Programa de Estudios/Programa Enfermería Sesión N°4

Experiencia Curricular: Farmacología Semestre 2022

Contenido temático:
Docente:
Tipo de Material Informativo
Principios de toxicología: RAM ES IM. Cuidados de
Enfermería.
Luis Jesús Junior Guzmán Velásquez
(ljguzmanv@ucvvirtual.edu.pe)
Lectura
 Metabolli':;mo Meta_bolis. me
] del farrnaco ] cJrJ ffii'ITIHCU

D-X D-~1

/~ /~
, nlif ~ nnlif
Toxicidad de los farmaceJ~s w<:?ceptor Heceptor
ulua
Receptor
c
t
i

," .( .Jr it .volun nrio voluntario

Michael W. Ooinnrer, Catherine Dorian-Conner, involuntario
Vishal S. Vaidya, Laura C. Green y David E. Golan
.feu· OS c;dve•·sos Ffcctos hdverso~ r
sc
t
''ine ~)ecif"co!fl" ''fl>speoificos" "inesot!dfic ~~;"
a! ct;v ~ '' Dl ' - f '·'" t ' 'i I
INTRODUCCION Y CASO . . .. •. ·' . ..~ .1 , . . ! .. ,. 70'-71 ,r Toxici'dad•renal inducida'por farmac'os . . .. rY ).i . . . . .. . .. 80
MECANISMOS DE TOXIC IDAD DE LOS FARMACOS . 1 .. 71
Neurotoxicidad inducida par farmacos.. . . . . . . . . . . . . 81
Toxicidaddel 'museu/a esqueletico inducida
Efectos espe~ificos (:. , 1 .r ./ 1, . ,.1• ~ · ;: ....•....... .. .. . ..... 72
Efectos inespecificos . . ........ • .......... .. . .. . . ....... 73 por fafmatcos _.1. : .1 .' .................. ·I·..... .. 81
Toxicidad idiosincn!sica ................................ 1 75 Toxicidad cardiovascular inducida par farmacos . . . . 81
.; . I Toxicidad pulmonar inducida par farmacos . . . . . . . . . 82
CONTEXTOS DE LA TO~ICIDAD DE LOS FARMACOS . .'....... . 75
Carcinogenesis par farmacoterapia . . ... ...... . .. .. . ... 82
Sobredosis ... ... ... ... .... . .... ............... .... . .... 75
Teratogenesis par farmacoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . 82
lnteracciones farmaco -farmaco ............... ... .... .. . 75
Jnteracciones farmacocimHicas entre farmacos . . .. .... 75 PRINCIPIOS PARA TRATAR A LOS PACIENTES CON
lnteracciones farmacodinamicas entre farmacos . ... .. . 75 TOXICIDAD INDUCIDA POR FARMACOS . . . ... 83
lnteracciones farmacos-plantas medicinales . .... ... .. . 76 HACIA UNA DETECCION Y PREDICCION TEMPRANAS
Mecanismos celulares de toxicidad: apoptosis y necrosis .. 76 DE LA TOXICIDAD DE LOS FARMACOS . . . . 84
Toxicidad de 6rganos y tejidos . . . . . . . . ..... .. .... 76 CONCLUSION Y DIRECTRICES A FUTURO . ... 85
Respuestas inmunitarias dafiinas e inmunotoxicidad . .... 76 Lecturas recomendadas ....... ... . 86
Hapatotoxicidad inducida par farmacos. . . . . .. ... 79

I INTRODUCCION acetilsalicilico. Observe que los margenes de seguridad depen-

Como muchos tratarnientos medicos, el uso de farmacos para
beneficia terapeutico esta sujeto ala ley de consecuencias invo-
luntarias -denorninadas efectos secundarios, efectos adversos
o efectos toxicos- que son una funci6n de los mecanismos de
acci6n de los farmacos, el rango de la .dosis, asi como de las·
caracteristicas y el estado de salud del paciente. Como tales, los
principios de farmacologia presentados en los capitulos previos
tambien se aplican a la toxicologia de los farmacos. Varios de
los capitulos posteriores contienen tablas de resumen de farma-
cos que enlistan, entre otras propiedades, los efectos adversos
especificos que pueden causar. Este capitulo se enfoca en los
mecanismos subyacentes a dichos efectos adversos.
En general, los efectos adversos van desde los que son co-
munes y relativamente benignos a los que plantean riesgos gra-
ves de dafio organico o de salud. Sin embargo, incluso el primer
grupo de estos efectos puede causar molestias considerables y
hacer que los pacientes eviten o reduzcan el uso de su medi-
caci6n. Tambien, en general, el tipo y riesgo de tales efectos
dependen del margen de seguridad entre la dosis requerida para
su eficacia y la que causa efectos adversos. Cuando el margen
de seguridad es amplio, la toxicidad se debe casi siempre a las
sobredosis; cuando este margen es estrecho o inexistente los
efectos adversos se pueden manifestar en dosis que de otra ma-
nera serian terapeuticas. Estos principios se aplican a los medi-
camentos de prescripci6n y OTC como el paracetamol y acido
den no solo del farmaco sino tambien del paciente, pues sus
caracteristicas geneticas y de otro tipo -como polimorfismos
en enzimas que neutralizan a los metabolitos dafiinos, comorbi-
lidades o disrninuci6n de la funci6n del 6rgano blanco- hacen se
que los pacientes sean mas o menos capaces de defenderse ni'
contra la toxicidad. Esta es una de las razones por las que, en laJ
igualdad de circunstancias, los nuevos farmacos deben admi- da
nistrarse a las dosis mas bajas posibles para tener un efecto tel
terapeutico. ac
La toxicidad de los farmacos es fundamental en su desa-
rrollo (veanse los caps. 51 y 52). En la fase inicial de dicho
desarrollo se utilizan estudios clinicos y fase I para evaluar su I
potencia, selectividad, farmacocinetica y metabolismo, asi
como su toxicidad. Antes de la comercializaci6n, las autorida- El
des sanitarias responsables de la aprobaci6n de farmacos revisan cr
los datos de prueba y deciden si sus beneficios superan a sus tu
riesgos. Una vez que el farmaco se comercializa, y muchos mas de
pacientes se exponen a el, la aparici6n de efectos ad versos puede es
ocasionar su revaluaci6n, la restricci6n de su uso a poblaciones pl
especificas de pacientes o su retiro por completo (como en los m
casos del antinflamatorio no esteroideo rofecoxib y el antidiabe- fa
tico troglitazona). c
En este capitulo se analizan primero las categorias de toxi- d(
cidad de los farmacos derivadas de una activaci6n o inhibici6n fa
inapropiada de su blanco (efectos adversos especlficos) o en ra
blancos involuntarios (efectos adversos inespecificos), y luego CC

70 h(

ERRNVPHGLFRVRUJ

La senora G es una maestra de piano
con 80 alios de edad que sufre un dolor
intenso progresivo en Ia pierna derecha
con 5 a 10 a nos de evoluci6n. Ha seguido
dando clases en su estudio, a pesar de
dolor y fatiga crecientes. Los estudios de
imagenes revelan una osteoartritis grave de Ia cadera
derecha, asi que se le programa para un rem plaza elec-
tivo por una articulaci6n protesica.
El remplazo total de cadera se realiza sin compli-
caciones inmediatas. En los primeros dias luego de
Ia operaci6n se da a Ia Sra. G heparina de bajo peso
molecular y warfarina como profilaxis contra Ia flebo-
trombosis profunda. Seis dias despues de Ia operaci6n
desarrolla un dolor intenso en el area de Ia cirugia. El
examen fisico revela inflamaci6n de Ia cadera lateral
80 y el gluteo derecho. El hemograma completo revela
81 una perdida importante de sangre (disminuci6n del
hematocrito en 35 a 25%) yes llevada de nuevo al qui-
81 r6fano para drenar un gran hematoma alrededor de Ia
81 pr6tesis; aunque no parece tener infecci6n grave, sus
82 cultivos son positivos para Staphylococcus aureus.
82 Como las infecciones de estas articulaciones son
82 dificiles de tratar sin retirar las pr6tesis, Ia Sra. G
comienza un tratamiento intensivo de antibi6ticos
83 combinadas durante 12 semanas, en las que se lead-
ministra vancomicina intravenosa y rifampicina oral
84 las dos primeras semanas, seguidas de ciprofloxa-
85 cina y rifampicina orales por 10 semanas. La paciente
86 tolera las primeras dos semanas de antibi6ticos sin
complicaciones; sin embargo, 36 horas despues de
cambiar Ia vancomicina por ciprofloxacina desarrolla
Jen-
fiebre alta de 39.5 oc
y debilidad extrema. Una aspi-
sus
nos
rbi-
1cen se abordan los efectos fenotipicos de estas toxicidades en los
~rse niveles fisiol6gico, celular y molecular. En este capitulo, y a lo
, en largo dellibro, tambien se ilustran los principios generales y se
mi- dan ejemplos especificos. A menudo el desarrollo de estrategias
~cto terapeuticas racionales requiere comprender los mecanismos de
acci6n y toxicidad del farmaco.
~sa­
cho
r su I MECANISMOS DE TOXICIDAD
asi DE LOS FARMACOS
ida-
El que un farmaco haga mas dafio que bien a un paciente con-
isan
creto depende de muchos factores, como su edad, su consti-
sus
tuci6n genetica y sus padecimientos preexistentes; la dosis
nas
del farmaco administrado, y otros medicamentos que pudiera
ede
estar tomando. Por ejemplo, los muy ancianos o muy j6venes
mes
pueden ser mas susceptibles a los efectos t6xicos de un far-
los
maca por las diferencias dependientes de la edad en los perfiles
tbe-
farmacocineticos o los procesos metab61icos que lo degradan.
Como se expuso en el capitulo 4, los factores geneticos pueden
)Xi-
determinar las caracteristicas individuales del metabolismo de
;i6n
farmacos, Ia actividad del receptor o los mecanismos de repa-
, en
raci6n. Las reacciones adversas son mas probables en pacientes
ego
con padecimientos preexistentes, como insuficiencia renal o
hepatica y, por supuesto, pacientes alergicos a farmacos especifi-
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 6 Toxicidad de los farmacos 71
raci6n de Ia cadera revela escaso fluido de color paja
(es decir, no purulento). La Sra. G es admitida en el
hospital para vigilancia cercana .
Dace horas despues de su admisi6n desarrolla
un extenso salpullido maculopapular en el pecho,
Ia espalda y las extremidades. Se suspenden Ia ci-
profloxacina y rifampicina, y se reinicia Ia vancomi-
cina. Durante las siguientes 72 horas su temperatura
vuelve a Ia normalidad y su salpullido comienza a
desaparecer. No hay crecimiento en el cultivo del as-
pirado de su cadera derecha. La Sra. G continua con
vancomicina como unico agente durante las siguien-
tes cuatro semanas sin incidentes; Ia rifampicina se
reinicia tambien sin incidentes, y el tratamiento anti-
bi6tico de 12 semanas se completa con una combina-
ci6n de trimetoprima-sulfametoxazol y rifampicina.
Cuatro meses despues de Ia cirugia de cadera Ia
Sra. G regresa a dar sus clases de piano, con pro-
greso Iento pero continuo en su programa de reha-
bilitaci6n.
, Preguntas
1. i,Oue tan probable fue que Ia alta temperatura, Ia debilidad
y el salpullido cutaneo de Ia Sra. G representaran una
reacci6n a Ia ciprofloxacina?
2. l,Oue justific6 administrar heparina de bajo peso mo-
lecular y warfarina en Ia fase de recuperaci6n pos-
operatoria?
3. i,Hubo relaci6n causa-efecto entre Ia administraci6n
de los anticoagulantes profilacticos y Ia complicaci6n
hemorragica que puso en peligro Ia vida de Ia Sra. G?
cos. Los medicamentos concomitantes pueden confundir tanto
Ia eficacia como la toxicidad de los farmacos, en particular
cuando comparten o modulan las rnismas rutas metab6licas o
transportadoras . Las interacciones entre los farmacos y com-
plementos alimenticios tambien son causa importante pero a
menudo poco reconocida de toxicidad. Las interacciones far-
maco-farmaco y farmaco-planta medicinal se discuten mas
adelante en este capitulo. La determinacion clinica de Ia to-
xicidad de un farmaco no siempre puede ser directa: como
en el caso de la Sra. G, por ejemplo, un paciente tratado con
antibi6tico para combatir una infecci6n puede desarrollar fie-
bre alta, salpullido cutaneo y morbilidad importante debidos
a la recurrencia de la infecci6n o a una reacci6n adversa al
antibi6tico.
Aunque puede asociarse un espectro de efectos ad versos con
el uso de cualquier farmaco o clase de farmacos, es uti! concep-
tualizar los mecanismos de toxicidad de los farmacos con base
en varios paradigmas generales:
• Los efectos adversos especificos, debidos a la union del far-
maca con su receptor correcto, pero a una concentraci6n ina-
propiada, con cinetica por debajo de lo optima, o en el tejido
incorrecto (fig. 6-l).
• Los efectos ad versos inespecificos, causados por la union del
farmaco con un blanco o receptor equivocado (fig. 6-1).
72 PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE FARMACOLOGfA

Tejido Tejido
voluntario involuntario

@
Metabolismo Metabolism
jdelfarmaco ] del farmaco

[D-X j [[X)

/~ /~
nn~l1J~, rl
l ~uu~x~ )\II 141
Receptor
involuntario Receptor
involuntario

Efectos adversos Efectos adversos Efectos adversos Efectos adversos

"especfficos" "inespecfficos" "especfficos" "inespecfficos"
• Dosis muy alta • Se activa o ·Receptor correcto, • Se activa o inhibe
• Efectos de Ia inhibe el receptor tejido incorrecto el receptor
activaci6n o incorrecto • Dosis muy alta incorrecto
inhibici6n cr6nica • Efectos de Ia
activaci6n o
inhibici6n cr6nica

Efectos celulares t6xicos

FIGURA 6-1. Efectos adversos de los farmacos especfficos e inespecificos. El farmaco D esta dirigido a modular Ia funci6n de un receptor especffico
(receptor voluntario) en un tejido particular (tejido voluntario). Los efectos especfficos en el tejido voluntario pueden deberse a una dosis maxima del
medicamento o una activaci6n o inhibici6n cr6nicas del receptor voluntario par el farmaco Do su meta bolito 0-X. Los mismos efectos especfficos ocurrirfan
en un segundo tejido (tejido involuntario); ademas, el receptor voluntario podrfa mediar un efecto adverso porque el agente esta actuando en un tejido para
el que no fue concebido. Los efectos inespecfficos o colaterales ocurren cuando el farm aco y/o sus metabolites modulan Ia funci6n de un blanco (receptor
involuntario) para el que no estaban planeados.

• Los efectos adversos mediados por el sistema inmunol6gico con el receptor apropiado pero en tejidos distintos a los afectados FIGU
(fig. 6-2). por la enfermedad que se esta tratando (fig. 6-1 ). Muchos blancos prate
• Respuestas idiosincnisicas por las que el mecanismo no es de farmacos se expresan en uno 0 mas tipos de celula 0 tejido. liber<
conocido. Por ejemplo, el antihistaminico difenhidramina es un antagonista un er
del receptor H 1 usado para mejorar los efectos de la liberaci6n (2) at1
Estos cuatro mecanismos se analizan a continuaci6n. Note Ia lisi
de histarnina en alergias. Tambien cruza la ban·era hematoence-
que muchos fiirmacos tienen efectos especificos y colaterales, y los ar
falica para antagonizar a los receptores H 1 en el sistema nervioso macn
los adversos observados en los pacientes pueden deberse a mul-
central, lo que causa somnolencia. Este efecto adverso condujo ocurr
tiples mecanismos.
al disefio de una segunda generaci6n de antagonistas del recep- de La
tor H 1 que no cruzan la barrera hematoencefalica y por tanto no
Efectos especificos inducen la somnolencia. El primer antagonista de H 1 de segunda seen
Un concepto importante en la toxicidad de los fiirmacos es que el generaci6n, la terfenadina, produjo un efecto colateral (interac- rrea,
efecto adverso puede ser una exageraci6n de la acci6n farmaco- ci6n con los canales cardfacos de potasio) que llev6 a un efecto se ex
16gica deseada debida a cambios en la exposicion o sensibilidad adverso distinto y muy serio: riesgo aumentado de falla cardfaca. E
al agente (vease la fig. 6-1). Esto puede ocurrir por sobredosis Este ejemplo se analiza mas adelante en el capftulo. impc
deliberadas .o accidentales, alteraciones en la farmacocinetica Los anestesicos locales como lidocaina y bupivacaina pro- tante
del fiirmaco (p. ej ., por enfermedad renal o hepatica, o interac- veen un segundo ejemplo de un efecto adverso especffico. Estos res d,
ciones con otros fiirmacos), o cambios en la farmacodinarnica farmacos se dirigen a prevenir la transmisi6n del impulso ax6- (las l
de la interacci6n fiirmaco-receptor que alteran Ia respuesta far- nico a! bloquear los canales de sodio en las membranas neuro- coles
macol6gica (p. ej., aumento en el numero de receptores). Todos nales cercanas al sitio de la inyecci6n. El bloqueo de los canales gado.
esos cambios pueden llevar a un incremento en la concentra- de sodio en el sistema nervioso central (SNC) despues de una dora
ci6n efectiva del fiirmaco y una respuesta biol6gica aumentada. sobredosis o administraci6n incorrecta (p. ej. intravascular) del tr
Como los efectos especificos estan mediados por el mecanismo puede causar temblores, convulsiones y muerte. Estos efectos rabdc
de acci6n deseado del fiirmaco, a menudo son compartidos por especfficos se exploran con mas detalle en el capftulo 12. papel
cada rniembro de la clase terapeutica y, por tanto, tambien se Se cree que el agente antipsic6tico haloperidol produce su lam<
conocen como efectos de clase . efecto benefico a traves del bloqueo de los receptores D 2 meso- medi:
Un grupo importante de efectos adversos especificos puede lfmbico y mesocortical. Una de las consecuencias de bloquear Mas
ocurrir porque el fiirmaco, o uno de sus metabolitos, interactua los receptores D 2 en la glandula pituitaria es el aumento en la ejemJ

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 Capitulo 6 Toxicidad de los farmacos 73

Hapteno~ ~ ~

I)
Proteina
Proteina umda
al hapteno

- - - - - - - - Lisis de RBC mediada

par el complemento

Anti gena~

Antigeno unido
--
2
- Lisis de RBC
RBC a RBC
~-------+ Retiro de RBC par el
sistema reticuloendotelial

Anti gena 'o/ ~ .

~ w~
1

fo~ ~
Anticuerpos
. Complejos Deposito de los complejos
ant1geno-ant1cuerpo inmunocomplejo en los tejidos

fico
del
-ran
•ara
otor
f ) ~,Q,id:--
HaptenoV

Proteina· al hapteno
u __2_.0 iD
: .
J

Fagocitosis _ : Antigeno presentado

del anti gena Linfocito T
activado
jos FIG URA 6-2. Mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad. A. Las reacciones de hipersensibilidad tip a I ocurren cuando un hapteno se une a una
:::os protefna (1). El antfgeno hace un entrecruzamiento con los anticuerpos lgE en Ia superfic ie del mastocito, Ia que causa su desgranulaci6n (2). Los mastocitos
do. liberan histamina y otros mediad ores inflamatorios. B. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II ocurren cuando un antfgeno se une a Ia superficie de
[sta un eritrocito circulante, par Ia comun un gl6bulo raja (RBC, par sus siglas en ingles) (1 ). Los anticuerpos para el antfgeno se unen a Ia superficie del RBC
i6n (2) atrayendo linfocitos T citot6xicos (3), liberando media dares que lisan al RBC. La union del anticuerpo a los RBC tambien puede activar de modo dire eta
ce- Ia !isis de RBC mediada par el complemento y su remoci6n par el sistema reticuloendotelial. C. Las reacciones de hipersensibilidad tipo Ill ocurren cuando
los anticuerpos se unen a una toxina soluble, y actuan como antfgeno (1). Los complejos antfgeno-anticuerpo se depositan en los tejidos (2), Ia que atrae
Jso macr6fagos (3) y activa una secuencia de reacci6n mediada par el complemento (que nose muestra aquf). D. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV
ujo ocurren C~~Jando un hapteno se une a una protein a (1) y despues las protein as unidas al hapteno son fagocitadas par una celula de Langerhans (2). La celula
ep- de Langerhans migra a un ganglia linfatico regional, don de presenta el antigen a a un linfocito T, y Ia activa (3).
no
1da secreci6n de prolactina, que a veces causa amenorrea, galacto- Efectos inespecificos
ac- rrea, disfunci6n sexual y osteoporosis. Estos efectos especfficos
eta se exploran en el capftulo 14. Muy pocos filrmacos son tan selectivos que solo interacruan con
LCa. En ocasiones los efectos adversos especfficos desenmascaran un blanco molecular. Los efectos adversos inespecfficos ocurren
importantes funciones del blanco biol6gico. Un ejemplo impor- cuando un agente interactua con blancos involuntarios (fig. 6-1).
ro- tante de este fen6meno sucede con !a administraci6n de inhibido- Un ejemplo notable de estos efectos es la interacci6n de numero-
tos res de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa sos compuestos con los canales cardfacos de potasio IJ<r. (Puesto
x.6- (las llamadas estatinas), que se usan para bajar los niveles de que el gen relacionado con ether-a-go-go humano [hERG, por
ro- colesterol. El tejido objetivo voluntario de estos agentes es el hf- sus siglas en ingles] codifica para una subunidad del canal IKr
1les gado, donde inhiben a la HMG-CoA reductasa, la enzima limita- humano, estos canales tambien se denominan canales hERG).
ma dora del fndice de !a sfntesis isoprenoide. Un efecto adverso raro La inhibici6n de las corrientes de potasio conducidas por los ca-
ar) del tratamiento con estatinas es la toxicidad muscular, que incluye nales IKr puede causar repolarizaci6n retardada de los miocitos
tos rabdomi61isis y miositis; la ocurrencia de este efecto resalta el cardfacos (vease el cap. 24). A su vez, la repolarizaci6n retardada
papel fisiol6gico de la HMG-CoA reductasa en la regulaci6n de puede causar un aumento en el intervalo QT corregido del ritmo
su !a modificaci6n postraduccional de varias protefnas musculares cardfaco (QTc), arritmias cardfacas, como torsade de pointes, y
so- mediante un proceso de lipidaci6n llamado geranil-geranilaci6n. muerte subita. El antihistamfnico terfenadina fue uno de los pri-
ear Mas adelante en este capftulo se estudiaran las estatinas como meros ejemplos de compuestos que interfieren con las corrientes
tla ejemplo de farmacos que causan lesion musculoesqueletica. de los canales cardfacos de potasio, causando arritmias poten-
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74 PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE FARMACOLOG[A
cialmente mortales. Este farmaco se disefio para evitar la som-
nolencia, un efecto adverso de los antagonistas H 1 de primera
generacion (vease mas arriba). El aumento en las muertes por
arritmias cardfacas en pacientes que recibfan terfenadina llevo
al retiro de este compuesto del mercado y a vigorosos esfuer-
zos para entender como prevenir tales eventos. Ahora se sabe
que aunque muchos compuestos inhiben el canal hERG, los que
tienen una concentracion inhibitoria media maxima (IC 50 ) mas
de 30 veces mayor que la concentracion plasmatica maxima a
la dosis terapeutica recomendada (Cmax, ajustada para el enlace
proteico) tienen riesgo bajo de causar prolongacion del QTc y
arritmia cardfaca. El metabolito activo de la terfenadina, fexofe-
nadina, inhibe al canal hERG en forma debil, y la fexofenadina
se comercializa hoy como un antihistamfnico mas seguro.
Muchos compuestos pueden interferir con los canales de po-
tasio cardfacos; por eso, en todo nuevo candidato a farmaco se
evalua su potencial para interactuar con estos canales no selecti-
vos. En el ensayo de hERG, el efecto potencial de los compues-
tos en las corrientes cardfacas de potasio humanas se mide en un
sistema in vitro que usa celulas transfectadas con hERG. Ademas
del ensayo de hERG, el potencial para alterar la electrofisiologfa
cardfaca se evalua en un modelo animal no roedor (vease el cap.
51). Como condicion para la aprobacion de su comercializacion,
los nuevos agentes tambien son evaluados por su capacidad para
prolongar el QTc en humanos; esta evaluacion suele realizarse
en extensos ensayos clinicos de fase tardfa. Se considera que los
compuestos que elevan el QTc por encima de un valor estable-
cido para una exposicion proxima a la requerida por el efecto te-
rapeutico plantean un riesgo de arritmia. El compuesto de control
positivo usado en muchos de estos "estudios extensos del QTc"
es la moxifloxacina, un antibiotico que eleva el QTc a dosis clf-
nicas (pero confiere un bajo riesgo de arritmogenesis). Si bien el
abordaje de sustentarse con mas fuerza en la inhibicion de hERG
in vitro y en los ensayos clfnicos extensos de QTc ha evitado la
reciente introduccion de farmacos "torsanogenicos", este enfo-
que se ha criticado por su baja sensibilidad, su costo y falta de
evaluacion del impacto de otros efectos en el canal ionico que
mitigan o mejoran los efectos de los compuestos en QTc. Con
base en estas preocupaciones se han considerado abordajes al-
temativos, como evaluaciones de la fase I que muestran un rango
mayor de efectos en los canales ionicos y estudios clfnicos en una
fase temprana del desarrollo de ffu.macos.
Los enantiomeros (imagen en espejo de los isomeros) de un
farmaco tambien pueden causar efectos colaterales. Como se
describio en el capitulo 1,. los receptores de los farmacos son
muy sensibles a la estructura tridimensional de su molecula;
por tanto, los receptores a menudo pueden distinguir entre los
enantiomeros de un agente. Un ejemplo tragico y bien conocido
de este fenomeno ocurrio con la administracion de talidomida
racemica (mezcla de [R] y [S] enantiomeros) en la decada de
1960 como tratamiento para la nausea matutina de las embara-
zadas. Aunque el [R]-enantiomero de talidomida era un sedante
efectivo, el [S] enantiomero era un potente teratogeno que oca-
siono graves defectos de nacimiento como amelia (ausencia de
extremidades) y varios grados de focomelia en casi 10 000 recien
nacidos de 46 pafses (pero no en Estados Unidos, gracias a Frances
Kelsey, de la FDA, quien dudo de su seguridad y evito su aproba-
cion). El uso de farmacos en las pacientes embarazadas se discute
mas adelante en este capitulo (vease "Teratogenesis por la terapia
con farmacos" y el recuadro 6-1).
El potencial de diferencias farmacologicas importantes entre
los enantiomeros de los farmacos ha llevado a los investigadores
y la FDA a evaluarlos como entidades qufmicas separadas. Si
ERRNVPHGLFRVRUJ
un solo preparado farmaceutico enantiomerico muestra mejorar
las propiedades farmacologicas de una version racemica, en-
Toxil
tonces el enantiomero purificado puede aprobarse como nuevo Las re<
farmaco. Por ejemplo, el inhibidor de la bomba de protones ra- sos im]
cemico omeprazol y su [S]-enantiomero esomeprazol (como en Estos 1
[S]-omeprazol) se comercializan por separado. rio cor
Ot:ro efecto comun inespecffico es la activacion involunta- lizacio
ria de distintos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor disfunc
[3 1-adrenergico se expresa en el corazon, y su activacion aumenta es rara
el ritmo cardfaco y la contractilidad miocardica. Los receptores justo p
[32-adrenergicos se expresan en las celulas del musculo liso, en suscep
las vfas aereas y en la vasculatura, y su activacion causa relaja- pacien1
cion del musculo liso y dilacion de esos tejidos (vease el cap. 11). ex plica
Los usos clfnicos de los antagonistas del receptor (3-adrenergico a estas
([3-bloqueadores) a menu do apuntan al receptor [3 1 para controlar
el ritmo cardfaco y reducir la demanda de oxfgeno miocardico en I co
pacientes con angina o insuficiencia cardfaca. Sin embargo, al- DE
gunos antagonistas del receptor [3 1 no son por completo selecti-
vos para el receptor [3 1 y tambien pueden antagonizar al receptor Sobn
(3 2. Por tanto, los antagonistas de los receptores [3-adrenergicos Elmed
con efectos no selectivos estan contraindicados en pacientes con afios qt
asma, porque pueden causar broncoconstriccion al antagonizar no sea
a los receptores [3 2. En forma similar, el uso de agonistas (3 2 in- neno d1
halados en el tratamiento del asma, en particular en dosis altas, micidic
puede llevar a un aumento en el ritmo cardfaco. !a may'
Un segundo efecto inespecffico debido ala activacion invo- que los
luntaria de diferentes subtipos de receptores es la valvulopatfa a siete
causada por el agente anorexico fenfluramina. El principal meca- anuales
nismo de accion de este agente parece involucrar la liberacion para el
de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) y la inhibicion de la tematic
recaptura de 5-HT en areas cerebrales que regulan la conducta las prac
hacia la comida. Sin embargo, el compuesto tambien activa a los
receptores 5-HT2B, lo que causa una proliferacion de miofibro- lnten
blastos en las valvulas auriculoventriculares. Puede desarrollarse Confon
hipertension pulmonary, en algunos casos, causar la muerte. Por tes mul
este efecto adverso la fenfturamina se retiro del mercado (vease farmac<
"Toxicidad cardiovascular inducida por farmacos"). ad versa
Los efectos potenciales inespecfficos de algunos farmacos cineticc
pueden explorarse al usar ratones o ratas modificados geneti- medicir
camente en ellaboratorio, en los que el receptor blanco volun- raccion
tario ha sido destruido (a veces solo en tejidos especfficos). Si
el farmaco de todas maneras afecta la fisiologfa de los roedo- lntera,
res, entonces otros blancos, ademas del voluntario, deben estar Estas ir
involucrados. sorcion.
Los efectos inespecfficos de algunos farmacos y sus me- lo que
tabolitos pueden deterrninarse solo de forma empfrica, lo que en el c:
minimiza la importancia de una prueba extensa del farmaco en las enzi
experimentos fase I y ensayos clfnicos. A pesar de tales prue- por la n
bas, algunas toxicidades raras de los farmacos solo se descubren sible pt
hasta que ocurre la exposicion en una poblacion mucho mayor agente.
que la requerida por los ensayos clfnicos. Por ejemplo, las fluoro- un farm
quinolonas, una clase de antibioticos de amplio espectro deriva- otros a§
dos del acido nalidfxico, mostraron toxicidades mfnimas en los micotiCI
estudios fase I y ensayos clfnicos. Sin embargo, el uso clinico 3A4(C
mas amplio de estos agentes produjo reportes de anafilaxia, pro- tambien
longacion del QTc y cardiotoxicidad potencial, por lo que dos metabol
farmacos de esta clase se retiraron del mercado, temafloxacina maco ti1
y grepafloxacina. El uso de otra ftuoroquinolona, trovafloxacina, su poter
esta restringido en gran medida por hepatotoxicidad. En compa- en estuc
racion, la ciprofloxacina y levofloxacina suelen tolerarse bien y interacc
usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas. Pero, como Ade1
se obseryo en el caso introductorio, incluso estos agentes a macosp
veces pueden causar una reaccion grave de hipersensibilidad. de los tt
 Capitulo 6 Toxicidad de los farmacos 75

xar Toxic idad idiosincn1sica proteina (P-gp), codificada por el gen de resistencia a multifar-
en- macos 1 (MDREl), es una bomba de efiujo que transporta a
Las reacciones idiosincnisicas a los farmacos son efectos adver-
evo los farmacos al interior de la luz intestinal. La administraci6n
sos impredecibles en pocos pacientes por razones desconocidas.
ra- de un farmaco que inhiba a o sea un sustrato de la P-gp puede
Estos efectos no suelen manifestarse en estudios de laborato-
, en elevar la concentraci6n plasmatica de otros farmacos que casi
rio con animales y voluntarios humanos antes de su comercia-
siempre son expulsados del cuerpo por este mecanismo. Como
lizaci6n. La aparici6n de una lesion idiosincrasica que genere
rrta- la P-gp tambien infiuye en el transporte de farmacos a traves
disfunci6n permanente de un 6rgano y/o a la muerte, aunque
Jtor de Ia barrera hematoencefalica, los compuestos que inhiben a
es rara, a menudo ocasiona el retiro del agente del mercado,
:nta la P-gp pueden afectar el transporte del agente a! interior del
justo porque no pueden identificarse poblaciones de pacientes
Jres SNC. Otros transportadores, como el polipeptido transportador
susceptibles. El estudio sistematico de las variaciones en los
, en de aniones organicos 1 (OATP1), median Ia captura de los far-
pacientes como respuesta a diversos farmacos puede ayudar a
aja- macos en los hepatocitos para su metabolismo y transporte a
explicar los mecanismos geneticos o de otro tipo que subyacen
11). traves del epitelio tubular del rifi6n, para su excreci6n; ambos
a estas reacciones . mecanismos promueven la depuraci6n de los fatmacos fuera del
~ico
Jla:r cuerpo. Las interacciones de un farmaco o uno de sus metabo-
Jen I CONTEXTOS DE LA TOXICIDAD litos con estos transportadores pueden causar concentraciones
al- DE LOS FARMACOS plasmaticas inapropiadamente altas de otros farmacos que son
cti- manejados por el mismo transportador.
Jtor Sobredosis A veces una interacci6n farmacocinetica puede ser desea-
cos El medico y alquimista suizo Paracelso not6 hace cerca de 500 ble. Es el caso de la penicilina, que como se depura a traves de
80ll afios que "todas las sustancias son veneno; no hay alguna que secreci6n tubular en el rifi6n, puede aumentar su vida media
izar no sea veneno. Es la dosis correcta la que diferencia a un ve- de eliminaci6n si se administra con probenecid, un inhibidor del
m- neno de un remedio". En algunos casos, como el suicidio u ho- transporte tubular renal. Tambien esta la combinaci6n de imi-
tas, micidio, la sobredosis de un farmaco es intencional; no obstante, penem, un antibi6tico de amplio espectro, con cilastatina, un
Ia mayorfa de los casos de sobredosis es accidental. Se estima inhibidor selectivo de una dipeptidasa del borde de cepillo renal
vo- que los eventos adversos por errores en la medicaci6n afectan (dehidropeptidasa I) ; como el primero se inactiva pronto por
atfa a siete millones de personas cada afio, con costos relacionados Ia dehidropeptidasa I, su administraci6n con cilastatina se uti-
:ca- anuales de 21 mil millones de d6lares. Este importante costo liza para lograr concentraciones plasmaticas terapeuticas del
i6n para el paciente y el sistema de salud ha generado esfuerzos sis- antibi6tico.
~ Ia tematicos dirigidos a minimizar los errores en la prescripci6n y Un farmaco que se une a protefnas plasmaticas (como la albti-
tcta las practicas de dosificaci6n. mina) puede desplazar a un segundo agente de elias para elevar
los su concentraci6n plasmatica libre y asf aumentar su biodisponi-
11"0- lnteracciones fiirmaco-farmaco bilidad para tejidos especificos e inespecfficos. Este efecto puede
trse Conforme la poblaci6n envejece y se ha prescrito a mas pacien- potenciarse si los niveles de albtimina circulantes son bajos,
Por tes multiples medicamentos, el potencial de interacci6n entre como en insuficiencia hepatica o desnutrici6n (sfntesis reducida
ase farmacos ha crecido. Se han identificado muchas interacciones de albtimina) o sfndrome nefr6tico (excreci6n aumentada de al-
adversas, y los mecanismos a menudo suponen efectos farmaco- btimina).
cos cineticos o farmacodinamicos . Las interacciones farmaco-planta
eti- medicinal tambien son un subgrupo importante de estas inte- lnteracciones farmacodinamicas
un- racciones. entre farmacos
. Si Estas interacciones surgen cuando un farmaco cambia la respuesta
do- lnteracciones farmacocineticas entre farmacos de tejidos especfficos e inespecfficos a otro agente. Su variante t6-
;tar Estas interacciones surgen cuando un farmaco modifica la ab- xica puede ocurrir cuando dos farmacos activan vias complemen-
sorci6n, la distribuci6n, el metabolismo o la excreci6n de otro, tarias, lo que desencadena un efecto biol6gico exagerado. Dicha
ne- lo que altera su concentraci6n en el cuerpo. Como se analiza interacci6n ocurre con Ia administraci6n conjunta de silfenafil
JUe en el capitulo 4, algunos farmacos pueden inhibir o inducir a (para disfunci6n erectil) y nitroglicerina (para angina de pecho).
en las enzimas hepaticas P450. Si dos de ellos son metabolizados El primero inhibe la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) y prolonga asf
ue- por la misma enzima P450, su inhibici6n competitiva o irrever- la acci6n de la GMP cfclica (cGMP), y la segunda estimula al
ren sible puede aumentar la concentraci6n plasmatica del segundo guanilato-ciclasa para elevar los niveles de cGMP en el mtisculo
yor agente. Ademas, la inducci6n de una enzima P450 especffica por liso vascular. La exposici6n a ambos farmacos aumenta Ia cGMP
lro- un farmaco puede disminuir las concentraciones plasmaticas de a un grado mucho mayor con lo que incrementa el riesgo de hipo-
va- otros agentes que son metabolizados por dicha enzima. El anti- tensi6n grave (vease el cap. 22).
los mic6tico ketoconazol es un potente inhibidor del citocromo P450 Un segundo ejemplo es la administraci6n simultanea de far-
ico 3A4 (CYP3A4). La administraci6n simultanea de farmacos que macos antitromb6ticos. Despues de la cirugfa de remplazo de
ro- tambien son metabolizados por el CYP3A4 puede reducir su cadera a menudo los pacientes se tratan con warfarina profilactica
ios metabolismo y elevar sus niveles plasmaticos. Si el segundo far- por varias semanas para prevenir el desarrollo de fiebotrombosis
ina maco tiene un fndice terapeutico bajo puede haber toxicidad. Por profunda posoperatoria. Como las concentraciones plasmaticas
na, su potente inhibici6n del CYP3A4, el ketaconazol se suele usar de warfarina pueden no alcanzar un nivel terapeutico por varios
pa- en estudios clinicos disefiados para evaluar la importancia de las dfas, a veces se les administra junto con heparina de bajo peso
rry interacciones medicamentosas farmacocineticas. molecular durante este perfodo. Sin embargo, como se vio en
mo Ademas de alterar la actividad de las enzimas P450, los far- el caso de la Sra. G, puede haber una hemorragia importante si
sa macos pueden afectar el transporte de otros agentes dentro y fuera los efectos de ambos se sinergizan para producir niveles maxi-
j_ de los tejidos (veanse los caps. 4 y 5). Por ejemplo, la P-gluco- mos de anticoagulaci6n. Los nuevos antitromb6ticos utilizados

ERRNVPHGLFRVRUJ
76 PRINCIPIOS FUNOAMENTALES DE FARMACOLOG[A
en la profilaxis luego de la cirugfa ortopedica (p. ej ., apixaban,
rivaroxaban) pueden evitar este riesgo porque alcanzan concen-
traciones terapeuticas con rapidez y no requieren de otro anti-
tromb6tico como la heparina.
lnteracciones fflrmacos-plantas medicinales
La seguridad y eficacia de un farmaco tambien pueden alterarse
por la exposici6n conjunta a varios productos no farmaceuticos,
como alimentos, bebidas y complementos herbarios o alimen-
ticios. Muchos productos herbarios son mezclas complejas de
compuestos biol6gicamente activos, y su seguridad y efectividad
rara vez se han probado en estudios controlados. Por el difun-
dido uso de estos productos no regulados entre el publico, los
medicos deben preguntar a sus pacientes sabre su empleo.
La literatura medica informa de algunos fracasos terapeuticos
de farmacos tornados junto con productos herbarios y algunos
casas de toxicidad. Por ejemplo, el preparado herbaria ginkgo
biloba (del arbol del mismo nombre) inhibe la agregaci6n pla-
quetaria. El uso concomitante de ginkgo y los antinflamatorios no
esteroideos CAINE), que tambien inhiben la agregaci6n plaqueta-
ria, puede aumentar el riesgo de sangrado. Tomada en combina-
ci6n con inhibidores selectivos de Ia recaptura de serotonina, la
hierba de San Juan puede causar sfndrome de serotonina.
Mecanismos celulares de toxicidad:
apoptosis y necrosis
Las celulas estan equipadas con varios mecanismos para evitar
o reparar el dafio: la toxicidad ocurre si y cuando estos mecanis-
mos se superan. En algunos casas la toxicidad puede minimizarse
en el corto plaza, pero las agresiones repetidas (p. ej., las que
provocan fibrosis) pueden dafiar la funci6n organica.
Las principales respuestas celulares a un farmaco con poten-
cial t6xico se ilustran en las figuras 6-3A y 6-3B, con el hepato-
cito como ejemplo. Segun la gravedad del dafio t6xico, una celula
puede cursar con apoptosis (muerte celular programada) o ne-
crosis (muerte celular descontrolada). La apoptosis permite a
la celula someterse a una autodestrucci6n ordenada por la acti-
vaci6n coordinada de varias protefnas dedicadas. La apoptosis
puede ser benefica cuando elimina celulas dafiadas sin lastimar
el tejido circundante, y su inhibici6n es comun en muchas celulas
cancerosas.
Si el dafio t6xico es tan grave que no puede lograrse la muerte
celular ordenada, la celula puede cursar con necrosis, la cual se
caracteriza por digestion enzimatica de los contenidos celulares
desnaturalizaci6n de las protefnas celulares y rompimiento de la~
membranas celulares. Si bien las celulas apopt6ticas pueden su-
frir una muerte celular con minima inflamaci6n y alteraci6n del
tejido adyacente, las celulas necr6ticas atraen a las celulas infla-
matmias que pueden dafiar a celulas saludables vecinas.
Toxicidad de 6rganos y teiidos
Casi todos los capftulos de este libra contienen tablas que enu-
meran los efectos adversos serios y comunes de los farmacos
mencionados en cada uno. Aquf se consideran los mecanismos
comunes de lesion y reparacion con respecto a los efectos toxi-
cos de los farmacos en los principales sistemas organicos. Este
capitulo no puede catalogar cada lesion conocida o sospechada
a cada organa o sistema, porque el rango de toxicidad de los
organos y tejidos relacionado con los farmacos es muy extenso.
En vez de ello se proveen algunos ejemplos especfficos de lesio-
nes para demostrar las caracterfsticas generales de la toxicidad
de los farmacos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Respuestas inmunitarias daiiinas
e inmunotoxicidad
La estimulacion del sistema inmunitario juega un papel en la to-
xicidad de varios f<1rmacos y clases de farmacos . Estos agentes
pueden ser responsables de reacciones inmunitarias (las clasi-
cas reacciones tipo I a tipo IV), sfndromes que imitan algunas
caracteristicas de las respuestas inmunitarias (el sindrome del
hombre rojo) y exantemas cutaneos (erupciones), incluidos pa-
decimientos graves y que amenazan !a vida como el sindrome
de Stevens-Johnson y !a necr6lisis epidermica toxica. Los
farmacos tambien pueden comprometer !a funcion normal del
sistema inmunitario (inmunotoxicidad), lo que provoca efectos
secundarios como un riesgo aumentado de infeccion.
El sistema inmunitario puede reconocer algunos farmacos
como sustancias extrafias. Los agentes que son pequefias mole-
culas con una masa menor a 600 daltons no son inmunogenos
directos, pero pueden actuar como haptenos, como el farmaco
que se une (a menudo de forma covalente) a una protefna del
cuerpo y es entonces capaz de desencadenar una respuesta in-
munitaria. Si un farmaco es lo bastante grande (p. ej., un pep-
tido terapeutico o una protefna) puede activar de manera directa
a! sistema inmunitario. Los dos principales mecanismos inmu-
nitarios por los que los farmacos pueden causar dafio son las
respuestas de hipersensibilidad (respuestas alergicas) y las re-
acciones autoinmunitarias.
Las respuestas de hipersensibilidad se han dividido en cuatro
tipos (fig. 6-2). La tabla 6-1 brinda informacion acerca de los
mediadores y las manifestaciones clinicas de los cuatro tipos de
reacciones de hipersensibilidad, todos los cuales requieren una
exposicion previa a !a sustancia.
Las respuestas de hipersensibilidad tipo I (hipersensibilidad
inmediata o anafilaxia) se deben a !a produccion del anticuerpo
IgE despues de !a exposicion a un antigeno, que puede ser una
protefna extrafia, como el trombolftico derivado de bacterias es-
treptocinasa, o una protefna endogena modificada por un hap-
teno para volverse inrnunogena. Los fragmentos de penicilina,
esten en la formulacion del farmaco administrado o formados
in vivo, pueden actuar como haptenos y activar a! sistema in-
munitario. La exposicion subsecuente a! antfgeno hace que los
mastocitos se desgranulen y liberen mediadores inflamatorios
como histamina, serotonina y leucotrienos que promueven bron-
coconstricci6n, vasodilatacion e inflamacion. Las respuestas de
hipersensibilidad tipo I se manifiestan como una reacci6n de pa-
pula V eritema en !a piel. Pueden desarrollarse sfntomas de "fie-
bre del heno" como conjuntivitis y rinitis en el tracto respiratorio
superior, mientras que puede presentarse broncoconstriccion as-
matica en el tracto respiratorio inferior (vease el cap. 48).
Las respuestas de hipersensibilidad tipo II (hipersensibilidad
citot6xica dependiente de anticuerpos) ocurren cuando un far-
maca se une a las celulas, por lo regular eritrocitos, y es recono-
cido por u~ .anticuerpo, por lo general IgG o IgM. El anticuerpo FIGUR
des.ata la llSls de la celula por fijacion del complemento, fagoci- de un f
tOSIS por los macrofagos o citolisis por los linfocitos T citot6xi- exacer
cos. Las respuestas tipo II son raras respuestas adversas a varios tivadas
farmacos como penicilina y quinidina. metaba
los hep
Las respuestas de hipersensibilidad tipo Ill (hipersensibili-
es Ia n1
dad mediada por el inmunocomplejo) ocurren cuando se for- LTB4, le
man anticuerpos, por lo general IgG o lgM, contra los antfgenos
so.~ubles. Los complejos antfgeno-anticuerpo se depositan en
teJidos como los rifiones, articulaciones y endotelio vascular
pulmonar. Estos complejos causan dafio al iniciar la enferme-
dad del suero, una respuesta inflamatoria en la que se activan los
leucocitos y el complemento dentro de los tejidos. Por ejemplo,
 Capitulo 6 Toxicidad de los farmacos 77

,.:"'~
"-~oJ

/~ ~
la to-
~ntes

0
:h1si-
.
;unas Celulade Kupffer
quiescente
e: del Hepatocito
spa-
l
G~)
rome
Los l Citotoxinas

7
(IL-1[3, a-TNF)
1 del Desacoplamiento mitocondrial C 'I 1 d K ff
ROS ~- e u a e up er
~ctos Consumo de ATP activada
Hepatocito
Consumo de antioxidantes
~ ~
estresado
tacos Oxidaci6n de lipido y prate ina 1
1ole- Alteraci6n de Ia homeostasis de Ca2+ IL- ROS
S EC-GF TGF-[3
enos
naco !
1 del
a in-
pep-
recta
0Hepatocito
L~ --T-:-~~-[3--~f~
Celulas endoteliales Celula de Ito
(activaci6n y proliferaci6n)
lillU-
n las
apopt6tico
~
Fibrosis
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1atro
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de
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Monocitos

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erpo
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/ ~
circulantes

Celula de Kupffer
s es-
hap-
ilina,
HepatocitoU Facto res
qU1m1otacticos
activadores
j '"' "'""
ados
a in-
l (LTB4, LPO)

La membrana plasmatica se destruye

~ los
)fios
lfOn-
Hepatocito
lesionado
Au menta del volumen celular
lnflamaci6n mitocondrial
Reticula endoplasmico dilatado
Citotoxinas
(RNI, ROS) GJ·C.Iola Kopff"
·
do
act1vada
lS

"fie-
de
e pii- ! RNI
ROS
IL-1 j
ROS

torio
n as-

idad
far-
Q Hepatocito
Celulas endoteliales
(activaci6n)
ono- necr6tico
erpo FIGURA 6-3. Daiio t6xico y subt6xico a hepatocitos en respuesta a dosis moderadas y altas de un farmaco. A. Daiio subt6xico. Las dosis moderadas
~oci­ de un farmaco con potencial t6xico activan las ciilulas de Kupffer y son metabolizadas par los hepatocitos. El estriis resultants de los hepatocitos puede
:6xi- exacerbarse par los efectos de especies reactivas de oxfgeno (ROS) e intermediarios reactivos de nitrogen a (RNI) elaborados par ciilulas endoteliales ac-
1rios tivadas. Puede darse Ia apoptosis del hepatocito y Ia activaci6n de Ia ciilula Ito, Ia que Ileva a fibrosis. B. Daiio t6xico. Altas dosis de un farmaco t6xico son
metabolizadas par los hepatocitos para formar metabolitos reactivos que pueden causar dana celular. Los facto res quimiotacticos activadores liberados par
bili- los hepatocitos dafiados activan las ciilulas de Kupffery las ciilulas endoteliales, que elaboran ROSy RNI t6xicos. El resultado final de esta cascada toxic a
es Ia necrosis del hepatocito . EC-GF, factor de crecimiento de Ia ciilula endotelial; IL-1, interleucina-1; IL-1[3, interleucina-1[3; LPO, peroxidaci6n lipfdica;
for-
LTB4, leucotrieno 84; TGF-[3, factor de crecimiento transformante [3; cx-TNF, factor de necrosis tumoral ex.
~nos

1 en
:ular
rme-
1los
tplo,

ERRNVPHGLFRVRUJ
78 PRINCIPIOS FUNOAMENTALES DE FARMACOLOG[A

TABLA 6-1 Tipos de reacciones de hipersensibilidad L

ocun
DETONADORES ' , ' ' - , · , ,EJEMPLOS DE SIGNOS Y EJEMPLOS DE
su in
CLASIFICACION PRINCIPALES MEDIA_DORES PRINCIPALES , SiNTOM~S - - - ; " FARMACOS
- - quim
Tipo I o hipersensibilidad Anti gena unido a las lgE en Histamina, serotonina Exantema y urticaria, Penicilina celut
de tip a inmediato los mastocitos broncoconstric cion, rutin:
(humoral) hipotensi6n, shock
nal, 1
Tipo II o citotoxicidad lgG, lgM y antigeno unido a Complemento activado; Hem61isis Cefotetan pilOSI
celular dependiente del Ia celula neutr6filos, macr6fagos, celulas maca
anticuerpo (humoral) asesinas naturales
estos
Tipo Ill o enfermedad lgG, lgM y anti gena soluble Complemento activado; neutr6filos, Vasculitis cutanea Mitomicina C del tr;
inmunocomplejo macr6fagos, celulas asesinas cance
(humoral) naturales; especies reactivas al 33). 1
oxigeno, quimiocinas
tratan
Tipo IV o hipersensibilidad Antigeno asociado Linfocitos T citot6xicos, Exantema macular, Sulfametoxazol Elm:
de tipo retrasado con Ia proteina del macr6fagos, citocinas insuficiencia organica puedt
(mediada par Ia celula) complejo principal de
cion c
histocompatibilidad (MHC)
en Ia superficie de celulas La
presentadoras de antigeno cuand
mmm
Adaptada de Ia Tabla 2 en Bugelski PJ. Genetic aspects of immune-mediated adverse drug effects. Nat Rev Drug Discav2005;4:59-69.
teroid
pacie1
Ia hipersensibilidad tipo III puede deberse a Ia administracion antibiotico vancomicina. La reaccion es causada por el efecto dad p
de antiveninas, proteinas del suero de caballo que se obtienen directo de los agentes en los mastocitos, que se desgranulan. A bargo
al inocular a un caballo con el veneno para que se neutralice. diferencia de las reacciones de hipersensibilidad tipo I, Ia des- patog'
Ejemplos de otros farmacos que pueden plantear un riesgo de , granulacion de los mastocitos en el sindrome del hombre rojo aume1
enfermedad del suero son bupropi6n y cefaclor. es independiente del IgE preformado o el complemento. Este AI,
Las respuestas de hipersensibilidad tipo IV (mediadas por Ia sindrome se asocia con Ia aparicion de ampollas y urticaria (si- especl
celula o hipersensibilidad de tipo retardada) se deben a Ia activa- milares a las reacciones tipo I); sin embargo, a menudo es un aumer
cion de THl, TH17 y linfocitos T citotoxicos. Este tipo de hiper- fenomeno relativamente localizado que afecta cuello, brazos y clonal
sensibilidad se presenta con mas frecuencia como dermatitis de torso superior. Es raro que el sindrome del hombre rojo progrese das en
contacto cuando una sustancia actua como un hapteno y se une a una toxicidad grave como angioedema e hipotension. Este positi'
a las proteinas huesped. Por lo regular Ia primera exposicion sindrome tambien se denomina "reaccion anafilactoide" por su positi'
no produce una respuesta, pero Ia subsecuente exposicion der- semejanza a Ia anafilaxia (reaccion tipo 1). Como el sindrome poten'
mica puede activar las celulas de Langerhans, que migran a se inicia por Ia accion directa de un farmaco en los mastocitos, sonIa
los ganglios linfaticos locales y activan a los linfocitos T, que a este suele desarrollarse durante Ia infusion del farmaco (p. ej ., las feccio
su vez regresan a Ia pie! e inician una respuesta inmunitaria. Las infusiones de vancomicina a menudo se administran durante un reacti'
respuestas de hipersensibilidad tipo IV bien conocidas incluyen lapso de 60 min). Por lo regular Ia gravedad del sindrome dismi- hepati
reacciones a Ia hiedra venenosa y el desarrollo de alergias al nuye o este se resuelve despues de reducir el indice de infusion prescr
latex. La exposicion repetida a un farmaco que el sistema in- o suspender Ia misma; y su gravedad puede disminuir con ad- mab,r
munitario reconoce como extrafio puede detonar una respuesta ministraciones intravenosas repetidas. Ademas de vancomicina, tratam
inmunitaria masiva. Esta "tormenta de citocinas" puede causar ciprofloxacina, anfotericina B y rifampicina pueden detonar esta De me
fiebre, hipotension e incluso insuficiencia organica. Por tanto, reaccion. El sindrome del hombre rojo tambien se asocia con apunta
los medicos deben considerar las posibles reacciones inmunita- ciertos excipientes utilizados en las formulaciones intravenosas; con Ia
rias a todos los farmacos administrados, aun aquellos que pare- uno de ellos es Cremofor (conocido tambien como Kolliphor®), un los leu
cen ser seguros en grandes poblaciones. En el caso presentado excipiente para paclitaxel, ciclosporina y varios farmacos mas. ficie c1
al inicio de este capitulo, Ia fiebre y el salpullido de Ia Sra. G tal Muchos agentes pueden detonar el desarrollo de erupciones adhesi·
vez ocurrieron por una reaccion de hipersensibilidad mediada cutaneas (rashes), que suelen diagnosticarse como eritema mul- leucoc
por linfocito T a Ia ciproftoxacina. Una vez que esto se reco- tiforme. Los padecimientos mas graves (que a veces ponen en Sin err
nocio y Ia ciproftoxacina se suspendio, su fiebre y exantema peligro Ia vida) conocidos como sfndrome de Stevens-Johnson y de linf
tambien se resolvieron. necr61isis epidermica t6xica se han reportado con barbituricos, rales y
La autoinmunidad se produce cuando el sistema inmunita- sulfonamidas, antiepilepticos (fentofna, carbamazepina), antin- activac
rio de una persona ataca sus propias celulas (vease el cap. 46). ftamatorios no esteroideos (ibuprofeno, celecoxib, valdecoxib), AI igu:
Varios farmacos y otros quimicos pueden iniciar reacciones alopurinol y otros farmacos. La patologia del sindrome de Ste- este gr
autoinmunitarias. Metildopa puede provocar anemia hemolitica vens-Johnson no se entiende por completo, pero Ia apariencia 2009. l
al desatar una reaccion autoinmunitaria contra los antigenos morfologica de Ia membrana mucosa y Ia inftamacion cutanea, contrac
Rhesus (factores Rh) en los eritrocitos. Muchos otros farmacos, con el desarrollo de ampollas y separacion de Ia epidermis rosis n
como hidralazina, isoniazida y procainamida, pueden causar un de Ia dermis, son consistentes con una etiologia inmunitaria. integri1
sindrome parecido al lupus al inducir a los anticuerpos contra Puede existir una relacion temporal entre Ia administracion de leucoci
Ia mieloperoxidasa (hidralazina e isoniazida) o el ADN (pro- un farmaco y el desarrollo de las lesiones cutaneas, pero algu- diada r
cainamida). nos casos del sindrome de Stevens-Johnson son idiopaticos o se reclutm
El sfndrome del hombre rojo se presenta en un pequefio por- relacionan con infeccion. Por tanto, no todos los casos de este Los
centaje de pacientes que reciben farmacos intravenosos como el padecimiento pueden atribuirse a Ia exposicion a farmacos . yen Ia
ERRNVPHGLFRVRUJ

La inmunotoxicidad, o dafio al sistema inmunitario, puede
ocurrir como un efecto adverso de un tratamiento o, bien, como
I su intencion especifica. Los agentes citotoxicos utilizados en la
quimioterapia para el cancer estan disefiados para matar a las
celulas neoplasicas proliferantes pero tambien producen un dafio
rutinario a las celulas normales que proliferan en la medula espi-
nal, los tejidos linfoides, el tracto gastrointestinal y lo folfculos
pilosos a las concentraciones requeridas para la eficacia del far-
maca. Por lo general existe muy poco margen de seguridad para
estos agentes en cuanto a! dafio a los tejidos normales, y el exito
del tratamiento depende de una mayor sensibilidad de las celulas
cancerosas comparadas con los tejidos normales (vease el cap.
33). El riesgo aumentado de infeccion a menudo acompafia al
tratamiento con agentes que son citotoxicos para los leucocitos.
El margen entre los efectos adversos y los efectos terapeuticos
puede aumentar con el uso de agentes que estimulan la produc-
cion de leucocitos (p. ej., filgrastim).
La focalizacion del sistema inmunitario puede ser apropiada
cuando la enfermedad es causada o exacerbada por una respuesta
inmunitaria dafiina (vease el cap. 46). Por ejemplo, los corticos-
teroides inhalados pueden usarse para controlar los sfntomas en
pacientes con exacerbaciones frecuentes y graves de enferme-
ecto dad pulmonar obstructiva cronica (vease el cap. 48). Sin em-
ll.A bargo, al inhibir las respuestas inmunitarias a microorganismos
des- patogenos, dicho tratamiento tambien se asocia con un riesgo
raja aumentado de neumonfa.
Este Algunas inmunoterapias tienen como blanco a tipos de celulas
(si- especificas en el sistema inmunitario y se asocian con un riesgo
; un aumentado de infeccion grave. Rituximab es un anticuerpo mono-
JS y clonal (mAb) que apunta a celulas B CD20 positivas, involucra-
rese das en la patogenesis dellinfoma no Hodgkin (celulas B CD20
Este positivas malignas) y la artritis reumatoide (celulas B CD20
r su positivas productoras de anticuerpos). Dos efectos adversos
Jme potencialmente graves que se han observado con el rituximab
itos, son la leucoencefalopatfa multifocal progresiva (PML), una in-
, las feccion causada por un poliomavirus, el virus JC (VJC), y la
~ un reactivacion de la hepatitis B con potencial para convertirse en
;mi- hepatitis fulminante. Por lo general estos agentes infecciosos se
sion prescriben en su forma latente antes del tratamiento con rituxi-
ad- mab, pero Ia perdida de inmunocompetencia como resultado del
:ina, tratamiento permite la expresion de estas graves infecciones.
esta De modo similar, efalizumab es un anticuerpo monoclonal que
con apunta a CDlla, la subunidad alfa del antfgeno-1 relacionado
>sas; con la funcion delleucocito (LFA-1), que se expresa en todos
I, un los leucocitos. AI disminuir la ex presion de CD 11a en la super-
as. ficie celular, e inhibir la union de LFA-1 con la molecula-1 de
mes adhesion intercelular (ICAM-1 ), efalizumab inhibe la adhesion
nul- leucocitaria y es una inmunoterapia efectiva para la psoriasis.
1 en Sin embargo, como CDlla tambien se expresa en la superficie
my de linfocitos [3, monocitos, neutrofilos, celulas asesinas natu-
cos, rales y otros leucocitos, efalizumab tambien puede afectar la
ttin- activacion, adhesion, migracion y destruccion de estas celulas.
<ib), Al igual que rituximab, efalizumab se ha relacionado con PML;
Ste- este grave efecto adverso condujo a su retiro del mercado en
ncia 2009. Un aumento similar en la frecuencia de PML se ha en-
nea, contrado en pacientes que reciben natalizumab para la escle-
mis rosis multiple. Natalizumab se une a la subunidad a4 de las
1ria. integrinas a4[31 y a4[37 expresadas en la superficie de todos los
1 de leucocitos, excepto los neutrofilos; al inhibir Ia adhesion me-
lgu- diada por a4 de los leucocitos a sus celulas blanco se evita el
o se reclutamiento y la activacion leucocitarios.
este Los agentes antineoplasicos citotoxicos a menudo disminu-
yen la proliferacion no solo de celulas cancerosas blanco sino
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 6 Toxicidad de los farmacos 79
tambien de las celulas proliferantes de los tejidos normales
(vease la discusion previa). Los tratamientos antineoplasicos
focalizados pueden reducir el impacto en las poblaciones de
celulas normales proliferantes (vease el cap. 33), pero Ia inmu-
nosupresion y la infeccion aun son un riesgo. En afios recientes
se han desarrollado numerosos inhibidores de Ia tirosina cinasa
para el tratamiento de tumores malignos. El mecanismo de ac-
cion de estos compuestos es Ia inhibicion competitiva con ATP
en el sitio de union de ATP de las cinasas . El papel de las tiro-
sinas cinasas en el cancer se presenta con detalle en el capitulo
40. Sunitinib es un ejemplo de inhibidor anticancerigeno de la
tirosina cinasa. Este agente esta aprobado para usarse en los
tumores gastrointestinales estromales, carcinoma avanzado de
la celula renal y tumores neuroendocrinos pancreaticos bien di-
ferenciados . Si bien sunitinib es selectivo para VEGF y otros
receptores de tirosina cinasas expresadas en estos canceres, sus
efectos adversos incluyen serias infecciones de perinea, tracto
respiratorio, tracto urinario y piel, asi como sepsis y shock sep-
tico. Estas infecciones pueden ocurrir con o sin neutropenia, y la
fascitis necrosante del perinea puede llevar a la muerte. Tambien
se ha observado un riesgo aumentado de infecciones con los inhi-
bidores de tirosina cinasa afatinib, bosutinib, ibrutinib y ponatinib.
Hepatoxicidad inducida por farmacos
Muchos farmacos son metabolizados en y/o excretados por el
higado, y algunos de estos metabolitos pueden causar dafio he-
patica. Un ejemplo de importancia clinica es el paracetamol, un
analgesico y antipiretico muy utilizado. En su rango terapeutico
de dosis el paracetamol se metaboliza de modo predominante
por glucuronidacion y sulfonacion, que ocasionan Ia excrecion
inmediata de metabolitos ; una pequefia fraccion de la dosis
tambien se excreta sin cambios. No obstante, como lo ilustra la
figura 6-4, el paracetamol tambien se puede oxidar a una espe-
cie reactiva con potencial toxico, N-acetil-p-benzoquinoneimina
(NAPQI). El glutation puede conjugarse con y por tanto desin-
toxicar a NAPQI, pero su sobredosis con paracetamol vacia las
reservas de glutation (como pueden hacerlo otras condiciones),
liberando a NAPQI para atacar a las proteinas celulares y mito-
condriales, lo que lleva en ultima instancia a la necrosis de los
hepatocitos. La administracion oportuna (dentro de 10 h de Ia
sobredosis de paracetamol) del antidoto N-acetilcistelna (NAC)
vuelve a llenar los depositos de glutation y puede prevenir la
insuficiencia renal y la muerte. Este ejemplo subestima Ia fre-
cuencia de la dosis: aunque millones de personas usan parace-
tamol con seguridad todos los dias, el mismo farmaco tornado
en exceso es responsable de cerca de 50% de los casas de insu-
ficiencia renal aguda en Estados Unidos.
El higado metaboliza y excreta muchos compuestos endoge-
nos ademas de los farmacos . De particular interes con respecto a
la hepatotoxicidad inducida por farmacos son los transportadores
de hepatocitos y las enzimas responsables de la absorcion de acido
biliar de Ia sangre, el procesamiento de acido biliar dentro del
hepatocito y Ia secrecion de acido biliar al interior de los cana-
lfculos biliares (vease el cap. 5). Algunos farmacos comparten
estas vias con acidos biliares endogenos. La inhibicion de los
transportadores de acido biliar por un agente 0 sus metabolitos
puede causar una disminucion en la secrecion del acido biliar,
con subsecuentes aumentos en las concentraciones intracelu-
lares y plasmaticas de acidos biliares y el dafio hepatocelular
relacionado. La inhibicion de la bomba exportadora de sal biliar
(BSEP) fue un factor contribuyente en la hepatotoxicidad que
causo que troglitazona, un agente sensibilizador de insulina de-
sarrollado para tratar la diabetes, se retirara del mercado.
 80 PRINGIPIOS FUNOAMENTALES DE FARMAGOLOGfA

0 que exhiben hepatotoxicidad significativa en estudios animales las re

ANH a dosis cercanas a las exposiciones terapeuticas anticipadas en
humanos por lo general se retiran del proceso de desarrollo.
alta f
cina

·o o ¢ ~

0
Glucuroniltransferasa
0

¢
ANH
I~
Sulfotransferasa
Otro factor que confunde la prevencion de la hepatotoxicidad
es que los ensayos clfnicos de un farmaco suelen incluir a unos
pocos miles de pacientes, aun cuando el riesgo de hepatotoxi-
cidad inducida por farmacos en el rango de 1 en 10 000 a 1 en
los li]
la vid
masi<
menu
100 000 pacientes serfa suficiente para el retiro del mercado. Lc
0 En otras palabras, muchos ensayos clfnicos son demasiado pe- o intr
OH OH
quefios, o se han disefiado con criterios de exclusion que no se tura d
Glucor6nido Paracetamol Sulfato mantienen una vez que el agente se comercializa, para detectar recen
de paracetamol de paracetamol riesgos inaceptables de hepatotoxicidad. Por ejemplo, el retiro epitel
de troglitazona ocurrio solo despues de que se observo que al- recto~
EnzimaP450 rededor de 1 en 10 000 pacientes que la tomaban murieron de medu
0 insuficiencia hepatica aguda. lacior
Los niveles sericos de ciertas enzimas (alanina aminotrans- tentes
PHS
ferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y fosfatasa al- insufi
calina [ALP]) y la bilirrubina se usan a menudo para vigilar ficien
la hepatotoxicidad potencial en los pacientes. La combinacion enm<
de dafio hepatocelular (indicado por niveles sericos elevados de
ALT, AST y ALP) y funcion hepatica disminuida (indicada por New
bilirrubina elevada) es el mejor pronostico para la hepatotoxi- Lane
Glutati6n
cidad inducida por farmacos. La elevacion deALT serica a > 3 nuda
veces ellfmite superior a lo normal, combinada con la elevacion nos ci
N-acetil-p-benzoquinonaimina Conjugado de glutati6n
de la bilirrubina serica a > 2 veces ellfmite superior a lo normal, se rna
(NAPQI) se asocia con un fndice de mortalidad de al menos 10%. Este afecta
pronostico ha llegado a conocerse como la regia de Hy, nom- se ha

1 j brada por el hepatologo Hyman Zimmerman. blastir

(p. ej.
[ Hepatotoxicidad ] Toxicidad renal inducida por farmacos y taxa
0
accior
Y~00H
El rifton es la ruta principal de excrecion de muchos farmacos
y sus metabolitos. La nefrotoxicidad puede manifestarse como que la
0 alteraciones en la hemodinamica renal, dafio y obstruccion tu- un traf
HS/ compl
bular, nefropatfa glomerular y nefritis intersticial. La insuficien-
N-aceti Ieisterna cia renal progresiva, caracterizada por aumentos paulatinos en direct<
(NAC) la creatinina serica, puede resultar de la perdida de la funcion nado c
de un mimero suficiente de nefronas. Los ejemplos de clases de convul
FIGURA 6-4. Mecanismo de envenenamiento par paracetamol y trata-
miento. Las dosis terapeuticas de paracetamol no son t6xicas, pero un farmacos que pueden causar insuficiencia renal incluyen ciertos
meta bolito forma do a do sis maximas tiene el potencial para causar hepato- antibioticos, AINE, agentes antineoplasicos, inmunomodulado- Toxic
toxicidad leta!. En circunstancias ordinarias el paracetamol se metaboliza res e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina port~
ante to do par glucuronidaci6n (-55-60%) y sulfonaci6n (-30-35%); otro 5% (ECA). Aquf se describen los mecanismos de la nefrotoxicidad Los fa
o menos se excreta sin cambios. El5-10% restante se oxida a un intermedia- causada por el antibiotico aminoglucosido gentamicina y el museu
rio reactivo, N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). Esta oxidaci6n es cata-
agente antimicotico anfotericina B. El dafio renal es un efecto ductas;
lizada par las enzimas citocromo P450 (GYP), en especial GYP2E1, asf como
CYP3A4 y GYP1A2, y par prostaglandina H sintasa (PHS). A do sis terapeuti- adverso comun en el tratamiento con estos dos agentes. sona, 1
cas NAPQI reacciona con rapidez con glutati6n para formar un meta bolito Gentamicina provoca dafio renal en parte a traves de la in- La mi<
no t6xico que se excreta de inmediato. Pero bajo condiciones de sobredosis hibicion de las hidrolasas lisosomales (esfingomielinasa, fos- inhibic
Ia formaci6n de NAPQ1 excede Ia producci6n de glutati6n, Ia que permite folipasas) en los tubulos proximales del rifton, que causa la culares
que NAPQI libre ataque a las protefnas mitocondriales y celulares. Si este acumulacion lisosomal de estructuras laminares densas en elec- plejo, '
proceso nose vi gila puede conducir a necrosis hepatocftica e insuficiencia trones que contienen fosfolfpidos subdegradados. Este proceso sfntesi~
hepatica aguda. La administraci6n oportuna del antfdoto N-acetilcistefna
se llama fosfolipidosis renal. La alteracion lisosomal causa tocond
(NAG) puede salvar Ia vida (dentro de las -10 h siguientes a Ia sobredosis
con paracetamol), ya que NAG reacciona directo con NAPQI (nose muestra) muerte celular en la forma de necrosis tubular aguda. El dafio cientes
y sirve como precursor del glutati6n. tubular renal por gentarnicina y otros antibioticos aminogluco- atrofia,
sidos es reversible a la suspension del tratamiento, siempre que fibra m
La hepatotoxicidad involuntaria es la razon mas frecuente la lesion inicial no sea demasiado grave. es reve:
para el retiro de farmacos en Estados Unidos. Muchos casas de El polieno anfotericina B dafia las membranas celulares mi- miopat
hepatitis fulminante despues de tratarniento con farmacos son coticas al interactuar con ergosterol y formar poros en las mem- deVIH
idiosincrasicos --esto es, no se conoce el mecanismo por el que branas a traves de los que el potasio escapa, lo que conduce a vudina,
un paciente desarrolla dafio hepatica- lo cual dificulta iden- muerte celular. El dafio renal inducido por anfotericina parece obstant
tificar a las personas en riesgo. En algunos casas el fracaso en ocurrir a traves de un mecanismo similar, con la union inicial del de zido
determinar el mecanismo(s) responsable(s) del dafio hepatica se farmaco a esteroles en las membranas de las celulas epiteliales ducida
debe a la incapacidad de reproducir el dafio en los animales de tubulares renales. Como el mecanismo responsable de la eficacia mismo
·Iaboratorio. Otro desaffo es que la hepatotoxicidad no puede an- es compartido por aquel responsable de la toxicidad, el margen El mw
ticiparse con base en estudios de fase I, porque los compuestos entre las exposiciones requeridas por la actividad antimicotica y que la <

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Capitulo 6 Toxicidad de los farmacos 81

nales las requeridas para el dafio renal es pequefio, lo que lleva a una teracion de las crestas mitocondriales y la fosforilacion oxida-
:ts en alta frecuencia de dafio renal en pacientes que reciben anfoteri- tiva disminuida tienen un papel en el proceso.
:ollo. cina B. Se han diseiiado formulaciones de anfotericina B para Daptomicina es un antibiotico lipopeptido cfclico activo
~idad los liposomas en un intento por reducir su toxicidad y aumentar contra las bacterias grampositivas. Su mecanismo de accion
unos Ia vida media plasmatica del agente. Si el daiio inicial no es de- es objeto de una activa investigacion. Daptomicina se une a Ia
toxi- masiado grave Ia suspension del tratamiento con anfotericina a membrana celular de las bacterias. Parece inducir Ia formacion
1 en menudo da Iugar a Ia recuperacion de Ia funcion renal. de parches curvos de Ia membrana, lo que causa reclutamiento
~ado . Los medios de contraste se administran por vfa intra-arterial aberrante de las protefnas involucradas en la division celular, fil-
J pe- o intravenosa para proveer un trazo radiognifico de Ia vascula- tracion de los iones y despolarizacion de Ia membrana, y muerte
10 se tura de organos como el cerebra y el corazon. Estos agentes pa- de Ia celula bacteriana. Se piensa que su espectro de accion se
ectar recen causar dafio renal tanto por toxicidad directa a las celulas debe al alto contenido de fosfolfpidos anionicos de carga ne-
·etiro epiteliales tubulares renales como por constriccion de los vasos gativa en las membranas de las bacterias grampositivas com-
1e ai- rectos, lo que causa una reduccion en el fiujo sangufneo renal parado con las bacterias gramnegativas. En los estudios de fase
m de medular. La nefrotoxicidad de los medias de contraste esta re- I de daptomicina el musculo esqueletico fue el organa blanco
lacionada con Ia dosis, y los pacientes con reducciones preexis- principal de Ia toxicidad. El grado de miopatfa esqueletica se
rans- tentes en el fiujo sangufneo medular -debidas, por ejemplo, a relaciono con Ia frecuencia de Ia dosificacion (es decir, Ia inci-
;a al- insuficiencia renal, deplecion del volumen intravascular, insu- dencia y gravedad de Ia toxicidad aumentaron si Ia dosis diaria
gilar ficiencia cardfaca, diabetes o uso de diureticos o AINE- estan unica se dividio en varias dosis mas pequefias) y Ia exposicion
1cion en mayor riesgo. total a! agente (expresada como el area bajo la curva [AUC]).
Js de El mecanismo del dafio al musculo esqueletico por daptomicina
:tpor Neurotoxicidad inducida por farmacos aun no se entiende por completo. La hipotesis es que daptomi-
toxi- La neurotoxicidad inducida por farmacos se asocia mas a me- cina altera las membranas de las celulas musculares, consistente
.>3 nuda con el uso de agentes quimioterapeuticos anticancerfge- con su naturaliza lipofila y su mecanismo de accion en las bac-
1cion nos citotoxicos. En Ia mayorfa de los casos Ia neurotoxicidad terias. El dafio a la membrana ocasiona filtracion de la creatina
mal, se manifiesta en los nervios perifericos, pero tambien puede cinasa (CK), y una actividad aumentada de CK en el suero es
Este afectar al sistema nervioso central. La neuropatfa periferica un indicador clfnico de miotoxicidad. Se ha observado miopatfa
10m- se ha relacionado con vinca alcaloides (p. ej ., vincristina, vin- asociada con un aumento en CK en pacientes y animales, y es
blastina), taxanos (p. ej., paclitaxel) y compuestos de platina reversible a la suspension de daptomicina. La miopatfa rara vez
(p. ej. cisplatino). La neuropatfa causada por vinca alcaloides ocurre en pacientes que toman una dosis diaria unica.
y taxanos se relaciona directo con su principal mecanismo de
accion, Ia alteracion microtubular (vease el cap. 39). Se piensa Toxicidad cardiovascular inducida por farmacos
tacos
:omo que Ia alteracion microtubular en los nervios perifericos causa Se han identificado tres mecanismos principales de toxicidad
n tu- un trafico axonico alterado y neuropatfa sensorial y motora. Los cardiovascular inducida por farmacos. Primero, como ya se
::ien- compuestos que contienen platina pueden tener efectos toxicos menciono, muchos farmacos interactuan con los canales de po-
lS en directos en los nervios perifericos. El metotrexato se ha relacio- tasio cardfaco para causar prolongacion del QTc, repolarizacion
tcion nado con toxicidad grave en el SNC (p. ej., leucoencefalopatfa, retardada y arritmias cardfacas. Segundo, algunos farmacos son
:!S de convulsiones). toxicos para los miocitos cardfacos. La doxorubicina, una antra-
ertos ciclina y agente antineoplasico, se une con voracidad al hierro;
.ado- Toxicidad del musculo esqueletico inducida en presencia de oxfgeno, el hierro puede hacer un ciclo entre los
lsina por farmacos estados de hierro(II) y hierro(III), lo que lleva a Ia producci6n de
:idad Los farmacos y clases de farmacos relacionados con dafio al especies de oxfgeno reactivo (ROS). Estas ROS promueven Ia
y el musculo esqueletico incluyen inhibidores de Ia HMG-CoA re- citotoxicidad y muerte de los miocitos cardfacos; el mecanismo
fecto ductasa (estatinas), corticosteroides (dexametasona, betameta- de muerte celular puede estar relacionado con la baja activi-
sona, prednisolona, hidrocortisona), zidovudina y daptomicina. dad de los sistemas de enzimas antioxidantes en tales celulas.
a in- La miopatfa inducida por estatinas parece relacionarse con Ia A menudo Ia cardiotoxicidad, que causa insuficiencia cardfaca
fos- inhibicion de Ia geranil-gernilacion de diversas protefnas mus- y arritmia, es Ia toxicidad limitante de farmacos en pacientes
sa Ia culares. El dafio muscular inducido por corticosteroides es com- que reciben dicho agente. Tercero, como ya se resalto, algunos
li
elec- plejo, e involucra un metabolismo alterado de carbohidratos, farmacos son toxicos para las valvulas cardfacas. Fenfluramina,
•ceso sfntesis reducida de protefnas y alteraciones en !a funcion mi- un ancilogo de anfetamina, ejerce su efecto anorexico deseado
:ausa tocondrial que disminuyen la capacidad de oxidacion. Los pa- al aumentar la liberacion y disminuir Ia captura de serotonina.
daiio cientes tratados con corticosteroides pueden padecer debilidad, Fenfiuramina y su metabolito norfenfiuramina tambien se unen
.uco- atrofia, mialgia y reducciones microscopicas en el tamafio de Ia con gran afinidad a los receptores 5-HT2B. Los farmacos que se
:que fibra muscular. El dafio muscular asociado con corticosteroides unen a los receptores 5-HT2B en las vcilvulas cardfacas activan
es reversible, aunque con lentitud. En tender !a patogenesis de Ia vfas mitogenicas, y causan Ia proliferacion de miofibroblastos
, mi- miopatfa inducida por zidovudina se complica por Ia capacidad valvulares que forman placas mixoides en las valvulas auricu-
lem- de VIH, Ia infeccion retroviral para la cual se administra la zido- loventriculares, lo que lleva a insuficiencia valvular y muerte en
tce a vudina, de inducir miopatfa en ausencia de farmacoterapia. No algunos pacientes. El aumento en Ia actividad serotoninergica
rrece obstante, el mejoramiento de Ia funcion muscular tras el retiro de la fenfiuramina tambien puede aumentar Ia resistencia vascu-
tl del de zidovudina y la demostracion independiente de miopatfa in- lar y remodelacion del sistema arterial pulmonar, lo que causa
iales ducida por zidovudina en roedores sugiere que el farmaco en sf hipertension pulmonar. Como se observo antes, los efectos ad-
~acia mismo causa la miopatfa, cuando menos en algunos pacientes. versos graves de fenfiuramina han hecho que el agente se retire
rgen El mecanismo de esta miopatfa no es muy claro, pero se piensa del mercado. Debido a Ia gravedad potencial de todas estas to-
ica y que la acumulacion del agente en el musculo esqueletico, Ia al- xicidades cardiovasculares existe un esfuerzo concertado para

ERRNVPHGLFRVRUJ
82 PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE FARMACOLOGiA
evitar la selecci6n de compuestos para desarrollo de farmacos
que exhiben una prolongaci6n significativa del intervale QTc o
afinidad para unirse con los receptores 5-HT28 .
Toxicidad pulmonar indue ida por farmacos
Los efectos adversos en los pulmones van de exacerbaciones
agudas y reversibles de los sintomas asmaticos a dafio cr6nico
caracterizado por remodelaci6n y/o fibrosis . La obstrucci6n
reversible de la via aerea puede asociarse con el tratamiento
antagonista del [3-adrenoceptor, mientras que el dafio cr6nico se
observa en algunos pacientes que reciben el agente quimiotera-
peutico bleomicina o el antiarrftmico amiodarona . La respuesta
a la lesion despues del dafio celular esta determinada en gran
parte por la capacidad regenerativa del organo objetivo. Los
dafios repetidos a! pulmon, en particular a las celulas epiteliales
que recubren las vias aereas conductoras y los alveolos, pue-
den lograr Ia regeneracion. Sin embargo, los ciclos repetidos de
dafio epitelial tambien pueden causar una deposicion excesiva
de colageno y protefnas matrices extracelulares en el septum
alveolar y los espacios alveolares, lo que ocasiona fibrosis pul-
monar, que se manifiesta como perdida de la funcion pulmonar:
la bleomicina y amiodarona estan contraindicadas en pacien-
tes con enfermedad en el parenquima pulmonar, porque ambos
agentes pueden causar fibrosis pulrnonar.
Carcinog{mesis por farmacoterapia
Los farmacos (y otros agentes) que pueden causar cancer se de-
nominan carcin6genos. En una definicion mas amplia, un carci-
nogeno es un traumatismo qufmico, ffsico 0 biologico que actua
al causar tipos especfficos de dafio a! ADN (estos agentes se de-
nominan iniciadores) 0 facilitar ]a proliferacion de celulas que
llevan mutaciones precancerosas (estos agentes son promotores).
Los iniciadores actuan al dafiar el ADN, o al interferir con su
replicacion o mecanismos de reparacion. La mayoria de los ini-
ciadores son especies reactivas que modifican de modo covalente
la estructura del ADN, lo que evita la replicaci6n exacta y, si no se
reparan o se reparan mal, causan una o mas mutaciones. Si la mu-
tacion afecta a un gen que controle la regulacion del ciclo celular
puede iniciarse una transformacion neoplasica. La carcinogenesis
es un proceso complejo que involucra multiples cambios geneticos
y epigeneticos, que suele tener Iugar durante afios o decadas.
La mayoria de las areas terapeuticas evitan los compuestos
que causan un dafio directo al ADN; sin embargo, el dafio al ADN
y/o la interferencia con su reparacion es el efecto terapeutico de-
seado de muchos agentes neoplasicos. El dafio a los progenitores
de las celulas sangufneas normales es un importante efecto ad-
verso especffico de los agentes alcalinizantes citotoxicos usados
en la quimioterapia (clorambucil, ciclofosfamida, melfahin, mos-
tazas nitrogenadas y nitrosoureas). Estos agentes pueden causar
mielodisplasia y/o leucemia mielogena aguda (LMA). De hecho,
10 a 20% de los casos de LMA en Estados Unidos fueron se-
cundarios al tratamiento de otros canceres con dichos antican-
cerfgenos.
El tamoxifeno, un modulador de los receptores de estrogeno
no genotoxico, es un tratamiento efectivo en pacientes con cancer
de mama sensible al estrogeno, pero este agente tambien aumenta
el riesgo de algunos tumores. Aunque el tamoxifeno es un anta-
gonista de los receptores de estrogeno en el seno, es un agonista
parcial en otros tejidos que expresan receptores de estrogeno, en
particular el utero. Por tanto, un efecto adverso del tratamiento
del cancer de mama con tamoxifeno puede ser el desarrollo de
cancer de endometria. Los nuevos moduladores de los receptores
de estrogeno, como raloxifeno, no estimulan a los receptores de
ERRNVPHGLFRVRUJ
estr6geno uterinos y pueden usarse para tratar o prevenir el can-
cer de mama con un riesgo menor de cancer endometrial (vease
el cap. 30). F
Las etiquetas de los productos describen la evaluacion de la
fase I de cada farmaco en la seccion "Carcinogenesis, mutage- p
nesis, impedimenta de Ia fertilidad". Noes raro encontrar ahi
b
descripciones de estudios en roedores que sugieren el potencial
IE
carcinogenico de los farmacos. Como los mutagenos no suelen
Sl
desanollarse como farmacos (con las excepciones menciona-
81
das), los tumores relacionados con el tratamiento que se ob-
Lc
servan en estos estudios de por vida en roedores a los que se
ra
administran altas dosis de farmacos, por lo general se atribuyen
ot
a mecanismos no genotoxicos (epigeneticos). Para valorar silos
Ia
hallazgos en roedores representan un riesgo para la poblacion
er
de pacientes voluntaries es importante entender el mecanisme
por el que ocun·en estos tumores. Por ejemplo, el inhibidor de
OJ
el
la bomba de protones omeprazol causa tumores en las celulas
se
gastricas similares a los enterocromafines (ECL) de roedores,
su desarrollo se debe a un aumento sostenido relacionado con la X
dosis de gastrina, secundario al efecto deseado del compuesto ca
(disminuir la secreci6n acida). Sin embargo, las exposiciones so
que se requieren para una elevaci6n sostenida de gastrina y la se
formaci on de tumores en roedores excedieron por mucho las re- Ca
queridas para la eficacia en pacientes. Aun mas, las elevaciones Lo:
de gastrina observadas en los pacientes son de baja magnitud me
y no sostenidas. Asf, el hallazgo carcinogenico en los estudios (y I
con roedores no se considera un indicio de riesgo para el desa-
Ca
nollo de tumores en pacientes tratados con omeprazol.
Lo~
Teratogenesis por farmacoterapia rie:
trol
Los farmacos que se dan a las pacientes embarazadas pueden
tener efectos adversos en el feto. La teratogenesis es la indue- Cat
cion de defectos estructurales en el producto, y un teratogeno es Los
una sustancia que puede inducir tales defectos. La exposicion adv
del feto a un farmaco se determina por la absorci6n, la distribu- trol
cion, el metabolismo y la excrecion maternos del farmaco y por just
la capacidad del teratogeno activo para cruzar la placenta. Estos gas
problemas se discuten mas adelante en el recuadro 6-1. Cat
Farmacos que quiza tengan pocos efectos adversos en la Ex is
madre pueden causar dafio sustancial al feto; como su desa- date
rrollo tiene tiempos precisos, el efecto teratogenico de cual- inve
quier sustancia depende del momenta del desanollo en que se cialr
da la exposicion. En humanos la organogenesis suele ocunir pes<
entre la tercera y octava semanas de gestacion, y es durante
este perfodo que los terat6genos tienen efectos mas profun-
dos. Antes de la tercera semana, la mayorfa de los compuestos
toxicos causa la muerte del embrion y el aborto espontaneo, datos r
pero despues de la organogenesis los compuestos teratogenicos aumen;
pueden afectar el crecimiento y la maduraci6n funcional de los cardio1
6rganos, sin afectar el plan basico de desanollo. Por ejemplo, mentm
el acido retinoico (vitamina A) posee una importante toxicidad oligohi
teratogenica especifica. Este agente activa los receptores reti- renal, <
noides nucleares (RAR) y los receptores retinoides X (RXR) dela vi
que regulan varios eventos transcripcionales clave durante el
desanollo. Dada la gravedad de los defectos de nacimiento I PR
que pueden ocurrir, las mujeres que toman agonistas RAR/ Al
RXR como isotretinoina para el acne deben firmar un consen-
timiento informado requerido por la FDA para manifestar que
INI
estan conscientes del riesgo de serios defectos de nacimiento El trata
relacionados con el farmaco. cluir 1)
Otro ejemplo de un efecto teratogenico especifico es Ia ex- trar trat
posicion in utero del feto a los inhibidores de ECA. Aunque antes accion 1
no estaban contraindicados en el primer trimestre de embarazo, nar mec
 Capitulo 6 Toxicidad de los farm acos 83

can-
ease
RECUADRO 6-1 Aplicaci6n a Ia toma de decisiones terapeuticas: los farmacos en el embarazo
lela
age- Prescribir farmacos a mujeres que estan, o pueden quedar, em- Categoria X
. ahi barazadas requiere una evaluacion riesgo-beneficio tanto para Estudios en animales o humanos han demostrado anormalida-
tcial Ia madre como para el feto. Sin embargo, muchos agentes no des fetales y/o evidencia de riesgo fetal humano con base en
elen se han estudiado de forma sistematica en las poblaciones de datos de reacc iones adversas de experiencias comerciales o
Jna- embarazadas, asi que dichas evaluaciones pueden ser inciertas. investigacion, y los riesgos implicados en el uso del farmaco en
ob- La FDA clasifica a los farmacos en cinco "categorias de emba- embarazadas claramente sobrepasan los beneficios potenciales.
e se razo" con base en datos de estudios en animales de laboratorio, Los farmacos de Ia categoria X incluyen no solo teratogenos
tyen
observaciones de estudios epidemiologicos bien controlados (o sino tambien agentes que no tienen un uso en pacientes embara-
ilos zadas. Por ejemplo, las estatinas estan en dicha categoria porque
Ia falta de), y/o reportes de casas. Estas categorias aparecen
:::ion
en las etiquetas de los farmacos y se mencionan mas adelante. el aumento fisiologico normal en el colesterol serico que ocurre
smo
Observe que las categorias no siguen una escala estricta segun durante el embarazo no debe suprimirse.
r de
el riesgo; aunque los farm a cos de categoria A suelen ser los mas A pesar de su larga historia de uso, las categorias aun oca-
ulas
seguros para su uso durante el embarazo, y los de Ia categoria sionan confusion, incluso a veces dentro de Ia misma FDA. Por
Jres,
X estan, como el nombre lo sugiere, contraindicados; los de Ia ejemplo, el antibiotico tigeciclina esta clasificado en Ia categoria
m la
categoria B-para los cuales, por definicion, los datos humanos D, pero Ia ausencia de datos controlados de humanos indica que
esto
son limitados o inadecuados- no necesariamente son "casi tan deberia estar en Ia categoria C. En forma mas general, Ia catego-
)nes
seguros" como los de Ia categoria A.- rizacion de embarazo de Ia FDA, como cualquier otro esquema,
y la
noes perfecta y puede obviar detalles de algunas circunstancias
;; re- Categoria A
especificas de los farmacos y pacientes. Por tanto, el medico
mes Los estudios adecuados y bien controlados no han podido de-
itud mostrar un riesgo para el feto en el primer trimestre de embarazo tam bien debe confiar en su propio juicio, teniendo en mente las
dios (y no hay evidencia de riesgo en trimestres posteriores). siguientes consideraciones:
esa- • j,Cuales son los riesgos para el feto y Ia madre al notratar Ia
Categoria B
enfermedad para Ia que se esta considerando el farmaco?
Los estudios de reproduccion animal no han demostrado un
• l,Se sabe si el farmaco cruza Ia placenta? Con base en
riesgo para el feto , y no existen estudios adecuados y bien con-
su peso molecular, carga, hidrofobia y/o potencial para
trolados en embarazadas.
:den ser llevado por transportadores, j,es posible que cruce Ia
.luc- Categoria C placenta?
o es Los estudios de reproduccion animal han demostrado un efecto • i,Existe un razonamiento farmacologico de como pod ria el
:ion adverso en el feto, y no existen estudios adecuados y bien con- farmaco afectar al feto (p. ej., a traves de efectos en Ia
ibu- trol ados en humanos, pero los beneficios potenciales podrian organogenesis, desarrollo de organos, funcion de orga-
por justificar el uso del farmaco en embarazadas a pesar de los ries- nos o complicaciones en el parto). y si el feto deberia ser
stos gos potenciales. expuesto?
Categoria D Cuando sea apropiado, los farmacos que han probado ser
n la Existe evidencia positiva de riesgo fetal humano con base en efectivos para tratar un padecimiento deben continuarse. Para
o:sa- datos de reacciones adversas de experiencias comerciales o minimizar los riesgos fetales los farmacos se deben prescribir a
ual- investigacion y estudios en humanos, pero los beneficios poten- su me nor dosis terapeutica, considerando los cambios metaboli-
e se ciales pueden justificar el uso del farmaco en embarazadas a cos y fisiologicos que ocurren durante el embarazo. •
tnir pesar de los riesgos potenciales.
mte
:un-
stos
1eo, datos recientes indican que la exposicion fetal en este periodo La reduccion de la exposicion a un agente terapeutico en
icos aumenta de modo significative los riesgos de malformaciones un paciente que experimenta efectos adversos parece ser intui-
' los cardiovasculares y del sistema nervioso central. Estos medica- tiva, pero no siempre es la decision conecta. La aparicion de un
plo, mentes pueden causar un conjunto de problemas que incluyen efecto adverso durante el tratamiento no necesariamente indica
dad oligohidramnios, retraso del crecimiento intrauterine, displasia que el efecto se debe al agente, a pesar de la relacion temporal
:eti- renal, anuria e insuficiencia renal, lo que refleja la importancia entre el inicio del tratamiento y la aparicion del efecto adverso.
iCR) de la via de la angiotensina en el desarrollo y la funcion renales. Aun si dicho efecto adverso ocunio por el farmaco deben pon-
eel derarse los riesgos de suspenderlo contra los beneficios de con-
:nto I PRINCIPIOS PARA TRATAR tinuarlo. El cese del tratamiento es una decision conecta mas
<\R/ A LOS PACIENTES CON TOXICIDAD obvia cuando los efectos adversos ya se han relacionado antes
;en- con el agente y ponen en peligro la vida, como la anafilaxia por
que
INDUCIDA POR FARMACOS un antibiotico betalactamico. No es necesario mencionar que
~nto El tratamiento de la toxicidad inducida por farmacos puede in- para tales pacientes el tratamiento con esa clase de antibioticos
cluir 1) reducir o eliminar la exposicion al fiirmaco, 2) adminis- tambien estaria contraindicado. Los efectos adversos que son
ex- trar tratamientos especificos para antagonizar el mecanisme de irreversibles y/o pueden agravarse al continuar el tratamiento
Jtes accion del farmaco o alterar su metabolismo, y/o 3) proporcio- tambien pueden llevar a la decision conecta de suspenderlo. Sin
lZO, nar medidas de apoyo. embargo, muchos efectos adversos se consideran tolerables y

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 84 PRINCIPIOS FUNOAMENTALES DE FARMACDLDGiA
reversibles. Segun Ia gravedad de Ia enfermedad que se trata,
el beneficia general para el paciente puede ser mayor con el
tratamiento que sin el. Un ejemplo de esta circunstancia es Ia
leucopenia que a menudo ocurre en pacientes que reciben qui-
mioterapia con citot6xicos. Por tanto, Ia decision de retirar o
reducir el tratamiento puede ser compleja y a menudo requiere
Ia evaluacion de muchos factores que afectan Ia salud inmediata
y a largo plaza del paciente.
Los tratamientos disefiados para contrarrestar los efectos
· adversos de un fannaco a menudo se basan en antagonizar Ia
actividad farmacologica (especffica) del agente o interferir con
los efectos debidos a su metabolismo. Antagonizar Ia actividad
farmacologica de un farmaco es un abordaje Uti! en las sobre-
dosis de opioides, benzodiacepinas e inhibidores de Ia acetil-
colinesterasa (AChE). Interferir en los efectos toxicos de los
metabolitos de un farmaco es uti! en el tratamiento de Ia toxici-
dad por paracetamol. Estos ejemplos se discuten de forma breve
a continuacion.
En teorfa, el tratamiento mas simple para Ia sobredosis de un
farmaco es Ia administracion de un antagonista que bloquee su
accion (vease Ia fig. 2-4). Por ejemplo, Ia sobredosis de opioides
puede tratarse con naloxona, un antagonista que compite con el
receptor J..L-opioide. Al unirse compitiendo con los receptores
opioides, Ia naloxona previene o revierte los efectos toxicos de
los opioides naturales o sinteticos, como depresion respiratoria,
sedaci6n e hipotension. La naloxona tiene un rapido inicio de
accion yes muy potente; de hecho, sino se observa una mejorfa
clfnica a los 10 min despues de dosis de hasta 10 mg debe con-
siderarse un diagnostico distinto 0 multiples entidades toxicas.
Tiene una vida media relativamente corta, asf que debe adminis-
trarse cada 1 a 4 horas para proveer un adecuado antagonismo
de los receptores en lo que el opioide se depura.
El flumazenilo, un antagonista que compite con el receptor
GABAA (benzodiacepina), se usa para tratar Ia sobredosis de
benzodiacepina. Actua como antagonista que compite con los
receptores de benzodiacepina en el sistema nervioso central
para revertir por completo o en forma parcial sus efectos sedan-
tes. AI igual que la naloxona, tiene un rapido inicio de accion
y es muy potente; sus efectos deben apreciarse a los 5 min de
una dosis de no mas de 3 mg. Tambien tiene una vida media
corta (cerca de 1 h) y debe darse con frecuencia para proveer un
adecuado antagonismo de los receptores en lo que Ia benzodia-
cepina se depura.
El antagonismo farmacologico tambien puede usarse cuando
el agente toxico no es un antagonista directo sino que aumenta
de modo indirecto Ia concentraci6n del ligando natural de un
receptor. Los inhibidores de AChE producen concentraciones fi-
siologicas maximas de acetilcolina en las sinapsis colinergicas,
y un sfndrome caracterfstico de exceso colinergico: bradicardia,
miosis, sialorrea, transpiracion, diarrea, vomito, broncoconstric-
cion, debilidad, para respiratorio y convulsiones. Aunque a veces
es posible restaurar la actividad de AChE, el tratamiento de su
inhibicion suele depender de Ia adminis.tracion de un farmaco
anticolinergico como Ia atropina. Al antagonizar con el receptor
muscarfnico de Ia acetilcolina, Ia atropina restaura el equilibria
colinergico y evita la broncoconstriccion, Ia causa de muerte
mas comun en pacientes expuestos a los inhibidores de AChE.
Como se menciono, una de las consecuencias de Ia sobre-
dosis por paracetamol es Ia deplecion del glutation intracelular
por el metabolito del farmaco N-acetil-p-benzoquinoneimina
(NAPQI). Los depositos de glutation se pueden volver a llenar
con Ia administracion de N-acetilcisteina (NAC), un precursor
metabolico del glutation (vease fig. 6-4 para mas detalles). Ade-
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mas del tratamiento de apoyo (lavado gastrico y/o carbon), NAC
se administra por vfa oral o intravenosa dentro de las 10 horas
siguientes a !a ingestion de una dosis potencialmente hepatoto-
xica de paracetamol, para prevenir o mitigar el dafio hepatica.
Por ultimo, puede proveerse tratamiento de apoyo ante una
toxicidad inducida por farmacos . Un ejemplo es !a administra-
cion de ftuidos intravenosos a pacientes con dafio renal para
mantener un adecuado ftujo sangufneo renal. En los casas en
que este dafio es grave puede requerirse dialisis hasta que !a
funcion renal se restablezca. Otro ejemplo es el tratamiento de
la supresion de la medula espinal por administracion de agentes
citotoxicos en !a quimioterapia contra el cancer. El filgrastim,
un factor recombinante humano estimulante de !a colonia de
granulocitos (G-CSF), puede usarse para estimular !a produc-
cion de leucocitos y proveer tratamiento de apoyo hasta que
se reanude la produccion endogena de leucocitos en la medula
espinal. ·
I HACIA UNA DETECCU)N Y PREDICCU)N
TEMPRANAS DE LA TOXICIDAD desru
DE LOS FARMACOS los c
clini<
Un elemento clave del plan est:rategico de Ia FDA estadouni- en lo
dense, que data de 2011, establece:~"Modernizar la toxicologfa que t
y mejorar de forma continua la capacidad de pruebas, modelos y pacie
medidas no clfnicos para predecir problemas de seguridad del E1
producto aumentara la probabilidad de que los riesgos de toxi- vativt
cidad se identifiquen antes en el desarrollo de los productos, lo Cons·
que garantiza la seguridad del paciente y atenua !a necesidad Instit1
de retirar productos que ya se habfan aprobado". Un enfoque recur:
efectivo hacia Ia detecci6n y prediccion tempranas de la toxici- detec'
dad de los farmacos es el uso de biomarcadores traduccionales Unidc
sensibles, especfficos y calificados. Pharn
Muchos de los abordajes comunes para detectar y predecir la ciaror
toxicidad de los farmacos en estudios animales utilizan una com- urinar
binacion de examen de tejido microscopico y medida de bio- I. Estf
marcadores "tradicionales" para evaluar el dafio organico. Como molec
se describio antes, los ejemplos de biomarcadores tradiciona- protei
les incluyen las concentraciones sericas de nitrogeno ureico y bol3
creatinina para evaluar potenciales efectos adversos renales y las cad on
actividades sericas de alanina aminotransferasa (ALT), aspar- sabre
tate aminotransferasa (AST) y y-glutamil-t:ransferasa (GGT), Es im]
asf como las concentraciones s6licas de bilirrubina y acidos lacion.
biliares para valorar potenciales efectos adversos hepaticas. No top ato.
obstante, estos marcadores tradicionales ahara se ven como rela- en ger
tivamente insensibles, en particular los que monitorean el dafio no clfr
renal. Por ejemplo, debido a !a reserva renal, Ia creatinina puede bioma1
no elevarse hasta que haya una perdida considerable de Ia fun- tudios
cion renal (mayor a 70%). De especial preocupacion es el dafio los pac
renal inducido por farmacos en pacientes con disfunci6n renal riesgo>
preexistente, ya que tienen una capacidad reducida de reserva. Ali
Tambien es importante resaltar que el grado de perdida de !a nes de •
funci6n renal en los estudios con farmacos no puede igualarse rrollo c
con el potencial de reversibilidad de los cambios morfol6gicos de esto
que pueden acompafiar a Ia perdida de la funcion. Como ya se cio (ve,
menciono, los estudios no clfnicos y !a experiencia clfnica han inducid
demostrado que el dafio renal inducido por farmacos a menudo califica
es reversible, lo que depende del grado de lesion. compaf
Con estas consideraciones en mente, la meta de los esfuerzos bioman
recientes es identificar biomarcadores de seguridad que puedan revisi6r
mejorar Ia deteccion y predicci6n de la toxicidad de los far- ropa y.
macos al 1) identificar Ia toxicidad en forma temprana en el identific
 Capitulo 6 Toxicidad de los farmacos 85

A.C
TABLA 6•2 Recursos en linea para informacion sobre toxicidad de farmacos
ras
ItO- TIPO DE INFORMACION FUENTE SITIO WEB
Etiquetas de productos Physician's Desk Reference Drug, http://www.micromedexsolutions.com/
ma fabricante Varios sitios web del fabricante
:ra- Autoridades sanitarias FDA de Estados Unidos http://www.fda .gov/
ara European Medicines Agency (EMA) http://www.ema.europa.eu/
en
: la Bases de datos del gobierno National Toxicology Program http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
de (EUA) National Toxicology Program http://ntp.n i ehs. nih. gov/
TO XNET http :1/toxnet. nlm .nih .g ov/
1tes
International Conference on Harmonization http://www.i ch.org/p rod ucts/g uid eli nes.htm I
im, of Technical Requirements for
de Registration of Pharmaceuticals
uc- for Human Use (ICH)
IUe Bases de datos comerciales Pharmapendium https://www. ph arm ape nd i um. com/
ula (EUA) Medscape http://www.medscape.com/
DiscoveryGate https://www.discoverygate.com
INCH EM http://www.i nchem .org

desanollo de agentes, reduciendo asi la tasa de abandonos en
los candidatos a farmacos durante la fase tardia de los ensayos
clinicos, y 2) proveer marcadores que monitoreen la toxicidad
!lll- en los pacientes, para reducir la entrada de farmacos al mercado
gia que tengan una toxicidad inaceptable y facilitar el manejo de
>S y pacientes que sufren dafio o lesion organicos.
del En el ultimo decenio, consorcios como la European Inno-
1Xl- vative Medicines Initiative (IMI), el Predictive Safety Testing
, lo Consortium (PSTC) y el Health and Environmental Sciences
lad Institute (HESI, todos por sus siglas en ingles) han dedicado
1ue recursos a identificar biomarcadores traduccionales para la
ici- deteccion temprana de toxicidad. En 2008 la FDA de Estados
.les Unidos, la European Medicines Agency (EMA) y la Japanese
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) anun-
rla ciaron en forma conjunta la calificacion de siete biomarcadores
lm- utinarios para monitorear la toxicidad renal en estudios de fase
liO- I. Este esfuerzo internacional demostro que, en muchos casos, la
mo molecula-1 de dafio renal (KIM-1), clusterina (CLU), alblimina,
na- proteinas totales, f3z-microglobulina, cistatina C y el factor tre-
) y bol 3 (TFF3) proveen una sefial mas temprana que los biomar-
las cadores tradicionales y tambien afiaden informacion importante
1ar- sobre la localizacion potencial de los efectos adversos renales.
T), Es importante resaltar que estos nuevos biomarcadores se cone-
:los lacionan con el "estandar de oro" de la toxicidad renal, la his-
No topatologia cuantitativa. Asi, aunque los nuevos biomarcadores
:la- en general no ofrecen una sensibilidad mayor en los modelos
tfio no clinicos, sf proveen una importante perspectiva en la que los
~de biomarcadores podrian ser litiles para monitorear tanto los es-
lln- tudios clinicos (antes de la aprobacion del farmaco) como en
tfio los pacientes (despues de la aprobacion) para entender mejor los
nal riesgos potenciales para los humanos.
va. Al igual que con los biomarcadores tradicionales, las decisio-
• la nes de retirar el tratamiento en cada paciente o continuar el desa-
rse n·ollo clinico de un farmaco en que se han observado aumentos
~OS de estos biomarcadores aun requieren un analisis riesgo-benefi-
se cio (vease "Principios para tratar a los pacientes con toxicidad
1an inducida por farmacos" en este mismo capitulo). El proceso de
tdo calificacion de los biomarcadores renales ha llevado a algunas
compafiias farmaceuticas a incluir una evaluacion de los nuevos
ws biomarcadores en los datos clinicos y no clinicos sometidos a
Ian revision en las autoridades sanitarias en Estados Unidos, Eu-
'ar- ropa y Japon. Se estan implementando esfuerzos similares para
el identificar biomarcadores de seguridad para toxicidad hepatica,
cardiaca, del musculo esqueletico, testicular y vascular, incluida
una evaluacion de su desempefio para el diagnostico y pronos-
tico de toxicidad en los estudios clinicos.
CONClUSION Y DIRECTRICES
A FUTURO
Este capitulo presento un enfoque con base en el mecanismo
para entender la toxicidad de los farmacos y proveyo ejemplos
para ilustrar estos principios en los sistemas organicos primor-
diales. El desanollo de farmacos apunta a descubrir compuestos
que sean efectivos y altamente selectivos, con menores probabi-
lidades de causar efectos serios indeseables inespecificos. Los
retos del futuro residen principalmente en en tender las bases de
la variabilidad de las respuestas toxicas y terapeuticas a los far-
macos. En un intento por predecir que poblaciones de pacientes
seran mas susceptibles a una reaccion adversa, un enfoque en
evaluacion es encontrar conelaciones entre los polimorfismos
mononucleotidicos (SNP) de cada individuo y las posibles re-
acciones adversas al comparar los SNP de quienes presentan
reacciones adversas con los que no. La identificacion de pa-
cientes con variantes geneticas del blanco molecular (y blancos
estrechamente relacionados) de un farmaco brindaria informa-
cion util acerca de los pacientes que puedan ser mas propensos
a sufrir efectos adversos.
Predecir la eficacia y seguridad en cada paciente aun es un
reto para el medico tratante. La decision de usar farmacotera-
pia requiere conocer sus riesgos y beneficios potenciales. Aun
mas, los medicos tienen la responsabilidad de comunicar estos
riesgos y beneficios al paciente para que pueda considerarse
un rango amplio de opciones terapeuticas. Un desafio para el
medico es donde encontrar esta informacion. Entre las fuentes
estan la literatura cientifica, la etiqueta del producto, la comuni-
cacion directa con otros medicos y las resefias de los datos de la
fase I y clinicos preparados por la FDA durante su revision de
la New Drug Application (NDA, por sus siglas en ingles; vease
el cap. 52).
La informacion clave sobre toxicidad, tanto de la fase I como
clinica, esta en la etiqueta del producto. Pueden haber revisiones
de las etiquetas si hay eventos adversos serios que se atribuyen
a los farmacos durante la vigilancia luego de su comercializa-
cion, y es fundamental para el medico consultar la version mas
reciente de la etiqueta del producto. Tambien pueden emitirse

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86 PRINCIPIOS FUNOAMENTALES DE FARMACOLOGlA

alertas sobre consecuencias graves en forma de comunicados
directos a los medicos, y se puede consultar el sitio web de Ia
FDA para ver las acciones normativas actuales en relacion con Ia
seguridad de un farmaco. El sitio web de Ia European Medicines
Agency (EMA) contiene informacion sobre las acciones norma-
tivas para medicamentos que se venden en Europa. La tabla 6-2
enumera algunas de las fuentes en lfnea que pueden consultarse
para una informacion mas exhaustiva sobre Ia toxicidad de los
farmacos . Los documentos preparados por ·eJ farmacologo (de
fase I) y el revisor medico (clfnicos) de Ia FDA como parte de su
revision de los NDA son buenas fuentes de informacion detallada
sobre toxicidad de fase I y eventos ad versos clfnicos.
Agradecimientos
Agradecemos a Cullen Taniguchi, Sarah R. A.tmstrong, Vivian
Gonzalez Lefebre y Robert H. Rubin por sus valiosas aporta-
ciones a este capitulo en Ia primera, segunda y tercera ediciones
de Principios de farmacologfa: bases fisiopatol6gicas del tra-
tamiento farmacol6gico.
lecturas recomendadas
Agranat I, Caner H, Caldwell J. Putting chirality to work: the strategy of chiral
switches. Nat Rev Drug Discov 2002;1:753-768. (Un panorama general de las
propiedades enantiomericas especificas de los fdrmacos y las estrategias para
sustituir los agentes con preparados farmaceuticos aquirales par quirales.)
Bonventre N , Vaidya VS , Schmouder R, Feig P, Dieterle F. Next-generation bio-
markers for detecting kidney toxicity. Nat Biotechno/2010;28:436-440. (Analiza
el potencial de los nuevas biomarcadores para evaluar lafunci6n renal en estu-
dios no clfnicos y clfnicos.)
Bugelski PJ. Genetic aspects of immune-mediated adverse drug effects. Nat Rev
Drug Discov 2005;4:59-69. (Un panorama general sabre los efectos adversos
mediados par el sistema inmunitario; incluye informacion mecdnica detallada.)
Campion S, Aubrecht J, Boekelheide K, et a!. The current status of biomarkers
for predicting toxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:1391-1408.
(Analiza Ia sensibilidad y utilidad de los biomarcadores que hoy se utilizan para
evaluar Ia toxicidad durante el desarrollo de losfdrmacos. )
Conferencia Internacional de Annonizaci6n de los Requi sitos Tecnicos para el
Registro de Farmaceuticos para Uso Humano (ICH). ICH harmonised tripartite
guideline: immunotoxicity studies for human pharmaceuticals S8, 2005. http://
www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH]roducts/Guidelines/Safety/S8/
Step4/S8_Guideline.pdf. (Resumen de los principios y lineamientos para eva-
luar Ia inmunotoxicidad potencial de los candidatos a fdrmacos.)
Elangbam CS. Current strategies in the development of anti-obesity drugs and
their safety concerns. Vet Patho/2009;46: I 0-24. (Brinda ejemplos de desanvllo
de fdrmacos con base en el conocimiento de los mecanismos de toxicidad.)
Fujimoto K, Kumagai K, Ito K, eta!. Sensitivity of liver injury in heterozygous
Sod2 knockout mice treated with troglitazone or acetaminophen. Toxicol Pathol
2009;37: 193-200. (Demu estra el uso de animates sometidos a ingenierfa gene-
fica para estudiar los mecanismos de toxicidad.)
Hondeghem LM. QTc prolongation as a surrogate for drug-induced arrhythm ias:
fact or fallacy? Acta Cardio/2011 ;66:685-689. (Comentario sabre Ia utilidad re-
lativa de los cambios inducidos porfdnnacos en el QTc como factor pron6stico
de su potencial arritmogenico.)
Liebler DC, Guengerich FP. Elucidating mechanisms of drug-induced toxicity.
Nat Rev Drug Discov 2005;4:410-420. (Introduce el concepto de un enfoque
basado en los mecanismos para Ia toxicidad de losfdrmacos.)
Morgan RE, Trauner M, van Staden CJ, et al. Interference with bi le salt export
pump function is a susceptibility factor for human liver injury in drug develop-
ment. Toxicol Sci 2010;118:485-500. (Correlaci6n entre Ia inhibici6n inducida
par fdrmacos de Ia protefna exportadora de sales biliares [BSEP] y Ia hepato- II\
toxicidad en los pacientes.)
Morgan RE, van Staden CJ, Chen Y, eta!. A multifactorial approach to hepato-
Fl
biliary transporter assessment enables improved therapeutic compound develop-
ment. Toxicol Sci 2013;136:216-241. (Describe abordajes in vitro para reducir FJ
el riesgo de hepatotoxicidad durante Ia selecci6n de candidatos para el desa-
rrollo defdrmacos.)
Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Eng! J Med 2006;354:731-
739. (Panorama general de los enfoquesfarmacogen6micos para entender y pre-
decir Ia hepatotoxicidad de los fdrmacos.)
Owczarek J, Jasinska M, Orszulak-Michalak D. Drug-induced myopathies: an
overview of the possible mechanisms. Pharmacal Rep 2005;57:23-34. (Pano-
rama general de los mecanismos que conducen a Ia toxicidad en el sistema mus-
culoesqueletico.) I
Sager PT, Gintant G, Turner JR, PetitS, Stockbridge N. Rechanneling the car- Lo~
diac proarrhythmia safety paradigm: a meeting report from the Cardiac Safety
COli
Research Consortium. Am Heart J 2014;167:292-300. (Un resumen de las nue-
vas iniciativas para evaluar mejor el riesgo potencial arritmogenico de los fdr- inf<
macos y reducir Ia necesidad de estudios exhaustivos del QTc.) mu
U.S. Food and Drug Administration. Pregnancy, lactation, and reproductive po- pot
tential: labeling for human prescription drug and biological products-content cio:
and format. June 2015. Washington, DC: U.S . Departamento de Salud. (Analiza ace
las propuestas para revisor las etiquetas de los productos con elfin de que des-
criban mejor los riesgos reproductivos y de desarrollo.)
um
in ft.
ger
jue.
en
fan
age
fan

Ia'
de
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