FARMACOQUÍMICA DE

ANTIVIRALES
CLASE 2

Guillermo Díaz Araya

Universidad de Chile
Abril 2023
INHIBIDORES DE TI NO
NUCLEOSÍDICOS
DELAVIRDINA NEVIRAPINA
TIVIRAPINA EFAVIRENZ
 ETRAVIRINA

 Inhibidor no-nucleosídico
de TI de HIV-1
 Aprobado por la FDA en
enero 2008 (en
combinación con otros
antiretrovirales)
Rilpivirina
 inhibidor de la transcriptasa
inversa no nucleósidos
(NNRTI).
 Tibotec ®. para usar en el
tratamiento del VIH / SIDA.
 Aprobado por la FDA en
agosto de 2011
IUPAC
4-[[4-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-
dimethylanilino]pyrimidin-2-
yl]amino]benzonitrile
Doravirina
 inhibidor de la transcriptasa
inversa no nucleósidos
(NNRTI).
 Merck & Co. para usar en el
tratamiento del VIH / SIDA.
 Aprobado por la FDA en
agosto de 2018
IUPAC Name:
3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-
triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-
(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile
INHIBIDORES DE PROTEASAS HIV

 Ritonavir
 Amprenavir
 Saquinavir
 Indinavir
 Atazanavir
 Lopinavir
 Tipranavir
 Darunavir
 Nelfinavir
 Importancia
de los tipos
de grupos
funcionales
semejantes al
enlace
peptídico,
resistentes a
la hidrólisis
por proteasas
SAQUINAVIR
SIMILITUD ESTRUCTURAL ENTRE EL PRODUCTO
DEL GEN POL Y LA ESTRUCTURA DE
SAQUINAVIR

O
H
 Saquinavir tiene un alto peso molecular (670.86 para la base libre),
 un baja solubilidad acuosa (2.22 mg / mL) [47],
 alta lipofilia (partición calculada coeficiente ClogP = 4.66 para la base
libre, calculada usando el programa CQSAR)
 un significativo carácter peptídico.
 Saquinavir tiene una baja biodisponibilidad oral (4%) debido a una
combinación de absorción incompleta y amplio metabolismo de primer
paso.
 VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE
SAQUINAVIR

 Primer y potente IP del VIH comercializado en 1995, in vitro (Ki a pH 5,5

es 0,12 nM contra la proteasa del VIH-1 y Ki <0.1 nM) contra la proteasa
VIH2
 Saquinavir tiene un IC50 de 2 nM contra VIH-1 (cepa RF) en células
C8166 y una IC50 de 16,1 nM en células infectadas con VIH.
 Es altamente selectivo, causando menos del 50% de inhibición de las
proteasas aspárticas humanas (renina, pepsina, gastrisina, catepsina D y
catepsina C a una concentración de 10 uM) .
 Citotoxicidad: Los estudios con saquinavir en células C8166 y JM han
dado TD50 (dosis tóxica ) valores en el rango de 5 a 100 uM que es al
menos 2000 veces mayor que la concentración requerida para la
actividad antiviral.
RITONAVIR
 Potente inhibidor de la proteasa del VIH con alta biodisponibilidad
oral y larga vida media plasmática.
 La actividad antiviral in vitro de ritonavir se atenúa de 10 a 20 veces
debido a la alta unión a proteínas, principalmente a la albúmina de
suero humano y la glicoproteína alfa-ácida.
 El análisis de los patrones de resistencia reveló un cambio inicial en la
valina-82 en la proteasa del VIH en la mayoría de los pacientes.
 Debido a la mutación V82 a alanina, treonina, fenilalanina o serina, la
interacción hidrofóbica entre el grupo tiazolil isopropilo de ritonavir y
la cadena lateral del residuo 82 ya no es óptima
INDINAVIR AMPRENAVIR
Atazanavir
 INHIBIDOR DE LA PROTEASA DEL VIH
 es un análogo aza-dipéptido con un sustituyente bis-arilo
en el resto (hidroxietil) hidrazina con actividad tanto
contra el tipo silvestre como por las formas mutantes de
la proteasa del VIH.
 LOPINAVIR

 terapia en pacientes con VIH/SIDA,

 resistencia a otros tipos de
antirretrovirales anteriormente
administrados.
 La eficacia por separado del lopinavir
es muy baja,
 Es metabolizada por el citocromo
P450 3A4,
 En combinación con el ritonavir (que
funciona como inhibidor del
citocromo), aumenta los niveles
séricos del medicamento en el
organismo y por tanto, su eficacia es
mayor.
 Inhibidor de proteasa  Inhibidor de proteasas
 es un agente no  También inhibe los
peptidomimético que inhibe Citocromos P450 3A ,
las formas resistentes y P450 2D6
farmacológicas de la proteasa
del virus de inmunodeficiencia
humana (VIH).
Los recuadros representan la estructura del
núcleo peptidomimético encontrado
dentro de todos los HIV PIs.
 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

 La integrasa facilita que, después de la transcripción

inversa, el recién creado ADN viral se integre en el
ADN de la célula humana.
 Con ello, se consigue alterar la programación de la
célula para que fabrique VIH.

 Raltegravir (Merck)
 Elvitegravir Gilead)
RALTEGRAVIR
Raltegravir
 (Isentress; Merck 2007 aprobado por la FDA),
un fármaco de molécula pequeña que inhibe la
integrasa del VIH-1, con una potente actividad in
vitro contra una amplia gama de VIH-1 de tipo
silvestre y resistentes a múltiples fármacos
 se convirtió en el primer medicamento de su
clase en ser aprobado por la FDA de los EE. UU.
 DOLUTEGRAVIR

 Inhibidor de integrasa
 Contra VIH
 IUPAC Name
(3S,7R)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-11-
hydroxy-7-methyl-9,12-dioxo-4-oxa-1,8-
diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-
diene-13-carboxamide
 ANTIVIRALES CONTRA VIRUS RESISTENTES
(A LA PRIMERA FOSFORILACIÓN)

Adefovir
(PMEA) tenofovir cidofovir
 ADEFOVIR-DIPIVOXIL

Es un inhibidor de la
transcriptasa inversa
análogo de nucleótido
acíclico administrado por
vía oral (ntRTI) que se
usa para el tratamiento
de la hepatitis B.
No es efectivo contra el
VIH-1.
Adefovir dipivoxil es el
profármaco diéster de
adefovir.
 TAF (Tenofovir Alafenamida),

Demostró su potencial
para avanzar en el
tratamiento del virus
de la hepatitis B, con
un mejor perfil de
seguridad renal y
ósea.
 TENOFOVIR ALAFENAMIDA

 Tenofovir alafenamida es profármaco de tenofovir, desarrollado para mejorar

la seguridad renal en comparación con la contraparte tenofovir disoproxilo
 Ambos profármacos se crearon por primera vez para cubrir el grupo de
ácido fosfónico polar en tenofovir mediante el uso de un nuevo conector de
oxicarboniloximetilo para mejorar la biodisponibilidad oral y difusión
intestinal.
 Tenofovir alafenamida es una forma de éster de alanina caracterizada por
presentar bajos niveles sistémicos pero alta concentración intracelular.
 Se ha informado que produce una gran eficacia antiviral a dosis diez veces
menores que tenofovir disoproxilo.
 Tenofovir alafenamida está indicado para tratar hepatitis B crónica, trata el
VIH-1 y previene las infecciones por VIH-1
ANTIVIRALES MISCELÁNEOS

DERIVADOS NO
NUCLEOSÍDICOS
ribavirina
Ribavirina
 es notable por no generar resistencia a los medicamentos,
 el principal objetivo de la acción antiviral de la ribavirina es una
enzima celular: la inosina 5′-monofosfato (IMP) deshidrogenasa
 es activa contra los virus de la gripe humana y aviar (H5N1)
dentro del rango de concentración efectiva del 50% (CE50) de 6 a
22 μM.

Viramidina
 se puede considerar que la viramina es el profármaco de amidina
de la ribavirina
 ha sido acreditado con un marcado potencial como medicamento
contra la influenza
 FOSCARNET

 Este derivado de ácido fosfónico es

(comercializado por AstraZeneca
como foscarnet sodium bajo el O
nombre comercial Foscavir®) O
 Es un medicamento antiviral que se usa C P OH
para tratar los virus del herpes, HO
incluido el citomegalovirus (CMV) y los
OH
virus del herpes simplex tipos 1 y 2
(HSV-1 y HSV-2 ) Se utiliza
particularmente para tratar la retinitis
por CMV.
Inhibidores de la neuraminidasa

zanamivir oseltamivir
OSELTAMIVIR
 Denominación química Fosfato de
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-
etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxilato
de etilo (1:1)
 inhibidor de la neuraminidasa, de
administración oral.
 Se emplea para el tratamiento y la
prevención de la gripe.
 En contraposición a amantadina y
rimantadina que poseen actividad frente
a influenza A solamente, oseltamivir tiene
actividad contra influenza A y B.
ZANAMIVIR
 Denominación química: 5-
acetoamido-2,6-anhidro-3,4,5-tridesoxi-4-
guanidin-D-glicero-Dgalacto-nom-2-ácido
enónico
 inhibidor de la neuraminidasa, de
administración oral inhalatoria, que se
emplea para el tratamiento de la gripe.
 En contraposición a amantadina y
rimantadina que poseen solamente
actividad frente a influenza A, zanamivir
tiene actividad contra influenza A y B.
 Los inhibidores de la neuraminidasa hacen contacto
con la arginina en la posición 292 a través de su
grupo de ácido carboxílico, y con el ácido glutámico
en la posición 119 a través de su grupo amina básica
(en el caso del oseltamivir) o guanidinio (en el caso
del zanamivir).
 Por lo tanto, no es sorprendente que en estas
posiciones puedan surgir mutaciones (R292K,
E119G) que generen resistencia tanto al zanamivir
como al oseltamivir.
 inhiben la neuraminidasa viral, enzima que rompe el
enlace de ácido siálico que mantiene unidos los virus
gripales a la célula huésped del epitelio respiratorio,
favoreciendo así la liberación de viriones y su
diseminación a otras células epiteliales de las vías
respiratorias.
 son alentadores en la prevención de la gripe y en la
reducción de la duración y severidad de los síntomas
en personas que empiezan el tratamiento cuando ya
están enfermas.
BALOXAVIR MARBOXIL

 Este compuesto es una

dibenzotiepinas.
 Baloxavir marboxil es un
profármaco que se convierte por
hidrólisis en baloxavir, la forma
activa que ejerce actividad contra
el virus de la influenza.
 La FDA aprobó 2018 para su
venta este nuevo antiviral contra
la influenza o gripe
 en dos décadas no se había
aprobado ningún antiviral
FORMIVIRSEN
FÁRMACO INFORMACIONAL

 5'-GCG TTT GCT

CTT CTT CTT GCG-
3'
 Formivirsen

 Es un oligonucleótido antisentido de 21 mer fosforotioato.

 Es un agente antiviral utilizado en el tratamiento de la retinitis
por citomegalovirus (CMV)
 fue retirado por la FDA porque si bien hubo una gran
necesidad insatisfecha de medicamentos para tratar el CMV
cuando el medicamento se descubrió y desarrolló inicialmente
debido al CMV que surge en personas con SIDA, el desarrollo
de TARGA redujo drásticamente el número de casos de CMV.
 Fomivirsen se comercializa con el nombre comercial Vitravene
para inyección intravítrea y fue el primer medicamento
antisentido aprobado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA).
HEPATITIS B
 ENTECAVIR

 Es un nucleósido análogo de la 2'-

deoxiguanosina (debe ser convertido a su
forma activa 5'-trifosfato).
 Este metabolito activo inhibe la
replicación del VHB de forma dosis-
dependiente, compitiendo con el dGTP
para su incorporación dentro de la
cadena del ADN
 aprobado por la FDA en marzo de 2005.
 Debe considerarse como un nucleósido
carbocíclico.
TELBIVUDINA

 Telbivudina análogo de timidina, que

es fosforilado por las cinasas celulares
hasta su forma trifosfato, con una vida
media intracelular de 14 h.
 Telbivudina inhibe la ADN polimerasa
del VHB al competir con el sustrato
principal, timidina 5’-trifosfato.
 La incorporación de telbivudina 5’-
trifosfato en el ADN viral causa la
finalización de la cadena de ADN,
provocando la inhibición de la
replicación viral.
HEPATITIS C
ANTIVIRAL
ES DE
ACCIÓN
DIRECTA
 NUEVOS
TRATAMIENTOS
DE LA HEPATITIS C
SOFOSBUVIR

 es un profármaco nucleotídico que

sufre metabolismo intracelular
para formar el trifosfato análogo
de la uridina farmacológicamente
activo (2'-deoxy-2'-α-fluoro-β-C-
methyluridine-5'-triphosphate)
 puede ser incorporado al ARN del
VHC por la polimerasa NS5B y
actúa como finalizador de cadena.
DASABUVIR

 Derivado fenil-naftaleno sulfonamida

 es un inhibidor de NS5B no
nucleósido e induce un cambio
conformacional que hace que la
polimerasa sea incapaz de alargar el
ARN viral.
 Los sitios de unión para los
inhibidores de NS5B no nucleósidos
están pobremente conservados en los
genotipos de VHC, lo que conduce a la
restricción del uso de Dasabuvir al
genotipo 1 solamente.
Inhibidores de proteasas NS3-4A de HC

Inhibidores de
proteasas
contra la hepatitis C
inhibe la
degradación de la
proteína
 LEDIPASVIR

 Este compuesto pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como

fluorenos (dos anillos de benceno conectados a través de un ciclopentano,
ciclopenteno o ciclopenta-1,3-dieno)
 se ha demostrado que ledipasvir y sofosbuvir como producto combinado (Harvoni)
logran una remisión entre 93 y 99% después de 12 semanas de tratamiento.
 actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, que participa en la replicación
del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa
dependiente del ARN viral (NS5B).
 FARMACOQUÍMICA DE
ANTIVIRALES CORVID-19
POTENCIALES TERAPIAS ANTIVIRALES
FRENTE A SARS-COV-2

Bloqueo de la espícula:
impedir el reconocimiento de receptor

Inhibidores de proteasas:
impedir la replicación

Inhibidores de la RNA polimerasa:

impedir la multiplicación del virus
REMDESIVIR

 es un análogo de adenosina descrito por primera

vez en la literatura en 2016 como un posible
tratamiento para el Ébola.
 En 2017, también se demostró su actividad contra
la familia de virus del coronavirus.
 se está investigando como un tratamiento
potencial para SARS-CoV-2, el coronavirus
responsable de COVID-19
 Remdesivir recibió una Autorización de Uso de
Emergencia de la FDA el 1 de mayo de 2020..
 Esto no es lo mismo que una aprobación de la
FDA.
 RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE
REMDESIVIR

(1) Grupo hidroxi 3 '

 A pesar de tener un 3’OH, es un terminador de cadena no obligados (en teoría
debería ser posible agregar más nucleótidos a una cadena de ARN después de que se
haya agregado remdesivir debido a la presencia del grupo hidroxilo en el carbono 3
en el azúcar); sin embargo, termina las cadenas
(2) Grupo amino
 Responsable del emparejamiento con uracilo
 En la adenosina en el ARN bicatenario, esta cara de la molécula participa en el
emparejamiento de bases con uracilo. Los dos nitrógenos actúan como donador y
aceptor de protones, respectivamente, para enlaces de hidrógeno a átomos en la
base de uracilo.
 Los químicos piensan que remdesivir, al presentar una cara de unión muy similar, se
incorpora en una cadena de ARN en crecimiento por las polimerasas virales.
(3) Enlace C-nucleósido
 El enlace entre la ribosa y la base se llama enlace glucosídico. Por lo general,
conecta el carbono 1‘ en el anillo de ribosa a un nitrógeno en la base. Pero en
remdesivir (y algunos otros análogos de nucleótidos) el azúcar y la nucleobase
están conectados por un enlace entre dos carbonos.
 Este enlace proporciona definitivamente una estabilidad mucho mayor (contra)
nucleasas y otras enzimas que pueden escindir la nucleobase del azúcar",
 Con un nucleósido C, "romper un enlace carbono-carbono es mas difícil”,
mientras que en un nucleósido normal estás rompiendo un enlace hemi-amino,
que en realidad es bastante inestable.
 Por lo tanto tener ese enlace carbono-carbono es una gran ventaja.
(4) 'grupo ciano
 La sustitución en este carbono es inusual, y probablemente solo sea
posible debido a la fuerza del enlace C-nucleósido.
 el grupo ciano se agregó inicialmente porque una molécula precursora, un
inhibidor muy efectivo de las ARN polimerasas virales, también bloqueó la
ARN polimerasa mitocondrial en ratones.
 Para hacer una molécula sin esos efectos secundarios tóxicos, los químicos
de Gilead probaron una serie de sustituciones en el carbono 1'. El
compuesto con el grupo ciano funcionó mejor: todavía bloqueó la
polimerasa de la hepatitis C, pero ya no fue incorporado por las
polimerasas de la célula huésped.
(5) Fosfato
 Tiene un grupo protector, y sus derivaciones se usan ampliamente para administrar análogos
de nucleótidos en las células.
 soluciona un importante problema con los nucleósidos su polaridad, y sus fosfatos son aún
más polares ". Enmascarar los grupos fosfato altamente negativos con ésteres o amidas
reduce la polaridad general de la molécula, permitiéndole cruzar la membrana plasmática
hacia las células.
 para ser reconocido por las polimerasas, el análogo debe parecerse a un nucleótido trifosfato
normal, lo que significa que necesita ser fosforilado.
 "La primera fosforilación, ya sea por quinasas celulares o virales, es una etapa limitante y esas
quinasas son muy exigentes en términos de reconocimiento".
 Al llegar a la célula con su primer fosfato, remdesivir y los análogos de nucleótidos
relacionados omiten ese paso limitante de la velocidad. Después de que los grupos
protectores se escinden, el análogo de nucleótido es un sustrato razonable para ser
fosforilado
FAVIPIRAVIR

 Descubierto por Toyama Chemical Co., Ltd. en Japón

 es un análogo de pirazinocarboxamida modificado, que fue
aprobado inicialmente para uso terapéutico en casos resistentes de
influenza
 El favipiravir funciona como un profármaco y se somete a
ribosilación y fosforilación por vía intracelular para convertirse en
el favipiravir-RTP (favipiravir ribosa trifosfato) activo.
 se dirige a las enzimas ARN polimerasa dependiente de ARN
(RdRp), que son necesarias para la transcripción y replicación de
genomas virales
 El favipiravir no solo inhibe la replicación de la influenza A y B
(prometedor en la influenza aviar, una opción alternativa para las
cepas de influenza resistentes a los inhibidores de la neuramidasa)
 Favipiravir ha sido investigado para tratamiento de patógenos
potencialmente mortales como el virus del Ébola, el virus de Lassa
y COVID-19
TAUTOMERISMO DE FAVIPIRAVIR
MOLNUPIRAVIR

Prodroga: isopropilester
del análogo
ribonucleoside β-D-N4-
hydroxycytidine (o N-
hydroxycytidine) [5-6].
Fue diseñado para los
virus de la influenza
NIRMATRELVIR

El nirmatrelvir, via oral,

inhibidor de proteasa
(proteasa 3C
(3CLPRO), también
conocida como MPRO
(enzima que participa
en la maduración
proteolítica del
coronavirus)
 COBICISTAT

La FDA aprobó para su

venta este nuevo fármaco
que es un inhibidor de
CytP450 aprobado para el
tratamiento del VIH
Impide el metabolismo de
los antivirales (atazanavir
y darunavir).
 FIN CLASE II
FARMACOQUÍMICA DE
ANTIVIRALES
ABRIL 2023