Actualización terapéutica

Resistencia a los antimicrobianos

– es hora de los PROA –
Dr. Fabio Grill*, Dr. Jorge Facal**
* Especialista en Enfermedades Infecciosas.
Comité de Infecciones. Hospital Maciel. ASSE.
** Especialista en Medicina Interna y en Enfermedades Infecciosas.
Director de Clínica Médica “1”. UdelaR.
Jefe del Depto. de Medicina. Hospital Maciel. ASSE.
Montevideo, Uruguay.

Resumen. La resistencia a los antimicrobianos cons-
tituye uno de los problemas de salud pública más
trascendentes en la actualidad.
Dada las limitaciones de desarrollo de nuevos fármacos
efectivos, se vuelve impostergable la implementación
de programas de optimización del uso de antimicro-
bianos (PROA). Estos son programas institucionales de
carácter asistencial y formativo destinados a mejorar
los resultados clínicos de los pacientes a través de la
profesionalización de la prescripción antimicrobiana.
Los PROA constituyen una herramienta de soporte
asistencial esencial, con fuerte impacto en la política
de seguridad del paciente.
Abstract. Antimicrobial resistance is one of the most
important public health problems today.
The implementation of antimicrobial stewardship pro-
grams (AMSP) cannot be postponed due to difficulties
in developing new effective drugs.
These are care and training institutional programs to
improve patient´s clinical outcomes through rational
antimicrobial prescription.
AMSP constitute an essential care support tool, with
strong impact on patient safety policy.

Palabras clave: programas de optimización del uso de antimicrobianos (PROA),

resistencia a antimicrobianos.
Keywords: antimicrobial stewardship programs (AMSP), antimicrobial resistance.

Introducción Con el descubrimiento y uso de los diferentes anti-

Uno de los problemas más importantes de salud
pública es en la actualidad, la resistencia a los anti-
microbianos.
En pleno siglo XXI, cuando la medicina ha alcanza-
do el desarrollo más importante en la historia de la
humanidad, existe una imposibilidad de acceder a
tratamientos antimicrobianos efectivos, con poca
perspectiva que la situación cambie en un futuro
cercano.
Es la paradoja asistencial por excelencia.
Los antimicrobianos, juntos con las vacunas y el agua
potable, han sido probablemente las contribuciones
mayores en la salud y desarrollo de la humanidad.
Hoy sin embargo, la eficacia de los antimicrobianos
está comprometida por múltiples razones, que hacen
muy difícil su resolución.
E-mail: jfacal@hotmail.com
microbianos (ATM) fueron describiéndose en forma
progresiva resistencias a los mismos.
La resistencia se ha ido expandiendo y según informes
de organizaciones internacionales se estima que para
el año 2050, las infecciones por microorganismos
multirresistentes serán la primera causa de muerte,
con un devastador impacto en la economía mundial(1).
Antecedentes internacionales
En mayo de 2015, en la 68ª Asamblea de la OMS, los
estados miembros aprobaron el “Plan Global de Acción
para la Contención de la Resistencia Antimicrobiana”(2).
El Plan tiene como objetivos:
• mejorar la conciencia y el entendimiento de la
resistencia antimicrobiana,
• el fortalecimiento del conocimiento y la evidencia
a través de la vigilancia,

Tendencias en Medicina • Diciembre 2022; Año XXXI Nº 61 1

 Resistencia a los antimicrobianos: es hora de los PROA

• reducir la incidencia de infecciones a través de la
efectiva aplicación de medidas de prevención de
infecciones,
• optimizar el uso de antimicrobianos en salud
humana y animal,
• desarrollar el sustento económico para una inver-
sión sostenible que tenga en cuenta las necesida-
des de todos los países y
• aumentar la inversión en nuevos medicamentos,
herramientas de diagnóstico, vacunas y otras
intervenciones.
Desde entonces, múltiples organismos internacio-
nales se abocaron a trabajar en la resistencia a los
antimicrobianos.
La Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE)
también desarrolla un ambicioso plan de lucha contra
la RAM(3) jerarquizando el problema como una uni-
dad integrada de salud, por la íntima relación entre
salud humana, salud veterinaria y medio ambiente,
creándose el concepto “una salud” (“One Health”), y
que el fenómeno RAM debe ser encarado desde esa
mirada multidisciplinar(4).
En Uruguay, tanto el Ministerio de Salud(5), como el
Ministerio de Ganadería, Agricultura y Pesca(6), han
desarrollado sendos planes de acción contra la resis-
tencia a los antimicrobianos.
En el documento del MSP, uno de los componentes
específicos se relaciona con el “Consumo de Antimi-
crobianos”, donde se jerarquiza y se promociona la
implementación de los Programas de Optimización
de uso de Antimicrobianos (PROA) en las instituciones
de salud.

Cuadro 1. Mecanismos de resistencia antimicrobiana

Las bacterias pueden tener resistencia a antimicrobianos tanto intrínseca como adquirida.
La resistencia intrínseca o natural, es la resistencia a un antimicrobiano que presentan todos o casi to-
dos los miembros de una especie, lo que hace innecesario testear la susceptibilidad a ese fármaco. Como
ejemplo, Klebsiella pneumoniae es resistente intrínsecamente a la ampicilina.También existe resistencia
intrínseca en las bacterias que carecen de diana o blanco para un antibiótico (como la falta de pared en el
Mycoplasma en relación con los betalactámicos).
Las bacterias, por su tremenda capacidad de adaptación, también pueden desarrollar mecanismos de resistencia
frente a los antibióticos, es decir, resistencia adquirida. Esta se produce por la modificación de la carga gené-
tica de la bacteria y puede aparecer por mutación cromosómica o por mecanismos de transferencia horizontal
de genes, que pueden pasar de una bacteria a otra vía plásmidos, transposones o integrones. Esta resistencia
genéticamente transmisible es la más importante desde un punto de vista clínico.
Las bacterias se hacen resistentes a los antibióticos desarrollando mecanismos que impiden al antibiótico
ejercer su mecanismo de acción, fundamentalmente tres:
1) Inactivación del antibiótico por enzimas: La bacteria produce enzimas que inactivan al antibiótico;
las más importantes son las betalactamasas, que pueden ser producidas por muchas bacterias. En los
Gram (+) suelen ser plasmídicas, inducibles y extracelulares; en los Gram (-) de origen plasmídico o por
transposones, constitutivas y periplásmicas.
También hay enzimas modificantes de aminoglucósidos y aunque no es éste su principal mecanismo de
resistencia, también el cloranfenicol, las tetraciclinas y los macrólidos pueden ser inactivados por enzimas.
2) Modificaciones bacterianas que impiden la llegada del antibiótico al punto diana. Las bacterias
producen mutaciones en las porinas de la pared que impiden la entrada de ciertos antibióticos (betalac-
támicos) o alteran los sistemas de transporte (aminoglucósidos en los anaerobios). En otras ocasiones
pueden provocar la salida del antibiótico por un mecanismo de expulsión activa, impidiendo que se
acumule en cantidad suficiente para que actúe eficazmente.
3) Alteración por parte de la bacteria de su punto diana, impidiendo o dificultando la acción del anti-
biótico. Este mecanismo contempla las alteraciones a nivel del ADN girasa (resistencia de quinolonas),del
ARNr 23S (macrólidos) de las enzimas PBPs (proteínas fijadoras de penicilina) necesarias para la for-
mación de la pared celular (resistencia a betalactámicos).
Una misma bacteria puede desarrollar varios mecanismos de resistencia frente a uno o muchos anti-
bióticos y del mismo modo un antibiótico puede ser inactivado por distintos mecanismos de diversas
especies bacterianas, todo lo cual complica sobremanera el estudio de las resistencias de las bacterias
a los distintos antimicrobianos.

2 Tendencias en Medicina • Diciembre 2022; Año XXXI Nº 61

Grill F, Facal J
Figura 1 Evolución de la aparición de antibióticos en la “era dorada”.
Existe una ordenanza ministerial, la 1327/019, donde
se insta a la creación de PROA en las instituciones de
salud(7), además de un documento propio del MSP
describiendo la integración, las funciones y alcance
de los PROA(8).
La mirada desde
el antimicrobiano
Los antibióticos cambiaron la evolución y el desa-
rrollo de la medicina humana, medicina veterinaria
y cadenas productivas. Pocas intervenciones tera-
péuticas han mostrado un impacto tan alto como los
antimicrobianos.
Hoy podemos describir al menos tres etapas evo-
lutivas: la era preantibiótica, la era dorada y la crisis
antibiótica.
1- Era preantibiótica
Esta se enmarca desde el inicio del conocimiento
médico, hasta 1940.
En esta época, las enfermedades infecciosas fueron
las grandes protagonistas con una elevada morbi-
mortalidad. Así por ejemplo, en una publicación en
EE.UU. de 1937, la neumonía neumocóccica bac-
teriémica tenía una mortalidad >20 % en el grupo
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etario de 20-29 años y mayor a 80 % a partir de los
60 años(9).
Hay reportes de mortalidad por erisipela >18 % en
el año 1930 que desciende a <2 % en 1939 tras la
introducción de las sulfas(10).
2- Era dorada
de la terapia antimicrobiana
Este período se inicia en la década de los ‘40 del siglo
pasado con el desarrollo y uso clínico de la Penicilina
y las sulfonamidas como moléculas iniciales, hasta
inicios del siglo XXI.
Fue la etapa de mayor evolución y desarrollo de la
salud humana y veterinaria.
La evolución de las infecciones cambió radicalmente,
pudiéndose controlar infecciones que antes produ-
cían una alta mortalidad y dar seguridad a procedi-
mientos quirúrgicos frecuentes.
Fue tal el impacto inmediato, que comenzaron a apa-
recer múltiples fármacos que componen las familias
de antimicrobianos hoy conocidas:
• aminoglucósidos,
• penicilinas y el amplio grupo de betalactámicos,
• macrólidos,
• lincosamidas,
 Resistencia a los antimicrobianos: es hora de los PROA
Tabla 1 - Serie de estudios que reflejan la reducción
de la resistencia a los antimicrobianos a través de la aplicación de PROA(14)
Estudio y año Tipo de intervención
Monitorización del uso de
cefalosporinas de 3ªG,
Carling, 2003
aztreonam, quinolonas
parenterales e imipenem
Monitorización de uso e
Fishman, 2006
interconsulta (ATB restringidos)
Autorización de ATB
Lipworth, 2006 con restricción:
ceftazime y ceftriaxona
Monitorización de uso y auditoría
de cefalosporinas de 2ªG, 3ªG,
Valiquette, 2007
ciprofloxacino, clindamicina y
macrólidos
• glucopéptidos,
• tetraciclinas,
• quinolonas, etc.
Este fue el periodo más productivo en el desarrollo
de nuevos antimicrobianos (ver figura 1).
Esta era dorada permitió dar desarrollo a la medicina
actual, con capacidad de asistir pacientes inmunode-
primidos, trasplantes de órganos, cirugías complejas,
pacientes críticos y medicina invasiva.
Los diferentes antimicrobianos fueron dando respues-
ta a las necesidades infectológicas y microbiológicas.
No solo se pudieron tratar con éxito las infecciones
más prevalentes en la comunidad, sino que se mejoró
la calidad de vida de pacientes que requieren una
medicina altamente especializada.
3- Crisis antibiótica
Podemos situar esta etapa desde el 2010 hasta la
actualidad, donde el fenómeno de la resistencia a
los antimicrobianos ha crecido en forma exponen-
cial coincidiendo con el peor momento histórico del
desarrollo de nuevos antibióticos.
Mientras hoy se conocen múltiples mecanismos de
resistencia integrados y fácilmente transmisibles en-
tre bacterias, solo 4 familias de nuevos antibióticos
se han desarrollados en los últimos 25 años:
• oxazolidinonas,
• lipopéptidos cíclicos,
• sideróforos y
• glicilciclinas.
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Características del PROA y resultados
• Reducción del 22 % del uso parenteral
de ATB de amplio espectro
• Reducción de infección por C. dificcile
(de 2,2 a 1,4 casos/1000 pac/día)
• Reducción en resistencia en enterobacterias
• Mejoría en la selección del ATB de 32 % a 90 %
• Mejoría de tasas de curación de 55 % a 91 %
• Disminución de la prevalencia
de multirresistentes de 9 % a 1 %
• Disminución de la prevalencia de
enterobacterias productoras de BLEE en 45 %
• Descenso del consumo de
cefalosporinas de 86 % - 97 %
• Descenso del consumo de ATB en 23 %
• Descenso del consumo de ATB
seleccionados en 54 %
• Disminución de inf. C. difficile en 60 %
Existe un desarrollo de nuevos inhibidores de be-
talactamasas asociados a viejas moléculas, como
relebactam y avibactam entre otros.
Esta situación de resistencia a los antimicrobianos
obligó a recurrir al uso de viejas moléculas, muchas
de ellas no utilizadas en la práctica clínica reciente:
colistina, fosfomicina, junto a los aminoglucósidos
son los protagonistas de esta renovación obligada.
Estos hoy constituyen la única opción terapéutica
real en muchas situaciones, lo que constituye una
situación límite.
Por otro lado, en Uruguay no se cuenta con alterna-
tivas consolidadas en otros países y solo se accede a
algunos antimicrobianos, como aztreonam, a través
del uso compasivo.
En la actualidad, no existe antimicrobiano que no
tenga resistencia reconocida.
El cambio epidemiológico de los microorganismos
agrava esta situación. En los últimos años, se ha visto
aumento progresivo de mecanismos de resistencias
complejos como la aparición de betalactamasas
de espectro extendido, carbapenemasas y resistencia
plasmídica a colistina.
Es la hora de los PROA
Los PROA (Programa de Optimización de uso de
Antimicrobianos) son programas institucionales de
carácter asistencial y formativo destinados a mejorar
Grill F, Facal J
los resultados clínicos de los pacientes a través de la
profesionalización de la terapia antimicrobiana.
Tiene como objetivos combatir la resistencia a los
antimicrobianos a través de múltiples intervenciones
en tiempo real, con asesoría y monitorización del
consumo de antimicrobianos.
Hoy se han constituido como una herramienta de
soporte asistencial esencial, que fortalece la política
de seguridad del paciente(11-13).
Los PROA deben ser integrados por expertos en an-
tibioticoterapia y enfermedades infecciosas, siendo
el infectólogo un pilar primordial, al igual que el
microbiólogo y el químico farmacéutico hospitalario,
entre otros.
Una de las características más importantes es que el
programa tenga carácter institucional y sea apoyado
y estimulado por los gestores de salud.
Existe amplia experiencia internacional en implemen-
tación de PROA con resultados positivos, tanto en la
mejoría de la prescripción de los antimicrobianos,
como en los aspectos económicos.
Una revisión de Christopher Ohl concluye que, de
acuerdo a los datos disponibles, los PROA reducen el uso
de antimicrobianos, mejoran los resultados de los pa-
cientes y tienen el potencial de prevenir y/o controlar la
aparición de organismos resistentes a los antimicrobia-
nos. Para que los PROA tengan éxito, deben abordar las
necesidades específicas de las instituciones individuales
y basarse en los recursos disponibles, las limitaciones y
ventajas de cada institución, y la infraestructura tecno-
lógica y de personal disponible (ver tabla 1)(14).
En un estudio español, tras 335 intervenciones, se
produjeron 285 modificaciones en la prescripción de
antimicrobianos:
• sustitución 34,7 %,
• suspensión 33 %,
• ajuste de dosis 11 %, y
• terapia secuencial oral 12,3 %.
Los carbapenémicos fueron el grupo de mayor inter-
vención (52 %), con un claro descenso del consumo
en comparación con los datos históricos, de 31 a 17,7
DDD/100 estancias(15).
La realidad actual
Existen experiencias de PROA en varias instituciones
de salud en Uruguay. Se han consolidado lentamente
como una herramienta de apoyo al clínico y como
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Actualización terapéutica
una herramienta de potenciación de seguridad del
paciente.
La experiencia del PROA en el Hospital Maciel ha fa-
vorecido el control de la infección por Clostridioides
difficile. Mediante una intervención directa en los
protocolos de uso empírico de clindamicina, con dis-
minución de 60 % de su prescripción, se observó en
el primer año un descenso del 40 % de casos de infec-
ción por C. difficile. A los 5 años, tras una disminución
del 82 % del consumo de clindamicina se observó un
descenso del 95 % de la infección por C. difficile(16).
También facilitó la integración e interconsulta entre
infectología y resto de especialidades, centrado en
el uso de los denominados antimicrobianos críticos
y esenciales, como carbapenems, colistina, vancomi-
cina, entre otros.
La prescripción se centra en la interconsulta y en el
asesoramiento directo, generando un cambio en la
cultura de la prescripción.
Sin dudas la indicación de terapia antimicrobiana
debe ser considerada hoy como una interconsulta
profesionalizada, y se vuelve imprescindible proto-
colizar los procesos clínicos, monitorizar el uso y con-
sumo de los antibióticos, y mantener una vigilancia
microbiológica activa.
Conclusiones
En función de lo expresado, cabe analizar, ¿por qué
un PROA?
• La resistencia a los antimicrobianos es un proble-
ma grave de salud pública actual.
• Existen pacientes con infecciones que no se
pueden tratar satisfactoriamente, por no tener
alternativas reales o porque no están disponibles
los nuevos antimicrobianos en Uruguay.
• El uso indebido de antibióticos tiene un impac-
to directo en la resistencia y revertirlo es muy
difícil.
• Es necesario que en las instituciones de salud se
desarrollen equipos de PROA especializados para
la monitorización y prescripción de antibióticos,
liderados por especialistas en enfermedades
infecciosas.
• La RAM y la terapia antimicrobiana debe incluirse
en los programas de estudio a nivel grado y de
posgrado, así como en la recertificación médica.
Aprobado para publicación: 03/10/2022
Actualización terapéutica
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