos los hijos varones, 3. No saltea generaciones El siguiente pedigri representa la herencia de un trastomo raro en ‘una gran familia. ,Cudl es el modo més probable de herencia de esta enfermedad? (Suponga que el rasgo es completamente pene- trante,) © Solucion Para responder esta pregunta debemos considerar cada modo de hherencia y determinar cual podemos eliminar, Dado que el raszo solo aparece en los varones, ¢s improbable que la herencia co- rresponda a los modos autosmico dominante y autos6mico rece. sivo, ya que éstos ocurten por igual en hombres y mujeres, Ade- Inds, puede eliminarse 1a dominancia autosémica porque algunas de las petsonas afectadas no tienen un progenitor afectado, El rasgo se observa s6lo en los varones de este pedigr lo que podria sugerir una herencia ligada al Y. Sin embargo, si ese fuera el caso, los hombres afectados transmitirfan el'rasgo a todos sus hijos varones, lo que no ocurte en este ejemplo; II-6 es un hom bre afectado gue tiene cuatro descendienies varones no afectados, Podemos elimina la herencia ligada al Y. La dominancia ligada al X puede climinarse porque los hom- bres afectados deben transmitir un raygo domiinante ligado al X a todas sus descendientes femeninas y IL-6 tiene una hija no aee- ‘ada (1-9), Los rasgos revesivos ligados al X suelen apareeer més a menu do en los varones, y los hombres afectados suelen ser hijos de ‘madres portadoras sanas; el pedigti exhibe este patedn de heren- cia. Con un rasgo ligado al X deben estar afectados cerca de la ‘mitad de los hijos varones de una portadora heterocigética. 1-3 y TIL9 son posibles portadoras y casi I mitad de sus hijos varones (tres de cinco) se encuentran afectados, Otra caracteristica impor- tante de un rasgo recesivo ligado al X'es que no se transmite de padre a hijo varén. No se observa ningtin caso de este tipo de lransmision en este pedigrl Por tanto, e! modo mas probable de herencia es la forma rece- siva ligada al X. ——Estudios de gemelos Otro método que usan los genetistas para analizar la genética de las caracteristicas humanas es el estudio de gemelos. Existen {os tipos de zemelos: los gemetos dicigéticos (no idénticos) se generan cuando dos évulos separados son Fertilizados por dos es- petmatozoides diferentes, lo que produce cigotos gensticamente istintos; los gemelos monocigéticos (idénticos) surgen cuando tun nico 6vulo, fertilizado por un Gnico espermatozoide, se divi- de en dos embriones separados en una etapa temprana del desa rrollo Debido a que los gemelos monocigétices surgen de un mismo <évulo y un tinico espermatozoide (un cigoto Gnico, “mono”) son genéticamente idénticos, excepto por algunas mutaciones somd- tieas raras, y comparten el 100% de sus genes (fig. 6-11a), Por su parte, los gemelos dicigéticos (fig. 6-11) tienen en promedio so: Tol 50% de sus genes en comtin (el mismo porcentaje que cual- auier par de hermanos). AT igual que otros hermanos los gemelos dicigoticos pueden ser del mismo sexo o de sexos diferentes. La tinica diferencia entre los gemelos dicigéticas y otros hermanos es quc los primeros tienen la misma edad y compartieron un mis e uterino, m0 ambien Oo) Fig. 6-11. Los gemetos monocigéticos (a) son idénti los gemelos dicigéticos (b) no son idénticos. (are =: ain/index Stock imagery/PictureQuest; Parte b: cortesia de Rand Rossignol) Analisis del pedigri y sus aplicaciones 14: 2 eis aac si 4 so 2 & de 20 Edad de la madre Fig. 6-12. Las mujeres mis afiosas tienden a tener mis emolos dicigétioos que Ine mojeras rs joven, Relaclon nivel tasa de concepeion de gemelosdiigotcasy la edad ma tern (Datos tomas de). Yeushaimy y SE Sheers, Human Boy La frecuencia de nacimientos de gemelos dict tre las poblaciones. Entre los norteamericanos blancos na ceade siete pares de gemelos dicigoticos por eada 1 000) nacimien tos, pero entre los japoneses la tasa es de tan solo tres pares por cada 1 000 nacimientos; entre los nigerianos se registran 40 pa- res de gemelos dicigéticos por cada 1 000 nacimientos, Lat tasa de nacimientos de gemelos dicigéticos también varia con la edad ‘matemna (fig. 6-12) y la tendencia a estos nacimientos es mis fre cuente en algunas familias. En cambio, la tasa de gemelos mono- cigéticos es relativamente constante. La frecuencia de gemelos monoeigstices es cereana a 4 pares por euda 1 000 nacimienios y existe poca tendencia a que estos nacimientos se concentren en determinadas familias. CONCEPTOS CLAVE Los gemelos dicigéticos surgen de dos évulos fertiliza’ dos por dos espermatozoides separados, y comparten, en promedio, el 50% de sus genes. Los gemelos monoci- oticos se desarrollan a partir de un Unico dvulo fertilize: do por un Unico espermatozoide, el que se divide en dos embriones; tienen el 100% de sus genes en comin. Concordancia Las comparaciones entre gemelos dicigéticos y monoci son tiles para estimar [a importancia de Tos factores zenéticos y ambientales en la aparicisn de diferencias en una determin: racteristica, Para ello suele calcularse la concordancia respecto de tun rasgo, Si ambos miemiros de un par de gemelos poseen el ras- g0, se dice que son concordantes; si solo uno de los miembros tiene el rasgo, se dice que son discordantes. La concordancia es cl porcentaje de pares de gemelos que son concordantes en un142 Capitulo 6 [Cuadro 6-2] concordancia de tos gemelos monocigoticos y dicigoticos para diversos rasgos Rasgo Concordancia Concordancia en monocigoticos (%) en dicigéticos (%) 1) Infarto de miocardio (varones) 2) lnfarto de miocardio (mujeres) 3) Asma bronquial 4) Cancer (todas las localizaciones) 5) Epitepsia 6) Artritis reumatoide 7) Bsclerosis multiple 39 26 44 M4 7 2a 2 15 59 19 32 6 28 5 Sanne eee Referencias: (1y 2) 8 Hava y M Hauge, Puslcacién de Servicio de Salud Publica de los Estados Unidos 1103 (1963) pp 61-67 G.4y'5)& Havaiay M Hauge, Genetics end tne tpldemiolagy of Chimie Docaoes (eparamento de Salud, Educacion y Bienestar de Ios Estados Unidos, 1965 6), % Lawrence, Annals of ‘Rheumatic Diseases 26(1970)357 379 17) GC. Ebery col Americ Journal of Puma Conence 36119841895, asgo, Dado que los gemelos idénticos tienen el 100% de sus ge res en comin y que los dicigéticos solo comparten en promedio tun 50% los rasgos influidos desde el punto de vista genético de- ben exhibir mayor concordancia en los gemelos monocigoticos, Por ejemplo, cuando un miembro de un par de gemelos monoci- goticos tiene asma, en el 48% de los casos el otro gemelo tam- bign Ia tendri. por lo que la concordancia es del 48%. En cambio, ‘cuando un gemelo dicigético tiene asma, el otro gemelo la pade~ ce solo en el 19%% de los casos (19% de concordaneia dicigstica). La mayor concordancia en los gemelos monocigsticos stgiere ue los genes influyen sobre el asma, lo que se ve avalado por btros estudios familiares sobre esta enfermedad. En el ctiadto 6+ 2 se muestran los valores de concordancia para varios rasgos y enfermedades humans. El distintivo de la influencia genética sobre una determinada ccaracteristica es una mayor concordaneia en los gemelos ‘igéticns que en los dicig6ticos. Sin embargo, una mayor concor- dancia en los gemelos monocigticos no indica por sf misma una influencia genética. Los gemelos suelen compartir el tnismo am- biente (son criados en el mismo hogar, tienen los mismos amigos, van a Ja misma escuela), por lo que una concordancia elevala puede deberse a genes en comdn 9 a un ambiente comiin. Si la al- 4a concordancia obedece a factores ambientales, los gemelos di- cigéticos, que también comparien el mismo ambiente, deben te- ner una concordancia tan elevada como los gemelos monocigsti- 0s, Sin embargo, cuando los genes influyen sobre una caracte- Fistica, los gemelos monocigéticos deben exhibir una mayor con ccordancia que los dicigéticos, ya que los primeros tienen un ma- Yor porcentaje de genes en comin, Es importante destacar que ‘cualquier discordancia entre los gemelos monoeigéticos debe ser producto de factores ambientales, ya que ambos gemelos son ge- héticamente idénticos A Eluso de gemelos en Ia investigacién genética se basa en la im- portante presuncién de que cuando hay mayor concondancia en los gemelos monocigéticos que en los dicigéticos, esto se debe a ‘que los monocigoticos son genéticamente mas similares y no a «que han experimentado un ambiente mis similar. Se supone que el grado de similitud ambiental entre los gemelos monocigéticos ¥ 08 dicigéticos es el mismo. Esta presuneisn puede no ser siem. Pre correcta, sobre todo en lo que respecta a ciertos comporta: Imientos humanos. Dado que los gemelos idénticos se ven iguales pueden ser tratados de manera més similar por sus padres, maes- {tos y pares en comparacién con fos gemelos no idénticos. Un ejemplo de este trato similar es la antigua tendencia de los padres de vestir de igual manera a los gemelos idénticos, Pese a esta po sible complicacién los estudios de gemelos han desempefiado un papel central en los estudios sobre genética humana. Estudios de gemelos y obesidad Para ilustrar el uso de gemelos en la inyestigaci6n genética considcremos un estudio genético sobre obesidad. La obesidad es tun problema serio de salud publica que ha aleanzado proporcio. nes epidiémicas en muchos pafses desarrollados, En los Estados Unidos el 30% de la poblacidn adulta es obesa y otro 35% tiene Ssobrepeso ~el doble de los porcentajes de have tan solo 20 afios- La obesidad incrementa el riesgo de varias enfermedades clit cas, entre ellas diabetes, ltisis vesicular, accidente cerebrovas- cular, hipertensién arterial, algunos tipos de cancer y enfermedad cardiaca. Se estima que solo en los Estados Unidos fallecen 300 000 personas cada aflo por enfermedades relacionadas con la obesidad, La obesidad es claramente familiar (suele aparecer en fami lias): euando ambos progenitores son obesos, el 80% de sus hijos ‘ambién lo sein; cuando ninguno de los padres es obeso, solo et 15% de los nits finalmente seri obeso, La naturaleza furniliar de ln obesidad podria deberse a genes que influyen sobre el peso corporal: de manera alternativa, podria deberse por completo & factores ambientales ya que los miembros de una familia tienen por lo general dictas y habitos de gjercicio similares. Se han realizado algunos estudios genéticos en gemelos para lratar de desentrafiar Ia contcibucién genética y ambiental la obesidad. El mayor estudio de este tipo incluyé a mas de 4 000| Cuadro' 6-3) Valores de concordancia para el peso corporal en gemelos monocigéticos (GM) y gemelos dicigoticos (GD) al ingresar en las fuerzas armadas y en un seguimiento posterior Concordancia (%) Al ingresar En el seguimiento Porcentaje eae) de = sobrepesot GM GD cM < 15 6 31 68 490 20 57 27 60 40 25 46 24 54 26 30 51 19 47 16 35 44 2 a 9 40 44 ° 36 6 El porcentaje de sobreneso se determin6 por comparacion entre el peso real ge cada hombre ye! peso estandarrecmendado pare su tall Fuente: A.J, Standard, 1 Foch yz. Hrubee A twin study of human obe ‘iy Journal of the american Medical Agsciation 561986) 52, pares de gemelos tomados del registro del National Academy of Sciences National Research Council, El registro es una base de dlatos de casi 16 000 pares de gemelos masculinos nacidos entre 1917 y 1927, que sirvieron en las fuerzas atmadas norteamerica- nas dirante fa Segunda Guerra Mundial o la guerra de Corea. Al bert Stunkard y col. obtuvieron datos de peso y talla de cada uno de los gemelos en el momento de su ingreso en las fuerzas arma- das y Fecolectaron datos similares en 1967 cuando estos hombres tenfan entre 40 y 50 afios. Los investigadores determinaron luego el grado de sobrepeso de los gemelos en ambos puntos de! esti dlio. Luego se calcularon los valores de concordancia entre geme- Jos monocigéticos y dicigéticos para distintas categorias de peso (euadro 6-3), En cada categoria los gemelos monogigéticos tuvieron una concordancia mucho mayor que los dicigoticos, tanto al ingresar cn las fuerzas armadas como 25 afios mis tarde, Los investigado~ res concluyeron que, entre los individuos evaluados el peso cor- poral parece ser muy influido por los factores genéticos. Median {eel empleo de métedos estadisticos que escapan al aleance de {a exposicién los expertos determinaron que Ia genética explica- ba el 77% de la variacién de peso corporal en el momento del clutamiento y el 84% en 1967. (Dado que caracterfsticas como el peso corporal cambian con la edad los efectos de los genes sabre estas earacteristicas pueden variar con la edad.) Este estudio muestra que los genes influyen en Ia variacién en el peso corporal, aunque los genes no producen obesidad por sf solos. En sociedades menos desarrolladas la obesidad es rara y nadie puede desarrollar sobrepeso a menos que Ia ingesta cal6r ca exceda el gasto de energia. No se hereda la obesidad, sino la predisposicién a un peso corporal particular: los genetistas dicen Andlisis del pedigri y sus aplicaciones Fig. 6-13. La obesidad en algunos ratones se debe a tun defecto del gen que codifica la proteina leptina. Un ratén obeso ala izquierda en comparacion con un ratén de ta ‘mafo normal ala derecha. Remi Banai/Liaison/Gety) que algunas personas corren mayor riesgo genético de obesidad aque otras, . ‘Todavia no se comprende por completo el modo en quie los ge nes afectan el riesgo de obesidad. En 1994 cientificos de la Roe: kefeller University aislaron un gen que produce una forma here- ditaria de obesidad en los ratones (fig. 6-13). Este gen codifica una protefna llamada Ieptina, nombre derivado del término grie: que significa “delgado”. La leptina es producida por el tjido adiposo y reduce el apetito por acci6n sobre e] hipotilamo, una parte del encéfalo. Una disminucién de In grasa corporal condu- cea la reduecién de la leptina, lo que estimula el apetito; un au- mento de grasa corporal conduce s un aumento en los niveles de lepvina, 1o que reduce el apetito. Los ratones obesos poseen dos copias mutadas del gen de leptina y no producen leptina funcio- nal; la administracidn de leptina a estos ratones promueve la re- dluccion de peso, E] descubrimiento de la leptina creé la expectativa de que la obesidad en el hombre podria ser influida por defectos del mis- ‘mo gen y que la administacisn de leptina podria ser un teala- miento eficaz. contra la obesidad, Solo unos pocos casos raros de ‘obesidad humana se han relacionado con defectos genéticos de la leptina pero lamentablemente en realidad la mayoria tienen nive- les elevados de leptina y serfan resistentes de alguna manera a sus efectos, Los resultados de estudios mas recientes han tevelado que el control genético y hormonal del peso corporal es muy complejo; se han identificado otros genes que también causan dbesidad en el ratén y el hombre y atin se estdn esclareeiend las bases moleculares del control del peso. CONCEPTOS CLAVE La mayor concordancia en los gemelos monocigéticos {que en los dicigéticos indica que algunos factores gentt ‘cos determinan diferencias individuales en una caracte- ristica. Una baja concordancia entre gemelos monocigot: 0s indica que los factores ambientales tienen una in: fluencia significativa sobre la caracteristica, 14144 Capitulo 6 Estudios de adopcién ‘Una tercera técnica usada por los genetistas para analiza la he- rencia humana es el estudio de personas adoptadas, Esta estrate- sia es una de las mas poderosas para distinguir los efectos de los gones y del ambiente sobre las caracteristicas, Por varias razones muchos ntios son separados cada afio de sus padres biol6gicos poco tiempo después del nacimiento y son adoptados por adultos con los que no ticnen relacién genética. Estas personas adoptadas no tienen mas genes en comin eon sus padres adoptivos que los que tienen dos personas escogidas al azar; sin embargo, comparien un ambiente comin, En cambio, Js personas adoptadas tienen el 50% de los genes de cada uno de sus padres biolégicos, pero no comparten un mismo ambiente ccon ellos. Silas personas adoptadas y sus padres adoptivos exhi- ben similitudes en una caracteristica, esas similitudes pueden atribuirse a factores ambientales, Si por el contrat, las personas adoptadas y sus padres biologicos exhiben similitudes, es proba- ble que éstas se deban a factores genétivos, Por tanto, las compa- raciones entre las personas adoptadas y sus padres adoptivos 0 ‘sus padres biol6gicos pueden ayudar a definit el papel de los fac- {ores genéticos y ambientales en la determinacién de la variabili- dad humana, Los estudios de adopeién presuponen que los ambientes de las familias biol6gica y adoptiva son independientes (es decit, no ‘mas similares que Io esperable por el azar) Esta presuncidn pue- de no ser siempre correcta, debido a que las agencias de adopeién seleccionan con cuidado a los padres adoptivos y pueden elegit ‘una familia que se parezca a Ja familia biol6gica. Por tanto, algu ‘nas de las similitudes entre las personas adoptadas y sus padres biolégicos pueden deberse a estos ambientes similares y no a fa totes genéticos comunes. Ademas, os hijos y In madte biol6gica ‘comparten un ambiente comin durante el desarrollo prenatal CONCEPTOS CLAVE Las similitudes entre las personas adoptadas y sus pa dres adoptivos no relacionados genéticamente indican, que la caracteristica particular es afectada por Factores ambientales; las similitudes entre personas adoptadas y Sus padres bioldgicos sugieren que los factores genéti cos influyen sobre la caracterfstica, Estudios de adopcién y obesidad Al igual que los estudios en gemelos, los estudios de adopeisn ‘han desempertado un papel importante en demostrar que la obe- sidad tiene influencia genética. En 1986 se publicaron Jos resul- tados de un estudio de 540 personas que habian sido adoptadas en Dinamarea entre 1924 y 1947. Los genetisias obtuvieton in- formacién sobre el peso y Ia talla corporal en la vida adulta de las Personas adoptadas, junio con el peso y Ta tala en la adultez de sus padres biolégicos y de sus padres adoptivos no relacionados. Los genetistas usaron un parimetro denominado indice de ma- ‘a corporal para analizar la relaciGn entre el peso de las personas adoptadas y el de sus padres. (EI indice de masa corporal, que es luna medida del peso dividido por la talla, provee un valor de pe- so que resulta independiente de Ia talla.) Sobre la base del indice «de masa conporal, el sexo y la edad las personas adoptadas fueron Clasificadas en cuatro categortas: delgadas, de peso mediano, con sobrepeso y obesas. Se hall6 una fuerte relacién entre la catego- ra de peso de las personas adoptadas y el indice de masa corpo- ral de sus padres bioldgicos: los adoptados obesos tendian a tener padres biol6gicos de mayor peso, mientras que los adoptados del- ¢gados tendian a tener padres biolégicos de menor peso (fig. 6 14). Dado que la Gnica conexién entre los adoptados y sus padres Preguntat £1 indice de masa corporal se ve influido por los Factores genéticos? Compare el indice de masa corporal dels ios adoptados con el de sus padres adoptives y biologics, Padres biolégicas a padre ee Padre Padres adoptivos > a a 3 J S madre, g is padiesboidgeas) & _ 5 /) \consatrpeso tender) § — 3 Steerhercon |g E = E | asocizctn cnstante 3 3 ‘entre el peso del nino. 2 | yeldests paces acre B Mootves Delgado - beso Delgado beso Categoria de peso del adoptado Conclusién: ios factores genéticos influyen en el indice de masa corporal Categoria de peso de! adaptade Fig. 6-14. Los estudios de adop- ion demuestran que la obesidad tie. hne influencia genética. @edioujade con autorizacon del ew England journal of Med ne 314(19865:195,) us)biol6gicos.eran fos genes compartidos los investigadores conclu- yeton que Tos factores genéticos iniluyen sobre el peso corporal del adult, No hubo una relacién clara entre la eategoria de peso ‘de los adoplados y el indice de masa corporal de sus padres adop- tivos (ig. 6-14), lo que sugiee que el ambiente de erianea tiene eseaso efecto sobre el peso corporal del aduto, Estudios de adopcién y alcoholismo Los estudios de adopcién también se han usado con éxito para evaluat la importancia de los factores genéticos en el alcoholis- mo, Aunque en el pasado solfa considerirselo como una debili- dad moral, hoy se trata el alcohiolisimo como una enfermedad o un ‘sastorno psiquidtrico. Unos 10 millones de individwos tienen problemas con el alcohol en los Estados Unidos y unos 6 millo- res son adictos graves al alcohol. EL 11% de la poblacién nortes- meticana son grandes bebedores de alcohol y consumen cerca del ‘50% de todo el alcohol vendido, Se realizé un gran estudio sobre alcoholismo en 1 775 perso- nas suiecas adoptadas que habsan sido separadas de sus madres a edad temprana y criadas por padres adoptivos no relacionados biolégicamente. Los resultados de este y otros estudios sugieren gue existen al menos dos grupos de alcohélicos. Los alcohslicos de tipo T incluyen hombres y mujeres que suelen presentar pro- bblemas con el alcohol después de Ios 25 aiios (casi siempre en ‘mediana edad), Estos enfermos pierden Ia capacidad de beber con moderacién ~tienen atracones de aleohol- y tienden a ser no agresivos durante las borracheras. Los alcohlicos de tipo TT sue= fen ser hombres que comienzan a beber antes de los 25 afios (por lo general en la adolescencia); estos alcohilicos buscan el aleo- hhol pero no se dan al abuso, tienden a ser impulsivos, buscan cemociones fuertes y son agresivos mientras beben El estudio sueco de adopeidn también revel6 que el abuso de alcohol entre los padres biolbgicos se asociaba con un mayor al- coholismo en las personas adopiadas. El alcoholismo de tipo Lre- queria por lo general una predisposicién genética y una exposi= cién a un ambiente de crianza donde se consumiera alcohol, EL aleoholismo de tipo II pareefa ser altamente hereditario; se desa- rrollaba sobre todo en los hombres cuyos padres biolSgicos tam- bign eran aleobélicos de tipo IL sin importar si los padres adop- tivos bebian. Un varén adoptado cuyo padre biol6givo era aleo- hético de tipo II tenia 9 veces mayor probabilidad de volverse al- ccohdlico que un hombre adoptado cuyo padre bioldgico no fuera alcohélico. Los resultados de! estudio sueco de adopei6n hun sido corrobo- sados por otras investigaciones y sugieren que algunas personas estin genéticamente predispuesias al alcobolismo. Sin embargo, el alcoholismo es una caracteristca conductual compleja que sin ‘duda es influida por muchos factores; seria erréneo concluir que cs estrictamente una caracteristica genética, Aunque algunas per- sonas pueden estar desde el punto de vista genético a abusar del alcohol, ningin gen fuerza a las personas @ beber y nadie se vuel- ve aleohdlico sin la presencia de un factor ambiental especifico, s decir el alcohol. Consejo genético Nuestro conocimiento de las enfermedades y trastornos genéti- ‘cos hummanos se ha expandido con rapidez en los diltimos veinte aos. El libro Online Mendelian Inheritance in Man menciona Analisis del pedigri y sus aplicaciones 14! [cuadro 6-4) Razones habituales para la basqueda de consejo genético 1 Una persona sabe que existe una enfermedad genética en su familia 2 Una pareja ha tenido un nifo con una enfermedad ge nética, un defecto congénito o una anomalia cromosé- mica 3 Una pareja tiene un hijo o un familiar cercano con re traso mental 4 Una mujer madura queda embarazada o désea un em barazo. No existe acuerdo acerca de la edad con ta cual una futura madre que no tiene otros factores de riesgo debe solicitar consejo genético; muchos exper tos sugieren que toda mujer de 35 afios o mayor que vaya a ser madre debe buscar consejo genético 5 Los esposos son familiares cercanos (p ej, primos her manos) 6 Una pareja tiene dificultades para lograr un embarazo 7 Una mujer embarazada esta preocupada por la exposi- ion a una sustancia ambiental (droga, quimico 0 virus) que produce defectos congénitas 8 Una pareja requiere ayuda para interpretar los resulta dos de una prueba prenatal o de otro tipo 9 Ambos padres son portadores conocidos de una enfer: medad genética recesiva més de 15 000 enfermedades, trastomnos y rasgos genéticos hu- ‘manos que tienen una base genética simple. La investigaciin ‘porto gran cantidad de informacién sobre herencia, localizacién ‘cromos6mica, base bioquimica y sintomas de muchos de estos rasgos genéticos. Esta informacion suele ser ttl para las perso nas que tienen un problema genético, El consejo genético es un campo que provee informacisn alos pacientes y otras personas preocupadas por los irastornos heredi tarios. También es un proceso educacional que ayuda a pacientes y micmbros de la familia a enfrentar varios aspectos de una con- ‘dicién genética que incluye un diagnéstico; la provisién de infor- macién sobre sintomas, tratamiento y Ia informacién sobre el ‘modo de herencia. El consejo genético también ayuda al pacien- {ey st familia a manejar el estrés psicol6gico y tisico que puede acompaiar al trastoro. Es claro que todos estos aspectos no pue- den ser atendidos por una sola persona: por tanto, el consejo ge- nético estd a cargo de un equipo que puede incluir consejeros, médicos, genetistas m&dicos y personal de laboratorio, En cl cu~ tiro 6-4 se muestran algunas de las razones habituales para la bis- queda de consejo genético. El consejo genético suele iniciarse con un diagnéstico del tas tomo. Sobre la base de exémenes fisicos, pruebas bioguimicas, pruebas de DNA. anilisis cromosomicos, antecedentes familiares yrotras informaciones el médico determina Ia causa del teastomo, [El diagnéstico preciso es crucial, ya que el tratamiento y la pro- babilidad de transmitir el rasgo pueden variar segin el diagnst- co, Por ejemplo, existen varios tipos diferentes de enanismo que pueden ser causados por anomalias cromosémicas, mutaciones146 Capitulo 6 ‘en un sinico gen, desequilibrios hormonales 0 factores ambienta- les. Las personas con enanismo producido por un gen autosémi ‘co dominante tienen un 50% de probabilidad de transmitir el tras- totno a sus hijos, mientras que las gue presentan enanismo ca sado por un raro gen recesivo tienen baja probabilidad de trans- mitir el rasgo a su descendencia, Cuando se conoce la naturaleza del trastorno, un consejero ge nético explica el diagndstico al paciente y a los miembros de la familia, Puede construirse un pedigr® familiar y calcularse la pro- babitidad de transmisin del rasgo a futuras generaciones para los distintos miembros de la familia. El consejero ayuda a la familia interpretar los riesgos genéticos y explica las distintas opciones reproductivas disponibles, incluidos el diagnéstico prenatal, la inseminacién artificial y la fertfizaci6n in vitro. La decisién de la familia respecto de fumuros embarazos depende con freeuencia de Ja magnitud del riesgo genético, la gravedad y los efectos del lrastoro, la importancia de tener nifios y las opiniones religiosas y cullurales. A lo largo del proceso un buen consejero genstico ‘emplea la orientacion no dirigida, lo que significa que prove in- formacicn y facilita el anilisis, pero no expresa su propia opinién ‘0 sus valores. El objetivo de la orientacién no dirigida es que la familia tome su propia decisién sobre Ia base de la mejor infor- mmacién disponible. Los trastornos genéticos suelen percibisse de forma diferente de otras enfermedades y problemas médicos porque son intrinse- ‘cos del individuo y a veces se transmiten a los hijos. Esas percep- ‘ciones pueden producit sentimiento de culpa acerca de las elec cciones reproductivas en el pasado y generar dilemas personales intensos acerca de las decisiones futuras. Los consejeros genéti- ‘cos estin entrenados para ayudar a los pacientes y sus familias a reconocer y entrentar estos sentimientos. CONCEPTOS CLAVE Fl consejo genético es un proceso educacional que pro: vee a los pacientes y a sus familias de informacion acer- ca de un trastorno genético, sus consecuencias médicas, las probabilidades de que otros integrantes de la familia puedan tener la enfermedad y las opciones reproducti vas. También los ayuda a enfrentar el estrés psicolégico y fisico asociado con el trastorno genético. Evaluaci6n genética 1 objetivo final de las prucbas genéticas es reconocer el poten- cial para que ocurra un trastomo genético en una etapa temprana, En algunos casos Ia evaluaci6n genética permite a las personas realizar elecciones informacas sobre Ia reproduccién, En otros ‘casos las prucbas genéticas permiten una intervencién femprana ‘que puede reducir 0 incluso prevenir el desareollo de la afeceisn, [Cuadro 6-5) ejemplos de enfermedades y trastornos genéticos que pueden detectarse en el periodo prenatal y de las técnicas usadas para su deteccion Trastorno Método de deteccion ‘Anomatias cromosémicas Paladar hendido y labio leporino Fibrosis quistica Enanismo Hemafilia Sindrome de Lesch-Nyhan (deficiencia en el me. tabolismo de purinas que produce espasmos, convulsiones y automutilaci6n compulsiva} Defectos del tubo neural Osteogénesis imperfecta (huesos quebradizos) Feniicetonuria ‘Anemia de células falciformes Enfermedad de Tay-Sachs Examen del cariotipo de células obtenidas por amniocentesis 0 MVC Ecografia Analisis de DNA de células obtenidas por amniocentesis 0 MVC Ecografia o radiografias: algunas formas pueden detectarse mediante el estudio de DNA de células obtenidas por amniocentesis 0 MVC. Muestras de sangre fetal" estudio de DNA de células obtenidas por am: niocentesis © MVC Pruebas bioquimicas en células obtenidas por amniocentesis 0 MVC Deteccién sistematica inicial con pruebas en sangre materna seguidas por pruebas bioguimicas en el iquido amnistico obtenido por amniocentesis bajo quia ecografica Ecografia o radiografias Estudio del DNA de células obtenidas por amniocentesis 0 MVC Muestra de sangre fetal o estudio de DNA de células obtenidas por am niocentesis o MVC Pruebas bioquimicas en células obtenidas por amniocentesis 0 MVC “Se obtiene una muestra de sangre fetal mediante puncin de cordén umblclny cu s 4 Fig. 6-15. ta ecografia puede usarse para detectar al gunos trastornos genéticos en el feto y para localizar al feto durante la amniocentesis y la toma de muestras de las vellosidades coriénicas. Phot00\sc) Las pruebas genéticas alivian en ocasiones la ansiedad asoeiada con la ineertidumbre de los que saben que corren riesgo de un trastorno genético, La evaluacién genéstica incluye tas pruebas prenatales y las pruebas posnatales, Pruebas genéticas prenatales Las pruebas genéticas prenatales son las que se Hevan a cabo ‘antes del nacimiento y en la actualidad incluyen Tos procedimien- {os para el diagndstico de varios cientos de enfermedades y tras- tomos genéticos (cuadro 6-5), El propésito principal de las prue bas prenatales es proveer @ [as fumilias de la informacién que t quieren para efectuar elecciones durante los embarazos y, en al- _Bunos casos, prepararse para el nacimiento de un hijo con un tras- 5a) outa ecograica se nserta Bil icuido tun aguja est a raves dela pared abdominal dentro se oxra0 una pevueta cana oe . i Liquido centefugado as fetaes, que son ‘parades del quid Analisis del pedigt’ y sus aplicaciones tomo genético, El Proyecto Genoma Humano (cap. 19) ha accle rado la velocidad de aislamiento de nuevos genes y el desarrollo de nuevas pruebas genéticas. Pese a estos avances todavia no se ‘cuenta con prucbas prenatales para muchas enfermedades ge cas frecuentes y ningtin ensayo puede garantizar el nacimiento de un niio “perfecto”. En las siguientes secciones describimos dis- tintos enfoques del diagnéstico prenatal Ecografia, Algunos trastornos genéticos se detectan por visua- Tizacién directa del feto, la que se realiza casi siempre mediante ecografia. En esta técnica se dispara sonido de alla frecuencia hacia el itero; cuando las ondas sonoras encuentran tejido denso rebotan y se transforman en imagen (fig. 6-15). Asf es posible de terminar el tamaio del feto y trastornos genéticos como defecios {el tubo neural (defectos del desarrollo de la columna vertebral y el criineo) y anomalias esqueléticas Amniocentesis, Muchas pruebas prenatales requieten tejido fe tal, el que puede obtenetse de varias maneras, El método més ut lizado es la amniocentesis, un provedimiento para obtener una iuestra de liquide amnistico de una mujer embarazada (fig. 6 16). El guido amni6tico la sustancia que Hens el saco amnidti- coy rodea al feto en desarrollo contiene células fetales que a ve ces se emplean para la evaluacidn genética, La amniocentesis se realiza habitualmente en consultorigs & temos, con anestesia local o sin ella. En primer lugar se utiliza ‘ecografia para localizar la posiciin del feto en el vero. A conti rnuacin se inserta una larga aguja estéil a través de la pared ab- ‘dominal dentro del saco amnidtico (wéase fig. 6-16), y se extrae tuna pequefia cantidad de liquido, Se separan de él las células fe- tales y se las coloca en un medio de cultivo que estinula su ere cimiento y divisi6n. Luego se efectian pruebas genéticas sobre esas eélulas cultivadas. Las complicaciones de la amniocentesis (principalmente aborto) son raras y ocurren en | de cada 400 pro- cedimientos. Muestras de las vellosidades coriénicas. Una de las principa- les desventajas de Ia amniocentesis es que suele realizarse en la semana 15 a 18 de gestacidn (aunque muchos obstetras ta reali Bivedo se realzan prusdes sobre ls celuls cules y culvadas. Ccéluas fetales 14)148 Capitulo 6 zan actualmente con éxito varias semanas antes). Las eétulas ob- tenidas en la amniocentesis deben después cultivarse antes. de realizar los ensayos genéticos, lo que demanda tiempo adicional. Por estas razones, la informacidn genética sobre el feto puede no hallarse disponible hasta la semana 17 0 18 de gestacién, Para ese ‘momento la realizacién de un aborto puede causar complica res y ser estresante para los padres. La toma de muestras de ve- Nosidades coriénicas (MVC) es factible antes (entre las semanas 10y 12 de gestacién) y permite recolectar mis tejido fetal, lo que elimina la necesidad de cultivar las eétulas En la MVC se inserta un catéter—an tubo de plistico blando—en Ja vagina (fig. 6-17) y se lo introduce hasta el itero através del e Io con la guia de imagenes ecogrlicas. Se eoloca la punta del tu- bo en contacto con el corion, la capa més externa de la placenta, y se apliea suecién hasta extraer una pequefia parcida. Aunque cl co- rion se compone de eshulas fetales, es una parte de la placenta que se expulsa del itero luego del nacimiento, por lo que la exteaccién de una muestra pequemia no pone en peligro al feto, El tejdo extrat- do contiene millones de eélulas en division activa que pueden usa- se directamente en varias pruebas genéticas. La MVC implica un riesgo algo mayor de complicaciones que la amniocentesis; Ios re- sultados de varios estudios sugieren que este procedimiento puede incrementarel riesgo de defectos en las extremidades del feto si se lo tealiza antes de las 10 semanas de gestacién, Las eélulas fetales obtenidas por amniocentesis © por MVC pueden usarse para elaborar el eariotipo, que ¢s la imagen del Conjunto de cromosomas en metafase. Los cariotipos pueden es- ‘udiarse para buscar anomalias eromosémicas (cap. 9), También pueden Hlevarse a cabo andlisis bioquimicos en las células fetales para determinar la presencia de productos metabslicos particula- res de los genes. En el caso de las enfermedades genéticas en las que ha determinado la secuencia de DNA del gen causal puede examinarse la secuencia de DNA para detectar alelos defectuosos (evaluacién del DNA; cap. 18), Pruebas de sangre materna, Es posible detectar algunos pro- bblemas genéticos mediante andlisis en la sangre materna (prue- EBL lv puede | BD Boo oui econzatica se inser | EB donde se lo pone en realzare en una) | un cater através de la vagina y/ | cantacto con el covion, la capa etapa temprana | | el cuello hasta el interior mds externa de la placenta elembaraze. del stro, Feto de 10-1) semanas Transductor ecogréfico tere les para la evaluacién genética, ~ | a | Células < Fig. 6-17. La toma de muestras de las vellosidades coriénicas (MVC) es otro proce bas de sangre materna). Por ejemplo, la o-fetoproteina suele ser prodlucida por el foto durante el desarrollo y esté presente en la sangre fetal, el guido amnidtico y la sangre de la madre duran- te la gestaci¢n, El nivel de o-fetoproteina es mucho mayor que lo normal cuando el feto tiene un defecto del tubo neural 0 alguno de otros varios trastornos. Algunas anormalidades cromosémiicas derivan en la produccién de niveles de o-fetoproteina menores de lo normal, La medicién de Ios niveles de c-fetoproteina en san- gre matema permite detectar estas unomalfas. Sin embargo, dado que otros factores afectan el nivel de o-fetoproteina en sangre materna un nivel alto 6 bajo no indica por sf solo la existencia de un problema. Por tanto, cuando una prueba sanguinea indica que In cantidad de G-fetoproteina es anormal, suelen realizarse ens- 0s confirmatorios (mediciones adicionales de o-Fetoproteina, ecogralia, amniocentesis 0 todos ellos) Separacién de células fetals. Las prucbss prenatales que wsan solo sangre miaterna son muy convenientes porque no son invasi- a8 no significan un riesgo para el feto. Durante el embariza se tibetan unas pocas células etales al sistema circulatorio maemo, donde eireulan mezcladas con la sangre mater, Los avances re cientes han tomado posible separar ls clus fetales a partir de wna muestra de sangre mater (procedimiento deniominado se- paracién de eélulas fetales). Con el uso de liseres y de mil nas de separacin celular automatizadas, es posible deteetatyse- parar las células fetales de las eélulas sanguineas maternas. Las célulasfetales asf obtenidas pueden cultivarse para andlisis cro ‘mossmico 0 usarse como fuente de DNA fetal para el andlsis molecular (cap. 18) Diagnéstico genético preimplantacién. Las prucbas genéticas prenatales brindan las parejas gran cantidad de informaci6a s0- bre la salud de sus futuros hijos. Las nuevas tecnologias repro. ductivas también les proveen opciones para el uso de esa infor macidn. Una de estas tecnologias es la fertilizacion in vitro, En este procedimiento se usan hormonas para inducir la ovulacién, Los dvalos madutns son extraidos quirirgicamente de la superfi- Bee succonedtae ‘una pequeria ‘muestra del covon. Biss celulscononicas se usen ‘irectamente para varias pruebas genetcas, sin necesidod de cutarlas ES: cie del ovatio, colocados en una placa de Iaboratorio y fertiliza dos con espermatozoides. El embridn resultante se implanita lue- ‘go en el dleto. Han nacido miles de nintos por fertlizacién in vi= to, La evaluacién genéti - vitro para pemntit la implantacién de embriones que estén libres de un defecto genético especifico, Esta téeniea, denominada ngstico genético preimplantacién, permite a los portadores de un \defecto genético evitar la concepeidn de hijos con el mismo defec- {o. Por ejemplo, cuando una mujer es portadora de una enfermedad recesiva ligada al X, se espera que cerca de la mitad de sus hijos tengan la enfermedad. A través de la fertlizacién in vitro y la eva luacién preimplantacién es posible seleceionar un embridn que no presente el trastomno para implantarlo en el tero, El procedimiento comienza con Ia produccidn de varios embrio- nes unicelulares através de Ia ferilizacin in vitro. Se deja que los embriones se dividan varias veces hasta que estén compuestos de 8 © 16 células. En este punto se extrae una eélula de cada embrién y se la examina para detectar a anomalfa genética, La extruecion de una sola eélula en este estadio temprano no daa al embrién, Luc go de determinar qué embriones estin libres del tastorno se selee- ciona un embrién sano y se lo implanta en el gtero materno, I diagndstico genético preimplantacién requiere la habilidad para dirigir la evaluaci6n genética en una sola eélula, Esta evalua- cidn es posible con el uso de Ia reaccin en cadena de Ia polime= rasa, mediante la cual pueden amplificarse (replicarse) tipida- ‘mente cantidades mintsculas de DNA (cap. 18), Después de la amplificacién del DNA celular se examina su secuencia, Aunque cl diagndstico preimplantacién es relativamente nuevo se ha sido utilizado con éxito en mes de 1 000 nacimientos. Su uso plantea algunas cuestiones éticas porque proporciona las herramientas ppara seleccionar con rapidez determinados rasgos genéticos (véa- se Nueva genética en p. 150) Pruebas genéticas posnatales Las pruebas posnatales se llevan a cabo después del nacimien- toe incluyen deteccidn sistemstica en recién nacidos, deteccién de heterocigotos y diagndstico presintomético, Deteccién sistemética en recién nacidos. Las prucbas para trastoros genéticos en recién nacidos se denominan deteceién sistemaitica en recién nacidos. La mayor parte de los estados en Estados Unidos exigen que los recién nacidos sean evaluados pa- 11 fenileetonuria (véase Integraci6n: estudio de casos al final de ste capitulo) y galactosemia, Estas enfermedades metabélicas ‘son causatlas por alelos autostimicos recesivos; si no se kas trata ‘2 una edad temprana, pueden producir retraso mental. Pero lai terveneién temprana mediante la administraci6n de una dicta mo- difieada previene el retraso. Las pruebas se realizan mediante el analisis de una gota de sangre del lactante recogida poco después de] nacimiento. Gracias a una deteccién sistematica amplia ha ddisminuido enormemente la frecuencia de retraso mental debido 4 estos trastomos genéticos. También es frecuente Ia deteccién sistemitica de otras enfermedades genéticas que se benefician ‘con el tratamiento, como la anemia de estulas faleiformes y el hi- potiroidismo, Deteccién de heterocigotos, Se denomina deteccién de het rocigotos a la evaluaci6n de miembros de la poblacién para iden- tificar portadores heterocigoticos de alelos recesivos causantes de Analisis del pedigri y sus aplicaciones 1¢ ‘enfermedades, los cuales son sanos pero pueden procrear niios con Ia enfermedad en cuestisa. La evaluaci6n de la enfermedad de Tay-Sachs es un ejemplo exitoso de esa detecci6n. En la poblacién general de los Estados Unidos ta frecuencia de enfermedad de Tay-Sachs es de solo 1 ceaso por cada 360 000 habitantes. Entre los judfos asquenazies (descendientes de los jucfos que se establecieron en Europa cen- tal y oriental) Ia frecuencia es 100 veces mayor, Se utiliza una prucba simple en sangre para detectar alos que portan el alelo de ‘Tay-Sachs. Si un hombre y una mujer son heterocigéticos para el allo, se espera que I de cada 4 de sus hijos tenga la enfermedad, ‘También existe una prueba prenatal para la deteccién del alelo de ‘Tay-Sachs. Los programas de deteccién han conducido un des- ccenso significativo del nimero de nifios de ascendencia asquena- 2 que nacen con esa enfermedad (actualmente menos de 10 ¢a- ‘0s por afto en los Estados Unidos) Prueba presintomética. Se denomina prueba genética presin- tométiea 4 la evaluaci6n de personas sanas para determinar s han heredado un alelo causante de enfermedad. Por ejemplo, existe la prueba presintomitica de miembros de familias que pre- senlan tna forma autos6mica dominante de cancer de mama. En este caso Ia identificacién temprana del alelo permite una vigilan- cin mas estrecha y una deteccidn temprana de los tumores,Ta- bign se realiza la prueba presintomatica de algunas enfermedades zgenéticas para las que no se dispone de tratamiento, como la en- fermedad de Huntington, una enfermedad autosémica dominante que produce un lento deterioro fisico y mental en la mediana edad. La pricba presintomética de trastornos intratables plantea diversas cuestiones sociales y éticas (cap. 18), CONCEPTOS CLAVE La evaluacién genética se usa para rastrear enfermeda des genéticas en los recién nacidos, detectar personas heterocigotas para enfermedades recesivas, detectar ale- los causantes de enfermedad en personas que todavia no han desarrollado sintomas de la afeccion y detectar ale- los defectuosos en Ios nifios en gestacién. El diagnéstico genético preimplantacién, combinado con la fertilizacion in vitro, permite la seleccién de embriones libres de en: fermedades genéticas especificas, RELACION DE CONCEPTOS a ENTRE CAPITULOS Mf’ Este capitulo se apoya en los principios bisicos de Ia herencia introducidos en los capitulos 1 a 5, que se extienden a las carac- (eristicas genéticas humanas. Un tema dominante del capitulo es que la hetencia humana no difiere fundamentalmente de Ia here cia en ottos organismos, pero las caracteristicas biol6gicas y cul- turales tinicas del hombre determinan que se requicran twenicas ‘especiales para el estudio de las caracteristicas humana, ‘Varios temas presentados aqut se exploran eon mayor profun- ddidad en capitulos posteriores. Las técnicas moleculares usadas cn [a evaluacién genética y algunas de las consecuencias éticas de las prucbas genéticas modemnas se presentan en el capitulo 18,150 Capitulo 6 Nueva genética ETICA « CIENCIA + TECNOLOGIA Una pareja esta buscando ayuda en un centro clinico que oftece diagnéstico ge- nético preimplantacién, el cual combina fertilizacion in vitro con analisis molecu- lar del ONA de una dnica célula del em- brion en desarrollo y permite la seleccion yy [a transferencia al utero de embriones libres de una enfermedad genética. Antes del diagn6stico genético preimplantacion las dnicas altemativas para quienes de- seaban prevenir el nacimiento de un ni- fo con un trastorno genético grave eran la obtencién temprana de muestras de las vellosidades coriénicas entre las 10 y las 12 semanas de embarazo o la amnio- centesis a las 16 semanas, seguidas de aborto si el feto tenia el trastorno, Considere el caso de una pareja que corre riesgo de tener un segundo nifio con inmunodeficiencia grave combinada. Un nino que nace con esta afeccidn tie- ne un sistema inmunitario muy deteriora- do. Hace tan solo 20 afios (os afectados de esta enfermedad morian muy tempra- namente. En la actualidad el trasplante de médula ésea 0 el uso de sangre de cordén umbilical de un danante recien nacido, que puede proveer al nino de cé- lulas madre sanas, ha extendido en gran medida la supervivencia y mejarado la calidad de vida de los afectados. En ge- eral cuanto mas temprano se realiza el Procedimiento y mas cercana es la com- patibilidad tisular HLA (antigeno leucoci- gHermano salvador o nifio de disefio? tario humano) de la médula o la sangre de cordon umbilical del donante, mejores son las posibilidades del receptor. La pareja le dice al médico genetista que necesita su ayuda para identificar y transferir soto embriones libres de la mu- tacion que produce la inmunodeficiencia grave combinada, de manera de comen- zar el embarazo sabiendo que el nif se- ra sano. La pareja también revela otra ‘azén para su interés en esta tecnologia: la salud de su hija de 5 arias, Ametia, que padece inmunodeficiencia grave combinada, esta empeorando a pesar de haber recibido en forma temprana un trasplante de un donante parcialmente compatible. Ellos creen que la mayor es peranza de supervivencia para la nia es ln nuevo trasplante de médula 6sea usando tejido de un donante compatible, de preferencia un hermano, La pareja consulta si es posible evaluar la histo- ‘compatibildad de los embriones sanos y transferir solo los que concuerden con el tipo de su hija, EL genetista contesta que si bien es factible desde el punto devista técnico, se pregunta si es éticamente apropiado ayudar a la pareja de esta manera, zs correcto concebir un nifio para este pro- posito? Ademas, dado que la histocom patibilidad no es una enfermedad, atender este pedido seria un paso im: Prudente hacia un mundo de genética Ron Green positiva 0 “mejoradore”, en la que los deseos de (os padres, y no et juicio mé dico, determinan el uso del conocimien- to genético? g¥ que pasa con respecto al Futura hi- Jj? ¢Sentira resentimiento por haber sido traido al mundo para salvar la vida de su hermana? Ademas, si la primera donacién de sangre de cordon umbilical del recién nacido fracasara, el nifio podria ser so- metido a una serie de procedimientos de trasplante medular. Si bien estos procedi- ‘mientos no son potencialmente fatales, pueden ser dolorosos. z£s correcto impo- ner estas cargas a un nino? “Por favor ayidenos’, dicen los padres. “Amaremos a este hijo tanto como a Amelia. También consideramos que el ni fio estaré agradecido por haber tenido le ‘oportunidad de ayudar a salvar ta vida de Amelia’ Preguntas para el analisis * Si usted fuera el médico de este caso, cayudaria 2 los padres a tener un hijo compatible con (os tejidos de Amelia? 2Por que si a por qué no? * En general, shasta dénde cree que deben llegar los medicos para satisfacer las demandas de los padres de caracterist- ‘as genéticas especificas en su hijo? RESUMEN + Existen varias dificultades para la aplicacién de las técnicas Ws tradicionales al estudio de los rasgos humanos, en- {recllas la imposibilidad de realizar cruzamientos control dos, el tiempo de generacién prolongado, el tamaio reducido de tas familias y Ia diticultad para discriminar entre influen- ‘gendti cias genéticas y ambiental. * Un pedigri es una representacién grfica de Ia historia fami- liar que muestra la herencia de uno 0 varios rasgos a través de las generaciones, ‘ones cromossmicas y os cariotipos se estudian en el pitulo 9, En el capitulo 22 se examinan otras técnica para discrimi- har entre fa contribucidn genética y la eontribucién ambiental & las * Los rasgos autos caracteristcas humanas y de otros organismos. Los aspectos mole cculares de la fenilcetonuria se presentan en el capitulo 17 y la gené- ‘ica poblacional de la enfermedad se explica en el capitulo 23, 'mivos recesivos aparecen tipicamente con igual frecuencia en ambos sexos. Si un rasgo es infrecuen, te, los padres de un niffo con un rasgo autosbmico recesivo suelen ser heterocigéticos y no verse afectados; por tanto, cl rasgo tiende a saltear generaciones. Cuando ambos pa- Gres son heterocigoticos, cerca dle un cuarto de su descen: dencia tendré el rasgo. La probabilidad de aparicién de los das), rasgos recesivos es mayor en las familias con consanguini dad (apareamicnto entre personas estrechamente relaciona