Profilaxis Antifungica

Sociedad
Argentina de Infectología
CURSO A DISTANCIA:
Infecciones en Inmunocomprometidos SADI VIRTUAL
Buenos Aires - Argentina
w w w .sa d i-v irtu a l.c o m .a r
Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo?
Fabián Herrera
Introducción
La infección fúngica invasora (IFI) en pacientes oncohematológicos y con

trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) constituye un desafío
diagnóstico y terapéutico por su alta incidencia, elevada morbimortalidad y altos
costos para el sistema de salud. Por este motivo, en las últimas décadas
numerosos ensayos clínicos han evaluado la profilaxis antifúngica (PAF) primaria
como estrategia de prevención.
Fundamentos para el uso de profilaxis antifúngica
La epidemiología de las IFI en esta población ha cambiado en las últimas

décadas, observandose mayor incidencia de infecciones por hongos filamentosos,
particularmente Aspergillus spp. Dos estudios recientes en pacientes con
Leucemia mieloblástica aguda (LMA) reflejan esta problemática. En el primero, en
una cohorte de 298 pacientes que no recibieron PAF, la incidencia de IFI probadas
y probables fue de 10,7 % y posibles de 23,8 % (siendo 79 % hongos
filamentosos). En tanto que en el segundo estudio en 881 pacientes donde se
utilizó alguna estrategia de PAF, la incidencia de IFI probadas y probables fue de
8,7 % y posibles de 15 % (siendo 70 % hongos filamentosos).
En pacientes receptores de TCPH ocurre algo similar. Tres estudios

multicéntricos en diferentes regiones del mundo han documentado la incidencia
acumulativa de IFI y la etiología durante el primer año postrasplante. El grupo
italiano GITMO en 2014, documentó en 1858 pacientes con TCPH alogénico una
Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 1

Dr. Fabián Herrera

Sociedad Argentina de Infectología
CURSO A DISTANCIA:
incidencia acumulativa de IFI de 8,8% (siendo 81 % aspergilosis). Habían recibido

PAF el 94,5% (la mayoría Fluconazol) y 20,7% de los pacientes en los períodos
pre y postengraftment respectivamente. En tanto que el grupo de EE.UU.
TRANSNET en 2010 (15 820 pacientes) y un grupo multicéntrico de China en
2015 (1401 pacientes), estudiaron la incidencia acumulativa según el tipo de
trasplante. La incidencia en TCPH autólogo, TCPH relacionado idéntico, TCPH no
relacionado y TCPH haploidéntico fue de: 1,2% y 3,5%, 5,8% y 4,3%, 7,7% y
12,8%, 8,1% y 13,2% respectivamente. Nuevamente, Aspergilosis invasora (AI)
fue la micosis más frecuente en un 43% y 70% respectivamente en ambos
estudios. Cabe destacar que en TCPH alogénicos la mayor proporción de los
eventos de IFI ocurre en el período postengraftment, reflejando la relación con la
inmunosupresión posTCPH, particularmente la presencia de Enfermedad injerto
contra huésped (EICH) aguda y crónica y el uso de altas dosis de corticoides.
La mortalidad relacionada a IFI sigue siendo elevada tanto en pacientes con

LMA como en TCPH alogénico. No obstante, respecto de AI, la mortalidad ha
descendido en estos dos grupos desde 50 % y 85% respectivamente en 2001,
hasta 20 % en 2015 en algunos estudios. Esto refleja la introducción del
tratamiento con Voriconazol y las metodologías de diagnóstico precoz con
detección de antígenos y ácidos nucléicos. A diferencia de lo que ocurre con las
AI, la mortalidad por candidiasis invasora (CI), no ha descendido
significativamente a lo largo de los años en pacientes con cáncer y TCPH. Un
estudio reciente de la EORTC sobre 297 eventos de candidemia en pacientes con
cáncer documentó un mortalidad de 36 % a las 4 semanas, sin mostrar diferencias
significativas según la especie involucrada. Asimismo, la sobrevida libre de
recaída de enfermedad de base tanto en LMA como en TCPH alogénico es
significativamente inferior en los pacientes que desarrollan IFI comparada con
pacientes sin IFI.

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
Finalmente, las IFI incrementan significativamente los costos de atención, como

lo muestran algunos estudios. Los costos en $ US dólares y la prolongación de
días de internación para pacientes con CI se calculan en $ 32 000 a $ 56 000
y 14 a 19 días respectivamente. En tanto que para AI, representan $ 95 000 y 37
días respectivamente.
Factores de riesgo y población que se beneficiaría con profilaxis antifúngica
El riesgo de IFI depende de varios factores: el estado de inmunosupresión, la

presencia de daño orgánico, la exposición epidemiológica, eventos previos de IFI
y la presencia de comorbilidades, virus inmunomoduladores y polimorfismos
genéticos. (tabla 1). Tomando parámetros clínicos, epidemiológicos y de
laboratorio de diferentes series, algunos expertos proponen una clasificación de
riesgo para definir la población que se beneficiará con una estrategia de PAF.
(tabla 2) La PAF primaria se recomienda para grupos de riesgo alto o intermedio, y
en algunos pacientes de bajo riesgo y está dirigida fundamentalmente a Candida
spp. y/ o Aspergillus spp. Con una incidencia de IFI menor o igual al 5% la
implementación de PAF primaria ofrece mínimo beneficio y por lo tanto no está
recomendada. Por el contrario, comienza a tener un beneficio clínico significativo
con una incidencia de al menos un 6 % al 8 %. Varios estudios
farmacoeconómicos realizados en diferentes países de Europa, Oceanía y EE.UU
demostraron que es una estrategia altamente costo-efectiva y costo-beneficiosa
con una incidencia de IFI mayor del 10%, aún con la utilización de azólicos de
segunda generación: Posaconazol y Voriconazol.
En el caso de pacientes que han tenido un evento de IFI por hongos

filamentosos en cualquier sitio corporal, o un evento de candidiasis crónica
diseminada, el riesgo de recaída con nuevos ciclos de inmunosupresión es muy

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
elevado. Por este motivo, en estos escenarios, la estrategia de PAF secundaria se

recomienda firmemente.
Eficacia de las diferentes clases de antifúngicos
La eficacia de los diferentes antifúngicos ha sido evaluada en múltiples

ensayos randomizados y controlados en TCPH, en especial alogénicos y en
neutropénicos no trasplantados, fundamentalmente con LMA y mielodisplasias
(MD). Asimismo, se publicaron varios meta-análisis, revisiones sistemáticas y
guías de recomendaciones. Si bien en algunos puntos existen resultados
discordantes, esto probablemente se deba a diferencias de diseño, definiciones de
IFI, métodos diagnósticos utilizados, estratificación del riesgo de la población de
estudio, “end points”, número de la muestra, dosis y duración de los tratamientos,
y epidemiología local. A continuación se detallarán las conclusiones más
trascendentes.
Polienos
AmB-d inhalatoria no demostró ser efectiva para pevención de AI y fue mal

tolerada. AmB-L inhalatoria alcanza concentraciones en pulmón 3,7 veces mayor
que AmB-d y fue superior para reducir la carga fúngica en modelos animales. Un
estudio randomizado contra placebo en TCPH y neutropenia posquimioterapia de
AmB-L inhalatoria 12 mg 2 veces por semana redujo significativamente la
incidencia de AI sin cambios en la mortalidad. Todos los pacientes recibieron
también profilaxis con Fluconazol.
AmB-d iv en dosis bajas (0,1 a 0,25 mg/kg/ día) redujo las IFI sólo en algunos
estudios sin mostrar impacto en la mortalidad. AmB-L en dosis de 2 a 3 mg/kg
cada 48 hs. no mostró mayor eficacia en estudios contra placebo en pacientes con
TCPH, pero redujo la incidencia de IFI en un estudio de dosis bajas (50 mg cada
Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
48 hs) contra no tratamiento en pacientes con TCPH y con neutropenia

posquimioterapia mayor a 10 días. Finalmente, AmB-L en dosis de 5 mg/ kg 2
veces por semana contra placebo en Leucemia linfoblástica aguda (LLA) no
mostró reducción de IFI.
Debido a la evidencia controversial y escasa de su eficacia, la AmB-L no

constituye una estrategia de PAF de elección, y solo se utiliza en circunstancias
excepcionales, cuando no pueden utilizarse las drogas de elección.
Azólicos
Fluconazol en dosis de 400 mg/ día en estudios contra placebo, redujo

significativamente la colonización, la infección superficial, el uso de AmB-d, la
incidencia de CI y la mortalidad relacionada y global. Los meta-análisis
demostraron que el impacto fue mayor en TCPH alogénicos, y fuera de TCPH, en
pacientes con neutropenias prolongadas y con incidencia de IFI > 15% en la rama
control. En TCPH redujo la incidencia de candidiasis hepática y mejoró la
sobrevida más allá del día + 100, solo en un trabajo que prolongó el uso de
Fluconazol hasta el día + 75. Fluconazol 200 mg/ día fue comparable a 400 mg/
día, pero no se testeó contra placebo y en un meta-análisis se evidenció correlato
de eficacia con dosis de 400 mg. Comparado con otros azólicos, presentó menor
tasa de efectos adversos.
Itraconazol fue eficaz en reducción de IFI por Candida spp. en ensayos contra
placebo y reducción de AI en algunos ensayos comparados contra Fluconazol. Un
meta-análisis mostró reducción significativa de AI y mortalidad relacionada en
infecciones documentadas. Esto se correlacionó con dosis de 400 mg/ día de
solución oral o 200 mg/ iv/ día o niveles plasmáticos > a 500 ng/ml. En estudios
de tratamiento prolongado en TCPH hasta el día + 100 o +180 en pacientes con
EICH, comparado contra Fluconazol, fue similar en el grupo intención de tratar
Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
pero más efectivo en reducción de IFI y AI en los que finalizaron el tratamiento.

Sin embargo, hubo mayor incidencia de efectos adversos y discontinuación en
esta rama, sobre todo por potenciación de efectos adversos de vincristina,
ciclofosfamida y busulfan.
Voriconazol 200 mg cada 12 hs fue efectivo para la reducción de AI en estudios

de cohorte comparado con control histórico con otros antifúngicos en TCPH y
contra no tratamiento en leucemias agudas. Un estudio contra placebo en
Leucemias agudas, mostró tendencia en reducción de infiltrado pulmonar y
candidiasis hepática, pero incluyó un número bajo de pacientes. En ensayos
randomizados en TCPH contra Fluconazol e Itraconazol fue comparable en cuanto
a incidencia de IFI, AI y mortalidad. No obstante, en el estudio comparado contra
Fluconazol, posteriormente a la publicación, se realizó un subanálisis de los
pacientes que habían recibido el TCPH por LMA. En este subgrupo, se documentó
menor incidencia de IFI y menor mortalidad en los pacientes que habían recibido
Voriconazol.
Posaconazol 200 mg de jarabe cada 8 hs se testeó en dos estudios

randomizados comparados con Fluconazol e Itraconazol. En TCPH alogénico con
EICH aguda grados II-IV, EICH crónica extensa y tratamiento inmunosupresor, la
rama que recibió Posaconazol presentó menor incidencia de AI, menor IFI de
brecha y menor mortalidad relacionada a IFI. En LMA Posaconazol fue más eficaz
en reducción de IFI y AI , con menor mortalidad relacionada y global, pero con
mayor tasa de efectos adversos. Estos resultados determinaron la inclusión de
este azólico como estrategia de elección para profilaxis primaria en LMA/ MD y
TCPH alogénico con EICH en todas las guías internacionales y nacionales. Varios
estudios prospectivos y retrospectivos no randomizados que lo compararon con
no tratamiento, polienos orales, Fluconazol e Itraconazol, han corroborado la
eficacia de Posaconazol en profilaxis primaria, tanto para la reducción de IFI como

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
de mortalidad. La eficacia de este azólico se sustenta sobre bases

farmacocinéticas y microbiológicas. Es una droga altamente lipofílica que se
acumula en altos niveles en membranas celulares (células del epitelio alveolar).
Persiste en membranas celulares luego del descenso de la droga libre y se
transfiere rápidamente (minutos) desde la membrana de la célula huésped a la
membrana fúngica (conidias). Se acumula en altos niveles en membrana fúngica y
se concentra dentro del hongo en el sitio de acción: retículo endoplásmico
(CYP51a). Permanece en las células fúngicas germinativas (hifas) por al menos
48 hs. Estas características son propias de este azólico y podrían explicar la
eficacia en PAF.
Recientemente un estudio retrospectivo de 229 pacientes con LMA que

recibieron un TCPH alogénico, mostró que la PAF con Posaconazol recibida
durante la quimioterapia de inducción de la LMA podría tener un efecto protector
en el período posTCPH. Todos los pacientes recibieron PAF con Fluconazol en el
posTCPH; no obstante, aquellos que habían recibido Posaconazol durante la
quimioterapia de inducción comparados con los que habían recibido Fluconazol o
Itraconazol, tuvieron menor incidencia de IFI probada y probable al año posTCPH.
En el análisis multivariado, haber recibido Fluconazol o Itraconazol durante la
inducción fue un factor de riesgo independiente de IFI. Estos hallazgos si bien son
muy interesantes, deberían ser comprobados en estudios prospectivos de mayor
calidad.
No hay estudios randomizados de eficacia de PAF con la formulación de

Posaconazol en comprimidos de liberación modificada, que tienen una mucho
mejor biodisponibilidad. No obstante, estudios farmacocinéticos de fase 3,
realizados en 210 pacientes con LMA/MD y TCPH, documentaron una incidencia
de IFI menor del 1 %. Por este motivo, actualmente se prefiere la utilización de
comprimidos de liberación modificada.

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
Dado que los azólicos son las drogas con mayor evidencia de eficacia y tienen
formulaciones orales e iv, constituyen las drogas de elección para la
implementación de PAF.
Equinocandinas
Micafungina 50 mg/ día iv en TCPH fue más eficaz que Fluconazol para reducir
IFI, con tendencia a reducción de AI y con igual mortalidad, y comparable a
Itraconazol respecto a la incidencia de IFI, pero con menor tasa de efectos
adversos. Un estudio de cohorte en TCPH y neutropénicos posquimioterapia que
la comparó con no tratamiento mostró reducción significativa de IFI.
Caspofungina 50 mg/ día fue comparable a Itraconazol en eficacia y mortalidad

en LMA y MD.
Dado que solo están disponibles en formulación iv, y no mostraron eficacia

comparable en prevención de AI y mortalidad, comparada con los azólicos, se
utilizan como drogas alternativas para PAF.
Profilaxis antifúngica: evidencia surgida de metaanálisis.
Se han publicado al menos 15 meta-análisis de estudios que compararon la

profilaxis antifúngica sistémica contra placebo, no tratamiento o polienos orales y
también estrategias de diferentes azólicos entre si. A continuación se mencionarán
las conclusiones más trascendentes respecto de eficacia de la profilaxis
antifúngica: Reducción significativa de IFI, CI y AI. Reducción significativa de la
mortalidad relacionada a IFI y de la mortalidad global en TCPH y LMA. Cuando se
compararon los azólicos entre sí, se documentó mayor reducción de IFI a favor de

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
azólicos de segunda generación, en especial Posaconazol y en menor medida

Voriconazol. Mayor reducción de la mortalidad global a favor de Posaconazol.
Potenciales desventajas
Los cambios epidemiológicos son algunas de las potenciales desventajas de la

implementación de PAF: selección de Candida spp. resistentes y emergencia de
especies fúngicas no habituales. Algunas series han mostrado aumento de
colonización e infecciones por C. krusei y C. glabrata, especialmente con uso de
Fluconazol y de Candida parapsilosis con el uso de equinocandinas. Asimismo,
algunos reportes sugieren una conexión entre el uso de Voriconazol y la
emergencia de Mucorales.
Otro potencial inconveniente son los altos costos que tienen los azólicos de
amplio espectro; no obstante, estudios farmacoeconómicos han demostrado que
son estrategias costoefectivas y costobeneficiosas, incluyendo el uso de
Posaconazol.
Algunas drogas solo tienen formulación endovenosa (equinocandinas y AmB-L).

Esto representa un problema para la administración en pacientes ambulatorios. La
intolerancia oral es un problema relativamente frecuente con la administración de
Itraconazol solución que a menudo obliga al cambio de la droga.
Finalmente, en el caso de los azólicos, la toxicidad sobre todo hepática (en

orden decreciente: Voriconazol, Itraconazol, Fluconazol y Posaconazol) y las
interacciones que presentan son problemas que deben ser tenidos en cuenta.
Las siguientes son algunas de las interacciones a considerar: a) los bloquentes H2
e inhibidores de la bomba de protones disminuyen la absorción de Posaconazol
jarabe e Itraconazol. Por este motivo, la asociación de estos fármacos debe ser
evitada siempre que sea posible, sobre todo con uso de Posaconazol. En cambio,

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
la administración conjunta de estos fármacos no modifica la absorción de

Posaconazol comprimidos de liberación modificada ni de Fluconazol; b) está
contraindicada la coadminstración de todos los azólicos con alcaloides de la vinca,
dado que se potencia la toxicidad de estos últimos. Debido a la prolongada vida
media que poseen, no pueden administrarse azólicos hasta 9 días luego de la
última dosis de alcaloides de la vinca; c) los azólicos incrementan
significativamente las concentraciones plasmáticas de Ciclosporina, Tacrolimus y
Sirolimus. Por este motivo, se encuentra contraindicada la coadministración de
Itraconazol, Voriconazol y Posaconazol con Sirolimus, y se debe reducir
significativamente la dosis de los tres inmunosupresores cuando se administran
azólicos.
Momento de inicio, duración, forma de administración y dosis
En todos los casos, el inicio de la terapia será preferentemente antes del

comienzo de la neutropenia, al inicio de la quimioterapia de inducción o de
acondicionamiento del TPCP. En caso de no poder anticiparse, la terapia se
iniciará al diagnóstico de la misma. La PAF se continuará en pacientes OH no
trasplantados y en TCPH autólogos, hasta la salida de la neutropenia. En
pacientes con TCPH alogénicos, hasta el día + 75 y mientras persistan los
factores de riesgo (en especial EICH) y la inmunosupresión intensa por
tratamientos.
Los diferentes azólicos alcanzan niveles plasmáticos estacionarios luego de

varios días de administración: Itraconazol y Posaconazol en jarabe en 5 a 7 días,
Posaconazol comprimidos de liberación modificada a las 24/48 hs, Voriconazol
entre 5 y 7 días pero con dosis de carga en 24 hs, y Fluconazol entre 4 y 5 días
pero con dosis de carga a las 48 hs.

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
La absorción de los azólicos se encuentra estrechamente relacionada con

la ingesta (disminuye con Itraconazol solución y Voriconazol, y se incrementa con
Posaconazol, en especial comidas con contenido graso).
La concentración plasmática en valle se correlaciona con eficacia

(Itraconazol: > 500 ng/ ml, Voriconazol: > 1000 ng/ml y Posaconazol: > 700 ng/ml).
Asimismo, concentraciones plasmáticas de Voriconazol > 5,5 mg/ L se
correlacionan con mayor incidencia de efectos adversos neurológicos y hepáticos.
Existe variación interindividual de los niveles plasmáticos alcanzados de

cada droga y también en una misma persona a lo largo del tiempo. En el caso de
Itraconazol y Posaconazol depende en gran medida de factores que afectan la
biodisponibilidad de las drogas y en el caso de Voriconazol, de variabilidades
farmacocinéticas dependientes de polimorfismos del gen CYP2C19, que
determina la mayor o menor velocidad de metabolización de la droga. Por este
motivo, se recomienda el monitoreo de la concentración plasmática a apartir del
5to día de iniciado el tratamiento con Itraconazol, Voriconazol y Posaconazol
jarabe. Luego de la primera determinación, deberían realizarse nuevos dosajes en
lo posible periodicamente, y siempre ante efectos adversos y presunción de fallo
por IFI sospechada o documentada. En el caso de Posaconazol en comprimidos
de liberación modificada dado su alta biodisponibilidad, no está clara la necesidad
de monitoreo; no obstante, podría realizarse al menos una vez al inicio del
tratamiento. Este punto se desarrollará profundamente en el capítulo 1 de este
módulo.
Recomendaciones
Profilaxis antifúngica primaria

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
Cada Institución deberá decidir la política de PAF de acuerdo con la

epidemiología local, el riesgo individual, la disponibililidad de drogas antifúngicas y
de filtros HEPA, y potenciales efectos adversos e interacciones de los tratamientos
en cada paciente. No obstante para los grupos de alto riesgo de IFI, se
recomienda estrategia de PAF contra Candida spp. y Aspergillus spp.
La profilaxis antifúngica primaria se recomienda en:
1. Leucemias agudas en inducción, recaída y consolidación, síndrome

mielodisplásico con neutropenia o en tratamiento quimioterápico y
enfermedad hematológica con neutropenia prolongada.
1.1. Pacientes de alto riesgo de IFI por hongos filamentosos.
Prevención de Candida spp. y Aspergillus spp.
Elección:
- Posaconazol comprimidos de liberación modificada: 1er día 300 mg cada

12 hs y luego 300 mg por día con las comidas. Si no se dispone de esta
formulación, Posaconazol jarabe 200 mg vo cada 8 hs con comidas ricas en
grasas.
Alternativas:
- Itraconazol solución: 200 mg cada 12 hs vo lejos de las comidas

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
- Voriconazol: 200 mg vo cada 12 hs lejos de las comidas. Si se anticipa

neutropenia antes del 5to día, indicar dosis de carga de 400 mg cada 12 hs el
primer día.
1.2. Pacientes de bajo riesgo o riesgo intermedio de IFI por hongos

filamentosos.
Prevención de Candida spp.
Elección
- Fluconazol: 400 mg / día vo. Si se anticipa neutropenia antes del 5to día,
indicar dosis de carga de 800 mg el primer día.
En caso de indicar esta estrategia en pacientes con riesgo intermedio de IFI

por hongos filamentosos, deberá realizarse monitoreo con galactomanano sérico
al menos 2 veces por semana.
Alternativas:
- Itraconazol solución: 200 mg cada 12 hs vo lejos de las comidas.
- Posaconazol comprimidos de liberación modificada: 1er día 300 mg cada

12 hs y luego 300 mg por día con las comidas. Si no se dispone de esta
formulación, Posaconazol jarabe 200 mg vo cada 8 hs con comidas ricas en
grasas.
- Voriconazol: 200 mg vo cada 12 hs lejos de las comidas. Si se anticipa

neutropenia antes del 5to día, indicar dosis de carga de 400 mg cada 12 hs el
primer día.

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
Pacientes con contraindicación para recibir azólicos.
En aquellos pacientes candidatos a una estrategia de PAF primaria que no

puedan recibir azólicos, se sugiere optar por las siguientes alternativas, en orden
de preferencia:
1. a. Micafungina 50 mg/ día iv.
b. Caspofungina 50 mg/ día iv.
2. AmB-L 50 mg cada 48 hs.
2.Trasplantes de Células progenitoras hematopoyéticas
2.1. TCPH autólogo
Con Factores de Riesgo de IFI: se espera neutropenia prolongada (≥ 7

días Candida spp. y ≥ 14 días Aspergillus spp) , mucositis gastrointestinal,
neutropenia prolongada preTCPH, colonización por Candida spp., tratamiento con
Fludarabina, corticoides en altas dosis, más de 3 líneas de quimioterapia pre
TCPH.
Candida spp.:
Elección: Fluconazol
Alternativas: Itraconazol solución, Voriconazol, Posaconazol, Micafungina,

Caspofungina.
Candida spp. y Aspergillus spp.:
Elección: Itraconazol solución, Voriconazol, Posaconazol

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
Alternativas: Micafungina y Caspofungina
Sin Factores de Riesgo de IFI: Considerar no PAF
2.2. TCPH alogénico
Períodos temprano (hasta día 30) y tardío (30 a 100 posTCPH)
a. Alto Riesgo de Hongos Filamentosos: leucemia aguda activa al momento del

TCPH y TCPH de sangre de cordón (sólo en período temprano). EICH aguda
grado II-IV, EICH refractaria, TCPH no relacionado y TCPH haploidéntico + alguno
de: EICH y corticoides, Infección o enfermedad por CMV, Sobrecarga de hierro,
Neutropenia prolongada.
Elección: Posaconazol
Alternativa 1: Voriconazol, Itraconazol
Alternativa 2: Micafungina, Caspofungina
b. Bajo Riesgo de Hongos Filamentosos (sin ninguno de los factores anteriores)
Elección: Fluconazol
Alternativa 1: Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol
Período muy tardío (más allá del día + 100 posTCPH)

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
a. Con Factores de Riesgo de IFI: EICH grado III-IV, EICH refractaria, TCPH no
relacionado y haploidéntico + EICH aguda con corticoides, EICH crónica extensa.
Elección: Posaconazol
Alternativa 1: Voriconazol, Itraconazol
b. Sin Factores de Riesgo de IFI: ninguno de los anteriores presente, sin EICH
crónica o con EICH crónica limitada sin corticoides.
No requere PAF
Profilaxis antifúngica secundaria
Aquellos pacientes que hayan presentado un evento de IFI por hongos

filamentosos o candidiasis crónica diseminada durante un período de neutropenia,
deberán recibir PAF secundaria ante nuevos ciclos de quimioterapia y neutropenia
o si recibieran un TCPH. Aún aquellos con remisión clínica completa de la IFI.
Los factores de alto riesgo de recaída son: neutropenia mayor a 7 días,

TCPH alogénico en período temprano, EICH aguda grado II-IV, EICH crónica
extensa y terapias antilinfocitarias incluidas los corticoides.

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
La PAF se indicará desde el incio del ciclo de quimioterapia o acondicionamiento

del TCPH y hasta la salida de la neutropenia y reducción significativa de la
inmunosupresión celular.
A diferencia de lo que ocurre en PAF primaria en donde existe amplia y

fuerte evidencia de la eficacia derivada de estudios randomizados, en PAF
secundaria, la mayoría de la evidencia proviene de estudios prospectivos no
randomizados o retrospectivos. No obstante, se ha documentado un significativo
descenso del riesgo de recaída, en especial con el uso de Voriconazol como PAF
secundaria en pacientes con AI.
Drogas de elección: se recomienda utilizar la misma droga que se utilizó para el

tratamiento de la IFI. Por lo tanto dependerá de la especie fúngica involucrada.
a. Aspergilosis: droga de elección Voriconazol y como alternativa Caspofungina.

Otras alternativas con menor evidencia y fuerza de recomendación serían
Itraconazol solución y AmB-L.
b. Fusariosis: droga de elección Voriconazol y como alternativa AmB-L.
c. Mucormicosis: drogas de elección Posaconazol o AmB-L.
d. Candidiasis crónica diseminada, la PAF se adecuará a la sensibilidad de la

especie de Candida. Las alternativas más utilizadas son: Fluconazol, Voriconazol,
Caspofungina o Micafungina.
Conclusión
La profilaxis antifúngica es una estrategia útil y eficaz para la prevención de

IFI en pacientes con enfermedad oncohematológica y TCPH, y varios antifúngicos

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
pueden utilizarse según la micosis que se quiera prevenir. El riesgo de IFI, tanto CI
como AI en las diferentes poblaciones y enfermedades de base es variable. Por
este motivo, resulta fundamental estratificar a los pacientes según variables
clínicas, epidemiológicas y de laboratorio y adaptarlas a la necesidad de cada
centro para elegir la estrategia más apropiada.
Tabla 1. Variables de Riesgo para IFI
1. Neutropenia Prolongada
- LMA en inducción o recaída
- Mielodisplasia en tratamiento quimoterápico o inmunosupresor
- LLA en inducción o recaída
- TCPH alogénico mieloablativo
- TCPH con fallo del injerto
- Síndromes de fallo medular
2. Inmunosupresión celular significativa
- TCPH alogénico no relacionado o HLA dispar
- EICH aguda y crónica
- Drogas: corticoides, fludarabina, alemtuzumab, clofarabina, infliximab
3. IFI previa

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
4. Alta exposición epidemiológica
- Habitaciones sin filtros HEPA
- Construcciones o reformas edilicias
- Ocupación: granjeros, jardineros, trabajadores de la construcción
5. Coinfecciones virales en TCPH alogénico
- Infección por CMV
- Infección por virus respiratorios
6. Mucositis gastrointestinal
7. Colonización de múltiples sitios por Candida spp.
8. Sobrecarga de hierro
9. Comorbilidades
- Diabetes
- EPOC
10. Polimorfismos genéticos
- Dectina-1
- Toll-like receptor 4

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
- Genes del plasminógeno
- Déficit de Pentraxina 3
Tabla 2. Estratificación de Riesgo de IFI en Leucemias agudas y mielodisplasias
Riesgo Alto Riesgo Intermedio Riesgo Bajo

LMA - Inducción con FR: Sin Factores de riesgo alto o - < 45 años
Neutropenia al inicio, bajo
- Primera inducción o
baja probabilidad de
consolidación sin FR.
remisión completa,≥ 65
años, disfunción
- LMA M3 en
pulmonar, score alto de
tratamiento con
mortalidad temprana.
ácido trans retinoico
(ATRA) o trióxido de
- Refractaria/ racaída
arsénico (ATO)
- IFI previa
LLA - ≥ 55 años - 30-54 años - < 30 años
- Altas dosis de - Inducción standard - Quimioterapia de

corticoides mantenimiento
- Consolidación intensiva
(remisión completa)
- Inducción con
- Inhibidor de tirosin-kinasa
regímenes intensivos en - ITK + corticoides
(ITK) + quimioterapia
pediátricos

- Refractaria
MD Azacitidina como - Primeros 2-3 ciclos con - MD sin tratamiento

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
salvataje luego de Azacitidina/ Decitabina

regímenes intensivos
- Azacitidina en 75 mg/m2 x
7 días
Adaptado de citas 1 y 13
Bibliografía
1. Pagano L, Busca A, Candoni A, Cattaneo C, Cesaro S, Fanci R, Nadali G,

Potenza L, Russo D, Tumbarello M, Nosari A, Aversa F. Risk stratification for
invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: SEIFEM
recommendations.
Blood Rev. 2017 Mar; 31(2):17-29.
2. Douglas AP, Slavin MA. Risk factors and prophylaxis against invasive fungal
disease for haematology and stem cell transplant recipients: an evolving field.
Expert Rev Anti Infect Ther. 2016 Dec; 14(12):1165-1177.
3. Pagano L, Caira M. The role of primary antifungal prophylaxis in patients with

haematological malignancies. Clin Microbiol Infect. 2014 Jun; 20 Suppl 6:19-26.
4. Marks DI, Liu Q, Slavin M. Voriconazole for prophylaxis of invasive fungal

infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Expert Rev Anti
Infect Ther. 2017 May; 15(5):493-502.

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
5. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, Weinberger M, Yeshurun M,

Leibovici L and Paul M. Antifungal prophylaxis in cancer patients after
chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: Systematic review and
meta-analysis. J Clin Oncol 2007; 25: 5471- 5489.
6. Ping B, Zhu Y, Gao Y, Yue C, Wu B. Second- versus first-generation azoles for

antifungal prophylaxis in hematology patients: a systematic review and meta-
analysis. Ann Hematol. 2013 Jun; 92(6):831-9.
7. Pechlivanoglou P, Le HH, Daenen S, Snowden JA, Postma MJ.
Mixed treatment comparison of prophylaxis against invasive fungal infections in

neutropenic patients receiving therapy for haematological malignancies: a
systematic review. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan; 69(1):1-11.
8. Zhao YJ, Khoo AL, Tan G, Teng M, Tee C, Tan BH, Ong B, Lim BP, Chai
LY.Network Meta-analysis and Pharmacoeconomic Evaluation of Fluconazole,
Itraconazole, Posaconazole, and Voriconazole in Invasive Fungal Infection
Prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 2; 60(1):376-86.
9. Girmenia C, Raiola AM, Piciocchi A, Algarotti A, Stanzani M, Cudillo L, Pecoraro

C. Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic stem cell
transplantation: a prospective study of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo
(GITMO). Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jun; 20(6):872-80.
10. Girmenia C, Barosi G, Piciocchi A, Arcese W, Aversa F, Bacigalupo A, Bandini

G. Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in allogeneic stem cell
transplantation: revised recommendations from a consensus process by Gruppo
Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant. 2014
Aug; 20(8):1080-8.
Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
11. Mellinghoff SC, Panse J, Alakel N, Behre G, Buchheidt D, Christopeit M

Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematological
malignancies: 2017 update of the recommendations of the Infectious Diseases
Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical
Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2018 Feb; 97(2):197-207.
12. Ullmann AJ, Schmidt-Hieber M, Bertz H, Heinz WJ, Kiehl M, Krüger W,

Mousset S. Infectious diseases in allogeneic haematopoietic stem cell
transplantation: prevention and prophylaxis strategy guidelines 2016. Ann Hematol.
2016; 95(9):1435-55.
13. Nucci M, Anaissie E. How we treat invasive fungal diseases in patients with
acute leukemia: the importance of an individualized approach. Blood 2014;
124(26):3858-69.
14. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langston A, Tarantolo
SR, Greinix H, Morais de Azevedo W, Reddy V, Boparai N, Pedicone L, Patino H,
Durrant S. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host
disease. N Engl J Med. 2007 Jan 25; 356(4):335-47.
15. Cornely O, Maertens J, Winston D, Perfect J, Ullman A, Walsh T, Helfgott D,

Holowiecki J, Stockelberg D, Goh Y, Petrini M, Hardalo C, Suresh R and Angulo-
Gonzalez D. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients
with neutropenia. N Eng J Med 2007; 356: 348-59.
16. Marks D, Pagliuca A, Kibbler C, Glasmacher A, Heussel C, Kantecki M, Miller

P, Ribaud P, Schlamm H, Solano C, and Cook G. for the IMPROVIT Study Group.

Dr. Fabián Herrera

CURSO A DISTANCIA:
Voriconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis following allogeneic

stem cell transplanation. Br J Haematol 2011; 155: 318–327.
17. Pagano L, Caira M, Candoni A, Aversa F, Castagnola C, Caramatti C,

Cattaneo Ch, Delia M, De Paolis M, Di Blasi R, Di Caprio L, Fanci R, Garzia M,
Martino B, Melillo L, Mitra M, Nadali G, Nosari A, Picardi M, Potenza L, Salutari P,
Trecarichi E, Tumbarello M, Verga L, Vianelli N and Busca A; for the SEIFEM
Group. Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in patients with
newly diagnosed acute myeloid leukemia: Results from the SEIFEM 2010-B
Registry. Clin Infect Dis 2012; 55 (11): 1515-21.
18. Wingard J, Carter S, Walsh T, Kurtzberg J, Smal T, Baden L, Gersten I,

Mendizabal A, Leather H, Confer D, Maziarz R, Stadtmauer E, Bolaños-Meade J,
Brown J, DiPersio J, Boeckh M, Marr K, for The Blood and Marrow Transplant
Clinical Trials Network. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus
voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic
hematopoietic cell transplantation. Blood 2010; 116:5111-18.

Dr. Fabián Herrera

Profilaxis Antifungica

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Profilaxis Antifungica

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Sociedad

Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo?

La infección fúngica invasora (IFI) en pacientes oncohematológicos y con

Fundamentos para el uso de profilaxis antifúngica

La epidemiología de las IFI en esta población ha cambiado en las últimas

En pacientes receptores de TCPH ocurre algo similar. Tres estudios

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 1

incidencia acumulativa de IFI de 8,8% (siendo 81 % aspergilosis). Habían recibido

La mortalidad relacionada a IFI sigue siendo elevada tanto en pacientes con

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 2

Finalmente, las IFI incrementan significativamente los costos de atención, como

Factores de riesgo y población que se beneficiaría con profilaxis antifúngica

El riesgo de IFI depende de varios factores: el estado de inmunosupresión, la

En el caso de pacientes que han tenido un evento de IFI por hongos

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 3

elevado. Por este motivo, en estos escenarios, la estrategia de PAF secundaria se

Eficacia de las diferentes clases de antifúngicos

La eficacia de los diferentes antifúngicos ha sido evaluada en múltiples

AmB-d inhalatoria no demostró ser efectiva para pevención de AI y fue mal

48 hs) contra no tratamiento en pacientes con TCPH y con neutropenia

Debido a la evidencia controversial y escasa de su eficacia, la AmB-L no

Fluconazol en dosis de 400 mg/ día en estudios contra placebo, redujo

pero más efectivo en reducción de IFI y AI en los que finalizaron el tratamiento.

Voriconazol 200 mg cada 12 hs fue efectivo para la reducción de AI en estudios

Posaconazol 200 mg de jarabe cada 8 hs se testeó en dos estudios

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 6

de mortalidad. La eficacia de este azólico se sustenta sobre bases

Recientemente un estudio retrospectivo de 229 pacientes con LMA que

No hay estudios randomizados de eficacia de PAF con la formulación de

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 7

Caspofungina 50 mg/ día fue comparable a Itraconazol en eficacia y mortalidad

Dado que solo están disponibles en formulación iv, y no mostraron eficacia

Profilaxis antifúngica: evidencia surgida de metaanálisis.

Se han publicado al menos 15 meta-análisis de estudios que compararon la

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 8

azólicos de segunda generación, en especial Posaconazol y en menor medida

Los cambios epidemiológicos son algunas de las potenciales desventajas de la

Algunas drogas solo tienen formulación endovenosa (equinocandinas y AmB-L).

Finalmente, en el caso de los azólicos, la toxicidad sobre todo hepática (en

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 9

la administración conjunta de estos fármacos no modifica la absorción de

Momento de inicio, duración, forma de administración y dosis

En todos los casos, el inicio de la terapia será preferentemente antes del

Los diferentes azólicos alcanzan niveles plasmáticos estacionarios luego de

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 10

La absorción de los azólicos se encuentra estrechamente relacionada con

La concentración plasmática en valle se correlaciona con eficacia

Existe variación interindividual de los niveles plasmáticos alcanzados de

Profilaxis antifúngica primaria

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 11

Cada Institución deberá decidir la política de PAF de acuerdo con la

La profilaxis antifúngica primaria se recomienda en:

1. Leucemias agudas en inducción, recaída y consolidación, síndrome

1.1. Pacientes de alto riesgo de IFI por hongos filamentosos.

Prevención de Candida spp. y Aspergillus spp.

- Posaconazol comprimidos de liberación modificada: 1er día 300 mg cada

- Itraconazol solución: 200 mg cada 12 hs vo lejos de las comidas

Módulo Nro. 3: Profilaxis antifúngica: ¿En quiénes, qué y cómo? 12

- Voriconazol: 200 mg vo cada 12 hs lejos de las comidas. Si se anticipa

1.2. Pacientes de bajo riesgo o riesgo intermedio de IFI por hongos

Prevención de Candida spp.

En caso de indicar esta estrategia en pacientes con riesgo intermedio de IFI

- Itraconazol solución: 200 mg cada 12 hs vo lejos de las comidas.