Tx de la sesión 10, 2.5.

Grupo 9
Natalia Escurra (02:15-09:38)
Quiero retomar sobre el tema que ayer estuvimos tratando, con relación a proteínas
fibrosas. Habíamos comentado sobre estas, donde la estructura dominante de
carácter secundario es la hélice; las estructuras helicoidales o en forma de lámina,
pero en gran parte de nuestras proteínas fibrosas también están constituidas por
COLÁGENO y ELASTINA.
Nos concentraremos en ese par de proteínas. Habíamos ya comentado también que
en el caso de Colágeno y Elastina, hay unas características que van desde la
estructura primaria, que hacen de estas proteínas excepcionales.
Particularmente en el caso del COLÁGENO, una muy alta riqueza de GLICINA
(vamos a ver luego para qué sirve estructuralmente) que además, no solamente
está presente en cantidad abundante, sino con una frecuencia determinada por una
secuencias repetitivas, dando lugar a que está en una de cada tres posiciones.
También es excepcional, la riqueza de PROLINA, y una parte de esta prolina,
prácticamente (50%) se encuentra modificada POSTRADUCCIONALMENTE como
HIDROXIPROLINA. Y también encontramos que parte de los residuos de LISINA
pueden estar convertidos en HIDROXILISINA y que la proteína en su estado
maduro NO CONTIENE PUENTES DISULFURO, dado por el VALOR 0 de
contenido de CISTEÍNA.
En cambio, con ELASTINA, tenemos la misma proporción (elevadísima) de
GLICINA, también le sigue ALANINA (en alta proporción). Hay PROLINA en una
cantidad importante, pero no como la que vemos en COLÁGENO. Y vamos a notar
que DOMINAN LOS RESIDUOS PEQUEÑOS (Glicina, Alanina). Podemos ver que
VALINA (que es hidrófobo y es de los AA de cadena ramificada, el más pequeño)
también son abundantes. Otra cosa interesante es que el contenido de LISINA, si
analizamos lisina como tal, sufre variaciones con el tiempo, va disminuyendo la
lisina porque se va convirtiendo en otro tipo de residuo porque se involucran
entrecruzamientos covalentes.
Ese contenido elevado de PROLINA, en parte convertido en HIDROXIPROLINA,
que hemos visto que no corresponde con una proteína que tenga estructura de
hélice, la típica hélice de 3,6-13, dado que la presencia de prolina genera una
distorsión que favorece los giros antes que la estructura helicoidal, tienen que
desempeñar algún papel importante en el caso del Colágeno y lo que se sabe es
que si se produce, si se sintetiza artificialmente, POLI L PROLINA un polipéptido
artificial, constituido solamente por PROLINA y se dispersa en H2O, este adquiere
espontáneamente estructura HELICOIDAL, disposición helicoidal ¿Por qué? Porque
los anillos de pirrolidina, constituido por el R unido al N- amínico generan unos
anillos que para evitar la repulsión se desplazan girando uno con relación al otro,
por lo tanto el CARÁCTER HELICOIDAL DEL COLÁGENO DEPENDE DE ESE
CONTENIDO DE PROLINA Y TAMBIÉN DE LA HIDROXIPROLINA y está
relacionado con la temperatura corporal del animal que lo contiene.
Aquí podemos ver (en el gráfico) como a medida que aumenta la temperatura
vamos a ver una disminución del porcentaje de hélice en el caso de Colágeno
soluble, evidentemente estamos hablando de un colágeno de un animal muy joven
cuando todavía el Colágeno no alcanza su estructura final, vamos a tomar
solamente dos casos: en un vacuno joven (ternero) encontramos una temperatura
corporal en torno a los 39° y esta temperatura de transición en la cual se pierde la
mitad del carácter helicoidal del Colágeno está en 37°, ese Colágeno de la piel de
ternero contiene aproximadamente 23% de residuos entre PROLINA e
HIDROXIPROLINA, es decir 232 residuos por cada 1000 residuos. Si comparamos
con un pez de agua fría, como es el bacalao, buscando un tejido semejante, “la
piel", encontramos que la temperatura de transición del Colágeno, temperatura a la
cual se pierde la mitad del carácter helicoidal, es mucho más baja, menos de la
mitad que el caso de un vacuno y eso se corresponde también con una baja
temperatura corporal y con un menor contenido de PROLINA e HIDROXIPROLINA
por cada 1000 residuos. Por tanto, podemos decir que LOS RESIDUOS DE
PROLINA E HIDROXIPROLINA, ADEMÁS DE CONFERIR ESE CARÁCTER
HELICOIDAL A LA ESTRUCTURA DE LOS POLIPÉPTIDOS DE COLÁGENO,
TAMBIÉN LE CONFIERE ESTABILIDAD TÉRMICA.
Además el COLÁGENO MANIFIESTA MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES
IMPORTANTES, una de ellas es LA CONVERSIÓN DE RESIDUOS DE PROLINA(
fíjense que digo RESIDUOS DE PROLINA y no AMINOÁCIDO PROLINA) es decir,
se modifica una vez que el polipéptido ya está SINTETIZADO (YA ESTÁN
FORMADOS LOS ENLACES PEPTIDICOS). Esto se realiza mediante la acción
catalítica de una enzima llamada PROLIL-HIDROXILASA que cataliza una reacción
de monoxigenación (…)
Diana Estigarribia (09:38-17:01)
Que cataliza una reacción de mono oxigenación, esto significa que de los dos
átomos de la molécula de oxígeno, uno de ellos se incorpora al residuo de prolina,
convirtiéndose en 4-hidroxiprolina, aunque también se sintetiza 3-hidroxiprolina.
Aquí tenemos además, y esto es algo que iremos viendo más adelante con otro
ejemplo, con otros reductores, necesitamos un reductor auxiliar porque hay que
reducir la molécula de oxígeno, para poder incorporar y usamos en este caso,
alfacetoglutarato como sustrato inorgánico, como reductor auxiliar.

El alfa cetoglutarato, se oxida dando dióxido de carbono, se oxida este carbono

(señalando el primer carbono del alfacetoglutarato) y además el carbono contiguo
pasa a adquirir estructura de ácido carboxílico, mientras que el otro átomo de
oxígeno se incorpora a la prolina, también un detalle importante de esta reacción, es
que la catálisis de prolinhidroxilaza necesita unión de hierro que tiene que estar
reducido y para mantener reducido este ion de hierro se requiere como cofactor
ácido ascórbico o ascorbato.
Profe: alguien me puede decir qué nombre común tiene el ácido ascórbico?
Alumno: vitamina C
Vitamina C, y esto es justamente lo que se observa cuando hay escorbuto, la
carencia de vitamina C, la carencia de ácido ascórbico hace que la enzima
prolinhidroxilaza se vuelva cada vez menos eficiente y, por lo tanto, deja de
formarse residuos de prolina en hidroxiprolina. Esto es típicamente una modificación
postraduccional.
¿Qué hace un residuo de hidroxiprolina que no hace un residuo de prolina? ¿Qué le
aporta? Y le aporta un grupo polar que establece interacciones más fuertes,
consolidando la estructura de triple hebra de la hélice de colágeno, de la fibra de
colágeno, de la unidad estructural que es el tropocolágeno, se consolida mediante
las interacciones polares de este hidroxilo. Otra modificación postraduccional, que
vemos en colágeno es catalizada por lisilhidroxilasa, donde la posición 5 de residuos
de lisina se produce una hidroxilación mediante mecanismos semejantes. La
diferencia importante, es que este hidroxilo que aparece en los residuos de
hidroxilisina, tiene por objeto servir de anclaje para la incorporación de restos de
hidrato de carbono, concretamente restos de lactosilo. Estos restos de hidrato de
carbono…
Profe: qué les parece que van a atraer, lactosa en general, los monosacáridos y
disacáridos, son especies neutras o especies iónicas?
Alumno: neutras
Profe: neutras, entonces qué función tendrá incorporar un hidrato de carbono en
una proteína estructural evidentemente no es para aumentar su solubilidad en la
sangre, verdad? Entonces para qué será?
Alumno: para la función (no se entiende)
Profe: sí, pero, a ver, yo no les pido que ustedes adivinen la función, pero si
podemos ir pensando que confiere un resto de hidrato de carbono en esa
estructura?
Alumno: atraer agua
Profe: exacto, tenemos que recordar que el colágeno también aparece en las
articulaciones y , por lo tanto, esa retención de agua facilita el deslizamiento de una
estructura sobre otra.
El colágeno se organiza como una triple hebra, esto evidentemente es una
organización superior donde cada una de estas hebras tiene esa secuencia de
glicina-residuo-residuo-prolina hidroxiprolina, esto es un corte transversal que
estamos mirando desde arriba donde podemos ver…
Profe: esto qué sería, esto que estoy señalando (señala la prolina)
Alumno: prolina
Profe: prolina y aquí también y aquí también, fíjense que dentro de una misma
cadena los residuos de prolina están ligeramente rotados para evitar la
superposición de estos anillos de pirrolidina, con lo cual se logra esa torsión, aquí
fíjense que esto se va a torcer y además, que tenemos aquí (señala en la segunda
imagen) tenemos un átomo de oxígeno y las tres hebras, están muy próximas. Qué
es lo que permite que tres hebras se aproximen, este átomo de oxígeno establece
como podrán ver, una interacción, una atracción de carácter puentes de hidrógeno o
polar con un átomo de nitrógeno, recuerden que esto es un corte, esto quiere decir
que la cadena polipeptídica sigue por aquí, sigue más arriba; se establecen
atracciones tipo puentes de hidrógeno o atracciones iónicas o atracciones polares
que mantienen la triple hebra consolidada y eso, es contribuido grandemente
mediante la incorporación de los residuos de hidroxiprolina que aumentan esa
atracción polar que mantiene, es decir, que consolida la triple hebra, pero cuál es el
rol de glicina?
Alumno: no se entiende
Profe: entonces, ¿qué permite?
Alumno: que estén más juntas
Profe: exacto, permite la proximidad de las tres hebras y eso se realiza,
periódicamente, por eso la glicina se encuentra en 1 cada 3 residuos
WALTER FERREIRA (17:1 – 24:24)
Dr. Ferro: Yo les pregunto si por efecto de una mutación, algunos residuos de
glicina fueran sustituidos por otra cosa pequeña, como arginina o valina ¿tendría
impacto en su estructura? ¿sí o no?
X: Y la triple hélice no se va a poder formar ahí doctor
Dr. Ferro: Eeh, sí se va a formar, solo que va a estar distorsionada, no va a estar
apretada porque cualquier residuo que incorporamos va a ser más voluminoso que
glicina, ¿de acuerdo?
X: ¿Ahí no va a ser muy inestable doctor?
Dr. Ferro: Lo que va a ser es posiblemente susceptible a hidrólisis muy fácilmente,
ciertamente le va a conferir inestabilidad. Otra cuestión que tenemos que saber del
colágeno, a parte de su composición, es que adquiere esta composición helicoidal
voy siguiendo la línea verde (señala la figura)

Es una hélice con giro izquierdo que tiene 3 residuos por vuelta, ¿podríamos decir
que es una hélice alfa, sabiendo que tiene 30% de prolina? ¿sí o no? ¿Es una hélice
alfa?
X: no
Dr. Ferro: No, hay otra cosa que tenemos que atender y nos va a ayudar esta
gráfica.
Fíjense, aquí tengo un protón, perdón un átomo de nitrógeno, el nitrógeno es lo que
se pinta en azul, nitrógeno carbono alfa, aquí tengo un carbono carbonílico (va
señalando todo eso en la imagen de arriba). Fíjense dónde se ubican los enlaces
peptídicos de cada hebra, ¿son paralelos o perpendiculares a la hebra?
X: Perpendiculares
Dr. Ferro: Están perpendiculares al eje de la hebra, recordarán que cuando vimos la
estructura de hélice alfa los enlaces peptídicos se disponían en planos paralelos al
eje de la hebra, entonces definitivamente esto no es una hélice alfa. Por favor
no confundan esta estructura helicoidal que vemos en el colágeno, es propia
del colágeno, no es una estructura secundaria general que vamos a poder
observar en otras proteínas fibrosas, y mucho menos en proteínas globulares.
La unidad fundamental del colágeno se denomina tropocolágeno y es un conjunto
de 3 hebras que pueden tener la misma o diferentes composiciones, pero siempre
manteniendo esa frecuencia de glicina de 30%, 1 cada 3. Este fragmento que aquí
está representado por una flecha (señala la imagen) es lo que denominamos
tropocolágeno, y el tropocolágeno se organiza para formar la fibra colágena,
empalmándose de manera desplazada como veremos luego.

Aquí tenemos una hebra o molécula de colágeno se organiza como triple hebra,
enrollándose girado a la izquierda con 3 residuos por vuelta para formar esto que se
llama tropocolágeno, y esto se agrupa para formar la fibra colagénica. Cuando la
fibra colagénica se observa a la microscopía electrónica se ve con esta estructura
que parece traqueal (señala la imagen), de bandas claras y oscuras y eso se debe a
la manera que se empalma los fragmentos de tropocolágeno, dejando en un corte
aquí vemos un hueco, ¿cuántos huecos vemos en el siguiente corte? ¿hhmm?
¿cuántos huecos?... ninguno, y aquí vemos un hueco, aquí no vemos hueco, aquí
no hay. Estos huecos son utilizados por ejemplo en el colágeno del hueso para
alojar los cristales de hidroxiapatita, que es el mineral de calcio que rellena o que
interactúa con la matriz proteica del hueso.

En microscopía electrónica habrán visto en biología, se utiliza como medio de

impresión la inclusión de metales pesados como el oro el osmio, que se van a
insertar en estos sitios huecos dando lugar a una fuerte absorción de luz, por eso
aparecen como zonas oscuras, mientras que en este corte donde no hay un hueco
no se incluye un metal pesado en la microscopia electrónica y por eso se ve una
banda más clara. En cuanto a la síntesis del colágeno empieza a nivel de los
ribosomas en unas células que llamamos fibroblasto.
Yo les pregunto ¿los fibroblastos son activos toda la vida? y en una de esas me
dicen “no sé, no estudiamos”. Les pregunto ¿cicatrizan las heridas toda la vida? Ok,
el tejido cicatricial es colágeno, fundamentalmente colágeno, por lo tanto, los
fibroblastos están operativos toda la vida, siempre y cuando se encuentren en un
medio en el cual tengan suficiente acceso a nutrientes y oxígenos, cosa que no
ocurre en ciertas estructuras como ejemplo los meniscos.
Pero volvamos a la síntesis del colágeno, se sintetiza en los ribosomas como
cualquier otra proteína, y ya adquiere configuración con conformación helicoidal
porque ya tiene residuos de prolina. Se introduce dentro del lumen del retículo
endoplasmático, donde se producen las modificaciones postraduccionales, es decir,
la conversión de prolina en hidroxiprolina y de parte de la lisina en hidroxilisina.
También dentro del lumen del retículo endoplasmático los restos de hidroxilisina van
a incorporar galactosa y luego glucosa
Felipe Figueiredo (24:24 – 31:47)
Para tener estos restos lactosilos
que vemos aquí representados
como unos hexágonos negros,
mediante un proceso que llamamos
glicosilación. Ya les adelanto que la
incorporación de glucosa o
galactosa u otro monosacárido a
estructuras, sean estas de hidratos
de carbono, de proteínas o de
lípidos, necesitan un activador y en
este caso el activador es UTP
(uridina trifosfato). Tenemos así
entonces una hebra polipeptídica, ya
con su conformación helicoidal debido a su estructura primaria, modificada por
hidroxilación y glicosidación que, a través de una vesícula de transferencia, pasa al
Golgi y en el Golgi se va a organizar como triple hebra, formando lo que se llama
procolágeno, es decir, se empalma la triple hebra; y podrán notar que al
empalmarse en los extremos, tanto N como C terminal, encontramos porciones
donde no hay ese triple enrollamiento; ¿por qué les parece que ha de ocurrir eso?
Compañero: … para que no se quede dentro de la célula
Ferro: ok eso es “¿para qué?” Es correcto… en realidad no es para que no se
quede sino para que no forme ese… el empalme, para formar la fibra colágena
necesita porciones que sean absolutamente lineales, sin obstáculos; es como si
estoy empalmando lápices, ¿ustedes ven lo que les muestro? (muestra lápices)
Compañera: sí, doctor.
Ferro: si yo puedo juntar dos lápices y va a haber múltiples interacciones entre
ellos, pero qué pasa si en lugar de tratar de juntar lápices estoy tratando de
empalmar esto (dos bolígrafos), ¿la interacción va a ser eficiente? ¿Va a ser
igualmente eficiente el contacto?
Compañera: no, doctor
Ferro: no, porque aquí hay unas regiones voluminosas (las tapas)
Ahora, la pregunta es ¿por qué se forman esas regiones voluminosas? ¿Qué pasa
en los extremos?
Compañero: ¿no sería por la alineación de las cadenas?
Ferro: ¿por qué no se alinean las cadenas?
Compañero: por la terminación de (no se entiende)
Ferro: no, lo que pasa es que en estas porciones, tanto en el extremo N terminal
como C terminal, no existe secuencia repetitiva, no existe esa secuencia
Gly-X-Y-Gly-X-Y (glicina-dos residuos) y tampoco hay esa riqueza de prolina que le
de carácter helicoidal, es debido a una diferencia en la composición y secuencia de
aminoácidos en estos extremos.
Observen también que ahí sí hay puentes bisulfuro manteniendo la estructura o
consolidando estas estructuras voluminosas. De esta manera, procolágeno, a través
de vesículas, se vierte al exterior; y en la matriz extracelular la acción de proteasas
(enzimas proteolíticas que degradan enlaces peptídicos) recortan estos extremos,
dejando la estructura funcional básica que se llama tropocolágeno y el
tropocolágeno luego se organiza para formar la fibra del colágeno, pero todavía la
fibra de colágeno tiene que madurar y esa maduración se produce por
entrecruzamiento covalente mediante la acción de algunas enzimas, entre ellas
lisil-oxidasa que tiene un rol crítico, dando lugar a que los residuos… parte de los
residuos de lisina se oxiden para dar un resto aldehído que se llama allisina.
Allisina significa el aldehído de la lisina y esta enzima lisil-oxidasa es
dependiente de iones cobre. Por favor no confundan con la lisil-hidroxilasa que es
la responsable de poner sobre el polipéptido restos hidroxilos para la fijación de
restos de hidratos de carbono.
Aquí tenemos otra imagen que refuerza lo que ya vimos, la producción del
polipéptido a partir de la lectura del RNA mensajero, hidroxilacion, glicosidación,
empalme de la triple hebra con estas porciones no helicoidales en C terminal y
también en N terminal vertido en la matriz extracelular, incisión de los extremos por
proteasas para permitir que las unidades de tropocolágeno puedan ensamblarse
para formar la fibra de colágeno que luego experimentará el entrecruzamiento.
El entrecruzamiento postraduccional se realiza entonces fuera de la célula y uno de
los más característicos es el que involucra la enzima lisil-oxidasa, dando lugar a que
residuos de lisina enfrentados, estos pueden ser… ¿hace falta que sean dentro de
una hebra de tropocolágeno? A ver, ¿qué queremos consolidar con esto? ¿El
tropocolágeno o la fibra de colágeno?
Compañero: la fibra sería
Ferro: la fibra, correcto. Entonces, no hace falta que estos residuos pertenezcan a
la misma unidad de tropocolágeno, pero el enfrentamiento, la proximidad de dos
grupos aldehídos, da lugar a la formación de un aldol (el aldol de lisina). Y aquí ya
tenemos un puente (este puente de aldol no es el único que se forma), son
suficientemente estables, de manera que cuando el colágeno se degrada (y la
degradación va a ser por proteasa) por lo tanto escindiendo enlace peptídico por
aquí, por aquí, estos fragmentos circulan en plasma y aparecen en orina, y ahí hay
una serie de determinaciones de laboratorio…
Kiara Filippi 31:47 – 39:10
Estos fragmentos circulan en plasma y aparecen en
orina, y ahí alguna serie de determinaciones de
laboratorio que se piden en clínica, como los Pirilinks o
los Telopéptidos N-terminales entrecruzados, que son
un indicador del nivel de degradación del colágeno,
porque estos puentes son muy estables. Vamos a
encontrar otros puentes como, por ejemplo, aquellos que
permiten a través de este “aldol de lisina” la reacción con
restos de histidina para formar otro enlace covalente
“aldol-histidina” o uno muy frecuente en el cual un
residuo de lisina se oxida a “allisina”, y enfrentado aldehído con amina.
¿Qué reacción nos va a dar? ¿Formación de qué?
-Una base de Schiff
Que luego de reducida, nos deja un puente muy estable también.
Este proceso avanza con el tiempo y tenemos evidencia que el colágeno de un
recién nacido es muy blandito, es relativamente flexible todavía.
¿Por qué? ¿Cómo nacen los niños? ¿Por una puerta grande o una puerta
estrecha?
-Por una puerta estrecha.
Imagínense si al nacer ya se tuviera el colágeno plenamente consolidado, sería muy
difícil el parto, además, a medida que el ser humano o cualquier mamífero va
ganando masa corporal, necesita que su estructura se vaya reforzando para que no
se deforme a medida que gana peso, por lo tanto, este proceso de
entrecruzamiento covalente del colágeno es un proceso que avanza con el
tiempo, por eso el colágeno se vuelve más rígido con el tiempo.
También depende del tipo de colágeno, hay colágenos muy entrecruzados y otros
poco entrecruzados. Por ejemplo: el que vemos en la cola de los roedores, un
colágeno muy poco entrecruzado; los que podemos ver en el pabellón de la oreja de
un recién nacido, muy blandito, muy elástico. En cambio, el tejido cicatrizal de la
piel, por ejemplo, tiende a ser colágeno muy entrecruzado.

Elastina
Una proteína que tiene una estructura que comparte ciertas
similitudes, pero también grandes diferencias con colágeno,
es la Elastina.
Es una proteína fibrosa, también está generada con
monómeros, solo que aquí no hay secuencias repetitivas, y
eso va a mostrar que los polipéptidos que forman la elastina, se disponen
prácticamente al azar, no forma triple hebra ¿Por qué no forma triple hebra?
Porque no hay secuencias repetitivas que permiten ese ordenamiento.
Contiene prolina y contiene lisina, pero no están glicosilados los residuos de lisina.
Hay alguna transformación de prolina en hidroxiprolina, pero no es importante. Pero
si tiene residuos pequeños e hidrófobos.
La estructura básica tiene unos 700 residuos, se llama tropoelastina, y de
manera semejante a lo que ocurre en entrecruzamiento covalente del colágeno,
residuos de lisina, por acción de “Lisil-oxidasa” se transforman a “Allisina”. Y cuando
se enfrentan 4 residuos de lisina, algunos de ellos oxidados como allisina, forman
esta estructura que se llama “Desmosina”. La Desmosina vendría a representar lo
que es un nudo en una red.
Aquí tenemos 4 hebras peptídicas que tienen un
punto de unión a través de un resto de desmosina.
¿Qué permite esto? Que cuando la molécula de
elastina son sometidas a tensión se alinean las
hebras pero no se separan porque estos puentes
de desmosina, también se puede producir
iso-desmosina si cambiamos las posiciones dentro
de este anillo, no se van a separar las unidades
constitutivas, y cuando deja de haber esta tensión,
se recupera la disposición aleatoria de las hebras.
Nosotros podemos observar eso fácilmente si
estiramos la piel, cuando la soltamos, vuelve a adquirir su forma original. Si, por
ejemplo, doblamos la oreja también puede recuperar su forma original, ahí entre una
interacción entre la elastina y el colágeno.
En el caso de las arterias que tienen que soportar ese cambio de volumen por el
impulso de la sangre dado por el corazón, también requieren la presencia de
elastina, para no ofrecer tanta resistencia al paso de la sangre. Por tanto, estamos
hablando de una modificación pos
Rebeca Franco (39:10 – 46:33)
Glicina un residuo otro residuo (Gly-X-Y)6 que pueden ser diversos aminoácidos
repetida este triple T seis veces.
En cambio, Elastina procede de un solo tipo génico, pero con variantes de
procesamiento diferencial de los mensajeros RNA originales dando un monómero
soluble de tropoelastina de 700 residuos.
El colágeno tiene porciones no helicoidales en varios exones diferentes, se
organiza como una triple hélice de giro izquierdo de tres residuos por vuelta en cada
hebra con esta disposición repetitiva (Gly-X-Y)n y una alta riqueza en prolina,
hidroxiprolina y también encontramos hidroxilisina. Sin embargo, en Elastina no se
forma triple hebra; no hay enrollamiento organizado, sino que el enrollamiento es
aleatorio; no tenemos estructuras repetitivas; hay abundancia de glicina y prolina ,
pero muy poca hidroxiprolina sin embargo abundan los residuos apolares como
alanina, valina, leucina e isoleucina.
El colágeno tiene proporciones variables de glicosidacion y por eso utilizamos esta
modificación de hidroxilisina. Sin embargo, en la Elastina no hay hidroxilisina y por
lo tanto es una proteína no glicosilada.
Lo que sí tienen ambos es entrecruzamiento covalente, aunque los
entrecruzamientos se dan como parte de ese proceso de maduración no son
exactamente iguales, en el colágeno vamos a encontrar aquellos que involucran
lisina y otros residuos siempre con la participación de lisiloxidasa que requiere
Cobre(Cu) y Fosfato de piridoxal (PLP) como cofactor. Mientras que en la Elastina
el entrecruzamiento covalente que también arranca con la producción de aidisina(?)
produce entrecruzamiento de tipo desmosina y aquí hay un detalle estructural que
me encantaría revisar con ustedes, fíjense (señalando la parte inferior y derecha de
la imagen, donde dice secuencias K-A-A-K) los sitios en donde hay
entrecruzamiento en elastina son de este tipo K-A-A-K o K-A-A-A-K.
Dr. Ferro: ¿Qué representa K?
–Compañera: Lisina
–Ferro: ¿Y A?
–Compañera: Alanina.
fíjense los residuos que se pueden entrecruzar están separados por residuos
hidrófobos y pequeños quiere decir que no van a producir repulsión de cargas y
dejan suficiente espacio sino va a haber impedimento estérico para que las enzimas
lleguen a modificar estos residuos de lisina y a su vez puedan aproximarse a otros
residuos de lisina para formar desmosina.
Finalmente, el colágeno originalmente sintetizado con péptidos de extensión esas
porciones no helicoidales con una distribución aleatoria como unas porciones
enruladas voluminosas que impiden la formación de la fibra colágena dentro de la
célula, mientras que en elastina no hay síntesis de este tipo de péptidos.

Existen varios defectos en la síntesis del colágeno, defectos que pueden ser de
carácter adquirido y otros de carácter congénito dando lugar a diversas patologías,
obviamente se van a manifestar sobre todo en aspectos estructurales, pero yo
solamente quiero hacer referencia a algunas de ellas, pero no con la intención de
que ustedes se pongan a profundizar en el análisis de la fisiopatología de cada una
de estas enfermedades, sus manifestaciones. Sino más bien que el conocimiento de
la estructura y la síntesis del colágeno y de la elastina nos ayude a entender porque
aparecen esas enfermedades. Voy a hacer referencia primero a dos patologías que
son adquiridas una es el Escorbuto, se calcula que el escorbuto en la época de la
navegación antes de que Lind, un médico del Reino Unido documentara el efecto de
dar jugo de limón y de naranja a los marinos para tratar el escorbuto. Se calcula que
el escorbuto a lo largo de la historia de la navegación mató más marinos que las
tormentas y las guerras, en el escorbuto se da un déficit de Ascorbato en la dieta,
recuerden que antes en la navegación no había medios de refrigeración y si no se
comen vegetales frescos, frutas o verduras frescas, no se adquiere suficiente Ácido
Ascórbico. Los mamíferos sintetizan ácido ascórbico, pero esa es una cualidad que
se pierde en los primates, también los cobayos han perdido esa habilidad y algunos
murciélagos, los murciélagos se ven que tienen hábitos de comer frutas
Pao Franco (46:34 – 53:56)
Los murciélagos se ve que tienen hábito de comer frutas. Los animales que
tenemos hábito de comer fruta como los monos o nosotros es porque NO
sintetizamos ácido ascórbico, sin embargo, seguro que en la casa tienen alguna
mascota que no comen frutas, ¿verdad? ¿O no?
Compañera: sí, doctor
Ferro: y ¿tiene colágeno su mascota, su perro, su gato? ¿O no tiene colágeno? A
ver, los perros y los gatos ¿tienen huesos, tendones, piel? ¿Tienen?
Compañera: sí
Ferro: tienen tráqueas, discos intervertebrales, cartílago, ¿tienen esas estructuras?
Compañera: sí
Ferro: entonces tienen colágeno, y ¿cuantas veces al día le dan jugo de naranja a
sus perros, a sus gatos?
Compañera: nunca
Ferro: ninguna, ¿por qué? Porque estos animales siguen produciendo ácido
ascórbico.
Pero nosotros hemos perdido, los primates perdimos esa habilidad; ¿qué pasa
cuando no consumimos suficiente ácido ascórbico? Tenemos menor estabilidad
térmica y luego menor síntesis de colágeno. Recuerden, lo que va a afectarse, lo
más importante, es la transformación de prolina en hidroxiprolina, eso da defecto de
cicatrización, los capilares sanguíneos se vuelven frágiles con lo cual aparecen
hemorragias fácilmente, se retarda el crecimiento, aparece debilidad muscular
porque se debilita la estructura de los tendones también, pérdida de dientes,
decaimiento de las encías, un estado de falta de fuerza generalizado que si no se
controla puede ser… termina siendo fatal, pero felizmente con consumir cantidades
tan pequeñas como unos 70 a 100 mg de vitamina C al día se previene.
El otro defecto adquirido que es algo que se ve en animales es el latirismo y se debe
a que algunos animales consumen una hierba (Lathyris odoratus) que contiene esta
molécula (NCCH2CH2NH2) esto es beta-amoni-propionitrilo. ¿Qué hace esta
molécula? Es un inhibidor de lisil-oxidasa, al inhibir la enzima lisil-oxidasa, el
colágeno no se entrecruza por lo tanto va a dar un colágeno frágil, con poca
resistencia.
Y luego tenemos una serie de trastornos que son trastornos congénitos, sería
interesante que ustedes analicen estos trastornos y se fijen qué tiene como causa
molecular; yo solo voy a citarle un par de ellos:
Uno es la osteogénesis imperfecta tipo I o enfermedad de los huesos de cristal,
que se debe a que al formar la triple hebra del colágeno hay un déficit de colágeno
tipo I porque la cadena α1 ha perdido 84 residuos; es como si estuviéramos
haciendo un trenzado de alambre pero las 3 hebras no tienen la misma longitud, va
a llegar un punto en que el trenza va a ser defectuoso. Esto ocasiona huesos muy
frágiles con fracturas muy frecuentes que llevan a malformaciones; como hay
defecto en la estructura de los huesecillos del oído puede dar defecto en la audición
y es el cuadro clínico más leve, pero hay otros más importantes.
Por ejemplo (osteogénesis imperfecta tipos II, III y IV), una mutación que afecte
residuos de glicina; no hace falta que el residuo sea muy grande, el que entra en
lugar de glicina, no se forma triple hebra y por lo tanto va a dar una alta degradación
en una estructura anormal. Particularmente cuando en la zona C terminal estos
residuos de glicina están sustituidos es mortal en periodo neonatal.
Hay otros casos donde en lugar de acortarse la estructura de una hebra está
alargada, entonces hay un inserto de aminoácidos adicionales como el caso del
síndrome de Marfan, que hay deformidad esquelética, aneurisma de la aorta, es
decir, en la pared de la arteria aorta se hacen como, por decir, un globito que puede
dar lugar a ruptura y una hemorragia severa o enfermedad valvular cardiaca.
También tenemos una serie de trastornos que reciben el nombre de síndrome de
Ehlers- Danlos donde algunos de ellos, por ejemplo, están asociados a la
deficiencia de lisil-oxidasa o, a la deficiencia de la peptidasa de los extremos no
helicoidales. Recuerden, si persisten esos extremos que no tienen estructura
helicoidal en el tropocolágeno, el empalme de esas unidades va a ser defectuoso,
entonces se manifiesta con, por ejemplo, piel hiperextensible, lo que se llama cutis
laxa o la piel muy sensible a lesiones o dislocación de la cadera; cuando tenemos
pérdida del entrecruzamiento nos aparece la piel y las articulaciones
hiperextensibles. Muchas veces las personas que padecen este tipo de patologías
antes parecían como fenómenos de circo haciendo contorsiones imposibles, pero
también hay que tener en cuenta que no solamente puede afectar el colágeno de la
piel y las articulaciones, sino de órganos internos, dando cuadros de ruptura uterina
durante el parto o ruptura de los intestinos.
Aquí tenemos, solo para ilustrar, estas
manchas hemorrágicas en la pierna,
lesiones como moretones, esto es
observable en escorbuto; aquí tienen
una imagen radiográfica del miembro
superior de un niño pequeño con
múltiples fracturas y deformaciones
porque el hueso se fractura y se suelda
mal; esto sería osteogénesis
imperfecta…
Presentación Proteínas fibrosas
Diapositiva 20
Y tenemos una imagen que nos muestra una representación de cutis laxa, en donde
hay una excesiva extensión de la piel.
Diapositiva 21
Finalmente tenemos aquí un mapa conceptual que les ayudará a revisar los
conceptos que hemos analizado con respecto a colágeno y elastina. Insisto, el
hablar de patologías en esta presentación tiene por objetivo que ustedes relacionen
cómo un cambio en las estructuras, incluso en la estructura primaria o ausencia de
modificaciones postraduccionales, pueden llevar a una alteración severa de la
funcionalidad de esa proteína, aunque sean proteínas que cumplen roles
estructurales. Algo que deben tener en cuenta es que cuando la elastina se degrada
muchas veces en el tejido cicatricial es reemplazada por colágeno. Yo les pregunto,
¿es el colágeno elástico? La respuesta es no. El pulmón se expande porque se
expande la caja torácica y el pulmón no tiene músculos propios. Entonces, ¿qué
proteína es importante en la expansión del pulmón? La elastina. Imaginen, si
agredimos a los pulmones con las especies reactivas de oxígeno asociadas al humo
del tabaco, humo de los combustibles, esfuerzos o aspiración de polvo (silicosis);
entonces la elastina va a ser reemplazada por tejido cicatricial que está compuesta
por la proteína colágeno. Entonces cuando decimos que un órgano se fibrosa,
¿gana o pierde funcionalidad? Pierde. Incluso si se fibrosa el hígado vamos
introduciendo mayor contenido de colágeno. El hígado y el bazo son órganos que
tienen muy poco colágeno. ¿Dónde hay mucho colágeno? En la piel, en los discos
intervertebrales, en los huesos y en los tendones; es decir, ahí tenemos mucho
colágeno donde cumplen fundamentalmente la función de carácter mecánico.
Alexander Fuchiwaki (53:56-1:01:19)
Presentación Estructura terciaria
Diapositiva 1
Con esto terminamos de tratar las proteínas fibrosas y quiero empezar a hablar de
plegamiento proteico. Cuando hablamos de plegamiento proteico estamos entrando
en el ámbito de las proteínas con estructura terciaria, es decir, proteínas globulares.
Diapositiva 3
Entonces vamos a empezar a hablar de proteínas globulares y seguiremos el lunes
para hablar sobre plegamiento, que es un fenómeno que requiere mucha atención
de nuestra parte.
(Punto 1) Las proteínas globulares, como el nombre lo indica, adquieren formas
esféricas, ovóides u otros tipos porque presentan plegamiento espontáneo de su
cadena polipeptídica. Así como vimos que el tropocolágeno tiene estructura
helicoidal por la presencia de prolina. Esa conformación helicoidal es espontánea,
es decir, no se gasta energía para que se logre. Así también, el plegamiento de
una proteína es un fenómeno espontáneo que implica el cambio de dirección
del péptido. Si vemos este péptido (procede a apuntar la parte inferior de la
proteína) aquí hay una dirección y luego cambia de dirección. Luego, otra vez sigue
y vuelve a cambiar de dirección. Luego otro codo y un nuevo codo que viene del
fondo hacia adelante que no se ve porque es como un tubo que miramos desde
arriba y aquí da un giro de 90 grados y así otra vez, es decir, es como tener un
alambre que lo vamos doblando y doblando un alambre que es fundamente una
varilla podemos hacer una forma esférica. Eso es lo que ocurre en el plegamiento.
(Punto 2) El plegamiento en las proteínas globulares puede presentar zonas o no de
estructura secundaria. En este caso (vuelve a apuntar a la proteína), ¿hay alguna
estructura secundaria que vean? Sí, hélices alfa (hélices de 3,6 13). Pero, ¿significa
que toda la proteína globular tiene que tener la misma estructura? No, las proteínas
globulares pueden tener o no amplias secuencias con estructura secundaria.
(Punto 3) Las proteínas globulares pueden ser monoméricas, como en este caso
(apuntando la proteína) u oligoméricas, es decir, tienen varias subunidades.
(Punto 4) Estas ya tienen una estructura tridimensional, es decir, ya no son láminas
ni varillas.
(Punto 5) Generalmente son solubles en medio
acuoso y por tanto el exterior tiende a ser
hidrofílico. Si están insertas en membrana
(proteínas integrales de membrana) tienen que
presentar zonas importantes de carácter hidrófobo
para presentar interacción favorable con el interior
de la membrana. (Continúa)
Elias Funes (1:01:19-1:08:42)
La forma, la conformación tridimensional se
relaciona con su funcionalidad, por ejemplo aquí:
Ven que hay un hueco, ven que hay una horquilla y
por detrás tenemos una hélice, otra y otra que
protegen, permiten la inserción del grupo HEMO. La
conformación no tiene que ser única para demostrar funcionalidad y eso la vamos a
ver en las proteínas con estructura cuaternaria que tienen más de una conformación
y en ambas hay funcionalidad, tal vez con distinto grado. Un concepto importante
para que se lleven a pensarlo el fin de semana: si una proteína se pliega de
manera errada o equivocada, ¿o se corrige el plegamiento o hay que
degradarla? Porque fácilmente se agregan, y se agregan de una manera
desorganizada. Recuerden, el medio celular es un medio fuertemente
congestionado, hay demasiadas moléculas ahí, por lo tanto, no se puede admitir
que haya un agregado estorbando, es como una basura, ¿qué hacemos con la
basura en la casa? ¿la dejamos acumular adentro?... Seguro que no.
 Bien, una rápida visión de este
carácter hidrofílico e hidrofóbico en las
moléculas de una proteína, aquí
tenemos dos vistas de la molécula de
mioglobina que veíamos antes donde
los residuos representados por estas
esferas azules son residuos cargados,
los residuos de color blanco… ehh…
son los que nos son hidrófobos ni
cargados y los amarillos son
hidrófobos. Podemos notar que en el
exterior predominan los residuos que
están pintados de azul, los residuos
cargados ¿por qué? Porque están en contacto e interacción con las moléculas de
agua, también estos residuos blancos abundan, tienen una representación
importante mirando hacia el exterior, porque son residuos que tienen grupos amida,
como glutamina o asparagina, u OH como el caso de serina o treonina. Mientras
que si cortamos, hacemos una sección transversal, ¿qué clase de residuos
encontramos de manera prevalente en el interior de la mioglobina?
X: Apolares
Dr. Ferro: Claro, residuos apolares, residuos que aportan carácter hidrofóbico.
Y como decíamos, si tenemos proteínas expuestas en la membrana, proteínas
integrales de membrana, presentaran un dominio transmembrana con un fuerte
carácter hidrofóbico para interactuar de manera favorable con la membrana
plasmática, dejando en dominio extracelular o en el dominio citosólico porciones
más polares. Y es frecuente que estas proteínas que se exponen en la membrana y
aquellas que van a ser exportadas presenten glicosidación, esto le va a dar más
polaridad a la proteína facilitando su interacción con el medio acuoso circundante.

Fin de la clase
Preguntas: Dr., no sé si alguna vez escuchó de una especie reactiva de oxígeno
llamada oxígeno de camiseta (eso creo que dice la pregunta).
Ferro:ihh… no, no sé de qué se trata. La verdad que nunca oí. Luego hablaremos
más delante de especies reactivas de oxígeno.