TERAPIA MEDICAMENTOSA CON ESTATINA.

La guía ACC/AHA identifica cuatro grupos beneficiarios de estatina o poblaciones de pacientes

con mayores probabilidades de beneficiarse de la terapia con estatina.

 21 años o más con antecedentes clínicos de Enfermedad cardiovascular

aterosclerótica.
 21 años o más con LDL ≥ 190.
 40 – 75 años con Diabetes mellitus y LDL de 70 a 189.
 40 – 75 años con LDL de 70 a 189.

Como el grueso de la evidencia sobre la reducción del riesgo de ASCVD mediante terapias
reductoras de los lípidos proviene de ensayos con estatinas, la terapia con estatina de
intensidad apropiada, basada en la evidencia, constituye el sello de garantía de la terapia
medicamentosa para las dislipidemias. Estos fármacos son inhibidores competitivos de la
HMG-CoA reductasa, que cataliza un paso temprano y limitante del proceso de biosíntesis del
colesterol. Altas dosis de las estatinas más potentes (p. ej., atorvastatina, simvastatina y
rosuvastatina) también pueden reducir los niveles de triglicéridos provocados por niveles
elevados de la VLDL.

Mecanismo de acción.
Las estatinas ejercen su efecto principal —reducción de los niveles de LDL— a través de una
región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa.

Al reducir la conversión de HMGCoA a mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano y

limitante de la biosíntesis del colesterol. Las estatinas afectan los niveles de colesterol en
sangre, al inhibir la síntesis del colesterol hepático, dando como resultado un incremento en la
expresión del gen del receptor de LDL. Algunos estudios sugieren que las estatinas también
pueden reducir los niveles de LDL, al aumentar la eliminación de precursores de LDL (VLDL y
IDL) y disminuir la producción de VLDL hepática. Se cree que la reducción de la producción de
VLDL hepática inducida por las estatinas está mediada por la síntesis reducida de colesterol, un
componente necesario de la VLDL.
ADME

Después de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas es variable (30–85%).

Todas las estatinas, excepto la simvastatina y la lovastatina, son administradas en forma de
ácido β-hidroxilo, que es la forma que inhibe la reductasa HMG-CoA. La simvastatina y la
lovastatina son administradas como lactonas inactivas que han de ser transformadas en el
hígado en sus respectivos ácidos β-hidroxilo, ácido de simvastatina y ácido de lovastatina.

Se produce una extensa captación hepática de primer paso de todas las estatinas, mediada
fundamentalmente por el transportador de aniones orgánicos OATP1B1. La síntesis de
colesterol hepático es máxima entre la medianoche y las 2:00 a.m. Por tanto, las estatinas con
t1/2 de 4 horas o menos (todas menos atorvastatina y rosuvastatina) deben tomarse por la
noche. La atorvastatina y la rosuvastatina tienen vidas medias más prolongadas y se pueden
tomar a otras horas del día para optimizar la adherencia.

Debido a la extensa captación hepática de primer paso, la biodisponibilidad sistémica de las

estatinas y sus metabolitos hepáticos varían entre 5 y 30% de las dosis administradas. Los
metabolitos de todas las estatinas, excepto la fluvastatina y la pravastatina, tienen cierta
actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa. En condiciones de estado estacionario, se
pueden encontrar pequeñas cantidades del fármaco original y sus metabolitos producidos en
el hígado, en la circulación sistémica. En el plasma, más de 95% de las estatinas y sus
metabolitos están unidos a proteínas, con la excepción de la pravastatina y sus metabolitos,
que están unidos sólo en un 50%. Las concentraciones plasmáticas máximas de estatinas se
alcanzan en 1-4 h. La t1/2 de los compuestos originales es de 1-4 h, excepto en los casos de la
atorvastatina y la rosuvastatina, que tienen vidas medias de aproximadamente 20 h, y la
simvastatina, con una t1/2 de aproximadamente 12 h. La t1/2 más larga de la atorvastatina y la
rosuvastatina puede contribuir a su mayor eficacia para reducir el colesterol. El hígado
biotransforma todas las estatinas, y más de 70% de los metabolitos de estatinas son
excretados por el hígado, con eliminación posterior en las heces.

Efectos terapéuticos

Reducción de triglicéridos por estatinas.

Los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen sustancialmente con las
estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar a la reducción porcentual en LDL-C.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de HDL-C.

Los estudios de pacientes con niveles elevados de LDL-C y niveles de HDL-C apropiados para el
género (40-50 mg/dL para varones, 50-60 mg/dL para mujeres), revelaron un incremento en la
HDL-C de 5-10%, independientemente de la dosis o el tipo de estatina empleada. Sin embargo,
en los pacientes con niveles reducidos de HDL-C (<35 mg/dL), las estatinas pueden tener
efectos divergentes sobre los niveles de HDL-C.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de LDL-C.

La relación dosis-respuesta para todas las estatinas pone de manifiesto que la eficacia de la
disminución de la LDL-C constituye un logaritmo lineal; la LDL-C se reduce aproximadamente
un 6% (del valor base) con cada duplicación de la dosis. Los efectos máximos sobre los niveles
de colesterol plasmático se alcanzan en un periodo de 7–10 días. Las estatinas son efectivas en
casi todos los pacientes con niveles de LDL-C altos, con excepción de los pacientes con hoFH,
los cuales presentan respuestas muy atenuadas a las dosis usuales de las estatinas, ya que
ambos alelos del gen receptor de LDL codifican para los receptores de LDL disfuncionales.

Efectos adversos e interacciones medicamentosas.

Hepatotoxicidad.
La hepatotoxicidad grave es rara e impredecible, con una tasa de casi un caso por cada millón
de personas-años de uso. La guía ACC/AHA recomienda medir la ALT en el valor base, antes de
iniciar la administración de estatinas. No obstante, desde 2012, la FDA no ha vuelto a
recomendar la monitorización rutinaria de la ALT u otras enzimas hepáticas con posterioridad
al inicio de la terapia con estatinas, porque las monitorizaciones periódicas rutinarias no
parecen ser efectivos para detectar o prevenir lesiones hepáticas graves. Se debe hacer una
evaluación de las enzimas hepáticas en aquellos pacientes que presenten síntomas clínicos que
sugieran la presencia de lesiones hepáticas o cambios con posterioridad al inicio del
tratamiento con estatinas (FDA, 2012).

Miopatía.
La miopatía constituye el principal efecto adverso asociado al uso de las estatinas. La miopatía
se refiere a un amplio espectro de dolencias musculares, que van desde los dolores musculares
ligeros o debilidad (mialgia), hasta la rabdomiólisis que amenaza la vida. El riesgo de que se
produzcan efectos musculares adversos aumenta en proporción con la dosis de estatina y las
concentraciones en el plasma. Por consiguiente, los factores que inhiben el catabolismo de las
estatinas están asociados con el incremento del riesgo de miopatía, incluyendo la edad
avanzada (especialmente >80 años de edad), disfunción hepática o renal, periodos
perioperatorios, tamaño corporal pequeño e hipotiroidismo no tratado.
El uso concomitante de fármacos reductores del catabolismo de la estatina o que interfieren la
absorción hepática está asociado al aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Las
interacciones más frecuentes de la estatina ocurren con los fibratos, especialmente
gemfibrozilo (38%), y con la ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos de
amplio espectro (3%) y antifúngicos azoles (1%).

El gemfibrozilo, el fármaco que con mayor frecuencia se asocia con la miopatía inducida por
estatina, inhibe la absorción, por la OATP1B1, de las formas activas del ácido de hidroxilo de
las estatinas hacia los hepatocitos, y afecta la transformación de la mayor parte de las
estatinas por las glucuronidasas. La coadministración de gemfibrozilo casi duplica la
concentración en plasma de los ácidos de hidroxilo de las estatinas. Al administrar estatinas
con niacina, es probable que la miopatía sea provocada por un aumento en la inhibición de la
síntesis del colesterol del músculo esquelético (una interacción farmacodinámica). La FDA
retiró en 2016 la aprobación para el uso de combinaciones de fármacos de estatinas que
contuvieran fibratos o niacina (FDA, 2016).

Los fármacos que afectan la oxidación de las estatinas son aquellos que son metabolizados
fundamentalmente por CYP3A4 e incluyen ciertos antibióticos de amplio espectro (p. ej.,
eritromicina), antifúngicos azoles (p.ej., itraconazol), ciclosporina, nefazodona —un
antidepresivo de fenilpiperazina—, inhibidores de la proteasa de HIV y amiodarona. Estas
interacciones farmacocinéticas están asociadas al aumento de las concentraciones en el
plasma de las estatinas y sus metabolitos activos. La atorvastatina, la lovastatina y la
simvastatina son metabolizadas principalmente por CYP3A4 y 3A5. Gran parte (50-80%) de la
fluvastatina es metabolizada a metabolitos inactivos por la CYP2C9, pero CYP3A4 y CYP2C8
también contribuyen a su metabolismo. La pravastatina, sin embargo, no es metabolizada de
modo apreciable por el sistema CYP y es excretada sin cambios en la orina. Debido a que la
pravastatina, la fluvastatina y la rosuvastatina no son metabolizadas de forma apreciable por
CYP3A4, es poco probable que estas estatinas puedan provocar la miopatía al ser usadas con
uno de los fármacos que predisponen a este efecto adverso. No obstante, los beneficios de la
terapia combinada con cualquier estatina deben ser sopesados cuidadosamente contra el
riesgo de ocurrencia de miopatía.

Otras consideraciones.

La elección de estatina debe hacerse de forma específica para cada paciente y con base en
factores tales como costo, interacción medicamentosa, posibles efectos adversos e intensidad
deseada. Las dosis de estatina se caracterizan como de intensidad baja, moderada y alta, sobre
la base del grado de disminución de LDL-C esperado (rango 30–60%).

La rosuvastatina y la pravastatina pueden tolerarse mejor que otras estatinas y su empleo

debe considerarse en pacientes con antecedentes de mialgias causadas por otras estatinas. La
absorción de lovastatina aumenta cuando se toma con los alimentos, y se debe estimular a los
pacientes a tomarlas con su comida nocturna. Según una advertencia emitida en 2012 por la
FDA, no debe usarse la simvastatina en combinación con ciclosporina, inhibidores de la
proteasa del HIV, eritromicina o gemfibrozilo.
La dosis diaria de simvastatina no debe exceder 20 mg en pacientes que toman amlodipina o
amiodarona. No se debe usar más de 10 mg de simvastatina en combinación con diltiazem o
verapamilo. Se ha expresado preocupación por los posibles daños cognitivos ocasionados por
las estatinas, a pesar de que la revisión de los datos publicados no sugiere que las estatinas
dañen la cognición. En cambio, otros estudios sugieren que las estatinas pueden desempeñar
un papel en la prevención de la demencia.
Las estatinas, especialmente en dosis más altas, pueden incrementar ligeramente el riesgo de
desarrollo de diabetes. Sin embargo, los efectos beneficiosos de las estatinas sobre los
episodios y mortalidad por ASCVD superan cualquier aumento del riesgo de ocurrencia de
diabetes. La atorvastatina es, generalmente, la estatina de elección para los pacientes con
disfunción renal grave, ya que no requiere de ajuste de las dosis.
Se ha aprobado el uso de algunas estatinas en niños con heFH. Se indica el empleo de
atorvastatina, lovastatina y simvastatina en niños de 11 años en adelante. Se aprueba la
pravastatina para niños de 8 años en adelante.
Las estatinas están contraindicadas durante el embarazo y, de ser posible, debe interrumpirse
su empleo antes de la concepción. Los datos sobre el uso de estatinas durante la lactancia son
escasos, y su uso debe ser desestimulado.