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Eficacia de la vacuna antineumocócica conjugada nonavalente

contra la neumonía y la enfermedad neumocócica invasiva en
Gambia: ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

FT Cutts, SMA Zaman, G Enwere, S Jaffar, OS Levine, JB Okoko, C Oluwalana, A Vaughan, SK Obaro, A Leach, KP McAdam, E Biney, M Saaka, U Lanceta2005; 365: 1139–46

Onwuchekwa, F Yallop, NF Pierce, BM Greenwood , RA Adegbola, para el Grupo de Ensayo de la Vacuna Antineumocócica de Gambia* VerComentariopágina 1113

* Miembros enumerados al final del informe

Resumen Laboratorios del Consejo de

FondoSe estima que la neumonía causa 2 millones de muertes cada año en niños.steotococos neumoniaes la causa más Investigación Médica, Banjul,

importante de neumonía grave. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia de una vacuna antineumocócica conjugada de nueve Gambia(Prof. FT Cutts MD,
SMA Zaman MBBS,
valencias en niños.
G Enwere FWACP,
JB Okoko FWACP, C
MétodosRealizamos un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en el este de Gambia. A los niños de 6 a 51 semanas Oluwalana MBBS,
Un FWACP de Vaughan,
de edad se les asignaron al azar tres dosis de vacuna antineumocócica conjugada (n=8718) o placebo (8719), con intervalos de al menos
SK Obaro FRCPCH, A
25 días entre las dosis. El resultado primario fue el primer episodio de neumonía radiológica. Los criterios de valoración secundarios
Leach MRCPCH,
fueron la neumonía clínica o clínica grave, la enfermedad neumocócica invasiva y los ingresos por todas las causas. Los análisis se Prof. KP McAdam FRCP, E
realizaron por protocolo e intención de tratar. Biney MSc, M Saaka MSc, U
Onwuchekwa BSc,
F Yallop MSc, RA Adegbola PhD);
Recomendaciones529 niños asignados a la vacuna y 568 asignados al placebo no se incluyeron en el análisis por protocolo. Escuela de Higiene y Medicina
Los resultados de los análisis por protocolo y por intención de tratar fueron similares. Según el análisis por protocolo, 333 de Tropical de Londres, Londres, Reino

8189 niños que recibieron la vacuna tuvieron un episodio de neumonía radiológica en comparación con 513 de 8151 que Unido (S Jaffar PhD,
Profesor BM Greenwood FRCP);
recibieron placebo. La eficacia de la vacuna antineumocócica fue del 37% (IC 95% 27-45) frente al primer episodio de
Instituto Nacional de Alergias y
neumonía radiológica. Los primeros episodios de neumonía clínica se redujeron en general en un 7 % (IC del 95 %: 1–12). La Enfermedades Infecciosas,
eficacia de la vacuna conjugada fue del 77 % (51–90) contra la enfermedad neumocócica invasiva causada por los serotipos Institutos Nacionales de Salud,

vacunales, del 50 % (21–69) contra la enfermedad causada por todos los serotipos y del 15 % (7–21) contra las Bethesda, MD, EE. UU.
(Doctorado en OS Levine); y la
hospitalizaciones por cualquier causa. También encontramos una eficacia del 16% (3-28) frente a la mortalidad.
Escuela de Salud Pública
Bloomberg de Johns Hopkins,
Baltimore, MD, EE. UU.(OS Levine,

InterpretaciónEn este entorno rural africano, la vacuna antineumocócica conjugada tiene una alta eficacia contra la neumonía Prof. NF Pierce MD)

radiológica y la enfermedad neumocócica invasiva, y puede reducir sustancialmente los ingresos y mejorar la supervivencia infantil. Correspondencia a:
Dra. Felicity T Cutts, Iniciativa para la
Las vacunas antineumocócicas conjugadas deben estar disponibles para los bebés africanos.
Investigación de Vacunas, Organización

Mundial de la Salud, CH 1211

Introducción División Central River de Gambia, que cubre un área de 5000 Ginebra-27, Suiza
La neumonía causa aproximadamente el 19% de los 10 km2. La población estimada de esta zona era de 380 000 cuttsf@who.int

millones de muertes infantiles en todo el mundo.1Hasta la habitantes en 2000. 9

mitad de todos los casos de neumonía infantil grave son
causados por neumococo en los países en desarrollo.2En
Gambia y3 otros países africanos,4,5las tasas de enfermedad
neumocócica invasiva son hasta diez veces más altas que en
los países industrializados, y la enfermedad es una de las
principales causas de ingresos y muertes.5La alta carga de
enfermedad neumocócica en Gambia impulsó estudios para
evaluar las vacunas neumocócicas. Se demostró que las
La prevalencia de la infección por el VIH-1 entre las asistentes
a las clínicas prenatales en esta región se ha mantenido estable
en alrededor del 1% desde 1993.10En estudios de antecedentes
de 1989 a 1993, la tasa de mortalidad en lactantes fue de 80 por
1000 años-niño, y en niños de 1 a 4 años de edad fue de 19 por
1000 años-niño, siendo las principales causas de muerte la
neumonía, la malaria, la diarrea y la desnutrición. y sepsis.
11

vacunas conjugadas son seguras, inmunogénicas e inducen
la memoria inmunológica en los lactantes de Gambia.
En vista de estos hallazgos, nuestro objetivo fue evaluar la eficacia hospitalaria en Central River Division y Basse de una
vacuna antineumocócica conjugada novalente contra
neumonía radiológica en las zonas rurales de Gambia.
Métodos
entorno de estudio
Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo en la División Upper River y
Las clínicas de salud maternoinfantil en el área de estudio se
6–8
proporcionan en 15 instalaciones fijas, incluido Bansang
centro de salud en Upper River Division, y en alrededor de 110
sitios de extensión. Estas clínicas se llevan a cabo una o dos
veces a la semana en instalaciones grandes y una o dos veces al
mes en instalaciones pequeñas y sitios de extensión. Más del
75% de todas las vacunas se entregan en los sitios de extensión.
Los detalles de la preparación del ensayo y las lecciones
aprendidas en la implementación se informarán por separado.

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Participantes
Los bebés que se presentaron en un puesto de vacunación del
gobierno fueron examinados para determinar su elegibilidad.
Los criterios de exclusión fueron: no residir en las Divisiones
Upper y Central River; intención de mudarse dentro de 4 meses;
recibo previo de difteria-tos ferina-tétanos/Haemophilus
influenzae tipo b (DPT/Hib) o vacuna DPT, o incertidumbre sobre
la recepción; edad menor de 40 días o mayor de 364 días;
inclusión en un ensayo de vacuna anterior; o enfermedad
crónica grave. El personal del ensayo leyó la hoja de información
en uno de los cuatro idiomas locales principales e inscribió a los
niños elegibles si su madre o tutor daba su consentimiento
informado por escrito.
El estudio y todas las revisiones del protocolo fueron
aprobados por los comités de ética del Gobierno de Gambia/
MRC y la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres,
y por el Comité de la Secretaría de la OMS para la
Investigación con Seres Humanos.
Procedimientos
Un estadístico independiente asignó aleatoriamente los códigos de
vial 0–9 a la vacuna o al placebo en una proporción de 1/1 y los
números de estudio a los códigos 0–9, utilizando un diseño de
bloques con un tamaño de bloque de diez, con el procedimiento Proc
Plan en SAS (versión 6.08, Instituto SAS, Cary, NC, EE. UU.). Los
contratistas independientes etiquetaron los viales de vacuna y
placebo, prepararon etiquetas adhesivas de estudio que detallaban el
número de identidad único del estudio con etiquetas adhesivas en las
ventanas que mostraban el código del vial y el número de dosis (1, 2 o
3), y las sellaron en sobres opacos. Solo la junta de monitoreo de
seguridad de datos y el monitor de seguridad en Gambia tenían
acceso al código antes de que se bloquearan los datos.
Después de inscribir a un niño, el personal abrió el siguiente
sobre, adjuntó la etiqueta del estudio a la tarjeta de salud y, en
cada vacunación, quitó la etiqueta de la ventana para colocarla
en el formulario de informe de caso. Después de la tercera dosis
de vacuna o placebo no se registró la asignación al azar en la
tarjeta de salud. La vacuna antineumocócica conjugada
novalente (Wyeth Vaccines, Collegeville, PA, EE. UU.) contiene 2 g
de polisacáridos de tipo 1, 4, 5, 9V, 14, 19F y 23F, 4 g de
polisacárido de tipo 6B y 2 g de polisacárido de oligosacárido
tipo 18C unido a la proteína CRM197 del toxoide diftérico. Los
polvos liofilizados de la vacuna antineumocócica y del placebo
eran idénticos en apariencia. El polvo en un vial del código
apropiado se reconstituyó con DPT/Hib líquido (Tetramune;
Wyeth Vaccines) y se administró mediante inyección
intramuscular en el muslo derecho del niño. un enfoque
respaldado por datos de inmunogenicidad. De acuerdo con la
política de Gambia, cualquier enfermedad leve o moderada no
era una contraindicación para la vacunación, y los niños
recibieron simultáneamente vacunas orales contra la hepatitis B
y la poliomielitis.
Los miembros del estudio proporcionaron cobertura las 24 horas para
documentar las consultas ambulatorias y los ingresos en Basse Health
centro u hospital de Bansang. A partir de 2002, también realizamos análisis morfológicos culturales, susceptibilidad a visitar los
nueve establecimientos de salud más cercanos y sus principales clorhidrato de etilhidrocupreína y solubilidad en bilis,
1140
sitios de extensión con regularidad y refirió a los niños
con sospecha de neumonía o enfermedad neumocócica
invasiva a Basse o Bansang para su investigación.
Capacitamos a las enfermeras de todos los
establecimientos de salud en las pautas de Manejo 12
Integrado de las Enfermedades de la Infancia (AIEPI) de
la OMS y monitoreamos la precisión de las enfermeras
del estudio para contar las frecuencias respiratorias y
clasificar la neumonía a lo largo de 2002–04. Los
procedimientos operativos estándar requerían una
radiografía de tórax para pacientes con una frecuencia
respiratoria elevada para la edad (-50 respiraciones por
minuto para niños de 1 año y -40 por minuto para niños
de -1 año) o tiraje de la pared torácica inferior. Antes de
febrero de 2002, la fiebre era un requisito adicional para
los pacientes ambulatorios. De los niños evaluados por
el personal del estudio que cumplieron con estos
criterios,
Tomamos sangre para cultivo bacteriano y microscopía de
malaria de pacientes ambulatorios con frecuencia respiratoria
elevada y una temperatura axilar de 38ºC o más y de pacientes
hospitalizados con signos de neumonía, alteración de la
conciencia, convulsiones, meningismo, inflamación
musculoesquelética localizada o una temperatura de 38ºC o
más. . Si un médico sospechaba meningitis, también se cultivaba
líquido cefalorraquídeo. Los aspirados pulmonares se realizaron
en Basse en pacientes hospitalizados con consolidación
periférica del lado derecho en su radiografía. En agosto de 2003,
cambiamos los procedimientos operativos estándar para la
investigación ambulatoria para que no se tomaran hemocultivos
de niños con parasitemia (según los datos de agosto de 2000 a
julio de 2003, estimamos que este cambio reduciría el número
de hemocultivos). por un tercio mientras faltan tres o menos
aislamientos neumocócicos potenciales), y no se tomaron
cultivos durante 6 semanas cuando la ciudad y la estación de
campo se inundaron. En general, al 80% de los niños con
frecuencia respiratoria elevada y temperatura de 38ºC o más se
les realizó un hemocultivo.
En las instalaciones de Basse y Bansang, y en los sitios de extensión
de Basse, todas las consultas ambulatorias dentro de 1 semana de
cada dosis de vacuna o placebo, y todas las admisiones y sus
resultados, se registraron en formularios estándar de informes de
casos. Las muertes fueron monitoreadas en hospitales y por visitas
domiciliarias cada 3 meses a cada niño. En el caso de muertes o
ingresos médicamente observados en el plazo de 1 semana desde la
vacunación (eventos adversos graves), el médico tratante evaluó
cualquier relación con la vacunación. En un estudio de seguridad
anidado, 425 niños fueron visitados en el hogar 2 y 7 días después
6
cada vacunación.
Obtuvimos aislamientos desteotococos neumoniade sangre
con un sistema de hemocultivo automatizado (Bactec 9050,
Becton Dickinson, Temse, Bélgica), de aspirado de pulmón
mediante la inoculación de medios de cultivo junto a la cama del
paciente y de líquido cefalorraquídeo utilizando procedimientos
microbiológicos estándar.13La identificación fue por
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con pruebas adicionales de aislamientos de sensibilidad dudosa al

Panel:Cálculo de la eficacia de la vacuna (VE)
clorhidrato de etilhidrocupreína mediante PCR, utilizando los
cebadores para el gen de la neumolisina.14La serotipificación se llevó a VE=1– incidencia en niños asignados a vacuna antineumocócica

cabo en MRC Fajara Laboratories, Banjul, Gambia, con sueros incidencia en niños asignados a placebo

capsulares y de tipificación de factores (Statens Serum Institut,

Copenhague, Dinamarca), utilizando un ensayo de aglutinación de
látex. El control de calidad externo en Europa confirmó todos los
resultados de serotipificación. Un aislamiento no tipificado se incluye
en las tasas de todas las enfermedades neumocócicas invasivas, pero
no en las de serotipo específico.
La inmunogenicidad se investigó en una submuestra de
niños 4 semanas después de la tercera dosis de vacuna o
placebo con un ELISA estandarizado.15Los resultados se
informarán por separado.
El criterio principal de valoración era originalmente la
mortalidad infantil por todas las causas,9pero debido a
limitaciones prácticas en el tamaño de la muestra, la cambiamos
a neumonía confirmada radiológicamente en febrero de 2002.
Definimos neumonía radiológica como la presencia de una
opacidad densa o esponjosa que ocupaba una porción o la
totalidad de un lóbulo o de todo el pulmón, presencia de líquido
16,17Una o
en el espacio pleural lateral entre el pulmón y la pared torácica,
ambos. pediatra (GE) y un radiólogo pediátrico (AA) leen películas
de forma independiente. Para películas con discordancia
Las conclusiones, las lecturas de consenso de dos Administraciones de la OMS (FDA) y los datos se auditaron antes de que los
radiólogos se tomaran como definitivos.
Los criterios de valoración secundarios fueron clínicos o clínicos graves.
neumonía, enfermedad neumocócica invasiva y temporada de vacunación (las tres dosis en las admisiones por cualquier causa en la
temporada de lluvias. También especificamos a priori
investigación de la eficacia contra la mortalidad por todas las
causas y los ingresos con diagnósticos relacionados con la
enfermedad neumocócica potencialmente invasiva de
El análisis por protocolo incluyó solo a niños que recibieron tres dosis
del producto de estudio correcto, y la primera dosis se administró
cuando el niño tenía entre 40 y 364 días de edad y un intervalo de al
menos 25 días entre las dosis. El tiempo de seguimiento se calculó a
partir de la aleatorización para el análisis por intención de tratar y
desde 14 días después de la tercera dosis para el análisis por
protocolo hasta el primero de los siguientes: primer episodio del
criterio de valoración relevante, retiro, muerte, 30 meses de edad, o el
final del seguimiento el 30 de abril de 2004.
El panel muestra cómo calculamos la eficacia de la vacuna. Se
utilizaron métodos exactos para calcular los IC del 95 %, con la
suposición de tasas de eventos de Poisson. En el análisis de
múltiples episodios de neumonía confirmada radiológicamente,
tuvimos en cuenta la agrupación utilizando un modelo de
intersecciones aleatorias de Poisson, asumiendo una
distribución gamma para los efectos aleatorios.
Desarrollamos un plan analítico, aprobado por el
comité directivo internacional y US Food and Drug
bloqueo y desenmascaramiento. Decidimos a priori estratificar la eficacia
de la vacuna por edad al momento del evento, estado de admisión y
de julio a noviembre, los tres en la estación seca de
22170 niños examinados
para elegibilidad

neumonía, meningitis o septicemia. La neumonía clínica se

definió como antecedentes de tos o dificultad para respirar de 4733 inelegible
menos de 14 días de duración, con una frecuencia respiratoria 1439 no cumplió
criterios de inclusión
elevada para la edad o tiraje de la pared torácica inferior. Si un
3294 no consentido
médico diagnosticaba tiraje, clasificamos la neumonía como para participar

grave. La enfermedad neumocócica invasiva se definió como una

enfermedad con aislamiento deS. pneumoniaede un sitio 17437 aleatorio
normalmente estéril. Clasificamos esta enfermedad por serotipo:
los serotipos vacunales son los de la vacuna; los serotipos
relacionados con la vacuna son otros en los serogrupos de la 8718 asignado a vacuna 8719 asignado a placebo
8718 recibió la 1ra dosis 8719 recibió la 1.ª dosis
vacuna; y los serotipos no vacunales son todos los demás.
8560 recibió la 2da dosis 8562 recibió la 2.ª dosis
8360 recibió la 3ra dosis 8368 recibió la 3.ª dosis
análisis estadístico
Nuestro estudio se diseñó para tener un poder del 80 % para
8189 analizados por 8151 analizados por
detectar una eficacia de la vacuna contra la neumonía del 20 % protocolo (529 excluidos del protocolo (568 excluidos del
(las estimaciones combinadas de los hallazgos de California y análisis por protocolo: análisis por protocolo:

Sudáfrica mostraron una eficacia del 22 % [IC 95 % 11–31] contra matriculados 40 años [n=32] o matriculados 40 años [n=47] o
364 [n=12] días; 25 días entre 364 [n=23] días; 25 días entre
la neumonía radiológica).18) al nivel de significación del 5 %, dosis [n=92]; producto de dosis [n=108]; producto de
suponiendo tasas de neumonía radiológica en los controles de al estudio incorrecto dado [n=35]; estudio incorrecto dado [n=41];
dosis 3 no recibida [n=358])* dosis 3 no recibida [n=351])*
menos la mitad de las de los estudios de referencia en clínicas
cercanas a Basse.3Este cálculo significó que 13 200 niños
necesitaban completar un seguimiento por protocolo de 2 años.
Figura:Perfil de prueba para análisis por protocolo
Hicimos análisis por protocolo y por intención de
Las muertes (n=917) y los retiros (115) no se muestran como pérdidas durante el seguimiento
tratar. El análisis por intención de tratar incluyó a todos porque estos niños contribuyeron con el tiempo-persona para la estimación de las tasas de
los niños según el grupo al que fueron aleatorizados. cada criterio de valoración. *Puede haber más de una razón por niño.

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en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de

Vacuna (n=8189) Placebo (n=8151)
datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. El
Sexo
Chico 4100 (50%) 4074 (50%)
autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos del
Chica 4089 (50%) 4077 (50%) estudio y tuvo la responsabilidad final de la decisión de enviar
Edad (días) para publicación.
Dosis 1 75 (59–108) 75 (59–109)
dosis 2 122 (97–166) 122 (98–167)
dosis 3 169 (136–225) 170 (136–226) Resultados

lugar de reclutamiento Reclutamos niños desde agosto de 2000 hasta febrero de 2003.
Base de bajo 897 (11%) 918 (11%) La vacunación finalizó en abril de 2003 y el seguimiento clínico
Alcance bajo 1477 (18%) 1458 (18%)
finalizó en abril de 2004. 22 170 niños fueron evaluados para
base bansang 244 (3%) 199 (2%)
alcance de bansang 431 (5%) 439 (5%) elegibilidad, de los cuales 17 437 (79%) participaron en el estudio
Otra base 1086 (13%) 1093 (13%) (figura). La Tabla 1 muestra las características de los niños en el
Otro alcance 4054 (49%) 4044 (50%) análisis por protocolo. La mediana de edad al recibir la primera

Los datos son número de hijos (%) o mediana (RIC).

dosis de vacuna o placebo fue de 11 semanas (IQR 8-16) y para la
tercera dosis fue de 24 semanas (19-32). La duración media del
Tabla 1:Características de los niños en el análisis por protocolo
seguimiento fue de 103 semanas (84-116) por intención de tratar
y de 87 semanas (69-98) en el análisis por protocolo. Los
siguientes resultados se refieren a la eficacia frente a la primera
diciembre-junio, o algunas dosis en cada estación). También ocurrencia detectada de cada criterio de valoración.
estratificamos por temporada de enfermedad: julio-noviembre (pico
de malaria); de diciembre a febrero (pico del virus sincitial De 978 primeros episodios de neumonía radiológica
respiratorio); y marzo-junio (pico de bacteriemia). Se evaluó la detectados, el 92% (n=896) surgieron después del cambio de
modificación del efecto con la prueba de razón de verosimilitud. criterio de valoración en febrero de 2002. La tabla 2 muestra la
eficacia de la vacuna en el análisis por protocolo. Por intención
Papel de la fuente de financiación de tratar surgieron 388 primeros episodios en niños vacunados
El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (24 por 1000 años-niño) y 590 en niños no vacunados (37 por
participó en el diseño del ensayo y el plan analítico, organizó el 1000 años-niño); la eficacia de la vacuna fue del 35% (IC 95%
seguimiento del ensayo por parte de un contratista 26-43). La reducción de la tasa absoluta fue de 15 casos por 1000
independiente y la junta de seguimiento de la seguridad de los años-niño (95% IC 10-19) en el análisis por protocolo y 13 casos
datos, y fue el patrocinador del estudio que se realizó bajo una por 1000 años-niño (9-17) por intención de tratar. La eficacia no
Solicitud de Investigación de Nuevos Medicamentos. con la FDA. varió sustancialmente según el estado de admisión, la edad, el
La OMS organizó un comité directivo internacional que, además sexo o la temporada de la enfermedad, ya sea en el análisis por
de la junta de monitoreo de seguridad de datos, revisó de cerca protocolo (tabla 2) o por intención de tratar (datos no
la realización y los resultados del ensayo. Las otras agencias de mostrados). La eficacia de la vacuna se redujo, aunque no
financiación y Wyeth Vaccines no tuvieron ningún papel significativamente (p=0·1), en niños que recibieron las tres dosis
en la temporada de malaria (julio-noviembre). Se realizó
Vacuna (n=8189) Placebo (n=8151) Eficacia de la vacuna (%) microscopía de malaria para el 74% (n=626) de los primeros
(95% IC)
Número Tasa por 1000 Número Tasa por 1000 episodios en el análisis por protocolo. La presencia o ausencia de
niño-años (95% CI) niño-años (95% CI) parasitemia no tuvo efecto sobre la eficacia (datos no
General 333 26·0 (23·3–28·9) 513 40·9 (37·5–44·6) 37 (27 a 45) mostrados). La eficacia de la vacuna contra todos los episodios
Edad (meses) de neumonía radiológica fue del 37 % (IC 95 % 27–45) en el
3–11 124 34·4 (28·8–41·0) 188 53·0 (45·9–61·1) 35 (19 a 48) análisis por protocolo y del 36 % (27–43) por intención de tratar.
12–23 181 25·8 (22·3–29·9) 285 41·7 (37·1–46·8) 38 (25 a 49)
24–29 28 12·7 (8·8–18·4) 40 18·7 (13·7–25·4) 32 (–10 a 58)
Sexo Los primeros episodios de neumonía clínica se redujeron en
Chico 182 28·4 (24·5–32·8) 266 42·6 (37·7–48·0) 33 (19 a 45) general en un 7 % (IC del 95 %: 1 a 12) en el análisis por
Chica 151 23·5 (20·1–27·6) 247 39·3 (34·7–44·6) 40 (27 a 45) protocolo y en un 6 % (1 a 11) por intención de tratar. La
Temporada de recepción de las tres dosis
protección de la vacuna solo fue evidente contra la neumonía
julio-noviembre 67 36·4 (28·7–46·2) 72 39·7 (31·5–50·0) 8 (–30 a 35)
diciembre-junio 116 28·1 (23·4–33·7) 176 43·0 (37·1–49·8) 35 (1 a 49) clínica y clínica grave en niños cuya radiografía mostró el criterio
Mezclado 150 21·9 (18·7–25·7) 265 40·0 (35·5–45·2) 45 (33 a 56) de valoración radiológico primario (tabla 3).
Temporada de enfermedad
115 niños tuvieron un episodio de enfermedad neumocócica
julio-noviembre 171 32·9 (28·3–38·3) 239 47·0 (41·4–53·3) 30 (14 a 43)
invasiva, de los cuales 96 (83%) fueron admitidos: 34 recibieron
Dic-feb 42 12·3 (9·1–16·7) 70 21·1 (16·7–26·7) 42 (13 a 61)
marzo-junio 120 28·4 (23·8–34·0) 204 49·4 (43·1–56·7) 43 (28 a 55) vacuna y 62 recibieron placebo. Solo un niño, que recibió la
estado de admisión vacuna antineumocócica, tuvo más de un episodio; Se obtuvo
Paciente externo 180 14·0 (12·1–16·2) 253 20·2 (17·8–22·8) 30 (15 a 43) neumococo serotipo 33F en el primer episodio y serotipo 22F en
Paciente interno 153 11·9 (10·2–14·0) 260 20·7 (18·4–23·4) 42 (30 a 53)
el segundo, 182 días después. Los detalles clínicos de las
Tabla 2:Eficacia de la vacuna frente al primer episodio de neumonía radiológica (análisis por protocolo) enfermedades neumocócicas y otras bacteriémicas se
informarán por separado. Eficacia

1142 www.thelancet.comVol. 365 26 de marzo de 2005

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contra la enfermedad neumocócica invasiva atribuible a los

Vacuna (n=8189) Placebo (n=8151) Eficacia de la vacuna (%)
serotipos presentes en la vacuna fue del 77 % (IC 95 % 51–90) en (95% IC)
Número Tasa por 1000 Número Tasa por 1000
el análisis por protocolo y del 71 % (46–86) por intención de niño-años (95% CI) niño-años (95% CI)
tratar, y la eficacia contra todos los serotipos de la enfermedad neumonía clínica
neumocócica invasiva fue del 50% (21–69) y del 45% (19–62), General 2172 231·5 (222·0–241·5) 2284 248·5 (238·6–258·9) 7 (1 a 12)
respectivamente. La eficacia no varió por edad o sexo (tabla 4). Hallazgos en la radiografía
punto final 207 22·1 (19·3–25·3) 323 35·1 (31·5–39·2) 37 (25 a 48)
La vacuna mostró una protección significativa contra los tres
Sin punto final 1740 185·5 (177·0–194·4) 1715 186·6 (178·0–195·7) 0·5 (–6·5 a 6·9)
serotipos más comunes: 14, 5 y 23F (no se muestran los datos). Sin radiografía 225 24·0 (21·0–27·3) 246 26·8 (23·6–30·3) 10 (–8 a 26)
Las reducciones de la tasa absoluta fueron de aproximadamente Neumonía clínica grave
2 episodios por 1000 niños-año para los serotipos en la vacuna General 172 13·4 (11·5–15·6) 192 15·2 (13·2–17·5) 12 (–9 a 29)
Hallazgos en la radiografía
antineumocócica y todos los serotipos en los análisis por
punto final 42 3·3 (2·4–4·4) 64 5·1 (4·0–6·5) 35 (3 a 57)
protocolo y por intención de tratar. En los niños que recibieron la Sin punto final 122 9·5 (8·0–11·4) 123 9·7 (8·2–11·6) 2 (–27 a 25)
vacuna antineumocócica conjugada, se registró una reducción Sin radiografía 8 0·6 (0·3–1·2) 5 0·4 (0·2–1·0) – 58 (–510 a 55)
relativa de la enfermedad neumocócica invasiva asociada con los
Tabla 3:Eficacia de la vacuna frente al primer episodio de neumonía clínica o clínica grave (análisis por
serotipos relacionados con la vacuna, y se observó un aumento protocolo)
de esta enfermedad asociado a serotipos no vacunales, aunque
ninguna diferencia fue significativa (tabla 4). Ningún aislado fue
resistente a la penicilina. día 2 o 7. Menos del 4 % de los niños tenían una temperatura
Los ingresos se redujeron en un 15 % (IC del 95 %: 7–21) en el registrada de 38 ºC o más el día 2 o 7 después de la vacunación,
análisis por protocolo y en un 13 % (6–19) por intención de tratar; y ninguno tenía una temperatura registrada de más de 40 ºC. Las
las reducciones de la tasa absoluta fueron de 15 admisiones por tasas o el grado de hinchazón, sensibilidad o enrojecimiento en
1000 años-niño (7-23) y 13 admisiones por 1000 años-niño (6-20), el lugar de la inyección después de cualquier dosis no difirieron
respectivamente. Hubo alguna evidencia de que la eficacia de la entre los grupos.
vacuna fue mayor en los niños que en las niñas (p=0,04; tabla 5).
Los ingresos con diagnósticos relacionados con la enfermedad Discusión
neumocócica potencialmente invasiva se redujeron en un 19 % Hemos demostrado que la vacuna antineumocócica conjugada
(IC del 95 %: 11–27) en el análisis por protocolo y en un 17 % (9– tiene una alta eficacia contra la neumonía radiológica y reduce
25) por intención de tratar; las reducciones de tasas absolutas sustancialmente los ingresos y mejora la supervivencia infantil.
respectivas fueron 12,5 episodios por 1000 (6,5–18,5) y 11 Similar a los hallazgos de los EE. UU.19,20y Sudáfrica,21encontramos
episodios por 1000 (5–16). que la vacuna antineumocócica conjugada es eficaz contra la
La vacunación redujo la mortalidad general por todas las enfermedad neumocócica invasiva. Nosotros
causas en un 16 % (IC del 95 %: 3–28) en el análisis por protocolo
(tabla 5) y en un 14 % (2–24) por intención de tratar. La reducción
Vacuna (n=8189) Placebo (n=8151) Eficacia de la vacuna (%)
de la tasa absoluta fue de 4,8 muertes por 1000 años-niño (0,8– (95% IC)
Número Tasa por 1000 Número Tasa por 1000
8,9) y 4,1 muertes por 1000 años-niño (0,4–7,7),
niño-años (95% CI) niño-años (95% CI)
respectivamente.
Serotipos vacunales
110 eventos adversos graves surgieron dentro de los 7 días Todas las condiciones clínicas 9 0·6 (0·3–1·1) 38 2·5 (1·8–3·4) 77 (51 a 90)
posteriores a la recepción de cualquier dosis de vacuna neumocócica neumonía radiológica 8 0·6 (0·3–1·2) 26 2·0 (1·4–3·0) 70 (31 a 88)
(101 ingresos [tres niños murieron] y nueve muertes en el hogar) en Aspirado pulmonar positivo 3 0·2 (0·07–0·7) 11 0·8 (0·5–1·5) 73 (–2 a 95)
Meningitis o sepsis 1 0·08 (0·01–0·5) 12 0·9 (0·5–1·6) 92 (44 a 100)
comparación con 131 dentro de los 7 días posteriores a la recepción
Edad (meses)
de cualquier dosis de placebo (119 ingresos [tres niños murieron] ] y 3–11 1 0·3 (0·04–1·9) 14 3·9 (2·3–6·6) 93 (54 a 100)
12 muertes en el hogar). Solo un evento adverso grave, en un niño 12–23 5 0·7 (0·3–1·7) 20 2·8 (1·8–4·4) 75 (32 a 93)
que recibió la vacuna antineumocócica, se consideró definitivamente 24–29 3 1·3 (0·4–4·1) 4 1·8 (0·7–4·8) 26 (–339 a 89)
Sexo
relacionado con la vacunación (ingreso por celulitis en el lugar de la
Chico 6 0·8 (0·3–1·7) 22 2·9 (1·9–4·3) 73 (31 a 91)
inyección). Se informó una anomalía persistente después de dos Chica 3 0·4 (0·1–1·2) dieciséis 2·1 (1·3–3·4) 82 (36 a 97)
eventos adversos graves, ambos en niños que recibieron placebo. estado de admisión
Paciente externo 2 0·1 (0·03–0·5) 6 0·4 (0·2–0·9) 67 (–84 a 97)
Paciente interno 7 0·4 (0·2–0·9) 32 2·1 (1·5–2·9) 78 (50 a 92)
De 5545 niños vacunados en sitios que monitorean eventos adversos, se
Todos los serotipos
realizaron más visitas ambulatorias dentro de 1 semana después de la Todas las condiciones clínicas 30 1·9 (1·3–2·8) 59 3·8 (3·0–5·0) 50 (21 a 69)
dosis 1 en los que recibieron la vacuna antineumocócica que en los que neumonía radiológica 19 1·5 (0·9–2·3) 45 3·5 (2·6–4·7) 58 (27 a 77)
recibieron placebo (tabla 6). No se observaron diferencias en las tasas de Aspirado pulmonar positivo 6 0·5 (0·2–1·0) 20 1·5 (1·0–2·4) 68 (18 a 89)
Meningitis o sepsis 11 0·8 (0·5–1·5) 14 1·1 (0·6–1·8) 22 (–84 a 68)
consulta después de las dosis posteriores.
Serotipos relacionados con la vacuna

En el estudio de seguridad anidado de 425 bebés, más Todas las condiciones clínicas 6 0·4 (0·2–0·9) 11 0·7 (0·4–1·3) 46 (–59 a 84)
madres de niños que recibieron la vacuna neumocócica (26 Serotipos no vacunales

%) que de los que recibieron placebo (19 %) informaron que Todas las condiciones clínicas 15 1·0 (0·6–1·6) 9 0·6 (0·3–1·1) – 65 (–327 a 32)

su hijo tenía calor o fiebre el día 7 (p = 0,1), pero no se Tabla 4:Eficacia de la vacuna frente al primer episodio de enfermedad neumocócica invasiva (análisis por protocolo)
encontraron diferencias en las temperaturas registradas en

www.thelancet.comVol. 365 26 de marzo de 2005 1143

 Artículos

Vacuna (n=8189) Placebo (n=8151) Eficacia de la vacuna (%)

la bacteriemia adquirida es una causa mayor de mortalidad
5
(95% IC) infantil de lo que se creía anteriormente.
Número Tasa por 1000 Número Tasa por 1000
niño-años (95% CI) niño-años (95% CI) La vacuna antineumocócica conjugada tuvo eficacia contra la
admisiones neumonía diagnosticada radiológicamente pero no contra la
General 1065 89·4 (84·2–95·0) 1216 104·7 (99·0–110·8) 15 (7 a 21) neumonía diagnosticada únicamente según los criterios AIEPI.
Edad (meses) Gran parte de la diferencia observada podría atribuirse a la
3–11 388 111·6 (101·0–123·3) 469 137·6 (125·7–150·6) 19 (7 a 29)
clasificación errónea de la neumonía clínica porque 22
la eficacia de
12–23 576 89·0 (82·0–96·6) 612 97·0 (90·0–104·9) 8 (0 a 18)
24–29 101 51·5 (42·4–62·6) 135 71·3 (60·2–84·4) 28 (7 a 44) la vacuna estaría sesgada a la baja por la baja especificidad del
Sexo diagnóstico.23En Sudáfrica, además del 25 % de eficacia
Chico 554 93·3 (85·8–101·4) 679 118·6 (110·0–127·9) 21 (12 a 30) demostrada contra la neumonía radiológica, se notificó una alta21
Chica 511 85·6 (78·5–93·3) 537 91·2 (83·8–99·2) 8 (–10 a 17)
eficacia contra la neumonía asociada a infecciones víricas.24Se
Temporada de recepción de las tres dosis

julio-noviembre 284 99·6 (88·7–111·9) 329 120·5 (108·2–134·3) 17 (3 a 30) planean futuros estudios virológicos en nuestro ensayo.
diciembre-junio 211 75·2 (65·7–86·1) 241 86·1 (75·9–97·7) 13 (–5·5 a 28)
Mezclado 570 91·1 (84·0–98·9) 646 106·1 (98·3–114·7) 14 (4 a 23) La carga prevenible de neumonía clínica y radiológica fue de
Mortalidad
unos 15 episodios por 1000 años-niño. Es probable que esta cifra
General 330 25·2 (22·6–28·1) 389 30·1 (27·2–33·2) 16 (3 a 28)
Edad (meses) sea una subestimación porque muchas radiografías no se
3–11 92 25·3 (20·6–31·0) 100 27·8 (22·8–33·8) 9 (–20 a 31) adquirieron en niños vistos durante el primer año, la vigilancia
12–23 189 26·3 (22·8–30·3) 224 31·5 (27·6–35·9) 17 (0 a 31) fue pasiva y la población de estudio estaba muy dispersa. Solo el
24–29 49 21·6 (16·3–28·6) sesenta y cinco 28·9 (22·7–36·9) 25 (–10 a 48)
14% de todos los niños fueron reclutados en las instalaciones
Sexo
Chico 161 24·5 (21·0–28·6) 182 28·1 (24·3–32·5) 13 (–10 a 29) donde el personal del estudio estuvo permanentemente en el
Chica 169 25·8 (22·2–30·0) 207 31·9 (27·9–36·6) 19 (1 a 33) lugar, el resto vivía en áreas atendidas por clínicas de salud
Temporada de recepción de las tres dosis
maternoinfantil intermitentes, por lo que muchos casos no se
julio-noviembre 76 23·9 (19·1–29·9) 90 29·1 (23·7–35·8) 18 (–13 a 40)
diciembre-junio 62 20·3 (15·8–26·0) 91 29·5 (24·0–36·2) 31 (4 a 51)
habrían detectado. Planeamos análisis adicionales de las
Mezclado 192 28·0 (24·3–32·3) 208 30·7 (26·8–35·2) 9 (–12 a 25) variaciones geográficas en la determinación de casos y su efecto
potencial en las estimaciones de la carga. No notamos una
Tabla 5:Eficacia de la vacuna frente al primer ingreso y mortalidad por todas las causas (análisis por protocolo)
disminución en la eficacia de la vacuna antineumocócica
conjugada con la edad, en contraste con los hallazgos de
han confirmado y definido con mayor precisión la eficacia de la California.25La carga prevenible fue mayor en los niños pequeños
vacuna contra la neumonía con consolidación, y han demostrado porque las tasas de neumonía caen notablemente después de
3
que la carga prevenible de la neumonía relacionada con el los 2 años.
neumococo es al menos siete veces mayor que la de la Registramos algunas pruebas de que recibir las tres dosis de la
enfermedad neumocócica invasiva (reducción de la tasa absoluta vacuna antineumocócica conjugada en la temporada de lluvias
15contra2 episodios por 1000 niños-año, respectivamente). El (julio-noviembre) podría reducir la eficacia contra la neumonía
hallazgo de una reducción del 16 % en la mortalidad de los niños radiológica. La malaria y otras enfermedades febriles
pequeños respalda la hipótesis de que la neumonía contribuye a disminuyen las respuestas de anticuerpos a la vacuna conjugada
muchas más muertes que las que se atribuyen directamente a la Hib,26y su efecto sobre la respuesta a la vacunación con vacuna
neumonía en los estudios que utilizan autopsias verbales.1y esa antineumocócica conjugada necesita más estudio. Se notó poca
comunidad- variación de la eficacia de la vacuna con la temporada de la
enfermedad, que investigamos como un indicador de las
Dosis 1 dosis 2 dosis 3 infecciones intercurrentes.
Vacuna Placebo Vacuna Placebo Vacuna Placebo Eficacia contra la enfermedad neumocócica invasiva y la
enfermedad causada por los serotipos de la vacuna de acuerdo
Consultas ambulatorias
Diagnóstico clínico de la enfermera.
con los hallazgos de estudios previos.19–21De los 13 casos de
Paludismo clínico 32 23 52 51 60 52 enfermedad neumocócica invasiva causada por serotipos de la
Neumonía dieciséis 6 5 14 10 8 vacuna neumocócica en niños aleatorizados para recibir la
Infeccion de las vias respiratorias altas 9 9 12 12 11 11
vacuna conjugada, ninguno era homocigoto para la
diarrea aguda 14 6 13 6 8 14
Otro 34 27 25 24 19 27 hemoglobinopatía de células falciformes y solo un niño, con
Consultas totales 105 71 107 107 108 112 signos clínicos de síndrome de Down, estaba desnutrido.
admisiones
Aunque no realizamos pruebas de infección por VIH, en
Diagnóstico clínico del pediatra
diciembre de 2004, los 13 niños seguían vivos con una mediana
Paludismo clínico 5 6 3 5 5 12
neumonía clínica 21 20 dieciséis 20 21 22 de edad de 40 meses (IQR 34–50); por lo tanto, la supresión
diarrea aguda 4 1 2 4 5 4 inmunológica era poco probable.
Septicemia 1 2 0 0 2 2 En los niños que recibieron la vacuna antineumocócica conjugada,
Otro 6 6 5 10 5 5
observamos un aumento no significativo de la enfermedad neumocócica
Admisiones totales 37 35 26 39 38 45
invasiva de los serotipos no vacunales que fue de un tamaño similar a la
Tabla 6:Número de consultas, con diagnósticos primarios, en la semana posterior a cada dosis de vacuna o
reducción de la enfermedad de los serotipos relacionados con la vacuna.
placebo (análisis por intención de tratar)
Nuestro estudio se centró en los efectos directos de

1144 www.thelancet.comVol. 365 26 de marzo de 2005


27
vacunación, tener niños asignados al azar individualmente y, por
lo tanto, no pudo evaluar completamente el potencial para la
infección de reemplazo o la28protección indirecta de los contactos.
Se indica una evaluación adicional de los efectos indirectos de
29
la vacunación en entornos de países en desarrollo.
En general, el perfil de seguridad de la vacuna antineumocócica
conjugada fue muy bueno. Las visitas ambulatorias, pero no los
ingresos, aumentaron en los niños que recibieron la vacuna
conjugada en la semana posterior a la primera dosis, especialmente
para aquellos con diagnóstico clínico de neumonía por parte de las
enfermeras, y no podemos excluir una causa viral para estos casos.21
No vimos un aumento en el asma en los niños que recibieron la
vacuna antineumocócica conjugada, en contraste con las
21
observaciones en Sudáfrica.
Nuestros resultados proporcionan evidencia de que la vacuna
antineumocócica conjugada es una intervención valiosa para reducir
la neumonía, la bacteriemia, los ingresos y la mortalidad en los niños
africanos. En el grupo de placebo, el 65 % de los episodios de
enfermedad invasiva correspondieron a los serotipos contenidos en la
vacuna de ensayo novalente y el 48 % correspondieron a los serotipos
de la vacuna heptavalente autorizada (Prevenar; Wyeth
Vacunas). Las vacunas que contienen más serotipos podrían tener un
efecto aún mayor. Es importante identificar los medios para que las
vacunas antineumocócicas conjugadas estén disponibles lo antes
posible para los niños que más las necesitan.
Colaboradores
FT Cutts se unió al ensayo como director e investigador principal en junio de
2001, coordinó y supervisó todas las fases posteriores de la implementación del
estudio, revisó el protocolo, los procedimientos operativos estándar y los
formularios de informes de casos, diseñó e implementó un programa de control
de calidad, redactó el plan analítico y ayudó en el análisis de datos. Ella escribió el
informe final con aportes de SMA Zaman, G Enwere,
S Jaffar, OS Levine, NF Pierce, BM Greenwood y RA Adegbola, y comentarios de
todos los demás investigadores, miembros del comité directivo internacional y el
presidente de la junta de monitoreo de seguridad de datos. SMA Zaman
supervisó el trabajo de campo desde noviembre de 2001 en adelante y participó
en la vigilancia de eventos clínicos y adversos y en el manejo y análisis de datos. G
Enwere fue el coordinador clínico durante la mayor parte del ensayo, participó en
la revisión del protocolo, interpretó todas las radiografías y tuvo la
responsabilidad principal de la capacitación clínica y el control de calidad. S Jaffar
participó en el diseño del estudio y dirigió el análisis estadístico. OS Levine
participó en el diseño e implementación del estudio y en la redacción del plan
analítico. JB Okoko,
C Oluwalana y A Vaughan fueron responsables de la vigilancia clínica y de
seguridad, la capacitación clínica y el control de calidad. SK Obaro participó en el
diseño del estudio, fue líder inicial del proyecto y estableció y coordinó el trabajo
de campo en la clínica hasta marzo de 2001. A Leach participó en el diseño del
estudio, organizó el mapeo del área de estudio y estableció y coordinó el trabajo
de campo en la aldea. trabajo durante los primeros 8 meses de la prueba. KP
McAdam fue co-investigador principal al comienzo del ensayo y apoyó la
implementación durante la mayor parte del estudio. E Biney dirigió el laboratorio
de campo y supervisó los procedimientos microbiológicos y hematológicos. M
Saaka hizo ensayos serológicos. U Onwuchekwa fue el administrador de datos. F
Yallop fue el gerente del proyecto, permitió que se implementara la prueba y se
puso en contacto con los funcionarios de salud del gobierno. NF Pierce presidió el
comité directivo internacional y participó en todas las fases del ensayo. BM
Greenwood tuvo la idea del estudio, escribió el protocolo original, obtuvo la
subvención y fue co-investigador principal durante el primer año y asesor
científico durante la duración del ensayo.
RA Adegbola participó en el diseño del estudio, coordinó y supervisó todos los
aspectos de laboratorio del ensayo y fue el investigador principal interino de
marzo a mayo de 2001. Akano (radiólogo consultor) interpretó todas las
radiografías. B Hunter diseñó el nuevo sistema de administración de datos en
2001 con aportes de U Onwuchekwa, FT Cutts y SMA Zaman.
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Artículos
A Njie fue gerente del programa del Programa Ampliado de Inmunización durante
la fase de vacunación del ensayo. M Touray fue el administrador del proyecto y
apoyó la implementación de la prueba. AB Darbo y
P Suso coordinó el trabajo de campo y su control de calidad y se
desempeñó como enlace comunitario.
El Grupo de Ensayo de la Vacuna Antineumocócica de Gambia
A Akano (Hospital Nacional, Abuja, Nigeria); A Njie (Oficina del Programa
Ampliado de Inmunización, Departamento de Medicina y Salud, Gambia); B
Hunter, M Touray, AB Darbo, P Suso (Laboratorios del Consejo de
Investigación Médica, Banjul, Gambia).
Tablero de monitoreo de seguridad de datos
PG Smith (presidente), B Blackwelder (quien también analizó el subestudio de
seguridad), D Kwiatkowski.
comité directivo internacional
NF Pierce (presidente), H Inskip, C Lanata, R Moxon, K Mulholland,
O Sam, A Schuchat.
Comité directivo local y grupos de trabajo
B Jawara, J Jimbala, MF Jobarteh, I Njie, A Palmer, J Mwanzia,
H Whittle.
Declaracion de conflicto de interes
SKO ha recibido honorarios de Wyeth Vaccines por consultorías en los últimos 3
años. Desde su participación en el juicio, AL se ha convertido en una
empleado de GlaxoSmithKline Biologicals, que está desarrollando una
vacuna antineumocócica, y posee acciones en GlaxoSmithKline. Los demás
autores declaran no tener conflicto de intereses.
Expresiones de gratitud
Dedicamos este informe al difunto Rick Spiegel, Programa de Vacunas para
Niños en el Programa de Tecnología Apropiada en Salud (PATH), por su
apoyo al ensayo de vacuna neumocócica de Gambia y su compromiso de
mejorar la vida de los niños en todo el mundo.
El ensayo fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y
Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. a
través del contrato N01-AI-25477; OMS a través del contrato V23/181/127; el
Programa de Vacunación Infantil del PATH; y la Agencia de los Estados Unidos
para el Desarrollo Internacional. Wyeth Vaccines donó la vacuna y el placebo del
estudio, Tetramune para todos los niños de las Divisiones Upper y Central River, y
Prevenar para los niños que recibieron placebo, después de revisar los resultados
del ensayo.
Agradecemos a P McInnes, G Curlin, O Fontaine, D Mercer, G Topel, S Landry, W
Hausdorff, D Hogerman, J Hackell y Sir G Radda por su apoyo y compromiso con el
ensayo; los médicos interinos B Olawuyi y D Ameh; los epidemiólogos suplentes M
Pujades y C Van Beneden; el científico de laboratorio suplente Ousman Secka;
personal de campo, enfermería, laboratorio, radiología, logística y administrativo
del MRC; los equipos de salud materno-infantil de todas las clínicas; los reporteros
de las aldeas y los trabajadores de salud comunitarios; el monitor de seguridad
local y director de MRC Fajara (T Corrah); S Kaye, L Ashton, D Goldblatt y R George
por la capacitación y el control de calidad externo de los procedimientos de
laboratorio;
M Weber para el control de calidad de los procedimientos clínicos; t cherian,
H Ostensen y H Petterson por la capacitación y el control de calidad externo de la
radiografía; A Yallop y E Bateman por escanear radiografías; los monitores de
prueba externos E Horigan, M Buie, V Manning y W Gilligan; K Baker de Sea Bass
Software por construir el nuevo sistema de datos;
D Chaput, analista de sistemas suplentes; J Kudrick de McKesson
Bioservices por etiquetar vacunas y organizar su transporte; R Kohberger
por su asesoramiento sobre el plan analítico y por analizar los datos de
inmunogenicidad; y L Colquhoun, D Langley y M Palmer por el apoyo
administrativo.
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