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Volumen 195, Número 1 ARTÍCULO DE REVISIÓN | 16 DE OCTUBRE DE 2020

Enero de 2021 Puntos en común entre COVID-19 y las lesiones por radiación 
Ver métricas
Carmen I. Ríos  ; David R. Cassatt ; Brynn A. Hollingsworth ; Merriline M. Satyamitra ; Yeabsera S. Tadesse ; Lanyn P. Taliaferro ;
Thomas A. Winters ; Andrea L. DiCarlo
Radiat Res (2021) 195 (1): 1–24.

https://doi.org/10.1667/RADE-20-00188.1 Historial del artículo 

CITANDO ARTÍCULOS A TRAVÉS DE

 Pantalla dividida  Puntos de vista   PDF  Cuota   Instrumentos  Web de la ciencia (6)

Google Académico

A medida que emergen los componentes multisistémicos de COVID-19, se pueden trazar etiologías paralelas
CrossRef
entre la infección por SARS-CoV-2 y las lesiones por radiación. Si bien algunas personas infectadas con SARS-
Artículo siguiente 
CoV-2 se presentan asintomáticas, otras exhiben síntomas leves que pueden incluir fiebre, tos, escalofríos y
síntomas inusuales como pérdida del gusto y del olfato y enrojecimiento en las extremidades (p. Ej., "Dedos Mas leido Más citados
de los pies COVID", sugerentes de daño de microvasos). Otros alarman a los proveedores de atención médica
con la aparición extrema y rápida de indicadores de mortalidad de alto riesgo que incluyen el síndrome de Puntos en común entre COVID-19 y las
dificultad respiratoria aguda (SDRA), la hipercoagulación multiorgánica, la hipoxia y el daño cardiovascular. lesiones por radiación
Carmen I. Ríos, David R. Cassatt, Brynn A.
Los investigadores están reorientando rápidamente su ciencia para abordar este enigmático virus que parece Hollingsworth, Merriline M. Satyamitra, Yeabsera S.
Tadesse, Lanyn P. Taliaferro, Thomas A. Winters,
revelarse de nuevas formas sin discriminación. A medida que los investigadores comienzan a identificar los Andrea L. DiCarlo
primeros marcadores de enfermedad,La identificación de hilos comunes con otras patologías puede
Estudios de la mortalidad de los
proporcionar algunas pistas. Curiosamente, años de investigación en el campo de la biología de la radiación
supervivientes de la bomba atómica,
documentan la compleja naturaleza multiorgánica de otra enfermedad que ocurre después de la exposición a
Informe 14, 1950-2003: Una descripción
altas dosis de radiación: el síndrome de radiación aguda (ARS). La inflamación es un factor común clave en general de las enfermedades
COVID-19 y ARS, e impulsa el daño multisistema que altera drásticamente la homeostasis biológica. Ambas cancerosas y no cancerosas
condiciones inician una tormenta de citocinas, con un aumento de moléculas proinflamatorias similares y Kotaro Ozasa, Yukiko Shimizu, Akihiko Suyama,
Fumiyoshi Kasagi, Midori Soda, Eric J. Grant, Ritsu
una disminución de otras moléculas antiinflamatorias. Estos cambios se manifiestan de diversas formas, con Sakata, Hiromi Sugiyama, Kazunori Kodama

un impacto en la salud demostrablemente mayor en los pacientes que tienen afecciones médicas
Alta eficacia biológica relativa de
subyacentes. El impacto humano potencialmente dramático del ARS ha guiado la ciencia que ha identificado neutrones rápidos de 2 MeV para la
muchos biomarcadores de exposición a la radiación,estableció estrategias de manejo médico para ARS y inducción de meduloblastoma en
+/–
condujo al desarrollo de contramedidas médicas para su uso en caso de una emergencia de salud pública por ratones Ptch1 con deleción
radiación. Estos esfuerzos ahora se pueden aprovechar para ayudar a dilucidar los mecanismos de acción de específica de radiación en el
las lesiones por COVID-19. Además, esta intersección entre COVID-19 y ARS puede apuntar a enfoques que cromosoma 13
Chizuru Tsuruoka, Mutsumi Kaminishi, Mayumi
podrían acelerar el descubrimiento de tratamientos para ambos. Shinagawa, Yi Shang, Yoshiko Amasaki, Yoshiya
Shimada, Shizuko Kakinuma

INTRODUCCIÓN Eficacia germicida y seguridad para la

piel de mamíferos de la luz ultravioleta
El mundo se encuentra actualmente en las garras de una pandemia mundial. Hasta el 10 de septiembre de
de 222 nm
2020, se habían notificado en todo el mundo más de 50 millones de casos de COVID-19, la enfermedad Manuela Buonanno, Brian Ponnaiya, David Welch,
Milda Stanislauskas, Gerhard Randers-Pehrson,
causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). A la vanguardia de la Lubomir Smilenov, Franklin D. Lowy, David M.
dirección de las actividades de investigación centradas en la lucha contra el COVID-19 se encuentra el Instituto Owens, David J. Brenner

Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH). Daño vascular inducido por radiación
2
En abril de 2020, el NIAID publicó el Plan Estratégico del NIAID para la Investigación COVID-19 describiendo en tumores: implicaciones del daño
los esfuerzos del NIAID para comprender mejor el SARS-CoV-2 y acelerar el desarrollo de herramientas vascular en radioterapia ablativa
biomédicas seguras. El plan es un documento bien definido que se centra en cuatro prioridades de hipofraccionada (SBRT y SRS)
Heon Joo Park, Robert J. Griffin, Susanta Hui,
investigación: mejorar el conocimiento fundamental de SARS-CoV-2 y COVID-19; apoyar el desarrollo de Seymour H. Levitt, Chang W. Song
diagnósticos y ensayos; caracterizar y probar terapias; y el desarrollo de vacunas seguras y eficaces contra el
SARS-CoV-2. En el documento se describe un plan de investigación detallado para cada área prioritaria.

La novedad de la enfermedad del nuevo coronavirus de 2019 (COVID-19) se subraya por el hecho de que no
 Recibe Alertas Por Correo
existen terapias específicas para los coronavirus aprobadas o autorizadas por la FDA. La vía tradicional de Electrónico
desarrollo de fármacos para la terapéutica (y herramientas de diagnóstico) puede ser un proceso de años con
Alerta de actividad del artículo
hitos que requieren grandes recursos para alcanzarse. Sin embargo, la urgencia de la pandemia de COVID-19
enfatiza la necesidad de un rápido desarrollo y prueba de candidatos terapéuticos y de diagnóstico Publicar antes de la alerta de impresión

prometedores. Se están explorando enfoques para acelerar el proceso de desarrollo en otras áreas de la Alerta de último problema
ciencia donde se pueden investigar tendencias superpuestas. Las terapias desarrolladas para otras
indicaciones clínicas podrían potencialmente reutilizarse para tratar COVID-19; algunas de esas posibilidades
se discuten en esta revisión. Igualmente,Las características patológicas y la forma de progresión de otras
indicaciones similares a COVID-19 podrían dilucidar cómo mitigar y tratar eficazmente esta enfermedad. En
esta revisión, describimos los paralelismos observados entre COVID-19 y los efectos biológicos de la lesión
por radiación que incluyen componentes inmediatos y a largo plazo: el síndrome de radiación aguda (ARS) y
los efectos retardados de la exposición a la radiación aguda (DEARE).

El Programa de Contramedidas Nucleares y Radiaciones (RNCP) dentro del NIAID es uno de esos programas en
los que el trabajo científico es relevante para la respuesta COVID-19. El RNCP se inició en 2004, con la misión
de apoyar la investigación para desarrollar contramedidas médicas para diagnosticar (biodosimetría) y tratar
las lesiones por radiación que provocan ARS y DEARE a raíz de una emergencia de salud pública por radiación.
Las marcadas similitudes entre COVID-19 y las lesiones por radiación descritas en esta revisión tienen un
fundamento importante: la respuesta inflamatoria. Varios productos actualmente en desarrollo dentro del
RNCP para tratar la exposición a la radiación operan dirigiéndose a la inflamación que puede provocar daño
tisular. De hecho, los enfoques desarrollados para tratar la fibrosis pulmonar inducida por radiación y el
daño vascular merecen ser investigados y se analizan aquí en el contexto de COVID-19.
OBJETIVOS
Aquí destacamos algunos de los sistemas y áreas inmunológicas afectadas tanto por COVID-19 como por la
exposición aguda a la radiación, aunque a diferentes niveles. En ambos casos, el resultado es una agresión
sistémica que puede dañar muchas partes del cuerpo, incluido el sistema vascular, los pulmones, el corazón,
los riñones, el hígado, los intestinos, los ojos y el cerebro. Independientemente del órgano diana, la
hiperactivación de las vías inmunogénicas está en el corazón de la respuesta del cuerpo para superar el SARS-
CoV-2 y la exposición aguda a la radiación ( 1 ). Las citocinas son producidas por una variedad de células
inmunes (es decir, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T y mastocitos) y células no inmunes (es decir,
endoteliales, fibroblastos y estromales). En circunstancias normales, las citocinas tienen una vida media corta
y actúan como mediadores locales dentro de un microambiente; por lo tanto, las citocinas circulantes en la
sangre están por debajo del límite de detección de la mayoría de los kits de ensayo disponibles
comercialmente ( 2 ). Esta compleja red de comunicación proporciona a un sistema inmunológico saludable
las señales adecuadas para montar una respuesta proporcionada contra un agente infeccioso o estímulos
inflamatorios. En otros casos, la reacción es tan fuerte que aumentan los niveles de citocinas circulantes, lo
3
que resulta en una "tormenta de citocinas" (también llamada hipercitocinemia ) o una sobreacción del
sistema inmunológico que crea una respuesta inflamatoria generalizada que puede provocar daño tisular
sistémico. La tormenta de citocinas es el nexo entre la infección por SARS-CoV-2 y la exposición a la radiación;
ambos resultan en una inflamación sistémica que causa estragos en el cuerpo ( 1 , 3 ).

Una gran cantidad de literatura temprana ha descrito el síndrome de tormenta de citocinas (CSS) en pacientes
con COVID-19 ( 4 - 15 ). Por ejemplo, en un estudio de 50 pacientes, los niveles de expresión de 14 de las 48
citocinas estudiadas se asociaron con la gravedad y la progresión de la enfermedad, con la proteína 10
inducida por interferón (IFN) -γ y la proteína quimiotáctica 3 de monocitos como excelentes predictores de la
progresión de la enfermedad. ( 16 ). También se observaron aumentos en el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y la interleucina-6 (IL-6) debido a la sobreactivación de las células T ( 17
). Otro estudio retrospectivo con 3.939 pacientes muestra formas leves y graves de la enfermedad por COVID-
19 que provocan cambios en los subconjuntos de leucocitos circulantes y en la secreción de citocinas ( 8 ). En
particular, Vaninov et al . señaló que los niveles altos persistentes de tres citocinas (CXCL10, CCL7 y
antagonista del receptor de IL-1) se asociaron con un aumento de la carga viral, pérdida de la función
pulmonar, lesión pulmonar y un desenlace fatal ( 12 ). Con base en este tipo de hallazgos de niveles elevados
de citocinas específicas, en junio de 2020 la FDA emitió una Autorización de uso de emergencia (EUA) para una
prueba de diagnóstico in vitro basada en la medición de los niveles circulantes de IL-6 en suero o plasma para
4
el manejo de pacientes. con COVID-19 (discutido con más detalle a continuación). Sin embargo, las
tecnologías emergentes que miden las “firmas de citocinas” demuestran variabilidad entre sujetos y destacan
la necesidad de desarrollar tratamientos personalizados basados ​en estos datos.

Como se observa con COVID-19, muchas células también liberan citocinas después de la exposición a la
radiación, incluidas las células endoteliales, los fibroblastos, las células inmunitarias y las células
parenquimatosas. Se cree que la interacción y la activación temprana de reacciones inflamatorias que
involucran proteínas en la cascada de citocinas, como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor
de crecimiento transformante (TGF), el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y las interleucinas (IL) son
responsables de QUERIDA. Las citocinas y quimiocinas que atraen a las células inmunitarias y provocan
inflamación incluyen IL-1α e IL-6. Las células inflamatorias provocan que se produzcan muchos otros
cambios, como la muerte celular, la promoción de la fibrosis y la hinchazón del tejido. Estas citocinas están
involucradas tanto en reacciones tempranas como tardías, como las principales citocinas en la respuesta de
las células de la piel a la radiación ionizante, e incluyen IL-1, IL-6,factor de necrosis tumoral (TNF) -α, factor de
crecimiento transformante (TGF) -β, que puede ser proinflamatorio o antiinflamatorio según el tejido y el
contexto de liberación, y las quimiocinas IL-8 y eotaxina (18 ). Las citocinas pueden agruparse ampliamente
como citocinas proinflamatorias tales como TNF-α, IL-1α y β, IL-17; factor de crecimiento endotelial vascular /
angiogénico (VEGF), TNF-α y FGF; IL-4, IL-10 y TGF-β antiinflamatorios; IL-6 y TGF-β profibróticos; IL-2, IL-4 e IL-
7 inmunes; y CSF1, GM-CSF, IL-3 y EPO hematopoyéticos ( 19 ). Curiosamente, la persistencia de citocinas
inflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento, como TGF-β, IFN-γ, ET-1, IL-4, IL-13, conducen a fibrosis
pulmonar ( 20 ). En particular, la IL-6, que parece ser un actor clave en la respuesta al SARS-CoV-2, también se
altera después de la irradiación; sin embargo, su papel en la lesión pulmonar inducida por radiación aún no
está claro ( 21 ).

Además de la tormenta de citocinas, la desregulación del sistema renina-angiotensina (RAS) juega un papel
crítico en la patogénesis de COVID-19 ( 22 ) y la exposición a la radiación. La vía RAS, que regula el sistema de
regulación de fluidos del cuerpo, depende de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y ACE2. La ECA
regula la presión arterial, los niveles de agua y sodio, así como la inflamación, la proliferación y la
vasoconstricción. ACE2, el receptor diana del SARS-CoV-2, está involucrado en la degradación de AngII para
producir Ang 1-7 y luego en angiotensina 1-5, que es el péptido efector ( 23 ). La ECA2 se puede encontrar en
una variedad de órganos (por ejemplo, corazón, riñón, tejido adiposo, células de músculo liso vascular, tejido
cerebral, testículos, tracto gastrointestinal (GI), etc.). Juntos, ACE / ACE2 promueven la vasodilatación para
reducir la presión arterial y mantener la homeostasis del RAS. La ECA2 se expresa en todo el cuerpo, por lo
que no es de extrañar que desempeñe muchas funciones fisiológicas, que van más allá de su capacidad para
reducir la presión arterial. Estos incluyen protección cardíaca y pulmonar por ACE2. Un estudio con ratones
de Imai et al . muestra que la AngII, regulada positivamente por la ECA, impulsa la insuficiencia pulmonar
grave a través del receptor AT1a, mientras que los receptores ACE2 y AT2 protegen contra la lesión pulmonar.
El grupo demostró que la ACE2 humana recombinante exógena reduce la insuficiencia pulmonar aguda en
ratones con inactivación de ACE2 y de tipo salvaje ( 24 ,25 ) e impacta la desregulación gastrointestinal y las
complicaciones diabéticas ( 26 ). Como el SARS-CoV-2 ( 27 ) se une a ACE2, es posible que los receptores de
ACE2 estén regulados a la baja, provocando un desequilibrio en el RAS ( 28 ).

Tanto los desequilibrios de citocinas como de RAS pueden tener implicaciones en el desarrollo de lesiones
pulmonares y de otros órganos tanto para COVID-19 ( 3 , 22 , 27 ) como para la exposición a radiaciones
ionizantes ( 29 , 30 ), aunque la interacción es compleja y no se comprende por completo. En general, la
infección por SARS-CoV-2 ( 31 ) y la exposición a radiaciones ionizantes ( 31 ) desencadenan citocinas
proinflamatorias (p. Ej., IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18 , IL-33, TNF-α, TGF-β, etc.). En el caso de COVID-19,
el pulmón es el objetivo inicial más prevalente y, en algunos casos, la lesión progresa a partir de neumonitis (
32 , 33 ) al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Esta respuesta inflamatoria crónica aumentada
crea un entorno profibrótico que produce fibrosis a largo plazo seguida de disfunción orgánica. De manera
similar, la exposición a la radiación también puede provocar fibrosis pulmonar ( 34 - 36 ), así como lesiones
en otros órganos ( 37 - 39 ).

La vasculatura también es el objetivo del SARS-CoV-2, como lo demuestra la prevalencia de eventos

trombóticos sistémicos ( 40 ), endotelitis (inflamación endotelial) ( 41 ) y "dedos de los pies COVID" (lo que
sugiere disfunción de microvasos en las extremidades) ( 42 , 43 ). Se ha demostrado que el virus infecta
directamente las células endoteliales ( 41 ), y su desregulación posterior probablemente explica las muchas
coagulopatías y trombosis vasculares que se han observado en pacientes con COVID-19. Recientemente,
Zamboni ( 44 ) describió al COVID-19 como una enfermedad vascular, con la célula endotelial emergiendo
como un objetivo potente para el SARS-CoV-2, mientras que el endotelio se llama "el eje" de la patogénesis
del COVID-19, que orquesta la tormenta de citocinas y el daño a múltiples órganos. ( 45 ). En casos graves, esta
disfunción ha provocado accidentes cerebrovasculares ( 46 ) y otras afecciones cardiovasculares ( 47 ). De
manera similar, la exposición aguda a la radiación conduce a una lesión vascular ( 48 ) a través de la apoptosis
y la senescencia de las células endoteliales, así como a través de un aumento de las moléculas de adhesión
celular ( 49 ) y la desregulación de la homeostasis de la coagulación ( 50 ).

Otro objetivo común del SARS-CoV-2 y la exposición aguda a la radiación es la vía de la piroptosis o la muerte
celular programada dependiente de la caspasa-1 de las células eucariotas. La piroptosis es un mecanismo por
el cual el sistema inmunológico innato del cuerpo elimina los patógenos y promueve una respuesta
inmunitaria adaptativa. La caspasa-1 inicia la inflamación que da como resultado la formación de poros en la
membrana plasmática en las células infectadas por patógenos, lo que permite la entrada de agua, lo que
provoca hinchazón y lisis osmótica. Además, la caspasa-1 promueve la escisión del ADN cromosómico y la
condensación nuclear. La caspasa-1 es activada por receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo NOD (NLR)
presentes en las células inmunes, como macrófagos o células epiteliales, que detectan señales de peligro
extracelulares e intracelulares producidas por patógenos o lesiones tisulares.Esta red de comunicación
celular da como resultado una cascada inflamatoria iniciada por las vías dependientes de NF-κB, proteína
quinasa activada por mitógenos (MAPK) y factor regulador de interferón (IRF), que activan IFN-α / β, TNF-α / β,
IL -12, IL-6, IL-8 y pro-IL-1β. La vía de la piroptosis también está implicada en la muerte de las células
inmunitarias (p. Ej., En el bazo) después de una exposición aguda a la radiación (51 , 52 ). Además, la vía de
señalización de NF-κB / TNF-α también se activa en respuesta a la radiación ionizante, lo que da como
resultado una cascada de citocinas similar. De hecho, un estudio publicado recientemente mostró que la
piroptosis puede desempeñar un papel en la inflamación y fibrosis pulmonar inducida por radiación ( 53 ).

BIOMARCADORES
Biomarcadores en fisiopatología de COVID-19 y lesión por radiación

Existe una notable similitud en el patrón de respuesta de los biomarcadores a la infección por SARS-CoV-2 y la
exposición a la radiación. Se observan cambios significativos en los biomarcadores hematológicos, químicos,
inflamatorios e inmunológicos en COVID-19 y en pacientes irradiados. Aunque la agresión (infección o
exposición aguda a la radiación) es muy diferente, las patologías resultantes convergen en disfunción
multiorgánica (MOD), lo que resulta en insuficiencia multiorgánica (MOF) y mortalidad. Los biomarcadores
únicos para cada agresión, como la disfunción del olfato para COVID-19, o los enfoques citogenéticos,
genómicos o metabolómicos para la biodosimetría de radiación, no se tratan aquí.

Hematología

El enfoque clásico de la hematología ha surgido como una herramienta valiosa para predecir el resultado, así
como para estratificar y tratar a los pacientes con COVID-19 ( 54 - 59 ). Por ejemplo, un análisis retrospectivo
comparó los recuentos de hemocitos (neutrófilos, linfocitos y plaquetas; o "puntuación NLP") y encontró una
fuerte correlación entre la puntuación NLP y la progresión de la enfermedad COVID-19, mientras que otro
estudio publicado observó una disminución de linfocitos asociada con la gravedad de COVID-19 ( 60 , 61 ).
Además, Chen et al. realizó un estudio retrospectivo en 548 pacientes y observó que los recuentos de
linfocitos, subconjuntos de células T, eosinófilos y plaquetas disminuyeron notablemente, especialmente en
pacientes graves / críticos y mortales. El aumento del recuento de neutrófilos y la proporción de neutrófilos a
linfocitos predominaron en los casos graves / críticos o en los no supervivientes ( 61 ). En estudios separados,
se observó que un aumento en la proporción de neutrófilos a linfocitos (NLR) es una señal de advertencia
temprana para COVID-19 grave ( 59 , 62 , 63 ). Estos datos están respaldados por los hallazgos de un estudio
publicado de 75 pacientes de Suzhuo, China, con infección confirmada por COVID-19; Los índices
hematológicos anormales comunes de COVID-19 al ingreso incluyeron hiperfibrinogenemia, linfopenia,
elevación del dímero D y leucopenia, que fueron significativamente diferentes entre los grupos de COVID-19
leve / moderado y grave. Además, el cambio dinámico del nivel de NLR y dímero D puede distinguir los casos
graves de COVID-19 de los leves / moderados ( 64 ).

Los datos hematológicos se podrían refinar aún más para interrogar a una sola población de células (como
linfocitos o plaquetas) que arrojaran una correlación significativa con la progresión y la gravedad de COVID-
19. Un metanálisis de 3.099 pacientes de 24 estudios diferentes mostró que los pacientes a los que no les fue
bien tenían recuentos bajos de linfocitos (diferencia media de - 361,06 / µl) en comparación con los pacientes
que tenían buenos resultados ( 65 ). Otros investigadores también han informado de la linfopenia como un
biomarcador clave en pacientes con COVID-19 ( 66 - 68 ); Terpos et al . ( 68 ) se refirió a la linfopenia como "un
hallazgo cardinal de laboratorio, con potencial pronóstico", y pidió la necesidad de una evaluación
longitudinal de los parámetros para seguir la dinámica de la progresión de la enfermedad. La
trombocitopenia también se observa comúnmente entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 y un
recuento bajo de plaquetas se asocia con una mayor mortalidad ( 57 , 69 - 74 ). Se plantea la hipótesis de que
el SARS-CoV-2 infecta tanto a las células de la médula ósea como a las plaquetas a través del receptor CD13, lo
que induce la inhibición del crecimiento y la apoptosis. Esta entrada interrumpe la hematopoyesis, lo que
resulta en trombocitopenia. Otra causa de trombocitopenia se atribuye a la lesión pulmonar debida a la
activación, agregación y retención de plaquetas en el pulmón. La formación de trombos en el sitio de la lesión
pulmonar conduce a una disminución de la producción de plaquetas y un aumento del consumo ( 75 , 76 ).
Curiosamente, en la mayoría de los casos, la disminución de plaquetas no alcanzó un nivel en el que se
produjo el sangrado espontáneo.

Como se observa en los pacientes con COVID-19, la exposición a la radiación también produce profundas
perturbaciones hematológicas en humanos, así como en modelos animales irradiados, caracterizados por
granulocitopenia, linfopenia y trombocitopenia ( 77 - 81 ). A diferencia de COVID-19, la disminución
significativa de neutrófilos, además de otras citopenias, es un sello distintivo de ARS ( 82 ). El SEARCH
(Sistema de evaluación y archivo de accidentes por radiación basado en historias de casos) ( 82 ) contiene 824
casos clínicos de 81 accidentes por radiación en 19 países y permite un análisis detallado de la evolución
temporal del ARS, con la intención de estudiar todos los aspectos médicos del ARS y derivar protocolos de
tratamiento médico para las víctimas de accidentes por radiación (Protocolos de tratamiento médico;
METREPOL ) ( 83 ). El síndrome hematopoyético se puede caracterizar por la cinética del recuento de
5
granulocitos ( 84 ). El sitio web de Gestión Médica de Emergencias Radiológicas (REMM) proporciona
orientación sobre cómo clasificar a las víctimas de accidentes por radiación en función de la cinética de
agotamiento de los linfocitos. La cinética de la depleción de linfocitos se ha demostrado estar directamente
relacionada con la dosis de radiación absorbida de 0,5 a 10 Gy ( 85 - 87 ). Además, se ha empleado la
proporción de neutrófilos a linfocitos para determinar la exposición a la dosis de radiación ( 88 - 90 ).
Curiosamente, la depleción de plaquetas sola no se ha utilizado para determinar la dosis de radiación,
aunque la trombocitopenia se correlaciona directamente con la dosis de radiación y la utilización de
plaquetas en los sitios de hemorragia activa.

Biomarcadores séricos

Los pacientes con COVID-19 moderado y grave mostraron un aumento significativo en los niveles séricos de
amiloide A (SSA), proteína C reactiva (PCR) que se correlacionó positivamente con la neumonía por COVID-19 (
24 ) y los niveles de albúmina sérica (ALB) ( P < 0,05) ( 62 ). La radiación también induce aumentos del
proteoma en suero y orina. La PCR y la amilasa sérica suelen estar elevadas después de la exposición a la
radiación ( 91 - 93 ). En el accidente de criticidad de Tokaimura, los tres pacientes presentaron niveles
elevados de amilasa sérica ( 94 ). Se informó que los niveles de PCR se correlacionan con el resultado clínico
en pacientes expuestos a radiación durante el accidente nuclear de Chernobyl ( 95 ). A partir de un estudio
publicado que identificó 260 proteínas que responden a la radiación ( 96 ), Partridge et al . ( 97 ) redujeron el
panel a los niveles de IL-6, IL-1β, TNF-α y TGF-β por estar fuertemente correlacionados con la irradiación, con
IL-6 emergiendo como el mejor marcador para COVID-19 y exposición aguda a radiación.

Electrolitos

Se observa un desequilibrio electrolítico con reducción de potasio, calcio, cloruro y sodio en pacientes con
COVID-19 ( 72 , 76 , 98 ). El análisis agrupado de los datos sobre los electrolitos séricos confirma que la
hiponatremia, la hipopotasemia y la hipocalcemia están asociadas con la gravedad de COVID-19; sin embargo,
los autores advirtieron que es necesaria información adicional como las concentraciones de calcio, los niveles
de albúmina sérica y el estado de los líquidos de los pacientes para una interpretación precisa de los
hallazgos de laboratorio ( 99 ). Curiosamente, los autores establecen una correlación entre el desequilibrio de
electrolitos y la progresión de la enfermedad COVID-19 y MOF. El SARS-CoV-2 se une a su receptor del
huésped, ACE2, y reduce la expresión de ACE2, lo que conduce a un aumento de la angiotensina II, que puede
causar un aumento de la excreción de potasio por los riñones, lo que resulta en hipopotasemia, mientras que
la angiotensina II plasmática se supone que es un mediador del SDRA y MOF resultante observado en un
número significativo de pacientes con COVID-19 ( 100 ). Otra causa de pérdida de electrolitos en pacientes con
COVID-19 se atribuye a causas GI como diarrea y emesis ( 101 ). Los Centros para el Control de Enfermedades
de EE. UU. (CDC) han descrito un desequilibrio electrolítico similar, acompañado de diarrea y emesis, debido
al daño y la alteración del intestino después de la exposición a la radiación ( 102, 103 ).

Biomarcadores inmunes

Los recuentos de linfocitos proporcionan una instantánea rápida del pronóstico para los pacientes con
COVID-19. Profundizar en los subconjuntos de linfocitos proporciona una comprensión más clara del estado
inmunológico del paciente, con valor diagnóstico y pronóstico ( 104 ). En un estudio de 103 pacientes, se
informó una disminución significativa en las poblaciones de células T. En particular, los recuentos de células
+ + + + +
CD3 , CD4 , CD8 y NK disminuyeron, y la proporción CD4 / CD8 aumentó en los pacientes con COVID-19
en comparación con los controles sanos ( 105 ). En otros estudios publicados, se observó una correlación
entre la gravedad de la enfermedad y la reducción de las subunidades de células T ( 61 , 66 ) así como
disminuciones en el número de células B ( 106 ).

Los cambios persistentes en el sistema inmunológico después de la exposición a la radiación se manifiestan

como anomalías en las poblaciones y funciones linfoides ( 107 ). Los estudios de radiación han documentado
cambios inmediatos en los subconjuntos de células T ( 108 ) y células B ( 109 ) relacionados con la dosis de
+
radiación. En particular, el agotamiento de las células CD8 se ha correlacionado con la radiación absorbida
en dosis bajas ( 110 ). En los sobrevivientes de la bomba atómica (bomba A), una disminución en las
poblaciones de células T auxiliares CD4, atenuó la función de las células T, así como un aumento en las
poblaciones de células B, lo que podría conducir a una inflamación a largo plazo. También se ha informado
+
una reducción dependiente de la dosis de radiación en la población de células CD4 ( 111 ,112 ). Si bien estas
métricas no se utilizan para monitorear la progresión de la enfermedad, son indicaciones de la disfunción
inmune continua que se observa en los pacientes después de la exposición a la radiación ( 113 ).

Disfunción vascular

El análisis histológico de COVID-19 ha demostrado que la presencia de SARS-CoV-2 dentro de las células
endoteliales se asoció con grupos de células inflamatorias, lo que sugiere que la infección inicia la endotelitis
en todo el cuerpo humano, lo que conduce a una disfunción macro y microcirculatoria sistémica en los lechos
vasculares ( 44 ). El VEGF-D se observó como un biomarcador procoagulante indirecto de la progresión del
COVID-19 ( 114 ) y la angiopoyetina-2 (un marcador de la activación endotelial) se asoció con la disfunción
microvascular ( 115 ). Se informó que las anomalías vasculares, como el engrosamiento vascular, detectado
por tomografía computarizada (TC) torácica, se asociaron significativamente con COVID-19, en comparación
con la neumonía no COVID-19 (59% versus 22%, P <0,001) (116 ). En última instancia, la endoteliopatía
converge con las coagulopatías asociadas a COVID-19; un estudio publicado recientemente mostró una
elevación significativa en los marcadores de activación de plaquetas y células endoteliales con mortalidad
fuertemente correlacionada con el antígeno del factor von Willebrand (VWF) y la trombomodulina plasmática
( 117 ).

También se ha informado de disfunción vascular resultante de la exposición a la radiación. De las 28 personas

que murieron en los 98 días posteriores al incidente de criticidad de Chernobyl, las muertes se atribuyeron a
reacciones cutáneas, gastrointestinales y pulmonares, pero la mayoría de las muertes se caracterizaron por
problemas circulatorios, con una alta incidencia de edema y hemorragias focales ( 118 ). Después del
accidente de la planta nuclear de Tokaimura en Tokai, Japón, Akashi discutió el posible papel de la
inflamación y la hemorragia en la MOF inducida por radiación. En una revisión de 110 historias de casos de
accidentes por radiación entre 1945 y 2000, los autores analizaron MOF después de la irradiación corporal
total (TBI) y afirmaron que “. . . La sintomatología de la afectación del sistema de órganos podría atribuirse no
solo a la fisiopatología de los sistemas de renovación celular en rápida rotación, sino, de igual o mayor
importancia, al sistema vascular y, específicamente, a los componentes endoteliales ”. ( 119 ). El objetivo
principal de la lesión por radiación en la vasculatura es la célula endotelial. La fase aguda del daño ocurre
entre horas y semanas después de la irradiación y se caracteriza por inflamación endotelial, permeabilidad y
edema vasculares, adhesión e infiltración de linfocitos y apoptosis ( 52 ). Los biomarcadores vasculares
inducidos por radiación incluyen señales inflamatorias, marcadores de adhesión y activación endotelial y
marcadores protrombóticos ( 48 , 120 , 121 ), similares a los reportados para COVID-19.

Al 10 de septiembre de 2020, la FDA ha autorizado EUA para más de 150 pruebas de diagnóstico molecular
individuales para el SARS-CoV-2. Como muestra, del 4 de febrero de 2020 al 18 de junio de 2020, un total de 85
pruebas recibieron la autorización de la EUA, que incluyó 37 pruebas para la detección de ácidos nucleicos del
SARS-CoV-2 y una prueba de diagnóstico de antígeno, con las condiciones requeridas para los fabricantes. y
6
laboratorios autorizados. De manera similar, a mediados de junio de 2020, la FDA había autorizado más de
20 pruebas de biomarcadores serológicos, con la advertencia de “consultar siempre las instrucciones de uso
completas para poner estas estimaciones en el contexto adecuado y comprender cómo usar e interpretar
estas pruebas ". El 2 de junio de 2020, la FDA autorizó el único in vitroprueba diagnóstica para el manejo de
pacientes con COVID-19, que se basa en medir los niveles circulantes de IL-6 en estos pacientes. En marcado
contraste, la FDA no ha aprobado / autorizado ninguna prueba de biodosimetría de radiación.

PATOLOGÍA
A medida que se dispone de más información, es cada vez más evidente que COVID-19 no es solo una afección
pulmonar, sino una enfermedad de múltiples órganos. Curiosamente, muchos síntomas, así como la
patogenia subyacente de esta lesión multiorgánica causada por el SARS-CoV-2, son similares a la lesión
multiorgánica causada por la exposición aguda a la radiación ionizante. En un incidente nuclear, todo el
cuerpo de una persona puede estar expuesto a grandes dosis de radiación ionizante dañina, mientras que el
SARS-CoV-2 solo puede infectar células que coexpresan la enzima convertidora de angiotensina 2 y la serina
proteasa 2 transmembrana (TMPRSS2). La presencia de estas proteínas en una amplia variedad de tipos de
células en todo el cuerpo, como las células epiteliales de las vías respiratorias, las células epiteliales
alveolares, los macrófagos pulmonares y las células endoteliales vasculares ( 122 , 123 ), enterocitos
absorbentes del íleon y el colon ( 124 ), explica el daño generalizado causado por la infección ( 124 ). De
hecho, SARS-CoV-2 ARN se ha detectado en el esputo, frotis nasales, saliva, heces, sangre, lágrimas, orina y
líquido cefalorraquídeo ( 125 - 128 ). A pesar de las diferencias en la causa inicial de la lesión, inflamación y
coagulopatía sistémica, incluyendo la coagulación intravascular diseminada (CID) son características de
ambos COVID-19 ( 123 , 129 - 131 ) lesión por radiación y aguda, con pyroptosis ( 51 , 53 , 131 , 132 ) y trampas
extracelulares de neutrófilos (133 , 134 ) que se encuentran en ambos. Como se señaló en los pacientes con
COVID-19, los pacientes con ARS hematopoyético desarrollan linfopenia, trombocitopenia y neutropenia
debido al daño de la médula ósea ( 135 ), lo que posiblemente contribuya aún más al daño y la falla de
múltiples órganos. Estos procesos patológicos que se encuentran tanto en el COVID-19 como en los
síndromes de radiación aguda y retardada pueden causar directamente o agravar aún más la lesión y la
patogenia en múltiples sistemas orgánicos ( Fig. 1 ). De hecho, el síndrome inflamatorio multisistémico en
niños con COVID-19 se ha descrito recientemente y afecta a una amplia gama de órganos y sistemas ( 136 ).

HIGO. 1
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Panel A: Esquema que muestra los sistemas de órganos humanos afectados por la exposición a la radiación
y comprenden síndromes de radiación aguda y retardada (Publicado y modificado con permiso; con licencia
de ClipArt ETC: https://bit.ly/3mHcyvG ). Panel B: una lista representativa de síntomas extrapulmonares
observados en COVID-19 (infección por SARS-CoV-2) ( 353 ). Imagen de coronavirus publicada y modificada,
con permiso, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia ( https://at.virginia.edu/32MutJv ).

La enfermedad pulmonar y los síntomas son la presentación más común de COVID-19 y la insuficiencia
respiratoria es la causa más común de muerte en aquellos con enfermedad por COVID-19 ( 98 , 137 ), mientras
que el daño pulmonar en pacientes irradiados es un efecto posterior (en comparación con la enfermedad
hematológica). y manifestaciones gastrointestinales). No obstante, estas lesiones también pueden ser graves
y provocar la muerte ( 138 , 139 ). En los pacientes con COVID-19 ( 98 , 123 , 140 ) se observa neumonitis y la
consiguiente disminución de los niveles de oxígeno en sangre ( 98 , 123 , 140 ), así como después de la
irradiación, que a menudo progresa a fibrosis pulmonar ( 36 , 139). ). Al igual que con el daño pulmonar
observado en los pacientes con COVID-19, también se observó fibrosis en el seguimiento a largo plazo de los
pacientes con síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) ( 141 ). Se observa un aumento de neutrófilos
locales, citocinas y otros factores inmunitarios en pacientes con COVID-19 con daño pulmonar ( 32 , 33 ), y
también en pacientes y modelos animales de exposición aguda a la radiación ( 34 - 36 ). Estos factores
también pueden contribuir a la neumonitis y proporcionar más apoyo a la hipótesis de que la lesión
pulmonar observada en pacientes con COVID-19 puede progresar a fibrosis pulmonar.

Si bien los síntomas pulmonares son los más comunes en los pacientes con COVID-19, los síntomas
gastrointestinales también son comunes. Las náuseas, los vómitos y la diarrea son síntomas comunes tanto
en pacientes con COVID-19 como en pacientes irradiados. En un estudio publicado de 651 pacientes en China,
se encontró que el 11,4% de los pacientes experimentaron al menos un síntoma gastrointestinal ( 142 )
mientras que en otro estudio, el 5% y el 3,8% de los pacientes hospitalizados con COVID-19 experimentaron
náuseas / vómitos y diarrea. respectivamente ( 143 ). Además, el ARN del SARS-CoV-2 se encuentra a menudo
en muestras de heces de pacientes con y sin síntomas gastrointestinales ( 144 ), lo que no es sorprendente
dado que la ECA2 se expresa en los intestinos y se coexpresa con TMPRSS2 en enterocitos en el íleon y el
colon. ( 124 ). Además, recientemente se descubrió que el SARS-CoV-2 infecta a los enterocitos in vitro ( 145 ).
El daño intestinal y los síntomas observados en COVID-19 no parecen ser tan extremos como los observados
en GI-ARS, donde las células madre de las criptas mueren, lo que lleva a la pérdida de la función e integridad
GI, causando no solo náuseas, vómitos y diarrea, sino también también hemorragia, endotoxemia, infección
bacteriana e incluso muerte ( 34 , 146 ). Sin embargo, la participación de la microbiota intestinal no debe
pasarse por alto en ninguno de los procesos patológicos. Si bien aún no se conoce el efecto de la infección
por SARS-CoV-2 en el microbioma intestinal, un microbioma intestinal sano puede haber contribuido a una
respuesta inmune exitosa, pero no excesivamente inflamatoria, y a una recuperación acelerada con otras
enfermedades respiratorias (147 ). Curiosamente, se ha demostrado que los trasplantes de microbiota fecal
aumentan la supervivencia en un modelo de ratón con irradiación letal ( 148 ).

Otro órgano de preocupación es el corazón. Aunque la coagulopatía que se observa tanto en COVID-19 como
en ARS puede contribuir a la miocardiopatía y la insuficiencia circulatoria, también se observa una
remodelación directa del tejido cardíaco en ambos procesos patológicos. Se han observado isquemia
cardíaca, inflamación, fibrosis y engrosamiento de la pared en pacientes con COVID-19 ( 149 , 150 ) y después
de la irradiación, aunque dependen de la dosis y el tiempo después de la irradiación ( 151 , 152 ). La infección
por SARS-CoV-2 y la radiación aumentan el riesgo de infarto de miocardio, y un estudio de China informó que
el 7% de los casos mortales solo tenían daño miocárdico e insuficiencia circulatoria sin insuficiencia
respiratoria ( 137 ). Los estudios de sobrevivientes de la bomba atómica han demostrado que el riesgo de
enfermedad cardiovascular aumenta un 14% por Gy de exposición ( 153 ). Los efectos a corto y largo plazo del
daño cardíaco de ambos procesos patológicos son motivo de preocupación.

Además, se han observado síntomas que indican daño al sistema nervioso central en pacientes con COVID-19
y aquellos con ARS. Se han informado cefalea, desorientación, disfunción cognitiva, ataxia, convulsiones,
pérdida del conocimiento y otros síntomas en pacientes que recibieron radiación letal en dosis altas ( 135 ) y
en pacientes adultos y jóvenes con COVID-19 ( 126 , 154 , 155 ). La radiación causa daño vascular e inflamación
que conduce a hemorragia y edema ( 156 ) y puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular ( 157 ).
De manera similar, el daño cerebral en COVID-19 podría deberse a una respuesta inflamatoria sistémica y a
una coagulopatía, lo que lleva a un accidente cerebrovascular y otros problemas ( 158 ), o puede deberse
directamente a una infección del tejido cerebral, ya que se ha encontrado ARN del SARS-CoV-2 en el líquido
cefalorraquídeo y en el tejido cerebral después de la autopsia ( 159 ). El daño cerebral debido a la infección o
la irradiación del SARS-CoV-2 puede iniciar o exacerbar la lesión de otros órganos, incluida la insuficiencia
respiratoria o circulatoria ( 159 ). Además, existe alguna evidencia de que la exposición a la radiación puede
causar problemas psicológicos a largo plazo ( 160 ), y dadas las similitudes entre la inflamación y la
coagulopatía del sistema nervioso central inducidas por la radiación y la observada en COVID-19, los efectos
neurológicos y psicológicos a largo plazo pueden ser comunicativo.

Varios estudios publicados han delineado las manifestaciones cutáneas de COVID-19. Estos síntomas
aparecen en diferentes momentos de la progresión de la enfermedad, ya sea al inicio de la enfermedad o
después de la hospitalización ( 161 ), y dependen de la gravedad (leve o grave) de la infección ( 162 - 164 ). Los
síntomas más comunes identificados en pacientes con infecciones leves son erupciones similares a
sabañones (es decir, dedos de manos o pies COVID) y petequias / erupciones purpúricas, mientras que los
pacientes con infecciones graves experimentan síntomas como acroisquemia con cianosis en dedos de
manos y pies, ampollas cutáneas , gangrena seca, erupción similar a la varicela y lesiones maculopapulares (
162 ). Al igual que COVID-19, las manifestaciones cutáneas del ARS dependen del momento y la gravedad de la
exposición que a menudo se evalúan mediante una escala graduada establecida por el Instituto Nacional del
Cáncer ( 165 ). Los síntomas más comunes son también los menos graves, es decir, dermatitis aguda por
radiación y eritema leve, y se observan en pacientes expuestos a dosis bajas de radiación. Estas
complicaciones generalmente se presentan dentro de los 90 días posteriores a la exposición a la radiación (
165 ). También pueden producirse telangiectasias inducidas por radiación, queratosis, úlceras,
hemangiomas, hemorragias en astilla en el lecho ungueal distal, hiperpigmentación lentiginosa y fibrosis
subcutánea grave. La exposición a altas dosis de radiación produce síntomas graves como descamación
húmeda y ulceración ( 165 ). Es de destacar que estas u otras lesiones similares pueden ocurrir en el epitelio
oral tanto en COVID-19 ( 166 , 167 ) como después de la exposición a la radiación ( 168 ). Al comparar las
manifestaciones cutáneas relacionadas con COVID-19 y ARS, los síntomas asociados con ARS son más graves y
duraderos. Los efectos retardados pueden observarse meses o años después de la irradiación, mientras que
las lesiones debidas a la infección por COVID-19 parecen curar más rápidamente, generalmente en unos
pocos días ( 161 , 169 ). Por otro lado, las complicaciones vasculares asociadas con la infección por COVID-19
se parecen mucho a las quemaduras leves por radiación observadas en pacientes que han estado expuestos a
dosis leves (no letales) de radiación. Tanto en el COVID-19 como en la lesión cutánea por radiación leve, la
lesión vascular puede estar contribuyendo aún más a la lesión cutánea y puede estar involucrado el daño a la
vasculatura en las capas superiores de la piel ( 162 , 163 , 169 ).

Otras superposiciones sintomáticas entre COVID-19 y la exposición a la radiación incluyen: lesión renal aguda
( 72 , 170 - 172 ), ya sea relacionada con la coagulopatía o directa, ya que las células del túbulo renal son un
objetivo potencial para el SARS-CoV-2 ( 173 ); lesión hepática, aunque más grave y posiblemente fibrótica en
la hepatitis por radiación ( 174 ) en comparación con la elevación generalmente leve de los niveles de
aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa observada en el 14-53% de los pacientes con COVID-
19 ( 175 ); y conjuntivitis ( 127 , 176 , 177 ), un efecto inmediato de la radiación con posibles efectos a largo
plazo que incluyen degeneración macular y cataratas ( 178, 179 ). Se han observado problemas de fertilidad
en individuos irradiados, y también existe preocupación con respecto a la fertilidad masculina en pacientes
con COVID-19, ya que los receptores ACE2 también se expresan en los testículos y algunos pacientes
masculinos han informado malestar escrotal. No obstante, el SARS-CoV-2 aún no se ha encontrado en el
semen y esta enfermedad puede ser todavía demasiado nueva para identificar problemas de fertilidad ( 180 ).
Se han documentado altas tasas de alopecia androgenética en pacientes hospitalizados con COVID-19, lo que
lleva a la hipótesis de que el uso de terapia antiandrogénica (flutamida) puede ser un posible tratamiento
para los pacientes con COVID-19 ( 181 ).

Las coagulopatías inducidas por radiación (RIC) son parte del continuo de las secuelas de irradiación ( 134 ,
182 , 183 ), con paralelos a la DIC. La hemorragia, un sello distintivo de la CID, se informó en el 60% de las
muertes en la población expuesta a la bomba A, acompañada de lesiones petequiales y trombocitopenia ( 184
), y también se observó después ( 184 ), así como otros accidentes por radiación ( 185 , 186 ). Se observó una
prevalencia de tiempos prolongados de formación de coágulos, niveles aumentados de complejo trombina-
antitrombina III (TAT) y niveles aumentados de nucleosoma / histona circulantes (cNH) en sangre de muestras
clínicas irradiadas ( 134 ). El dímero D no se ha informado en ninguno de los estudios de coagulopatía
relacionada con la radiación, pero otras métricas utilizadas para predecir la coagulopatía por COVID-19 son
similares a la RIC. Aunque en muchos sistemas el daño por radiación es mucho más severo y crónico, en
general, las similitudes observadas hasta ahora entre COVID-19 y ARS / DEARE pueden proporcionar
información sobre los efectos tardíos del COVID-19, así como arrojar luz sobre posibles objetivos para el
diagnóstico. , marcadores de pronóstico y terapéutica.

CONTRAMEDIDAS MÉDICAS
Como se señaló, existen claros paralelos entre la exposición a la radiación, que se sabe que actúa
sistémicamente para causar daño, y COVID-19, que se ha implicado en daños a los órganos que van desde el
pulmón y el tracto gastrointestinal hasta el corazón, el cerebro, los riñones y la vasculatura. De hecho, las
características de la neumonitis inducida por radiación son similares a la neumonía intersticial por SARS-CoV-
2 ( 187 ). Por lo tanto, no es sorprendente que se estén desarrollando varios tratamientos para la exposición a
la radiación que podrían resultar eficaces para COVID-19. Debido a que no es posible "combatir" la radiación
en un sentido convencional, de la misma manera que es posible desarrollar enfoques dirigidos directamente
a un patógeno, los investigadores se han basado en cambio en modificar la respuesta del huésped a la lesión,
para identificar terapias para abordar el daño causado por exposición a la radiación. En muchos casos, estos
enfoques han funcionado aprovechando la inmunidad innata del cuerpo, que a menudo está desregulada
por la exposición a la radiación. Estos tratamientos se dividen en varias categorías generales, que incluyen
antioxidantes, antiinflamatorios, antibióticos, antifibróticos, factores de crecimiento, terapias celulares y
productos que se dirigen a la vasculatura o al RAS.Es especialmente importante enfatizar la capacidad de
reutilizar este tipo de medicamentos establecidos, algunos de los cuales ya están en uso clínico, para acelerar
su uso en pacientes con infección por SARS-Cov-2. Estos variados enfoques se considerarán por separado a
continuación, de acuerdo con sus mecanismos de acción.

Factores de crecimiento

COVID-19 se caracteriza por daños en los pulmones y la vasculatura, lo que reduce la oxigenación de la
sangre. En una revisión de los efectos de la eritropoyetina (EPO), Ehrenreich et al . ( 188 ) señaló que la EPO
actúa sobre tejidos más allá de la eritropoyesis; estos efectos podrían aplicarse en la lucha contra la patología
del SARS-CoV-2. La EPO se produce en el cuerpo en respuesta a niveles bajos de oxígeno y, a corto plazo, se
une a los receptores del tronco encefálico para mejorar la ventilación mecánica. La EPO también actúa sobre
las vías respiratorias y la vasculatura pulmonar para reducir la inflamación y promover la vascularización y se
ha demostrado clínicamente que es neuroprotectora. Aunque en el momento de escribir este artículo, no se
han iniciado ensayos, se ha propuesto un ensayo aleatorio controlado con placebo para la prueba de
concepto. También se ha demostrado que la EPO acelera la expansión de los progenitores eritroides en
modelos de irradiación de ratón ( 189 , 190 ). Galal y col . ( 191 ) describieron los efectos de la EPO más allá de
la eritropoyesis, mediante la reducción del estrés oxidativo mediante la regulación positiva de los receptores
antiinflamatorios. Estas actividades apuntan a posibles tratamientos para reducir la inflamación que
contribuye a la lesión gastrointestinal, pulmonar o renal inducida por radiación.

Leukine® (sargramostim o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, GM-CSF; Partner

Therapeutics Inc., Lexington, MA) es uno de los tres factores de crecimiento de leucocitos aprobados por la
FDA de EE. UU. Para el tratamiento del ARS ( 192 ). Lang y col . ( 193 ) señalaron que, así como la estimulación
del sistema inmunológico puede ayudar al cuerpo a combatir una infección viral o producir una respuesta
inflamatoria deletérea, la administración o inhibición de GM-CSF pueden ser terapias útiles para COVID-19.
Los macrófagos pulmonares dependen de la producción alveolar de GM-CSF para su mantenimiento, y la
administración de GM-CSF podría brindar protección contra la infección viral en las primeras etapas del SDRA
y promover la reparación tisular. En el momento de redactar este documento, se propone el sargramostim
7
como terapéutico contra COVID-19 en tres ensayos (NCT04400929, NCT04326920, NCT04411680). En cuanto a
los efectos deletéreos, el GM-CSF puede exacerbar la respuesta inflamatoria, impulsando patologías
pulmonares como las resultantes del COVID-19. En este caso, la inhibición de GM-CSF podría reducir la
expresión de las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF, proporcionando un enfoque múltiple para
amortiguar un sistema inmunológico sobreestimulado. Los tratamientos con anticuerpos monoclonales que
se dirigen al receptor GM-CSF o GM-CSF que están en curso incluyen: otilimab (NCT04376684), gimsilumab
(NCT04351243), lenzilumab (NCT04351152), TJM2 (NCT04341116) y mavrilimumab (NCT04397497,
NCT04397497, NCT04397497, NCT04397497, El namilumab se está utilizando en la clínica en un programa de
acceso ampliado. Los pacientes que reciben tratamiento en estos protocolos experimentales deberán ser
monitoreados cuidadosamente debido al papel que juega el GM-CSF en la homeostasis
inmunológica.Además, parecería que la sincronización de este tipo de intervenciones de factores de
crecimiento es fundamental para su eficacia potencial.

Enfoques antioxidantes

El daño inducido por radiación se caracteriza por aumentos en las especies reactivas de oxígeno (ROS) y
estrés oxidativo ( 194 - 196 ). Estos aumentos y la respuesta inflamatoria resultante pueden dañar otros
tejidos sensibles ( 197 - 200 ). Se ha demostrado que el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) mitiga el daño
inducido por la radiación en el tracto GI y mejora la supervivencia de 10 y 30 días en ratones que reciben
irradiación abdominal total ( 201 ). La NAC también redujo el daño de la médula ósea fuera del campo y los
niveles de ROS, lo que sugiere que el daño de la médula ósea contribuye a algunas de las lesiones
gastrointestinales inducidas por la radiación. Debido a patrones similares de daño tisular, Corry et al.. planteó
la hipótesis de que el daño pulmonar inducido por COVID-19 también podría mejorarse con el tratamiento
con NAC ( 202 ). Esta hipótesis fue respaldada por un hallazgo anterior de que el tratamiento con NAC de
pacientes con lesión pulmonar aguda y SDRA resultó en una reducción de la mortalidad ( 203 ). Actualmente,
hay varios ensayos clínicos nacionales en curso para abordar el posible beneficio del tratamiento con NAC en
pacientes con COVID-19 (NCT04374461, NCT04419025, NCT04370288 y NCT04279197).

Otro compuesto bajo investigación para COVID-19 es el antagonista del receptor H2 de histamina famotidina.
Por lo general, se usa para tratar el reflujo ácido y la acidez estomacal, pero también se sabe que el
medicamento tiene actividad antioxidante ( 204 ). Aunque es un candidato poco probable para tratar
enfermedades virales, la famotidina llamó la atención de los investigadores interesados ​en reutilizar
productos ya autorizados ( 205 ). Los medicamentos genéricos y sin patente fueron de particular interés
debido a su seguridad y asequibilidad, respaldados por datos extensos en humanos ( 206 ). Además, el
análisis in silico sugirió que el fármaco podría ser útil como alternativa terapéutica en COVID-19 ( 207 ). Los
médicos han notado que los pacientes hospitalizados que tomaban el fármaco por otras indicaciones
médicas parecían recuperarse del COVID-19 mejor que los que no lo tomaban ( 208 ). Una revisión de más de
6.000 registros de pacientes sugirió que el uso de famotidina condujo a una tasa de muerte de
aproximadamente el 14%, en comparación con el 27% para aquellos que no habían tomado famotidina. Este
hallazgo fue respaldado por un análisis retrospectivo de pacientes con COVID-19 que recibieron el fármaco
dentro de las 24 h posteriores al ingreso hospitalario, que mostró que su uso redujo el riesgo de intubación o
muerte ( 209 ). Un mecanismo de acción sugerido de la famotidina es una acción directa sobre el receptor,
que conduce a una mejor regulación de los mastocitos ( 210 ). Se están realizando ensayos clínicos
prospectivos adicionales para evaluar la eficacia del fármaco en pacientes con COVID-19 (NCT04370262,
NCT04389567). Un artículo publicado recientemente ha sugerido que la famotidina es ineficaz; sin embargo,
los autores afirman que “No estamos cuestionando que la famotidina pueda ayudar. Estamos diciendo que el
8
mecanismo de acción no es antiviral ”. Esto es consistente con el mecanismo de acción antioxidante
principal propuesto.

Los investigadores en radiación también han tratado de comprender los efectos protectores de la
administración de famotidina, con respecto a la limitación del daño del ADN y la protección celular. Con
estudios realizados in vivo , tanto en modelos de irradiación preclínicos como en pacientes sometidos a
radioterapia, se han demostrado los posibles beneficios del fármaco. Se encontró que la famotidina es
radioprotectora en ratones a los que se les administró el fármaco antes de la irradiación, según lo evaluado
por la formación de micronúcleos en células de la médula ósea ( 211 , 212 ). El trabajo preclínico con
leucocitos de ratón recolectados de animales irradiados documentó resultados consistentes, con
reducciones en el daño del ADN en animales tratados con famotidina antes de la irradiación ( 213 ). La
famotidina también redujo significativamente la linfocitopenia en pacientes con cáncer de próstata que
recibieron el fármaco unas horas antes de someterse a radioterapia ( 214 ). En otro estudio, los pacientes con
cáncer de próstata que recibieron dosis orales de famotidina dos veces al día durante su radioterapia
condujeron a una reducción de la lesión inducida por radiación en el tejido rectal normal ( 215 ). Estos
hallazgos clínicos en pacientes con cáncer se basaron en trabajos anteriores con muestras de sangre
periférica tomadas de voluntarios sanos normales ( 216 ). En esos estudios, la sangre se irradió ex vivo.en
presencia o ausencia de vitamina C y famotidina. Los resultados del ensayo cometa sugirieron que la
presencia de famotidina protegía la apoptosis inducida por radiación, con un factor de reducción de dosis
estimado de 1,5. Los efectos protectores del fármaco mencionados anteriormente sugieren que el fármaco
puede tener un efecto antioxidante y la capacidad de eliminar los radicales libres, un mecanismo que
justificaría el uso clínico del fármaco para COVID-19.

Enfoques antiinflamatorios

El COVID-19 severo se caracteriza por una tormenta de citocinas, indicativa de una respuesta inmune
hiperactiva a la infección ( 217 ). Debido a que los niveles elevados de citocinas proinflamatorias se asocian
con una alta morbilidad y mortalidad, se han propuesto varios enfoques para modular la respuesta
inflamatoria. Específicamente, COVID-19 da como resultado niveles elevados de IL-6 en suero ( 217 ). El
antagonista del receptor de IL-6, tocilizumab (Actemra®, Genentech, San Francisco, CA), indicado para la
artritis reumatoide, también se ha propuesto para mejorar el daño tisular inducido por la radiación y ha
demostrado su eficacia para disminuir la tormenta de citocinas resultante de la inmunoterapia contra el
cáncer. ( 218 ). En los primeros estudios clínicos publicados para evaluar el impacto potencial del tratamiento
con tocilizumab en COVID-19, Somers et al . ( 219 ) realizaron un ensayo en un solo sitio del fármaco en 154
pacientes con COVID-19 con ventilación mecánica. Los tratamientos dieron como resultado un menor riesgo
de muerte, aunque aumentó la tasa de superinfecciones. Antinori y col . ( 220 ) señalaron el riesgo de una
infección secundaria por Candida por el tratamiento con tocilizumab y, por lo tanto, sugirieron que el
fármaco solo se use en ensayos clínicos bien diseñados. Actualmente, se ha incluido un grupo de tratamiento
con tocilizumab como parte del ensayo de evaluación aleatoria de la terapia COVID-19 (RECOVERY) de la
9
Universidad de Oxford, cuyos resultados no se han puesto a disposición en el momento de redactar este
documento. En un estudio que analizó el efecto del fármaco en pacientes críticamente enfermos, el
tratamiento condujo a una mejor oxigenación y recuentos sanguíneos ( 221 ). Además, otro anticuerpo anti-
receptor de IL-6, sarilumab (Kevzara®; Regeneron Pharmaceuticals Inc., Tarrytown, NY y Sanofi, París, Francia)
también está bajo consideración clínica en más de 10 ensayos registrados como tratamiento para la etapa
tardía Pacientes con COVID-19.

La dexametasona es un fármaco corticosteroide genérico, que está autorizado para una amplia gama de
indicaciones que incluyen artritis, reacciones alérgicas y trastornos del sistema inmunológico. Se ha
demostrado que la dexametasona reduce el daño multiorgánico, incluida la lesión pulmonar, en ratas que
han estado expuestas a radiación localizada ( 222 ). En modelos de primates no humanos (NHP) de lesión
pulmonar inducida por radiación, la dexametasona se ha utilizado como un componente del tratamiento
médico, donde se administra cuando hay un aumento en la frecuencia respiratoria no sedada, lo que sugiere
dificultad respiratoria ( 138 , 223 , 224 ). Este uso del fármaco es similar a su uso clínico para la disnea ( 225 ).
En estos estudios de NHP, el tratamiento con dexametasona redujo la frecuencia respiratoria elevada, la
densidad pulmonar, el derrame pleural y la neumonitis, lo que condujo a mejores resultados. El tratamiento
con dexametasona también se ha incluido como un brazo en el ensayo RECOVERY ( 226 ), donde se ha
demostrado que su uso reduce la mortalidad por COVID-19 del 40,7% al 29% entre los pacientes que
requirieron ventilación mecánica invasiva, pero no pareció conferir un beneficio a los pacientes
hospitalizados que solo recibieron oxígeno. Estos datos sugieren que el tratamiento con corticosteroides solo
puede ser efectivo si el sistema inmunológico está sobreestimulado hasta el punto de causar un daño
significativo. El Grupo de Trabajo de Evaluación Rápida de Evidencia de la OMS para Terapias COVID-19 realizó
un metanálisis de siete ensayos aleatorizados y concluyó que los corticosteroides sistémicos redujeron la
mortalidad por todas las causas a los 28 días ( 227 ). Otro tratamiento que ha demostrado mejorar la
supervivencia en un modelo de ratón de lesión pulmonar inducida por radiación es BIO 300 (Humanetics
Corp., Edina, MN), que es una nanosuspensión del isoflavonoide de soja, genisteína. En ratones, la
administración de BIO 300 mejoró la supervivencia y redujo otras morbilidades causadas por la irradiación
pulmonar ( 228 ). Aunque la genisteína tiene actividad antiviral ( 229 - 231 ), también puede ser útil para
prevenir el daño pulmonar inducido por la radiación. Se cree que la genisteína actúa mediante la inactivación
de NF-κB ( 232 ), y dado que se ha demostrado que la inhibición de NF-κB reduce la inflamación en un modelo
de ratón de COVID-19, podría ser eficaz en el tratamiento de las complicaciones pulmonares causadas por la
infección por SARS-CoV-2. Humanetics ha anunciado el inicio de un ensayo clínico en pacientes con COVID-19
dados de alta, para determinar si el tratamiento con el producto oral BIO 300 puede reducir la fibrosis
pulmonar tardía y mejorar la calidad de vida en pacientes que se están recuperando de la infección
(NCT04482595).

Dado que la enfermedad autoinmune, la artritis reumatoide (AR) es causada por una respuesta inmune
hiperactiva que se dirige al tejido articular normal, no es sorprendente que se estén considerando para el
COVID-19 enfoques que han mostrado beneficios en la AR. Por ejemplo, se ha propuesto como posible
tratamiento anakinra (Kineret®; Swedish Orphan Biovitrum AB, Estocolmo, Suecia), un antagonista específico
del receptor de IL-1. De manera similar, se ha informado que anakinra reduce la inflamación vascular en un
modelo de ratón de exposición a la radiación ( 233 ). En ese estudio, la administración del fármaco durante
dos semanas después de la irradiación redujo la expresión de mediadores inflamatorios como la pro-caspasa
y la caspasa-1. En un informe de caso temprano de Italia, los médicos describieron a un paciente críticamente
enfermo que fue tratado con éxito con anakinra ( 234 ). Desde entonces han seguido otros estudios; de hecho,
King et al . han descrito diez ensayos clínicos en curso que se dirigen a la hiperinflamación. Está claro que se
están probando muchos regímenes de dosificación diferentes y que la mayoría de estos estudios más
pequeños (<400 pacientes) deben considerarse preliminares, pero los datos que surgen de estos estudios
podrían conducir a estudios a mayor escala con tratamientos más uniformes. Se han publicado los resultados
de algunos de estos estudios de anakinra. En el estudio anakinra-COVID realizado en Francia, el 25% de los
pacientes que fueron tratados con anakinra requirieron ventilación mecánica invasiva o fallecieron, en
comparación con el 44% de los controles históricos del mismo hospital ( 235 ). En otro pequeño estudio de
cohorte retrospectivo de Italia, parte del estudio COVID-19 Biobank, los pacientes tratados con anakinra
mostraron una mejora en los parámetros respiratorios (menor necesidad de oxígeno suplementario, mejor
relación PaO / FiO ) y reducciones en el marcador inflamatorio, C -proteína reactiva.
2 2

Enfoques antifibróticos

La inflamación pulmonar causada por la radiación puede progresar a fibrosis en las etapas posteriores de la
lesión, lo que provoca dificultad para respirar y reducción de la saturación de oxígeno en sangre. Los
medicamentos aprobados actualmente para tratar la fibrosis pulmonar incluyen nintedanib (OFEV®;
Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Alemania) y pirfenidona (Esbriet®; Genentech). Nintedanib es un
inhibidor de la tirosina quinasa aprobado para la fibrosis pulmonar idiopática. Utilizando un modelo de ratón
de irradiación localizada, los investigadores demostraron que nintedanib protegía contra la fibrosis a largo
plazo, detectada microscópicamente a las 39 semanas después de la irradiación ( 236 ). De manera similar, los
estudios mostraron protección en un modelo de ratón de irradiación torácica mediante el tratamiento con
pirfenidona ( 237 ). En términos de COVID-19 y su progresión, se observó que los pacientes que
experimentaron SDRA grave a menudo presentan fibrosis pulmonar posterior ( 238 ). Aunque los
tratamientos antiinflamatorios podrían prevenir la enfermedad en etapa tardía, no se sabe si este será el caso
del COVID-19. Por este motivo, los autores proponen que los antifibróticos, como los descritos anteriormente,
se estudien en ensayos clínicos. En un estudio clínico (NCT04338802), los pacientes serán asignados al azar a
un grupo de control con placebo o de tratamiento con nintedanib, y en otro, se estudiará la seguridad y
eficacia de la pirfenidona en pacientes con infección por SARS-CoV-2 (NCT04282902). Del mismo modo,
10
imatinib (Gleevec®; Novartis, Basilea, Suiza), autorizado para la leucemia mieloide crónica, y anteriormente
demostrado que aumenta el tiempo de supervivencia de los ratones irradiados al retrasar la enfermedad
pulmonar, se ha sugerido como tratamiento con COVID-19 ( 239 ). Se planean varios ensayos clínicos
(NCT04357613) o el reclutamiento (NCT04394416) de pacientes para estudiar el fármaco como posible
tratamiento para la enfermedad.

La pentoxifilina es otro fármaco que potencialmente podría reutilizarse como tratamiento para COVID-19.
Originalmente autorizada para tratar el dolor en personas que padecen claudicación intermitente
11 la
(enfermedad arterial periférica), pentoxifilina mejora el flujo sanguíneo, lo que aumenta la oxigenación
de los tejidos. También se ha demostrado que inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias,
específicamente TNF-α ( 240 ). Se ha demostrado que la pentoxifilina reduce la lesión fibrovascular inducida
por radiación en modelos animales ( 241 ) y en la clínica ( 242 ). Debido a estas actividades antifibróticas (y
antiinflamatorias), se ha propuesto la pentoxifilina como un posible preventivo de las complicaciones del
COVID-19 ( 243 ) y se probará en un ensayo clínico (NCT04433988). Otro impulsor de la fibrosis pulmonar, TGF-
β ( 244 ), presenta un objetivo potencial para la prevención de la fibrosis pulmonar en pacientes con COVID-19
( 245 ). Por ejemplo, un producto de ARNm antisentido que se dirige a la producción de TGF-β2, OT-101
(Mateon Therapeutics, San Francisco, CA), se encuentra en ensayos de fase 3 para varios cánceres y se ha
propuesto como tratamiento de COVID-19 ( 246 ). Dada la probable participación de TGF-β en la progresión
de COVID-19, un producto preclínico del receptor 1 anti-TGFβ, IPW5371 (Innovation Pathways, Palo Alto, CA)
también puede ser un candidato prometedor para tratar el pulmón inducido por COVID-19. fibrosis, ya que se
ha demostrado previamente que reduce la fibrosis y mejora la supervivencia en un modelo de ratón de
exposición a la radiación (247 ).

Enfoques dirigidos a RAS

En las primeras etapas de la pandemia, quedó claro que un método por el cual el virus SARS-CoV-2 obtuvo
acceso a la maquinaria celular interna fue a través del receptor ACE2, cuya expresión es más prevalente en las
células epiteliales alveolares pulmonares ( 248 ). Este hallazgo fue similar al SARS-CoV, que también usó el
receptor ACE2 para ingresar a las células ( 249 ). Por lo tanto, los tratamientos iniciales considerados para los
pacientes fueron los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los bloqueadores de los
receptores de tipo angiotensina II (BRA). Debido a que muchos medicamentos, como los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA), son genéricos y están ampliamente disponibles, representan
una opción valiosa en los medicamentos reutilizados. Los beneficios claros incluyen bajo costo, gran
experiencia clínica, datos humanos establecidos y efectos secundarios mínimos. Durante las etapas iniciales
de la respuesta de COVID-19, se pensó que las personas que actualmente toman medicamentos hipertensivos
podrían tener un mayor riesgo de infección y, por lo tanto, su uso debe suspenderse en pacientes con COVID-
19 ( 250 , 251 ). En un gran estudio retrospectivo de más de 12.000 pacientes, se consideró la relación entre el
uso previo de IECA y los resultados de los pacientes después de la infección, con el hallazgo de que no había
correlación entre el uso previo de medicamentos para la hipertensión y el riesgo de COVID-19 ( 252 ).

Además, se hizo evidente que ciertos segmentos de la población tenían más probabilidades de tener formas
más graves de enfermedad y una propensión a desarrollar SDRA. Estos individuos incluyeron aquellos con
enfermedades cardiovasculares, diabetes e hipertensión, todos los cuales tienen asociaciones con aspectos
desregulados de RAS ( 253 ). Otros estudios sugirieron que estos fármacos deberían considerarse como un
tratamiento potencial debido a sus efectos de múltiples puntas (p. Ej., Antiinflamatorio, antioxidante y
antifibrótico) ( 254 ). Por lo tanto, sigue siendo necesario evaluar tanto los agonistas como los antagonistas
de la angiotensina para COVID-19 ( 255 ). En un estudio, se inscribieron pacientes con COVID-19 con
hipertensión para explorar si el uso de IECA o tratamientos con antagonistas del receptor de angiotensina
afectaría la gravedad y la progresión de la infección ( 256 ). Como biomarcador de eficacia, también se
evaluaron los niveles séricos de IL-6 y los recuentos de células T circulantes. Se descubrió que ambos
tratamientos aumentan las células T, disminuyen la carga viral y los niveles de IL-6 y reducen la gravedad del
curso de la enfermedad. Por lo tanto, se recomendó mantener los tratamientos con IECA y bloqueadores de
los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19.

Del mismo modo, la comunidad de la radiación ha establecido el papel que pueden desempeñar los
productos que se dirigen al RAS en la progresión de las lesiones orgánicas inducidas por la radiación,
principalmente los pulmones y los riñones. Muchos estudios han demostrado la capacidad de los productos
IECA para tratar las lesiones pulmonares inducidas por radiación. Principalmente realizado en modelos de
rata de lesión, se encontró que los IECA aumentan la supervivencia y disminuyen el daño pulmonar, renal y
vascular ( 257 , 258 ). Estos hallazgos fueron consistentes en diferentes métodos de exposición a la radiación,
como TBI más trasplante de médula ósea (BMT), irradiación pulmonar de tórax completo (WTLI) o irradiación
de cuerpo parcial (PBI) con un porcentaje de la médula ósea libre usando protección ( 259 ). La mitigación de
las lesiones pulmonares y renales se determinó mediante la evaluación de los marcadores circulantes de
daño renal (p. Ej., Nitrógeno ureico en sangre y creatinina) y la tomografía computarizada de los pulmones en
animales irradiados. En un modelo de rata irradiada, tanto el captopril como el fosinopril aumentaron la
supervivencia después de 11 Gy (TBI con BMT) y disminuyeron la lesión pulmonar ( 257 ). De manera similar,
se encontró que lisinopril mitiga el daño renal ( 260 ) y pulmonar ( 259 ) después de dosis altas de PBI en ratas
adultas y mejora la supervivencia en ratas jóvenes y geriátricas ( 38 ). Enalapril mitigó la lesión y mejoró la
supervivencia en un modelo de rata WTLI, incluso cuando se inició 35 días después de la irradiación ( 261 ). El
captopril, administrado en un modelo de LCT, mejoró la supervivencia, aunque ese beneficio disminuyó
cuando se combinó con un traumatismo cutáneo ( 262 ). Finalmente, ramipril mitigó el daño inducido por
radiación en la médula espinal ( 263 ). En otros modelos preclínicos de lesión por radiación, la angiotensina
(1–7) [A (1–7)], un componente del RAS mencionado anteriormente, también se ha estudiado por su
capacidad para mejorar la supervivencia en roedores irradiados ( 264 , 265 ). Estos péptidos, que se ha
demostrado que alteran la actividad en muchos tipos de células, aceleraron la recuperación de la médula
ósea en ratones que recibieron TBI y también mejoraron el nadir de plaquetas en los animales ( 264 ). En
estudios posteriores, los péptidos de angiotensina, incluso cuando se administraron días después de la
irradiación letal, mejoraron la supervivencia del ratón y redujeron el tiempo de hemorragia ( 265 ).

Enfoques dirigidos a la vasculatura

La capacidad del virus para infectar y desregular directamente las células endoteliales ( 41 ) es la fuerza
impulsora detrás de las coagulopatías y trombosis vasculares observadas en pacientes con COVID-19. Además
de los efectos vasculares que resultan de la infección viral directa, se ha encontrado que los pacientes con
COVID-19 tienen niveles más altos de VEGF en comparación con los controles sanos ( 266 ). Un VEGF elevado
podría aumentar aún más la permeabilidad de los vasos, lo que da lugar a algunos de los síntomas
observados en los pacientes. Además, los estudios han implicado al VEGF como un objetivo para la
intervención terapéutica en el SDRA ( 267 ). En el momento de escribir este artículo, se están planificando o
reclutando varios ensayos clínicos de pacientes con COVID-19 para evaluar la eficacia potencial de
bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de larga duración anti-VEGF, como tratamiento para
COVID-19-. ARDS asociado (NCT04275414, NCT04344782, NCT04305106). También conocido como Avastin®, el
mecanismo de acción del fármaco es unirse al VEGF extracelular y prevenir su interacción con su receptor en
las células endoteliales ( 268 ).

Se sabe desde hace mucho tiempo que la exposición a la radiación conduce a un deterioro vascular, que se
cree que explica la disfunción multiorgánica que causa ( 121 ). Muchos enfoques clínicos prometedores que
se dirigen a la vasculatura podrían tener un efecto sobre el daño inducido por la radiación. El VEGF también
representa una molécula que participa en la exposición a la radiación y, por lo tanto, es un objetivo para
reducir los efectos negativos. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de VEGF aumentan en ratones
después de la irradiación ( 269 , 270 ), y se han implicado niveles elevados del factor de crecimiento en el
desarrollo de necrosis del tejido normal inducida por radiación ( 271 ). Se ha demostrado que los anticuerpos
anti-VEGF (bevacizumab) mitigan la necrosis por radiación en el cerebro de los ratones ( 272 ), y en ratas que
se sometieron a radiocirugía con bisturí de rayos gamma ( 273 ), y el bevacizumab se ha utilizado en la clínica
para la lesión por radiación, donde se encontró que reduce la necrosis en pacientes con carcinoma
nasofaríngeo que recibieron radioterapia ( 274 ).

A medida que se continúan realizando observaciones en pacientes con COVID-19, se ha hecho evidente que la
CID puede ser responsable de muchas de las complicaciones que se han observado ( 275 - 278 ). Esta
afección, que se caracteriza por el desarrollo y la circulación de pequeños coágulos de sangre, puede
provocar el bloqueo de pequeños vasos. Como efecto subsiguiente, el consumo anormal de plaquetas puede,
a su vez, provocar trombocitopenia y hemorragia ( 279 ). En varios modelos animales de exposición a
radiación letal, incluidos hurones ( 280 ) y minicerdos de Yucatán ( 281 ), ha habido evidencia de CID, tanto en
los primeros días después de la irradiación como en el momento de la muerte. Se cree que la CID podría
contribuir a la mortalidad humana inducida por radiación ( 50 ), ya que clínicamente se ha observado
hemorragia en el momento de la muerte en pacientes irradiados. Un hallazgo importante en las autopsias de
seres humanos que han muerto por exposición a la radiación ( 282 ) es que a menudo se produce una
hemorragia generalizada en los tejidos como resultado de la CID. Las anomalías de la coagulación también
han surgido claramente como un sello distintivo clave de las infecciones por COVID-19 ( 283 ). Además de las
trombosis ( 284 ), también se ha observado trombocitopenia en algunos pacientes que experimentan
infección por COVID-19. En un estudio de China en el que participaron más de 1.000 pacientes, el 36,2% eran
trombocitopénicos, hallazgo que fue mayor en los casos más avanzados ( 98 ). Esta asociación del recuento
bajo de plaquetas con la infección también está respaldada por un metanálisis en el que se examinaron los
datos de nueve estudios, en los que participaron casi 1.800 pacientes ( 71 ). Esos investigadores encontraron
que los recuentos de plaquetas eran mucho más bajos en pacientes con enfermedad grave y concluyeron que
estos recuentos reducidos podrían indicar un mayor riesgo de mortalidad. Se postula que la infección con
SARS-CoV-2 conduce a este estado de plaquetas desregulado a través de una serie de vías causales diferentes,
incluida una reducción en la producción de plaquetas debido a la pérdida de progenitores y la inhibición del
crecimiento, aumento del aclaramiento debido a la evolución de autoanticuerpos y aumento el consumo de
plaquetas debido a una lesión pulmonar, que conduce a la activación plaquetaria y la formación de
microtrombos ( 284 ).

Al igual que COVID-19, se sabe que las exposiciones a la radiación, especialmente las lesiones cerebrales
traumáticas, conducen a una reducción de los niveles de plaquetas. Se ha postulado que esta
trombocitopenia juega un papel importante en las muertes por exposición ( 282 ). Para abordar esta
manifestación de lesión por radiación, se han probado medicamentos que promueven la producción de
plaquetas y están aprobados por la FDA para otras indicaciones [p. Ej., Púrpura trombocitopénica inmune
(PTI)] para ver si pueden mitigar el daño y mejorar la supervivencia. Esto ha incluido estudios preclínicos y
clínicos de medicamentos como Nplate® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ( 6 , 285 ) y Promacta® (Novartis) ( 286 ,
287 ). Aunque hay un informe de caso que documenta el uso de Promacta para tratar a un paciente con
COVID-19 que presentó síntomas de PTI mientras estaba hospitalizado ( 288 ) y respondió bien al tratamiento,
no parece que estas terapias se hayan intentado en una escala más amplia hasta ahora. . Esto puede deberse
al delicado equilibrio entre trombocitopenia y trombosis en estos pacientes; El momento oportuno de las
intervenciones es crucial para su eficacia o detrimento. Según informes de casos, se ha administrado
heparina como un medio para contrarrestar la hipercoagulación ( 289 ), y la Sociedad Internacional de
Trombosis y Hemostasia ahora recomienda el uso de heparina para todos los pacientes con COVID-19 ( 290 ).
Claramente, las decisiones clínicas sobre el uso de tratamientos que mejoran el recuento de plaquetas o
buscan reducir la coagulación son complejas, y el uso de este tipo de tratamientos representa un área de gran
interés. También se ha demostrado que TP508, un péptido de 23 aminoácidos que es una forma truncada de
protrombina humana, mitiga la lesión del tejido normal por radiación y aumenta la supervivencia en un
modelo de TBI de ratón (LD100 / 15) ( 291 ). En estudio en varios otros modelos preclínicos [p. Ej., Isquemia (
292 ) y lesiones musculoesqueléticas ( 293 ), y en ensayos clínicos para abordar las úlceras del pie diabético (
294 )], se ha demostrado que TP508 mejora la reparación tisular al dirigirse a las células endoteliales ( 292 ).
12
Este producto se encuentra en las primeras pruebas preclínicas como tratamiento para COVID-19 porque se
dirige a la vasculatura como su mecanismo de acción principal y tiene una capacidad generalizada para
mitigar el daño tisular.
Las estatinas como tratamiento común para las lesiones vasculares

Las estatinas representan otra área de la superposición del tratamiento farmacológico entre la radiación y el
COVID-19 ( 295 , 296 ). Además de un efecto antiinflamatorio, las estatinas pueden modificar la entrada de
virus en las células, induciendo la autofagia de las células infectadas o alterando la activación de la cascada de
la coagulación ( 297 ). Los estudios in silico sugieren que las estatinas poseen actividad antiviral directa a
través del bloqueo de la infectividad ( 298 ) y se ha demostrado que mejoran los niveles de ACE2 ( 299 ) y
protegen contra el SDRA ( 300 ).

En los ensayos clínicos de pacientes con COVID-19, se sugirió que los beneficios observados superan su riesgo
potencial ( 301 ). Un estudio retrospectivo de pacientes tratados con estatinas por otras indicaciones
mientras estaban hospitalizados con COVID-19 mostró un menor riesgo de mortalidad ( 302 ). En modelos
animales de lesión por radiación, las estatinas han demostrado mitigar el daño a los tejidos normales. Se ha
demostrado que la simvastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa con uso clínico generalizado, mitiga la
lesión pulmonar en un modelo de ratón con radiación torácica de dosis alta ( 303 ) y protege el tracto
gastrointestinal, la médula ósea ( 304 ) y las glándulas salivales ( 305 ). . De manera similar, la atorvastatina
limita el daño cardíaco inducido por radiación en un modelo de rata ( 306 ) y daño renal en ratones ( 308 ).

Quizás lo más significativo, en términos de superposición con un mecanismo de acción primario involucrado
en COVID-19, se ha demostrado que la atorvastatina induce una respuesta protectora en las células
endoteliales de la vena umbilical humana irradiadas (HUVEC) ( 308 ). El tratamiento de las HUVEC con
atorvastatina redujo la apoptosis celular inducida por radiación, que se cree que es impulsada por la
regulación positiva de la trombomodulina y la activación de la proteína C. Finalmente, la lovastatina, cuando
se administró después de una irradiación de dosis alta en un modelo de ratón WTLI, aumentó la
supervivencia, redujo los niveles de macrófagos y linfocitos en el pulmón y disminuyó el colágeno ( 309 ). Se
ha probado la capacidad de la proteína C activada (APC) para mitigar las lesiones por radiación ( 310 ) y ahora
se ha propuesto como terapia para la disfunción vascular y la trombosis anormal (p. ej., DIC) observadas en
pacientes con COVID-19 ( 311 ). La capacidad de APC para regular a la baja la inflamación y generar trombina
indica su potencial para reducir la inflamación y limitar la lesión isquémica en todo el cuerpo.

Tratamientos con antibióticos para la radiación o la infección por SARS-CoV-2, más allá de las
propiedades antibacterianas

Dada la necesidad de evaluar rápidamente los tratamientos potenciales, muchos médicos han recurrido a los
antibióticos, que tienen la ventaja de contar con datos de seguridad y experiencia clínica. Varias clases de
antibióticos, que tienen actividad contra infecciones bacterianas secundarias y tienen propiedades
antiinflamatorias y antivirales, se han sugerido como tratamientos potenciales para COVID-19. El modelado in
silico y otros estudios predictivos indican la eficacia de compuestos de aminoglucósidos como la
estreptomicina ( 312 ); tetraciclinas, tales como doxiciclina ( 313 , 314 ) y eravaciclina ( 312 ); antibióticos
macrólidos, como azitromicina ( 315 ); estreptograminas, como quinupristina ( 316 ); antibióticos poliéter
ionofóricos, tales como salinomicina ( 317 ); y glicopéptidos, como teicoplanina. Se descubrió que la
teicoplanina, un fármaco utilizado para tratar las infecciones por Staphylococcus, es eficaz contra el MERS y
se prevé que también sea eficaz contra el SARS-CoV-2 ( 318 , 319 ). Se esperaba que la azitromicina, en
combinación con hidroxicloroquina ( 320 ), pudiera ser eficaz para reducir la gravedad de las infecciones por
SARS-CoV-2 ( 321 ). Se cree que el fármaco, comúnmente utilizado para tratar infecciones respiratorias y de
otro tipo, fortalece las respuestas antivirales mediadas por interferón ( 315 ). Desafortunadamente, los
estudios clínicos no proporcionaron evidencia de la eficacia del fármaco ( 322 ). Por el contrario, algunos
estudios sugieren un beneficio limitado del uso de antibióticos, ya sea solos o en combinación ( 323 ) tanto en
niños como en adultos con COVID-19 ( 324 ), y otras investigaciones sugieren que el uso de algunos
antibióticos en realidad podría empeorar la progresión. de la enfermedad ( 325 ).

Al igual que con COVID-19, se ha observado la eficacia de los antibióticos, fuera de su impacto antibacteriano
normal, en la mitigación de las lesiones de tejidos normales por radiación. Se llevó a cabo un cribado in vitro
de una amplia gama de agentes antimicrobianos para determinar si alguna de estas moléculas podría
utilizarse como mitigador de la lesión por radiación. En una pantalla que utilizó células progenitoras
hematopoyéticas en un ensayo de supervivencia clonogénica, se identificó la tetraciclina como un mitigador
significativo ( 326 ). En otro in vitroEl cribado de linfocitos de ratón, dos clases de antibióticos, tetraciclinas y
fluoroquinolonas (10 moléculas diferentes), se identificaron como mitigadores potenciales de la radiación,
que los autores atribuyeron a estar separados de sus propiedades antibacterianas. A partir de estos
mitigadores potenciales, la tetraciclina mostró eficacia en un modelo de supervivencia de ratón con TBI y la
extracción de datos adicionales confirmó estos hallazgos anteriores ( 327 ). El impacto previsto de las
quinolonas en la mitigación de las lesiones por radiación no fue sorprendente, dados los estudios anteriores
en ratones que demostraron que la ciprofloxacina, esparfloxacina y clinafloxacina podrían mejorar las
unidades formadoras de colonias en la médula ósea y el recuento de glóbulos blancos en ratones irradiados (
328 ). De manera similar, un estudio publicado de 1961 mostró que la presencia de clortetraciclina en la
alimentación de los roedores disminuyó la muerte por rayos X en los ratones ( 329 ). En estudios más
recientes, se encontró que las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina y la levofloxacina, así como la
doxiciclina y la neomicina, aumentan el tiempo medio de supervivencia en ratones expuestos a dosis letales
de radiación. La doxiciclina y la neomicina también mejoraron la supervivencia al día 30 en los animales ( 330
). En otro trabajo, también se demostró que la ciprofloxacina, un antibiótico notable por su eficacia en el
tratamiento de la neumonía bacteriana y otras infecciones, mejora la supervivencia después de la exposición
a la radiación in vivo e in vitro.. En estudios que utilizaron células mononucleares de sangre periférica,
ciprofloxacino protegió contra la exposición a la radiación inhibiendo la fosforilación de p53 y aumentando la
producción de Bcl-2 ( 331 ), y también se ha demostrado que aumenta la supervivencia en un modelo de ratón
de TBI ( 332 ).

Terapias Celulares

El desarrollo y uso de terapias celulares, tanto en la clínica de oncología ( 333 ) como como tratamiento de
radiación ( 334 , 335 ), ha sido un enfoque de interés durante mucho tiempo. En particular, se ha demostrado
que las células madre mesenquimales (o estromales) (MSC) mitigan los efectos de la lesión pulmonar
inducida por radiación ( 336 , 337 ). Las células madre, así como las vesículas extracelulares, también se están
considerando como un medio para tratar las lesiones causadas por el SARS-CoV-2 ( 338 ). Específicamente,
las CMM derivadas de diversas fuentes están en estudio para abordar las lesiones pulmonares en pacientes
con COVID-19 ( 339 ). Estas fuentes incluyen la médula ósea ( 340 ), el cordón umbilical ( 341 ), tejido adiposo (
342 ), sangre periférica y placenta. Los primeros trabajos informados indican que el uso de MSC en pacientes
es seguro y su uso es eficaz para mejorar los resultados funcionales pulmonares ( 343 ). Hay más de 30
ensayos clínicos en todo el mundo en la que estas células están siendo utilizados como COVID-19
tratamientos ( clinicaltrials.gov ). De hecho, varias terapias celulares que están bajo investigación activa para
su desarrollo como mitigadores de lesiones de tejido normal por radiación también se muestran
prometedoras como terapias en los ensayos de pacientes con COVID-19. Estos ensayos incluyen los de células
13
placentarias expandidas (PLX) y células progenitoras adultas multipotentes (Multi-Stem®; Athersys® Inc.,
14
Cleveland, OH).

CONCLUSIONES
La mayoría de las infecciones por SARS-CoV-2 son asintomáticas o sintomáticamente leves y no requieren
hospitalización. Sin embargo, al momento de escribir este artículo, hay más de 50 millones de infecciones
confirmadas en todo el mundo, con más de 9 millones de casos confirmados solo en los EE. UU., De los cuales
cientos de miles han requerido hospitalización y más de 225,000 han muerto. Si bien los factores del huésped
como las comorbilidades, la edad y posiblemente la genética están fuertemente asociados con la gravedad de
la enfermedad, está claro que la patología del COVID-19 severo se caracteriza por una respuesta inflamatoria
desregulada, la llamada "tormenta de citocinas", junto con una respuesta trombótica que implica niveles
elevados de dímero D y coagulopatías que van desde trombos de vasos pequeños hasta CID. La tormenta de
citocinas se manifiesta a través de altos niveles de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-18,y TNFα.
Los efectos sistémicos acumulativos de la respuesta hiperinflamatoria y la actividad trombótica desregulada
pueden provocar insuficiencia multiorgánica y la muerte. En la ausencia actual de intervenciones profilácticas
efectivas, se necesitan con urgencia terapias capaces de alterar de manera beneficiosa estos procesos
desregulados y apoyar la recuperación.

Una característica sorprendente de la desregulación inmune, la progresión de la enfermedad y los

mecanismos de daño orgánico en COVID-19 es su similitud con las respuestas biológicas a la exposición a la
radiación ionizante en dosis suficientemente grandes para causar ARS (> 2 Gy en humanos). La similitud de
las respuestas inflamatorias y los daños a los órganos que son causados ​por el COVID-19 y la radiación ofrece
una oportunidad para posibles intervenciones del COVID-19. Existe una gran cantidad de datos (detallados
anteriormente) y una amplia experiencia en el campo de la biología de la radiación para el desarrollo de
mitigadores de la radiación que se dirigen a la desregulación inducida por la radiación de la inflamación, la
fibrosis pulmonar y el daño vascular que puede provocar insuficiencia multiorgánica y la muerte en una moda
similar a la que se ve en COVID-19. Muchos de estos agentes se encuentran actualmente en niveles preclínicos
de desarrollo,pero varios ya tienen licencia como mitigadores de radiación y están aprobados por la FDA para
su uso en humanos (Neupogen®, Neulasta®, Leukine®), o han demostrado seguridad en ensayos clínicos en
humanos para otras indicaciones y, por lo tanto, están bien preparados para una posible traducción a COVID.
19 indicaciones. Por último, quizás en la definición más verdadera de superposición entre radiación y COVID-
19, está la propuesta novedosa (pero "de la vieja escuela") de que la radioterapia de dosis baja (LDRT), que
implica la exposición del tórax del paciente, puede tienen eficacia para contrarrestar las infecciones
pulmonares, incluidas las causadas por la infección por SARS-CoV-2. Este concepto se basa en estudios sobre
el uso de exposiciones a la radiación a principios del siglo XX, antes del advenimiento de los antibióticos
modernos, en los que la radiación se usaba para tratar neumonías resultantes de infecciones bacterianas o
virales (en el que se utilizó radiación para tratar neumonías resultantes de infecciones bacterianas o virales
(344 ). Esta propuesta de tratamiento, sin embargo, no está exenta de controversia. Ya se han publicado
numerosos editoriales y comentarios ( 345 - 352 ) y sin duda continuará la discusión en torno a esta
modalidad de tratamiento. No obstante, la LDRT no se considera un mitigador potencial del daño pulmonar
por radiación de dosis alta y, por lo tanto, este tratamiento generalmente queda fuera del alcance de la
revisión actual.

Si bien la experiencia médica en los campos de enfermedades infecciosas, neumología, inmunología,

reumatología y hematología son caminos críticos para avanzar en la búsqueda de intervenciones terapéuticas
de COVID-19, la superposición sustancial en patobiología entre COVID-19 y ARS presenta la posibilidad de una
fácil traducción, potencialmente Intervenciones farmacológicas de alto impacto que se evaluaron y / o
desarrollaron originalmente para mitigar las lesiones por radiación en humanos. De la misma manera, es
posible que, dada la amplia gama de nuevos enfoques de tratamiento que se están considerando para su
posible eficacia en las infecciones por COVID-19, algunos de estos algún día podrían reutilizarse para su uso
como contramedidas médicas de radiación.

EXPRESIONES DE GRATITUD
En memoria

Un amigo y colega del NIAID, el Coronel (retirado) y el Dr. David Barillo fallecieron tristemente debido a las
complicaciones del COVID 19 el 11 de agosto de 2020. David fue un mentor importante y una voz en la
comunidad en el área de la radiación cutánea. lesiones (como Director Médico de Argentum), debido en parte
a su carrera dedicada al cuidado de heridos en combate, y como cirujano de quemaduras de plomo. Su gran
personalidad, pasión por la ciencia y dedicación a salvar vidas serán extrañadas por todos los que tuvieron la
suerte de conocerlo.

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eISSN: 1938-5404 ISSN: 0033-7587

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