Q.F.Mercedes Arévalo BozadaMSc.

Toxicologia
Objetivos: Parámetros cinéticos aplicando
modelos básicos fisiológicos medibles
 Temas que se abordarán.
• - Biotransformación de xenobióticos.
• Toxicocinética.
Interrogante de la clase anterior.
 Biotransformación de Xenobióticos.
Xenobiótico: Sustancia extraña al organismo, lo contrario son los compuestos endógenos. Entre los xenobióticos
figuran los fármacos, las sustancias químicas industriales, los venenos presentes en la naturaleza y los
contaminantes del medio ambiente.

Eliminación

Biotransformación: metabolismo de la sustancia, el cual clásicamente origina metabolitos menos tóxicos que el
compuesto original ("desintoxicación"); sin embargo, en algunos casos se da la situación inversa, apareciendo
metabolitos de mayor toxicidad que la sustancia original ("bioactivación"). La biotransformación opera en dos fases,
en cada una de las cuales participan distintas enzimas:

Enzimas Fase 1 Enzimas Fase 2:

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Biotransformación:

Enzimas Fase 1 Enzimas Fase 2

Añaden o exponen grupos funcionales mediante Catalizan reacciones de conjugación de xenobióticos

oxidación, reducción o hidrólisis, preparando a la -ya transformados en la Fase 1- con compuestos

molécula para reaccionar con enzimas de la endógenos como el ácido glucurónico (glucuronidación),

siguiente fase. Pertenecen a este grupo enzimas aminoácidos (aminoacidación), glutatión

como citocromo P450, flavin monooxigenasa (FMO), (glutationización), acetato (acetilación), sulfato

alcohol dehidrogenasa y varias esterasas. (sulfatación) y grupos metilo (metilación), entre los más
importantes.

Este video estará también colgado en la plataforma (Presentaciones docentes y materiales complementarios) deben
visualizarlo y responder a la tarea 1.
Biotransformación de Xenobióticos Cont.
 Biotransformación de Xenobióticos Cont.

Contraposición con el sistema inmunitario: Se logra mediante un número limitado de enzimas con especificidades
de sustrato. La síntesis de algunas de estas enzimas se desencadena por el xenobiótico (mediante el proceso de
inducción de enzimas). La biotransformación es tan amplia que metabolizan a una gran variedad de sustancias
químicas endógenas. En realidad, las enzimas que producen biotransformación de xenobióticos, o las enzimas
estrechamente relacionadas, tienen importancia en la síntesis de muchas de estas mismas moléculas.

Contraposición con metabolismo: la palabra metabolismo suele usarse para indicar biotransformación, lo que es
entendible desde el punto de vista de que los productos de la biotransformación de xenobióticos se conocen como
metabolitos.
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Toxicocinética: Se refiere al modelado y la descripción matemática de la evolución temporal de la disposición
(absorción, distribución, biotransformación y excreción) de xenobióticos en todo el organismo. La farmacocinética
clásica, requiere ciertas suposiciones que no exigen los modelos basados en consideraciones fisiológicas. En
circunstancias ideales, los modelos farmacocinéticos fisiológicos permiten predecir las concentraciones hísticas, no
así los clásicos.

TOXICOCINÉTICA CLASICA
Modelo de un compartimiento: El análisis toxicocinético más simple comprende la medición de las concentraciones
plasmáticas de un xenobiótico en momentos después de inyección intravenosa rápida. Si los datos obtenidos
producen una línea recta cuando se colocan en un gráfico como los logaritmos de las concentraciones plasmáticas
contra tiempo (fig. 1), la cinética del xenobiótico puede describirse con un modelo de compartimiento.
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TOXICOCINÉTICA CLASICA
Modelo de un compartimiento (fig. 1):
La concentración de un compuesto es la misma en todo el organismo,
pero supone que los cambios que ocurren en la concentración
plasmática reflejan los de las cifras hísticas.
Eliminación de primer orden (modelo de un compartimiento):
1) Tasa a la cual una sustancia química se elimina en cualquier
momento es directamente proporcional a la cantidad de esa sustancia química
en el organismo en ese momento,
2) Gráfico semilogarítmico de la concentración plasmática contra tiempo
produce una línea recta única,
3) Vida media (t1/2) es independiente de la dosis,
4) Concentración de la sustancia química en el plasma y otros tejidos
disminuye por alguna fracción constante por unidad de tiempo, la constante
de tasa de eliminación (kel).
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Saturación de eliminación: Casi todas las sustancias químicas se eliminan mediante procesos de primer orden.
A medida que la dosis de un compuesto aumenta, su tasa de eliminación puede disminuir. Esto
regularmente se denomina saturación o cinética de Michaelis-Menten.

La biotransformación, procesos de transporte activos, y unión a proteína tienen capacidades finitas y

pueden saturarse. La transición desde cinética de primer orden a cinética de saturación es importante en
toxicología porque conduce a tiempo de residencia prolongado de un compuesto en el organismo, lo que
puede dar por resultado aumento de la toxicidad.
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Volumen aparente de distribución (Vd): Es una constante de proporcionalidad que relaciona la concentración
de un xenobiótico en el plasma con la cantidad total de sustancia química en el organismo. El Vd se
denomina correctamente el volumen aparente de distribución porque no tiene significado fisiológico directo
y por lo general no se refiere a un volumen real. Una sustancia química con afinidad alta por los tejidos
tendrá un volumen de distribución grande.

Depuración: Es una proporción que relaciona la tasa de transferencia o eliminación de una sustancia química
desde un líquido de referencia apropiado, por lo general plasma (en miligramos por minuto), con su concentración
en ese mismo líquido (en miligramos por mililitro). Así, la depuración tiene las unidades de tasa de flujo (mililitros
por minuto). Las sustancias químicas se depuran del organismo mediante varias vías: por medio de los riñones,
hígado o intestino. La depuración corporal total se define como la suma de depuraciones por órganos
individuales:

Cl = Clr + Clh + Cli … Clrenal Clhepática Clintestinal

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TOXICOCINETICA FISIOLÓGICA
La diferencia primaria entre modelos compartamentales fisiológico y clásico yace en la base para las constantes
de tasa que describen el transporte de sustancias químicas hacia los compartimientos y hacia afuera de estos
últimos.

Cinética clásica: las constantes de tasa se definen mediante los datos; así, estos modelos suelen denominarse
basados en datos. En modelos fisiológicos, las constantes de tasa representan procesos biológicos conocidos o
hipotéticos y estos modelos suelen denominarse basados en aspectos fisiológicos.
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Las ventajas de los modelos basados en consideraciones fisiológicas sobre la farmacocinética clásica:
1) Estos modelos pueden proporcionar la evolución temporal de la distribución de xenobióticos hacia cualquier
órgano o tejido,
2) Permiten estimar los efectos de parámetros fisiológicos cambiantes sobre las concentraciones hísticas,
3) El modelo permite predecir la toxicocinética de sustancias químicas a través de especies mediante determinación
de escala alométrica,
4) Fácil adaptar regímenes de dosificación complejos.

Las desventajas:
1) Se necesita más información para estos modelos que para modelos clásicos,
2) Las matemáticas pueden resultar difíciles para muchos toxicólogos,
3) Los parámetros poco definidos en diversas especies, cepas y estados morbosos. Aun así, los modelos
toxicocinéticos basados en aspectos fisiológicos son razonables desde el punto de vista conceptual y son recursos
en potencia útiles para obtener información acerca de la cinética de xenobióticos más allá de lo que puede
proporcionar la toxicocinética clásica.
 Bibliografía.

- Manual de Toxicologia – Casarett.

- Vivas Garay J. 2008.Toxicología Veterinaria. Managua Nicaragua