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originales
La proteína S100 como marcador tumoral en pacientes con melanoma.
Estudio comparativo con ganglio centinela y la exploración FDG-PET
B ORTIZ, C VÁZQUEZ*, C MARTÍNEZ*, J GIMÉNEZ**, O SANMARTÍN***, V DE LOS DOLORES*, F ORTEGA*,
J MAÍQUEZ, M V FLIQUETE*
Sección de Marcadores Tumorales. Servicio de Laboratorio. *Servicio de Medicina Nuclear. Servicio de Cirugía. **Servicio de Dermatología.
Instituto Valenciano de Oncología. Valencia.
Resumen.—Propósito: Evaluar la proteína S100 como
marcador tumoral en el melanoma. Estudiarla en la biopsia
del ganglio centinela y en estudios FDG-PET.
Material y métodos: 332 pacientes diagnosticados de me-
lanoma cutáneo (41 no tratados y 291 tratados). La S100
se determinó con un ensayo inmunorradiométrico mono-
clonal. El valor de corte fue de 0,2 µg/l.
Resultados: En los 41 pacientes no tratados los valores
medios séricos de S100, globalmente considerados, fueron:
media 0,36 µg/l, mediana 0,29 µg/l, con un 56,1% de posi-
tividades. Los valores medios séricos de S100 en enfer-
medad diseminada fueron significativamente mayores que
en enfermedad localizada (0,489 µg/l vs 0,209 µg/l) (p <
0,05). La media en el grupo control fue de 0,08 µg/l y me-
diana de 0,07 µg/l. La S100 media sérica global en los pa-
cientes tratados y libres de enfermedad fue de 0,14 µg/l y
la mediana 0,13 µg/l. Durante el seguimiento, en 42 pa-
cientes ha habido progresión, obteniéndose una sensibili-
dad de la S100 para la detección de la progresión de la en-
fermedad de 76,2% y una especificidad de 88,6%. En 23
pacientes se ha obtenido una correlación del S100 con
FDG-PET del 91,3%. La S100 no aporta información a la
biopsia del ganglio centinela.
Conclusión: La S100 no es eficaz para el diagnóstico pre-
coz pero es útil como marcador tumoral en la enfermedad
metastásica, en la monitorización de las respuestas a los
tratamientos y en el seguimiento de los pacientes.
PALABRAS CLAVE: Proteína S100. Melanoma. Mar-
cador tumoral. Ganglio centinela. FDG-PET.
S100 PROTEIN AS TUMORAL MARKER IN MELANOMA
PATIENTS. COMPARATIVE STUDY WITH SENTINEL NODE
BIOPSY AND WHOLE BODY FDG-PET
Summary.—Purpose: Analyze the significance of serum
S100 as tumor marker and study it in the sentinel node
biopsy and in the whole body FDG-PET studies.
Recibido: 04-01-02.
Aceptado: 26-02-02.
Correspondencia:
B ORTIZ MUÑOZ
Sección de Marcadores Tumorales
Servicio de Laboratorio
Instituto Valenciano de Oncología
C/ P. Beltrán Báguna, 8 y 19
46009 Valencia
31 Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(2):87-96
Rev. Esp. Med. Nuclear 22, 2 (87-96), 2003
Material and methods: 332 melanoma patients diagno-
sed of cutaneous melanoma were included (41 untreated
and 291 previously treated). Serum levels were measured
by an immunoradiometric assay. Cut-off value was 0.2 µg/l.
Results: In the 41 untreated patients, the S100 mean va-
lues were: mean 0.36 µg/l, median 0.29 µg/l, with 56.1% of
positivities. Serum mean values in stage III and IV were sig-
nificantly higher than stage I and II (0.489 µg/l vs 0.209 µg/l)
(p < 0.05). The mean serum value of S100 in treated pa-
tients and without evidence of disease was 0.14 µg/l and
the median 0.13 µg/l. Sensitivity and specificity for detec-
tion of recurrence or metastases in the follow-up were 76.2%
and 88.6%, respectively. There is a correlation of 91.3% bet-
ween S100 and FDG-PET studies (23 patients). S100 does
not provide information on the sentinel lymph node biopsy.
Conclusions: S100 is not useful to diagnose melanoma
in its early stages but it is a good tumor marker for the fo-
llow-up and monitoring of melanoma patients.
KEY WORDS: S100 protein. Malignant melanoma. Tu-
mor marker. Sentinel node biopsy. FDG-PET.
INTRODUCCIÓN
El melanoma es uno de los tumores cuya inciden-
cia se ha visto notablemente incrementada en las últi-
mas décadas. Por fortuna, la tasa de mortalidad por este
cáncer no ha sufrido el mismo incremento que su in-
cidencia gracias, en parte, a las campañas de preven-
ción entre la población, que han concienciado acerca
de los factores de riesgo y sobre la importancia de que
un diagnóstico precoz del melanoma tiene en la su-
pervivencia. Asimismo, han sido de gran importancia
las nuevas aproximaciones terapéuticas con técnicas
diagnósticas y quirúrgicas más exactas que facilitan es-
tadiajes más precisos así como tratamientos más efec-
tivos. En el campo de los marcadores tumorales se han
estudiado varias moléculas y entre ellas, una de las que
más interés ha suscitado es la proteína S100.
La S100 es una proteína acídica, termolábil, liga-
dora de calcio, con un peso molecular de 21 kd. Su
nombre deriva de ser soluble en sulfato amónico sa-
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turado al 100% a pH neutro. En 1965 fue aislada por
Moore 1 en cerebro bovino y ha sido objeto de múl-
tiples investigaciones.
La familia de la S100 consiste en 18 monómeros,
de los cuales cada uno exhibe un único modelo de ex-
presión específica tisular. Recientemente se ha des-
crito la localización genética de esta familia de pro-
teínas en la región del cromosoma 1q21 y existen
nueve genes diferentes que codifican la proteína
S100 2. Dos de los monómeros, S100A1 y S100B han
sido encontrados en altas concentraciones en células
del sistema nervioso. Estos dos monómeros forman
homo o heterodímeros: El dímero S100BB se en-
cuentra en concentraciones elevadas en células glia-
les, células de Schwann y células de Langerhans,
además, la S100B ha sido detectada en astrocitos, me-
lanocitos, adipocitos y condrocitos, y se ha encon-
trado elevada en ciertos tumores como gliomas, me-
lanomas, schwannomas y neuroblastomas 3, 4. El
dímero S100A1B se encuentra en las células gliales
y melanocitos y el dímero S100A1A1 se encuentra
en músculo estriado, corazón y riñón 5.
Actualmente la proteína S100 se utiliza como mar-
cador inmunohistoquímico en el diagnóstico dife-
rencial del melanoma primario y de las metástasis de
melanoma. Desde que en 1980, Gaynor et al 6 lo des-
cribieron como marcador tumoral sérico en pacien-
tes con melanoma, se han realizado numerosos tra-
bajos para estudiar su utilidad en esta patología 7-34.
Los objetivos de este estudio han sido, en primer lu-
gar, analizar el significado de la proteína S100 como
marcador tumoral de cribado o diagnóstico precoz, y en
segundo lugar, evaluar su dosificación, individualmente
y junto con otras técnicas diagnósticas y de estadiaje du-
rante el seguimiento del paciente, como son la biopsia
del ganglio centinela y técnicas de 18FDG-PET, y ob-
servar su utilidad de S100 como factor pronóstico.
MATERIAL Y MÉTODOS
Desde 1997 se han analizado muestras séricas de
332 pacientes diagnosticados de melanoma. En 41 pa-
cientes la primera determinación de S100 se realizó
antes del tratamiento, los 291 pacientes restantes ya
habían sido tratados, o estaban en tratamiento, con re-
visiones periódicas.
Los pacientes se han clasificado según los criterios
de la AJCC (American Joint Committee on Cancer).
Ciento cuarenta pacientes se encontraban en estadio I
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y la exploración FDG-PET
(42,2%), 114 en estadio II (34,33%), 52 en estadio
III (15,7%) y 16 en estadio IV (4,8%). En 10 pa-
cientes el espesor de Breslow era desconocido pero
no existía diseminación de la enfermedad (estadio I-
II) (3%). Doscientas una eran mujeres (60,5%) con
una media de edad de 53 años (intervalo 14-88 años)
y 131 varones (39,4%) con una media de edad de 54,8
años (intervalo 15-94 años). La media de edad con-
siderada globalmente fue de 54,12 años.
La distribución según el tipo histológico ha sido:
melanoma maligno de extensión superficial 230
pacientes (69,2%), melanoma nodular 57 pacientes
(17,3%), léntigo maligno melanoma 19 pacientes
(5,7%) y 26 pacientes con otras histologías (7,8%).
El 27,6% de los melanomas se localizaban en ex-
tremidades inferiores, 11,4% en extremidades supe-
riores, 11,4% en tórax anterior, 23,24% en espalda,
10,1% en la cara y 15,8% en otras localizaciones.
La extracción sérica se realizó antes del tratamiento
quirúrgico en 41 pacientes. En 291 pacientes la primera
determinación sérica de S100 se realizó tras la exére-
sis, pero en 65 de estos pacientes la determinación de
S100 se realizó dentro del intervalo de los 36 días in-
mediatamente posteriores a la extirpación del tumor.
En todos los pacientes se realizaron las determi-
naciones séricas según el protocolo de seguimiento
clínico del melanoma. En cada revisión se realizaba
exploración física, hemograma completo, bioquímica
renal y hepática, y LDH. Las técnicas de imagen uti-
lizadas fueron radiografías, ecografía, tomografía
axial computarizada, resonancia nuclear magnética y
recientemente PET si se debía ampliar el estudio. En
el caso de un melanoma con índice de Breslow < 1 mm,
las revisiones se realizaban cada seis meses durante
los dos primeros años y posteriormente revisiones
anuales. En los melanomas con Breslow mayor de
1 mm, revisiones cada cuatro meses durante los dos
primeros años y cada seis meses hasta los cinco años.
En pacientes con estadios III y IV, los controles se rea-
lizan cada cuatro meses durante los primeros cinco
años y posteriormente, de forma anual. En los casos
en que era posible la extracción del suero antes del tra-
tamiento quirúrgico, si el resultado era positivo se re-
petía a los 30 días y si era negativo se realizaban de-
terminaciones según el protocolo de seguimiento
clínico. En el caso de que a los 30 días de la primera
determinación la S100 siguiera siendo positiva, se so-
licitaban otras exploraciones complementarias (TAC
abdominopélvico, TAC cerebral y radiografía de tórax,
FDG-PET) para completar el estudio de extensión.
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y la exploración FDG-PET

En 70 pacientes con melanomas, con Breslow mayor
de 0,75 mm se realizó la biopsia del ganglio centinela.
Asimismo, se realizó la determinación de la proteína
S100 en 25 personas sanas, que fueron tomadas como
grupo control, en 15 pacientes con nevus melanocíti-
cos benignos y en 13 pacientes con metástasis cere-
brales de diferentes tumores primarios no melanomas.
MÉTODOS ANALÍTICOS
Proteína S100
La detección sérica de la proteína S100 se ha rea-
lizado con un ensayo inmunorradiométrico (IRMA)
con 125 Yodo, que detecta los dímeros S100BB y
S100AB, con tres anticuerpos monoclonales: SMST
12, SMSK 25 y SMSK 28 (Sangtec® 100, AB Sang-
tec Medical). Para obtener resultados más sensibles
en la parte baja de la curva patrón hemos añadido un
estándar de 0,25 µg/l obtenido al diluir el estándar de
0,50 µg/l. Se ha tomado como valor de corte 0,2 µg/l,
que es el aceptado internacionalmente para el ensayo
inmunorradiométrico (IRMA) 8, 9. Se han excluido las
muestras hemolizadas.
Biopsia del Ganglio Centinela
En 1992 Morton et al, publicaron una técnica ba-
sada en el estudio histológico del «ganglio centinela»,
primer ganglio de la cadena linfática localizado en-
tre el tumor y el paquete ganglionar. La técnica se fun-
damenta en el hecho de que la primera metástasis gan-
glionar se produce en el ganglio centinela (p = 0,008)10.
Se inyecta 18 MBq de 99mTc sulfuro coloidal, en un
volumen de 0,5 ml, distribuidos en 2 ó 4 puntos de
inyección intradérmica, peritumoral, según se trate
de lesiones en extremidades o en el tronco. Se ad-
quieren imágenes dinámicas secuenciales de 15 se-
gundos inmediatamente a la inyección, durante 15-20
minutos, para posteriormente adquirir imágenes es-
táticas hasta visualizar el ganglio centinela.
miento tridimensional de la misma con una cámara
PET ECAT EXAT 47.
MÉTODOS ESTADÍSTICOS
Se ha utilizado los métodos de estadística básica des-
criptiva: media, medianas y desviaciones estándar, y
el rango mínimo y máximo. Como los valores de S100
no siguen una distribución gaussiana se ha utilizado el
test no paramétrico de Mann-Whitney para la compa-
ración de parámetros entre dos subgrupos. El cálculo
de las curvas de supervivencia se efectuó por el mé-
todo de Kaplan-Meier y las comparaciones de super-
vivencia entre los subgrupos con el test de Log-rank.
RESULTADOS
Se evalúan los resultados de S100 en primer lugar
en los pacientes no tratados, en segundo lugar, en pa-
cientes tratados y en seguimiento, comparándolo con
otras técnicas diagnósticas y en último lugar, se es-
tudia el posible valor pronóstico de S100.
S100 en pacientes no tratados
El valor medio sérico global de S100 antes de la
extirpación del melanoma o de otros tratamientos
(quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia) en 41 pa-
cientes fue de 0,36 µg/l, desviación estándar 0,51, me-
diana de 0,29 µg/l e intervalo de 0 a 3,2 µg/l.
El porcentaje de positividades de S100 pretra-
tamiento considerado globalmente fue de 56,1%
(23/41), no obstante, en estadio I fue de 20% (2/10),
en estadio II fue de 80% (8/10), en estadios III fue
de 42,8% (6/14) y en estadio IV del 100% (7/7). Los
valores medios del S100 en estadio I son significativa-
mente menores que frente al estadio II y IV (tabla 1).
Tabla 1
RESULTADOS DE S100 PRETRATAMIENTO POR ESTADIOS

Estudios PET-FDG Estadio n mediana × S100 Desv. est Rango Positv % S100+
Estadio I 10 0,135 0,138 0,12 0-0,35 2/10 20*
El estudio FDG-PET es una técnica de imagen que Estadio II 10 0,3 0,31 0,16 0-0,64 8/10 80
aporta información bioquímica y funcional, permi- Estadio III 14 0,18 0,26 0,23 0-0,65 6/14 42,8
tiendo detectar lesiones de tamaño mayor a 5 mm. Estadio IV 7 0,46 0,98 1,03 0,33-3,2 7/7 100**
Global 41 0,29 0,35 0,51 0-0,32 23/41 56,1
Se inyecta 370 MBq (10 mCi) de 18FDG por vía
Mediana y × S100 en µg/l.
IV, seguido de un reposo de 45 minutos para poste- *Estadio I vs. Estadio II (p < 0,05).
riormente adquirir imagen de cuerpo entero y trata- **Estadio I vs. Estadio IV (p < 0,1).

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y la exploración FDG-PET

Tabla 2 Los valores medios en el grupo control son: me-

S100 EN PACIENTES NO TRATADOS Y OTROS GRUPOS dia de 0,08 µg/l, mediana de 0,07 µg/l y desviación
n × S100 µg/l Mediana Intervalo Estadist. estándar de 0,09 y solo en dos de los casos el S100
Nodular 12 0,32 0,36 0-0,64 p < 0,05 es mayor de 0,2 µg/l (10%) con valores de 0,24 µg/l
Ext. Superf. 17 0,22 0,17 0-0,12 y 0,31 µg/, (intervalo 0-3,1 µg/l).
Breslow > 1,5 30 0,34 0,33 0-1,2 p < 0,05 En el grupo de pacientes con metástasis cerebra-
Breslow < 1,5 11 0,15 0,15 0-0,39
Hombres 20 0,41 0,29 0-0,39
les de otros tumores primarios no melanomas, la me-
Mujeres 21 0,31 0,21 0-1,2 dia de S100 fue de 0,58 µg/l.
Nevus 15 0,21 0,19 0-0,25
M+ cerebral 13 0,58 0,42 0-2,8
G. control 20 0,08 0,06 0-0,31 Pacientes ya tratados, en seguimiento:
comparación con GC y FDG-PET

La S100 media sérica postratamiento en 226 pa-

Los valores medios pretratamiento de los estadios III
y IV (enfermedad diseminada) fueron mayores que
los de los estadios I y II (enfermedad localizada)
(0,489 µg/l vs 0,209 µg/l) (p < 0,05).
Al estudiar el marcador en estos pacientes no tra-
tados, en función de otras variables, se observaron
valores medios de S100 mayores en los casos de me-
lanoma nodular frente al melanoma de extensión su-
perficial (0,32 µg/l vs 0,22 µg/l) (p < 0,05) (tabla 2).
Los valores medios de S100 pretratamiento fueron
mayores en los varones que en las mujeres (0,41 µg/l
vs 0,3 1 µg/l). NS.
Al evaluar estas concentraciones séricas con otros
parámetros pronósticos clásicos del melanoma como
el espesor de Breslow, se observaba que cuando el ín-
dice de Breslow era mayor de 1,50 mm, los valores de
S100 pretratamiento eran significativamente mayores
que los S100 pretratamiento con índice de Breslow me-
nor o igual a 1,49 mm (0,34 µg/l vs 0,15 µg/l) (p < 0,05).
En 65 pacientes la determinación de S100 sérica
se realizó durante los 30-40 días posteriores a la exé-
resis del melanoma. El valor medio fue significati-
vamente mayor que cuando la determinación de S100
se realizó en los 36 días posteriores de la exéresis en
adelante (0,22 µg/l frente a 0,12 µg/l) (p < 0,05). Es-
tos resultados positivos, podrían corresponder con el
aclaramiento fisiológico del marcador tras la extir-
pación. En una paciente la primera determinación de
S100 se realizó a los 27 días tras la exéresis y fue de
0,86 µg/l, al mes se realizó una segunda determina-
ción que fue de 0,56 µg/l. Esta misma disminución
se ha observado en otros pacientes.
De los 15 sueros que correspondían a nevus, en
siete, los valores séricos de S100 fueron mayores
de 0,2 µg/l, pero los valores séricos medios fueron de
0,21 µg/l y la mediana 0,19 µg/l, es decir, práctica-
mente sin sobrepasar el límite superior de normalidad.
cientes tratados, independientemente del estadio clí-
nico inicial, fue de 0,14 µg/l y la mediana 0,13 µg/l.
Si se compara este valor con el valor medio de S100
de los pacientes antes de ser tratados, las diferencias
son estadísticamente significativas (0,35 µg/l frente
a 0,13 mg/l) (p < 0,05). En el grupo de pacientes no
tratados se han excluido los pacientes tratados cuyo
S100 se determinó en los 36 días postexéresis.
En 70 pacientes se realizó la biopsia del ganglio
centinela (GC). Se identificó en todos los pacientes.
A los 10 primeros pacientes a los que se les realizó el
GC se les efectuó una linfadenectomía para validar la
técnica, pero en los siguientes pacientes solo se rea-
lizó linfadenectomía a los pacientes con GC positivo.
Catorce pacientes tuvieron positiva la biopsia de
ganglio (20%). En seis de estos 14 pacientes se les
había determinado previamente el S100 y solo en un
caso el S100 fue mayor de 0,2 µg/l (16,6%), siendo
la media del marcador de 0,18 µg/l. En los 56 pa-
cientes GC negativo (80%), se realizó previamente el
S100 en 39 casos, siendo positivo en 12 pacientes
(37,7%) y la media de S100 en estos pacientes posi-
tivos para S100 fue de 0,18 µg/l. No existen diferen-
cias estadísticas del S100 entre los dos grupos GC po-
sitivos y GC negativo.
A los 332 pacientes se les han realizado dos o más
determinaciones seriadas de S100 que se han corre-
lacionado con la evolución de la enfermedad con una
media de 26,1 meses de seguimiento, mediana 24,8
meses (intervalo 5,8 a 57,3 meses).
De estos 332 pacientes en seguimiento, 291 se en-
contraban sin evidencia de enfermedad (LE) al fina-
lizar el estudio y en 41 hubo progresión de la enfer-
medad. De los 291 pacientes libres de enfermedad,
257 tenían S100 negativa y 34 positiva (fig. 1).
En los 41 pacientes con progresión de enfermedad
durante el seguimiento, el marcador se ha elevado pro-

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332 pacientes

Progresión de enfermedad Sin evidencia de enfermedad

41 pacientes 291 pacientes

S100 + S100 – S100 – S100 +

31 pts. 10 pts. 257 pts. 34 pts.

18 exitus 5 exitus 2 S100 + 2 enfermedad sin criterios con

posteriores determin. estable de exclusión causas de exclusión
17 pts (FP) 17 pts (*)

Sensibilidad = 75,6% Valor Predictivo Positivo (PPV) = 64% (excluidos *)

Especificidad = 88% Valor Predictivo Negativo (NPV) = 96%

FIG. 1.—S100 en el seguimiento.

gresivamente en 31 de ellos y en 10 fue negativo. Die-
ciocho de estos pacientes con S100 positivo han fa-
llecido en el transcurso de este estudio, con determi-
naciones de S100 positivas crecientes, que se
correlacionan con la evolución de la enfermedad. En
la figura 2 se representa la gráfica de evolución del
marcador en el seguimiento de uno de estos pacien-
tes pudiéndose observar elevaciones coincidentes con
la recidiva y con las metástasis. De los 42 casos con en-
fermedad progresiva, diez pacientes tenían el marca-
dor negativo en el momento de diagnosticarse la pro-
gresión, no obstante, en dos casos se le positivizó en
determinaciones sucesivas, cinco de estos 10 casos de
progresión con S100 negativo, fueron éxitus y en tres
casos no se le pudo repetir el S100 y en los otros dos
exitus el S100 fue negativo. En dos casos de los pa-
70
S100 µg/l
60
50
40
30
20
10
0 0,35 0,92 2,87
0 —
3/03/99 24/11/99 15/02/00 23/02/00 15/05/00
S100 µg/l 0 0,35 0,92 2,87
FIG. 2.—S100 sérico en el curso de la enfermedad. Varón, 42 años, M.
Nodular (abr. 1998), Breslow 2,13 mm, Clark III, recurrencia local en
nov. 1999, metástasis hepáticas en febr. de 2000. Exitus en junio de 2000.
cientes en progresión con S100 negativo, la enferme-
dad se ha estabilizado y siguen teniendo el marcador
negativo en determinaciones sucesivas (fig.1).
La sensibilidad de S100 para la detección de reci-
diva o metástasis fue de 76,2% y la especificidad de
88,6%; el valor predictivo positivo de 49,2% y el va-
lor predictivo negativo de 96,2%.
En los 290 pacientes sin evidencia de enfermedad
(LE), se han observado ligeras elevaciones del mar-
cador a lo largo de todo el seguimiento, que no se co-
rrespondían con recidiva o progresión de la enfer-
medad. Se han buscado las posibles causas y se
excluyeron aquellos valores concomitantes con al-
guna de las situaciones citadas por Kaskel et al, como
criterios de exclusión 30 (tabla 3). No se han conside-
rado aquellas elevaciones que podían estar relacio-
nadas con estas situaciones. No obstante, estos valo-
res eliminados no eran muy altos siendo los valores
60
medios de enfermedad renal de 0,41 µg/l, de nódu-
los mamarios: 0,6 µg/l, cáncer de piel: 0,29 µg/l, en-
Tabla 3
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE S100
— Otros cánceres, incluidos los cánceres de piel no melanoma.
— Nevus, eritema solar.
Enfermedades isquémicas: cardiovascular o cerebrovascular.
— Cirugía cardíaca o cerebral en el último año.
60 — Disfunción cerebral y retraso.
— Daño y lesión del sistema nervioso periférico.
— Insuficiencia renal.
Kaskel et al, J Am Acad Dermatol 1999;41:962-69.

35 Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(2):87-96 91

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y la exploración FDG-PET

Tabla 4 a µg/l de indeterminación y comprobación a los 20-30

RESULTADOS FALSOS POSITIVOS días, antes de continuar con otros métodos diagnós-
Causas n Mediana × S100 Intervalo N, cut-off ticos que confirmen la progresión, se reducirían con-
µg/l > 4 µg/l siderablemente estos casos falsos positivos, ya que de
Enfisema pulm. 3 0,29 0,35 0,29-0,53 1 83 situaciones de posibles falsos positivos y posterior
Desórdenes urológic. 8 0,28 0,41 0,22-1,29 1 negativización, si se toma un valor de corte de 0,4
Carcinoma basocelular 4 0,31 0,38 0-0,9 1
Lesiones piel 7 0,3 0,29 0,21-0,4 1
µg/l, se reducirían a 18 situaciones de falsos positi-
Calcif. mama 5 0,42 0,6 0,27-1,4 3 vos: seis linfadenitis, un linfedema, dos artrosis y
Enf. cardiovascular 3 1,4 1 0,21-1,4 1* nueve del grupo de causa desconocida (tabla 4 b).
Nódulos tiroideos 2 0,31 0,31 0,2-0,4 0 En 23 pacientes se ha determinado el S100 y eva-
M+ cerebrales de otros 13 0,42 0,58 0-2,8 8
cánceres luado con respecto a los hallazgos obtenidos en estu-
*1 año más tarde progresó la enfermedad.
dios 18F-FDG-PET. De los 23 pacientes, 10 casos fue-
Valor de corte = 0,4 µg/l → Resultados falsos positivos 15 de 42. ron PET positivos y de ellos ocho tenían el S100
positivo y dos pacientes el S100 negativo. De los 13
pacientes PET negativos, todos tenían el marcador ne-
fermedad isquémica: 0,37 µg/l y demencia degene-
gativo. Uno de los pacientes PET positivo resultó es-
rativa: 0,27 µg/l. Si eliminamos los pacientes con
tar libre de enfermedad (falso positivo) Esto supone una
S100 positivo que se corresponde a estas situaciones
sensibilidad del S100 con respecto al PET del 88% y
el valor predictivo positivo sería 66,6%.
una especificidad del 100%, obteniéndose una concor-
Otras situaciones de elevación del marcador durante
dancia entre ambos métodos del 91,3% (fig. 3a, 3b, 3c).
el seguimiento, no se correspondían con los criterios
de exclusión y los hemos considerado como posibles
falsos positivos (tabla 4 a). Estos son: 20 linfadenitis S100 como valor pronóstico
(inespecíficas o reactivas) cuya media de S100 era de
La supervivencia de los pacientes está relacionada
0,37 µg/l, tres casos con linfedema con media de S100
con el estadio. En el grupo de pacientes con enferme-
de 0,41 µg/l, 8 casos de artrosis con media de S100 de
dad limitada la probabilidad de supervivencia a los tres
0,43 µg/l y en 52 casos los pacientes estaban libres
años es mayor que en pacientes con enfermedad dise-
de enfermedad y sin ninguna de estas situaciones aso-
minada (p < 0,001), un 98% en pacientes con enfer-
ciadas (desconocido). La mayoría de estos falsos po-
medad localizada comparada con un 43% en pacientes
sitivos se han normalizado en las siguientes determi-
con enfermedad diseminada. Hemos calculado la pro-
naciones. Al cerrar este estudio 17 pacientes tienen el
babilidad de supervivencia en función del S100. En los
marcador positivo y están sin evidencia de enferme-
pacientes en que el S100 se determinó antes del trata-
dad, pudiendo tratarse de falsos positivos o de eleva-
miento, se observa que tienen mayores supervivencias
ción precoz del marcador que anuncia una progresión.
a los tres años aquellos pacientes cuyo S100 es menor
La sensibilidad se ha calculado teniendo en cuenta es-
de 0,35 µg/l (p < 0,05) (95% comparado con 39%) (fig.
tos 17 casos como falsos positivos.
4). Si lo comparamos con la discriminación que nos
Si durante el seguimiento de los pacientes se tu-
ofrece el espesor de Breslow, la probabilidad de su-
viera en consideración un valor de corte adicional de
pervivencia a los tres años de aquellos pacientes con es-
0,4 µg/l, observando un rango de S100 de 0,2 a 0,4
pesor menor de 4 mm es del 93% frente a un 63% de
los pacientes con Breslow mayor de 4 mm (p < 0,05).
Tabla 4 b
RESULTADOS FALSOS POSITIVOS (cont.)

Causas n Mediana × S100 Intervalo N, cut-off

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
µg/l > 4 µg/l
Adenopatías 20 0,31 0,37 0,21 6 El primero de los objetivos de este estudio era eva-
Linfedema 3 0,4 0,41 0,4-0,42 1 luar si la proteína S100 se puede utilizar como prueba
Artrosis 8 0,34 0,43 0,23-1,2 2
de diagnóstico precoz para el melanoma. A la vista de
Desconocidas 52 0,31 0,37 0,22-1,28 9
Total 83 0,377 0,38 0,21-1,8 18 los resultados de S100 obtenidos en los 41 pacientes
*1 año más tarde progresó la enfermedad.
antes del tratamiento (apartado A de RESULTADOS),
Valor de corte = 0,4 µg/l → Resultados falsos positivos 15 de 42. concluimos que la S100 no es útil como marcador tu-

92 Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(2):87-96 36

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y la exploración FDG-PET
A Melanoma maligno
G. Centinela Melanoma maligno reestadificación EMT (S-100)
PET-FDG
Tórax ANT
Proyección Cortes transversales
B
M. Maligno-Reestadificación PET-FDG
Elevación MT (S-100) Cortes transversales
PET-FDG
Proyección
SUV máx = 5,9
moral en el momento del diagnóstico para aquellos
melanomas con Brelow < 1,5 mm (estadio I). No obs-
tante, la S100 parece correlacionarse con la masa tu-
moral, ya que los valores medios séricos y la sensi-
bilidad fueron mayores en los estadios II, III y IV. A
pesar de que el número de pacientes del grupo pre-
tratamiento es reducido, otros trabajos que utilizan la
misma metodología que nosotros, con el mismo va-
lor de corte o similar, y con mayor número de pa-
cientes también descartan la utilidad de la S100 en
los estadios iniciales 14-16.
El valor medio de S100 antes del tratamiento en
el grupo de pacientes con enfermedad diseminada fue
más elevado que en el grupo de pacientes con enfer-
medad localizada (0,489 µg/l vs 0,209 µg/l) (p < 0,05).
En la enfermedad diseminada (estadios III y IV) la
sensibilidad diagnóstica se situó entre el 41 y el 62%
en estos mismos trabajos 7, 14, 15, 17. Asimismo, otros au-
37 Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(2):87-96
PET-FDG C
Reestadificación + ICNC
TAC
Proyección SUV máx = 4,2
FIG. 3.—A. Varón de 66 años con M. Nodular, Breslow 2,2 mm, Clark
IV, en espalda. En julio de 2000 cirugía y exéresis de ganglio centinela
axilar izquierdo. En febrero de 2001, elevación de S100 = 0,57 µg/l,
siendo los estudios de extensión negativos. PET-FDG compatible con
adenopatía tumoral axilar derecha única, que se confirma tras cirugía.
AP: metástasis ganglionar de MM. B. Varón de 63 años con M. No-
dular, Breslow 6 mm, Clark IV, en región inguinal izquierda con dos
ganglios inguinales izquierdos afectos. En julio de 2000 cirugía, linfa-
denectomía inguinal izquierda e interferón. En abril de 2001, elevación
de S100 = 0,32 µg/l, siendo los estudios de extensión negativos. PET-
FDG sugestivo de recidiva tumoral en la cara interna de un tercio in-
ferior del fémur que se confirma tras cirugía selectiva. AP: metástasis
MM subcutánea en cicatriz. C. Mujer de 71 años con MM en vestíbulo
nasal y seno maxilar derecho. En septiembre de 1999 cirugía. En marzo
de 2000 el TAC revela masa adyacente al malar derecho y adenopatía
submaxilar derecha que plantea diagnóstico diferencial de recidiva tu-
moral vs granuloma. PET-FDG sugestivo de recidiva tumoral en región
malar dcha., fosa nasal y adenopatía submandibular dcha.
AP: metástasis en fosa nasal y seno maxilar dcho. S100 = 0,02 µg/l.
tores han informado que la concentración sérica se co-
rrelacionaba bien con la extensión de la enfermedad
y que cifras elevadas se asociaban a un mal pronós-
tico en el melanoma metastásico 19, 20.
Respecto al índice de Breslow hemos observado
que los valores medios del marcador son significati-
vamente mayores en los melanomas mayores de 1,5
mm (p > 0,05), existiendo una débil pero significa-
tiva correlación entre ambos parámetros. Asimismo,
Abraha et al 16 encontraron una correlación de la S100
con el índice de Breslow, y observaron que cuando
la S100 es mayor de 0,22 µg/l y el índice de Breslow
es mayor de 4 mm, la sensibilidad y la especificidad
para enfermedad metastásica aumentaban al 91% y
95%, respectivamente.
En el período inmediatamente posterior a la extir-
pación de los melanomas operables, el comporta-
miento descendente en los niveles del marcador co-
93
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1,2
1,0
0,8
Supervivencia
0,6
0,4
S100 < 0,35
0,2
0 tes con estadios iniciales (I, II) y ya se ha observado
10 15
0
21
0
36
0
40
5
60
5
Días
FIG. 4.—Supervivencia en función de S100. Mayor supervivencia en
pacientes con S100 pretratamiento menor de 0,35 µg/l (p < 0,05).
rrespondería a su aclaramiento fisiológico y podría ser
útil en los pacientes que acuden para tratamientos
complementarios, remitidos de otros centros, donde
se les ha realizado la exéresis, y no se les ha deter-
minado el S100 previo a la misma y están en un pe-
ríodo postexéresis de 30-40 días. En estos casos pro-
ponemos determinar la S100, si es positiva repetirla
al mes, si se negativiza correspondería al aclaramiento
y si persiste positiva indicaría enfermedad residual.
En cuanto a los pacientes ya tratados (apartado B
de RESULTADOS), hemos observado que los valo-
res medios séricos de S100 son significativamente
menores que antes del tratamiento.
La biopsia del ganglio centinela (BGC) es proba-
blemente la técnica más adecuada para el estadiaje
de los ganglios. Aproximadamente el 20% de los pa-
cientes con melanoma tienen micrometástasis ocultas
en el ganglio centinela. En 1998 un grupo de trabajo
de los Estados Unidos demostró que la BGC es el me-
jor parámetro pronóstico en el estadiaje de los mela-
nomas primarios. En 570 pacientes identificaron el GC
en el 97% de los casos y obtuvieron un 19% de pa-
cientes con ganglio centinela positivo (99 pacientes) 21.
En este estudio, la biopsia del ganglio centinela ha
sido positiva en el 20% de los pacientes. Los valores
medios de S100 en el grupo GC positivo no difieren
de los valores medios de S100 en los pacientes GC
negativo. Asimismo, en el grupo GC negativo hay un
37,7% de positividades de S100. La positividad de
S100 en el grupo de GC negativo podría explicarse
94
y la exploración FDG-PET
porque la biopsia del GC, en alguno de los casos, se
realiza en el período de 30-40 días posteriores a la exé-
resis y los pacientes con S100 preexéresis positivos
están en el período de aclaramiento del marcador, por
lo tanto esta situación podría falsear en el grupo GC
negativo la positividad de S100. Habría que conside-
rar con precaución los valores de S100 al compararlo
con el GC como posible valor pronóstico de metásta-
S100 > 0,35
sis ganglionares si el GC se realiza inmediatamente
después de la exéresis. Por otro lado, la biopsia del
ganglio centinela tiene interés, sobre todo, en pacien-
64
0 10 70 que el S100 no es útil como marcador de diagnóstico
10 12
precoz (estadio I). Esto podría justificar la negativi-
dad del S100 en algunos casos GC negativo.
McMaster et al, estudiaron la biopsia del ganglio
centinela en 961 pacientes por inmunohistoquímica
con anticuerpos contra S100 para el diagnóstico de
micrometástasis de melanoma y obtuvieron un 22%
de positividades, pero no determinan el S100 sérico
(22). Asimismo, Acland et al, realizaron la BGC en
50 pacientes en los que realizaron inmunohistoquí-
mica con S100 para diagnosticar micrometástasis, ob-
teniendo un 28% de positividades, pero tampoco es-
tos autores disponen de resultados de S100 sérico
coincidente con la BGC 23. Este mismo grupo com-
paró GC con estudios FDG-PET para el diagnóstico
de las micrometástasis ganglionares, concluyendo que
la BGC es más adecuada para el estadiaje ganglio-
nar en el melanoma primario.
En la evaluación del uso de la S100 en el segui-
miento de los pacientes con melanoma hemos obtenido
una sensibilidad del 76,2% en la detección de recidiva
local o metástasis con una especificidad de 88,6% y
una correlación con la evolución de la enfermedad del
87%. Estos valores son similares a los publicados por
otros autores con el mismo valor de corte 16.
Cuando se observen pequeños incrementos del mar-
cador en el seguimiento de los pacientes habrá que
considerarlos con precaución, ya que podría deberse
a S100 proveniente de otros tejidos. El método de en-
sayo detecta la subunidad B de S100 por lo que de-
tecta dímeros AB y BB, por ello se han de tener en
cuenta los criterios de exclusión ya mencionados 30.
Con el segundo valor de corte de 0,4 µg/l, que discri-
mine las situaciones en las que puede incrementarse
ligeramente el marcador, se evitarían pruebas com-
plementarias diagnósticas más costosas. Por encima
de este valor de corte, sería aconsejable el uso de otras
técnicas de imagen complementarias como la FDG-
Rev. Esp. Med. Nuclear, 2003;22(2):87-96 38
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PET que confirman las metástasis con sensibilidades
del 100% 31. Otros autores también han aumentado
ligeramente el valor de corte de su técnica a un valor
de corte clínico (0,12 µg/l a 0,2 µg/l) que discrimina
otras situaciones que no son melanoma 13. Asimismo,
Hauschild et al, obtienen un 5% de falsos positivos tras
cuatro semanas de tratamiento en pacientes con me-
lanoma avanzado 29. Djujanovic et al, obtienen un 20%
de falsos positivos y un 20% de falsos negativos 34.
Los resultados falsos negativos podrían estar rela-
cionados con la heterogeneidad biológica del mela-
noma o quizá, se trate de pacientes productores de
marcador pero no secretores como ocurre en el caso
de otros marcadores tumorales en otras patologías
(CEA, Ca 15,3 en cáncer de mama) 25-27, 32.
En los pacientes en los que ha habido progresión
de enfermedad se observa que las concentraciones de
S100 se corresponden con el crecimiento de la masa
tumoral y la eficacia de los tratamientos, es decir, la
aparición de recidiva o metástasis se acompaña de un
incremento de la S100 mientras que el descenso in-
dica una respuesta a la terapia. Coincidimos en estos
datos con otros grupos de trabajo 14-16, 24, 28-30.
Por otro lado, las imágenes PET detectan y locali-
zan metástasis debidas a un metabolismo intensificado
de la glucosa. En el melanoma se han informado de
resultados de estudios FDG-PET de alto valor diag-
nóstico para las metástasis en estos pacientes 33. En
nuestro estudio, en los casos en que hemos realizado
FDG-PET se han detectado dos casos de metástasis
ganglionares únicas y en el resto de los casos metás-
tasis múltiples. El falso positivo por FDG-PET fue de-
bido a un proceso inflamatorio. Otros autores también
obtiene falsos positivos por esta causa 31. En ocho de
los nueve casos de FDG-PET positivo, el S100 estaba
elevado. En el caso discordante, el estudio FDG-PET
diagnosticó metástasis hepáticas y pulmonares. En to-
dos los casos FDG-PET negativo el S100 fue nega-
tivo. Mruck et al 31, que realizan S100 y FDG-PET, ob-
tienen para S100 una sensibilidad del 85% y una
especificidad del 55% para un valor de corte de 0,1
µg/l y no consideran que la determinación de S100 sea
suficiente para diagnosticar progresión durante el se-
guimiento de los pacientes con melanoma, destacando
la superioridad del PET. No obstante, a la vista de
nuestros resultados y dada la buena correlación entre
ambas técnicas, consideramos que el S100 es el pa-
rámetro inicial del protocolo en el seguimiento, junto
con la exploración clínica, ya que es una técnica rá-
pida, económica y no molesta para el paciente. En el
39
y la exploración FDG-PET
caso de que el marcador se eleve, descartando las cau-
sas de exclusión ya mencionadas, y si se confirma el
valor de S100, la exploración FDG-PET es una buena
técnica para confirmar la progresión.
En cuanto a la supervivencia (apartado C de RE-
SULTADOS), hemos de observar que cuando el va-
lor de S100 es elevado (por encima de 0,35 µg/l), los
pacientes tienen menos probabilidad de superviven-
cia que cuando los niveles son normales, aunque el
número de pacientes en los que realizamos el mar-
cador previo al tratamiento es pequeño.
Bonfrer et al 11 estudiaron 251 pacientes también
antes del inicio del tratamiento y después de efectuar
las correcciones estadísticas para el espesor de Bres-
low, hallaron que la S100 era un factor pronóstico in-
dependiente significativo.
Asimismo, Buer et al 20 observaron una superviven-
cia menor en los pacientes con melanoma metastásico
y niveles mayores de 3 µg/l de S100 frente a los que
tenían valores menores de 3 µg/l (seis meses vs 13 me-
ses). Estos datos junto con lo reseñado por otros au-
tores como Miliotes et al 24 y Von Schoulz et al 9 que
relacionaron valores más bajos de S100 con una su-
pervivencia mayor, nos inclinan a pensar que este mar-
cador podría tener un significado clínico relevante;
mientras que éstos últimos autores 9 indicaron que va-
lores de S100 superiores a 0,6 µg/l tienen valor pro-
nóstico independiente del estadio clínico, otros además,
han señalado una mayor supervivencia en todos los es-
tadios cuando la S100 anterior al tratamiento era nor-
mal 11. Otros investigadores suben este valor de corte,
discriminador de pronóstico, hasta 1 µg/l por tener ma-
yor significación estadística (p < 0,001) 18.
CONCLUSIONES
De los resultados de este estudio podemos concluir
que la S100 no es eficaz para diagnosticar melano-
mas en estadio precoz. No obstante, en los pacientes
con melanoma y S100 positivo antes del tratamiento
sería aconsejable efectuar determinaciones secuen-
ciales hasta que el marcador se negativice, lo que in-
dicaría ausencia de enfermedad residual y completa-
ría el estudio de extensión.
La S100 es útil como marcador tumoral durante el
seguimiento, es sensible a las recidivas y podría ser
de ayuda para modificar la actitud clínica y terapéu-
tica, junto con otras técnicas como FDG-PET, pu-
diendo aplicar tratamientos en enfermedad subclínica,
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y la exploración FDG-PET
con menor carga tumoral.
Asimismo, la S100 es útil en la monitorización de
las respuestas a los tratamientos y se ha demostrado
que los pacientes con S100 normal tienen mayor pro-
babilidad de supervivencia.
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