ACTUALIZACIÓN

Mesotelioma
E. Terán, J. Claros, L. Bellido*, E. del Barco, B. Cigarral, E. Escalera, B. Barrios, D. Casado, L. Figuero, A. Olivares,
A. López y J.J. Cruz
Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL). Servicio de Oncología Médica. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA). Salamanca. España.

Palabras Clave: Resumen

- Mesotelioma pleural maligno El mesotelioma es una neoplasia insidiosa que surge de las superficies mesoteliales de las cavidades
- Amianto pleurales. La causa predominante del mesotelioma maligno es la exposición al asbesto por inhalación. El
diagnóstico del mesotelioma pleural maligno se establece por características morfológicas e inmunohis-
- Cisplatino-pemetrexed toquímicas de una muestra citológica o quirúrgica. La evaluación inicial se acompaña de tomografía
- Cirugía computarizada (TC) de tórax con contraste, toracocentesis del derrame pleural existente y la tomografía
por emisión de positrones (PET) en la evaluación de ganglios linfáticos mediastínicos. En casos de enfer-
medad localizada, la cirugía se combina con radioterapia para mejorar el control local de la enfermedad
y quimioterapia para reducir el riesgo de recurrencia local y metástasis sistémicas. La combinación de
quimioterapia según el esquema cisplatino-pemetrexed se ha convertido en el régimen más ampliamente
utilizado en pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable.

Keywords: Abstract
- Malignant pleural Mesothelioma
mesothelioma Mesothelioma is an insidious neoplasm that arises from the mesothelial surfaces of the pleural cavities.
- Asbestos The predominant cause of malignant mesothelioma is exposure to asbestos through inhalation. The
- Cisplatin-pemetrexed diagnosis of malignant pleural mesothelioma is established by morphological and immunohistochemical
characteristics of a cytological or surgical specimen. The initial evaluation is accompanied by contrast-
- Surgery enhanced chest CT, thoracentesis of the existing pleural effusion, and positron emission tomography
(PET) in the evaluation of mediastinal lymph nodes. In cases of localized disease, surgery is combined
with radiation therapy to improve local control of the disease and chemotherapy to reduce the risk of
local recurrence and systemic metastases. Combination chemotherapy according to the cisplatin-
pemetrexed regimen has become the most widely used regimen in patients with unresectable malignant
pleural mesothelioma.

Introducción
El mesotelioma es una neoplasia insidiosa que surge de las
superficies mesoteliales de las cavidades pleural y peritoneal,
la túnica vaginal o el pericardio. El 80% de los casos son de
origen pleural. La causa predominante del mesotelioma ma-
ligno es la exposición al asbesto por inhalación y, aproxima-
damente, el 70% de los casos de mesotelioma pleural se aso-
cian con una exposición documentada al mismo.
*Correspondencia
Correo electrónico: lbellido@saludcastillayleon.es
Epidemiología
Es una enfermedad rara, con una incidencia de unos 2,1 ca-
sos por 100 000 habitantes al año. Se estima que la incidencia
anual de mesotelioma en EE. UU. es de aproximadamente
3300 casos por año1. Dicha incidencia está disminuyendo en
ese país como consecuencia del control de la exposición al
asbesto2. Sin embargo, en otros lugares de mundo, particu-
larmente en Gran Bretaña y Australia, se ha visto un incre-
mento de estas cifras.
Afecta principalmente a hombres (se relaciona con pro-
fesiones asociadas previamente al género masculino) a partir
de los 60 años (típicamente décadas después de la exposición
a asbesto).

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Etiología. Factores de riesgo
Exposición al asbesto
Es el factor de riesgo más importante asociado al desarrollo
posterior de mesotelioma pleural, y es responsable de la ma-
yor parte de casos de mesotelioma diagnosticados en el mun-
do. La mayoría de los casos no relacionados con el asbesto
son idiopáticos.
El asbesto, también llamado amianto, es el nombre co-
mercial de un grupo de minerales fibrosos de silicato de
magnesio hidratado. Se encuentra en el suelo y las rocas. Hay
dos tipos principales: serpentina y anfíbol. Aproximadamen-
te, el 95% del amianto producido y utilizado en todo el mun-
do es crisotilo (una fibra serpentina que, según se informa,
es menos cancerígena). Sin embargo, incluso el amianto cri-
sotilo se ha relacionado con el desarrollo de mesotelioma
pleural3.
Los esfuerzos para controlar la exposición ocupacional al
asbesto pueden provocar una disminución significativa en la
incidencia de mesotelioma. El período de latencia después de
la exposición al amianto es muy prolongado, y casi todos los
casos aparecen 15 años o más después de la exposición4.
1. Los trabajadores del asbesto corren un riesgo signifi-
cativo de desarrollar enfermedades pulmonares malignas y
no malignas.
2. Se cree que el riesgo de por vida de desarrollar meso-
telioma entre los trabajadores del asbesto es de hasta el 10%5.
Hay un período de latencia de aproximadamente 30-40 años
desde el momento de la exposición al asbesto hasta el desa-
rrollo del mesotelioma.
3. Parece haber una relación dosis-respuesta entre la ex-
posición al asbesto y el mesotelioma6.
4. La exposición al asbesto actúa de manera sinérgica con
el tabaquismo para aumentar el riesgo de desarrollar cáncer
de pulmón 60 veces más que el de una cohorte de no fuma-
dores y no expuestos al asbesto.
Radiación
La radiación ionizante puede ser un factor de riesgo para el
desarrollo posterior de mesotelioma, con un largo período
de latencia entre el tratamiento inicial y el diagnóstico de la
segunda neoplasia maligna.
Dos grandes estudios de la base de datos de Vigilancia,
Epidemiología y Resultados Finales (SEER) encontraron
que los supervivientes de linfoma de Hodgkin y linfoma no
Hodgkin tenían un mayor riesgo de desarrollar mesotelio-
ma7,8. El mayor riesgo se limitó a quienes habían recibido
radiación como parte de su tratamiento.
Factores genéticos
Se ha observado una agrupación familiar de mesotelioma
pleural. Se describe un riesgo elevado de entre 3,9 y 12,4
MESOTELIOMA
veces de desarrollar mesotelioma entre aquellos pacientes
cuyos familiares directos fueron diagnosticados de la enfer-
medad9. En cuanto a genes específicos que han sido implica-
dos, la inactivación de la deubiquitinasa nuclear BAP1 se
asocia con mesotelioma maligno10.
Fisiopatología molecular y celular
Existen varias hipótesis explicativas de la capacidad geno-
tóxica y carcinogénica del asbesto, entre las cuales destacan
las siguientes:
1. Las fibras generan especies reactivas de oxígeno y ni-
trógeno, lo cual produce daño oxidativo al ácido desoxirribo-
nucleico (ADN).
2. Las fibras provocan inflamación crónica acompañada
de liberación de citocinas y factores de crecimiento que pue-
den alterar el ciclo celular y generar la aparición de células
cancerosas. Este proceso inflamatorio provoca una sobreex-
presión del factor nuclear kappa-beta (NF-kappa B) en las
células mesoteliales y, a su vez, la secreción del factor de ne-
crosis tumoral alfa (TNF-alfa), el factor de crecimiento insu-
línico tipo 1 (IGF-1), el factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) y las proteínas de alta movilidad del grupo 1
(HMGB-1), con lo que se adquiere un fenotipo antiapoptó-
tico, además de que el proceso provoca angiogénesis y fibro-
génesis en el tejido circundante11.
3. La acción mecánica de las fibras de asbesto interfiere
con la segregación de cromosomas al interactuar con el huso
mitótico, provocando aberraciones en la migración de los
cromosomas durante la mitosis. Por otra parte, pueden gene-
rarse deleciones cromosómicas, de las cuales las más frecuen-
tes son la pérdida de BaP1 en 3p21, CDKN2A en 9p21.3 y
NF2 en 22q12.
4. Las fibras estimulan la proliferación de las células
mesoteliales, además de que algunas alteraciones somáticas
afectan a regiones críticas de genes supresores de tumores,
tales como p16/CDKN2A en 9p21 y NF2 en 22q12.18 5.
Las fibras de asbesto inducen la transducción de señales in-
tra- y extracelulares, como la vía de NF-kappa B, además de
la transformación maligna de células mesoteliales al inducir
una reacción inflamatoria.
5. Las fibras de asbesto no pueden ser fagocitadas por los
macrófagos y son capaces de transportarse hacia la pleura
por la vía linfática, produciendo una reacción inflamatoria
persistente que genera fibrosis con un alto potencial cance-
rígeno13.
La mayor parte de los mesoteliomas pleurales malignos
(MPM) aparecen como una de estas tres histologías: epite-
lial, sarcomatoide o bifásico (mixto). Dentro de cada grupo,
existe una extensa variedad de características morfológicas
que pueden estar presentes o ausentes. Sin embargo, basán-
dose en la morfología y el grado de diferenciación del tumor,
se escogen marcadores inmunohistoquímicos específicos
para evaluar los subtipos.
Medicine. 2021;13(25):1402-8 1403
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)
Manifestaciones clínicas.
Criterios de sospecha
Como se ha comentado previamente, la mayor parte de los
MPM aparecen en pacientes con 60 o más años, típicamente
décadas después de la exposición al asbesto.
Síntomas
La mayoría de los pacientes con MPM presentan un comien-
zo gradual con síntomas no específicos como dolor torácico,
disnea, tos, sudoración nocturna o disfagia que ocurren en el
contexto de una enfermedad intratorácica extendida. La
afectación metastásica a distancia es mucho menos común,
pero puede involucrar el hueso, hígado o sistema nervioso
central. Los síntomas sistémicos como fatiga y pérdida de
peso pueden presentarse particularmente con enfermedad
avanzada.
En raras ocasiones, pacientes con MPM presentarán sín-
tomas agudos como invasión local de estructuras vitales. Por
ejemplo, la afectación a nivel del plexo braquial o la compre-
sión de la médula espinal podría comprometer déficits neu-
rológicos, o la afectación cardíaca podría llevar a arritmias o
fallos cardíacos, entre otros.
Examen físico
Los hallazgos en el examen físico en el momento del diag-
nóstico se deben generalmente al derrame pleural, que es la
presentación más típica. Se incluyen la matidez a la percu-
sión de bases pulmonares y la asimetría en la expansión de la
pared torácica. Pueden observarse masas palpables o nódulos
en el trayecto de incisiones previas en estadios avanzados.
Diagnóstico
Hallazgos en pruebas de imagen
Por lo general, la radiografía de tórax (RX) es el examen ini-
cial, aunque se procede a realizar posteriormente una tomo-
grafía computarizada (TC) de tórax dada la sensibilidad y
especificidad limitadas con la RX. Los hallazgos en pacientes
con mesotelioma pleural incluyen:
1. Anormalidad pleural unilateral con derrame asociado.
2. Masa o engrosamiento pleural en ausencia de derrame.
3. Calcificaciones o placas pleurales.
4. Desplazamiento unilateral del mediastino.
Evaluación
La sospecha clínica de MPM se establece en el contexto de
una sintomatología respiratoria acompañada de engrosa-
miento o derrame pleural en una prueba de imagen y el an-
1404 Medicine. 2021;13(25):1402-8
tecedente de exposición al asbesto. Sin embargo, una biopsia
es necesaria para confirmar el diagnóstico14.
La evaluación inicial de pacientes con sospecha de MPM
incluye la TC de tórax con contraste, toracocentesis del de-
rrame pleural existente y una biopsia pleural cerrada. La to-
mografía por emisión de positrones (PET) puede ser útil
para la evaluación de ganglios linfáticos mediastínicos, donde
la TC presenta una sensibilidad limitada.
Sin embargo, frecuentemente esta aproximación inicial
no proporciona tejido suficiente para establecer el diagnósti-
co definitivo de MPM y específicamente para diferenciarlo
del adenocarcinoma.
La biopsia bronquial ecoguiada de lesiones pleurales me-
diastínicas y masas subcarinales y en la evaluación de gan-
glios mediastínicos e hiliares contralaterales al proceso pri-
mario proporcionan información del estadio. Sin embargo,
dicho diagnóstico con las técnicas mencionadas proporciona
una eficacia limitada.
Muchas veces es necesario realizar una videotoracoscopia
que permite ver la cavidad pleural y realizar una biopsia.
Diagnóstico histológico
El diagnóstico del MPM se establece por características
morfológicas e inmunohistoquímicas de una muestra citoló-
gica o quirúrgica14.
El Grupo de Interés Internacional sobre Mesotelioma
recomienda utilizar un panel de al menos dos marcadores
inmunorreactivos y dos no inmunorreactivos para establecer
el diagnóstico de mesotelioma15.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial del MPM incluye procesos benig-
nos y malignos que enumeramos a continuación.
Condiciones benignas
Reacciones inflamatorias como el eccema crónico organiza-
do pueden imitar la densidad parietal o el engrosamiento
pleural con derrame asociado. La invasión estromal solo está
presente en los casos de MPM.
Condiciones malignas
Determinados sarcomas pueden infiltrar, como los mesote-
liomas pleurales o las metástasis pleurales de adenocarcino-
mas de pulmón o de otros tumores sólidos como el cáncer de
mama, estómago, riñón u ovario. Los patrones inmunohisto-
químicos permiten distinguir el mesotelioma de estas entida-
des.
Estadificación
La estadificación clínica normalmente infraestima la exten-
sión de la enfermedad, mientras que la estadificación patoló-
gica proporciona un asesoramiento más fiable de si el pacien-
te es subsidiario de resección quirúrgica.
 MESOTELIOMA

TABLA 1 La mayor parte de los pacientes

Estadificación TNM del mesotelioma pleural maligno (AJCC 8ª edición)
afectos fallecen por progresión y
Tumor primario (T) fallo respiratorio.
T categoría T criterio
El estadio y la histología son
los factores pronósticos de mayor
TX No se puede evaluar el tumor primario
importancia en pacientes con
T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral con o sin compromiso de
mesotelioma, con peores resulta-
Pleura visceral dos en los subtipos sarcomatoides
Pleura mediastínica o mixtos comparados con el meso-
Pleura diafragmática telioma de tipo epitelial. La varian-
T2 Tumor que afecta cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, te epitelial pura está asociada con el
diafragmática y visceral) con al menos una de las siguientes características
Afectación del músculo diafragmático mejor pronóstico si la enfermedad
Extensión del tumor desde la pleura visceral hacia el parénquima pulmonar subyacente es resecada en su totalidad. Otras
T3 Describe un tumor localmente avanzado, pero potencialmente resecable. Tumor que afecta todas características que proporcionan
las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral)
con al menos una de las siguientes características un mal pronóstico incluyen la esca-
Afectación de la fascia endotorácica la ECOG (Eastern Cooperative On-
Extensión a la grasa mediastínica cology Group), edad mayor de 75
Foco de tumor solitario, completamente resecable que se extiende a los tejidos blandos años, niveles de LDH elevados y
de la pared torácica
Afectación no transmural del pericardio anormalidades hematológicas17,18.
T4 Describe un tumor técnicamente irresecable localmente avanzado. Tumor que afecta todas las La Organización Europea para
superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al la Investigación y el Tratamiento
menos una de las siguientes características
Extensión difusa o masas multifocales de tumor en la pared torácica, con o sin destrucción costal del Cáncer (EORTC) y el Grupo B
asociada de Cáncer y Leucemia (CALGB)
Extensión transdiafragmática directa del tumor al peritoneo
han desarrollado sistemas de pun-
Extensión directa del tumor a la pleura contralateral
Extensión directa del tumor a los órganos mediastínicos
tuación de pronóstico que incorpo-
Extensión directa del tumor a la columna ran tanto la extensión de la enfer-
Extensión hacia la superficie interna del pericardio con o sin derrame pericárdico, o afectación medad como los factores sistémicos.
del miocardio
Si bien estos sistemas de puntua-
Ganglios linfáticos regionales (N)
ción se desarrollaron antes del uso
N categoría N criterio de pemetrexed, que posteriormen-
NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales te se ha convertido en una opción
N0 Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales de tratamiento estándar para el
N1 Metástasis en los ganglios linfáticos broncopulmonares, hiliares o mediastínicos homolaterales mesotelioma, un estudio posterior
(incluidos los ganglios linfáticos mamarios internos, peridiafragmáticos, pericárdicos o intercostales)
ha respaldado el valor pronóstico
N2 Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, supraclaviculares ipsilaterales
o contralaterales del índice EORTC19.
Metástasis a distancia (M)

M categoría
M0 No metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia presentes
Agrupación por estadios: estadio IA: T1N0M0; IB: T2-3N0M0; II: T1-2N1M0; IIIA: T3N1M0; IIIB: T1-3N2M0 y T4N0-2M0; IV: M1.
El sistema de estadificación más ampliamente usado es el
sistema TNM, que ha sido adoptado por la International
Union Against Cancer (UICC), el American Joint Committee on
Cancer (AJCC) y la European Society for Radiotherapy and On-
cology (ESTRO), entre otros.
Los estadios I y II involucran a la pleura, el diafragma o el
parénquima pulmonar, sin afectación ganglionar o a distancia.
El estadio III incluye enfermedad localmente avanzada con
ganglios linfáticos regionales y el estadio IV, enfermedad lo-
calmente avanzada irresecable, ganglios linfáticos contralate-
rales, supraclaviculares o metástasis a distancia (tabla 1).
Criterios pronósticos
El pronóstico de pacientes con MPM es pobre, con una su-
pervivencia global de entre 9 y 17 meses tras el diagnóstico16.
M criterio
Actitudes terapéuticas
El enfoque clínico ha de ser multi-
disciplinar, basado en la evaluación
de la extensión de la enfermedad, el
estado general del paciente, incluida la función cardiopulmo-
nar y otras comorbilidades. La quimioterapia con peme-
trexed más un compuesto de platino (cisplatino o carboplati-
no) es el enfoque estándar para el tratamiento del MPM,
pero aproximadamente el 20% de los pacientes con MPM
pueden ser candidatos para cirugía con una resección ma-
croscópica completa (MCR; es decir, una resección R0 o R1)
como parte de un enfoque de modalidad combinada11.
Candidatos quirúrgicos
Para los pacientes que tienen una enfermedad resecable qui-
rúrgicamente limitada a un hemitórax y que no tienen con-
traindicaciones médicas para la cirugía, se utiliza un enfoque
de modalidad combinada que incorpora la cirugía dirigida a
MCR con quimioterapia y/o radioterapia (RT).

Medicine. 2021;13(25):1402-8 1405

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)
Candidatos no quirúrgicos
Para los pacientes que tienen una enfermedad en la que no
es factible una MCR y para aquellos que no son candidatos
para una cirugía definitiva debido a su edad, la reserva car-
diopulmonar u otras comorbilidades, la quimioterapia sisté-
mica y/o el tratamiento de los síntomas pueden resultar be-
neficiosos.
Tratamientos locales
Cirugía
El tipo de cirugía para el MPM depende del estadio y la lo-
calización del tumor. Se puede realizar una pleurodectomía/
decorticación (P/D) o bien una cirugía más radical, la neu-
monectomía extrapleural (EPP).
A menudo, la cirugía se combina con RT para mejorar el
control local de la enfermedad y con quimioterapia (sistémica,
preoperatoria o posoperatoria, o intraoperatoria) para reducir
el riesgo de recurrencia local y las metástasis sistémicas.
Aunque no se ha demostrado una ventaja de superviven-
cia global (SG) con esta modalidad en ensayos aleatorizados,
este enfoque se ha asociado con una supervivencia relativa-
mente prolongada en comparación con la quimioterapia sola.
Radioterapia
Dado que la enfermedad se limita con mayor frecuencia a la
pleura ipsilateral, el control local es el principal objetivo. Sin
embargo, el tratamiento de toda la pleura requiere un gran
campo de radiación, lo que aumenta el riesgo de toxicidad.
La elección de la intervención quirúrgica (EPP frente a P/D)
y el entorno clínico determinarán cómo se administra la RT.
Esta también se puede utilizar de forma profiláctica sobre los
trayectos en los sitios de intervención de la pared torácica.
Aunque los estudios que utilizan RT después de la ciru-
gía con EPP o P/D sugieren que la RT mejora el control
local, los datos disponibles de series retrospectivas no de-
muestran una mejora significativa en la SG.
Otros tratamientos locales
Muchos pacientes con MPM localizado no son candidatos
para un abordaje quirúrgico debido a la extensión de su enfer-
medad, edad, comorbilidades subyacentes u otros factores. En
estas situaciones, la quimioterapia sistémica y el tratamiento
del derrame pleural maligno pueden prolongar la vida o pro-
porcionar una paliación significativa de los síntomas.
Los derrames pleurales pueden causar disnea persistente
que, junto con el dolor, es el síntoma más común en pacien-
tes con MPM. Aunque la disnea puede aliviarse mediante
toracocentesis, la mayoría de estos derrames recidivan y pue-
de ser necesario un procedimiento más definitivo.
Pleurodesis. La pleurodesis puede controlar los síntomas de
los derrames pleurales al obliterar el espacio pleural y provo-
car adherencias entre la pleura visceral y parietal. El drenaje
completo del derrame pleural mediante toracostomía con
tubo o videotoracoscopia, seguida de la introducción de un
agente irritante en el espacio pleural para producir sínfisis
1406 Medicine. 2021;13(25):1402-8
pleural o la obliteración del espacio pleural a menudo pro-
porciona un alivio en este contexto.
Catéteres tunelizados. Algunos pacientes con pulmones
atrapados y derrames considerables pueden obtener alivio de
un catéter tunelizado, aunque el pulmón no se expanda.
Pleurectomía toracoscópica asistida por video. La pleu-
rectomía subtotal toracoscópica asistida por video (VATS)
también puede emplearse en el tratamiento paliativo de los
derrames pleurales en pacientes con MPM.
Tratamiento sistémico
Primera línea
La combinación de quimioterapia según el esquema cisplati-
no-pemetrexed se ha convertido en el régimen más amplia-
mente utilizado, en base a los resultados de un ensayo fase III
que demostró un aumento de la supervivencia en compara-
ción con cisplatino en monoterapia20.
Este ha sido el estándar de tratamiento, a pesar del ensa-
yo clínico francés MAPS21 que proporciona datos a favor de
la adición de bevacizumab a este régimen.
Opción preferida. Cisplatino-pemetrexed es el tratamiento
estándar en pacientes con MPM irresecable (como trata-
miento adyuvante o neoadyuvante). Tras completar 4-6 ci-
clos de doblete basado en platino, algunos expertos reco-
miendan el uso de pemetrexed como tratamiento de
mantenimiento hasta la progresión.
La combinación de pemetrexed-cisplatino, con adición
profiláctica de ácido fólico y vitamina B12, incrementó la SG
en comparación con cisplatino en monoterapia en pacientes
con MPM irresecable o no candidatos a cirugía potencial-
mente curable. En el ensayo a doble ciego EMPHACIS, 456
pacientes fueron tratados con cisplatino y aleatoriamente
asignados a pemetrexed o placebo. La mediana de supervi-
vencia fue superior para la combinación (12,1 frente a 9,3),
así como el tiempo libre hasta la progresión (5,7 frente a 3,9
meses) y la tasa de respuestas objetivas (41% frente a 17%)20.
En relación con el tratamiento de mantenimiento con pe-
metrexed, su uso es controvertido, ya que los datos prelimina-
res procedentes de 49 pacientes con MPM irresecable con al
menos estabilidad de la enfermedad tras 4-6 ciclos de peme-
trexed y esquemas basados en platino ofrecieron una mediana
de supervivencia libre de progresión (SLP) similar entre aque-
llos que han recibido pemetrexed de mantenimiento y aque-
llos en los que se decidió observación (3,4 frente a 3 meses)22.
Consideraciones adicionales. La adición de bevacizumab
al régimen cisplatino-pemetrexed ha mejorado la SLP y la
SG comparado con el uso de cisplatino-pemetrexed sin adi-
ción de bevacizumab en un ensayo fase III. Sin embargo,
otros ensayos que han evaluado la adición de agentes antian-
giogénicos han obtenido resultados discrepantes.
En el ensayo MAPS21, 448 pacientes fueron asignados
aleatoriamente a cisplatino-pemetrexed-bevacizumab o cis-
platino-pemetrexed. Se incluyeron solo pacientes con meso-

telioma pleural y aquellos pacientes que no eran candidatos
para cirugía. Los resultados arrojaron, con una mediana de
seguimiento de 39 meses, que la SLP con bevacizumab y la
combinación cisplatino-pemetrexed fue mayor que cisplati-
no-pemetrexed solos (mediana, 9,2 frente a 7,3 meses, haz-
zard ratio —HR— 0,61, 95% intervalo de confianza —IC—
0,50-0,75). La SG se incrementó con la combinación (18,8
frente a 16,1 meses; HR 0,77; 95% 0,62-0,95).
Alternativas. Carboplatino-pemetrexed: en este esquema
carboplatino ha sustituido a cisplatino en un esfuerzo para
disminuir la toxicidad. Resulta una alternativa apropiada para
pacientes con déficit basal de audición, en los cuales la po-
tencial ototoxicidad resulta menos aceptable. Carboplatino,
sin embargo, está asociado con una mayor toxicidad hemato-
lógica que cisplatino23.
Otras opciones son: gemcitabina sumada a compuestos
de platino, incluyendo cisplatino, carboplatino u oxaliplati-
no. Las tasas de respuesta con estas combinaciones alcanzan
el 15%-48%, con aceptables niveles de toxicidad.
El esquema gemcitabina-cisplatino ha sido evaluado en
un ensayo multicéntrico fase II24 en 106 pacientes a los cua-
les se ha administrado gemcitabina y cisplatino y asignado
aleatoriamente a recibir bevacizumab o placebo. La mediana
de supervivencia fue de 15 meses, aproximadamente, para
ambos.
Otras combinaciones basadas en cisplatino. Cisplatino ha
sido combinado con varios antiguos agentes quimioterápicos
en estudios fase II, incluyendo antraciclinas (doxorrubicina,
epirrubicina), la combinación de fluorouracilo, mitomicina y
etopósido, y la combinación de metotrexato y vinblastina.
Los resultados procedentes de estos estudios no sugieren
ninguna ventaja comparados con las combinaciones, cisplati-
no y pemetrexed o gemcitabina.
Tratamiento en segunda línea
La decisión de cambiar el tratamiento se basa normalmente
en hallazgos radiográficos compatibles con progresión y/o
empeoramiento clínico, como incremento del dolor, disnea o
pérdida de peso.
Progresión más de 6 meses después de completar la te-
rapia basada en platino. Si el paciente presenta progresión
de su enfermedad tras 6 meses, podría retratarse con esque-
ma platino-pemetrexed antes de plantearse otras líneas de
tratamiento.
Progresión durante o en los 6 meses siguientes al trata-
miento con esquemas de platino. Las opciones de trata-
miento son inmunoterapia y quimioterapia.
Varios estudios fase II han encontrado un número de
agentes que mejoran las tasas de respuesta en segunda línea
del mesotelioma y, en general, bien la inmunoterapia u otro
agente quimioterápico resultan apropiados. Si la progresión
sucede durante el tratamiento en los 6 meses siguientes des-
de la administración del tratamiento con pemetrexed, algu-
nos expertos se posicionan a favor de la inmunoterapia, par-
ticularmente dado el deterioro físico de los pacientes que
normalmente se produce en aquellos que han progresado a
MESOTELIOMA
una primera línea, siendo la inmunoterapia un tratamiento
más tolerable.
Inmunoterapia. La inmunoterapia utiliza inhibidores de pun-
tos de control y ofrece una opción prometedora para el con-
trol de la enfermedad25,26. Los anticuerpos antiproteína de
muerte celular programada 1 (PD-1) pembrolizumab y nivo-
lumab como agentes únicos, o nivolumab con el inhibidor del
anticuerpo antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4)
ipilimumab, son opciones no aprobadas para el mesotelioma
pleural que han demostrado tener una prometedora actividad.
En un ensayo de fase III, realizado con 144 pacientes con
mesotelioma avanzado pretratado, pembrolizumab mejoró la
tasa de respuesta objetiva en relación con gemcitabina más
vinorelbina (22% frente a 6%), pero ambas supervivencias,
SLP (2,5 y 3,4 meses) y SG (10,7 y 11,7 meses), para pem-
brolizumab frente a quimioterapia, respectivamente, fueron
similares27.
Los resultados preliminares de un ensayo aleatorizado de
fase II de nivolumab en segunda o tercera línea, con o sin
ipilimumab, sugieren tasas de respuesta objetiva del 24% y
18% y tasas de control de la enfermedad del 52% y 40%,
respectivamente25.
Otras inmunoterapias, como tremelimumab, inhibidor
de CTLA-4, se estudiaron en un ensayo aleatorizado de fase
II (DETERMINE), pero desafortunadamente no mostraron
beneficios respecto a la supervivencia más allá del placebo
(7,7 frente a 7,3 meses).
Quimioterapia de agente único. Aunque no se ha demostra-
do que la quimioterapia de agente único prolongue la super-
vivencia en pacientes no tratados previamente, un análisis del
ensayo de fase III EMPHACIS identificó la quimioterapia de
segunda línea como un factor pronóstico significativo de su-
pervivencia prolongada20. Las opciones de quimioterapia de
segunda línea incluyen gemcitabina, alcaloides de la vinca y
antraciclinas.
Terapias en investigación
Se están estudiando otros enfoques en un esfuerzo por me-
jorar la terapia sistémica para el mesotelioma pleural. Ningu-
no de estos tiene un papel establecido en el tratamiento del
mesotelioma y no está indicado fuera del contexto de un en-
sayo clínico formal.
Se incluirían aquí la adición de nintedanib a la quimiote-
rapia, el uso de vorinostat (un inhibidor de la histona desace-
tilasa oral) u otros agentes experimentales como inhibidores
de la angiogénesis (talidomida), lurbinectedina e inhibidores de
la tirosina quinasa (sorafenib, sunitinib, imatinib, vatalanib, y
cediranib).
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Medicine. 2021;13(25):1402-8 1407
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en ✔

este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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