Tumores Oculares

B.
CABEZA, CUELLO Y OJO

64
Tumores oculares
Odette Houghton y Kathleen Gordon
RE S UMEN DE P U N T OS C L AV E
Incidencia Diagnóstico pebrales. También se usan antes de la cirugía

• Los tumores intraoculares primarios más • Los tumores intraoculares se pueden visualizar para reducir el tamaño del tumor primario y,
comunes son el melanoma coroideo y el reti- directamente. La combinación del examen de forma complementaria, para prevenir la
noblastoma. Los tumores que afectan con del fondo de ojo, las pruebas de imagen y la recurrencia de la enfermedad.
mayor frecuencia a los anejos oculares son ecografía facilitan enormemente el diagnós- • El tratamiento del retinoblastoma está evolu-
el linfoma, el rabdomiosarcoma, el glioma tico. Las biopsias se limitan a circunstancias cionando rápidamente. Las nuevas modalida-
del nervio óptico y las neoplasias malignas especiales. des para la administración de quimioterapia
epiteliales y melanocíticas del párpado y la • Los tumores de la conjuntiva y el párpado se han conducido a mejoras significativas en el
conjuntiva. pueden diagnosticar mediante exploración salvamento del globo ocular y el resultado
• Muchas neoplasias sistémicas pueden afectar física, biopsia y examen anatomopatológico. visual.
al ojo y los anejos, especialmente el cáncer de • Los tumores orbitarios y de anejos se diag- • Los tumores intraoculares se tratan con
mama y pulmón, el linfoma y la leucemia. nostican mediante tomografía computarizada, modalidades locales como la braquiterapia, la
Etiología resonancia magnética y biopsia. fotocoagulación y la irradiación con haz externo
• El retinoblastoma es el modelo prototípico de Tratamiento (fig. 64.1) con o sin quimioterapia. Si estos métodos no
un tumor transmisible genéticamente a través • Las neoplasias palpebrales y conjuntivales son suficientes para controlar el tumor, o si
de la pérdida de un gen supresor tumoral. malignas a menudo se tratan mediante el ojo se vuelve doloroso y sin visión útil, se
• Los estudios genéticos moleculares han con- escisión local con o sin quimioterapia tópica, procede a la enucleación del globo ocular.
ducido a avances en la comprensión de las crioterapia o radiación. • Las neoplasias orbitarias se tratan con fre-
vías asociadas con el desarrollo de neoplasias • La comprensión de las alteraciones genéticas cuencia mediante escisión y radioterapia o
conjuntivales y palpebrales. que conducen a la carcinogénesis conjuntival quimioterapia. En casos muy avanzados, la
• Se han identificado mutaciones clave asocia- y palpebral ha llevado al desarrollo de tera- exenteración puede ser necesaria.
das con la iniciación tumoral y el desarrollo pias dirigidas. En algunas circunstancias, las • Las neoplasias metastásicas pueden paliarse
de potencial metastásico para el melanoma terapias dirigidas se utilizan como tratamiento mediante irradiación con haz externo y quimio-
uveal (MU). primario de las neoplasias conjuntivales y pal- terapia para enfermedad avanzada.
TUMORES INTRAOCULARES (CUADRO 64.1) con más casos en el norte (>8 por millón) en comparación con el sur
(2 por millón)4.
En esta sección se revisan las neoplasias malignas que se encuentran con La incidencia del MU aumenta con la edad, y la media de edad de
más frecuencia en los ojos de adultos y niños: melanoma uveal (MU), diagnóstico es de 59-62 años en Estados Unidos y Europa5. Los melanomas
tumores metastásicos en el globo ocular, leucemia, linfoma intraocular de iris son mucho menos comunes y, por lo general, se diagnostican 10-
y retinoblastoma (RB). 20 años antes que los melanomas de cuerpo ciliar y coroides6.
La mayoría de los tumores intraoculares se originan en la retina o en Los factores de riesgo para el desarrollo del MU incluyen la etnia
la úvea, que está compuesta por el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. Las caucásica, el color claro de ojos y piel, la incapacidad para broncearse,
características y el pronóstico de los tumores uveales varían según la ubi- el síndrome de nevus displásico, la melanocitosis ocular, la presencia de
cación dentro de la úvea. La cabeza del nervio óptico puede verse afectada la mutación de la proteína 1 asociada al gen del cáncer de mama (BRCA)
por infiltración directa o secundaria al aumento de la presión intracraneal 1 (BAP1) y la exposición a la soldadura 7-15 (tabla 64.1). La evidencia
o la invasión retrolaminar. Algunos tumores intraoculares afectan al vítreo que vincula la exposición a la luz solar con un mayor riesgo de MU es
directamente por la siembra de células neoplásicas, hemorragia o, de equívoca5.
manera secundaria, por la reacción inflamatoria a las células neoplásicas1,2.
Etiología y características biológicas
Melanoma uveal
El MU se desarrolla como resultado de la proliferación de melanocitos
El MU es la neoplasia maligna primaria más común del ojo adulto, pero uveales, ya sea de novo o a partir de un nevus o melanocitoma16. Se
constituye solo alrededor del 5% de todos los melanomas en el cuerpo3. ha estimado que 1 de cada 8.845 nevus coroideos se transforma en
Hasta el 85% de los melanomas oculares son de origen uveal (principal- melanoma, y durante la octava década de la vida se llega hasta 1 de cada
mente coroideo). 3.23817. El riesgo de transformación maligna y enfermedad metastásica
En Estados Unidos, la incidencia media de MU ajustada por edad en el MU están fuertemente correlacionados con su perfil citogenético
es de 5,1 por millón3. En Europa, la incidencia varía con la latitud, y genético18.
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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tumores oculares • 64 969
Figura 64.1 • Algoritmo de tratamiento.
970 III • Tumores específicos
Cuadro 64.1. NEOPLASIAS MALIGNAS INTRAOCULARES Tabla 64.2 Mutaciones causantes del melanoma
uveal
Tumores primarios malignos oculares
• Melanoma uveal . a Mutaciones tempranas GNAQ o GNA11a
• Linfoma intraocular primarioa. Mutaciones tardías
• Meduloepitelioma. Mal pronóstico BAP1b
• Rabdomiosarcoma.
Buen pronóstico SF3B1 y EIF1AXc
• Leiomiosarcoma.
• Adenocarcinoma neuroepitelial. a
Proteína Q polipéptido (GNAQ) o proteína alfa 11 de fijación de nucleótidos
• Retinoblastomaa. de guanina (GNA11).
b
Mutación de la proteína 1 asociada al gen del cáncer de mama 1 (BAP1).
Tumores secundarios malignos oculares c
Subunidad 1 del factor de empalme 3B (SF3B1) del factor de iniciación
• Carcinoma conjuntival o cutáneoa. de la traducción eucariota ligado a X (E1F1AX).
• Sarcoma orbitario.
• Carcinoma de glándula lagrimal.
Las mutaciones activadoras en GNAQ y GNA11 son las mutaciones
Tumores metastásicos oculares conductoras oncogénicas más comunes y ocurren en el 80-90% de
a
• Carcinoma . los MU27,29. Estas mutaciones inhiben la actividad de la guanosina-5
• Neuroblastoma. -trifosfatasa (GTPasa), inhibiendo así el retorno a un estado inactivo
• Melanoma. y activando rutas de proliferación descendentes, como la ruta RAS/
• Tumor carcinoide. RAF/MEK/ERK. Se ha descrito la presencia de una mutación somática
• Leucemia, linfomaa. inactivadora en el gen BAP1 en el 84% de los MU metastatizantes11. Se
a
Tumor relativamente frecuente, se trata en el texto. ha propuesto que BAP1 regula la progresión del ciclo celular, aunque
el mecanismo subyacente es desconocido30. Las mutaciones de SF3B1
están correlacionadas con la metástasis de inicio tardío y rara vez
coinciden con las mutaciones BAP131. Las mutaciones del gen EIF1AX
Tabla 64.1 Factores de susceptibilidad también se asocian con un buen pronóstico y se han descrito en el 24%
del paciente asociados de los MU32. La expresión del ARNm del antígeno expresado de manera
con el desarrollo de melanoma uveal preferencial en el melanoma (PRAME) se ha asociado con un mayor
riesgo metastásico en los pacientes con MU33,34. Se cree que la expresión
Caucásico de PRAME es un marcador de mal pronóstico en varios cánceres33 y
Ojos de color claro se cree que estimula la progresión tumoral a través de una variedad de
Piel clara mecanismos que incluye la inhibición de la diferenciación, la detención
Incapacidad para broncearse del crecimiento y la apoptosis, y la estimulación de la inestabilidad
Síndrome de nevus displásico cromosómica33.
Melanocitosis ocular
Mutación BAP1a Anatomía patológica y vías de diseminación
a
Las muestras anatomopatológicas de los MU pueden obtenerse mediante
Mutación de la proteína 1 asociada al gen del cáncer de mama 1.
biopsia incisional o escisional (enucleación o resección local del tumor)18.
En aquellos ojos que no van a ser sometidos a biopsia por incisión o esci-
Las anomalías cromosómicas detectadas en el MU incluyen la mono- sión, la biopsia-aspiración con aguja fina (BAAF) se recomienda en la
somía 3, la trisomía 8, las deleciones en el cromosoma 1 y las anomalías actualidad de rutina en el momento del tratamiento primario del MU
estructurales o numéricas del cromosoma 619. Los predictores cromosó con fines pronósticos35.
micos más fiables de potencial metastásico son la pérdida del cromosoma 3 El examen macroscópico de un ojo enucleado revelará la ubicación,
y la ganancia del cromosoma 6p. La ganancia del cromosoma 6p se el tamaño y el patrón de crecimiento del tumor, además de la presencia
produce en tumores no metastatizantes. La pérdida de una copia del y el alcance de la invasión extraescleral o de la cámara anterior. En raras
cromosoma 3 (monosomía 3) ocurre con mayor frecuencia en los tumores ocasiones, el melanoma coroideo crece lateralmente, lo cual da como
metastatizantes y está fuertemente asociada con un mal pronóstico20. En resultado un patrón de crecimiento difuso. La dirección de crecimiento
contraste, los tumores con disomía 3 rara vez cursan con metástasis. La más común es vertical, con desplazamiento o ruptura a través de la mem-
monosomía 3 en el MU tiende a acompañarse de inestabilidad cromosó- brana de Bruch (la capa interna de la coroides). Se puede producir un
mica. Las anomalías cromosómicas que se observan en asociación con la desprendimiento de retina debido a la acumulación de exudado entre el
monosomía 3 incluyen la ganancia del cromosoma 8q, que es predictiva epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la retina. El melanoma coroideo
de un mal pronóstico21, y la pérdida del cromosoma 1p, que participa en ocasiones puede invadir la retina, pero raramente siembra la cavidad
en la progresión de la monosomía 322. La pérdida del cromosoma 8p es vítrea36. Se ha encontrado que existe invasión escleral en la mitad de todos
una alteración genética tardía que se produce independientemente de la los tumores de tamaño mediano y grande. El melanoma intraocular se
monosomía 3. Sin embargo, en el contexto de la monosomía 3, pronostica puede diseminar fuera del ojo a través de las venas vorticosas, los canales
metástasis más tempranas23-25. acuosos, las arterias y los nervios ciliares37. La extensión extraescleral es
El MU se acompaña de una baja carga de mutación19. Los oncogenes y rara y se estima que ocurre en el 5-15% de los casos38-40. La invasión del
las mutaciones supresoras de tumores que son comunes en otros cánceres nervio óptico es aún menos probable y se ha descrito en el 2-7% de los
son en su mayoría deficientes en el MU. También es importante destacar MU38,39,41 (fig. 64.2).
que las características moleculares de los MU son distintas de las de los Los MU se componen predominantemente de células epitelioides o
melanomas cutáneos o de mucosas, en los que dominan las mutaciones fusiformes o de una combinación de estos dos tipos celulares38,39,42,43. La
BRAF y NRAS19. mayoría de los melanomas del iris se diagnostican como melanoma de
Los genes mutados más frecuentemente que se consideran conductores células fusiformes6. Los MU posteriores grandes generalmente poseen
en el desarrollo y la progresión del MU son BAP1, el factor de iniciación una mayor proporción de células epitelioides que los tumores pequeños39,44
de la traducción eucariótica ligado a X (E1F1AX1), el polipéptido de la (fig. 64.3C-D).
proteína Q (GNA11), la proteína alfa11 de unión al nucleótido de gua- El MU se propaga por vía hematógena, y hasta el 90% de las metástasis
nina (GNAQ) y la subunidad 1 del factor de empalme 3B (SF3B1)11,26-29 se producen en el hígado45. Las metástasis hepáticas presentan caracterís-
(tabla 64.2). ticas histológicas similares a las de los tumores primarios46.
Tumores oculares • 64 971
secundario, siembra angular, hemorragia (hifema) y, rara vez, extensión

Manifestaciones clínicas y evaluación del paciente extraocular47. El melanoma en anillo de la cámara anterior es una variante
La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos a menos que el poco frecuente de melanoma del iris que muestra un crecimiento circun-
tumor afecte a la mácula o dé lugar a desprendimiento de retina secunda- ferencial plano limitado a la malla trabecular y al ángulo de la cámara
rio, edema macular, astigmatismo cristaliniano, catarata o glaucoma. Los anterior5. Puede manifestarse como glaucoma pigmentario refractario48.
síntomas más comunes, cuando ocurren, incluyen visión borrosa (38%), El cuerpo ciliar está ubicado detrás del iris, en un área del ojo que es
fotopsias (9%), miodesopsias (7%), pérdida de campo visual (6%), tumor difícil de visualizar directamente. En consecuencia, los melanomas del
visible (3%), dolor (2%), y metamorfopsias (2%)5. cuerpo ciliar tienden a ser más grandes en el momento del diagnóstico,
Los melanomas del iris generalmente son hallazgos casuales6. Los dos con un diámetro basal promedio de 11,7 mm y un grosor de 6,6 mm5.
patrones de crecimiento de los melanomas del iris son circunscrito (90%) Una variante extremadamente rara de melanoma del cuerpo ciliar (0,3%
y difuso (10%)5. La mayoría de los melanomas del iris circunscritos tienen de todos los melanomas uveales) ocurre cuando el tumor se extiende
un contorno plano o redondeado, y generalmente son de color amarillo, circunferencialmente alrededor de todo el cuerpo ciliar. Esta configuración
bronceado o marrón6. Los melanomas difusos del iris generalmente se se denomina melanoma en anillo5.
manifiestan como un iris oscuro unilateral (heterocromía) sin engrosa- Típicamente, un melanoma coroideo se manifiesta como una masa
miento nodular6. Los melanomas del iris pueden asociarse con glaucoma subretiniana elevada con forma de cúpula (fig. 64.4). El diámetro basal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 64.2 • Extensión orbitaria del melanoma coroideo. (A) El tumor (m) se extiende hacia el nervio óptico y los tejidos blandos orbitarios. Obsérvese cómo es
amelanótico en la órbita pero densamente pigmentado en el nervio óptico. (B) Aspecto anatomopatológico con bajo aumento de un melanoma yuxtapapilar que se extiende
hacia los tejidos blandos orbitarios (flechas). (C) El componente orbitario de este melanoma (m) está tan densamente pigmentado como el tumor primario intraocular.
Figura 64.3 • (A) Ecografía B de un melanoma coroideo con desprendimiento de retina inferior (flecha). (B) El aspecto anatomopatológico con bajo aumento de un
melanoma coroideo con un desprendimiento de retina inferior correspondiente (flecha) es similar al del tumor en (A). (C-D) Detalle anatomopatológico de un melanoma
coroideo de células mixtas, en huso y epitelioides teñido con hematoxilina-eosina y tinciones de Melan-A, respectivamente. Se observar numerosas células tumorales
epitelioides pleomórficas y figuras mitóticas (flecha en C).
medio de un melanoma coroideo se ha estimado en 11,3 mm, y el ancho,

en 5,5 mm (tabla 64.3)5. Aproximadamente en el 20% de los casos hay Tabla 64.3 Clasificación del melanoma uveal
ruptura de la membrana de Bruch, lo que generalmente resulta en una por tamaño
apariencia en forma de hongo5. Aproximadamente el 6% de los melanomas
coroideos se presentan como una variante difusa5. Tamaño Tumoral
Los MU suelen ser unilaterales y pueden ser pigmentados (55%), Dimensión Pequeño Mediano Grande
amelanóticos (15%) o de color mixto (30%). Pueden asociarse con un
Diámetro (mm) 10-15
desprendimiento de retina aproximadamente en el 70% de las ocasiones
<10 >15
y con hemorragia intraocular en el 10% de los casos5. En contraste con Altura (mm) <2 2-5 >5
muchos otros tumores, el MU generalmente se diagnostica sobre la
base de la exploración física y las pruebas de imagen sin un estudio
anatomopatológico. Para reducir el riesgo de diseminación local y com- que simulan un melanoma17. Las lesiones que frecuentemente simulan MU
plicaciones que amenazan la visión, las muestras anatomopatológicas posteriores y deben considerarse en el diagnóstico diferencial incluyen los
generalmente solo se obtienen en el momento del tratamiento local nevus coroideos, la coriorretinopatía hemorrágica exudativa periférica, la
primario. hipertrofia congénita del EPR, el desprendimiento hemorrágico de la retina
Existe evidencia convincente de que la detección y el tratamiento más o del EPR, el hemangioma coroideo circunscrito y la degeneración macular
tempranos de un pequeño melanoma posterior permiten un mejor pronósti relacionada con la edad49. La distinción entre un melanoma maligno
co que en el caso de los melanomas de mayor tamaño17. Muchos estudios pequeño y un nevus benigno puede ser particularmente desafiante. Los
se han centrado en diferenciar clínicamente los melanomas de las lesiones nevus coroideos y los melanomas comparten muchas características comu-
Tabla 64.4 Factores de riesgo de transformación

maligna de lesiones melanocíticas
Acrónimo
en inglés Característica Cantidad
To Grosor (Thickness) >2 mm
Find Líquido subretiniano (subretinal Fluid) Cualquiera
Small Síntomas (Symptoms) Cualquiera
Ocular Pigmento naranja (Orange pigment) Cualquiera
Melanomas Borde (Margin) A 3 mm
de la papila
Using Helpful Ecografía (Ultrasound) Plano
Hints Halo (Halo) Ausente
Daily Drusas (Drusen) Ausente
Figura 64.4 • Aspecto fundoscópico del melanoma coroideo pigmentado Tabla 64.5 Pruebas de imagen en melanoma
como una elevación en forma de cúpula; el pigmento naranja cubre parcialmente
su superficie. Recuadro: la angiografía con fluoresceína intravenosa del tumor uveal
muestra una vascularización difusa.
Prueba de imagen Hallazgo sugestivo de MC
Fotografía del fondo de ojo Crecimiento
nes. Las características que ayudan a diferenciar los nevus de las lesiones Ecografía Reflectividad interna baja a media
malignas incluyen la hiperplasia del epitelio pigmentario retiniano, las Vacío acústico
drusas y la atrofia del epitelio pigmentario retiniano. Las características Excavación coroidea
que se superponen con el melanoma incluyen el líquido subretiniano y el Movimiento vascular espontáneo
pigmento naranja superficial. TCO-EDIa Líquido subretiniano
Uno de los factores de riesgo más ampliamente aceptados para el Depósitos subretinianos
potencial maligno es el crecimiento tumoral documentado50. Sin embargo, de lipofuscina
el crecimiento no siempre es un indicador fiable de malignidad51, porque Fotorreceptores alargados (shaggy)
los nevus coroideos también pueden mostrar una tasa de crecimiento muy Autofluorescencia del fondo Autofluorescencia aumentada
lenta52 y algunos melanomas pueden permanecer clínicamente estables,
sin crecimiento, durante años52.
a
Tomografía de coherencia óptica con imagen de profundidad mejorada
(enhanced depth imaging).
El grupo de estudio Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS)
investigó los factores de riesgo asociados al crecimiento y la posible
transformación maligna. Observó que entre estos se encuentran el y el movimiento vascular espontáneo en tumores altamente vasculariza-
mayor grosor y diámetro inicial del tumor, la presencia de pigmento dos5. La AIVF o con ICG tienen un valor limitado en el diagnóstico del
anaranjado y la ausencia de drusas y de áreas de cambios del epitelio melanoma coroideo. De las dos pruebas, la realizada con ICG permite una
pigmentario retiniano adyacentes al tumor. Shields y cols. exploraron mejor visualización de la vasculatura intrínseca del melanoma coroideo, y
los factores de riesgo para el comportamiento maligno de pequeñas el patrón de fluorescencia ayuda a diferenciar el melanoma coroideo de un
lesiones coroideas melanocíticas basándose en exámenes de rutina hemangioma coroideo55. La TC y la RM no se utilizan habitualmente para
del fondo de ojo. Propusieron el uso de la regla nemotécnica «para diagnosticar el MU. En la TC, los melanomas posteriores son hiperdensos,
encontrar un pequeño melanoma ocular usando sugerencias útiles con un realce de contraste de leve a moderado56. En la RM, los melanomas
diariamente (to find small ocular melanoma using helpful hints daily)», aparecen hiperintensos en las imágenes potenciadas en T1 e hipointensos
que hace referencia a un grosor (thickness) mayor de 2 mm; fluido en imágenes potenciadas en T25.
subretiniano; presencia de síntomas; presencia de pigmento naranja Las nuevas modalidades de pruebas de imagen (tomografía de coheren-
(orange); margen dentro de los 3 mm de la papila; ecos planos (reflec- cia óptica con imagen de profundidad mejorada [TCO-EDI, enhanced depth
tividad interna media, a menudo compatible con el vacío acústico en la imaging] y autofluorescencia del fondo de ojo [AFF]) están facilitando la
ecografía B [ultrasound hollowness]); halo ausente (no hay una banda detección de cambios muy tempranos en pequeñas lesiones melanocíticas
circular de despigmentación rodeando la lesión coroidea pigmentada) que ocultan la malignidad57. Cuando se compararon las imágenes de TCO-
y ausencia de drusas53,54. EDI de melanomas y nevus de tamaño similar, los rasgos característicos
Las técnicas de imagen convencionales utilizadas para el diagnóstico sugestivos de malignidad incluyeron el aumento del grosor del tumor, la
del melanoma de coroides incluyen la fotografía de fondo de ojo, Optomap presencia de líquido subretiniano, depósitos de lipofuscina subretiniana e
(Optos, Marlborough, MA), la angiografía intravenosa con fluoresceí irregularidades retinianas, como los fotorreceptores alargados (shaggy)57.
na (AIVF) y/o verde de indocianina (ICG, indocyanine green), la ecografía A Los melanomas muestran una ligera hiperautofluorescencia intrínseca en
y B, la ecografía tridimensional, la tomografía computarizada (TC) y la reso- la AFF, de mayor intensidad en los tumores pigmentados, los tumores de
nancia magnética (RM). La ecografía es una modalidad diagnóstica impor- mayor tamaño o cuando existen alteraciones asociadas del EPR o presencia
tante para diferenciar una lesión melanocítica de una lesión que simula de pigmento naranja58 (tabla 64.5).
un melanoma coroideo (tabla 64.4). La ecografía también es importante Aproximadamente el 2% de los pacientes tienen signos de metástasis
para definir la forma del tumor y medir sus dimensiones. La ecografía A detectables en la presentación inicial59,60. Tras diagnosticar un MU, el
estandarizada puede diferenciar de manera fiable la reflectividad tumoral paciente requerirá tratamiento por parte de un equipo multidisciplinar que
interna baja a media de los melanomas de la reflectividad tumoral interna incluye un oncólogo médico. El hecho de proceder con la estadificación se
media a alta de los tumores metastásicos y de la reflectividad interna alta debe individualizar para cada paciente y no debe retrasar el tratamiento
de los nevus, los hemangiomas y los osteomas coroideos (v. fig. 64.3). Otras primario del melanoma61. La estadificación puede consistir en un rastreo
características ecográficas típicas de un melanoma coroideo o del cuerpo de todo el cuerpo con TC o tomografía por emisión de positrones (PET),
ciliar incluyen el vacío acústico, la excavación coroidea, la sombra orbitaria RM con imágenes potenciadas por difusión para clasificar la enfermedad
hepática y TC con contraste para estadificar la enfermedad extrahepática61. Otra prueba pronóstica en los MU (basada en el ADN) utiliza los
Las técnicas de imagen cerebral y las gammagrafías óseas deben reservarse números de copia de los cromosomas 1p, 3, 6 y 8 junto con el análisis de
para los pacientes con síntomas relacionados61. microsatélites del cromosoma 3 y la confirmación del estados de mutación
En los pacientes con MU se distinguen factores con valor pronóstico del gen GNAQ y GNA11. En Estados Unidos, esta prueba se puede obtener
de muerte por metástasis. La información pronóstica es importante para de Impact Genetics (Bowmanville, Ontario, Canadá). Fuera de Estados
guiar la atención clínica y para facilitar la selección de pacientes para los Unidos, la amplificación de la sonda multiplex dependiente de ligando,
ensayos que evalúan la terapia adyuvante sistémica. que detecta 31 locus en los cromosomas 1p, 3, 6 y 8, es una prueba inde-
Los indicadores pronósticos anatómicos de metástasis son la ubi- pendiente que se usa con frecuencia y predice qué tumores son de alto o
cación topográfica del tumor, el tamaño tumoral y la existencia de bajo riesgo utilizando tejidos frescos o congelados de modo instantáneo71.
cualquier tipo de extensión extraescleral18. El melanoma del iris tiene Se ha propuesto que la clase molecular de perfiles de expresión géni
el mejor pronóstico, mientras que el peor corresponde al melanoma ca (PEG) es un indicador pronóstico superior a las características anatómicas
del cuerpo ciliar18. La mayoría de los estudios indican una relación utilizadas en el sistema de estadificación TNM67,72,73. Además, el diámetro
directa entre el tamaño del MU y el mayor riesgo de metástasis 43,62-64. basal del tumor (y quizás la ubicación topográfica) puede mejorar el valor
La mayoría de estos estudios consideran como tumores pequeños aque- pronóstico de la clasificación molecular de los PEG67,72,73. Se ha desarro-
llos no mayores de 10 mm en el diámetro más grande y de 2-3 mm de llado una herramienta en línea que combina datos clínicos, histológicos
altura. La extensión extraescleral es rara, pero cuando está presente y genéticos para estimar la probabilidad de supervivencia y el tiempo
aumenta el índice de mortalidad a 10 años hasta un 75%65. El sistema aproximado de muerte de causa metastásica después del tratamiento del
de estadificación TNM de la 7.ª edición del American Joint Committee melanoma coroideo (Liverpool UM Prognosticator Online [LUMPO]) y
on Cancer (AJCC) es una clasificación compleja de variables basadas ha sido validada en el Reino Unido y Estados Unidos74.
en el tamaño tumoral, la ubicación topográfica del tumor en el ojo y
la presencia de cualquier grado de extensión extraescleral. El sistema Tratamiento
de estadificación también tiene en cuenta la presencia de glaucoma El objetivo principal de cualquier tratamiento del MU es prevenir la
secundario en el melanoma del iris. diseminación extraocular o las metástasis (tabla 64.7). Todas las formas
Los factores pronósticos anatomopatológicos que se correlacionan con un de terapia actual tienen el potencial de causar finalmente complicaciones
pronóstico desfavorable incluyen la morfología de células epitelioides, que cursan con deterioro de la visión. El tratamiento del MU es altamente
un índice mitótico alto, un índice de proliferación celular elevado (Ki-67),
la invasión vascular, una microvascularización superior y la presencia de
asas vasculares18. Ciertas anomalías cromosómicas específicas y el perfil
molecular del tumor parecen poseer un valor predictivo más preciso del Tabla 64.7 Tratamiento del melanoma coroideo
riesgo de metástasis que las características anatómicas e histopatológicas
del tumor20. La ganancia del cromosoma 6p en presencia de monosomía 3 OBSERVACIÓN
se considera un indicador de bajo riesgo; la monosomía 3 y la ganancia • El seguimiento debe incluir fotografías del tumor, ecografía,
del cromosoma 8q y 8p son indicadores de mal pronóstico20. tomografía de coherencia óptica (TCO) y autofluorescencia
Las anomalías cromosómicas se detectan mediante cariotipifica- de fondo de ojo
ción con hibridación in situ de fluorescencia (FISH, fluorescence in situ • La observación con seguimiento cuidadoso es un manejo
hybridization). Este método requiere una muestra de tejido grande apropiado cuando el tumor es asintomático, sin signos
y resulta trabajoso. También puede acompañarse de una alta tasa de de crecimiento o aparición de características de alto riesgo en la TCO
fracaso técnico asociado con la BAAF66. Un método para determinar la o autofluorescencia, y tiene un diámetro <10 mm y una altura <2 mm
composición genética de un tumor con mucho menos tejido y con una RADIOTERAPIA
tasa de fracaso técnico mucho más baja (3%) es la determinación del
• Se realiza mediante braquiterapia o irradiación de haz externo
perfil de expresión de ARN. Los perfiles de expresión de ARN dividen con partículas cargadas
a los MU en dos grupos, que se correlacionan con el estado del cromo- • La irradiación es un tratamiento apropiado para tumores
soma 3 y el pronóstico del paciente67-69. Los tumores de clase 1 tienen <15 mm de diámetro y <10 mm de altura
buen pronóstico y generalmente presentan cromosoma 3 diploide. Los • La radioterapia se puede usar cuando es posible conservar
tumores de clase 2, con pérdida del cromosoma 3, se acompañan de la visión o si el paciente solo tiene un ojo con vista útil
un mal pronóstico. Los tumores de clase 1 pueden subdividirse aún • La retención ocular es posible en hasta el 90% de los casos,
más en clase 1A (con el riesgo metastásico más bajo) y clase 1B (riesgo con preservación de la visión en más del 50% de los ojos
metastásico moderado a largo plazo)70. Esta prueba está disponible en • Las tasas de supervivencia en pacientes con melanomas
Estados Unidos como DecisionDx-UM (Castle Biosciences, Friendswood, medianos tratados con braquiterapia no son diferentes
TX) (tabla 64.6). Recientemente, la expresión del ARNm del PRAME se de los tratados mediante enucleación
ha identificado como un biomarcador pronóstico independiente que
ENUCLEACIÓN O EXENTERACIÓN
indica un mayor riesgo metastásico en pacientes con tumores de clase 1
y clase 233,34. Puede ayudar a predecir qué pacientes con tumores de • Las indicaciones para esta modalidad incluyen las siguientes:
clase 1 presentan un mayor riesgo de metástasis. • Ojos sin potencial visual
• Ojos en los que la irradiación conducirá inequívocamente
a la pérdida de visión
• Ojos con recurrencia después de la irradiación o el tratamiento
Tabla 64.6 Clase de perfil de expresión genética quirúrgico
• Ojos con melanoma con extensión extraocular significativa
Perfil de expresión Riesgo de metástasis (puede ser necesaria la irradiación secundaria con haz externo)
genética a 5 años • Ojos con complicaciones (por ejemplo, neovascularización y dolor)
Clase 1 ESCISIÓN QUIRÚRGICA (EXORRESECCIÓN
Clase 1A 2% O ENDORRESECCIÓN)
Clase 1B 21% • La escisión es un tratamiento apropiado cuando el tumor no
Clase 2 72% afecta al polo posterior y tiene un diámetro <15 mm
• Puede mantenerse una buena visión inicial
Datos de Harbour JW, Chao DL. A molecular revolution in uveal melanoma: • La escisión quirúrgica tiene una aplicación limitada en la actualidad
implications for patient care and targeted therapy. Ophthalmology. 2014;121(6): debido a las altas tasas de complicaciones tempranas y tardías
1281–1288.519
Tabla 64.8 Radionúclidos de uso común

en la braquiterapia con placa
para tumores oculares
Radionúclido Semivida
Cobalto-60 5 años
Yodo-125 60 días
Rutenio-106 366 días
Paladio-103 17 días
individualizado. La elección entre una amplia gama de modalidades tera-

péuticas se basa en la edad y la salud general del paciente, la localización y
el tamaño tumoral, la extensión del tumor, las preferencias del paciente con
respecto a la visión y la preservación del globo, y el riesgo de metástasis.
Actualmente existen cinco opciones de manejo: observación, radiote-
rapia, enucleación o exenteración, escisión quirúrgica y terapia con láser.
La observación periódica estrecha se considera en pacientes con hallazgos
indeterminados no típicos del melanoma o, raramente, en pacientes que se
encuentran médicamente inestables o que sufren pérdida de la visión en
el ojo contralateral. Los pacientes generalmente son controlados para des-
cartar el desarrollo de características definitivas que indiquen malignidad,
como las descritas anteriormente en esta sección.
La terapia con láser siempre se ha considerado como un potencial
método de tratamiento atractivo para el tratamiento del melanoma coroi-
deo; sin embargo, sus aplicaciones, incluso con la tecnología moderna, han
sido limitadas. En la actualidad, la forma más eficaz de tratamiento con
láser para el MU es la termoterapia transpupilar (TTT). La TTT se realiza
de modo ambulatorio con un láser de diodo de 810 nm de longitud de
onda. Las ventajas de la TTT incluyen la precisión de los disparos del láser,
la necrosis tumoral inmediata y el menor daño colateral en comparación
con la radioterapia con placa. Aunque la TTT puede acompañarse de
complicaciones que pueden hacer peligrar la visión, esta técnica puede
ser particularmente ventajosa para los melanomas localizados adyacentes
a la mácula y al nervio óptico, al ser preferible a la radioterapia y sus
efectos secundarios. Lamentablemente, la TTT se acompaña de una tasa
de recurrencia tumoral local relativamente alta75,76. El riesgo de recaída
puede reducirse si la TTT se realiza en combinación con la radioterapia con
placa en los melanomas pequeños con tres o menos factores de riesgo17,76,77.
La braquiterapia con una dosis máxima de 80-100 Gy se utiliza con
frecuencia para los MU de menos de 12 mm de espesor y menos de 18 mm
de diámetro basal5,17 (fig. 64.5). El yodo-125 (125I) es la fuente radioactiva
más utilizada en Estados Unidos debido a su accesibilidad, su semivida
relativamente larga, la cantidad de penetración tisular y la facilidad de pro-
tección (tabla 64.8). El diseño actual de la administración del tratamiento
incluye el uso de un escudo de plomo u oro con semillas radioactivas en
el interior de un soporte de silicona en el interior de la placa (v. fig. 64.5).
El ensayo del COMS puso de manifiesto que en el quinto año de segui-
miento se logró un excelente control del tumor en el 90% de los pacientes; Figura 64.5 • (A-B) Inserción quirúrgica de placa de braquiterapia de yodo-25.
el fracaso del tratamiento se definió como extensión extraescleral, creci- Recuadro en (B): placa de oro y placa de silicona portadora de semillas radioac-
tivas. La imagen anatomopatológica (C) muestra la respuesta parcial (asterisco)
miento continuo del tumor o recurrencia de un tumor que inicialmente del melanoma coroideo a la radiación y tumor viable (M) en la parte izquierda.
había respondido a la radiación. Lamentablemente, la agudeza visual E, esclera; V, vítreo.
se había deteriorado a 0,1 o peor en el 63% de los ojos78.
Las tasas de complicaciones y la agudeza visual final después de la

braquiterapia dependen de la edad del paciente, los problemas médicos o triamcinolona17, la triamcinolona periocular17, la vitrectomía quirúrgica
sistémicos y la agudeza visual inicial; la localización y el tamaño tumoral; la y el uso de sustitutos vítreos protectores de la retina, como el aceite de
presencia o ausencia de líquido subretiniano, y el tipo de isótopo utilizado. silicona de 1.000-cSt80-82.
La agudeza visual se conservó mejor en ojos con tumores pequeños y El ensayo del COMS demostró que las tasas de supervivencia en pacien-
aquellos con tumores ubicados alejados de la papila óptica y la fóvea79. tes con melanomas de tamaño mediano (diámetro basal < 16 mm y altura
Las complicaciones después de la radioterapia con placa de 125I incluyen apical 2,5-10 mm) tratados con braquiterapia no son estadísticamente
la retinopatía por radiación, la neuropatía óptica, la hemorragia vítrea, la diferentes de las de los pacientes cuyos ojos fueron enucleados83. La tasa
catarata, el glaucoma neovascular, el ojo seco inducido por la radiación, de metástasis a 5 años fue del 9% después de la braquiterapia y del 11% des
la necrosis escleral y la diplopía5 (figs. 64.6 y 64.7). pués de la enucleación84. Los estudios de tumores yuxtapapilares han
Se están investigando estrategias dirigidas a minimizar las compli- demostrado tasas similares de enfermedad metastásica85. Los melanomas
caciones vasculares de la irradiación, que incluyen la combinación del coroideos pequeños tuvieron una tasa de mortalidad específica por mela-
tratamiento radioactivo con la fotocoagulación sectorial17, las inyecciones noma a los 5 años mucho más baja, de aproximadamente el 4%86 tras la
intravítreas de antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) radioterapia con placa de I125.
La radioterapia estereotáctica con haz de fotones con CyberKnife,

Gamma Knife o un acelerador lineal también puede desempeñar un papel.
Sin embargo, los datos con respecto al control local del tumor, el resultado
visual y la supervivencia después de la radioterapia estereotáctica con
haz de fotones en comparación con la RTHP son contradictorios hasta
ahora88,89.
En la presentación inicial, aproximadamente el 30% de los tumores
son demasiado grandes para el tratamiento con las técnicas actuales
de conservación del globo ocular. Los pacientes con estos tumores se
tratan mediante enucleación primaria. Se recomienda la enucleación
en tumores con un diámetro basal mayor de 18 mm y un grosor
mayor de 12 mm, ojos con escaso potencial visual y enfermedad con
extensión extraocular moderada. Los datos del COMS revelaron que
la radioterapia con haz externo (RTHE) preoperatoria antes de la
enucleación de los ojos que contienen melanomas coroideos grandes
no ofrece protección contra la enfermedad metastásica90. La exente-
ración se limita a casos extremos de afectación orbitaria y con fines
paliativos.
La resección local implica la extirpación del tumor en bloque a través
de una abertura escleral (esclerouvectomía lamelar parcial [EULP]) o de
forma fragmentada durante una cirugía intraocular (vitrectomía). La
resección local del melanoma coroideo se puede realizar como mono-
terapia y en combinación con radioterapia5,91,92. Estas intervenciones
se realizan solo en unos pocos centros de oncología ocular debido a la
dificultad quirúrgica, el tiempo requerido para el procedimiento y las
tasas potencialmente altas de complicaciones que amenazan la visión 17.
Actualmente, no hay evidencia de que la supervivencia del paciente sea
mayor con la resección local del MU posterior en comparación con la
enucleación o la radioterapia. Sin embargo, la EULP puede ser una opción
de tratamiento eficaz en casos seleccionados de tumores del cuerpo ciliar
e iridociliares17.
Vigilancia metastásica
A pesar del tratamiento local eficaz de los MU, la mitad de los pacientes
desarrollan metástasis93, y las tasas de supervivencia a 5 años no han mejo-
rado en más de 30 años3. Aunque no hay terapias sistémicas adyuvantes
disponibles, la detección temprana de las metástasis puede mejorar la
supervivencia al permitir la identificación de la enfermedad tributaria de
terapias locales. También permitiría la participación de pacientes elegibles
en los ensayos clínicos94,95. Los autores del capítulo creen que la vigilancia
debe ser individualizada y llevarse a cabo por un equipo multidisciplinar
que incluya un oncólogo médico. La estratificación del riesgo en función
de los criterios anatómicos, los datos citogenéticos y los PEG se puede
usar para guiar las decisiones respecto a la vigilancia61. Actualmente no
existen estándares estrictos para la vigilancia metastásica de los pacientes
con MU en Estados Unidos. Sin embargo, las UK UM National Guidelines
han recomendado la vigilancia semestral de por vida en los pacien
tes considerados de alto riesgo61.
Las recomendaciones del COMS para la vigilancia incluyeron radio-
grafías de tórax y pruebas de función hepática (PFH)96, aunque estas
últimas en la actualidad ya no se consideran adecuadas. A pesar de la
alta especificidad (92%), las PFH tienen una sensibilidad de menos del
15% para el diagnóstico del MU metastásico96. Las radiografías de tórax
tampoco se recomiendan de rutina para su uso en la vigilancia. Se ha des-
crito que la sensibilidad de la radiografía de tórax es tan baja como el 2%, y
Figura 64.6 • (A-C) Aspecto en la lámpara de hendidura de cataratas secun- la TC es superior para la detección de metástasis intratorácicas97. Además,
darias a radioterapia. las radiografías de tórax son de bajo rendimiento, dado que las metástasis
se presentan predominantemente en el hígado. Se ha notificado que la
mayoría de los oncólogos solicitan en la actualidad pruebas de imagen
La radioterapia con haz de protones (RTHP) es otro sistema de admi- hepáticas como parte de la vigilancia sistémica de las metástasis98. Las
nistración de radiación que se utiliza para el MU posterior. Aunque una UK UM National Guidelines también han recomendado la obtención de
ventaja teórica de la RTHP es la mejor capacidad para dirigir la radiación pruebas de imagen hepáticas.
sobre la lesión, la eficacia en términos de control del tumor, resultado La RM con contraste es la prueba de imagen hepática más sensible99,100.
visual, pronóstico sistémico y complicaciones es similar a la de la braqui- La RM proporciona imágenes de alta resolución sin exposición a radiación
terapia87. La conservación a largo plazo de los ojos depende del tamaño y y es relativamente accesible. En un estudio, la RM detectó metástasis antes
el grosor del tumor, como con la terapia con placa. La terapia de protones de los síntomas en el 92% de los pacientes. Las desventajas de la resonancia
puede tener un papel importante en los tumores que se encuentran cerca magnética son las contraindicaciones en pacientes con implantes metálicos
de la papila óptica, donde puede ser difícil colocar físicamente una placa, y de gran complexión, el coste económico y la posibilidad de toxicidad
pero la conservación de los ojos sigue siendo una alta prioridad. renal asociada al gadolinio.
Figura 64.7 • (A) Toxicidad aguda por radiación con hemorragias intrarretinianas focales y exudados algodonosos. (B-C) Toxicidad crónica por radiación del fondo
con exudados duros, retina edematosa y necrótica, infartos coroideos y cambios vasculares que van desde la tortuosidad y la ingurgitación (B) hasta la atrofia difusa
(«vasos en alambre de plata») (C). (D) Papilitis aguda resultante de la irradiación con haz externo para el tratamiento del retinoblastoma. (A-B cortesía del Dr. Edward
Chaum, Memphis, TN.)
Otra prueba hepática que ha aumentado la sensibilidad y la especifici- dacarbazina, bleomicina, vincristina, interferón α (IFN-α), interleuci-
dad con respecto a las PFH es la ecografía101,102. La ecografía no es invasiva, na (IL)-2 y fotemustina se han investigado para el MU con resultados
es económica y está ampliamente disponible. Un programa de detección decepcionantes19. Hay datos limitados sobre el uso de ipilimumab en el
reveló un 95% de detección de metástasis en pacientes con MU con la MU. Sin embargo, algunos estudios han demostrado una supervivencia
práctica de ecografías semestrales y PFH103. Las desventajas de la ecografía general (SG) y una supervivencia sin progresión levemente mejoradas19.
son que puede acompañarse de resultados falsos negativos, el examen Los efectos de los inhibidores de PD-1 no se han establecido en el MU
depende del personal que realice la prueba y la obtención de imágenes metastásico. Sin embargo, se están realizando varios ensayos clínicos con
puede verse limitadas por la complexión corporal. nivolumab y pembrolizumab.
La TC trifásica tiene una excelente sensibilidad. Es más rápida y menos Dado que el hígado suele ser el primer y único sitio de metástasis en
costosa que la RM. Sin embargo, posee un valor predictivo positivo bajo la mayoría de los pacientes con MU108, los esfuerzos se han centrado
debido a la alta frecuencia de lesiones benignas engañosas, y los pacientes en los tratamientos dirigidos al hígado. Se ha observado un beneficio
se exponen a radiación104. de supervivencia en pacientes seleccionados que se someten a resección
La PET-TC se considera superior a los métodos convencionales de quirúrgica de las metástasis hepáticas109-111. Los pacientes que se benefician
cribado de la enfermedad metastásica pero inferior a la RM para la detec- son aquellos suficientemente estables para la cirugía, con bajo volumen
ción de pequeñas metástasis cuando se usa sola105,106. Los beneficios de la tumoral, limitado al hígado109-111. La administración directa de fotemus-
PET-TC incluyen su facilidad para capturar imágenes de todo el cuerpo tina a través de la arteria hepática demostró una mejor supervivencia libre
y su utilidad para realizar la estadificación global. Las principales desde progresión, pero no mejoró la SG112. Un ensayo que usó un derivado
ventajas de la PET-TC son el alto coste económico, la resolución de imagen de infusión hepática aislada, perfusión hepática percutánea y melfalán
subóptima y la exposición a radiación. También se ha sugerido que solo el reveló una mejor supervivencia libre de progresión, pero tampoco mejoró
41% de los MU captan fluorodesoxiglucosa (FDG) (en contraste con los la SG113. Un estudio de quimioembolización demostró una SG mejorada
melanomas cutáneos)107. si existía menos del 25% de afectación hepática. Se notificaron respuestas
deficientes y complicaciones importantes, con una afectación tumoral
Tratamiento de la enfermedad metastásica mayor al 75%114,115.
No existe un estándar de atención comprobado para el tratamiento de Más recientemente, se ha puesto mayor énfasis en el diseño de terapias
pacientes que desarrollan enfermedad metastásica19. A pesar de las dis- dirigidas hacia objetivos moleculares. Las mutaciones oncogénicas en
tintas características moleculares de los dos tipos de cáncer, los trata- GNAQ o GNA11 son los posibles impulsores de la ruta MAPK-ERK, similar
mientos quimioterapéuticos utilizados para el melanoma cutáneo como a las mutaciones oncogénicas BRAF en el melanoma cutáneo27. Los esfuer-
zos se han dirigido a los componentes posteriores de las vías moleculares de la vida129. Con fines prácticos, un niño con RB tiene aproximadamente
que impulsan el crecimiento tumoral, incluyendo MEK (cinasa MAPK) y un 5% de probabilidad de desarrollar otra neoplasia maligna durante los
la proteína cinasa C (PKC). primeros 10 años de seguimiento, un 20% de probabilidad durante los pri
Un ensayo aleatorizado de fase II de selumetinib (un inhibidor de meros 20 años y un 25% de probabilidad en 30 años. Los supervivientes
MEK1/2 altamente selectivo)116 frente a quimioterapia (temozolomida o de RB hereditario presentan un aumento estadísticamente significativo de
dacarbazina) observó resultados preliminares prometedores para el MU117. incidencia de sarcoma osteogénico, leiomiosarcoma y otros sarcomas de
Sin embargo, se requieren más estudios, que están en curso95. Se ha descrito tejidos blandos que persiste décadas después del diagnóstico inicial. Estos
una respuesta limitada con el uso de otro inhibidor de MEK1/2, trametinib118. pacientes deben someterse a controles médicos de por vida para descartar
Otros ensayos pequeños de fase I y II que abordan diferentes vías la aparición de sarcomas130. La incidencia acumulada a 30 años de desarro-
incluyen gefitinib (un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico), llo de tumores no oculares es aproximadamente del 30% en los pacientes
talidomida, lenalidomida, talidomida y lenalidomida, bevacizumab (un con RB tratados con RTHE, en comparación con aproximadamente el 10%
anticuerpo bloqueador de VEGF) más IFN-α, bevacizumab más temozo- en los pacientes que no recibieron radiación. Entre los pacientes con RB
lomida, aflibercept (un receptor «reclamo» que se une al VEGF circulante), tratados con radioterapia, se observa una mayor incidencia de sarcomas de
carboplatino-paclitaxel-sorafenib (un inhibidor multicinasa), imatinib (un tejidos blandos, especialmente sarcomas osteogénicos y leiomiosarcomas,
inhibidor de KIT) y sunitinib (un inhibidor de la tirosina cinasa de receptor tanto dentro como fuera del campo de radiación130.
múltiple)19,119. Lamentablemente, ninguno de estos agentes o combinaciones Desde los puntos de vista morfológico y clínico, los RB hereditarios
ha proporcionado respuestas alentadoras en pacientes con MU metastásico19. y no hereditarios son generalmente indistinguibles. Las diferencias más
La mejor comprensión del MU ha conducido a una detección y trata- importantes son que los RB hereditarios suelen ocurrir a una edad más
miento más tempranos, además de una mejor predicción pronóstica. A temprana y es más probable que sean bilaterales y multicéntricos. Aunque
pesar de esto, el MU sigue siendo una enfermedad con una alta mortalidad. aproximadamente un tercio de los casos de RB son hereditarios, solo alre-
Se están evaluando varios enfoques dirigidos con la esperanza de que dedor del 5% de los pacientes recién diagnosticados tienen antecedentes
finalmente se puedan tratar las micrometástasis antes de la detección de familiares. Se puede asumir con seguridad que los pacientes con tumores
la enfermedad metastásica. bilaterales y aquellos con antecedentes familiares positivos tienen una
mutación de la línea germinal para el gen RB1; estos pacientes tienen un
Retinoblastoma riesgo del 50% de transmitir el gen RB a sus descendientes por transmisión
autosómica dominante. La penetrancia del gen es aproximadamente del
El RB, la neoplasia intraocular más común de la infancia, tiene una inci- 80% y, por lo tanto, la expresión clínica se verá en aproximadamente el 40%
dencia de aproximadamente 6 por 100.000 nacidos vivos, lo que represen- de los hijos de estos pacientes; algunos descendientes pueden ser meros
ta aproximadamente el 10% de los cánceres durante el primer año de vida. portadores del gen, sin desarrollo del tumor. Aproximadamente el 15% de
Aproximadamente se diagnostican 300 casos nuevos anualmente en Estados los tumores unilaterales se deben a mutaciones de la línea germinal que,
Unidos120-122. Alrededor de un tercio de los casos son tumores bilaterales123. por casualidad, afectan a un solo ojo. El 80-85% restante de los tumores
Esta neoplasia, principalmente una enfermedad de la primera infancia, se unilaterales se deben a mutaciones somáticas que afectan solo a la retina;
ha detectado incluso en la vida fetal124. También puede ocurrir raramente en estos casos, la enfermedad no se transmite a las generaciones futuras.
en niños mayores de 5 años y es más inusual en adultos jóvenes125.
Características clínicas
Patogenia La leucocoria, o reflejo en ojo de gato (presente en el 55% de los casos),
El RB es el modelo prototípico de las neoplasias hereditarias; se desarrolla y el estrabismo (presente en el 20% de los casos) son los signos de pre-
como resultado de la inactivación mutacional de ambos alelos del gen sentación de RB más comunes en niños en los países occidentales122,131,132
del retinoblastoma (RB1)126. Este gen se asigna a la banda cromosómica (fig. 64.8). El RB también puede manifestarse con características atípicas
13q14. La proteína codificada por RB1 (pRB) es un supresor tumoral que como la uveítis, la hemorragia vítrea y la celulitis orbitaria, especialmente
desempeña un papel fundamental en el control negativo del ciclo celular en niños mayores125. En estos niños debe evitarse cualquier tratamiento
y en el desarrollo de tumores. La inactivación de genes de pRB a través de invasivo, incluyendo la biopsia y la vitrectomía, hasta que se haya excluido
mutaciones cromosómicas es una de las razones principales para el desa- la posibilidad de un RB subyacente133,134.
rrollo del RB. La inactivación funcional de la pRB por virus también está La forma más fiable de diagnosticar un RB es mediante el examen
documentada en muchas neoplasias malignas, como el cáncer cervical, el oftalmoscópico indirecto tras dilatación pupilar, realizado bajo anestesia
mesotelioma y el linfoma de Burkitt127. general. El tumor, si está presente, se reconoce como una masa intraocular
El modelo de dos mutaciones de Knudson (la hipótesis de los «dos gris blanquecina característica132 (fig. 64.9). El examen del fondo tras
sucesos») establece que el desarrollo de RB se debe a dos mutaciones midriasis también permite la identificación de tumores multifocales o
cromosómicas correspondientes. En el RB hereditario, el primer paso, o siembra vítrea. Actualmente, este examen es aún más provechoso gracias
«suceso», es una mutación de la línea germinal que, a través de la heren- a la captura de imágenes digitales y la capacidad de almacenamiento de los
cia, está presente en todas las células del paciente. El segundo suceso sistemas de visualización del fondo de ojo de gran angular. El riesgo de la
mutacional tiene lugar durante el desarrollo, y si se produce en una célula anestesia general se compensa por el beneficio de una mejor supervivencia
somática, como los fotorreceptores primitivos, desencadena la aparición del paciente y la conservación o maximización de la visión. El programa
del tumor. Por lo tanto, en el RB hereditario, todas las células del cuerpo de vigilancia recomendado en la actualidad para pacientes en los que
estarían predispuestas al desarrollo neoplásico, debido a la línea germi- se ha demostrado mediante análisis genético de cribado la presencia de
nal. Esta predisposición ayuda a explicar la alta incidencia de múltiples una mutación no germinal tal vez pueda relajarse en el futuro, pero en la
tumores no oculares, como sarcomas, linfomas y tumores cerebrales, en los práctica clínica actual, la recomendación estándar es realizar exploraciones
pacientes con RB hereditario. Por otro lado, en la mayoría de los casos de periódicas bajo anestesia general durante los primeros 5 años de vida.
RB esporádico unilateral, los dos sucesos mutacionales ocurren durante el Para confirmar el diagnóstico pueden solicitarse pruebas adicionales, no
desarrollo de la retina, y ambas son mutaciones somáticas. Teóricamente, siempre necesarias; pero en pacientes con sospecha de RB no se realiza una
el resto del organismo no presenta un mayor riesgo de desarrollar otros biopsia ocular para la confirmación anatomopatológica debido al riesgo
tumores, ya que los pacientes afectados tienen un patrón cromosómico de diseminar células tumorales a tejidos extraoculares125.
normal en las células de otras partes del cuerpo. La regresión espontánea del RB es excepcionalmente rara. Si el tumor
Es un hecho conocido que los supervivientes de un RB hereditario no se trata, aumentará de tamaño rápidamente hasta ocupar todo el globo
tienen un mayor riesgo de sufrir neoplasias malignas y benignas múltiples, ocular y se extenderá a los tejidos orbitarios, periorbitarios e intracraneales
especialmente sarcomas de tejidos blandos128. Algunos estudios indican adyacentes135 (fig. 64.10). Las vías más comunes de extensión son la infil-
un aumento de la mortalidad general de más de 10 veces en pacientes tración directa del nervio óptico o la esclera y la diseminación a través
con RB en comparación con la población general debido a las múltiples de la coroides136. El riesgo de propagación neural depende del nivel de
neoplasias malignas primarias que se desarrollan en etapas posteriores invasión del nervio óptico por células tumorales. Se han descrito tasas
Tabla 64.9 Clasificación internacional

del retinoblastoma intraocular
Referencia
Grupo rápida Características específicas
A Tumor pequeño Retinoblastoma <3 mma
B Tumor más grande Retinoblastoma >3 mm o
Macular Retinoblastoma de localización
macular (a <3 mm de la fóvea)
Yuxtapapilar Retinoblastoma de localización
yuxtapapilar (a <1,5 mm de la papila)
Líquido Líquido subretiniano adicional
subretiniano (a <3 mm del borde)
C Siembra focal Retinoblastoma con
Siembras subretinianas a <3 mm
del retinoblastoma
Siembras vítreas a <3 mm
del retinoblastoma
Siembras subretinianas y vítreas
a <3 mm del retinoblastoma
D Siembra difusa Retinoblastoma con
Siembras subretinianas a <3 mm
del retinoblastoma
Siembras vítreas a <3 mm
del retinoblastoma
Siembras subretinianas y vítreas
a <3 mm del retinoblastoma
E Retinoblastoma Retinoblastoma extenso que ocupa
extenso >50% del globo ocular o
Glaucoma neovascular
Opacidad de medios por hemorragia
en la cámara anterior, el vítreo
o el espacio subretiniano
Invasión de la región poslaminar
del nervio óptico, la coroides (>2 mm),
la esclera, la órbita, la cámara anterior
a
Se refiere a 3 mm en dimensión basal o grosor.
Figura 64.8 • Retinoblastoma. (A) Leucocoria en el ojo izquierdo. (B) Aspec-

tos de la ecografía A y B previa a la radioterapia de una gran masa de retinoblas- ción inicial rara vez se sospecha la existencia de enfermedad metastásica y,
toma (izquierda) y posterior a esta (derecha). (C) Aspecto posenucleación de un por lo general, no se realizan los estudios habituales para la estadificación
retinoblastoma con regresión parcial (asterisco). Las flechas blancas muestran del tumor. En el caso habitual de RB endofítico en el que se puede ver el
múltiples lesiones recurrentes. Las flechas negras muestran siembras intraoculares nervio óptico, la morbilidad asociada con las pruebas de detección metas-
extensamente calcificadas después de la radioterapia. tásica supera su posible valor141. Los síntomas y signos de enfermedad
metastásica pueden incluir pérdida de peso, vómitos, cefalea, deterioro
neurológico, masa orbitaria o adenopatías cervicales142. No está justificado
de mortalidad de hasta el 85% y el 70% si las células tumorales han alcanzado realizar una gammagrafía ósea preoperatoria en pacientes con enfermedad
el margen de transección quirúrgica del nervio óptico y posterior a la intraocular, incluso en etapa avanzada; dicha exploración solo se debe indi-
lámina cribosa, respectivamente. Otras rutas adicionales de diseminación car en pacientes con enfermedad metastásica extraocular documentada143.
incluyen la dispersión de las células tumorales a través del espacio subarac- La clasificación de Reese-Ellsworth para el RB, que se ha utilizado duran-
noideo hacia el sistema nervioso central (SNC), la diseminación linfática te más de medio siglo, se basa en la estadificación del tumor intraocular y la
del tumor anteriormente en la conjuntiva y los párpados, y las metástasis predicción acerca de la conservación del globo ocular después de la RTHE,
hematógenas a órganos distantes como el hueso, el hígado y el cerebro. sin tener en cuenta los aspectos de la quimiorreducción y la supervivencia144.
Aunque el oftalmólogo generalmente realiza el diagnóstico de RB Se han propuesto sistemas más novedosos, que son más adecuados para
basándose en la oftalmoscopia indirecta y la ecografía, la RM de alta elegir las distintas modalidades terapéuticas disponibles en la actualidad. La
resolución con gadolinio es una técnica de imagen complementaria mayoría de los profesionales utilizan la International Intraocular Retinoblas-
importante. La RM resulta útil principalmente para detectar la extensión toma Classification (la «clasificación ABC»)145. Esta clasificación divide los
del tumor al nervio óptico, la esclera y los tejidos blandos orbitarios; para tumores intraoculares según su pronóstico después de la quimiorreducción
la detección de patología cerebral asociada, y para descubrir tumores y la terapia focal adyuvante. Se compone de cinco grupos, A, B, C, D y E, en
neuroectodérmicos de la línea media (RB trilateral). La implementación de orden descendente de pronóstico favorable (tabla 64.9).
un protocolo estandarizado de RM en los pacientes con RB es importante
en la práctica clínica, particularmente en casos de RB hereditario, ya que Diagnóstico diferencial
la TC aumenta la exposición a la radiación ionizante137-139 (v. fig. 64.10). Otras causas de leucocoria como la enfermedad de Coats (retinitis exuda-
Si las técnicas de imagen demuestran la presencia de tumor extraocular, tiva o telangiectasia retiniana), el vítreo primario hiperplásico persistente,
se debe realizar un estudio metastásico124,140. En el momento de presenta- la retinopatía del prematuro, la endoftalmitis por Toxocara, los desprendi-
Figura 64.9 • (A) Retinoblastoma con siembra intravítrea extensa. (B) Siembras vítreas totalmente calcificadas después de la radioterapia. (C) Las flechas en la
muestra anatomopatológica muestran un retinoblastoma calcificado con regresión parcial después de la irradiación con haz externo.
mientos de retina extensos y, rara vez, las cataratas congénitas unilaterales La quimioterapia sistémica a menudo se usa como tratamiento inicial
pueden confundirse con un RB122,146,147. La mayoría de estos cuadros puede para el RB bilateral para tratar el tumor intraocular, prevenir las metástasis
diferenciarse bastante fácilmente de un RB con las tecnologías de diagnós- y disminuir la probabilidad de desarrollo de un pineoblastoma120,151,152. La
tico actuales. Sin embargo, en caso de enfermedad de Coats, el diagnóstico quimioterapia puede reducir el volumen tumoral en más del 50%, lo que
puede ser problemático cuando ocurre en niños pequeños. La RM o la hace que el tumor sea más susceptible a los tratamientos locales como la
AIVF resultan útiles, especialmente cuando en el diagnóstico diferencial fotocoagulación con láser o la crioterapia (fig. 64.11). La quimioterapia
se incluye la enfermedad de Coats con desprendimiento de retina148,149. también se emplea para tratar a pacientes con alto riesgo de metástasis
debido a la invasión del nervio óptico y/o la afectación coroidea masi-
Tratamiento va151,153. La elección del agente, la dosis y la duración del tratamiento varían
El RB se considera en la actualidad un tumor «curable» si se diagnostica entre los centros; sin embargo, la mayoría utiliza vincristina, carboplatino
precozmente. El tratamiento temprano de la enfermedad es eficaz a un y una epipodofilotoxina (etopósido o tenipósido)120,154. La desventaja de
coste razonable, salvando la vida y la visión. Sin embargo, realizado en la quimioterapia relacionada con el tumor es la recurrencia de la siembra
una etapa tardía, el tratamiento es muy costoso, con resultados deficientes, vítrea o subretiniana o la aparición (en aproximadamente un 25% de los
particularmente para la visión. Esta situación subraya la importancia del casos) de nuevas siembras de RB en otras localizaciones oculares des-
diagnóstico temprano y de una mayor conciencia de la sociedad y los pués de la interrupción del tratamiento155. Con la quimioterapia sola casi
profesionales150. La forma hereditaria se asocia con un mayor riesgo de nunca se logra una respuesta permanente y, por lo tanto, la respuesta al
segundos tumores malignos primarios no oculares, que son incluso más tratamiento debe controlarse estrechamente y se deben implementar otras
letales que el propio RB128-130. El tratamiento del RB debe individualizarse terapias focales antes de que el tumor recurrente alcance un gran tamaño.
en cada paciente120,122,149. Además, la quimioterapia intravenosa no está exenta de efectos adversos
Se deben tener en cuenta todos los parámetros, incluido el tamaño, sistémicos, como la supresión de la médula ósea, la alopecia y posiblemente
la ubicación y la lateralidad de los tumores; el riesgo de metástasis; el complicaciones más graves a largo plazo, como el desarrollo de segundas
riesgo de segundas neoplasias malignas, y el pronóstico visual previsto. neoplasias malignas.
Los métodos de tratamiento actuales incluyen la quimioterapia, la TTT, En los últimos años, el uso de la quimioterapia intraarterial (QIA) ha
la crioterapia, la fotocoagulación con láser, la braquiterapia con placa, la cobrado impulso en el tratamiento del RB. En esta modalidad terapéutica,
RTHE y la enucleación o la exenteración149. la quimioterapia, generalmente melfalán con o sin topotecán, se administra
Figura 64.10 • (A) La imagen de resonancia magnética axial potenciada en T1 muestra la extensión extraocular del retinoblastoma hacia la órbita (flecha).
(B) Obsérvese el contraste entre el aspecto anatomopatológico del tumor viable (asterisco) frente al aspecto del tumor calcificado después de la irradiación con haz externo.
(C-D) Las imágenes revelan la extensión del tumor al nervio óptico y a los tejidos blandos orbitarios a través de los vasos sanguíneos esclerales (flecha).
en el tumor mediante cateterización selectiva de la arteria oftálmica. La La radioterapia con placa es una forma de braquiterapia en la que se
dosis se determina por la edad, el tamaño del tumor y la anatomía vas- sutura quirúrgicamente un portador de semillas radioactivas (es decir,
cular. Las ventajas de la QIA incluyen la mejora de los resultados visuales, una placa) sobre la pared ocular en la base de un foco tumoral para su
la conservación del globo ocular y evitar la necesidad de quimioterapia irradiación transescleral167 (v. fig. 64.5). La colocación de placas radiactivas
sistémica. En general, la QIA se usa para tratar RB no germinales y tumores (p.ej., 125I y rutenio-106 [106Ru]) se limita a los tumores que miden menos
recurrentes. Algunos grupos han demostrado que la QIA es eficaz en el de 15 mm de diámetro mayor y 8 mm de espesor y se puede usar para
manejo del RB intraocular avanzado156. Otros grupos subrayan las com- el tratamiento primario de tumores de tamaño mediano. Sin embargo,
plicaciones vasculares graves de esta técnica157,158. cuando un RB alcanza estos tamaños, generalmente se descompone y da
El tratamiento de las siembras vítreas es difícil con la quimioterapia lugar a siembras vítreas y subretinianas. Por lo tanto, las placas se usan
porque el vítreo carece de vasos sanguíneos. En estos casos, los agentes más a menudo como una medida secundaria para estos tumores grandes.
de quimioterapia se pueden inyectar directamente en el vítreo para tratar Actualmente, la placa más utilizada es la de 125I, que proporciona rayos
las siembras vítreas recurrentes o las siembras vítreas que no responden gamma de baja energía que pueden controlarse fácilmente. Cuando se
a la terapia estándar. Un estudio mostró una tasa de éxito del 83% en el administra radioterapia con placa en casos con siembra subretiniana o
tratamiento de las siembras vítreas recurrentes 151,159. El melfalán es vítrea extensa, la tasa de fracaso es elevada167. Por otro lado, cuando este
el fármaco más utilizado. La aguja y el lugar de la inyección se congelan método se usa como tratamiento primario del RB, proporciona un control
con una criosonda cuando se retira la aguja del ojo para evitar la siembra tumoral a largo plazo en casi el 90% de los casos. También es muy eficaz
tumoral151,160-163. en ojos en los que recidiva un foco de RB después de la quimiorreducción.
Además, la quimioterapia se puede inyectar en el espacio subconjunti- Es de destacar que, aunque la radioterapia con placa es mucho más segura
val o subtenoniano. Inicialmente, esta forma de terapia mostró resultados que la RTHE en términos de toxicidad por radiación local, puede conducir
prometedores. Sin embargo, cuando se usa aislada, la inyección periocular a daños localizados, como vasculopatía, maculopatía o papilopatía por
de los agentes de quimioterapia se asocia con una tasa elevada de fracaso radiación, dependiendo de la ubicación de la lesión167,168. La RTHE puede
terapéutico. Además, se observa una alta incidencia de complicaciones emplearse para tratar tumores que no responden a otros tratamientos.
como edema orbitario y palpebral, atrofia de la grasa orbitaria, atrofia Sin embargo, rara vez se usa debido a sus importantes efectos adversos a
óptica y fibrosis de los músculos extraoculares que conducen a trastornos largo plazo, como la hipoplasia facial media y el mayor riesgo de desarrollo
de la motilidad ocular. Debido a los efectos secundarios importantes, la de segundos tumores como los osteosarcomas, los sarcomas de tejidos
quimioterapia periocular rara vez se utiliza151,164-166. blandos y los tumores cerebrales151,169.
Figura 64.11 • (A) Aspecto de un gran nódulo de retinoblastoma solitario previo a la quimiorreducción y posterior a esta (B).
La otra forma de tratamiento que hay que tener en cuenta para el RB respecto a las translocaciones cromosómicas2. En el LVRP se han demos-
es la enucleación. Aunque la enucleación se ha vuelto menos común, sigue trado ganancias de la cantidad de copias en los cromosomas 1q, 18q y 19q,
siendo el tratamiento de elección para la enfermedad avanzada en ojos sin y pérdidas en 6q178. Además, varios estudios han descrito mutaciones en
potencial visual o con alto riesgo de metástasis. La gran mayoría de los el gen MYD88179-181.
casos del grupo E se tratan con enucleación o procedimientos quirúrgicos La fisiopatología del LVRP no se conoce completamente. Las hipótesis
más extensos, como la exenteración. incluyen una expansión de las células B impulsada por antígenos infeccio-
sos y la supervivencia de las células B influida por quimiocina y la atracción
Linfomas intraoculares al EPR2,171. La falta de vigilancia inmunitaria en el ojo y el cerebro también
puede resultar en el desarrollo de características moleculares que podrían
Los linfomas oculares representan el 5-10% de los linfomas extragan- impedir la siembra en sitios extracerebrales2.
glionares170. El linfoma intraocular se puede clasificar en función de su
ubicación (retiniana o uveal) o de su origen primario o secundario a una Manifestaciones clínicas
enfermedad sistémica170. El linfoma vitreorretiniano primario (LVRP) es La afectación ocular bilateral es común (60-90%), pero el LVRP puede
un subtipo de linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC)171. cursar de modo unilateral2. En la mayoría de los casos de LVRP, en la
Las metástasis retinianas de un linfoma sistémico son extremadamen- presentación el paciente tiene síntomas similares a los de la uveítis, como
te raras172. El linfoma intraocular metastásico secundario a metástasis dolor, visión borrosa y miodesopsias. Las características patognomónicas
generalmente se localiza en la coroides170. Los linfomas uveales primarios del LVRP incluyen la vitritis, que consiste en células vítreas grandes, y
pueden originarse en la coroides, el iris y el cuerpo ciliar170. los desprendimientos sólidos del EPR con depósitos irregulares de color
amarillo cremoso182,183 (fig. 64.12A-B). El segmento anterior no suele
Linfoma vitreorretiniano primario estar afectado171, aunque en ocasiones pueden acumularse células en la
Epidemiología superficie posterior de una lente intraocular171.
El LVRP generalmente se manifiesta en la tercera a octava décadas Las técnicas de imagen pueden ser útiles en el diagnóstico. Un patrón
de la vida, con una edad promedio en el momento del diagnóstico de granular de puntos hiperfluorescentes brillantes (correspondientes a los
63 años173. Se desconoce la incidencia real del LVRP porque no existe una infiltrados subretinianos) e hipofluorescentes (secundarios a la atrofia
base de datos central2. Un estudio retrospectivo estimó que la incidencia del EPR) en la AFF es sugerente de LVRP184. La tomografía de coherencia
en la Columbia Británica fue de 0,017-0,048 por 100.000 habitantes entre óptica (TCO) puede revelar lesiones hiperreflectantes nodulares en el
1990 y 2010174. La afectación del SNC se ha descrito en el 16-34% de los EPR184,185. En la AIVF se pueden observar distintos patrones como la
casos de LVRP en el momento de la presentación y se desarrolla en el tinción y el punteado del EPR185.
35-90% durante el curso de la enfermedad2. Una pequeña proporción Aunque de la exploración física puede derivarse un alto grado de sos-
(15%-25%) de pacientes con LPSNC desarrolla un LVRP173,175. Al igual que pecha de LVRP, el diagnóstico definitivo requiere confirmación mediante
en el LPSNC, la diseminación extracerebral es rara2. una biopsia vítrea, de humor acuoso o retiniana. Debido a que las células
del LVRP son frágiles en el medio extraocular, se recomienda el procesado
Anatomía patológica en 1 hora o la colocación de la muestra en medio de cultivo o un fijador
El LVRP se considera un subtipo de LPSNC y se puede clasificar como suave que preserve los detalles citológicos, la inmunorreactividad y los
linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). Debido a las caracterís- ácidos nucleicos2,170,186.
ticas clínicas y biológicas distintivas, el LVRP (LPSNC) se reconoce como El examen citológico del LVRP revela la presencia de células linfoides
un subtipo específico de linfoma en la clasificación de la OMS2. Más del atípicas grandes con un aumento de la relación nuclear-citoplásmica, y
80% de los casos de LVRP y LPSNC son LDCBG del tipo de células B núcleos irregulares con uno a varios nucléolos2 (v. fig. 64.12C). Aunque la
activadas176. El LVRP se caracteriza por la expresión de marcadores de confirmación citológica del diagnóstico es deseable, resulta difícil diagnos-
células B como CD79a + , CD20, PAX5, BCL-2, MUM1/IRF4 y BCL-6, y ticar un LVRP basándose únicamente en las características morfológicas.
por la ausencia de marcadores de células plasmáticas y CD102. El LVRP La evaluación citológica confirma el diagnóstico de LVRP solo en el 45-60%
típicamente expresa cadenas monotípicas de inmunoglobulinas ligeras e de los casos, y los resultados falsos positivos son raros187-189. A menudo,
IgM o cadenas pesadas de IgM e IgD177. La tasa de proliferación y apoptosis el diagnóstico está enmascarado por la inflamación, la conservación defi-
es alta, y existe una alta tasa de mutación somática de los genes de inmuno- ciente de los detalles morfológicos debido a la degradación de las células, el
globulina reorganizados2. tratamiento previo con esteroides o la celularidad limitada de la muestra2.
La mayoría de los datos publicados sobre la genética del LVRP provie- En consecuencia, se emplean varias pruebas diagnósticas adicionales
nen de estudios sobre el LPSNC. Existe información contradictoria con para complementar la evaluación citológica. Entre estas se incluyen la
Figura 64.12 • Linfoma intraocular. (A) Aspecto del fondo de ojo con turbidez vítrea y las lesiones de tipo placa de color amarillento del linfoma intraocular. (B) Eco-
grafía A y B en la que se observa el infiltrado tumoral en el vítreo (flecha). (C) Linfocitos atípicos dentro de la muestra celular obtenida mediante punción-aspiración vítrea.
inmunohistoquímica190, la citometría de flujo187,191, la detección molecular Las citocinas inmunosupresoras, como la IL-10, tienen más probabi-
de reordenamientos de genes clonales188,191 y los perfiles de citocinas del lidades de encontrarse elevadas en el LVRP que las citocinas proin-
fluido intraocular188,192. flamatorias como la IL-6192,199. Una relación IL-10/IL-6 mayor que 1 es
Para demostrar la monoclonalidad de las células del LVRP, se requiere muy indicativa de LVRP192,199. En series más grandes, la sensibilidad
el estudio inmunohistoquímico o la citometría de flujo171. La inmunohis- de las mediciones de IL-10 y la relación IL-10/IL-6 en el LVRP es
toquímica consiste en teñir los portaobjetos con las muestras citológicas del 80-90%, prácticamente sin haberse observado resultados falsos
para CD20 y cadenas ligeras kappa (k) y lambda (λ)182. La citometría de positivos192,200,201.
flujo permite un perfil más completo de los marcadores de superficie de las
células intraoculares187,193,194. El uso de una mayor variedad de marcadores Tratamiento
de superficie celular ayuda a diferenciar las células intraoculares del LVRP El propósito del tratamiento del LVRP es curar y conservar la visión
de las de otras afecciones como los linfomas de la zona marginal y la uveí- mediante el control de la enfermedad intraocular a la vez que se evita la
tis187,194,195. Las desventajas de la citometría de flujo son que generalmente propagación al SNC2. No se han realizado ensayos clínicos aleatorizados
es más precisa con un número de células mayor del que se puede obtener controlados para el LVRP, y el manejo óptimo de esta patología aislada es
en una biopsia vítrea típica y que requiere un técnico experto196. incierto. La evidencia disponible sugiere que algunos pacientes con LVRP
El análisis molecular de las células del LVRP puede detectar reor- pueden tratarse eficazmente solo con tratamiento local, mientras que otros
denamientos genéticos en las IgH del linfoma de células B o en los pacientes deben tratarse con quimioterapia sistémica202-205.
receptores de células T del linfoma de células T. Con el fin de mejorar el La controversia se extiende a las recomendaciones publicadas en la
rendimiento diagnóstico de las muestras vítreas, se están investigando literatura por dos grupos diferentes. Las directrices del International
marcadores complementarios como las mutaciones MYD88 (observadas PCNSL Collaborative Group especificaron el tratamiento sistémico
con mucha frecuencia en el LDCBG) y la cuantificación de micro-ARN solo en casos de compromiso del SNC en el momento del diagnóstico
ocular180,181,197,198. o de enfermedad ocular bilateral 206. Las pautas para tumores raros
Se ha demostrado que el perfil de citocinas del humor acuoso es una de la British Neuro-Oncology Society/National Cancer Action Team
buena prueba de cribado para pacientes con sospecha de LVRP 192,199. (NCAT) (disponibles en http://bnos.org.uk) recomiendan emplear
quimioterapia sistémica con altas dosis de metotrexato e irradiación de y homogénea si es delgada y con un aspecto ondulante «mareado» si el
todo el globo ocular únicamente en pacientes con enfermedad ocular tumor es grueso. La AIVF por lo general carece de utilidad diagnóstica.
aislada. Ningún estudio ha demostrado la superioridad del tratamiento Si bien el diagnóstico de linfoma uveal se puede establecer con un
sistémico sobre el tratamiento local en términos de SG o supervivencia alto grado de certeza basado exclusivamente en los hallazgos clínicos
libre de progresión207. y en las pruebas de imagen, el diagnóstico definitivo requiere confir-
El tratamiento local puede incluir quimioterapia intraocular con meto- mación anatomopatológica218. El tejido para los estudios anatomopa-
trexato o rituximab, o RTHE205,208-211. Estos tratamientos locales se asocian tológicos, inmunohistoquímicos y de citometría de flujo se obtiene
con un buen control local y una toxicidad sistémica insignificante207. Los mediante biopsia de extensiones epibulbares o infiltrados coroideos o
posibles riesgos de las inyecciones intraoculares incluyen endoftalmitis, de humor acuoso218.
hemorragia y catarata212-214. El metotrexato intraocular también puede Los pacientes sin linfoma sistémico conocido deben someterse a una
causar varias complicaciones reversibles, como queratopatía, hipotonía y evaluación sistémica integral para excluir la posibilidad de linfoma no
edema macular. El rituximab intraocular parece ser mejor tolerado208,215, diagnosticado218. Se recomiendan evaluaciones periódicas en pacientes
mientras que la radiación ocular está asociada con una variedad de efectos con características histopatológicas de alto grado o en aquellos con
secundarios que incluyen síndrome de ojo seco, catarata, retinopatía por características clínicas de alto riesgo que sugieran linfomas coroideos
radiación y neuropatía óptica171. secundarios218. Sin tratamiento, el linfoma coroideo puede causar glau-
La terapia de rescate es controvertida199. Un estudio mostró una mejor coma y desprendimiento de retina, lo que resulta en un ojo ciego y
supervivencia con el uso de tiotepa, busulfano y ciclofosfamida, combinado doloroso222.
con el rescate con células madre hematopoyéticas para el LPSNC y el LVRP Actualmente no existe un tratamiento estándar para el linfoma coroi-
recurrente o refractario216. No hay consenso respecto al uso de terapia local deo. Las opciones terapéuticas incluyen la RTHE, la inmunoterapia y la
o sistémica para la recidiva ocular aislada171. quimioterapia. El pronóstico de supervivencia después de un linfoma
El pronóstico del LVRP es malo debido a la participación del SNC177. coroideo primario es favorable223. El pronóstico del linfoma coroideo
Hay muy pocos datos sobre los biomarcadores patológicos que predicen secundario depende de la agresividad del linfoma sistémico223.
el pronóstico del LVRP aislado. Los modelos pronósticos disponibles se
desarrollaron para el LPSNC217 y solo se pueden emplear si existe afectación Leucemia ocular
cerebral coexistente. La infiltración oftálmica por la leucemia aguda es rara. Sin embargo, se
Aunque hay algunos ensayos que abordan nuevas terapias en pacientes ha descrito que hasta en el 90% de los pacientes leucémicos se producen
con LVRP concomitante y LPSNC en curso, no se están llevando a cabo manifestaciones oculares1,224.
ensayos prospectivos exclusivamente para LVRP2. Los avances terapéuticos
en el LVRP requerirán una colaboración internacional y multicéntrica Etiología
dedicada. Las manifestaciones oculares de la leucemia se pueden dividir en mani-
festaciones directas, como los infiltrados leucémicos; manifestaciones
Linfoma uveal indirectas, que surgen de las anomalías hematológicas, la afectación del
Los linfomas uveales pueden afectar al iris, el cuerpo ciliar o la coroides. SNC, las infecciones oportunistas o la terapia médica, y manifestaciones
La mayoría de los linfomas uveales primarios y secundarios se limitan a indistinguibles como consecuencias directas o indirectas de la leucemia,
la coroides170,218. Los linfomas iridianos primarios son extremadamente como las hemorragias con centro blanco225.
raros170. En comparación con los linfomas primarios, los linfomas uveales
secundarios presentan una tasa más elevada de afectación iridiana (20% Manifestaciones clínicas
frente al 4%) y de cuerpo ciliar (30% frente al 8%). La leucemia puede afectar a muchos tejidos oculares y anejos, directa o
Los linfomas coroideos primarios suelen ser de bajo grado y tienen un indirectamente. La retina es el sitio de afectación ocular más frecuente.
curso clínico indolente219. Las células linfoides de la enfermedad secun- Los estudios sugieren que los pacientes con retinopatía leucémica tienen
daria suelen ser de un grado morfológicamente más alto que en los ojos peores resultados1.
con linfoma coroideo primario218. El subtipo de linfoma sistémico más Los hallazgos retinianos de afectación leucémica directa incluyen las
común es el LDCBG170. Otros subtipos sistémicos incluyen la leucemia estrías perivasculares de color blanco grisáceo, la vasculitis venosa, los
linfocítica crónica o el linfoma linfocítico pequeño, el mieloma múltiple, nódulos retinianos, las lesiones maculares bilaterales rosadas y carnosas y
la macroglobulinemia de Waldenström, el linfoma de la zona marginal los infiltrados subretinianos226-230. Los hallazgos retinianos indirectos
extranodal y el linfoma plasmablástico218. incluyen los microaneurismas periféricos, las hemorragias retinianas, las
También se ha descrito que el linfoma intraocular secundario se origina hemorragias con centro blanco, los exudados algodonosos, los émbolos
del linfoma de Burkitt orbitario y el linfoma intravascular170. vasculares, la isquemia periférica con neovascularización, la dilatación
El linfoma coroideo primario generalmente es unilateral170. Es más venosa y la tortuosidad vascular1. Las manifestaciones de la anemia y
común en varones que en mujeres170. Los síntomas incluyen episodios la trombocitopenia (hemorragias retinianas y exudados algodonosos)
recurrentes e indoloros de disminución de la visión y metamorfopsia170. se asocian más estrechamente con la leucemia aguda, mientras que la
Los pacientes con linfoma coroideo secundario son más propensos a hiperviscosidad (dilatación venosa, tortuosidad y microaneurismas de
presentar un cuadro bilateral, con dolor ocular y pérdida visual grave en oclusión) es más común en la leucemia crónica1. La infiltración leucémica
la presentación218. de la coroides puede manifestarse como masas coroideas y desprendi-
Las manifestaciones clínicas incluyen tumefacciones coroideas mul- miento de retina231. Los infiltrados del nervio óptico son más frecuentes
tifocales de color amarillo-rosado, con engrosamiento del tracto uveal y en los pacientes con leucemia aguda y en los niños. El nervio óptico puede
posible desprendimiento de retina seroso. La infiltración linfoide uveal verse aumentado por el aumento de la presión intracraneal, la invasión
tiende a extenderse a través de la esclera. La extensión se manifiesta como retrolaminar o la infiltración directa de la cabeza del nervio óptico232. Las
«placas salmón» multifocales183,220. La extensión posterior voluminosa células leucémicas pueden acceder al vítreo a partir de una hemorragia
puede conducir a proptosis y diplopía170. La ingurgitación venosa del seg- vítrea o de neovascularización de la papila óptica. Entre los hallazgos del
mento anterior, la inflamación y el hifema son más comunes en pacientes segmento anterior se incluyen masas conjuntivales, cambio en el color
con linfoma uveal secundario. La vitritis también es más frecuente en la del iris por infiltración iridiana, seudohipopion, presión intraocular ele-
enfermedad secundaria218. vada e hipema1 (fig. 64.13). Si se sospecha una leucemia, el paciente debe
El linfoma coroideo primario se distingue de la escleritis por la ausen- evaluarse inicialmente mediante un hemograma completo con recuento
cia de dolor y engrosamiento escleral en la ecografía170. La ecografía del plaquetario y diferencial1.
tumor generalmente revela una superficie lisa y baja reflectividad acústica
interna221. La RM muestra una masa lisa con realce por gadolinio. La TCO- Tratamiento
EDI puede mostrar la coroides en alta resolución (4 micras). El linfoma El diagnóstico precoz y el tratamiento son esenciales para prevenir el
coroideo se visualiza en la TCO-EDI como una infiltración coroidea plana deterioro visual.
Figura 64.13 • (A-B) Aspecto clínico de la afectación orbitaria e iridiana en la leucemia mieloblástica aguda (LMA) antes (A) y después (B) de la radioterapia.
Recuadro: lesión conjuntival en «placa salmón» de leucemia linfocítica crónica (LLC). (C) Fotografía pretratamiento del iris con vasos sanguíneos tortuosos congestionados
e infiltrados blanquecinos focales de células leucémicas intraestromales (flechas). (D) Cicatrices iridianas focales (flechas) tras la radioterapia.
La quimioterapia para la neoplasia maligna subyacente y la RTHE la visión. Sin embargo, la biopsia puede ser una herramienta valiosa
son las principales modalidades de tratamiento; la radioterapia puede en casos de fuente primaria no identificada y hallazgos diagnósticos
proporcionar una resolución más rápida de los síntomas que amenazan indeterminados247.
la visión227. La evaluación de un paciente con una neoplasia maligna conocida
se personalizará según la ubicación y el estado del tumor primario y los
Metástasis coroideas antecedentes de enfermedad metastásica previa. Se recomienda una RM
cerebral para la estadificación, ya que casi el 30% de estos pacientes desa-
Epidemiología rrollan metástasis en el SNC235.
Los tumores metastásicos en la úvea son el tipo más común de neopla- Aproximadamente en el 50% de las ocasiones no existen antecedentes
sia maligna intraocular (v. fig. 64.10). El tejido altamente vascular de la de neoplasia maligna primaria234. Estos pacientes deben someterse a una
coroides posterior es la localización más probable de las metástasis ocu- evaluación sistémica. La confirmación anatomopatológica del tumor
lares233,234. Los tumores metastásicos pueden originarse en una variedad primario es fundamental para las decisiones terapéuticas. Si la lesión
de sitios primarios; los carcinomas de mama y pulmón son los tumores coroidea sigue siendo el único sitio conocido, se puede considerar una
malignos primarios más comunes234,235. biopsia coroidea247.
Manifestaciones clínicas Tratamiento

Los signos y síntomas de presentación incluyen metamorfopsias, dis- El tratamiento de la metástasis coroidea requiere una cooperación mul-
minución de la visión central y defectos del campo visual. El dolor suele tidisciplinaria. La modalidad terapéutica depende de la presencia de
estar ausente235. La forma de presentación clínica más frecuente es el des- síntomas visuales, la localización intraocular, la histología y localización
prendimiento de retina seroso234,236-238. del tumor primario, la presencia y estado de otras metástasis, la eficacia
Los tumores metastásicos suelen tener un aspecto amarillo cremoso esperada de las opciones de terapia sistémica, la esperanza de vida del
y tienden a localizarse en el polo posterior234. A diferencia del MU, las paciente y sus preferencias235. A menudo se recomienda la observación
lesiones coroideas metastásicas con mayor frecuencia son bilaterales o en pacientes con mal estado sistémico. Si las metástasis son multifocales
multifocales234 (fig. 64.14). y bilaterales, se prefiere la quimioterapia sistémica, la inmunoterapia,
El diagnóstico diferencial de las metástasis coroideas incluye el mela- la terapia hormonal o la radioterapia de todo el globo ocular221. Para las
noma o nevus coroideo amelanótico, el linfoma, el hemangioma coroideo, lesiones solitarias, se administra radioterapia con placa, radioterapia trans-
el granuloma, el osteoma, la calcificación esclerocoroidea, la neovas- pupilar o terapia fotodinámica (TFD)235,244. Las lesiones que se acompañan
cularización coroidea y la escleritis posterior. El diagnóstico puede ser de síntomas o que invaden la mácula o la papila óptica generalmente
especialmente complicado en pacientes sin antecedentes de neoplasias requieren terapia local244. La enucleación generalmente se reserva para
malignas primarias234. los ojos ciegos y dolorosos244. Existen datos que respaldan la mejora de los
La evaluación diagnóstica de las lesiones metastásicas es similar resultados con una combinación de terapias locales y sistémicas. El pronós-
a la del melanoma coroideo; se realiza a través de la oftalmoscopia, tico general de los pacientes con tumores metastásicos en la coroides es
la AIVF, la ecografía y la TCO239-243. La AIVF revela hipofluorescen- malo; la supervivencia media es de aproximadamente 16 meses248-251. El
cia temprana de la lesión seguida de hiperfluorescencia tardía (más tratamiento paliativo es eficaz tanto para mejorar la agudeza visual como
tarde que en un hemangioma o un melanoma coroideo) con fugas para maximizar la calidad de vida244.
puntiformes244. El perfil ecográfico es de reflectividad interna media
a alta, con solidez acústica moderada a alta242,244. La TCO-EDI muestra Trastornos paraneoplásicos
una superficie tumoral irregular 239. La RM puede ayudar a excluir
las lesiones que simulan una metástasis coroidea. También puede Otros cuadros patológicos que afectan a los ojos como consecuencia de
excluir metástasis cerebrales simultáneas244-246. La BAAF o la biopsia una neoplasia en otras partes del cuerpo son la retinopatía paraneo-
coroidea no se realizan de rutina debido a la amenaza potencial para plásica (retinopatía asociada al cáncer [RAC] y retinopatía asociada al
Figura 64.14 • Aspecto fundoscópico y ecografía B de metástasis coroideas de un carcinoma de mama. (A) Masa elevada, no pigmentada (flecha). (B y D) Aspecto
del fondo de ojo y de la angiografía fluoresceínica intravenosa de los infiltrados planos e irregulares de las metástasis coroideas. (C) En las ecografías B se observan
lesiones metastásicas planas y desprendimientos de retina sobre estas (flechas).
melanoma [RAM]), la neuropatía óptica, la proliferación melanocítica

uveal difusa bilateral (PMUDB) y la maculopatía paraneoplásica vite- Cuadro 64.2. NEOPLASIAS CONJUNTIVALES
liforme (MPV). MALIGNAS
Se ha postulado que la RAC y la RAM son resultados de mimetismo
Hiperplasia linfoide reactiva atípica conjuntival.
molecular, por lo que las células tumorales que expresan epítopos antigé-
Lesiones conjuntivales premalignas:
nicos con fotorreceptores retinianos provocan una respuesta inmunitaria
• Queratosis actínicaa.
que reacciona de forma cruzada con la retina252,253.
• Neoplasia intraepitelial carcinomatosa.
Los hallazgos clínicos suelen incluir pérdida visual o fotopsias bila-
• Melanosis adquirida primariaa.
terales, anomalías electrorretinográficas o lesiones del EPR en ausencia
Tumores conjuntivales malignos primarios:
de enfermedad metastásica real en el ojo252-256. En el caso de la RAC y
• Carcinoma de células escamosasa.
la PMUDB, los síntomas visuales pueden preceder al diagnóstico de la
• Carcinoma mucoepidermoidea.
neoplasia maligna sistémica255,257.
• Melanomaa.
El pronóstico es malo y no existe un tratamiento eficaz para la RAM,
• Carcinoma de glándulas sebáceasa.
la RAC y la PMUDB252,253,255. La inmunosupresión prolongada es la base de la
• Linfomaa.
terapia de la RAC. Se ha descrito algún beneficio tras el uso de combina-
• Sarcoma de Kaposia.
ciones de corticoides, plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa, que
Tumores conjuntivales malignos secundarios:
presumiblemente disminuyen los anticuerpos antirretinianos circulantes
• Melanoma uveal.
y ayudan a estabilizar la visión. Se ha demostrado que el tratamiento sis-
• Sarcomas orbitarios.
témico exitoso de la enfermedad metastásica se correlaciona con la mejoría
• Neoplasias malignas palpebralesa.
en pacientes con MPV253.
• Neoplasias malignas del sistema de drenaje lagrimal.
• Retinoblastomaa.
TUMORES CONJUNTIVALES (CUADRO 64.2) Tumores conjuntivales metastásicos:
• Carcinomas a distancia.
Los tumores conjuntivales consisten en neoplasias que se originan en
• Leucemia.
células de todas las capas germinales. Esta sección cubre solo las neo-
plasias malignas comunes, como el melanoma y el carcinoma de células a
Tumor relativamente frecuente, se trata en el texto.
escamosas (CCE).
Carcinoma conjuntival de células escamosas

La neoplasia escamosa de la superficie ocular (NESO) representa un espec-
tro de neoplasias premalignas y malignas que afectan a la conjuntiva y la
córnea. Este cuadro incluye la displasia, el carcinoma in situ (CIS) y el
CCE invasivo258-260.
La NESO es la neoplasia maligna no pigmentada más común de la con-
juntiva261. Se observa principalmente en adultos y más comúnmente en hom-
bres ancianos en los países más cercanos al ecuador262. La incidencia mundial
en hombres y mujeres, respectivamente, varía de 0,18 a 0,08 casos por
100.000 habitantes por año. La edad promedio de diagnóstico del carcinoma
in situ es de 56 años, que es aproximadamente 5-9 años antes que en el CCE
invasivo, lo que sugiere una progresión de la displasia al carcinoma259,263-265.
Patogenia
Las lesiones a menudo se originan en la conjuntiva bulbar y en el limbo
en la zona interpalpebral, el área del globo que está expuesta al sol. El
principal factor de riesgo es la radiación ultravioleta (UV) solar259-261,263.
Otros factores de riesgo incluyen tener la piel y el iris claros, ser propenso
a las quemaduras solares, pasar más del 50% del tiempo al aire libre en
los primeros 6 años de vida y vivir dentro de los 30 grados del ecuador259.
También hay asociaciones con el VPH y el VIH, lo que sugiere que la
inmunosupresión puede desempeñar un papel259-261,263,266. El xeroderma
pigmentoso se ha asociado con pacientes jóvenes con NESO267-269.
La NESO suele ser unilateral y comienza en el limbo en la zona interpalpe-
bral259,263. El aspecto del CIS es variable, pero generalmente es carnoso,
sésil o ligeramente elevado. Puede ser gelatinoso con vasos superficiales Figura 64.15 • Múltiples focos de sarcoma de Kaposi cutáneo, palpebral
y nodular o difuso261. Si se extiende sobre la córnea, la lesión puede apa- y conjuntival en un paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
recer como una opacidad sutil, gris y superficial. Se clasifica como CCE
invasivo si traspasa la membrana basal. La leucoplasia extensa, que puede
ser localmente invasiva y afectar al globo ocular y la órbita (fig. 64.15), El IFN-α2b recombinante se administra como inyección subcon-
sugiere un CCE263. La metástasis a distancia es rara, aunque la lesión puede juntival o por vía tópica. Cuando se inyecta, el IFN-α2b puede provocar
diseminarse a los ganglios linfáticos regionales261. La distinción entre una síntomas seudogripales, pero cuando se usa por vía tópica no se asocia con
NIC y un CCE únicamente mediante la exploración física es dificil259. efectos secundarios sistémicos. Los pacientes pueden experimentar moles-
Diagnóstico diferencial tias oculares, sensibilidad a la luz e irritación conjuntival260,271,272,291-302.
El CCE invasivo requiere resección quirúrgica. La quimioterapia se
Las lesiones que pueden simular una NESO incluyen la pinguécula, el puede emplear antes de la cirugía para disminuir el tamaño de la lesión
pterigium, el papiloma, la disqueratosis y los nevus259. y perioperatoriamente para prevenir recurrencias. La mitomicina C se
Tratamiento acompaña del tiempo de resolución más corto pero con la tasa más alta
de efectos secundarios. El IFN-α2b tópico tiene la tasa más baja de efectos
El tratamiento primario de las NESO es la extirpación quirúrgica con secundarios, pero es más caro.
amplios márgenes de 2-3 mm261,269. Sin embargo, la tasa de recurrencia
varía del 5 al 69%, dependiendo del grado de displasia, de si los márgenes Melanoma maligno conjuntival
están libres de tumor y si existe extensión microscópica más allá del tumor
clínicamente evidente260,264,270,271. Con el fin de disminuir la tasa de recu- El melanoma maligno conjuntival (MMC) representa el 5% de todos los
rrencia, la cirugía a menudo se combina con braquiterapia o crioterapia melanomas oculares. La incidencia ha aumentado en los últimos años y
adyuvante. Sin embargo, se han descrito efectos secundarios significativos es de aproximadamente 0,5 por millón en Estados Unidos303-306. EL MMC
con el uso de estas técnicas, como reacciones cicatriciales, adelgazamiento ocurre en su mayoría alrededor de los 60 años; se observa principalmente
escleral y vascularización corneal260,272-277. en blancos (94%), pero puede afectar a negros (3%), hispanos (2%) y asiá-
Durante las dos últimas décadas, la quimioterapia tópica ha adquirido ticos (1%)266,303,307-309. EL MMC es potencialmente mortal, y la extirpación
un papel más importante en el tratamiento de las NESO cuando se utiliza completa del tumor y los tratamientos complementarios son obligatorios
como monoterapia o en combinación con la cirugía. Los tres agentes para prevenir la recurrencia local y las metástasis.
utilizados con mayor frecuencia son la mitomicina C, el 5-fluorouracilo
Patogenia
(5-FU) y el IFN-α2b recombinante, y los tres muestran resultados com-

parables260,278. EL MMC se origina a partir de melanocitos dendríticos de la capa basal
La mitomicina C se puede usar sola, antes de la operación para reducir del epitelio conjuntival310. La mayoría proviene de melanosis adquirida
el tumor, durante la operación o después de la operación. Los efectos primaria (MAP) (57-76%). El 16-25% surgen de novo y el 1-6% se ori-
secundarios incluyen hiperemia, dolor, epífora y erosión u opacidad ginan de nevus. Es poco probable que la MAP sin atipia dé lugar a un
corneal. Los efectos secundarios leves se pueden controlar con gotas melanoma158,266,308,311-313.
lubricantes y esteroides tópicos y, a menudo, se resuelven en unas pocas Las alteraciones genéticas asociadas con el melanoma conjuntival son
semanas. El efecto adverso más grave es la insuficiencia limbal, que se similares a las asociadas con el melanoma cutáneo; ambos tumores se
produce con las dosis más altas, del 0,04% 260,279-283. El 5-FU también distinguen del melanoma intraocular. Las mutaciones genéticas incluyen
se ha utilizado con éxito como monoterapia en el tratamiento del CIS o BRAF hasta en el 50% de los casos18,262,308,314-319. También se han descrito
de manera complementaria en el tratamiento del CCE, con resultados y mutaciones KIT y NRAS. Algunos autores aconsejan analizar estos tumores
efectos adversos similares a los de la mitomicina C260,284-290. para detectar mutaciones BRAF y MEK308,318,320-323.
Los tumores conjuntivales pigmentados incluyen la melanosis racial, los
nevus, la MAP y el melanoma303. Éstos comparten características clínicas
superpuestas, pero su curso clínico y su tratamiento son muy diferentes.
La melanosis racial se presenta con mayor frecuencia en individuos con
pigmentación oscura. Esta lesión tiene la apariencia de una pigmentación
plana moteada o en parches con bordes mal definidos. A menudo es bila-
teral y perilimbal. La melanosis racial no tiene potencial maligno303,307. Los
nevus conjuntivales se observan con mayor frecuencia en los caucásicos y
surgen en la primera o segunda década de la vida. Pueden oscurecerse o
crecer durante la pubertad303,307. Los nevus suelen afectar a la conjuntiva
interpalpebral, poseen una pigmentación variable y a menudo contienen
quistes.
La MAP se presenta en individuos de pigmentación clara con una
media de edad en la presentación de 56 años (rango, 15-90 años)307. La
lesión suele ser unilateral con pigmentación heterogénea difusa, plana,
parcheada, no quística, que puede aparecer y desaparecer a lo largo del
tiempo303. La MAP se puede dividir en MAP sin atipia y con atipia. La
distinción es importante porque se acompañan de cursos clínicos muy
diferentes. Es poco probable que la MAP sin atipia de lugar a un melanoma,
mientras que la MAP con atipia grave se transforma en un melanoma en el
13-50% de las ocasiones308,324. La atipia solo puede distinguirse mediante
evaluación histológica303.
Los melanomas conjuntivales son lesiones inmóviles, engrosadas y
elevadas con vasos nutricios308,309. Tienen una pigmentación variable, pero
pueden ser amelanóticos (15-19%)266,308,325. Las lesiones son unilaterales
y pueden ser solitarias o multifocales307. Las lesiones multifocales se aso-
cian con un peor pronóstico308,326. Afectan a la conjuntiva bulbar con mayor
frecuencia, luego el limbo, la córnea, los fondos de saco conjuntivales y
la carúncula. Los hallazgos anatomopatológicos muestran melanocitos
atípicos que han invadido el tejido subepitelial307 (fig. 64.16).
La recurrencia local se produce hasta en el 50% de los pacientes314. Los
factores de riesgo para la recurrencia incluyen el grosor tumoral, la escisión
primaria incompleta y las ubicaciones distintas al limbo, especialmente
en el pliegue semilunar, el fondo de saco, la carúncula y el borde libre
palpebral308,327. Los ganglios linfáticos regionales (ganglios preauriculares,
parotídeos, submandibulares y cervicales) son la localización más común
de las metástasis iniciales. La lesión puede invadir estructuras secundarias
a través de la extensión directa a la órbita, los párpados, el conducto
lacrimonasal, la cavidad nasal o los senos paranasales. El MMC puede
invadir la córnea, pero la membrana de Bowman actúa como barrera natu-
ral266,308,312,324,325,328-331. Es raro que los melanomas conjuntivales invadan el
interior del globo ocular. Si el tumor es profundo a la cápsula de Tenon,
se debe considerar la extensión extraocular de un MU.
Cuando se estratifican según la clasificación AJCC, el riesgo de muerte
a 5 y 10 años por melanoma conjuntival varía del 5 al 23% y del 14 al 20%,
respectivamente. Las metástasis afectan al hígado, los pulmones, el cerebro,
la piel, el tracto gastrointestinal y los huesos308. La recurrencia local se ha
asociado con una tasa más elevada de metástasis311,312,314,325,332,333. Otros
factores de riesgo son la afectación de la conjuntiva no bulbar, el grosor Figura 64.16 • Lesiones conjuntivales pigmentadas. (A) Melanosis adqui-
tumoral superior a 2 mm, el origen de novo, el patrón de crecimiento rida primaria recurrente (MAP) (flechas). Recuadro: aspecto anatomopatológico
nodular y la invasión de tejidos adyacentes266,304,308,311,312,314,325,326,328,333-335. de los melanocitos atípicos en las tinciones de hematoxilina-eosina y Melan-A.
(B) Transición de la MAP a lesiones elevadas pero no pigmentadas de melanoma
No hay pautas estrictas con respecto al estudio sistémico. Los pacientes conjuntival (flechas). (C) Melanoma conjuntival pigmentado en el limbo.
con un MMC deben ser derivados a un oncólogo médico308. El uso de la
biopsia del ganglio linfático centinela es controvertido, pero puede ser útil
en caso de tumores de más de 2 mm de grosor, diámetro mayor de 10 mm
y tumores con ulceración304,308,312,326,336,337. Tratamiento
Históricamente, el melanoma conjuntival se trataba con cirugía radical
Diagnóstico diferencial que incluía enucleación y exenteración. Sin embargo, esto no se asoció
Los aspectos importantes del diagnóstico diferencial radican en distin- con una mayor supervivencia308,326. Actualmente, el tratamiento estándar
guir entre la MAP ordinaria y la MAP con atipia, y entre un nevus y un es la escisión local amplia con crioterapia con la técnica de doble con-
melanoma conjuntival. Ocasionalmente se encuentran otras masas como gelación-descongelación en los márgenes tumorales y la epiteliectomía
el linfoma conjuntival, el carcinoma y las lesiones granulomatosas. En la con alcohol del tejido corneal afectado, seguida del cierre prima
mayoría de los casos, los resultados de la biopsia son concluyentes. Un rio con instrumental nuevo307. Se recomienda la técnica no-touch (evitar
MU anterior con extensión extraescleral puede manifestarse como una la manipulación directa) para prevenir la siembra tumoral234,308,309,338.
masa tumoral epibulbar pigmentada, que no debe confundirse con La escisión quirúrgica a menudo es seguida por terapia adyuvante para
un melanoma conjuntival. Si los hallazgos clínicos son sugerentes, será útil prevenir las recurrencias y las metástasis. Las biopsias incisionales y
realizar un examen ecográfico de alta resolución en modo A y B o una RM. la escisión sin terapia adyuvante se correlacionan con la recurrencia
tumoral y las metástasis 54,314,328,334. Si la lesión es demasiado extensa

para ser extirpada, puede ser necesaria la exenteración orbitaria con o Cuadro 64.3. NEOPLASIAS PALPEBRALES MALIGNAS
sin radioterapia307. Lesiones palpebrales premalignas:
El uso de terapia adyuvante después del tratamiento quirúrgico dis- • Queratosis actínicaa.
minuye la tasa de recurrencia. Los métodos utilizados incluyen MMC, • Lentigo malignoa.
IFN-α2b, braquiterapia, RTHE y RTHP308. De estos, la MMC ha sido la • Xantogranuloma juvenila.
terapia más estudiada y la preferida por muchos. La oclusión puntal puede Tumores palpebrales malignos primarios:
ayudar a aumentar la absorción y disminuir el potencial de estenosis • Carcinoma basocelulara.
puntal. Los efectos adversos incluyen dolor por inyección, irritación, • Enfermedad de Bowena.
epífora y queratopatía epitelial punteada308,339-342. • Carcinoma de células escamosasa.
El IFN-α2b también se ha utilizado para prevenir la recurrencia del • Melanomaa.
MMC. Sin embargo, hay menos datos disponibles que para el uso de • Carcinoma de glándulas sebáceasa.
la MMC. Los investigadores en algunas series de casos han descrito el • Sarcoma de Kaposi.
uso de IFN-α2b, administrado por vía tópica a una dosis de 1.000.000 UI • Tumores malignos de apéndices cutáneos.
cuatro veces al día durante 6 semanas a 3 meses o mediante inyecciones • Carcinoma de células de Merkel.
subconjuntivales en un promedio de 1,3 ciclos. Los efectos secundarios Tumores palpebrales malignos secundarios:
incluyen síntomas locales transitorios leves, como conjuntivitis leve, edema • Melanoma uveal.
corneal y erosiones punteadas308,343,344. Wong y cols. revisaron los casos de • Sarcomas orbitarios.
tres estudios (11 pacientes) en los que se utilizó IFN-α2b como terapia Tumores palpebrales metastásicos (sumamente raros).
adyuvante después de la extirpación quirúrgica de los MMC y demos-
traron que, en conjunto, el 91% de los pacientes lograron la resolución a
completa, el 9% sufrió recurrencia local y ninguno cursó con metástasis
a los 16,4 meses308.
El melanoma conjuntival por lo general no es radiosensible, por lo que
la radioterapia no se emplea como tratamiento primario. Si se utiliza como Diversos estudios han demostrado que el homólogo humano del gen
terapia adyuvante, se debe permitir que la conjuntiva cicatrice antes del Drosophila Patched (PTCH) es un gen supresor de tumores importante en
tratamiento. Wong y cols. revisaron cuatro series de casos que incluían la patogenia del CCB355-361. La ruta de señalización Hedgehog (Hh) regula
74 pacientes en los que se usó la braquiterapia como terapia adyuvante la expresión génica y desempeña un papel importante en la proliferación y
después de la extirpación quirúrgica del MMC. En conjunto, se logró la supervivencia celular. Hh induce la transcripción de genes diana, incluido
resolución completa en el 80% de los casos, y el 20% de los pacientes el PTCH, que actúa regulando a la baja la transcripción de los genes diana
experimentaron recidiva local. No se describió la aparición de metástasis Hh, incluyéndose a sí mismo362. Las mutaciones en PTCH se acompañan
a lo largo de más de 63,9 meses. Los efectos secundarios incluyeron ojo de pérdida de autorregulación y promueven la carcinogénesis al provocar
seco transitorio, úlceras corneales, reducción de la vascularización, epies- la activación constitutiva de genes diana posteriores a Hh361 y el aumento
cleritis y necrosis escleral308. de la proliferación y supervivencia celular363.
La RTHE también se ha utilizado como terapia adyuvante tras la extir-
pación quirúrgica del melanoma conjuntival. Un estudio que comparó el Características clínicas
uso de RTHE, RTHP y braquiterapia después de la extirpación quirúrgica Las localizaciones palpebrales más comunes del CCB son, en orden de
del MMC en 56 pacientes no encontró diferencias en la resolución efectiva frecuencia, el párpado inferior, el canto medial, el canto lateral y el párpado
ni en la aparición de metástasis entre estas modalidades terapéuticas308,345. superior348. Se reconocen cuatro subtipos principales de este tumor, cada
Los efectos secundarios de la RTHE pueden ser importantes e incluyen uno con un patrón clínico-patológico y un comportamiento biológico
ojo seco, cataratas, vascularización corneal y queratinización conjun distinto: nodular (ulcus rodens), esclerosante (tipo morfea), superficial
tival308,332,346,347. y basosescamoso.
El subtipo nodular representa el 75% de todos los tumores. Esta lesión
generalmente comienza como una pápula translúcida y pequeña. A medida
TUMORES PALPEBRALES (CUADRO 64.3) que el tumor crece y supera su suministro de sangre, se forma una zona de
Los tumores de los párpados pueden originarse a partir de muchos compo- necrosis central y ulceración. La periferia del tumor se eleva con márgenes
nentes tisulares, como la piel, las estructuras glandulares, el tejido linfoide nacarados, y los vasos discurren sobre la superficie.
y otros tipos de celulares. Esta sección aborda los tumores malignos que El subtipo de tipo morfea o esclerosante es una lesión similar a
se encuentran comúnmente, como el carcinoma de células basales (CCB), una placa, representa el 15% de todos los CCB y es responsable de la
el CCE y el carcinoma de glándulas sebáceas (CGS). mayoría de las invasiones orbitarias por este tumor. Puede ser difícil de
diagnosticar y delimitar, porque los márgenes están clínicamente poco
definidos. Los CCB de tipo morfea se caracterizan por una invasión
Carcinoma basocelular de los párpados
extensa en los tejidos más profundos y la pérdida de las pestañas. El
Los principales cánceres cutáneos no melanoma (CCNM) de los párpados subtipo superficial puede aparecer como un área descamativa que se
son el CCB y el CCE, como es el caso en otras partes de la cabeza y el asemeja a una dermatitis crónica y puede ser difícil de diferenciar de
cuello. El CCB representa más del 90% de los tumores malignos de los una lesión inflamatoria.
párpados348. Rara vez produce metástasis, pero puede causar morbilidad El subtipo basoscópico de CCB, que se manifiesta con una diferen-
y mortalidad significativas al invadir estructuras contiguas alrededor ciación escamosa, puede ser difícil de distinguir clínicamente del tipo
del ojo y la órbita. La tasa de mortalidad del CCB es aproximadamen- nodular. Sin embargo, su comportamiento biológico es más agresivo, con
te del 10%, debido principalmente a la extensión intracraneal. El paciente invasión perineural y potencial metastásico distante. Los CCB de larga
típico es un anciano que ha estado expuesto a radiación actínica. El CCB evolución pueden sufrir cambios necróticos y manifestarse como quistes364.
es extremadamente raro en niños349. Todos los subtipos de CCB pueden cursar con invasión orbitaria, aun-
que es más común en el de tipo morfea difuso. El retraso diagnóstico y la
Patogenia escisión incompleta del tumor inicial son factores críticos en el desarrollo
Sobre la base de estudios epidemiológicos, se cree que la radiación UV de la invasión orbitaria365. La presentación más común del CCB orbitario es
desempeña un papel importante en el desarrollo del CCB350. Varios sín- como una lesión de tipo masa y estrabismo incomitante. La diseminación
dromes hereditarios, incluido el síndrome de nevus de células basales de perineural, aunque se describe con mayor frecuencia en el CCE, también
Gorlin-Goltz351, el nevus de células basales unilateral lineal352, el síndrome puede ocurrir en el CCB y debe sospecharse si el paciente refiere dolor
de Rombo353, y el síndrome de Bazex354, pueden estar asociados con el CCB. urente intenso, entumecimiento o parestesias.
membrana de la familia ErbB de receptores de cinasas. La activación del

Diagnóstico diferencial EGFR en los queratinocitos conduce a la proliferación celular, la inducción
El CCB puede simular todos los otros tipos de tumores cutáneos y afeccio- o el bloqueo de la diferenciación, la migración celular, el aumento de la
nes inflamatorias de los párpados, como el queratoacantoma, el CGS, el supervivencia y la resistencia a la apoptosis. El grado de sobreexpresión
melanoma maligno amelanótico, los tumores metastásicos, los granulomas puede correlacionarse con la agresividad de la enfermedad y es un factor
y las infecciones fúngicas. predictivo independiente de metástasis378,385.
El mecanismo de la fotocarcinogénesis inducida por la radiación UV
Tratamiento parece implicar la inactivación del gen supresor de tumores p53, como en
El manejo del CCB consiste en la escisión quirúrgica amplia con control de el CCB386. Otros factores predisponentes para el desarrollo del CCE son
márgenes y cirugía micrográfica de Mohs. La escisión quirúrgica elimina la enfermedad de Bowen, la queratosis solar, la queratosis relacionada
con éxito el tumor primario en el 95% de los casos. Sin embargo, la escisión con arsénico, alquitrán o irradiación, el xeroderma pigmentoso, los trata-
de tumores grandes con afectación periocular u orbitaria extensa puede mientos con luz UV terapéutica como psoraleno más UVA, la piel clara,
ser deformante y comprometer la función visual. La radioterapia es una la inmunodepresión y la inflamación crónica387,388.
opción, pero los resultados son variables366.
Aunque en la actualidad la escisión quirúrgica sigue siendo el método Características clínicas
de referencia, las modalidades no quirúrgicas han demostrado tasas acep- El párpado inferior es la localización más común del CCE, y representa
tables de control de la enfermedad y resultados estéticamente superiores, y aproximadamente el 60% de las lesiones; el párpado superior es la ubica-
pueden ofrecer una alternativa para los tumores avanzados. El imiquimod ción menos frecuente.
se desarrolló como un agente antitumoral tópico367. El imiquimod regula El carcinoma in situ y las queratosis solares actínicas son simila-
al alza la apoptosis, y su bajo peso molecular permite la penetración de la res desde el punto de vista clínico, aunque el tamaño promedio del
epidermis368. Varias series de casos han descrito el uso exitoso de imiqui- carcinoma in situ es mayor que el de la queratosis actínica media.
mod en el tratamiento del CCB periocular369-374. En una de ellas se utilizó El carcinoma in situ se manifiesta como placas escamosas eritema-
imiquimod al 5% 5 días por semana durante 6 semanas para tratar el CCB tosas o pequeñas lesiones placoides, que pueden mostrar o no una
periocular, logrando la remisión histológica a los 3 meses con remisión mayor pigmentación389,390. La queratosis actínica puede manifestarse
clínica a largo plazo a los 24-28 meses en todos los pacientes373. Los efectos en ocasiones como una lesión nodular. Sin tratamiento, todos los casos
secundarios más comunes son autolimitados e incluyen irritación ocular de carcinoma in situ se transforman en un CCE invasivo, pero no se
con eritema y conjuntivitis química375. conoce con exactitud la incidencia exacta de transformación maligna
Los avances en la comprensión de las vías moleculares asociadas con la en la queratosis actínica.
aparición del CCB han llevado al desarrollo de terapias dirigidas. En casi Una vez que la proliferación neoplásica epidérmica ha traspasado la
todos los CCB se han encontrado mutaciones en la vía Hedgehog355,356. El unión dermoepidérmica y se extiende hacia los tejidos subepidérmicos,
vismodegib (Erivedge) es un inhibidor de la vía de señalización Hedgehog el tumor se conoce como CCE invasivo, que puede manifestarse como
de administración por vía oral que evita la necesidad de un PTCH1 de placas, lesiones ulceradas grandes o papilomas. Los tumores invasivos por
funcionamiento normal y ha logrado una respuesta clínica significativa en lo general se presentan en las áreas de piel expuestas al sol de las personas
el tratamiento del CCB extenso y metastásico356. En la región periocular y mayores con piel poco pigmentada. El subtipo histológico más común
orbitaria, se ha utilizado para disminuir el tamaño tumoral y permitir la dentro de los tumores invasivos es el CCE bien diferenciado. Se ha descrito
cirugía de preservación del globo ocular366,376-378. En dos estudios multicén- una gran incidencia de afectación de nervios periféricos (25%) e invasión
tricos de fase II, el 43% y el 46% de los pacientes con CCB avanzado y orbitaria (45%)390,391. El CCE de la piel palpebral y periorbitaria tiene el
el 31% de los pacientes con enfermedad metastásica respondieron al potencial de invadir todo el grosor del párpado, el globo ocular subyacente
tratamiento con vismodegib. En 21% de los pacientes se observó una y la órbita. También puede diseminarse a los ganglios linfáticos regionales y
respuesta completa379,380. La quimioterapia intralesional con agentes que a vísceras distantes. Las metástasis en los ganglios linfáticos regionales
incluyen metotrexato, 5-FU, bleomicina, IL-2 e IFN también se ha utilizado se detectan en aproximadamente el 5% de los casos en el examen inicial.
con cierto éxito381. La tasa global de metástasis en los ganglios linfáticos regionales en los
pacientes con CCE del párpado o de la piel periocular puede ser de hasta
Carcinoma de células escamosas del párpado el 25%392.
El CCE es la segunda forma más común de CCNM. Representa menos del Diagnóstico diferencial
2% de todas las neoplasias malignas de los párpados382,383. La mayoría de El CCE periocular se manifiesta con características clínicas variables que
los pacientes (75%) con CCE son mayores de 60 años. El claro predominio abarcan desde lesiones escamosas de tipo placa hasta crecimientos nodu-
masculino (65% frente al 35%) probablemente represente una mayor lares393. En ocasiones, el tumor puede estar total o parcialmente cubierto
exposición profesional a la luz solar en los hombres. Suele presentarse por queratina perlada o puede mostrar úlceras centrales o periféricas.
en personas de piel clara con antecedentes de exposición a la luz UV. La amplia variedad de manifestaciones clínicas del CCE causa una
La incidencia anual en Estados Unidos es de aproximadamente 100 por gran dificultad para diferenciar estas lesiones del CCB; aproximadamente
100.000 habitantes; Australia tiene la incidencia más alta de CCE en el el 30% se diagnostican clínicamente como lesiones de células basales
mundo, con una incidencia anual de aproximadamente 200 por 100.000 ha en el momento de presentación393. En el diagnóstico diferencial deben
bitantes. La incidencia de los CCNM está aumentando rápidamente, en considerarse otras neoplasias malignas, como el CGS, y las infecciones
especial alrededor de las zonas ecuatoriales. La pérdida de la capa de ozono micóticas profundas.
ha contribuido al aumento de las tasas de incidencia tanto de los CCNM
como de los melanomas384. Tratamiento
Las proliferaciones escamosas de la piel palpebral y periorbitaria se Antes de adoptar una decisión sobre el tratamiento, se debe someter al
manifiestan con un espectro de lesiones premalignas, carcinoma in situ paciente con CCE a un examen detallado para evaluar la invasión orbitaria y
y CCE invasivo. Las lesiones premalignas se definen como cambios epi- ocular y la extensión intrasinusal e intracraneal391. La ecografía orbitaria,
dérmicos displásicos que albergan el potencial de transformación en CCE la TC y la RM craneal, la PET y las gammagrafías con radionúclidos, y la
invasivo. Estas lesiones incluyen la queratosis actínica (solar), la displasia microdisección de los ganglios linfáticos centinelas también pueden ser
epidérmica, la dermatosis por radiación y el xeroderma pigmentoso. útiles para determinar la extensión de la enfermedad394.
El CCE debe tratarse mediante escisión quirúrgica 395,396. El obje-
Patogenia tivo del tratamiento quirúrgico es obtener márgenes libres de tumor
El CCE puede surgir de una lesión precancerosa o de novo. En el CCE del mediante control convencional de sección congelada o con el uso
párpado se ha demostrado sobreexpresión del receptor del factor de cre- de la técnica de microcirugía de Mohs (fig. 64.17). Se han descrito
cimiento epidérmico (EGFR)378. El EGFR es una proteína receptora trans- tasas de supervivencia a 5 años superiores al 95% con el uso de la
«pagetoide» o invasión intraepitelial conjuntival. En pacientes con afecta-

ción conjuntival difusa, el tarso superior, la conjuntiva y el fondo de saco
están involucrados en casi todos los casos. La invasión orbitaria directa
ocurre en alrededor del 10-15% de los casos (fig. 64.18). El tumor puede
invadir el sistema lacrimonasal, la glándula lagrimal, los tejidos blandos
orbitarios y el cerebro. La ruta más común de las metástasis regionales es
a través de los ganglios linfáticos406-411. Los tumores del párpado superior
tienden a afectar a los ganglios linfáticos preauriculares y parotídeos. Los
tumores del párpado inferior con mayor frecuencia afectan a los ganglios
linfáticos submandibulares y cervicales279,412-416. Las metástasis a distancia
se producen en el pulmón, el hígado, el hueso y el cerebro 406,410,417-419.
Además, el CGS puede estar asociado con el síndrome de Muir-Torre,
una genodermatosis rara de herencia autosómica dominante asociada con
Figura 64.17 • (A) Aspecto preoperatorio de un carcinoma de células escamo- mutaciones en las proteínas reparadoras de errores de emparejamiento que
sas del párpado inferior. (B) Aspecto del defecto del tejido del párpado al finalizar predisponen a los pacientes afectados a neoplasias malignas gastrointes-
la escisión controlada mediante secciones congeladas. Hay que tener en cuenta que tinales y genitourinarias420. Casi el 50% de los pacientes con CGS presentan
aunque el tumor parezca ser inocuo, el alcance de la invasión es mucho mayor de
lo que podría apreciarse solo por la exploración física.
neoplasias viscerales adicionales421.
Diagnóstico diferencial
escisión microquirúrgica de Mohs para el CCE primario y recurrente365. El CGS es un tumor que puede simular otras afecciones benignas y malig-
Es posible que el CCE avanzado no sea susceptible de tratamiento nas, como blefaroconjuntivitis crónica o chalazión, además de CCE, lo
quirúrgico, especialmente si el tumor es grande y hay lesiones múlti- que a menudo resulta en un diagnóstico tardío y puede acompañarse de
ples o recurrentes. Además, los pacientes ancianos y con múltiples una mayor morbilidad y mortalidad422-424. El CGS debe considerarse en
comorbilidades pueden no ser buenos candidatos quirúrgicos. En todo cuadro inflamatorio crónico unilateral de los párpados de pacientes
estos pacientes, se pueden considerar modalidades alternativas, como ancianos.
la radioterapia, el tratamiento con láser de dióxido de carbono, la Tratamiento
crioterapia y los medicamentos tópicos397.
El imiquimod (v. antes) es una imidazoquinolina y un modulador El tratamiento debe individualizarse en función de la extensión del tumor
inmunitario que se emplea como agente antitumoral tópico367,368,398. Varias y las necesidades específicas del paciente381,406. Si la lesión es difusa y sin
publicaciones han descrito el tratamiento exitoso de la enfermedad de un componente nodular, se deben obtener múltiples biopsias de mapeo
Bowen y el CCE con imiquimod tópico. Se han notificado varios efectos y remitirlas para examen anatomopatológico, con fijación de portas
secundarios locales y autolimitados, como irritación ocular y conjuntivitis permanente. En la actualidad, el pilar del tratamiento de los tumores
química370-372,398-400. sin afectación orbitaria es la escisión local amplia, con control de los
La comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen en el márgenes con secciones tanto permanentes como congeladas425. En la
desarrollo del CCE ha hecho posible investigar terapias dirigidas para la mayoría de los casos (75%), el tratamiento inicial es la escisión quirúrgica
enfermedad localmente avanzada. El uso de inhibidores del EGFR en el con o sin crioterapia. En los casos con afectación orbitaria, a menudo está
tratamiento del CCE no resecable quirúrgicamente, recurrente y metas- indicada la exenteración. La invasión perineural se encuentra en el 5-10%
tásico se ha investigado en varios ensayos clínicos y ha mostrado resultados de los pacientes. Algunos especialistas sugieren tratar a los pacientes con
alentadores378,401-404. invasión perineural con radioterapia adyuvante postoperatoria después de
la escisión del CGS primario426.
Carcinoma de glándulas sebáceas palpebrales Aunque la extirpación quirúrgica sigue siendo el tratamiento curativo
estándar y más fiable, presenta un desafío y algunas veces no es posible
El CGS es un adenocarcinoma palpebral relativamente raro que se origina porque muchos pacientes son ancianos, y con frecuencia causa un dete-
en las glándulas de Meibomio o de Zeis, o en las glándulas sebáceas de rioro funcional y estético del párpado427,428. La RTHE se considera un tra-
la ceja o la carúncula279. El CGS representa aproximadamente el 5% de tamiento curativo seguro y eficaz para el CGS palpebral cuando se emplea
todos los tumores malignos de los párpados. Afecta principalmente a una dosis de radiación superior a 55 Gy428. También se debe considerar la
pacientes ancianos, en la sexta y séptima décadas de la vida, y se encuentra braquiterapia con iridio-192 (192Ir) o isótopos similares como una alterna-
predominantemente en mujeres, aunque se desconoce la causa de esta pre tiva a la escisión quirúrgica429,430. Entre las complicaciones del tratamiento
dilección. Se observa más a menudo en el párpado superior que en el se encuentran la formación de simbléfaron, las reacciones cicatriciales
inferior, probablemente porque las glándulas de Meibomio son más abun- con irregularidades palpebrales y conjuntivales y las malposiciones de
dantes en el párpado superior279,313. los párpados como resultado de múltiples procedimientos quirúrgicos.
Los antimetabolitos tópicos, incluida la mitomicina C, también se han
Patogenia utilizado en algunos pacientes431,432.
Se ha descrito la aparición de CGS en pacientes que se sometieron a irra-
diación por acné facial, hemangioma o eczema, independientemente de TUMORES ORBITARIOS (CUADRO 64.4)
su edad. También se ha observado carcinoma sebáceo en los párpados de

niños con RB hereditario que recibieron RTHE en la adolescencia. El CGS La órbita puede verse afectada por diversos tumores y seudotumo-
también puede presentarse en grupos de edades más jóvenes en pacientes res391,433-435. Aproximadamente dos tercios de las masas orbitarias ocu-
inmunodeprimidos con SIDA y en pacientes sometidos a trasplantes de pantes de espacio son benignas, y una tercera parte son malignas. El
órganos. Estos pacientes tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar porcentaje de tumores malignos aumenta con la edad debido a la mayor
CGS y carcinoma de células de Merkel391,405. incidencia de linfoma y metástasis en las personas ancianas433.
En aras de la simplicidad, las neoplasias orbitarias se dividen en tres
Características clínicas subgrupos principales: primarias, secundarias y metastásicas. Además, las
El tumor aparece inicialmente como un nódulo tarsal en aproximadamente neoplasias primarias se clasifican según la célula de origen (p.ej., vascular
el 40% de los casos y como un engrosamiento difuso de los párpados en el y neural), y las neoplasias secundarias y metastásicas se agrupan según el
60%. La duración media de los síntomas o signos antes del diagnóstico órgano de origen (p.ej., melanoma cutáneo o carcinoma de mama). Otra
es de aproximadamente 2 años. Los tumores difusos pueden simular una división simple pero muy importante tiene en cuenta el comportamiento
blefaroconjuntivitis, lo que puede retrasar el diagnóstico. En pacientes con biológico de las neoplasias: benigno o maligno. Debido a que la órbita con-
un cuadro inflamatorio crónico, el CGS a menudo presenta diseminación tiene una gran variedad de tejidos que varían desde el hueso hasta los vasos
Figura 64.18 • Carcinoma de glándula sebácea. (A y C) Fotografía externa y tomografía axial computarizada que muestra un crecimiento masivo del tumor anterior
y posteriormente hacia los tejidos blandos orbitarios y el hueso. (B y D) Aspecto anatomopatológico del tumor, con infiltración de células tumorales marcadamente
pleomórficas con figuras mitóticas. En áreas del tumor mejor diferenciadas, se observa tinción positiva con aceite rojo O (D).
Cuadro 64.4. NEOPLASIAS ORBITARIAS MALIGNAS
Lesiones con conducta clínicamente maligna: • Liposarcoma.

• Tumores de células de Langerhansa. • Glioma del nervio ópticoa.
• Tumores de células no Langerhansa. Tumores orbitarios malignos secundarios:
• Hiperplasia linfoide atípicaa. • Neoplasias palpebrales malignasa.
• Meningioma del nervio ópticoa. • Neoplasias conjuntivales malignasa.
Tumores orbitarios malignos primarios: • Melanoma uveala.
• Linfomaa. • Retinoblastomaa.
• Carcinoma de glándulas lagrimalesa. • Neoplasias malignas del sistema de drenaje lagrimala.
• Rabdomiosarcomaa. • Carcinoma nasal y de senos paranasalesa.
• Tumores neuroectodérmicos primitivos. • Tumores cerebrales.
• Tumor maligno de la vaina del nervio periférico. Tumores orbitarios metastásicos:
• Sarcoma alveolar de tejidos blandos. • Carcinomas distantes (p. ej., mama, pulmón, tracto gastrointestinal)a.
• Melanoma. • Neuroblastomaa.
• Osteosarcoma. • Leucemia (sarcoma granulocítico).
• Fibrosarcoma. • Tumor carcinoide.
• Leiomiosarcoma. • Melanoma metastásico.
• Condrosarcoma.
a
sanguíneos, en su interior pueden desarrollarse muchos tipos de tumores los carcinomas de mama, pulmón y riñón, el melanoma cutáneo y,
(v. tabla 64.1). Las lesiones leucémicas y linfoproliferativas, las prolifera- raramente, sarcomas originados en otras partes del cuerpo435-437. Las
ciones histiocíticas como la histiocitosis y el xantogranuloma necrobiótico afecciones de tipo tumoral como seudotumores, granulomas y lesiones
también pueden aparecer como lesiones proliferativas intraorbitarias. congénitas (p. ej., hamartomas y coristomas) también pueden invadir
La neoplasia secundaria se define como todo tumor benigno o maligno la órbita. Todos los médicos que evalúan y tratan a pacientes con lesiones
que invade la órbita por extensión directa desde las estructuras vecinas, orbitarias ocupantes de espacio deben tener un conocimiento práctico
como el globo ocular, el cerebro, la nariz y los senos paranasales, la piel, de todos los aspectos de las neoplasias y las afecciones orbitarias de tipo
la conjuntiva y el sistema de drenaje lagrimal. tumoral. En las siguientes secciones se detallan las neoplasias orbitarias
Numerosas neoplasias metastásicas pueden alcanzar esta ubicación adquiridas encontradas más comúnmente. Para una exposición más
por diseminación hematógena, ya que la órbita carece de canales lin- extensa, se remite al lector a libros de texto sobre órbita y oncología
fáticos. Las neoplasias malignas metastásicas más comunes incluyen oftálmica 145,391,434,435,438,439.
Linfoma orbitario inferior del globo ocular; masa orbitaria palpable, no dolorosa, con o sin
problemas de motilidad extraocular, y ptosis391. Los estudios de imagen
Los tumores linfoproliferativos son las neoplasias orbitarias primarias más generalmente confirman la presencia de una masa. En la TC, los linfomas
comunes en los adultos; sin embargo, representan únicamente alrededor tienen una textura homogénea, son isodensos al músculo y muestran un
del 2% de todos los linfomas391,440. Los tumores linfoides constituyen realce leve con contraste. Una masa orbitaria difusa o bien definida que
aproximadamente el 10% de todos los tumores orbitarios y se observan impronta el globo ocular, el nervio óptico y los huesos orbitarios sugiere
principalmente en adultos durante la quinta y séptima década de la vida. el diagnóstico de linfoma orbitario; el moldeo generalmente se asocia
Aproximadamente el 90% de los linfomas orbitarios son proliferaciones con una histología indolente, mientras que la destrucción ósea se asocia con
difusas de bajo grado con células B monoclonales pequeñas; la mayor una histología agresiva (fig. 64.19). En la RM comúnmente se observa una
parte del 10% restante se manifiesta como tumores foliculares. En raras intensidad de señal intermedia en las imágenes potenciadas en T1 y T2 y
ocasiones, los linfomas orbitarios son tumores de células grandes y de una intensidad de señal moderada tras el realce de gadolinio153.
alto grado. La clasificación del linfoma se basa no solo en la microscopia En la órbita, la distinción entre linfoma orbitario «primario» y
óptica, sino también en el inmunofenotipo, el análisis del genotipo y «secundario» es hasta cierto punto arbitraria. Los linfomas primarios se
las características clínicas391. Las proliferaciones linfoides de la órbita y consideran limitados a la órbita y, por lo tanto, por definición, los linfo-
los anejos pueden clasificarse con precisión en linfomas y no linfomas mas orbitarios «primarios» se encuentran en la etapa I. En los linfomas
mediante la combinación de microscopia óptica, inmunohistoquímica, orbitarios secundarios, la órbita es un sitio de participación extragan-
inmunofenotipo por citometría de flujo y análisis molecular. Se ha descrito glionar secundario. En estos casos, la enfermedad sistémica se conoce
que los linfomas zonales marginales extraganglionares de tipo de tejido previamente o se diagnostica al mismo tiempo que el descubrimiento del
linfático asociado a mucosas (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue) linfoma orbitario443. Con el uso de las pruebas diagnósticas más avanzadas,
(«maltoma») suponen aproximadamente el 50% de todos los linfomas la incidencia de linfoma orbitario verdaderamente «primario» es menor
orbitarios y el 75% de todos los linfomas conjuntivales. de lo que se sugirió en el pasado444.
Los linfomas de la glándula lagrimal, que se consideran en la categoría
Patogenia de los linfomas orbitarios, son tumores de células B que se desarrollan en
El linfoma maligno se diagnostica cuando en la órbita se encuentran adultos mayores. La mayoría de estos tumores tienen características de
poblaciones de linfocitos inmaduros y mitóticamente activos dispuestos MALT y su pronóstico es favorable445.
de manera difusa. Las características histológicas de esta enfermedad La evaluación anatomopatológica precisa es el paso diagnóstico más
son la presencia de poblaciones de células B monoclonales confirmadas crítico en el tratamiento de los linfomas orbitarios, por lo que el tejido de
por estudios inmunohistoquímicos y citometría de flujo con nucléolos la biopsia debe enviarse al laboratorio fresco (sin conservantes) y estéril446.
prominentes, marginación de la cromatina, irregularidades de la mem- Los estudios de laboratorio realizados en la actualidad para el linfoma
brana nuclear y atipia celular441,442. incluyen pruebas de inmunohistoquímica, citometría de flujo, citogenética
y estudios moleculares444,446. Las lesiones que muestran una alta actividad
Características clínicas mitótica con mayor probabilidad están asociadas con enfermedad sis-
Los linfomas orbitarios generalmente son unilaterales, con predilección témica extraorbitaria, mientras que las lesiones foliculares con centros
por la órbita superior y anterior, pero pueden ser bilaterales. El paciente germinales suelen ser más indicativas de enfermedad localizada. La
suele presentar proptosis indolora de inicio insidioso; desplazamiento clasificación europeo-estadounidense revisada de neoplasias linfoides
Figura 64.19 • Linfoma (A-B) Resonancia magnética axial potenciada en T1 y T2 en la que se observa un caso de linfoma de células B del tejido linfoide asociado
a mucosas (MALT). (C) Aspecto intraoperatorio del tumor firme, bien encapsulado, localizado en la órbita lateral. (D) Aspecto macroscópico del aspecto en «carne de
pescado» de la superficie de la sección del tumor.
Cuadro 64.5. CLASIFICACIÓN Tabla 64.10 Sistema de estadificación Ann Arbor

EUROPEO-ESTADOUNIDENSE para el linfoma
REVISADA DE LAS NEOPLASIAS
LINFOIDES Estadio Descripción
I Región ganglionar linfática o estructura linfoide
Linfomas indolentes: única (p. ej., bazo o anillo de Waldeyer)
• Linfoma folicular. II Dos o más regiones ganglionares linfáticas
• Linfoma linfocítico de células pequeñas/LLC-B. en el mismo lado del diafragma o afectación
• Linfoma linfoplasmocítico. localizada de una estructura linfoide extraganglionar
• Linfoma de la zona marginal (ganglionar y/o extraganglionar). y de una o más regiones ganglionares linfáticas
• Leucemia de linfocitos grandes granulares T/NK. en el mismo lado del diafragma
• LLC-T. III Ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma
Linfomas agresivos: con o sin sitios extraganglionares
• Linfoma de células del manto.
IV Dos o más localizaciones extraganglionares
• Linfoma difuso de células B grandes.
o hígado o médula ósea
• Linfoma periférico de células T (no especificado).
• Linfoma periférico de células T (angioinmunoblástico, angiocéntrico).
• Linfoma de células T intestinal, hepatoesplénico, de células T/NK.
• Linfoma anaplásico de células grandes.
Linfomas muy agresivos:
• Linfoma/leucemia linfoblástica de células B o de células T precursoras.
• Linfoma de Burkitt y de tipo Burkitt.
• Linfoma/leucemia de células T del adulto.
LLC, linfoma linfocítico crónico; NK, citolítico natural.
es el sistema de clasificación diagnóstica más utilizado y se basa en la

morfología, el inmunofenotipo, el genotipo y las características clínicas del
linfoma446,447 (cuadro 64.5). En esta clasificación, los linfomas se agrupan
en tipos indolentes, agresivos y muy agresivos447.
En los pacientes con linfoma orbitario es necesario realizar un estudio
de estadificación minucioso con una historia clínica y un examen físico
completos, que incluya endoscopia gastrointestinal, pruebas de imágenes
orbitarias y sistémicas, y estudios morfológicos, a fin de reconocer la
enfermedad sistémica145. Para detectar el linfoma en otras partes del
cuerpo se utiliza la PET o la PET-TC debido a su alta sensibilidad153,448. El
sistema de estadificación de Ann Arbor se emplea para asignar un estadio
a los linfomas (tabla 64.10).
Si el linfoma orbitario se asocia con un componente conjuntival con apa-
riencia de «carne de pescado» de color salmón, el diagnóstico diferencial
no es tan difícil; el principal problema en este caso es diferenciarlo de la
hiperplasia linfoide. Sin embargo, los tumores orbitarios puros pueden
simular otras masas orbitarias localizadas o difusas ocupantes de espacio,
incluidas afecciones inflamatorias como la enfermedad de Graves y la
inflamación orbitaria idiopática.
Tratamiento
El tratamiento actual del linfoma orbitario primario se basa en el uso de Figura 64.20 • (A) Linfoma orbitario de células grandes con afectación de
la RTHE y/o la quimioterapia sistémica449-451. El enfoque terapéutico debe la piel, los tejidos blandos subyacentes y el hueso. (B) La invasión ósea no es una
característica típica del linfoma orbitario, pero puede observarse en casos de larga
individualizarse según la anatomía patológica y el estadio. Los linfomas son duración o en tipos de linfoma más malignos.
radiosensibles; aunque la RTHE a una dosis de 30 Gy puede tener éxito en
el control de la enfermedad orbitaria local en la mayoría de los pacientes
con linfoma indolente de bajo grado, los linfomas de grado intermedio se para la enfermedad en estadio II451. Los linfomas de bajo grado son muy
tratan de manera más apropiada con dosis más altas, de hasta 40 Gy452,453. sensibles a la quimioterapia con agente único, como la ciclofosfamida, y a
En los linfomas localizados de tipo MALT es probable que se pueda lograr la quimioterapia combinada443.
un excelente control y pronóstico incluso después de dosis más bajas (15- La irradiación con haz externo a dosis baja (20 Gy) también se utiliza
25 Gy) de radiación454. con buenos resultados en pacientes con seudotumor orbitario (enferme-
Se han observado recaídas a distancia en aproximadamente el 25% dad inflamatoria orbitaria idiopática)455. Este régimen se recomienda en
de los pacientes con linfoma de grado bajo y en el 50% de los pacientes pacientes con inflamación orbitaria activa de moderada a grave, pero
con linfomas de grado más alto. En los pacientes con linfoma orbitario está contraindicado en pacientes jóvenes y diabéticos debido al riesgo
agresivo en los que es probable una afectación sistémica generalizada, es de neoplasias malignas secundarias y al agravamiento de la retinopatía
apropiado combinar la quimioterapia sistémica con la radioterapia local455 diabética455.
(fig. 64.20) porque la recidiva sistémica es común después de tratar solo En la mayoría de los pacientes, la radioterapia para el linfoma orbitario
con RTHE. Se han descrito tasas de supervivencia sin recaída a los 5 años primario induce una toxicidad ocular aguda mínima, pero el seguimiento
de aproximadamente el 95% para los linfomas en estadio I y del 75% a largo plazo puede documentar efectos adversos oculares, como el sín-
drome del ojo seco y, en ocasiones, cataratas456. El síndrome de ojo seco

se observa con frecuencia tras la RTHE para el linfoma orbitario, pero la
retinopatía y la neuropatía óptica por radiación no son hallazgos comunes.
La inmunoterapia con rituximab puede emplearse para tratar los lin-
fomas MALT porque estas células neoplásicas expresan el antígeno CD20.
Sin embargo, la monoterapia con rituximab se acompaña de una alta tasa
de recaída, por lo que se ha propuesto un régimen de mantenimiento del
tratamiento cada 2 meses durante 2 años457,458. Además, se ha utilizado
doxiciclina oral en los linfomas que son positivos para el ADN de Chlamy-
dia psittaci, con una tasa de respuesta de aproximadamente el 48%459.
Tumores de la glándula lagrimal

Las neoplasias primarias de la glándula lagrimal incluyen los tumores
linfoproliferativos, que se analizan en la sección sobre el linfoma orbitario,
y las lesiones epiteliales que se originan en el epitelio ductal y acinar de
la glándula lagrimal460.
Los linfomas y los seudotumores de la glándula lagrimal son de dos
a tres veces más comunes que las neoplasias epiteliales461. El carcinoma
adenoide quístico (CAQ), el adenocarcinoma pleomorfo (tumor mixto
maligno) y el adenocarcinoma de novo representan en conjunto el 90%
de los tumores epiteliales malignos de la glándula lagrimal. El CAQ es el
más común: representa el 60% de los casos. Se asocia con un pronóstico
desfavorable, con una tasa de mortalidad del 50%433,462-473. La media de
edad de presentación en los pacientes con CAQ es de aproximadamente
40 años; se ha observado un pico de distribución bimodal en la cuarta y
sexta décadas de la vida.
Patogenia
Se ha propuesto que la pérdida alélica para marcadores microsatélite en
1p36 puede ser un hallazgo común y temprano en la génesis del CAQ473.
Desde el punto de vista histopatológico, el CAQ se manifiesta con cinco
patrones diferentes: cribiforme (en «queso suizo»), basaloide, esclerosante,
comedocarcinomatoso y ductal, en orden de frecuencia. El patrón en queso
suizo se ha asociado con una mayor supervivencia. El patrón basaloide se
puede encontrar con más frecuencia en pacientes mayores de 40 años y
se asocia con un mal pronóstico474. La invasión perineural de los nervios
periféricos se observa con frecuencia en muestras de exenteración, lo que
explica los síntomas de dolor y entumecimiento. Figura 64.21 • Carcinoma adenoide quístico de la glándula lagrimal. Obsér-
vese que la proptosis del ojo derecho es leve (A), pero la destrucción de los huesos
Características clínicas orbitarios observada en las tomografías computarizadas (B-C) es extensa. (Cortesía
Los carcinomas de la glándula lagrimal se manifiestan típicamente por la del Dr. Yoon-duck Kim, República de Corea del Sur).
plenitud del párpado superior y el rápido desarrollo de desplazamiento
inferomedial del globo ocular con aparición de diplopía. En etapas pos-
teriores de la enfermedad, la proptosis puede estar asociada a dolor y inicio insidioso e indoloro en un paciente un poco mayor y con frecuencia
pérdida visual. El CAQ puede extenderse perineuralmente y hacia el hueso pueden ser bilaterales. Las pruebas de imagen muestran que la mayoría de
adyacente; por lo tanto, el dolor periorbitario y rara vez el adormecimiento los tumores linfoides se moldean alrededor de las estructuras orbitarias
están asociados con este tumor461. existentes, como el globo ocular y la órbita ósea, sin erosionar el hueso ni
En la TC de alta resolución, se observa una masa alargada que se agrandar la órbita.
extiende a lo largo de la pared orbitaria lateral, con expansión de la fosa Cuando la inflamación indolora en el párpado superior sin síntomas
lagrimal e invasión ósea434,439 (fig. 64.21). Las calcificaciones se observan y signos inflamatorios se manifiesta durante más de 12 meses, debe sos-
más comúnmente en los tumores malignos. El realce con contraste ayu- pecharse un tumor benigno mixto (es decir, un adenoma pleomorfo). En
da a poner de manifiesto la afectación de la duramadre y la extensión las pruebas de imagen los adenomas pleomorfos generalmente se mues-
intracraneal. En la RM el tumor se observa hipointenso en las imágenes tran como una masa redondeada y bien circunscrita con expansión de la
potenciadas en T1 e hiperintenso en las imágenes potenciadas en T2 con fosa lagrimal sin invasión del hueso suprayacente. La biopsia del adenoma
realce con contraste. La RM es útil para evaluar la invasión tumoral del pleomorfo debe evitarse. Si se realiza una biopsia antes de la escisión, se
seno cavernoso y el cerebro. estima que la tasa de recurrencia a los 5 años es del 30%, y muchos tumores
recurrentes sufren transformación maligna.
El inicio agudo de tumefacción, dolor periorbitario, quemosis o un pár- Tratamiento
pado indurado eritematoso indican un proceso inflamatorio. La mayoría La extirpación quirúrgica del tumor con radioterapia postoperatoria cons-
de los casos de dacrioadenitis bacteriana se resuelven rápidamente con tituye el tratamiento más común para el CAQ. Las técnicas quirúrgicas
los antibióticos sistémicos apropiados. La inflamación aguda idiopática incluyen la resección local, la extirpación en bloque, la exenteración y la
se puede tratar con un curso corto de corticoides. La falta de respuesta al orbitectomía. Incluso con enfoques quirúrgicos muy radicales, la tasa de
tratamiento durante unas pocas semanas debería suscitar sospecha, ya que supervivencia no supera el 20% a los 10 años, y la supervivencia media
los episodios inflamatorios agudos y subagudos pueden estar relacionados es de 5 años475. Los pacientes generalmente mueren por la diseminación
con un carcinoma subyacente. intracraneal. La orbitectomía con extirpación ósea puede ayudar a lograr
Como se ha mencionado, las lesiones linfoproliferativas orbitarias son el control local en casos avanzados de CAQ de la glándula lagrimal, pero
otra causa común de agrandamiento glandular. Se caracterizan por un dicha cirugía no disminuye el riesgo de metástasis a distancia469. El CAQ
crece lentamente y puede recurrir y metastatizar años después del trata-

miento inicial.
Se están investigando nuevas modalidades de radioterapia utilizadas
como tratamiento adyuvante o primario para los carcinomas de la glándula
lagrimal. Se necesitará un seguimiento a largo plazo para demostrar el
beneficio global462,473. Además, los estudios moleculares han revelado
varias mutaciones asociadas al cáncer, lo que puede brindar una oportu-
nidad para el desarrollo de terapias dirigidas462.
Meningioma orbitario
Los meningiomas orbitarios se desarrollan de modo primario a partir
de las meninges de la vaina del nervio óptico o de modo secundario por
la extensión orbitaria desde la cavidad intracraneal476,477. Los meningio-
mas suelen aparecer en pacientes de mediana edad, con una proporción
mujer-hombre de 3:1477. La incidencia es mayor en pacientes con neurofi-
bromatosis tipos 1 y 2 (NF1 y NF2). En estos pacientes pueden aparecer
múltiples meningiomas y meningiomas de la vaina del nervio óptico
(MNO) bilaterales, particularmente en aquéllos con NF2478.
Patogenia
Los meningiomas se originan a partir de las células meningoendoteliales
de las meninges. Se cree que la pérdida bialélica del gen supresor de tumo-
res NF2 es fundamental en la patogenia de los meningiomas esporádicos y
de los asociados con NF2. El mecanismo incluye una mutación sin sentido
o con cambio de sentido en el gen NF2 y la pérdida del otro alelo NF2 como
parte de las pérdidas cromosómicas en 22q.
La principal manifestación clínica de un meningioma que afecta a la vía
visual anterior es la pérdida indolora y progresiva de agudeza visual o
campo visual. Los pacientes con meningiomas frontales u olfativos pueden
presentar cambios en el estado mental. En caso de afectación de mús-
culos extraoculares, de la órbita o del seno cavernoso, puede producirse
deterioro de la motilidad ocular, con o sin diplopía. Otros hallazgos clínicos
incluyen la pérdida de la percepción del color y el defecto pupilar aferente
ipsilateral. En la exploración del fondo de ojo puede observarse edema
de la papila óptica y atrofia óptica; sin embargo, la papila puede parecer
normal en las etapas tempranas, en especial con lesiones ubicadas pos-
teriormente. En la cabeza del nervio óptico pueden existir vasos colaterales
optociliares («derivaciones») como resultado del aumento de la presión
venosa coroidea y retrobulbar479.
El estudio orbitario mediante técnicas de imagen en general ofrece carac- Figura 64.22 • Meningioma orbitario. (A) La paciente presentaba una
terísticas típicas, pero no necesariamente patognomónicas, de meningioma, proptosis mínima del ojo izquierdo con diplopía en la mirada izquierda y supe-
como la hiperostosis del hueso adyacente o focos de calcificación intralesio- rior extrema. La visión se encontraba muy disminuida. (B) La tomografía axial
nales en la TC (fig. 64.22). La RM es superior a la TC en la evaluación de los computarizada revela la ubicación apical del tumor con calcificación focal. (C) La
pacientes con meningioma y muestra una lesión isointensa en las imágenes resonancia magnética sagital potenciada en T1 muestra la extensión del tumor
hacia el canal óptico.
potenciadas en T1 con realce de gadolinio homogéneo480. Los MNO tienen
un aspecto radiológico más diagnóstico y pueden mostrar el signo clásico
de los «raíles de tren» en el realce de la vaina del nervio óptico. para el diagnóstico si están presentes las características clínicas y de
imagen típicas; el diagnóstico anatomopatológico puede ser necesario
Diagnóstico diferencial en tumores de crecimiento rápido para descartar un tipo histopatológico
Los tumores metastásicos en el nervio óptico son extremadamente raros agresivo. La observación de la progresión es un primer paso razonable
y, por lo general, se pueden diferenciar fácilmente del MNO debido a su en el manejo. El tumor generalmente es benigno, pero puede comprimir
rápido crecimiento. Sin embargo, en ocasiones los carcinomas metastásicos estructuras vitales adyacentes. Sin embargo, sin tratamiento, el MNO
pueden imitar al MNO debido a su aspecto radiológico y a su mínimo termina causando pérdida de la visión, aunque la velocidad y el curso son
crecimiento en las imágenes seriadas481. variables. El momento óptimo para la intervención no está claro. Debido
Las características de las pruebas de imagen consideradas típicas del a su ubicación, la extirpación completa del tumor produce ceguera. La
MNO, como el signo de los raíles de tren o la lucencia central del nervio resección quirúrgica parcial a menudo resulta en una pérdida importante
óptico observadas en la TC, también se pueden encontrar en las metástasis de visión secundaria a la interrupción del suministro vascular pial. Se ha
en el nervio óptico482. Aunque es más sensible que la TC, la RM puede descrito que la tasa de recurrencia después de la cirugía total es del 10-15%
no ser concluyente debido a que la apariencia de estas dos afecciones en y, después de la resección parcial, del 75%485-490.
las pruebas de imagen se superponen considerablemente. Otras lesiones La radioterapia fraccionada ofrece una alternativa razonable a la
raras que pueden simular un MNO son los meningoceles y los quistes cirugía. Varias series muestran el control completo del tumor sin recu-
aracnoideos483,484. rrencia después del tratamiento con una dosis total de 50-54 Gy adminis-
trada a 1,8 Gy por fracción. Los pacientes tratados solo con radiación
Tratamiento mostraron una estabilización temprana de la visión y en algunos casos
El tratamiento de los meningiomas intracraneales sintomáticos debe ser mejoraron485. Turbin y cols. compararon los resultados en 64 pacientes
individualizado. En los MNO por lo general no es necesaria una biopsia con MNO tratados con observación, solo con cirugía, solo con radioterapia
o mediante cirugía y radioterapia, y siguieron a los pacientes durante un

mínimo de 50 meses. La agudeza visual se redujo significativamente en
los grupos manejados solo con observación, solo con cirugía y con cirugía
más radiación. Los pacientes tratados solo con radiación lograron el mejor
resultado visual durante el período de seguimiento491.
La neuropatía óptica y la retinopatía por radiación son efectos tardíos
que resultan en pérdida de visión en el 33% de los pacientes tratados con
radioterapia fraccionada491,492. En un estudio, la mediana de tiempo entre
el tratamiento y el inicio de las complicaciones fue de 27,5 meses493. Estas
complicaciones son más frecuentes con dosis de más de 54 Gy y dosis por
fracción de más de 1,8 Gy. Además, se demostró que las complicaciones
inducidas por la radiación se relacionaban con la dosis ocular media,
que puede ser mayor para los tumores localizados cerca del polo pos-
terior492-494. Sin embargo, la radioterapia conformada fraccionada trata
un área más localizada y puede asociarse con una menor tasa de estas
complicaciones492.
Otros autores han descrito resultados prometedores con la radiocirugía,
con altas tasas de control tumoral y preservación de la función visual. En
un estudio en el que la radiación se administró en dos a cinco sesiones a
un volumen tumoral promedio de 7,7 cm3, con una dosis media marginal
acumulada de 20,3 Gy, el 94% de los pacientes mantuvo o experimentó
una mejoría con respecto a la visión previa al tratamiento495.
Gliomas de la vía óptica

Los gliomas de la vía óptica representan aproximadamente el 1% de todos
los tumores del SNC496. No se ha observado predilección por sexo, y aunque
estos tumores pueden manifestarse a cualquier edad, la mayoría de los
pacientes son menores de 10 años. La presentación de este tumor en
la edad adulta puede sugerir un comportamiento más maligno497. La
incidencia de gliomas de la vía óptica en niños con NF1 llega al 15%, con
pérdida visual sintomática en aproximadamente el 20% de los pacientes
afectados498. Cualquier segmento de la vía óptica puede verse afectado
por el tumor. En aproximadamente el 25%, solo existe afectación de los
nervios ópticos; en el 75% restante se encuentran afectados el quiasma
óptico o las cintillas ópticas.
Patogenia
La mayoría de los gliomas de la vía óptica son astrocitomas de bajo grado.
La naturaleza astrocítica del tumor se puede confirmar mediante el uso de
técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpos contra la proteína acídica
fibrilar glial (peso molecular de 15.000). Aunque esta proteína también
puede estar presente en algunos schwannomas, el aumento de la expresión
de la proteína acídica fibrilar glial es típico de los tumores astrocíticos.
Figura 64.23 • Glioma del nervio óptico. (A) Proptosis apenas perceptible del
Características clínicas ojo derecho en un niño con glioma del nervio óptico de larga evolución. Debido al
Los gliomas que se desarrollan en la órbita producen proptosis indolo- crecimiento muy lento de estos tumores, la proptosis es sutil en la mayoría de los
ra, oftalmoplejía y pérdida visual progresiva499. La pérdida de visión se niños afectados. Este paciente también presenta múltiples neurofibromas cutáneos
observa en el momento de presentación en aproximadamente el 90% de de neurofibromatosis tipo 1. (B) Glioma del nervio óptico visto en la tomografía
los pacientes. Por lo general existe tumefacción de la papila óptica (35%) o axial computarizada (TC). Aunque el tumor es claramente visible en la TC, se
prefiere la resonancia magnética para controlar la extensión cerebral del tumor.
atrofia (60%) y, en raras ocasiones, se pueden encontrar derivaciones opto- (C) Aspecto anatomopatológico de un astrocitoma de bajo grado del nervio óptico.
ciliares. En los niños con NF1 y gliomas de la vía óptica, la probabilidad de
pérdida de visión depende de la extensión y la ubicación del tumor según
lo determinado con la RM500,501. Los tumores quiasmático-hipotalámicos de glioma en pacientes con NF1 (fig. 64.23). El aumento de tamaño del
pueden cursar con síntomas hipotalámicos y anomalías endocrinas502. quiasma o de las cintillas ópticas es un signo de afectación intracraneal499.
En la TC, el glioma se manifiesta como una masa de nervio óptico fusi-

forme, agrandada y no calcificada, con áreas de curso sinuoso frecuentes y Diagnóstico diferencial
zonas quísticas. La RM con gadolinio es superior a la TC para mostrar el En el diagnóstico diferencial hay que considerar la neuritis óptica idiopática,
tumor y para descartar la extensión intracraneal. Las pruebas de imagen la sarcoidosis, las enfermedades desmielinizantes y otros tumores y quistes
típicamente revelan un agrandamiento intrínseco del nervio óptico con del nervio óptico y su vaina, incluidos los tumores metastásicos503,504.
captación de contraste variable. En las imágenes potenciadas en T1, la
lesión generalmente es isointensa en relación con la materia gris cerebral. Tratamiento
Cuando el tumor es grande, puede mostrar un gran realce central sin El curso clínico de los gliomas del nervio óptico es variable y, por lo tanto,
captación periférica; un aspecto consistente con la presencia de aracnoides la terapia debe ser individualizada. Antes de iniciar el tratamiento se
ectásica o hiperplásica alrededor del nervio. En las imágenes potenciadas recomienda un período de observación para valorar la progresión, porque
en T2, las lesiones fusiformes presentan una intensidad de señal alta, mien- los gliomas a menudo son lesiones estáticas o de crecimiento lento505. El
tras que los tumores lobulados grandes suelen presentar una señal más pronóstico depende principalmente de la ubicación; cuanto más anterior
heterogénea. Un «engrosamiento tubular» de doble intensidad con nervios sea la localización, mejor será el pronóstico. La tasa de SG a los 10 años
ópticos sinuosos y alargados sugiere, pero no confirma, un diagnóstico es del 85-100%. En aproximadamente el 80% de los pacientes, la visión se
estabiliza después de un período inicial de pérdida visual506. Dutton y Lee en comparación con el 81% de los pacientes que únicamente fueron
encontraron que la visión del 91% de los pacientes con gliomas del nervio observados. Las tasas de recurrencia, progresión y mortalidad fueron si
óptico que fueron revisados se mantuvo estable o mejoró. La recurrencia milares entre los dos grupos. La radiación no pareció ofrecer ninguna
y la progresión se observaron en el 21% de los casos496,507. Los pacientes ventaja sobre la observación sola496.
que no sufren NF1 generalmente presentan tumores más grandes y más La quimioterapia se ha recomendado como el tratamiento de primera
rápidamente progresivos. línea, porque se acompaña de menos complicaciones en comparación
Los gliomas de la vía óptica que muestran progresión pueden con la radioterapia. Los regímenes basados en carboplatino son los más
tratarse con radioterapia. Sin embargo, existe un riesgo significativo estudiados. Aunque la tasa de recurrencia es significativa, la quimioterapia
de complicaciones graves que incluyen enfermedad cerebrovascular, puede estabilizar la progresión de la enfermedad y retrasar la necesidad
enfermedad de moyamoya, retraso mental, necrosis por radiación de radioterapia458,515-518. La resección quirúrgica produce pérdida de visión
de las vías ópticas o del hipotálamo y retinopatía por radiación. La y se reserva para pacientes sin visión útil, proptosis grave u ojo ciego y
radioterapia también aumenta el riesgo de formación de un segundo doloroso507.
tumor, que puede ser potencialmente mortal507-514. Una revisión previa
de la literatura sobre gliomas de la vía óptica mostró que la visión se La lista completa de referencias bibliográficas puede consultarse en
mantenía estable en el 68% de los pacientes tratados con radiación ExpertConsult.com.
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B.

CABEZA, CUELLO Y OJO

Incidencia Diagnóstico pebrales. También se usan antes de la cirugía

Figura 64.1 • Algoritmo de tratamiento.

secundario, siembra angular, hemorragia (hifema) y, rara vez, extensión

medio de un melanoma coroideo se ha estimado en 11,3 mm, y el ancho,

Tabla 64.4 Factores de riesgo de transformación

Tabla 64.8 Radionúclidos de uso común

individualizado. La elección entre una amplia gama de modalidades tera-

Las tasas de complicaciones y la agudeza visual final después de la

La radioterapia estereotáctica con haz de fotones con CyberKnife,

Tabla 64.9 Clasificación internacional

Figura 64.8 • Retinoblastoma. (A) Leucocoria en el ojo izquierdo. (B) Aspec-

Manifestaciones clínicas Tratamiento

melanoma [RAM]), la neuropatía óptica, la proliferación melanocítica

Carcinoma conjuntival de células escamosas

(5-FU) y el IFN-α2b recombinante, y los tres muestran resultados com-

tumoral y las metástasis 54,314,328,334. Si la lesión es demasiado extensa

membrana de la familia ErbB de receptores de cinasas. La activación del

«pagetoide» o invasión intraepitelial conjuntival. En pacientes con afecta-

su edad. También se ha observado carcinoma sebáceo en los párpados de

Cuadro 64.4. NEOPLASIAS ORBITARIAS MALIGNAS

Lesiones con conducta clínicamente maligna: • Liposarcoma.

Cuadro 64.5. CLASIFICACIÓN Tabla 64.10 Sistema de estadificación Ann Arbor

es el sistema de clasificación diagnóstica más utilizado y se basa en la

drome del ojo seco y, en ocasiones, cataratas456. El síndrome de ojo seco

Tumores de la glándula lagrimal

crece lentamente y puede recurrir y metastatizar años después del trata-

o mediante cirugía y radioterapia, y siguieron a los pacientes durante un

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