CEBADOR

Cancer de prostata
Richard J. Rebello1,9, Christoph Oing1,2,9, Karen E. Knudsen3, Stacy Loeb4,
David C. Johnson5, Robert E. Reiter6, Silke Gillessen7, Theodorus Van der Kwast8
y Robert G. Bristow1✉
Resumen | El cáncer de próstata es una enfermedad compleja que afecta a millones de personas a nivel mundial,

predominantemente en regiones de alto índice de desarrollo humano. Los pacientes con enfermedad localizada con un riesgo de

recurrencia de bajo a intermedio generalmente tienen un resultado favorable del 99% de supervivencia general durante 10 años

si la enfermedad se detecta y se trata en una etapa temprana. Las alteraciones genéticas clave incluyen fusiones de

TMPRSS2con genes de la familia ETS, amplificación de laMI Concogén, deleción y / o mutación de

PTENyTP53y, enfermedad avanzada, amplificación y / o mutación del receptor de andrógenos (RA). El
cáncer de próstata generalmente se diagnostica mediante una biopsia de próstata que se solicita
mediante un análisis de sangre para medir los niveles de antígeno prostático específico y / o el tacto
rectal. El tratamiento de la enfermedad localizada incluye vigilancia activa, prostatectomía radical o
radioterapia ablativa como enfoques curativos. Los hombres que sufren recaídas después de la
prostatectomía son tratados con radioterapia de rescate y / o terapia de privación de andrógenos
(ADT) para la recaída local, o con ADT combinada con quimioterapia o nuevos fármacos dirigidos a
señales de andrógenos para la recaída sistémica. El cáncer de próstata avanzado a menudo progresa
a pesar de la ablación de la oxigenación y luego se considera resistente a la castración e incurable.
Las opciones de tratamiento actuales incluyen agentes dirigidos a AR, quimioterapia, radionúclidos y
el inhibidor de poli (ADP-ribosa) olaparib.
la enfermedad.

Acini
Grupo de células que forman la
terminación redondeada de una
glándula exocrina donde se
producen las secreciones.
La glándula prostática es un órgano accesorio reproductor
masculino ubicado debajo de la vejiga y que rodea la uretra. La
función principal de la próstata es aportar secreciones esenciales
al semen que formulen la eyaculación y mantengan la viabilidad
del esperma.1 (Higo. 1). Las células dentro de la glándula prostática
con frecuencia dan lugar a tumores, con mayor frecuencia en la
desarrollo4,9,10. La evidencia de laboratorio sugiere que estos fibroblastos
estromales tienen capacidad protumorigénica en el microambiente tumoral
(denominado estroma tumoral) al inducir la transformación epitelial y
estimular la señalización de supervivencia, y se cree que contribuyen al
crecimiento persistente de células cancerosas después de una intervención
terapéutica.11-13.

etapa media o tardía de la vida.2. La próstata humana adulta se
puede dividir en zonas central, de transición y periférica, y
también contiene regiones fibromusculares y periuretrales.3-5. En
los hombres adultos jóvenes, la zona periférica constituye> 70%
del tejido glandular prostático y hace la mayor contribución a la
función normal de la próstata. También es el sitio de origen más
común de neoplasias en la próstata envejecida, ya que casi el
80% de los tumores de próstata surgen en esta zona.3,4,6 (Higo. 1a).
La glándula normal consta de conductos y
acini incrustado en estroma. Los conductos y los acinos comprenden una sola
capa de epitelio columnar simple rodeado por una capa de epitelio basal,
que produce la membrana basal. Esta capa de matriz extracelular está
anclada a las células del estroma, que son predominantemente miocitos del
músculo liso que promueven la contractilidad espontánea y previenen el
estancamiento de líquidos.7,8 (Higo. 1b). El estroma también contiene
Es importante destacar que estas células epiteliales en el órgano
normal y canceroso expresan altos niveles de Arkansasque codifica
el receptor de andrógenos (AR), y se cree que esto impulsa la
dependencia hormonal en el cáncer de próstata. Además, estas
células secretan antígeno prostático específico (PSA), una serina
proteasa que es activada transcripcionalmente por el AR y
frecuentemente elevada en hombres con cáncer de próstata, y
se usa en la detección y diagnóstico de enfermedades.14.
Millones de hombres se ven afectados por el cáncer de próstata
cada año. En las regiones de ingresos altos, la enfermedad se
encuentra entre las neoplasias malignas sólidas más comunes y el
pronóstico varía ampliamente con la edad, el origen étnico, los
antecedentes genéticos y la etapa de progresión.15,dieciséis. La trayectoria
de la enfermedad de un individuo puede anticiparse en función de un
perfil histopatológico, anatómico y molecular del tumor y del estado

✉Email: robert.bristow @
fibroblastos, que sostienen principalmente los conductos en la próstata de salud del paciente.
adulta, pero se cree que la señalización paracrina de fibroblastos es integral Para muchos hombres con cáncer de próstata, vivir con la enfermedad
manchester.ac.uk
en el patrón del conducto durante la próstata. implica administrar un plan de tratamiento personalizado para un tumor de
https://doi.org/10.1038/
s41572-020-00243-0 crecimiento lento y a menudo indolente, pero para muchos

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 1

0123456789 ();
Pr imer
en otros, se espera una recaída de la enfermedad después de un tratamiento
Dieta occidental
Una dieta que generalmente se definitivo, que puede ser rápido, agresivo y, en casos raros, no responde a la
caracteriza por alimentos ricos atención estándar. Actualmente, no existe un método infalible para distinguir los
en grasas y azúcares y tumores agresivos de los indolentes. Sin embargo, los descubrimientos
carne, huevos y cereales
revolucionarios durante el siglo pasado han alterado profundamente las
procesados o preenvasados, junto
perspectivas de los pacientes con cáncer de próstata, incluido el descubrimiento
con un bajo consumo de frutas,
fundamental de la naturaleza dependiente de hormonas del cáncer de próstata.17,18
verduras, carnes no procesadas y
cereales integrales.
y la alta eficacia terapéutica para apuntar a esta característica
Mutaciones de la línea germinal
clave con inhibidores selectivos, ahora conocidos por ser la alta
Cualquier mutación detectable en
células germinales (transportadas en expresión y la frecuente amplificación genética de Arkansas19. En
ovocitos o espermatozoides) que son En particular, la última década ha sido testigo de avances incomparables en la
hereditarias y se expresan en cada célula
secuenciación del ADN del genoma completo, la secuenciación del ARNm y el perfil
somática y de línea germinal dentro de
del proteoma, que han proporcionado conocimientos únicos sobre la base genética
un organismo.
que se cree que sustenta distintos subtipos y subpatologías de cáncer de próstata.20-
27.
Además, las mejoras importantes en las pautas de detección de
APS y el uso de modalidades de imágenes han llevado a su
mayor adopción en el diagnóstico del cáncer de próstata.
La investigación del cáncer de próstata es un área muy activa de
investigación multidisciplinaria que ahora involucra tanto la biología
computacional como la ciencia clínica y de laboratorio. Estas investigaciones
incluyen la exploración de nuevas hipótesis preclínicas, la validación
experimental de hallazgos científicos y la traducción de estos hallazgos a la
práctica clínica. Estos pasos son esenciales antes de realizar estudios clínicos
para intentar mejorar el manejo de la enfermedad. La mayor comprensión
de la base molecular de la enfermedad también ha avanzado en el diseño y
la especificidad de las estrategias de tratamiento y nuevas terapias, como las
que se enfocan mejor en las características clave de la bioquímica de la RA. El
progreso continúa en múltiples áreas, desde la detección temprana y el
tratamiento de la enfermedad hasta una mejor comprensión biológica de
cada etapa de la enfermedad, que informa la atención clínica.
En este manual, revisamos la epidemiología, patogénesis y
determinantes genéticos del cáncer de próstata, y brindamos una
descripción general del diagnóstico de la enfermedad. Detallamos el
manejo del cáncer de próstata y la calidad de vida del paciente para
cada etapa de la enfermedad, y resumimos las innovaciones actuales y
futuras en la detección, el manejo y el tratamiento.
Epidemiología
Incidencia y mortalidad
El cáncer de próstata afecta a millones de hombres en todo el mundo15,dieciséis.
La enfermedad es el segundo cáncer más común en los hombres
después del cáncer de pulmón y representa el 7% de los nuevos
Direcciones de los autores
1 Investigación del cáncer Reino Unido Instituto de Manchester, Universidad de Manchester, Centro de
Investigación del Cáncer de Manchester, Manchester, Reino Unido.
2 Departamento de Oncología, Hematología y Trasplante de Médula Ósea con la División de
Neumología, Centro Médico Universitario Eppendorf, Hamburgo, Alemania.
3 Sidney Kimmel Cancer Center en JeffersonHealth y Thomas Jefferson University,
Filadelfia, PA, EE. UU.
4 Departamento de Urología y Salud de la Población, Universidad de Nueva York y Asuntos de Veteranos de
Manhattan, Manhattan, NY, EE. UU.
5 Departamento de Urología, Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, NC, EE. UU.
6 Departamento de Urología, JonssenComprehensiveCancer Center UCLA, Los Ángeles, CA,
EE. UU.
7 Facultad de Ciencias Biomédicas, USI, Lugano, Suiza.
8 Programa de Medicina de Laboratorio, PrincessMargaret Cancer Center, UniversityHealth
Network, Toronto, Canadá.
9Estos autores contribuyeron igualmente: Richard J. Rebello, ChristophOing.
2 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9
0123456789 ();
cánceres diagnosticados en hombres a nivel mundial (15% en regiones desarrolladas)dieciséis.
Además, se diagnostican más de 1,2 millones de casos nuevos y las muertes relacionadas con
el cáncer de próstata en todo el mundo superan las 350.000 al año, lo que la convierte en una
de las principales causas de muerte asociada al cáncer en los hombres.dieciséis,28,29 (Higo. 2a).
El riesgo de cáncer de próstata aumenta considerablemente con la edad y
> 85% de las personas recién diagnosticadas tienen> 60 años15,
dieciséis,30. En consecuencia, la incidencia del cáncer de próstata es
particularmente alta en regiones con una alta esperanza de vida,
como los EE. UU. Y el Reino Unido.dieciséis. La incidencia mundial de
cáncer de próstata se correlaciona positivamente con el índice de
desarrollo humano (IDH) y el producto interno bruto, por lo que
las naciones desarrolladas generalmente tienen una incidencia
más alta que las naciones en desarrollo.29. Curiosamente, en Asia,
algunos países con un IDH alto, como Japón y Corea del Sur,
tienen una incidencia comparativamente más baja que los países
occidentales con un IDH igualmente alto; sin embargo, la
incidencia en estas regiones está aumentandodieciséis,31.
Las regiones con mayor incidencia son Australia y Nueva Zelanda
en Oceanía, Norteamérica y Europa, así como regiones de
Sudamérica, como Brasil. Las regiones que abarcan muchas de
las naciones de bajos ingresos del mundo, como Asia meridional,
Asia central y África subsahariana, tienen actualmente la menor
incidencia de cáncer de próstata, pero algunas de las tasas más
altas de aumento anual de la incidencia.29,32. El aumento en la
incidencia puede reflejar una mayor conciencia sobre el cáncer
de próstata a través del acceso a la detección de diagnóstico en
muchas de estas regiones, ya que el aumento de la frecuencia de
detección se relaciona con una mayor incidencia a través del
sobrediagnóstico33. Además de-
ción, estas regiones tienen las tasas más altas estandarizadas por edad de
muerte por cáncer de próstata, aunque se espera que el acceso a la
detección temprana reduzca esta29,32 (Higo. 2b). Estudios
en Europa con datos de seguimiento a largo plazo han demostrado que el
cribado repetido aumenta la detección de todos los cánceres de próstata
(incluidos los que son indolentes)34,35
y reduce la mortalidad específica por cáncer de próstata34,35 (ver
Diagnóstico, cribado y prevención). Las causas del aumento de la
mortalidad ajustada por edad en los países en desarrollo también
pueden relacionarse con un aumento en los factores de riesgo de
cáncer de próstata asociados con el desarrollo económico que supera
los beneficios obtenidos a través del progreso en la salud pública y el
tratamiento. Los factores no hereditarios que generalmente se cree
que aumentan la mortalidad relacionada con el cáncer de próstata
incluyen la exposición al humo del cigarrillo, la obesidad y una dieta
predominantemente occidental; sin embargo, falta evidencia de un
efecto sobre la incidencia de la enfermedad36,37.
Disparidades raciales
Algunos grupos étnicos que viven en los EE. UU., Como los de ascendencia africana o
caribeña, tienen un riesgo relativo dos veces mayor de cáncer de próstata temprano
y más agresivo que las poblaciones blancas.38,39. Por el contrario, los hombres de
ascendencia asiática que viven en Asia tienen un riesgo menor de cáncer de próstata
que los hombres blancos que viven en los EE. UU., Pero el riesgo entre los hombres
asiáticos alcanza niveles similares a los de los hombres blancos cuando viven en los
EE. UU.31. Para algunos grupos étnicos, como los judíos asquenazíes y los de
ascendencia islandesa, el riesgo de cáncer de próstata temprano y más agresivo está
relacionado con mutaciones de la línea germinal en
genes como BRCA2 (reFs40,41). Sin embargo, para muchos otros
grupos étnicos, se desconocen las razones de una disparidad en
la incidencia y / o mortalidad del cáncer de próstata.
www.nature.com/nrdp
 Pr imer

Vejiga

Zona central

Seminal
Región de la glándula periuretral
vesícula
Zona de transición

Región fibromuscular

Zona periférica

Ducto eyaculador

Uretra

B Prostático Luminal Basal Intermedio Neuroendocrino

conducto célula célula célula célula

Lámina basal

Célula basal

Epitelio

Neuroendocrino
célula Lámina basal
Músculo liso
Célula luminal

Lumen Neurona
Stroma
Fibroblasto
Células endoteliales
Secreciones

Fig. 1 | Anatomía y estructura histológica de la glándula prostática humana. a |La próstata se puede dividir en cinco regiones anatómicas:
la zona central, la región periuretral, la zona de transición, la zona periférica y la región fibromuscular (o estroma). La mayoría de los tumores se
originan en la zona periférica. b | Cada región comprende conductos y conductos incrustados en el estroma, que contiene varios tipos de
células, predominantemente células musculares lisas, pero también fibroblastos, que tienen funciones importantes en el desarrollo de la
próstata. Los conductos constan de una sola capa de epitelio columnar (AR +, CK8 +, CK18 +, PSA +), rodeada por una capa de células epiteliales
basales (CK5 +, CK14 +, p63 +), que producen la membrana basal, una capa de matriz extracelular que está anclada a las células del estroma (α-
SMA +, vimentina +). Las células neuroendocrinas (Syn +, CGA +, NSE +) también están presentes dentro del conducto. PartesayBadaptado de
Verze et al. (2016), SpringerNatureLimited1.

Predisposición genética BRCA2, ATM, ATR, NBS1, reparación de desajustes (MMR) -

El riesgo de cáncer de próstata está fuertemente asociado con antecedentes genes relacionadosMSH2, MSH6 y PMS2), COMPROBAR2,
familiares de cualquier tipo de cáncer, y se considera que la incidencia de RAD51Dy PALB2 (árbitro.1). Curiosamente, los hombres con estas mutaciones
cáncer de próstata dentro de estas familias se encuentra entre las más altas también constituyen una gran proporción de aquellos con cáncer de
de cualquier neoplasia maligna (~ 9% de las personas diagnosticadas con próstata metastásico.46. Las mutaciones que

cáncer de próstata tienen antecedentes familiares de cáncer )42,43.
Para determinar el riesgo familiar, se consideran el número de
individuos afectados, el grado de parentesco y la edad al inicio
de la enfermedad. El cáncer de próstata se considera familiar
cuando un paciente tiene tres o más parientes afectados, y al
menos dos de estos parientes desarrollan cáncer de próstata
temprano (inicio a los <55 años de edad)44. Hombres que tienen
Los familiares de primer grado con cáncer de próstata tienen un
riesgo dos veces mayor de desarrollar la enfermedad.45.
Las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del daño del
ADN (DDR) pueden conferir un mayor riesgo de cáncer de próstata de inicio
temprano (inicio <60 años de edad), e incluyen BRCA1,
confieren el mayor riesgo son aquellos en BRCA2 (reFs46,47) y
HOXB13 (reFs48-50), que confieren un riesgo relativo de
siete a ocho y tres veces mayor, respectivamente49,51.
Estos hallazgos han impulsado más estudios en grandes cohortes; por
ejemplo, el ensayo IMPACT (NCT00261456), cuyo objetivo era
identificar a los hombres con patógenos BRCA1
o BRCA2 mutaciones para evaluar el beneficio de un
enfoque de cribado genético dirigido en personas con
mayor riesgo de cáncer de próstata52.
Complementando estos hallazgos, los estudios de asociación
de todo el genoma han identificado> 170 polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) asociados con el cáncer de próstata.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 3

0123456789 ();
Pr imer

Incidencia de cáncer de próstata

ASR (mundial) (por 100.000)
<12,8
12,8-30,4
30,4–42,3
42,3–63,3
≥63,3
Sin datos
No aplica

Mortalidad por cáncer de próstata ASR

(mundo) (por 100.000)

<5,3
5.3-10.7
10,7-13,9
13,9-19,4
≥19,4
Sin datos
No aplica

incidencia, incluso en la región genómica 8q24 donde el MI demostraron la capacidad de detectar preferentemente enfermedades clínicamente agresivas

C oncogén se encuentra53. Los SNP fuertes y reproducibles sobre enfermedades indolentes, pero han demostrado su utilidad en una mayor detección de

asociados al riesgo pueden resultar útiles para detectar cánceres de bajo riesgo y en la identificación de hombres para exámenes de detección

Oncogén cánceres de próstata familiares y de inicio temprano (como dirigidos59,60. Esto es

Un gen que controla el crecimiento celular
rs72725854 en hombres afroamericanos)54-56. Generalmente, una investigación en curso en el estudio piloto BARCODE 1 (NCT03158922), que tiene
normal para el cual la mutación da como
Los SNP también se pueden utilizar en el cálculo de puntuaciones de riesgo genético o como objetivo asociar el resultado de una biopsia de próstata con la puntuación de
resultado una ganancia de función y

promueve la malignidad.
puntuaciones de riesgo de cáncer de próstata para la detección temprana en poblaciones riesgo genético en los hombres que se someten a un cribado específico basado en el

transformación. grandes.57,58. Cabe destacar que estas puntuaciones no perfil de riesgo de SNP.61.

4 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();

◀ Fig. 2 | Incidencia geográfica global y mortalidad del cáncer de próstata. a |Global
incidencia de cáncer de próstata en 2018. b | Mortalidad global por cáncer de próstata en 2018.
Los datos expresan tasas estandarizadas por edad (ASR; ajustadas a la población estándar mundial) para
tener en cuenta los perfiles de edad diferentes entre las regiones. En general, las regiones con alto índice
de desarrollo humano (IDH) con poblaciones envejecidas tienen mayor incidencia de cáncer de próstata y
menor mortalidad que las regiones con bajo IDH. Los datos son delCáncer global
Observatoriodieciséis,315.
Para la mayoría de los SNP de riesgo de cáncer de próstata, se
desconoce el vínculo funcional entre el SNP y la causa de la
tumorigénesis de próstata.
Pronóstico y supervivencia
El pronóstico para un individuo con cáncer de próstata es muy variable
y depende del grado y estadio del tumor en el momento del
diagnóstico primario. En las regiones occidentales y con un IDH alto,
como los EE. UU. Y el Reino Unido, los métodos actuales de detección
temprana, como las pruebas de PSA y el tacto rectal (DRE), permiten el
diagnóstico en la mayoría de los hombres en una etapa temprana de
la enfermedad. Aproximadamente el 80% de los hombres son
diagnosticados con enfermedad confinada al órgano, el 15% con
metástasis locorregionales y el 5% con metástasis a distancia.15 (Higo. 3).
La esperanza de vida para los hombres con cáncer de próstata
localizado puede llegar al 99% durante 10 años si se diagnostica en
una etapa temprana.15. Esta larga supervivencia se puede atribuir en
gran medida a las mejoras en el tiempo de espera hasta el diagnóstico
mediante la detección de PSA, que puede ser de hasta 12 años en
comparación con los 7 años sin detección.62,63.
El cribado de PSA da como resultado una alta tasa de diagnóstico de tumores
clínicamente indolentes, que progresan lentamente y pueden tratarse
eficazmente. Los hombres a los que se les diagnostica una enfermedad en
etapa tardía (metástasis a distancia) tienen una supervivencia general
deficiente de solo el 30% a los 5 años15. Detección temprana de
La enfermedad localizada también puede tener un papel fundamental en los
esfuerzos por aumentar la esperanza de vida de los pacientes con cáncer de
próstata al prevenir también la aparición de la enfermedad metastásica.64.
Además, adaptar la terapia a los hombres que probablemente se
Genes supresores de tumores
genes que controlan el crecimiento celular
beneficiarán de un tratamiento definitivo inmediato y a los que
normal para los cuales la mutación da como no, sigue siendo un desafío clínico clave.
resultado la pérdida de función y promueve
la malignidad
Mecanismos / fisiopatología
transformación.
Genética
Inestabilidad genética Se cree que el cáncer de próstata está fuertemente asociado con
Alta frecuencia de mutaciones dentro la acumulación de mutaciones somáticas en el genoma de las
del genoma de una célula que células epiteliales de la próstata durante la vida del paciente.
pueden resultar en reordenamientos
Estas aberraciones pueden ocurrir en oncogenes o
cromosómicos o aneuploidía.
genes supresores de tumores53,54 y dan como resultado cambios en la transcripción y / o
Mutaciones de hotspot traducción de genes y defectos funcionales, que conducen a la homeostasis celular
Fenómeno en el que la misma posición de desregulada. Las mutaciones involucran predominantemente genes que regulan el
aminoácido se muta en muchos tumores,
crecimiento celular, DDR, proliferación celular y muerte celular.24,25. Cancer de
lo que a menudo ocurre como
prostata
mutaciones activadoras en oncogenes.
se considera un tumor de clase C que tiene una carga mutacional
limitada (3 a 6% del genoma del cáncer primario), ya que la mayoría de
Kataegis los cambios genéticos asociados al cáncer de próstata son
regiones de hipermutaciones de genes
alteraciones en el número de copias (CNA) o reordenamientos
localizadas dentro de una pequeña
estructurales de genes23,sesenta y cinco,66.
región de ADN.
Cromotripsis Enfermedad localizada. Las alteraciones más comúnmente observadas
regiones del cromosoma vinculadas a la patogénesis del cáncer de próstata localizado son fusiones de
rotura y reinserción de fragmentos
regiones promotoras reguladas por AR con regiones que codifican miembros
de ADN diminutos dentro de un solo
de la familia de factores de transcripción específicos de transformación de
evento y, a menudo, confinados a
eritroblastos (ETS).67
uno o dos cromosomas.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
(Higo. 4). De estos, la fusión predominante es de transmembrana
proteasa serina 2 (TMPRSS2) con relacionados con ETS
genERGIO), que se detecta en casi el 50% de las biopsias de
cáncer de próstata de hombres blancos, pero con menos
frecuencia en hombres negros y asiáticos (27-31%)68-71, cual
puede ser la base de una disparidad racial en los
resultados de supervivencia del cáncer. TMPRSS2-
ERGIO-tumores negativos, incluidas las
mutaciones de pérdida de función en SPOP,
fusión de TMPRSS2 con ETV1, y ganancia de función
mutaciones en FOXA1, que ocurren en el 11%, 8% y 3% de los cánceres
de próstata primarios, respectivamente21,24. Funcional
La validación del potencial transformador y las implicaciones
terapéuticas de estos eventos genéticos está en curso. Por
ejemplo, los estudios preclínicos han revelado que las
mutaciones enSPOP promover inestabilidad genética en el mouse
modelos72-74.
Existen disparidades genéticas notables entre las cohortes
chinas y occidentales de pacientes con cáncer de próstata: 41%,
18% y 18% de los pacientes chinos presentan recurrencia
mutaciones de hotspot en FOXA1, ZNF292 yCHD1, respec-
tivamente, y los pacientes chinos muestran una tasa mucho más
baja de fusiones de ETS75,76. Estos datos pueden indicar una
diferencia biológica muy importante en la patogénesis del cáncer
de próstata entre poblaciones racialmente dispares.75,76. De nota,
FOXA1 es esencial para la organogénesis de la próstata y, en el cáncer de
próstata, funciona como una oncoproteína que aumenta la transcripción de
ARKANSAS, particularmente en el cáncer de próstata avanzado, para
impulsar la progresión metastásica77,78.
Estos hallazgos demuestran la necesidad de análisis sistemáticos
y completos de las mutaciones del cáncer de próstata en otros
grupos étnicos para producir un atlas genómico global de la
enfermedad.
Además, en una variante rara y agresiva de cáncer de próstata que
típicamente carece de expresión de AR, denominada cáncer de próstata
neuroendocrino pobremente diferenciado (CPNE; también conocido como
carcinoma de células pequeñas), se cree que las alteraciones más frecuentes
son causantes de la enfermedad. son amplificaciones genéticas de AURKA y
MYCN,
que están presentes en hasta el 40% de los pacientes con CPNE localizado79.
Esta variante de la enfermedad se ve con más frecuencia como NEPC
emergente del tratamiento en hombres que se han sometido a terapia de
privación de andrógenos (ADT). Los modelos preclínicos de estas
alteraciones de un solo gen recapitulan las características clínicas y los
fenotipos neuroendocrinos observados en los pacientes79-81. Adicionalmente,
ONECUT2 la expresión es
enriquecido en NEPC emergente del tratamiento, y se ha encontrado que
regula la señalización de hipoxia tumoral y el estado de diferenciación
celular lejos de la dependencia hormonal82,83.
Por el contrario, estas alteraciones en ONECUT2 son raramente
visto en el adenocarcinoma de próstata localizado que sigue siendo
hormonodependiente24.
En pacientes con enfermedad localizada, las alteraciones genéticas
específicas que distinguen el cáncer de próstata agresivo del indolente han
sido difíciles de establecer, probablemente debido a una variedad de
mutaciones impulsoras que dan lugar a la enfermedad (heterogeneidad
genética), y el tratamiento actual no suele estar determinado por perfil
molecular del tumor. En cambio, las firmas genéticas comprenden múltiples
características, que incluyen CNA, metilación genética y fenómenos
mutacionales complejos, comokataegis, cromotripsis
5
PAG
r imer

a Proporción de casos en el momento del diagnóstico Supervivencia global a 5 años B

Local Sistémico
30–40% Carga tumoral terapia terapia
(ng / ml de PSA)
5%
15% 60–80%

0 5 10 15 20
Tiempo desde el diagnóstico (años)

90–99%
80%
TNMstage N0 / 1 M0 Nx M1

Localizado mCSPC
Estadio de la enfermedad

mCRPC
Con fi nido en órganos Locorregional Distante
enfermedad metástasis metástasis Enfoque de tratamiento Curativo Paliativo

C Metástasis cerebral
Sitios poco comunes

supervivencia
Más pobre
Linfa distante
Metástasis pulmonar
nodos: 10,6%
Hígado: 10,2%
Metástasis hepática Pulmones: 9,1%
Cerebro y duramadre: <2%

Metástasis espinal

Sitios comunes
Ganglios linfáticos pélvicos
Linfa pélvica
nodos: 99%
• Interna y / o
Vejiga ganglio pélvico externo
• Nódulo prerrectal
Tumor de próstata
• Hueso del nódulo ilíaco
común: 84%
• Pelvis
Metástasis ósea • Cadera
• Esqueleto axial

Fig. 3 | Etapas y progresión del cáncer de próstata. a |Distribución relativa por etapas del cáncer de próstata en el momento del diagnóstico. La mayoría de
los cánceres en el momento del diagnóstico están localizados y completamente contenidos dentro de la glándula prostática (enfermedad confinada al órgano,
80%). Una minoría de pacientes tiene ganglios linfáticos locales positivos (metástasis locorregional, 15%) o metástasis a distancia (5%) en el momento del
diagnóstico15. La supervivencia general a cinco años de los pacientes con enfermedad localizada es del 60 al 99%.316, mientras que el de los pacientes con
metástasis a distancia es del 30-40%15,235. b | La carga tumoral, estimada por el nivel de antígeno prostático específico (PSA) a lo largo del tiempo desde el
diagnóstico, aumenta en los pacientes cuyo cáncer no responde a las terapias locales y sistémicas a medida que la enfermedad progresa hacia la enfermedad
metastásica. Estos cánceres de próstata agresivos se asocian con una estadificación alta de metástasis de ganglios tumorales (TNM), progresión
de cáncer de próstata sensible a la castración metastásico localizado (mCSPC) y próstata resistente a la castración metastásica
cáncer (mCRPC) y cambio de cuidados curativos a cuidados paliativos. c | Los sitios comunes de diseminación metastásica en el cáncer de próstata avanzado
incluyen la diseminación locorregional a los ganglios linfáticos (99%) y al hueso (84%). Los sitios infrecuentes de metástasis incluyeron ganglios linfáticos
distantes (10,6%), vísceras (~ 10%) y el cerebro y la duración (<2%). La diseminación a estos sitios de tejidos blandos está asociada con incluso
peor supervivencia317-319. Las estimaciones son para regiones indexadas con un alto índice de desarrollo humano y mejores prácticas tempranas.
detección o protocolos de cribado de PSA instalados.

Cromoplexia
Altamente complejo y
reordenamientos estructurales
genéticos de alta frecuencia en todo
el genoma que crean fusiones de
genes y / o alteran varios genes.
Fallo bioquímico
Un aumento de los niveles de PsA en sangre a
pesar de un tratamiento suficiente.
y cromoplexia, puede ser más indicativo de la agresividad de la
enfermedad, ya que se considera que el aumento de la inestabilidad
genética está asociado con falla bioquímica y clinico
progresión, incluido el desarrollo de metástasis26,84,85. En
enfermedad localizada, pocos genes son clínicamente dianables en
general y ninguno de estos es común en pacientes con cáncer de
próstata; por ejemplo,Cajero automático es el gen más comúnmente
alterado en la enfermedad localizada no indolente, que ocurre en el
7-10% de los pacientes26, y existen objetivos farmacológicos dentro de
su vía de señalización. Ciertamente, esta heterogeneidad de genes
potenciales impulsores de enfermedades se suma al desafío de
comprender el perfil clínico de un tumor de próstata en el momento
del diagnóstico y cómo tratarlo con posibles agentes dirigidos en el
futuro.
Enfermedad metástica. El cáncer de próstata metastásico abarca una
variedad de estados de enfermedad avanzada que ya no están
confinados a los órganos y que a menudo involucran ganglios
linfáticos y / o sitios óseos. Es importante destacar que este grupo
incluye el cáncer de próstata sensible a la castración novometastático
(mCSPC), así como los cánceres que progresan durante o después de
la ADT, denominados cáncer de próstata resistente a la castración
(mCRPC). Los tumores mCSPC y mCRPC (a menudo en múltiples sitios
por paciente) tienen una carga mutacional y una frecuencia de CNA
claramente más altas que el cáncer de próstata localizado.24,25,27,86.
Es de destacar que la mayoría de las muestras de biopsia utilizadas
para el análisis de secuenciación del genoma completo hasta la fecha
se obtuvieron de tumores de mCRPC que habían sido tratados local y
sistémicamente con terapias activas (ver Manejo); así, algunos de los

6 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();
 Pr imer

a Localizado Metastásico

Castración Castración
sensitivo resistente
Alteración genética

ERGIO Mutación inframe (impulsor putativo)

Arkansas Mutación sin sentido (impulsor putativo)

PTEN Mutación truncada (impulsor putativo)

TP53 Mutación inframe (significado desconocido)

RB1 Mutación sin sentido (significado desconocido)

BRCA2 Mutación truncada (significado desconocido)

SPOP Mutación de la línea germinal

FOXA1 * Fusión

MI C Ampli fi cación

ETV1 Eliminación profunda

Cajero automático Sin alteraciones

APC
CTNNB1

B
ALFILER ALFILER CIS Adenocarcinoma Positivo Hueso Visceral
(bajo (elevado linfa metástasis metástasis
calificación) calificación) nodos

Benigno Premalignos Maligno Metastásico

SPOP ETS PTEN NKX3-1 MI C TP53 BRCA1 APC Cajero automático

Lámina basal
fusiones y/o
Célula basal RB1 Arkansas BRCA2 CTNNB1
Prostático
Célula luminal células tumorales

Prostático
conducto

Fig. 4 | Alteraciones genéticas en cáncer de próstata. a |Alteraciones genéticas en el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración
localizado (mCSPC) y el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). Anonco Impresión de tumores de pacientes
individuales que son positivos para alteraciones genéticas en oncogenes o genes supresores de tumores, cohortes de pacientes indiferentes
(localizado, 494 muestras; mCSPC, 424 muestras; mCRPC, 150 muestras). El cáncer de próstata es muy heterogéneo y
los pacientes pueden tener una combinación de uno o más de estos cambios genéticos. Por ejemplo,TMPRSS2 – ERG fusión, PTENy
RB1supresión, TP53mutación y amplificación deMI Cson cambios genéticos muy comunes en todas las etapas del cáncer de
próstata. Esto contrasta conSPOPmutaciones que se enriquecen en localizedndmCSPC yArkansas amplificación que está enriquecida
en CRPC. Los datos son de cBioPortal320,321 usando el PanCancer Atlas TCGA-PRAD (enfermedad localizada)24, MSK (mCSPC)27
y SU2C-PCF25 (mCRPC) cohortes. b | Las mutaciones comunes en el cáncer de próstata se muestran de acuerdo con su enriquecimiento en
diferentes etapas de la enfermedad. CIS, carcinoma in situ; PCF, ProstateCancer Foundation; PIN, neoplasia intraepitelial prostática;
TCGA, TheCancerGenomeAtlas. *FOXA1las mutaciones están enriquecidas en cánceres de próstata de hombres chinos, mientras que las fusiones de
ETS son cánceres de próstata similares menos prevalentes de hombres de raza negra. ParteBadaptado de Mills et al. (2014)89.

Es probable que los cambios mutacionales en estos tumores también
reflejen alteraciones genéticas asociadas al tratamiento.20,22,25.
En mCRPC, las mutaciones más comunes son la amplificación y las
mutaciones de ganancia de función en, Arkansas o
amplificación de reguladores de Arkansas transcripción (como
FOXA1), así como inactivar mutaciones o deleciones de genes que
reprimen la señalización pro-tumorigénica de AR (como los supresores
de tumores ZBTB16 yNCOR1), cual
colectivamente están presentes en> 70% de los pacientes25,87,88 (Higo. 4a).
Por el contrario, para mCSPC, los estudios genéticos dirigidos de seguimiento en
alterada en sólo 2 a 6%, lo que sugiere un papel adquirido para
las amplificaciones y mutaciones de AR en mCRPC27,86.
Arkansas es uno de los oncogenes más estudiados y dirigidos
terapéuticamente en el cáncer de próstata. En el epitelio luminal
de la próstata normal, la unión de andrógenos, como la
dihidrotestosterona (DHT), inicia una translocación citoplásmica
a nuclear del AR donde se une a los genes diana (aquellos con un
elemento de respuesta androgénica (ARE)) para provocar una
translocación nuclear. respuesta transcripcional19.
Las células luminales de la próstata normalmente expresan altos niveles de AR, que

muestras emparejadas antes del tratamiento de pacientes que luego recayeron con pueden actuar para aumentar la proliferación celular en las neoplasias.89. En

mCRPC han demostrado que la AR es consecuencia, el control del crecimiento en el

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 7

0123456789 ();
Pr imer
la próstata normal debe regularse estrictamente, pero se pierde en la neoplasia19,90.
La RA funciona predominantemente como un factor de transcripción que regula la
expresión de genes que mantienen la homeostasis celular y genes que codifican
proteasas que son importantes para la función normal de la próstata (como KLK3,
codificación de PSA)19. En el estado de enfermedad, la RA promueve principalmente
un programa de transcripción relacionado con el crecimiento para impulsar la
tumorigénesis.90. Es importante destacar que ADT
conduce frecuentemente a alteraciones de ARKANSAS, Expresión AR o
modificaciones postraduccionales que resultan en resistencia a la terapia a lo largo
del tiempo a través de múltiples mecanismos. Primero, sobreexpresión deArkansas
puede ocurrir por amplificación del gen o por alteración de factores que controlan
Arkansas expresión91.
En segundo lugar, las mutaciones de ganancia de función somática,
que se producen predominantemente en el dominio de unión al
ligando y dan como resultado mutantes AR constitutivamente activos,
así como mutaciones que reducen la especificidad del AR, lo que
permite la activación por otros agonistas, incluidas otras hormonas
esteroides (por ejemplo, estrógeno). y glucocorticoides), ocurren con
alta frecuencia92. En tercer lugar, las modificaciones postraduccionales
de AR pueden sensibilizar al receptor a la activación incluso a los
niveles bajos de testosterona que quedan después de la castración.93.
Cuarto, el empalme alternativo en algunos tumores conduce a una
mayor producción de isoformas de empalme corto de ARKANSAS,
denominadas variantes de empalme AR (SV)94,95. Los productos proteicos
de AR SV normalmente carecen del dominio de unión a ligando y son
factores de transcripción débiles pero constitutivamente activos. La
evidencia preclínica sugiere que los AR SV pueden promover la
transición de CSPC a CRPC; por lo tanto, la utilidad clínica de los AR SV
para predecir los resultados es un área de investigación activa. Último,
Arkansas La sobreexpresión se observa casi exclusivamente en CRPC,
y los estudios de laboratorio confirman que los niveles elevados de AR
por sí solos son suficientes para inducir resistencia terapéutica96. Esta
dependencia de la RA para la progresión de la enfermedad hace que el
cáncer de próstata sea una enfermedad que puede dirigirse de forma
casi única mediante el bloqueo de la señalización de la RA.
También se cree que la progresión de enfermedad localizada a
metastásica y de CSPC a CRPC implica la desregulación de genes clave
en el control del crecimiento (Higo. 4b).
Deleciones homocigotas en el cromosoma 10q, que contiene PTEN, y
las mutaciones con pérdida de función están presentes en> 12-17% de
los tumores localizados y mCSPC, pero están enriquecidas en inmCRPC
(> 40% de los tumores)24,25, sug-
señalando que estos son eventos genéticos transformadores
significativos en la carcinogénesis y la progresión. Además, las
alteraciones de la vía de la fosfoinositol 3 quinasa (PI3K) también
son bastante comunes, incluidas las mutaciones de ganancia de
función en los intermediarios de la vía.PIK3CA y PIK3CB
en 6% y en AKT1 en el 2% de los tumores avanzados25. PI3K
Se ha demostrado que los intermedios de la vía facilitan la progresión
a CRPC en modelos de ratón, que es un área de interés en curso,
especialmente porque ahora se encuentra disponible una gama de
inhibidores de moléculas pequeñas de intermedios clave.97,98. La
activación de la vía de señalización de la WNT no es una característica
destacada de la enfermedad localizada, pero en el 18% de los tumores
mCRPC se producen alteraciones en los intermediarios de la vía, como
mutaciones con pérdida de función en APC en
9% y mutaciones de ganancia de función en CTNNB1 en 4%
de tumores22,25. Es de destacar que la inestabilidad del cromosoma 8,
incluidos los ANC de genes en 8q, que contiene elMI C
oncogén, así como pérdida de 8p, que contiene elNKX3-1
supresores de tumores, son frecuentes y ocurren en
8 | Article citation ID: (2021) 7:9
0123456789();
20-30% de los pacientes con enfermedad avanzada22,25. MI C
También se sospecha que tiene un papel más amplio en la
carcinogénesis de próstata, ya que MYC se expresa casi de
manera ubicua en cada etapa del desarrollo del tumor, incluso
en ausencia de CNA, y puede regularse positivamente a través de
la orientación transcripcional directa por muchos otros genes
para impulsar la proliferación y resistencia a la terapia99,100.
El control de la estabilidad genética también se pierde con frecuencia en
la progresión del cáncer de próstata y puede ser uno de los eventos más
importantes en la tumorigénesis. Genes que regulan la detención del ciclo
celular, comoTP53 y RB1, son gratis
alterado posteriormente en mCRPC (Higo. 4). En enfermedad localizada,
TP53 y RB1 solo se alteran con una frecuencia del 8% y el 1%, pero se
enriquecen en la enfermedad metastásica, que se produce en el 27% y
el 5% de mCSPC y el 50% y 21% de mCRPC, respectivamente24,25,27,86, lo
que sugiere un papel de su disfunción en la progresión metastásica.
Además, en modelos de ratón,Rb1 La pérdida es suficiente para
impulsar la transición de CSPC a CRPC, y está fuertemente asociada
con malos resultados.101-103. Los modelos de células y ratones han
revelado que la combinación de Rb1 pérdida y Tp53 pérdida
promueve la plasticidad del linaje y la transición a
adenocarcinoma con características neuroendocrinas bajo
ADT continua, así como metástasis104-107.
Los defectos somáticos en los genes DDR también son muy
frecuentes en mCRPC. Las células con defectos en los genes de
reparación de rotura de doble cadena pueden tener una deficiencia de
la vía de reparación homóloga, lo que da como resultado una alta
carga de CNA y una mayor sensibilidad a los intercaladores de la
cadena de ADN, la radiación ionizante y los inhibidores de PARP, lo
que potencialmente define un subconjunto de pacientes que pueden
responder a -terapia estándar108,109 (ver Gestión). Dos genes clave
involucrados en la reparación homóloga que se alteran con frecuencia
en la enfermedad avanzada sonBRCA2, que está alterada en el 7% de
mCSPC y el 12,5% de mCRPC, y CAJERO AUTOMÁTICO, cual es
alterado en 5% de mCSPC y 7% de mCRPC; por el contrario, las mutaciones en estos
genes rara vez se observan en la enfermedad localizada25,27,86. La inestabilidad
genética es un área activa de investigación, y los agentes que se dirigen
específicamente a sus impulsores han demostrado ser prometedores para retrasar
la muerte específica por cáncer, tanto en estudios preclínicos que utilizan modelos
de cáncer ex vivo como en ensayos clínicos en pacientes con mCRPC110,111.
Inicio de la enfermedad
Se cree que las células que inician el tumor o las células de origen de un
adenocarcinoma de próstata se originan en el tejido basal.112 o luminal113,114 Se
cree que las células epiteliales de la próstata y la mutación genética son el
principal impulsor de la enfermedad. La mutación genética experimental de
las células basales o lumínicas puede dar lugar a tumores de alto grado que
históricamente se asemejan a formas distintas de adenocarcinoma, pero no
al carcinoma de células basales.115. Curiosamente, la especificación de las
células luminales del tumor se ha relacionado con una alta frecuencia de
TMPRSS2-ERGIO fusión en estos modelos115,116,
a featurewhich is commonly seen in patient specimens24.
The identity of a true cell of origin of all human pros-
tatic adenocarcinomas remains contentious112,116, but it
is generally accepted that the transformed epithelium
must have undergone a series of phenotypic changes
during tumorigenesis, including cell signalling changes,
perhaps as a consequence of genetic mutation, which
aided the transformation from benign to malignant
www.nature.com/nrdp
 Pr imer

disease113,116–118. By its definition, the transformed epi- Enfermedad progresiva

thelium must possess the capacity to invade the base-
ment membrane to be classed as cancerous (Fig. 4b). This
la etiología contrasta con la de la hiperplasia prostática benigna (HPB),
otra enfermedad de la próstata, en la que se produce un crecimiento y
proliferación de células anormales y no cancerosas en la zona de
transición de la próstata. Al igual que el cáncer de próstata, la HPB
también es una afección asociada con el envejecimiento, pero no se
cree que esté relacionada con la predisposición al cáncer de próstata.
119, aunque el cáncer de próstata también puede surgir en la zona de
transición de la próstata.
Además, el cáncer de próstata localizado es a menudo morfológicamente
heterogéneo dentro de un paciente. La heterogeneidad ocurre intertumuralmente,
por lo que pueden aparecer múltiples focos tumorales dentro de una próstata
cancerosa, y estos focos pueden incluso mostrar diferencias genéticas.120,121. Además,
intra-
También se produce heterogeneidad tumoral, por lo que las células
dentro de un foco pueden surgir de distintos ancestros celulares que
se transformaron de forma independiente.122,123 o de un solo
clon ancestro transformado que luego divergió en múltiples
clones distintos dentro de un foco124,125. Incluso las metástasis
que se cree que se derivan clonalmente y, por lo tanto, en su mayoría
homogéneos, pueden albergar múltiples subclones genéticamente distintos
con características moleculares distintas126-128.
La heterogeneidad tumoral es un área de continuo interés en la investigación
debido a su posible papel en la progresión de la enfermedad durante o después de
la TPA sistémica estándar.129. Tan grande
Se siguen recopilando conjuntos de datos que detallan la
biología de la heterogeneidad tumoral, podemos identificar a los
pacientes que deberían recibir una terapia activa basada en la
genética tumoral multifocal, que no es una práctica estándar en
la actualidad.128.
El cáncer de próstata progresa en una proporción sustancial
de pacientes, y esto sigue siendo un desafío terapéutico2.
La progresión se acompaña de niveles crecientes de PSA, lo que
sugiere actividad de AR, debido a la proliferación de células epiteliales
luminales. La progresión de la enfermedad después de una terapia
definitiva, ya sea local o sistémica, es multifactorial y los tumores
pueden surgir de células que son resistentes de novo por poseer
características intrínsecas (se cree que son subpoblaciones celulares
dentro de un tumor) o pueden adquirir resistencia inducida por
antagonistas de ADT o AR. Se están investigando los mecanismos de
progresión de la enfermedad durante y después de la ADT combinada
con un inhibidor de la señalización anAR (ARSI), como la enzalutamida.
Utilizando datos genéticos y de expresión génica, se han realizado
esfuerzos para asignar el riesgo y subclasificar los tumores en grupos
en combinación con la puntuación de Gleason y el riesgo de
recurrencia del PSA. que son actualmente las variables de riesgo
convencionales más fuertes para el cáncer de próstata no indolente
(ver Diagnóstico, detección y prevención). Para clasificar aún más los
tumores en alto y bajo riesgo de progresión de la enfermedad bajo
ADT, características adicionales, como la alta policlonalidad, podrían
dictar la gravedad de la enfermedad y la insensibilidad a la terapia
convencional.130. Los resultados
de estos esfuerzos pueden afectar el tratamiento futuro del paciente
basado en el perfil genético y celular combinado con medidas
estándar en riesgo y / o estratificación del tratamiento.
Los mecanismos que promueven la actividad AR recurrente no son
mutuamente excluyentes y pueden restringir la eficacia de las terapias de
segunda línea, como el tratamiento con un ARSI.
(Higo. 5). Por ejemplo, mutaciones somáticas enArkansas ha sido
identificados que convierten la enzalutamida en un agonista de AR131.
Alternativamente, Arkansas Se han identificado mutantes que son

Célula normal del epitelio de la próstata y de CSPC Celda CRPC

Citoplasma Promiscuo
actividad del ligando
Intracrino
esteroide Expresión
biosíntesis de AR mutante
Andrógino
Arkansas Otro Mutación
ligando
Truncado
Arkansas

Enfermedad

progresión Expresión
bajo ADT Arkansas de AR SV
sobreexpresión

Genes ARE + ↑ Dependiente de AR

transcripción

Núcleo

Fig. 5 | Dependencia de andrógenos y / o AR y progresión del cáncer de próstata. La progresión de las células del cáncer de próstata
desde el epitelio sensible a la castración hasta el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) a menudo se asocia con el tratamiento.
(por ejemplo, terapia de privación de andrógenos (ADT)) y está fuertemente asociado con la alteración y / o mutación del eje de señalización del
receptor de andrógenos (AR). Después de la unión del ligando de andrógenos, en el cáncer de próstata no maligno y sensible a la castración
(CSPC), el AR activado forma dímeros en el núcleo, que se unen a los elementos de respuesta a los andrógenos (ARE) en los genes regulados
por AR y regulan su transcripción. Los cambios anormales en la señalización celular AR que se observan durante la progresión del cáncer en el
CRPC son el resultado deArkansas amplificación de genes y / o sobreexpresión de AR, mutaciones puntuales que dan como resultado la
expresión de variantes de empalme (SV) de AR o AR mutante (truncado) con actividad constitutiva, o señalización de AR sostenida por unión de
ligandos no específicos (actividad promiscua). Además, las células de cáncer de próstata también pueden sintetizar andrógenos a partir de
esteroides precursores de forma intracelular (producción intracrina), lo que lleva a la activación de la RA.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 9

0123456789 ();
Pr imer
Sobrediagnóstico y
sobretratamiento
Detección y tratamiento del cáncer
en hombres cuya enfermedad no
se habría vuelto sintomática
durante su vida; el tratamiento da
como resultado un daño más que
un beneficio.
10 | ID de cita del artículo:
activados por glucocorticoides, y los estudios preliminares sugieren que, en
algunos casos, el receptor de glucocorticoides puede actuar en lugar de AR
para impulsar el crecimiento tumoral132. De
tenga en cuenta que en algunos pacientes en los que la terapia fracasa y los
niveles de PSA están aumentando, la biopsia de la enfermedad metastásica
revela características clínicas que sugieren una pérdida de la dependencia de
AR. Esta subclase de células tumorales muestra una baja expresión de AR y
una reducción concomitante de la expresión de PSA, que con frecuencia
ocurre en combinación con la pérdida de ambos
RB1 y TP53 expresión105,106, que puede estar asociado con NEPC
poco diferenciado, emergente del tratamiento133. Comprender la
contribución de una célula de cáncer de próstata supuestamente
indiferente a AR a la progresión de la enfermedad e identificar
nuevas estrategias dirigidas es un área activa de investigación.
En conjunto, la actividad de la RA no solo es esencial para el
desarrollo del tumor, sino que es el principal impulsor de la
progresión de la enfermedad a la fase resistente a la castración
durante la terapia con ADT y / o ARSI.
Una mayor comprensión de los mecanismos de resistencia que
impulsan las transiciones posteriores será esencial para el desarrollo
de tratamientos duraderos para las enfermedades resistentes a la
castración. Otras vías de resistencia incluyen la restauración de la
señalización de AR independientemente de las alteraciones de AR,
incluidas las alteraciones del cofactor de AR y la biosíntesis de
andrógenos intracrina. Por ejemplo, la pérdida de correpresores
transcripcionales que atenúan la actividad AR (comoNCOR1
y NCOR2) o mejorar la expresión de coactivadores (como NCOA1) que
promueven la actividad y / o sensibilizan AR a niveles bajos de
agonistas pueden ocurrir20,91; sin emabargo,
si estas alteraciones son causantes de la resistencia terapéutica
requiere confirmación. La comparación de CSPC y CRPC reveló
que un subconjunto de CRPC todavía puede producir enzimas
que convierten los andrógenos suprarrenales débiles en
testosterona. CYP17A1, una enzima esencial para la biosíntesis
de andrógenos a partir de pregnenolona y progesterona, se
expresa tanto en CSPC como en CRPC.134-136. CYP17A1
la inducción puede resultar en niveles de andrógenos intratumorales que son
suficientes para reactivar la señalización de AR en CRPC y promover el resurgimiento
del crecimiento tumoral. Además, las alteraciones de la ganancia de función en la vía
de síntesis de andrógenos también contribuyen a este proceso.137. En tono
rimbombante,
Estos hallazgos han dado lugar a la implementación del inhibidor de
CYP17A1, acetato de abiraterona, como terapia hormonal de segunda
línea después de la progresión de la enfermedad bajo ADT.
La metástasis del cáncer de próstata se asocia principalmente con
diseminación linfática a los ganglios linfáticos locorregionales y / o
diseminación hematógena y orientación al estroma de la médula ósea
predominantemente en el esqueleto axial y, en casos más raros, a sitios
viscerales distantes (Higo. 3c). Esta característica
es la principal causa de morbilidad y mortalidad por cáncer de
próstata138,139. En este proceso, la invasión local es un paso inicial
necesario y las células deben experimentar una proliferación
extensa, neovascularización y extravasación en el sitio primario
de la enfermedad localizada de alto riesgo. Las células epiteliales
malignas deben regular a la baja la expresión de proteínas
implicadas en la unión célula-célula y célula-matriz y volverse
móviles, un proceso conocido como transición epitelial a
mesenquimatosa. Se cree que estas células degradan la matriz
extracelular con factores secretados, como las
metaloproteinasas de la matriz, e intravasan la circulación
sistémica.139. Las células tumorales diseminadas deben entonces
evadir la vigilancia inmunológica y resistir la destrucción.
(2021) 7: 9
0123456789 ();
y mecanismos intrínsecos de muerte celular a medida que viajan a los
ganglios linfáticos locorregionales, desde donde los clones viajan
posteriormente a través del torrente sanguíneo a un sitio secundario138. En un
sitio secundario, se cree que las células se detienen primero por unión
epitelial-endotelial y luego transmigran a través de la pared endotelial.138,139.
Las celdas pueden
luego permanecen latentes, interactuando con las células nativas
en el nicho, antes de proliferar para formar un nuevo tumor, que
a su vez tiene la capacidad de volverse metastásico138,139.
El nuevo tumor puede alterar la función fisiológica
normal en el sitio metastásico (por ejemplo, activando la
remodelación ósea) y, con el aumento de la carga
tumoral, eventualmente conducirá a una disfunción
fisiológica y anatómica.
Las células del cáncer de próstata tienen una propensión a
dirigirse a la médula ósea roja en el esqueleto axial y> 80% de los
pacientes con enfermedad metastásica tienen metástasis ósea139.
Both local chemokine signalling (CXCR4 expressed on
prostate cancer cells interacts with CXCL12 expressed in
bone) and red bone marrow adipocytes, which con- tain
energy-rich lipid sources, are a key attractant in the
metastatic niche138,139. Modelling prostate tumours using
transgenic mice has provided important insights into
primary disease biology but has not been able to
recapitulate the same aetiology of metastatic spread as
in humans, as mouse models predominantly have high
visceral metastatic burden, whereas human prostate
cancer spreads almost exclusively to bone139. Targeting
stromal–epithelial interactions and understanding
vulnerabilities in disseminated tumour cells homing to
bone are under ongoing preclinical investigation.
Diagnosis, screening and prevention
Screeningand earlydetection
El cribado del cáncer de próstata es la forma principal de detectar el cáncer
de próstata localizado en individuos asintomáticos, la etapa en la que la
enfermedad es potencialmente curable. El objetivo de los métodos de
detección (todos los que vienen, basados en la población dirigida o
basados en el individuo) es mejorar la discriminación pronóstica de los
tumores que requieren una terapia inicial y definitiva con intención curativa
de aquellos que permanecen indolentes y pueden manejarse con vigilancia
activa.140. Los métodos de cribado involucran principalmente mediciones del
PSA del serumbiomarcador en sangre. Una revisión Cochrane y un
metanálisis de cinco estudios aleatorios que evaluaron el efecto del cribado
de PSA en 341.342 hombres no lograron detectar una reducción
estadísticamente significativa en la mortalidad específica por cáncer de
próstata a través de una intervención de cribado.140. El estudio individual más
grande (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer,
ERSPC), que incluyó a 182.160 hombres de ocho países europeos, mostró
una reducción del 20% en la mortalidad específica por cáncer de próstata y
que 570 hombres deben ser examinados mediante pruebas de PSA para
prevenir una muerte relacionada con el cáncer de próstata. Por lo tanto, el
cribado viene con
un riesgo sustancial de sobrediagnóstico y sobretratamiento de
cáncer de próstata clínicamente indolente35,141. además, el
Es necesario considerar las implicaciones psicológicas para las personas
identificadas mediante el cribado poblacional que tienen niveles elevados de PSA
pero que no tienen cáncer de próstata. Los efectos psicológicos en mujeres con
cáncer de próstata de bajo riesgo identificados por un sobrediagnóstico incluyen un
aumento de la ansiedad.
www.nature.com/nrdp

Cooperativa del Este
Grupo de Oncología (ECOG)
estado de desempeño
Una medida que va de 0 (sin efecto sobre
el funcionamiento diario) a 4 (100%
postrado en la cama) para estimar la
capacidad de un paciente para realizar
ciertas actividades de la vida diaria.
Inestabilidad de microsatélites
La condición de hipermutabilidad
genética causada por una
predisposición a la mutación, como
resultado de una deficiencia en la
reparación del desajuste del ADN.
Resonancia magnética multiparamétrica
Una técnica detallada de alta
resolución para obtener imágenes de
la fisiología de un órgano utilizando
fuertes campos magnéticos,
gradientes de campo y ondas de
radio combinados con un agente de
contraste.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo:
y depresión además de los síntomas asociados con una
biopsia y sobretratamiento142. A pesar de estos informados
efectos adversos del cribado, no se ha encontrado evidencia de
una reducción de los años de calidad de vida a nivel poblacional
entre hombres cribados y no cribados140. Sin emabargo,
Estas consideraciones han dado lugar a un fuerte asesoramiento en
contra de la implementación de exámenes de detección basados en
la población y este enfoque no se ha adoptado en ninguna región.44.
Posteriormente, la disminución de la detección provocó una caída
sostenida en los diagnósticos de cáncer de próstata, mientras que la
incidencia de enfermedad metastásica en el diagnóstico primario
ahora puede estar aumentando143. Se han desarrollado nuevos
enfoques que permiten a las personas elegir que se determine su
nivel de PSA inicial a la edad de 40 años como una comparación
histórica para ayudar en la detección individual precisa del cáncer de
próstata.44.
En consecuencia, las pautas actuales recomiendan la
toma de decisiones informadas para la detección o prueba
de cáncer de próstata individual, explicando los posibles
beneficios y daños para el individuo, y el uso de un enfoque
multivariado que también tenga en cuenta factores como la
edad y los antecedentes familiares. además de PSA44 (Caja 1).
Hombres con alto riesgo de aparición de cáncer de próstata (ya
sea> 50 años o> 45 años con antecedentes familiares positivos
de cáncer de próstata o personas de ascendencia africana, o
PSA> 1 ng / ml a la edad ≥ 40 años o> 2 ng / ml a una edad ≥60 a
ños) se consideran para el cribado basado en un asesoramiento
exhaustivo sobre los riesgos y beneficios de la detección
temprana del cáncer de próstata, si el cooperativa del este
estado funcional del grupo de oncología (eCog) es bueno y un
Se estima una esperanza de vida de al menos 10 a 15 años.44. En
esta configuración, calculadoras de riesgo de pretratamiento144,145 (Mesa 1)
puede ser útil para reducir el número de biopsias
innecesarias y ayudar en la toma de decisiones126,127.
Además, un fuerte historial familiar de cáncer de próstata o mutaciones
de la línea germinal conocidas en los genes de la vía de reparación
homóloga (HR) son factores de riesgo para el cáncer de próstata metastásico
de inicio temprano y progresión y son consideraciones importantes para la
toma de decisiones y el cribado de poblaciones específicas. Este cribado
dirigido se recomienda especialmente paraBRCA2 transportistas, con
consideración para los transportistas de HOXB13, BRCA1, cajero automático
y MMR
genes de la vía, comoMLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
para el síndrome de Lynch52,146-148. En la Conferencia de Consenso sobre
Cáncer de Próstata de Filadelfia de 2019, se hicieron recomendaciones
para comenzar la detección a la edad de 40 años o 10 años antes del
diagnóstico de cáncer de próstata más joven en una familia. Se
recomendó la vigilancia activa para hombres con línea germinalBRCA2
mutaciones147. En
Además, en pacientes con cáncer de próstata metastásico,
genes prioritarios, incluyendo BRCA1, BRCA2 y genes MMR,
fueron recomendados y Cajero automático debía ser considerado en las
pruebas del panel de genes para la selección del tratamiento y la elegibilidad
del ensayo clínico147. La Red Nacional Integral del Cáncer de EE. UU. (NCCN)
también incluye orientación sobre las pruebas de tumores somáticos en la
enfermedad metastásica, incluida la detección de mutaciones en los genes
DDR, como BRCA2
y CAJERO AUTOMÁTICO, y para inestabilidad de microsatélites148,149. Si alguna
Se encuentran alteraciones, se recomienda al paciente para
asesoramiento genético para posibles síndromes de cáncer,
que también pueden promover cánceres secundarios en un
individuo148,149.
(2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
Diagnóstico
Las herramientas de diagnóstico estándar para detectar el cáncer de
próstata incluyen un DRE para asignar el estadio clínico y un análisis
en sangre de los niveles de PSA, así como una resonancia magnética.44.
El tacto rectal es una palpación física de la próstata para evaluar el
agrandamiento, la textura y la rigidez de la glándula, que tiene un
valor predictivo positivo en la detección del cáncer de próstata del 5 al
30% en hombres con PSA ≤ 2 ng / ml44,150. La biopsia de próstata está
indicada por un resultado de DRE anormal, que se asocia a un peor
grado de diferenciación, pero el diagnóstico definitivo depende de la
verificación histopatológica.44 (Higo. 6). Medición
Los niveles séricos de PSA complementan los esfuerzos de detección del
cáncer de próstata y son un mejor predictor independiente del cáncer de
próstata que el DRE.44,151. Sin embargo, tanto las pruebas de tacto rectal como
las de PSA pueden ser anormales sin la presencia de cáncer de próstata
(falso positivo) y pueden ser normales a pesar de la presencia de cáncer de
próstata (falso negativo). El nivel sérico de PSA es un parámetro continuo
que puede elevarse no solo al cáncer de próstata sino también a la HPB y la
infección; por lo tanto, un valor de PSA elevado (de 3 a 10 ng / ml) debe
considerarse en relación con el nivel inicial del paciente y confirmarse con
una evaluación repetida después de algunas semanas en condiciones
estandarizadas para que el individuo evite biopsias innecesarias.152,153. La inter-
Se desconocen los valores de val para las pruebas de PSA y el seguimiento
del tacto rectal, pero se debe considerar la esperanza de vida, ya que es poco
probable que se beneficien aquellos con una esperanza de vida <15 años.44.
Las mediciones de PSA de seguimiento pueden estar indicadas cada 2 años
para los hombres en riesgo, o después de hasta 8 años para aquellos que no
están en riesgo.154.
La biopsia de apróstata se utiliza para evaluar la presencia de cáncer de
próstata si los resultados del DRE y / o las imágenes son sospechosos o si se
confirma que el valor de PSA está elevado o en aumento sin ninguna otra
explicación.152,153. Transrectal
Las biopsias guiadas por ultrasonido (TRUS) se emplean para el muestreo
sistemático de 10 a 12 núcleos para el diagnóstico histopatológico. Las muestras se
toman de la zona periférica bilateralmente desde el ápice hasta la base del órgano y
especialmente de las áreas sospechosas; sin embargo, las biopsias de TRUS tienden
a pasar por alto los tumores localizados anteriormente44. Mapa transperineal
las biopsias de ping (TPMB) se prefieren a las biopsias TRUS. La
TPMB obtiene muestras con una aguja a través del perineo en
lugar de hacerlo a través del recto, lo que reduce el riesgo de
infecciones del tracto urinario pero aumenta el riesgo de
retención urinaria.155. Además, resonancia magnética multiparamétrica
Se ha demostrado que las biopsias guiadas por mpMRI aumentan en
gran medida el rendimiento diagnóstico de la biopsia de próstata para
el cáncer de próstata clínicamente significativo y mejoran su detección
temprana, lo que permite la selección de un grupo más pequeño de
hombres para la biopsia en comparación con el muestreo sistemático
de todos los hombres.156. Este método también tiene una mejor
sensibilidad para localizar y detectar tumores clínicamente
significativos y se utiliza para dirigir biopsias específicamente a estas
áreas sospechosas.157-159. La biopsia transperineal guiada por mpMRI es
superior a la biopsia transrectal guiada por mpMRI en lo que respecta
a la detección de cáncer de próstata clínicamente significativo en las
lesiones índice visibles por resonancia magnética160. mpMRI puede
también permiten la visualización de tumores anteriores, aumentando su
tasa de detección44. mpMRI aumenta la precisión de la localización del tumor
y la detección de enfermedades clínicamente relevantes y ahora se
recomienda para guiar los procedimientos de biopsia en todo el mundo. Por
el contrario, sistemático
11
Pr imer

Recuadro 1 | Detección de cáncer de próstata en diferentes regiones

El cribado del cáncer de próstata (a nivel poblacional o individual) es un tema de controversia en curso, y las guías nacionales e internacionales no han
alcanzado un consenso. Por lo tanto, se recomienda que las poblaciones definidas se examinen mediante diferentes modalidades, incluidos los niveles
séricos del antígeno prostático específico (PSA), el tacto rectal, las técnicas de imagen modernas (por ejemplo, la resonancia magnética multiparamétrica),
la biopsia de próstata y la biopsia líquida, y el enfoque varía entre las regiones. En general, se acepta que el cribado poblacional con medición de PSA
puede reducir la mortalidad del cáncer de próstata a expensas de un sobrediagnóstico y un sobretratamiento.35. Dos aspectos de la detección temprana
son importantes cuando el PSA se usa como un biomarcador para el cribado del cáncer de próstata: el sobrediagnóstico y el sobretratamiento deben
evitarse, y la toma de decisiones compartida es de suma importancia, ya que la mayoría de las directrices nacionales respaldan el cribado solo para
hombres informados que insisten en realizar pruebas para un diagnóstico temprano.

La mayoría de los estudios de detección controlados aleatorios se realizaron en poblaciones predominantemente blancas de Oceanía, América del
Norte y Europa, que tienen la mayor incidencia de cáncer de próstata. Estos fueron el estudio PLCO (EE. UU.), Que no encontró ningún beneficio, y los
estudiosERSPC (Europa) y Gotemburgo (Suecia), que encontraron una reducción del riesgo relativo del 21% y del 42%, respectivamente, a favor del
cribado. Es de destacar que el estudio del CLPO incluyó a hombres que habían recibido al menos una prueba de PSA (> 80% en el brazo de control), lo que
podría haber sesgado el estudio con respecto a la diferencia observada.324. Las pautas para el cribado de PSA se han adoptado generalmente en las
regiones de Norteamérica y Europa, como se resume en la tabla. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. (UPSTF) y la Asociación Urológica
Estadounidense (AUA) recomiendan que los hombres de 55 a 69 años de edad estén informados sobre el riesgo y los beneficios de la prueba de PSA antes
de ofrecer la prueba de PSA, pero no recomiendan la prueba de detección basada en la población o la detección de hombres.≥70 años de edad325. De
manera similar, la Asociación Urológica Canadiense (CUA) sugiere ofrecer pruebas de detección a los hombres que tienen> 10 años de esperanza de vida,
con una prueba de detección que debe comenzar a los 50 años en la mayoría de los casos y a los 45 años en los hombres con riesgo familiar.326. A pesar de
esto, CanadianTask ForceonPreventiveHealthCare (CTFPHC) recomienda no realizar pruebas de detección a cualquier edad.326. Todas las guías de América
del Norte están de acuerdo en que un valor de PSA sospechoso no debe provocar una biopsia inmediata, y se busca la confirmación en las mediciones
repetidas de PSA antes de considerar la biopsia. El cribado debe cesar a los 60 años en hombres con PSA <1 ng / ml y finalizar por completo a los 70 años.
Lo mismo se aplica a las directrices de práctica clínica de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO).327. La Asociación Europea de Urología (EAU), la
Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología (ESTRO) y la Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica (SIOG) recomiendan conjuntamente la prueba
de PSA solo para hombres bien informados con mayor riesgo de cáncer de próstata> 50 años de edad (> 45 años en aquellos con antecedentes familiares
o de ascendencia africana y > 40 años enBRCA2portadores de mutaciones) con una esperanza de vida de 10 a 15 años44. Se recomiendan pruebas de
seguimiento después de 2 años en hombres con niveles iniciales de PSA> 1 ng / ml a la edad de 40 años o> 2 ng / ml a la edad de 60 años; Se recomienda
a todos los demás pacientes que se realicen pruebas repetidas después de 8 años.44.

Un factor que afecta a los estudios de cribado en Asia es que la tasa de cumplimiento del cribado es bastante baja (el 20% de los hombres> 50 años en
Japón se someten a cribado de forma rutinaria en comparación con> 80% en los EE. UU. Y Europa occidental).328,329. Los estudios sobre el cribado
poblacional se han basado principalmente en poblaciones de ascendencia europea, pero sus resultados también han influido en la detección del cáncer
de próstata en las regiones asiáticas. Por ejemplo, la Asociación Urológica Japonesa (JUA) actualmente recomienda la detección de la población basada en
PSA en Japón sin un límite de edad superior. Esta recomendación se aplica a las mujeres.≥50 años de edad (ormen≥40 años de edad con historia familiar).
Para el cribado individual, la JUA recomienda que los niveles iniciales de PSA se registren a los 40 años de edad para reducir la posibilidad de perder un
cáncer de próstata clínicamente importante en hombres de 50 años.330,331. En muchas regiones con un índice de desarrollo humano bajo, incluidas la India
y muchas en África, el cáncer de próstata se detecta en una etapa tardía y, a menudo, sintomática, y el cribado de PSA rara vez se utiliza para identificar el
cáncer de próstata.332. Aumentado
Se espera que la adopción de estrategias basadas en PSA, así como de modalidades de imágenes avanzadas, como la resonancia magnética multiparamétrica, para

detectar lesiones sospechosas para biopsia, aumente la tasa de incidencia de cáncer de próstata en etapa temprana y disminuya la mortalidad de

Cáncer de próstata en etapa tardía.

País / región Recomendación

Sin adicional Historia familiar de BRCA2 línea germinal afroamericano
factores de riesgo cualquier cáncer portador de mutación ascendencia

Estados Unidos (USPSTF, De 55 a 69 años y si> Decisión individual N/A Decisión individual
AUA) 10 años LE; detener haciendo antes de la edad haciendo antes de la edad
a la edad de 70 años 55 años 55 años
Canadá (CUA) De 50 a 70 años y si> De 45 años N/A N/A
10 años LE si>10 años LE
Europa (EAU, A partir de 50 años y De 45 años Fromage 40 años De 45 años
ESTRO, SIOG) solo si>10 años LE si>10 años LE si>10 años LE
Japón (JUA) De 50 años Fromage 40 años N/A N/A

Sobre la base de la toma de decisiones compartida con su médico, los pacientes pueden realizar una prueba de PSA para detectar el cáncer de próstata. LE, esperanza de vida,
N / A, no evaluado.

Las biopsias diagnostican principalmente lesiones clínicamente indolentes o de bajo sobre la TC convencional en la estadificación precisa de los hombres con
riesgo que pueden no requerir terapia activa.44. Linfa cáncer de próstata de alto riesgo162.

La PET puede ayudar a la detección de metástasis en los ganglios en hombres con Para el diagnóstico, cada sitio de biopsia, incluida la biopsia
enfermedades de alto riesgo utilizando una molécula trazable que marca la dirigida por IRM, se informa individualmente, incluida
localización del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA)161. PSMA PET información sobre la ubicación, el grado de diferenciación (es
ha demostrado superioridad decir, el grado de Gleason o la Sociedad Internacional de Urología

12 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();
 Pr imer

Cuadro 1 | Clasificación de riesgo de cáncer de próstata en el momento del diagnóstico y después del tratamiento

Herramienta de evaluación Variables medidas Riesgo bajo Riesgo intermedio Alto riesgo
(tipo de riesgo)

Antes del tratamiento (en el momento del diagnóstico)

Mesa de partin (órgano PSA, GS, T-Cat OC88%, EPE11%, OC38–58%, EPE36–48%, SV + OC5–12%, EPE23–33%, SV + 22–23%, LN +
confinamiento, SV + 1%, LN + 0% 4–7%, LN + 2–6% 32–48%
porcentaje de probabilidad)

Grupo de riesgo D'Amico PSA, GS, T-Cat PSA <10ng / ml y PSA10–20ng / ml o GS7 o GS8–10 o PSA>20 ng / ml o T-Cat
(riesgo de BCR) GS≤6 y T-Cat T-Cat T2b T2c – T3
T1 – T2a

ISUPgradegroup GS Grado 1: GS3 + 3 = 6 Grado 2 (intermedio bajo Grado 4: GS4 + 4 = 8; (solo glándulas mal formadas /
(riesgo de BCR) riesgo): GS3 + 4 = 7 (predominantemente fusionadas / cribiformes O glándulas
glándulas bien formadas / fusionadas / predominantemente bien formadas con un
cribiformes) componente menor que carece O
predominantemente glándulas que carecen de un
Grado 3 (riesgo intermedio alto): GS4
componente menor de glándulas bien formadas)
+ 3 = 7 (predominantemente
glándulas mal formadas / fusionadas / Grado 5: GS9 o 10 (sin formación de glándulas
cribiformes) sin o sin glándulas mal formadas /
fusionadas / cribiformes; necrosis)

Puntuación CAPRA (riesgo Edad, PSA, GS, T-Cat, 0-2 3-5 6-10
de MFS, CSS, SO) porcentaje positivo
biopsias

Antes y después del tratamiento.

Kattannomograma Edad, PSA, GS, T-Cat, Prerradical Nomograma de prostatectomía pre- Nomograma de prostatectomía pre-radical
(preoperatorio OR; porcentaje positivo prostatectomia radical (sin tratamiento previo) (sin tratamiento previo)
BCR posquirúrgico) biopsias, detalles del nomograma (no anterior
Nomograma de prostatectomía Nomograma de prostatectomía radical (PSA
informe de prostatectomía tratamiento)
radical (PSA <0,1 ng / ml <0,1 ng / ml después de la cirugía)
(OC, EPE, SV +, LN +)
después de cirugía)
Nomograma de radioterapia de rescate (PSA
<0,05 ng / ml después de la cirugía)

Mesas partin312 y puntaje CAPRA313 son herramientas para la predicción prospectiva de resultados previos al tratamiento basadas en una cohorte estudiada retrospectivamente con datos de resultados de
enfermedad conocidos. Los nomogramas de Kattan314 ayudan a estimar antes y después de la prostatectomía los resultados probables del tratamiento e incluso el riesgo de muerte relacionada con el cáncer de
próstata en el caso de una recaída bioquímica posoperatoria (BCR). El uso de estas herramientas puede ayudar a un médico a tomar decisiones clínicas para elegir una terapia activa y, a menudo, se utilizan junto
con el grupo de riesgo de D'Amico.171 y grupo de grado de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP)168. BCR, recaída bioquímica; CSS, específico del cáncer
supervivencia; EPE, extensión extraprostática; GS: puntuación de Gleason; LN +,positividad de los ganglios linfáticos pélvicos; MFS, supervivencia sin metástasis; OC, confinamiento de órganos; OR: recidiva
global; SG: supervivencia global; PSA, antígeno prostático específico; SV +, positividad de vesículas seminales; T-Cat, categoría de tumor (clasificación tumor-ganglio-metástasis).

(Grupo de grado de patología (ISUP)) y extensión. Si están
presentes, se notan patologías adversas como el carcinoma
intraductal de próstata (PICD), la invasión linfovascular y la
invasión extraprostática, ya que estas características afectan las
decisiones de tratamiento definitivas.44.
Históricamente, la agresividad del cáncer de próstata se ha clasificado
mediante el sistema de Gleason en el que las características de la
arquitectura tumoral discernidas a través de la evaluación microscópica de
las características histológicas se utilizan para clasificar el tejido tumoral
como bien diferenciado (el grado más bajo) a pobremente diferenciado (el
grado más alto)163
(Higo. 6; Mesa1). La puntuación de Gleason es la suma de los números de
patrón de Gleason más prominentes y los segundos más prominentes,
lo que da como resultado un grado de Gleason bajo (≤6), intermedio
(7) o alto (8-10)164-166. En
y ISUP grado 1), riesgo intermedio (cT2b o PSA
> 10–20ng / ml o ISUP grado 2 o 3) o de alto riesgo (> cT2b o PSA>
20ng / ml o ISUP grado> 3), que se utiliza para guiar la evaluación de
estadificación y para informar las decisiones de gestión.44,171 (Mesa 1). Es
muy poco probable que los pacientes con enfermedad de bajo riesgo
tengan enfermedad metastásica y, por lo tanto, no es necesaria una
estadificación adicional. Por el contrario, algunos pacientes con riesgo
intermedio y todos los que tienen enfermedad de alto riesgo deben
someterse a estudios de imagen adicionales, como una tomografía
computarizada con contraste y una gammagrafía ósea, para
identificar la enfermedad metastásica.
Las lesiones no malignas denominadas neoplasia intraepitelial
prostática de alto grado (PIN) se consideran comúnmente precursoras de
carcinoma y con frecuencia se detectan en asociación con carcinoma (a
menudo adyacente) (Higo. 6a,B).

En 2014, estos grados se reorganizaron en los grupos de grados
1-5 de la ISUP, de modo que la escala comience en 1 y para tener
en cuenta el pronóstico diferencial de los tumores de grado 7 de
Gleason (tumores 3 + 4 y 4 + 3; el patrón predominante se indica
primero )167,168. Este sistema de grupos de grados fue adoptado
por la OMS como un sistema de clasificación recomendado junto
con los grupos de riesgo que incorporan los niveles de PSA y la
categoría clínica T (cT), debido a un consenso cada vez mayor en
cuanto a su superioridad en la predicción del riesgo de cáncer de
próstata potencialmente letal.168-170. Pacientes
se clasifican como de bajo riesgo (cT1-cT2a, PSA <10 ng / ml
Los PIN se caracterizan por una proliferación intraglandular de
células epiteliales luminales con reducción o pérdida del epitelio
basal.121,172. Las células luminales en PIN de alto grado tienen
núcleos agrandados con nucléolos prominentes y basofilia
citoplasmática121,172. Los PIN de alto grado también tienen una
mayor expresión de marcadores del ciclo celular.173,174. Más
la discriminación patológica entre PIN y adenocarcinoma se
puede lograr mediante inmunotinción; por ejemplo, ausencia de
los marcadores de células basales p63 y citoqueratina 5 y / o
citoqueratina 14 (árbitro.118), y el
presencia de marcadores de células luminales citoqueratina 8 y / o

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 13

0123456789 ();
Pr imer

Fig. 6 | Características histológicas del cáncer de próstata. Histología

a Benigno B
cáncer de próstata, que van desde lesiones benignas de bajo grado hasta
lesiones neoplásicas glandulares de alto grado. a | Glándulas benignas
Cáncer
Benigno presentan la misma arquitectura que la neoplasia intraepitelial
prostática de alto grado (PIN), pero el PIN se discrimina por
atipia citoinuclear, incluidos los nucléolos prominentes. Tinción
de hematoxilinandeosina (H&E),×200. b | Panel superior:
El adenocarcinoma se caracteriza por acinos pequeños y redondos que
carecen de epitelio basal intercalados entre benignos
ALFILER
Benigno
Cáncer
glándulas Mancha H&E. Panel inferior: falta de epitelio basal
se destaca por la ausencia de inmunotinción para citoqueratina de
alto peso molecular en contraste con una fuerte tinción en glándulas

C benignas. Contratinción de hematoxilina,×100.

Gleason Grado ISUP c | Esquema que representa los patrones de Gleason para puntuar la
1 puntaje grupo gravedad del cáncer de próstata, en el que números crecientes
equivalen a una mayor gravedad. Las puntuaciones de Gleason,
≤6 1 calculadas como la suma de los números de patrón de Gleason más
prominentes y los segundos más prominentes, se pueden convertir a
2
3+4=7 2 los grupos de grados 1 a 5 de la Sociedad Internacional de Patología
Urológica (ISUP), que explica mejor el pronóstico diferencial de los
4+3=7 3 tumores de grado 7 de Gleason.d | Adenocarcinoma de patrón de
Gleason 3 Gleason3, caracterizado por acinos individuales pequeños, compactos
patrón y con un solo lumen. Mancha H&E,×200. e | Gleasonpattern4
8 4
adenocarcinoma formando un patrón retiforme (fusionado). Mancha
H&E,×200. f | Adenocarcinoma de patrón de Gleason que muestra
4 ≥9 5
un tapón central de comedonecrosis en el contexto de una
arquitectura de gran tamaño (similar a un tamiz). Mancha H&E,×100.
g | Carcinoma de próstata neuroendocrino (CPNE) pobremente

5 diferenciado (de células pequeñas) que consiste en hebras de células

D Patrón 3
tumorales con una alta proporción de núcleo a citoplasma y núcleos
hipercromáticos que a menudo se unen entre sí. Mancha H&E,×200.
h | Carcinoma intraductal de la próstata (IDCP) evidente por la
mi Patrón 4 F Patrón 5
proliferación de células carcinoma con un conducto prostático
antecedente, llenando la luz. Mancha H&E,
×50. yo | Cáncer de próstata ductal (CPD) con arquitectura papilar
típica y revestimiento de células de carcinoma columnares altas.
Mancha H&E,×200. Parte C© TheTrustees of IndianaUniversity.

NEPC diferenciado (tNEPC) se observa con más frecuencia (~

20% de los CRPC) y se asocia con la terapia continua de ADT
y ARSI133,182,183 (Higo. 6g). En mixto

gramo h I tumores, el componente NEPC está genéticamente

NEPC
Transdiferenciación
Un proceso en el que una
célula somática madura se
transforma en otra sin primero
sufrir una desdiferenciación en
un pluripotente o
tipo de célula multipotente.
IDCP DPC
citoqueratina 18 y sobreexpresión de α-metilacil-CoA racemasa118,
175,176 en regiones de adenocarcinoma (Higo. 6b).
La mayoría de los cánceres de próstata tienen acinarmorfología
convencional, pero también pueden aparecer patologías variantes del
cáncer de próstata, como el carcinoma mucinoso y el adenocarcinoma
ductal.163. En raras ocasiones, los tumores pueden consistir en células
neuroendocrinas.177o miofibroblastos178,179. NEPC y
El cáncer de próstata sarcomatoide ocurre en <2% y <1% de
todos los pacientes, respectivamente, y se asocia con una
supervivencia deficiente.180,181. El NEPC de novo puede presentarse
como un carcinoma de células pequeñas puro, poco diferenciado
o mezclado con un adenocarcinoma acinar convencional, y es
insensible a la ADT133, debido a una actividad de RA reducida o
ausente en la mayoría de los casos. Tratamiento-emergente mal
relacionado con el adenocarcinoma adyacente, lo que
sugiere un ancestro celular común y una potencial
diferenciación y expansión clonal184. Esto transdiferenciación
puede ser un mecanismo para la aparición y resistencia
terapéutica de NEPC184. La NEPC pobremente diferenciada
puede diagnosticarse histológicamente, pero a menudo
expresa los marcadores neuroendocrinos sinaptofisina y
cromogranina A que permiten la confirmación.177.
El IDCP y el cáncer de próstata ductal (DPC; también conocido
como adenocarcinoma ductal de la próstata) son patologías
distintas del cáncer de próstata que comúnmente ocurren en
asociación con el adenocarcinoma acinar convencional.185.
IDCP se caracteriza por la distensión de los conductos y acinos
antecedentes por células de carcinoma (Higo. 6h). Variable
permanecen cantidades de células basales que rodean el
carcinoma y pueden detectarse mediante inmunotinción185.
El IDCP a menudo aparece como un patrón cribiforme suelto o
denso (en forma de tamiz) o como una acumulación sólida de
tumores en ocasiones con necrosis central. DPC es un carcinoma
invasivo caracterizado por formaciones papilares con núcleos
fibrovasculares, cribiformado y patrón sólido y, a menudo, con
una reacción estromal visible.185 (Higo. 6i). Pacientes
que presentan estas características adicionales tienen una mayor

14 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();

Brote de tumor
Crecimiento tumoral agudamente
acelerado y exacerbación de los
síntomas debido a un aumento
transitorio de la hormona luteinizante
y la testosterona después
Introducción al agonista de la hormona
liberadora de hormona luteinizante.
Inducido por abiraterona
exceso de mineralocorticoides
Un efecto adverso del uso de
abiraterona definido por
hipertensión, retención de
líquidos y niveles bajos de potasio
en suero.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo:
Riesgo de falla bioquímica y una supervivencia general más
pobre que aquellos con adenocarcinoma clásico de estadio
coincidente solamente183,185-188. Además, estas subpatologías
están asociadas con una alta inestabilidad genética y
mutaciones en los genes DDR y se ha demostrado que se
derivan clonalmente de un ancestro celular común con el
adenocarcinoma adyacente.186,189. La presencia de estas
características se ha convertido en una consideración
importante para el manejo clínico.
Prevención
Los estadios tempranos del cáncer de próstata no causan
síntomas y no se han establecido intervenciones para la
prevención primaria de la enfermedad, aunque se han propuesto
muchos métodos para disminuir el riesgo. Aunque se ha
observado una relación entre la incidencia de cáncer de próstata
más agresivo y el tabaquismo y la obesidad.190,191, Actualmente se
desconoce el efecto de las modificaciones del estilo de vida,
como dejar de fumar, aumentar el ejercicio y controlar el peso,
para disminuir el riesgo de cáncer de próstata. En cambio, se han
propuesto agentes farmacológicos, como los inhibidores de la 5α-
reductasa (5-ARI), que incluyen dutasterida y finasterida, como
agentes quimiopreventivos.192. Estos agentes funcionan
impidiendo la conversión de testosterona en DHT, reduciendo así
la actividad del AR; por lo tanto, podrían tener el potencial de
prevenir el desarrollo del cáncer de próstata, pero los ensayos
clínicos de su uso tuvieron resultados complejos.193.
El PCPT192 y REDUCIR194 Los estudios evaluaron el 5-ARI como quimioprevención en
hombres con niveles bajos de PSA y sin evidencia de enfermedad, y encontraron que
los tumores de bajo grado eran menos frecuentes pero la incidencia de tumores de
alto grado no se vio afectada.194. Por lo tanto, debido a las preocupaciones sobre la
falta de efecto sobre la incidencia de tumores de alto grado, los 5-ARI no han sido
aprobados para su uso en la prevención del cáncer de próstata. Sin embargo, los
resultados del estudio REDEEM195 mostró un
beneficio del uso de 5-ARI como complemento de la vigilancia activa,
lo que aumenta el interés por su uso en el manejo de enfermedades
de bajo riesgo, pero ninguna indicación se sugiere en ninguna guía
clínica193.
Gestión
El tratamiento clínico de los pacientes con cáncer de próstata debe tener en
cuenta varios factores para un tratamiento adecuado adaptado al riesgo y
orientado al paciente, incluidas las características clínicas variables en las
diferentes etapas (etapa localizada, localmente avanzada y metastásica;
estado sensible a la castración y resistente a la castración ), características
histopatológicas y moleculares (patrones neuroendocrinos, cribiformes o
intraductales y / o alteraciones en la reparación del ADN) y características del
paciente (esperanza de vida, estado de salud, antecedentes familiares y
preferencias personales).
Generalmente, para la enfermedad localizada no metastásica
(cT1-2 cN0 M0), las opciones incluyen vigilancia activa y ablación local
mediante intervención quirúrgica o radioterapéutica con o sin
tratamiento antihormonal. Las decisiones de tratamiento dependen
del riesgo de recaída bioquímica (BCR), que se estima en función del
nivel de PSA inicial, la puntuación de Gleason o, más exactamente, el
grado ISUP y el estadio clínico T. Los pacientes se estratifican en una
categoría de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto con tasas
respectivas de BCR a 5 años de> 25%, 25-50% y> 50%171. La
grupo de riesgo intermedio es muy heterogéneo y
(2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
la diferenciación en un grupo de riesgo intermedio bajo (ISUP
grado 2) e intermedio alto (ISUP grado 3) permite una
estratificación de riesgo más precisa167,168. En localmente avanzado
enfermedad con crecimiento de cáncer de próstata no confinado al
órgano (cT3–4) y / o metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos (N1),
se recomiendan los conceptos multimodales de las opciones
mencionadas anteriormente.
El panorama del tratamiento del cáncer de próstata metastásico ha
experimentado cambios notables en la última década. Para la enfermedad
metastásica (M1), la ADT con análogos de la hormona liberadora de
hormona luteinizante (LHRH) para mCSPC hasta la progresión de la
enfermedad seguida de docetaxel más prednisolona con ADT continuada
para mCRPC ha sido el estándar de oro desde 2004 (árbitro.196). Desde
entonces,
Han surgido varias clases nuevas de agentes, incluidos los
ARSI de próxima generación (acetato de abiraterona,
enzalutamida, apalutamida y darolutamida), radionúclidos
dirigidos a los huesos (cloruro de radio-223), nuevos taxanos
(cabazitaxel) y poli (ADP-ribosa) polimerasa. inhibidores
(PARPi)197. Estas opciones siguen cambiando el panorama del
tratamiento y su uso evoluciona de un solo agente a
tratamientos combinados y de la etapa tardía del CRPC a los
entornos de tratamiento temprano de la CSPC.
La supresión de la producción de andrógenos gonadales a niveles de
castración induce la muerte de las células del cáncer de próstata y una
remisión clínica transitoria, indicada por una disminución en el nivel de PSA
y / o encogimiento radiográfico del tumor en la mayoría de los pacientes con
mCSPC198. ADT convencional
análogos de LHRH, incluidos los agonistas de LHRH (goserelina,
leuprorelina y buserelina) y antagonistas de LHRH (degarelix), o
ARSI de primera generación (bicalutamida y flutamida). Los
agonistas de LHRH se unen al receptor de LHRH de la glándula
pituitaria, lo que conduce a su sobreestimulación con un breve
aumento de liberación de hormona luteinizante (LH) antes de
que la glándula pituitaria detenga la producción de LH. En
cambio, los antagonistas de la LHRH bloquean la LHRH para que
se una a su receptor pituitario, lo que evita la secreción de LH
directamente. La caída de la LH provoca el cese de la producción
de testosterona testicular y la castración médica.199. En pacientes
con metástasis, el inicio del tratamiento con agonistas de LHRH puede
causar brote de tumor con empeoramiento transitorio de los síntomas
relacionados con el cáncer200.
El papel fundamental de la señalización sostenida de AR en
impulsar la progresión de CRPC a pesar de los niveles de testosterona
sérica de castración, a través de la capacidad adquirida para convertir
los esteroides precursores en DHT, impulsó la introducción de nuevos
agentes, como los inhibidores de la C17,20-liasa (CYP17A1), que
síntesis de esteroides androgénicos diana201. Se encuentra CYP17A1
en el tejido testicular, suprarrenal y prostático y cataliza la
producción de DHT a partir de glucocorticoides y colesterol202.
El acetato de abiraterona se dirige al eje de señalización de
andrógenos al suprimir la síntesis de andrógenos mediada
por CPY17A1 y las propiedades inhibidoras directas de AR202.
La abiraterona se usa en combinación con prednisolona en dosis
bajas, que en sí tiene cierta actividad antiproliferativa limitada en
las células del cáncer de próstata, para limitar abiraterona
exceso de mineralocorticoides inducido203. Por el contrario, el
Los ARSI de próxima generación enzalutamida, darolutamida y
apalutamida bloquean directamente la activación de AR de manera
similar a los bloqueadores de AR de primera generación, como la
bicalutamida, pero también inhiben la translocación nuclear y la
actividad del factor de transcripción de AR204.
15
Pr imer

Enfermedad localizada Gallium-68 PSMAPET-CT tiene un 27% más de precisión y una mayor sensibilidad y
Metástasis oculta
La presencia de metástasis Es poco probable que los pacientes con enfermedad localizada de bajo riesgo especificidad que las imágenes convencionales con tomografía computarizada y

que no se detectan con tengan metástasis y, por lo tanto, no es necesaria una estadificación adicional. Por el
imágenes de rutina o clínicas. contrario, los pacientes con riesgo intermedio alto (ISUP grado 3) y enfermedad de
examen.
alto riesgo deben someterse a estudios de imagen adicionales con al menos una TC
abdominopélvica transversal y una gammagrafía ósea para identificar posibles
metástasis.44. Esto es crucial para informar la toma de decisiones sobre el tratamiento
antes de la ablación local curativa, ya que el diagnóstico incorrecto de la enfermedad
localizada que omite la diseminación metastásica ya presente a los ganglios
linfáticos pélvicos o la metástasis a distancia conduce inevitablemente a una recaída
después del tratamiento local. La tomografía computarizada convencional y la
gammagrafía ósea de rutina tienen solo una baja sensibilidad (38%) para estadificar
con precisión el cáncer de próstata de alto riesgo162. Detección confiable
La formación de metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos o metástasis a
distancia oculta se puede mejorar mediante imágenes de PET con PSMA161.
gammagrafías óseas para revelar lo contrario.
metástasis oculta en hombres con enfermedad de alto riesgo162.
Se pueden considerar varias opciones para el tratamiento del
cáncer de próstata confinado en un órgano (pT1 – T2, N0, M0) (Higo. 7).
Estos incluyen intervenciones activas, como vigilancia activa,
prostatectomía radical (abierta retropúbica o perineal, laparoscópica o
robótica) con o sin disección de los ganglios linfáticos pélvicos, así
como radioterapia con radioterapia de haz externo (EBRT; ya sea de
intensidad modulada (IMRT) o volumétrica (VMAT)) y / o braquiterapia
intersticial, ya sea como implantación permanente de semillas
radiactivas de baja tasa de dosis (para enfermedades de riesgo bajo a
intermedio) o como refuerzo intervencionista de la EBRT con la
introducción a corto plazo de una dosis alta. Tasa de fuente radiactiva
en el área prostática.

a Cáncer de próstata localizado

B CSPC

Riesgo bajo Riesgo intermedio Alto riesgo cM0 cM1

Bajo Elevado

ADT de por vida más uno de:

Observación
EBRT ABI, ENZ o APA Docetaxel
± radioterapia
Salvamento local

Activo Activo Volumen y / o riesgo

ADT de por vida
vigilancia vigilancia
Bajo Elevado
Tratamiento activo

Radioterapia CRPC
Radioterapia
± ADT transitorio

Radical
Radical cM0 cM1
prostatectomia
prostatectomia
± PLND

Para toda la vida

ADT ADT continuo de por vida más uno de: Sipuleucel-T

más ABI, ENZ Docetaxel o
Espera vigilante o APA cabazitaxel
ABI, ENZ,
APA o
DAR Radio-223 Pembrolizumab
PARPi

Observación de seguimiento

Fig. 7 | Descripción general del tratamiento del cáncer de próstata. a |En general y en
regiones con alto índice de desarrollo humano, los hombres con cáncer de próstata localizado
son tratados predominantemente de forma activa con vigilancia activa o tratamiento local
radical. Los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio bajo se someten a
vigilancia activa, radioterapia (radioterapia de haz externo (EBRT) o braquiterapia de dosis baja)
con o sin terapia de privación androgénica transitoria (ADT) o prostatectomía radical. Se
recomienda a las personas con enfermedad de alto riesgo intermedio o alto riesgo que se
sometan a vigilancia activa, radioterapia más ADT transitoria o radioterapia radical.
prostatectomía con o sin disección de ganglios linfáticos pélvicos (PLND) en su
discreción del médico en función de las características del paciente. A los pacientes seleccionados con una
esperanza de vida limitada de <10 años se les debe ofrecer espera vigilante y recibir tratamiento en el
momento de la progresión. Las pruebas continuas del antígeno prostático específico (PSA) en suero y los
exámenes rectales digitales pueden indicar si se requiere un cambio de manejo. Los pacientes que han
recibido tratamiento local definitivo se observan posteriormente para detectar la recurrencia de la
enfermedad y es posible que no requieran ningún tratamiento adicional.b | Bioquímico
recaída indica recaída de la enfermedad, clasificada como próstata sensible a la castración
cáncer (CSPC), que se subdivide en clínicamente no metastásico (cM0) entendido
como enfermedad micrometastásica o enfermedad abiertamente metastásica
(cM1). Los pacientes con cM0CSPC se someten a un tratamiento de rescate local
basado en el enfoque de tratamiento primario, ADT de por vida u observación
hasta que se detecta la metástasis. Aquellos con cM1CSPC son tratados con ADT
continua de por vida más docetaxel o un inhibidor de la señalización del receptor
de andrógenos (ARSI; abiraterona (ABI), enzalutamida (ENZ) o apalutamida (APA))
con o sin radioterapia o EBRT a la próstata, dependiendo del grado de
diseminación metastásica. . La progresión de la enfermedad más allá de este
punto se denomina cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) y se trata
con ADT de por vida y otros agentes en función de la ausencia o presencia de
metástasis en las imágenes de rutina. Para cM0CRPC, anARSI (ABI, ENZ, Se puede
agregar APA o darolutamida (DAR)). Para cM1 CRPC, un ARSI (ABI, ENZ
orAPA), radio-223 (si solo metástasis óseas) o quimioterapia (docetaxel
antes de cabazitaxel) se puede agregar a la TDA continua de por vida. Los pacientes
seleccionados pueden beneficiarse de agentes novedosos, incluido pembrolizumab (si
es inestable por microsatélites) o PARPi (olaparib o rucaparib, si es deficiente en
recombinación homóloga).

16 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();

Imágenes de próstata
Sistema de informes y datos
(Pi-rADs). Una herramienta de informes que
define los estándares para la creación de
imágenes y los informes de datos de
resonancia magnética multiparamétrica.
Tiempo de duplicación de PSA
El número de meses que tardaría
la APs en duplicarse.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo:
de interés (para enfermedades localizadas de alto riesgo). Es importante
destacar que ninguna modalidad de tratamiento activo ha mostrado
superioridad sobre cualquier otra opción de manejo activo o tratamiento
activo diferido en términos de supervivencia general y específica del cáncer
de próstata para la enfermedad clínicamente localizada.44.
La vigilancia activa implica exámenes de seguimiento
programados y predefinidos mediante DRE, medición de PSA y biopsia
repetida (guiada por mpMRI), y se emplea para reducir el
sobretratamiento en hombres con cáncer de próstata de muy bajo
riesgo.44. En contraste con la vigilancia activa, que es una estrategia de
manejo, la prostatectomía radical y la radioterapia persiguen una
intención curativa en este contexto de enfermedad. Las decisiones de
tratamiento se basan principalmente en las características de la
enfermedad, como el crecimiento del tumor local (estadio clínico T),
las características del tumor en las imágenes y la patología, incluido el
grupo de grado y los niveles de PSA. También tienen muy en cuenta
las características del paciente, como la edad, el estado de salud, las
comorbilidades, los antecedentes mutacionales de la línea germinal,
las preferencias del paciente y los atributos del sistema sanitario
relacionados con la disponibilidad y accesibilidad del tratamiento.44.
Para la enfermedad localizada, una esperanza de vida de ≥10
años se considera esencial para cualquier beneficio del
tratamiento local debido a las tasas de progresión muy lentas y
el bajo potencial metastásico. Estos pacientes tienen un
pronóstico favorable y el riesgo de muerte es solo del 1% a los 10
años después del diagnóstico, independientemente de la vía de
tratamiento primaria.205,206. Las comorbilidades son más
importantes que la edad para predecir la esperanza de vida (por
ejemplo, según el índice de comorbilidad de Charlson o la
clasificación del estado físico de la ASA), ya que el aumento de las
comorbilidades y el mal estado de salud aumentan el riesgo de
morir por causas distintas al cáncer de próstata.44. La conducta
expectante es un abordaje paliativo razonable en pacientes con
enfermedad de bajo riesgo y una esperanza de vida limitada, en
quienes se inicia el tratamiento guiado por síntomas diferidos en
la progresión sintomática.207. Los pacientes con enfermedad de
bajo riesgo a menudo se tratan con vigilancia activa en primera
instancia, lo que permite diferir el tratamiento curativo, evitando
el sobretratamiento y los efectos adversos innecesarios, pero
esto varía entre las regiones.208. Elegir
La vigilancia activa requiere una evaluación clínica completa, que
puede incluir mpMRI y biopsias confirmatorias sistemáticas y dirigidas
por resonancia magnética de
Sistema de datos e informes de imágenes de próstata (PI-RADS)
lesiones con una puntuación de ≥3 para minimizar el
riesgo de subestimar la agresividad del tumor44. Debido a
un mayor riesgo de progresión, los pacientes con
enfermedad de bajo riesgo y signos histopatológicos de
patrones cribiformes o intraductales deben ser advertidos
contra la vigilancia activa44.
A los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y una
esperanza de vida> 10 años se les debe ofrecer una intervención
activa con prostatectomía o radioterapia ablativa primaria,
administrada ya sea por EBRT con ADT transitoria, durante un
período de 4 a 6 meses, o por bajo -dosis de braquiterapia, que
tienen una eficacia similar pero diferentes efectos adversos209,210.
De hecho, la radioterapia es curativa en el 60% de los hombres
con cáncer de próstata localizado.211. Vigilancia activa
También es una opción para pacientes muy seleccionados con enfermedad
de riesgo intermedio favorable (<10% patrón de Gleason 4) después de tener
en cuenta los factores relacionados con el paciente, como la edad, las
comorbilidades y las preferencias del paciente.205,212-214.
(2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
Los pacientes con enfermedad localizada de alto riesgo (PSA> 20 ng / ml,
grado ISUP> 3) tienen un alto riesgo de progresión rápida y posterior
desarrollo de enfermedad metastásica incurable con una importante
mortalidad específica por cáncer. Se recomienda el tratamiento local en
estos pacientes. Las opciones incluyen prostatectomía radical con disección
prolongada de los ganglios linfáticos pélvicos o EBRT sola o con un refuerzo
de braquiterapia más ADT a largo plazo205. Es de destacar que el riesgo de
metástasis oculta no es insignificante en la enfermedad de alto riesgo, lo que
puede conducir a una recaída independientemente del tipo de tratamiento
local invasivo. Por lo tanto, se recomiendan estudios de imágenes
adicionales antes de las intervenciones locales. Los pacientes sometidos a
cirugía y que logran niveles indetectables de PSA (<0,1 ng / ml) generalmente
no deben recibir radioterapia adyuvante debido a los efectos adversos
asociados y la falta de beneficio en comparación con la radioterapia de
rescate (SRT) con BCR.215,216. La incontinencia urinaria y la disfunción eréctil
son más frecuentes después de la radioterapia adyuvante que después de la
TRS posquirúrgica en BCR.217. Pacientes con localmente
enfermedad avanzada (cT3–4 cN0 o Talguna cN1 o positivo
márgenes de resección) tienen un riesgo excepcionalmente alto de
recaída. El tratamiento local radical (cirugía o EBRT)
combinado con ADT proporciona los mejores resultados,
pero faltan pruebas de alto nivel y quedan por definir los
enfoques estándar44,218.
Recurrencia bioquímica y enfermedad residual. Después
prostatectomía radical, los niveles de PSA en la prueba de PSA
ultrasensible deberían ser indetectables (<0,1 ng / ml), mientras que
un PSA> 0,1 ng / ml es un marcador sustituto de residuos de cáncer de
próstata. Después de la radioterapia, los niveles de PSA no vuelven a
niveles indetectables ya que la próstata permanece44. Se observan
niveles elevados de PSA en aproximadamente 27 a 53% de los
pacientes después de una prostatectomía o radioterapia219.
La BCR precede a la progresión metastásica, que puede posponerse o incluso
evitarse mediante la TRS local. Es importante destacar que no todos los pacientes
con BCR tienen resultados similares: los predictores de una peor supervivencia
general son brevesPsA duplicando el tiempo,
y una puntuación de Gleason alta o grado ISUP del tumor primario
después de la prostatectomía radical y un intervalo corto hasta la BCR
después de la radioterapia primaria219. Hasta la fecha, óptimo
El tratamiento para pacientes con niveles crecientes de PSA pero
sin signos de metástasis sigue siendo controvertido con pruebas
limitadas197.
A los pacientes con BCR después de la normalización del PSA o con
niveles de PSA persistentemente elevados después de una prostatectomía
radical se les puede ofrecer SRT (≥66Gy) al antiguo lecho tumoral prostático.
SRT logra una reducción del 75% del riesgo de progresión sistémica220 y un
88% de posibilidades de estar libre de progresión después de 5 años216,221.
Pacientes con
un breve tiempo de duplicación del PSA (<6 meses y un PSA de ≤0,2
ng / ml antes del SRT) parece beneficiarse más del SRT, enfatizando la
necesidad de una evaluación repetida del PSA y el inicio temprano del
SRT en BCR después del tratamiento primario para aumentar la
posibilidad de cura220,222,223. Superficie libre de metástasis
vival es un sustituto sólido para mejorar la supervivencia general en
estos pacientes. Agregar ADT con análogos LHRH durante 6 meses224 o
bloquear el AR con bicalutamida durante 2 años a SRT puede mejorar
aún más la supervivencia y debe considerarse individualmente en
función de los niveles de PSA antes de SRT, estado de margen
quirúrgico positivo y alto grado de ISUP225. En pacientes con elevación
persistente
17
Pr imer
Eventos relacionados con el esqueleto
(sre). Complicaciones
asociado con metástasis que
generalmente se manifiesta como
fracturas, compresión de la médula
espinal, dolor óseo y niveles altos de
calcio en sangre.
18 | ID de cita del artículo:
Los valores de PSA de ≥0,2 ng / ml después de la prostatectomía, la
PET / TC (basada en colina o basada en PSMA) pueden ayudar a
identificar metástasis ocultas que no se detectan con imágenes de
rutina (TC con contraste y gammagrafía ósea) y pueden conducir a un
cambio en el manejo de hasta el 62% de los pacientes en los que es
muy poco probable que el tratamiento local de rescate sea curativo226.
Para los pacientes con RBQ después de la radioterapia primaria, la
evidencia para guiar las decisiones de tratamiento es limitada, pero se
pueden ofrecer intervenciones locales como la prostatectomía radical
de rescate para pacientes seleccionados.44.
Enfermedad metástica
La enfermedad metastásica es la forma más letal de cáncer de
próstata y se puede subdividir en diferentes categorías de
tratamiento según el estadio de presentación y la respuesta al
tratamiento (Higo. 7). Se realizan ensayos de nuevos agentes de
tratamiento y nuevos regímenes de tratamiento con pacientes
que tienen la enfermedad en etapa tardía para lograr mejoras
adicionales en la supervivencia específica del cáncer.
Cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas. Pacientes
con cáncer de próstata metastásico son diagnosticados con enfermedad
metastásica de novo (M1), debido a la progresión de la enfermedad de un
tumor primario previamente no observado, o desarrollar metástasis de su
cáncer de próstata previamente localizado con o sin tratamiento local
primario, este último debido a metástasis oculta en el momento del
tratamiento localmente ablativo o la propagación de una enfermedad
radiorresistente
(Higo. 7). Durante décadas, el estándar de atención para estos
pacientes ha sido la orquiectomía quirúrgica o ADT sistémica.
ADT con LHRHagonists se considera el estándar de oro y
comúnmente se administra de forma continua hasta que ocurre
la progresión de la enfermedad bioquímica y / o radiográfica198,227.
En pacientes con mCSPC de novo, varios estudios clínicos han
evaluado si la intensificación temprana del tratamiento agregando
docetaxel o un ARSI a la ADT convencional mejora los resultados.228-231.
Todas las siguientes
Los estudios confirmaron un efecto beneficioso del tratamiento intensificado
de primera línea sobre los resultados clínicos clave, incluida la supervivencia
libre de progresión (SLP) y / o la supervivencia general y / o eventos relacionados
con el esqueleto (SRE) en poblaciones de pacientes seleccionadas232. La toma de
decisiones para una u otra opción debe tener en cuenta características
clínicas distintas, como el número y el lugar de las metástasis. Dos estudios
introdujeron definiciones ligeramente diferentes para la carga alta o baja de
diseminación metastásica. El estudio CHAARTED definió la enfermedad de
alto volumen como la presencia de metástasis viscerales o cuatro o más
metástasis óseas con al menos una fuera de la columna vertebral y la pelvis.
233. La
El estudio LATITUDE definió un estado de alto riesgo ligeramente
diferente como la presencia de al menos dos características de
una puntuación de Gleason ≥8, la presencia de tres o más
metástasis óseas o la presencia de metástasis visceral.234.
En pacientes con mCSPC de alto volumen, la adición de seis
ciclos de docetaxel a ADT en el ensayo CHAARTED235, y la
adición de seis ciclos de docetaxel más prednisolona a ADT
en el ensayo STAMPEDE prolongó la supervivencia general
de 10 a 18 meses independientemente de la carga de la
enfermedad según los criterios CHAARTED236. En el
Ensayo GETUG-AFU 15, la adición de hasta nueve ciclos de
docetaxel a ADT prolonga la SSP237. Sobrevivencia promedio,
(2021) 7: 9
0123456789 ();
La SLP y la ERE también mejoraron mediante la adición de abiraterona
más prednisolona a la ADT en pacientes con enfermedad de alto
riesgo en el ensayo LATITUDE.234 y en unse-
pacientes seleccionados en el ensayo STAMPEDE238. Es de notar, el
La eficacia de docetaxel o abiraterona combinados con ADT a
largo plazo en el ensayo STAMPEDE no difirió con respecto a los
puntos finales de supervivencia (supervivencia general, SSP y
supervivencia específica del cáncer de próstata) y SRE239.
La adición de enzalutamida (estudio ENZAMET233) o
apalutamida (estudio TITAN231) a ADT también mejoró la SSP y la
supervivencia general. Curiosamente, el estudio ENZAMET no
mostró un efecto beneficioso, sino un aumento de la toxicidad
de la adición de docetaxel a ADT y enza- lutamida, lo que plantea
la duda sobre el valor de una mayor intensificación del
tratamiento utilizando combinaciones de tripletes.233.
Otra opción de tratamiento emergente es la adición de
EBRT del tumor de próstata primario en pacientes con
mCSPC recién diagnosticado y baja carga metastásica,
que demostró mejorar la supervivencia sin falla y la
supervivencia general en este subgrupo de pacientes en
el estudio STAMPEDE.240.
En consecuencia, los enfoques de tratamiento combinado ahora se
consideran estándar de atención en pacientes con mCSPC que se consideran
suficientemente aptos para estos enfoques de tratamiento. La toma de
decisiones debe considerar las características de la enfermedad, el estado
funcional del paciente, las comorbilidades y preferencias, así como el
aumento de los efectos tóxicos de los enfoques combinados y la
disponibilidad del tratamiento. Una lección importante aprendida hasta
ahora es que la combinación de fármacos dirigidos a AR o docetaxel con ADT
al principio de la secuencia de tratamiento es segura y tiene efectos que
prolongan la vida. Resultados de estudios en curso, como PEACE1 (
NCT01957436), en el que ADT y docetaxel se combinan con radioterapia local
y / o abiraterona, o ARASENS, en el que ADT y docetaxel se combinan con
darolutamida (NCT02799602), aclarará si los enfoques de combinación triple
mejoran aún más los resultados clínicos importantes. Otras preguntas clave
son cómo identificar de forma segura y cuál es la mejor manera de tratar a
los pacientes con enfermedad oligometastásica, que tienen un número
limitado de metástasis, y si la terapia dirigida a las metástasis tiene efectos
beneficiosos adicionales en este subconjunto de pacientes.
Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. A pesar de
Buenas respuestas iniciales al tratamiento sistémico, ADT estándar o
tratamientos combinados primarios para mCSPC eventualmente fallan
en casi todos los pacientes, como lo indica la progresión radiográfica
de la enfermedad y / o el aumento de los niveles de PSA, a pesar de la
supresión sostenida de testosterona sérica hasta los niveles de
castración.241. La ADT se continúa comúnmente de por vida, ya que la
función de AR sigue siendo una fuerza impulsora de la supervivencia y
proliferación de las células del cáncer de próstata incluso en la etapa
resistente a la castración242 (Higo. 7). En mCRPC, varios
las opciones de tratamiento adicionales han demostrado un beneficio
de supervivencia general, incluida la quimioterapia basada en taxanos,
ARSI, cloruro de radio-223 y un tratamiento de vacunación terapéutica
(sipuleucel-T)197 que está disponible solo en los EE. UU. Todos los
estudios que muestran un beneficio de estos agentes se han realizado
en una era en la que se usaba ADT solo como tratamiento para
mCSPC; por lo tanto, no se conocen sus beneficios específicamente en
pacientes que han recibido estos agentes para mCSPC.
www.nature.com/nrdp

El estándar de atención tradicional para mCRPC fue el tratamiento
con docetaxel más prednisolona basado en una supervivencia general
superior en comparación con mitoxantrona más prednisolona en el
ensayo TAX-327196. Por casi
Durante una década, el docetaxel siguió siendo el estándar de
atención de primera línea y los estudios se centraron en identificar
opciones de segunda línea después del fracaso del docetaxel.
Cabazitaxel, un derivado de docetaxel, más prednisolona, ha sido
aprobado para el tratamiento de CRPCm pretratado con docetaxel
después de mostrar una actividad superior sobre mitoxantrona más
prednisolona en CRPC insensible a docetaxel en el ensayo TROPIC.243;
sin embargo, cabazitaxel no superó al docetaxel como
tratamiento de primera línea en el ensayo FIRSTANA244.
Más allá de la quimioterapia, la abiraterona y la enzalutamida
produjeron una supervivencia sustancialmente prolongada y un
aumento de las tasas de respuesta en los ensayos aleatorizados de
fase III controlados con placebo en pacientes con mCRPC pretratado
con docetaxel (ensayos COU-AA-301 y AFFIRM245,246) y en pacientes
con mCRPC sin tratamiento previo con quimioterapia (ensayos COU-AA-302 y
PREVAIL247,248), y estos medicamentos se han convertido desde entonces en el
estándar de atención antes o después del docetaxel.
La secuenciación óptima de las diversas opciones de
tratamiento para mCRPC, especialmente cuando ciertos agentes
se han utilizado previamente en mCSPC, es un tema de debate
continuo. El docetaxel parece ser menos eficaz en inmCRPC
cuando se había utilizado previamente en mCSPC249 pero abi-
La raterona y la enzalutamida permanecen activas. Cabazitaxel
mantiene la actividad después del pretratamiento con docetaxel
y enzalutamida.250. Desafortunadamente, los biomarcadores para
ayudar a personalizar la elección y secuencia de los tratamientos
de primera línea y posteriores siguen siendo en gran medida
esquivos, ya que incluso la utilidad de uno de los biomarcadores
potenciales más prometedores, ARSV7 (AR-V7), se limita a indicar
una eficacia mejorada de un agente taxano sobre otro ARSI, y no
se ha demostrado que abarque una guía completa en la toma de
decisiones sobre el tratamiento251.
Otros enfoques terapéuticos incluyen el tratamiento con estimulantes
inmunogénicos, como sipuleucel-T, una vacuna de células dendríticas
autólogas que está diseñada para inmunizar contra el epítopo de próstata
distintivo fosfatasa de ácido prostático (PAP) y estimular la eliminación de
células tumorales a través del reconocimiento de células T.252. EnmCRPC, este
tratamiento mejora la supervivencia general en 4 meses, pero no se observó
ninguna ventaja en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en el
ensayo IMPACT.253. Sipuleucel-T fue la primera inmunoterapia aprobada por
la FDA para el cáncer en general y ha generado interés en mejorar el
reconocimiento inmunológico del cáncer de próstata. Los ensayos
posteriores no han tenido tanto éxito. PROSTVAC, una inmunoterapia que
dirige a los linfocitos a reconocer las células que expresan el PSA, mostró
una eficacia inicial en los ensayos de fase II, pero no mostró ventajas de
supervivencia en los ensayos de fase III.254-256. El anti-monoclonal
cuerpo pembrolizumab antagoniza la capacidad de evasión
inmune de un tumor al unir el antígeno de células T PD1 en los
linfocitos que se infiltran en el tumor, evitando la unión a PDL1
expresada en las células tumorales. El pembrolizumab ha
demostrado una baja eficacia como monoterapia en hombres
con mCRPC tanto PDL1 negativo como PDL1 positivo en un
ensayo clínico de fase inicial (KEYNOTE-199)257. Curiosamente,
pembrolizumab mostró una eficacia prometedora en hombres con
metástasis predominantemente ósea independientemente del estado de
expresión de PDL1257. La eficacia de PD1 y
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
Los agentes dirigidos a PDL1, como pembrolizumab o durvalumab,
respectivamente, pueden mejorarse en combinación con
enzalutamida o en pacientes con mutaciones frecuentes de reparación
del ADN en combinación con PARPi.258,259.
La FDA ha aprobado el pembrolizumab para todos los cánceres
con alta inestabilidad de microsatélites y / o deficiencia de MMR y
aquellos con una alta carga de mutaciones tumorales; por lo
tanto, la evaluación de estos marcadores en pacientes con
mCRPC en los que han fallado varias líneas de terapias
establecidas puede proporcionar una opción de tratamiento
individual adicional a pesar de la falta de evidencia sólida en
pacientes con cáncer de próstata.
El radio-223 es un radionúclido emisor de partículas α que
busca hueso y que se probó en el ensayo de fase III ALSYMPCA
en hombres sintomáticos con mCRPC independientemente del
tratamiento previo con docetaxel.260,261. Este ensayo mostró
un beneficio de supervivencia general para el tratamiento con radio-223 en
comparación con el estándar de atención en ese momento262,263.
Los hombres con enfermedad metastásica experimentan efectos relacionados con
los huesos y son propensos a sufrir fracturas espontáneas que provocan compresión
de la médula espinal. Los agentes dirigidos a los huesos, como los bisfosfonatos, el
ácido zoledrónico y el denosumab (una terapia con anticuerpos monoclonales que
fortalecen los huesos que inhibe la actividad RANKL de los osteoclastos), están
aprobados para el tratamiento de los hombres con CRPCm que se ha extendido al
hueso para reducir el riesgo de SRE.264-266. Estas terapias
también contrarresta la pérdida de densidad ósea causada por ADT267.
Un enfoque emergente para el tratamiento de mCRPC se
dirige a los cánceres positivos para PSMA identificados por
PET-TC con Ga-PSMA con el novedoso radiofármaco 177PSMA-617 con
68
etiqueta Lu (177Lu-PSMA). El estudio de fase II LuPSMA encontró una
alta tasa de respuesta de PSA y respuestas objetivas de metástasis
óseas, viscerales y de los ganglios linfáticos en pacientes con mCRPC
muy pretratados junto con baja toxicidad, mejor calidad de vida y
reducción del dolor.268. Los resultados preliminares del primer estudio
aleatorizado de fase II TheraP mostraron una actividad superior de 177
Lu-PSMA sobre cabazitaxel en pacientes seleccionados269,270.
Una comparación grande, prospectiva y aleatorizada del
estándar de atención con o sin 177Lu-PSMA en pacientes
con mCRPC que progresa con docetaxel y enzalutamida
o abiraterona está en curso (ensayo de fase III VISION;
NCT03511664).
Más allá de los ARSI y radionúclidos de próxima generación, están
surgiendo otras clases de agentes para grupos específicos de pacientes en
riesgo informados por enfoques de secuenciación genómica,
particularmente para hombres con mCRPC que albergan mutaciones en
genes de reparación del ADN, como BRCA1 y
BRCA2 (árbitro.271). En el contexto de estos tumores agresivos,
PARPi, como olaparib (ensayo TOPARP fase II110,272 y
Ensayo PROfoundphase III111), rucaparib (ensayo TRITON2phase II273) y
niraparib (ensayo de fase II GALAHAD274) fueron
evaluados en ensayos clínicos, en un esfuerzo por explotar las
interacciones letales sintéticas en DDR disfuncional.
El primer estudio pequeño de fase II que investigó olaparib
inmCRPC, TOPARP-A, identificó mutaciones deletéreas en los genes de
reparación del ADN en el 33% de los pacientes tratados previamente,
de los cuales el 88% respondió a olaparib. El estudio de fase II TOPARP-
B confirmó altas respuestas a olaparib en pacientes conBRCA1, BRCA2
y PALB2 mutaciones,
pero encontró menos actividad en aquellos con Cajero automáticomutaciones111.
El ensayo PROfound evaluó dolaparib versus abiraterona
19
Pr imer
Cuadro 2 | Síntomas del cáncer de próstata y efectos secundarios relacionados con el tratamiento
Tratamiento
Ninguno o espera vigilante o
vigilancia activa
Cirugía
Radioterapia (haz externo o
braquiterapia)
Terapia de privación de andrógenos
(LHR Análogos o quirúrgicos
castración)
Agentes dirigidos a los receptores de
andrógenos de segunda generación
Quimioterapia (taxanos)
LHRH, hormona liberadora de hormona luteinizante.
20 | ID de cita del artículo:
o enzalutamida después del fracaso de enzalutamida o abiraterona,
respectivamente, en pacientes con mCRPC con mutaciones en el gen
HR. El tratamiento con olaparib dio como resultado una SSP
radiográfica prolongada y una supervivencia general en pacientes con
mutaciones somáticas o de la línea germinal deBRCA2, BRCA1 o
CAJERO AUTOMÁTICO. Es de destacar que este efecto fue más fuerte en aquellos con
BRCA2 mutaciones, mientras que se observó poco beneficio en
aquellos con Cajero automático mutaciones275,276. En el TRITON2
En el estudio de fase II, rucaparib mostró una actividad prometedora similar.
Las respuestas objetivas más altas se encontraron en aquellos con
BRCA1 o BRCA2 mutaciones111. Respuestas en pacientes
con Cajero automático, CHEK2 o CDK12 mutaciones pero con
fuera BRCA1 o BRCA2 las mutaciones fueron menos frecuentes277.
Un ensayo aleatorizado confirmatorio, TRITON3, está en curso
para comparar directamente rucaparib con docetaxel,
abiraterona o enzalutamida en pacientes con mCRPC con BRCA1,
BRCA2 o Cajero automático mutaciones después del fracaso de
al menos un ARSI previo para mCRPC (NCT02975934).
Los PARPi ahora se consideran un nuevo estándar de
atención para pacientes con mCRPC pretratado y distintas
mutaciones del gen HR nocivas (actualmente BRCA1, BRCA2
y CAJERO AUTOMÁTICO). Tanto olaparib como rucaparib han recibido
aprobación para su uso en pacientes seleccionados, lo que requiere que las
pruebas de deficiencia de HR genómicas específicas se integren en las vías
de atención de rutina. A la luz de varias otras mutaciones del gen DDR que
también se sabe que están presentes en estos tumores, la identificación de
predictores confiables de la respuesta de PARPi más alláBRCA1 y BRCA2
mutaciones
es una cuestión de investigación en curso.
Cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.
Los pacientes sin signos de metástasis (M0) en la imaginología de
rutina (TC y gammagrafía ósea) pero con niveles de PSA en aumento
con un tiempo de duplicación de PSA de <10 meses a pesar de la ADT
estándar deben considerarse que tienen enfermedad resistente a la
castración (M0CRPC) con metástasis oculta (Higo. 7). Funcional
Las imágenes con PSMA PET pueden detectar cualquier enfermedad activa
(enfermedad pélvica, incluida la recurrencia local del lecho prostático
Síntomas a corto plazo
Sangre en orina (hematuria) o semen; dificultad para orinar
y / o vejiga llena (disuria); pérdida de peso inexplicable;
disfunción eréctil
Disfunción eréctil; incontinencia urinaria Irritabilidad
intestinal y / o moco o sangre en las heces,
diarrea, malestar; irritabilidad y / o urgencia urinaria,
hematuria y retención urinaria; malignidad secundaria
Disfunción congnitiva; dolor de huesos (fenómeno de flair);
reducción de la libido y / o impotencia; sofocos; astenia;
fatiga; ginecomastia
Enzalutamida: disfunción cognitiva; convulsiones caídas;
fracturas patológicas; prurito
Acetato de abiraterona: retención de líquidos; hipopotasemia;
edema; hipertensión arterial; eventos cardiovasculares; enzimas
hepáticas elevadas
Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y / o
anemia); fiebre neutropénica; Diarrea; polineuropatía
sensorial; náuseas y / o vómitos; edema; alopecia;
erupción; fatiga; astenia; reacciones alérgicas
(2021) 7: 9
0123456789 ();
y / o M1) con alta sensibilidad en casi todos los pacientes
(incluido el 55% de aquellos con enfermedad M1) que fueron
considerados CRPC M0 según las imágenes de rutina negativas278.
Estos pacientes pueden beneficiarse sustancialmente de la
intensificación del tratamiento con una combinación de ADT continuo
(a pesar de los niveles de PSA en rápido aumento) más un ARSI
(enzalutamida, apalutamida o darolutamida). Los ensayos SPARTAN,
PROSPER y ARAMIS encontraron resultados favorables de la
intensificación temprana del tratamiento en comparación con la
continuación de la ADT estándar sola hasta la detección de metástasis,
en particular una prolongación de ≥2 años en el tiempo de detección
de la tometastasis y progresión del PSA junto con un beneficio de
supervivencia general en pacientes con CRPC M0279-282.
La gama de nuevos agentes terapéuticos y nuevas
indicaciones ha cambiado fundamentalmente el panorama del
tratamiento tanto del cáncer de próstata hormonosensible
(localizado y metastásico) como del CRPC y ha prolongado el
control clínico y la esperanza de vida de los pacientes con estos
tumores. Sin embargo, la intensificación temprana del
tratamiento con un cambio de agentes únicos a combinaciones
de tratamiento plantea más preguntas sobre la secuenciación
óptima del tratamiento para pacientes individuales, el requisito
de biomarcadores para personalizar el tratamiento y la
evaluación de los mecanismos de resistencia cruzada.
Calidad de vida
Los pacientes deben manejar una variedad de síntomas y
efectos adversos asociados con el cáncer de próstata y con
la estrategia de tratamiento recomendada para ellos (Mesa 2).
La carga de síntomas y los efectos adversos están estrechamente
relacionados con el enfoque de manejo clínico elegido. La prostatectomía
afecta inmediatamente y de forma negativa la función eréctil, la continencia
urinaria y la micción, mientras que la radioterapia afecta principalmente a la
micción y provoca irritabilidad intestinal. Se recomiendan la vigilancia activa
y la espera vigilante en aquellos que tienen pocas probabilidades de morir a
causa de su enfermedad para minimizar los efectos adversos del tratamiento
definitivo. Sin embargo, incluso estos enfoques
Síntomas a largo plazo
Acontecimientos relacionados con el esqueleto (dolor de huesos,
fracturas patológicas, hipercalcemia y compresión de la médula
espinal); pérdida de peso; muerte
Disfunción eréctil; incontinencia urinaria
Irritabilidad intestinal crónica; disfunción eréctil;
irritabilidad urinaria crónica
Pérdida de masa muscular y / o sarcopenia;
osteopenia y / o osteoporosis; aumento de peso;
reducción de la libido y / o impotencia; sofocos;
astenia; fatiga
Disfunción congnitiva; caídas; osteopenia
patológica
Polineuropatía sensorial; edema; irritabilidad de la piel
(sol, irradiación); fenómeno de recuerdo de radiación;
fatiga cronica
www.nature.com/nrdp

Calidad de vida relacionada con la salud
(HrQol). La salud física y mental
percibida de un individuo o grupo
después de considerar los factores
que afectan el estado de salud.
Vaciado obstructivo
sintomas
síntomas del tracto urinario inferior
que incluyen vacilación, flujo
urinario deficiente o intermitente,
esfuerzo, vaciado incompleto de la
vejiga, goteo y / o síntomas de
almacenamiento de orina.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo:
afectar negativamente calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)
tiempo extraordinario283; por ejemplo, disminución de la función sexual y
urinaria debido a la progresión del tumor local284. Sistémico
El tratamiento del cáncer de próstata metastásico provoca
efectos adversos generales y específicos del tratamiento,
como sofocos, disminución de la libido, pérdida de masa
muscular y densidad ósea (TPA), polineuropatía y edema
sensoriales (docetaxel), hipertensión arterial, edema e
hipopotasemia. (abiraterona) e hipertensión arterial,
disfunción cognitiva, nerviosismo y convulsiones
(enzalutamida) (Mesa 2). En la enfermedad metastásica ósea,
las metástasis pueden causar dolor óseo, fracturas
patológicas y compresión de la médula espinal.
En el único ensayo aleatorizado que evaluó la CVRS después
de la prostatectomía o la espera vigilante, los hombres del grupo
de espera vigilante informaron una función eréctil y una libido
sustancialmente mejores, y menos incontinencia urinaria.
nence pero más frecuente síntomas de micción obstructiva285.
El bienestar psicológico y la CVRS general fueron similares en los dos
grupos después de 5 años, pero la ansiedad y la depresión se
intensificaron notablemente en el grupo de espera vigilante a partir de
entonces.286,287. Independientemente de si se sometieron a cirugía o
espera vigilante, los pacientes de este ensayo informaron una menor
CVRS, una peor función eréctil y una incontinencia urinaria más
molesta que los controles poblacionales sin cáncer después de una
mediana de seguimiento de 12 años.288. Es alentador que, en una
cohorte de vigilancia activa contemporánea, la función urinaria y
eréctil y el bienestar mental y físico parecieron ser estables a corto
plazo y comparables a los de una cohorte similar de hombres que se
sometieron a una biopsia de próstata con hallazgos benignos.289,290.
Minimizar los efectos adversos sexuales, urinarios e intestinales
del tratamiento definitivo (prostatectomía radical o radioterapia) es
particularmente relevante en hombres con cáncer de próstata
localizado dada la alta tasa de curación y la supervivencia prolongada
después del tratamiento definitivo. Dado que estos dominios
relevantes de CVRS se definieron por primera vez en el cáncer de
próstata, se han realizado enormes esfuerzos para desarrollar,
implementar y evaluar instrumentos para medir de manera confiable
los resultados informados por los pacientes.291-294. Varios grandes,
Las cohortes prospectivas no aleatorias proporcionan la mayor
parte del conocimiento que compara la CVRS antes y después del
tratamiento definitivo del cáncer de próstata.295-297. Pacientes que
sometidos a cirugía experimentaron un deterioro más pronunciado de
la función eréctil y un mayor aumento de la incontinencia urinaria que
aquellos que recibieron radioterapia o vigilancia activa284. Por el
contrario, intestino
La urgencia fue más común en los pacientes que recibieron
radioterapia. Después de cualquier tratamiento, la CVRS sexual y
urinaria tendió a recuperarse modestamente entre 1 y 2 años y
luego disminuyó lentamente con la edad. A los 15 años, los
dominios sexual y urinario fueron similares para los dos
tratamientos, pero persistió una urgencia intestinal más molesta
en los que recibieron radioterapia.284.
En los hombres con enfermedad localizada, la ADT provoca una
disminución del bienestar físico y psicológico general, así como
disfunción sexual e intestinal.296,298. Pacientes con
El cáncer de próstata avanzado, recurrente y / o metastásico experimenta con
frecuencia disminuciones similares en el funcionamiento urinario, sexual y intestinal,
pero a menudo también lidia con dolor óseo, aumento de la fatiga y reducción de la
resistencia corporal.
(2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
cambios de composición y problemas de imagen corporal, y
bienestar físico y emocional deficiente299,300. Metabólico,
Las complicaciones cardiovasculares y cognitivas son comunes
con la ADT a largo plazo.301. La mala tolerabilidad es un problema
clave con los agentes quimioterapéuticos no dirigidos; por lo
tanto, los pacientes reciben regímenes de dosificación que
consideran su salud física y el beneficio esperado de la terapia.
Los problemas psicológicos, como la depresión y la ansiedad, son factores
relativamente comunes pero poco apreciados que contribuyen a una mala CVRS en
todas las etapas de la enfermedad, pero son más pronunciados en la enfermedad
avanzada.302. En particular,
La ADT en pacientes con cáncer de próstata resulta en una carga
sustancial de enfermedades psiquiátricas de novo (~ 30% de los
pacientes), más comúnmente depresión (56%), demencia (14%) y
ansiedad (9%).303. Finalmente, las parejas de hombres con cáncer
de próstata también experimentan con frecuencia una angustia
psicológica considerable que necesita ser mejor evaluada y
tratada para apoyar a toda la díada paciente-pareja.304.
panorama
El cáncer de próstata sigue siendo una carga compleja para la salud mundial,
pero los avances tecnológicos están mejorando considerablemente la
comprensión biológica de esta enfermedad y deberían permitir un enfoque
médico de precisión futuro para traducir este conocimiento en mejores
resultados clínicos (Higo. 8).
Establecer el riesgo de enfermedad en función de las características clínicas y
distinguir los tumores localizados indolentes de los agresivos son desafíos
clínicos clave para mejorar aún más los resultados mientras se adapta el
tratamiento a los perfiles de riesgo individuales y su riesgo relacionado de
mortalidad específica por cáncer de próstata305. La clasificación de subgrupos
de enfermedades basada en el reconocimiento de patrones histológicos
computacionales y la predicción de características genómicas está ahora
disponible para el pronóstico del cáncer de próstata. Oncotype DX y
Decipher son clasificadores genómicos que predicen la probabilidad de
metástasis después de la cirugía y son independientes de la evaluación
clínica y patológica de los marcadores de agresividad tumoral establecidos,
como el nivel de PSA y la puntuación de Gleason.305-307. Prolaris es una prueba
de ARN validada para los niveles de expresión de genes de progresión del
ciclo celular que se puede utilizar para predecir la supervivencia general o sin
BCR relativa a 10 años.308,309. Prolaris ha demostrado eficacia en la
reclasificación de pacientes que se predijo que tenían tumores indolentes a
un estado de alto riesgo basado en biomarcadores de ARN, y su eficacia
clínica ha sido validada.225,310,311.
Además, la clasificación tumoral del cáncer de próstata
localizado ha dado lugar a subtipos genéticos mutuamente
excluyentes, como ETS con fusión positiva, sobreexpresión de
SPINK1 y pérdida de CHD1.109. Sin embargo, todavía no está claro
si el conocimiento de los subtipos moleculares individuales tiene
un beneficio pronóstico o predictivo o si cualquier mejora
adicional en la subtipificación molecular, como las firmas
mutacionales, informará el manejo adaptado al riesgo.
Otra área de interés es el subgrupo de pacientes con un
número limitado de metástasis (enfermedad oligometastásica).
Quedan por dilucidar los siguientes aspectos: si el cáncer de
próstata oligometastásico es una entidad patológica distinta con
su propio comportamiento biológico; cómo establecer un límite
para caracterizar a los pacientes con enfermedad
oligometastásica; el enfoque de imágenes óptimo (incluidas las
exploraciones de imágenes funcionales) para identificar mejor
esta etapa; si la focalización de lesiones metastásicas con
21
Pr imer

a Localizado
Prueba de línea germinal Somático testintineo
B Metastásico
Biopsia líquida
enfermedad enfermedad
pruebas

ADN o ARN ADN o ARN

Firma de pronóstico Pronóstico y / o

firma predictiva

Favorable Desfavorable

Desintensificar Intensificar Intensificar

tratamiento tratamiento tratamiento Favorable Desfavorable

Cambios adversos Cambios adversos

Seguimiento Seguimiento Menos tratamiento Más tratamiento

Fig. 8 | Posible enfoque futuro de la medicina de precisión para el tratamiento del cáncer de próstata. Un enfoque de tratamiento hipotético basado en
evidencia clínica y de laboratorio en la investigación del cáncer de próstata. a | Para la enfermedad localizada, los hombres con cáncer de próstata podrían
someterse a pruebas de línea germinal en la presentación clínica de mutaciones de genes que tienen un fuerte valor pronóstico para el riesgo de recurrencia
de la enfermedad, además de las medidas de diagnóstico estándar, como la evaluación clínica y patológica: nivel de antígeno prostático específico (PSA),
clasificación de tumor-ganglio-metástasis, hallazgos de resonancia magnética multiparamétrica y tumor
atributos (grupo de grado y presencia de carcinoma intraductal de próstata o cáncer de próstata ductal). Localizado
Las firmas de próstata se pueden utilizar para informar la elección del tratamiento, de modo que el tratamiento más apropiado esté dirigido a
aquellos pacientes que probablemente progresarán a pesar de la terapia local con la intención de curar al paciente. Pruebas de pronóstico
basadas en ADN o ARN, como el322 o Prolaris323 firmas genéticas, se pueden utilizar para evaluar el riesgo de enfermedad agresiva a partir de una
muestra de biopsia de tumor o prostatectomía. El tratamiento puede ser intensificado o des-intensificado guiado por estas firmas o sobre
cambios adversos en el curso de la enfermedad del paciente.b | Si se confirma la enfermedad metastásica, mediante modalidades de
imagenología avanzadas (PSMAPET), se pueden utilizar pruebas de ADN o ARN de ADN tumoral circulante o células tumorales de una biopsia
líquida para evaluar cambios genómicos o de expresión génica adversos que predicen el riesgo de recaída para una terapia sistémica específica.
Las firmas desfavorables pueden indicar que un paciente debe recibir un agente nuevo o puede ser candidato para un ensayo clínico en lugar
de o además del tratamiento estándar, mientras que una firma favorable puede indicar que menos tratamiento es más adecuado en lugar de
un tratamiento activo adicional. En conjunto, estos enfoques tienen como objetivo alinear de manera precisa las características adversas del
tumor con la planificación del tratamiento individualizado para un enfoque médico de precisión para el cáncer de próstata.

la cirugía o la radioterapia ablativa estereotáctica proporciona un
beneficio de supervivencia; y si la prostatectomía radical es tan eficaz
como la radioterapia de próstata en pacientes con enfermedad
oligometastásica localmente avanzada.240.
Actualmente, PARPi se está investigando en enfoques de tratamiento
combinado que involucran ARSI establecidos. PARPi se está combinando con
abiraterona más prednisolona en ensayos aleatorizados controlados con
placebo como tratamiento de primera línea de CRPC independientemente de
la capacidad de DDR (olaparib, ensayo PROPEL,NCT01972217; niraparib,
ensayo MAGNITUDE,NCT03748641Los hombres con mutaciones del gen HR
somático o de la línea germinal, que a menudo progresan a mCRPC, pueden
beneficiarse de un tratamiento similar
aplicar PARPi por adelantado antes o durante el uso de un ARSI
de próxima generación en mCSPC46,187. En esta configuración,
niraparib más abiraterona y prednisolona se está probando
actualmente en pacientes con mCSPC con mutaciones deletéreas
del gen HR en el ensayo de fase III AMPLITUDE (NCT04497844).
¿Qué tipos de alteraciones DDR además deBRCA1 o BRCA2 y
Cajero automáticolas mutaciones pueden conferir vulnerabilidad
a PARPi y el beneficio para el paciente queda por dilucidar.
Además, actualmente no está claro si la adición de PARPi a los
tratamientos estándar en la enfermedad localizada o localmente
avanzada también mejora la eficacia.
Publicado en línea xx xx xxxx

1. Verze, P., Cai, T. y Lorenzetti, S. El papel de la próstata en la 7. Abate-Shen, C. & Shen, MM Genética molecular de 13.Maíz, PG El microambiente tumoral en la próstata
fertilidad, salud y enfermedad masculina. Nat. Rvdo. Cancer de prostata. Genes Dev. 14, 2410–2434 (2000). cáncer: elucidar las vías moleculares para el desarrollo
Urol. 13, 379–386 (2016). 8. Abate-Shen, C. & Shen, MM Modelos de ratón de carcinogénesis de de terapias. Cancer Manag. Res.4, 183-193 (2012).
2. Attard, G. et al. Cancer de prostata.Lanceta 387, 70–82 próstata. Trends Genet. 18, S1-S5 (2002). 14.Toivanen, R. y Shen, MM Organogénesis de próstata:
(2016). 9. Hayward, SW & Cunha, GR La próstata: desarrollo y inducción tisular, regulación hormonal y especificación
3. McNeal, JE La anatomía zonal de la próstata. fisiología. Radiol. Clin. Norte. Soy. del tipo celular. Desarrollo 144, 1382-1398 (2017).
Próstata 2, 35-49 (1981). 38, 1-14 (2000). 15.Siegel, RL, Miller, KD y Jemal, A. Estadísticas de
4. Timms, BG Desarrollo de la próstata: una 10.Prins, GS & Putz, O. Vías de señalización molecular que regulan cáncer, 2018. CA Cancer J. Clin. 68, 7-30
perspectiva histórica. Diferenciación 76, 565–577 el desarrollo de la glándula prostática. (2018).
(2008). Diferenciación 76, 641–659 (2008). dieciséis.Bray, F. y col. Estadísticas mundiales de cáncer 2018: estimaciones
5. McNeal, JE Anatomía normal y patológica de la 11.Olumi, AF y col. Los fibroblastos asociados a carcinoma de GLOBOCAN de incidencia y mortalidad en todo el mundo para 36
próstata. Urología 17, 11-16 (1981). dirigen la progresión tumoral del epitelio prostático cánceres en 185 países.Cáncer de CA
6. Zlotta, AR y col. Prevalencia del cáncer de próstata en la humano iniciado.Cancer Res. 59, 5002–5011 (1999). J. Clin. 68, 394–424 (2018).
autopsia: estudio transversal en hombres caucásicos y 12.Cunha, GR, Hayward, SW & Wang, YZ Papel del 17.Huggins, C. Efecto de la orquiectomía y la irradiación
asiáticos no examinados.J. Natl Cancer Inst. 105, estroma en la carcinogénesis de la próstata. sobre el cáncer de próstata. Ana. Surg.115, 1192–1200
1050-1058 (2013). Diferenciación 70, 473–485 (2002). (1942).

22 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();

18.Huggins, C. & Hodges, Estudios CV sobre cáncer de
próstata. I. El efecto de la castración, de la inyección de
estrógenos y andrógenos sobre las fosfatasas séricas en
el carcinoma metastásico de próstata.Cáncer de CA
J. Clin. 22, 232-240 (1972).
Una reimpresión del artículo original que detalla los hallazgos
fundamentales de la dependencia hormonal del cáncer de
próstata, un descubrimiento ganador del Premio Nobel y una
estrategia fundamental para el tratamiento del cáncer de
próstata.
19.Tan, MH, Li, J., Xu, HE, Melcher, K. & Yong, EL Receptor de andrógenos:
estructura, papel en el cáncer de próstata y descubrimiento de
fármacos. Acta Pharmacol. Pecado.36, 3-23
(2015).
20.Taylor, BS y col. Perfil genómico integrativo del cáncer de próstata
humano.Célula cancerosa 18, 11-22
(2010).
21.Barbieri, CE y col. La secuenciación del exoma identifica
mutaciones recurrentes de SPOP, FOXA1 y MED12 en
el cáncer de próstata.Nat. Gineta.44, 685–689 (2012).
22.Grasso, CS y col. El paisaje mutacional del cáncer de
próstata letal resistente a la castración.Naturaleza 487,
239–243 (2012).
23.Baca, SC y col. Evolución puntuada de los genomas del
cáncer de próstata.Célula 153, 666–677 (2013).
24.Red de investigación del Atlas del genoma del cáncer. La
taxonomía molecular del cáncer de próstata primario.
Célula 163, 1011-1025 (2015).
Un análisis de genoma completo que caracteriza
mutaciones de cáncer de próstata metastásico
locorregional y confinado en un órgano.
25.Robinson, D. y col. Genómica clínica integradora del
cáncer de próstata avanzado.Célula 162, 454 (2015).
Un análisis de genoma completo que caracteriza
mutaciones distantes del cáncer de próstata metastásico.
26.Fraser, M. y col. Características genómicas del cáncer de
próstata no indolente localizado.Naturaleza 541, 359–364
(2017).
27.Stopsack, KH et al. Alteraciones genómicas oncogénicas,
fenotipos clínicos y resultados en el cáncer de próstata
metastásico sensible a la castración.Clin. Cancer Res.
26, 3230–3238 (2020).
28.Dy, GW, Gore, JL, Forouzanfar, MH, Naghavi, M. y
Fitzmaurice, C. Carga global de cánceres urológicos,
1990-2013. EUR. Urol.71, 437–446 (2017).
29.Wong, MC y col. Incidencia y mortalidad mundial por
cáncer de próstata: análisis de patrones y tendencias
temporales en 36 países.EUR. Urol.70, 862–874 (2016).
30.Crawford, ED Epidemiología del cáncer de próstata.
Urología 62, 3 a 12 (2003).
31.Kimura, T. & Egawa, S. Epidemiología del cáncer de
próstata en países asiáticos. En t. J. Urol.25, 524–531
(2018).
32.Chen, R. y col. Cáncer de próstata en Asia: un informe
colaborativo.Asian J. Urol. 1, 15-29 (2014).
33.Loeb, S. et al. Sobrediagnóstico y sobretratamiento del cáncer
de próstata.EUR. Urol.sesenta y cinco, 1046-1055 (2014).
34.Schroder, FH y col. Cribado y mortalidad por cáncer de
próstata: resultados del estudio aleatorizado europeo de
cribado del cáncer de próstata (ERSPC) a los 13 años de
seguimiento.Lanceta 384, 2027-2035 (2014).
35.Hugosson, J. y col. Un seguimiento de 16 años del estudio
aleatorizado europeo de detección del cáncer de próstata.
EUR. Urol.76, 43–51 (2019).
36.Huncharek, M., Haddock, KS, Reid, R. & Kupelnick, B. Fumar como
factor de riesgo para el cáncer de próstata: un metaanálisis de
24 estudios de cohortes prospectivos. Soy. J. Público
Salud 100, 693–701 (2010).
37.Salem, S. et al. Principales factores dietéticos y riesgo de
cáncer de próstata: un estudio prospectivo multicéntrico
de casos y controles.Nutr. Cáncer63, 21 a 27 (2011).
38.Shenoy, D., Packianathan, S., Chen, AM y Vijayakumar, S.
¿Necesitan los hombres afroamericanos pautas de
detección del cáncer de próstata por separado?
BMC Urol. dieciséis, 19 (2016).
39.Zeigler-Johnson, CM y col. Susceptibilidad genética al cáncer de próstata
en hombres afrodescendientes: implicaciones para las disparidades
globales en la incidencia y los resultados.Lata. J.
Urol. 15, 3872–3882 (2008).
40.Kirchhoff, T. et al. Mutaciones BRCA y riesgo de cáncer de
próstata en judíos Ashkenazi.Clin. Cancer Res.10,
2918–2921 (2004).
41.Eldon, BJ, Jonsson, E., Tomasson, J., Tryggvadottir, L. y Tulinius, H.
Riesgo familiar de cáncer de próstata en Islandia.
BJU Int. 92, 915–919 (2003).
42.Hemminki, K. Riesgo familiar y supervivencia familiar en el
cáncer de próstata. Mundo J. Urol. 30, 143-148 (2012).
43.Mucci, LA y col. Riesgo familiar y heredabilidad del
cáncer entre gemelos en los países nórdicos.JAMA 315,
68–76 (2016).
44.Mottet, N. et al. Directrices EAU-ESTRO-SIOG sobre cáncer
de próstata. Parte 1: detección, diagnóstico y
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo:
tratamiento local con intención curativa. EUR. Urol.71,
618–629 (2017).
Una guía completa para el manejo de enfermedades
localizadas desde la detección hasta el tratamiento.
45. Johns, LE & Houlston, RS Una revisión sistemática y un
metanálisis del riesgo de cáncer de próstata familiar. BJU Int.
91, 789–794 (2003).
46. Pritchard, CC y col. Mutaciones hereditarias del gen de reparación del ADN en
hombres con cáncer de próstata metastásico.
N. Engl. J. Med.375, 443–453 (2016).
47. Pritchard, CC, Offit, K. & Nelson, PS mutaciones del gen de reparación del ADN en la
respuesta al cáncer de próstata metastásico.
N. Engl. J. Med.375, 1804–1805 (2016).
48. Kote-Jarai, Z. et al. Prevalencia de la mutación de la línea
germinal HOXB13 G84E en hombres británicos y correlación
con el riesgo de cáncer de próstata, las características del
tumor y los resultados clínicos.Ana. Oncol.26, 756–761 (2015).
49. Karlsson, R. et al. Una evaluación basada en la población de la
mutación de la línea germinal HOXB13 G84E y el riesgo de
cáncer de próstata.EUR. Urol.sesenta y cinco, 169-176 (2014).
50. Ewing, CM y col. Mutaciones de la línea germinal en HOXB13 y
riesgo de cáncer de próstata.N. Engl. J. Med.366,
141-149 (2012).
51. Lynch, HT y col. Detección de cáncer de próstata familiar
y hereditario.En t. J. Cáncer138, 2579-2591 (2016).
52. Bancroft, EK y col. Detección de cáncer de próstata
dirigida en portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2:
resultados de la ronda de detección inicial del estudio
IMPACT.EUR. Urol.66, 489–499 (2014).
53. Ahmadiyeh, N. et al. Los loci de riesgo de cáncer de próstata, mama
y colon 8q24 muestran una interacción de largo alcance de tejido
específico con MYC.Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU107,
9742–9746 (2010).
54. Ahmed, M. & Eeles, R. Perfil genético de la línea germinal en el
cáncer de próstata: últimos desarrollos y posibles aplicaciones
clínicas. Future Sci. OA2, FSO87 (2016).
55. Walavalkar, K. et al. Una variante rara de ascendencia africana
activa el concentrador de lncRNA 8q24 modulando el
potenciador asociado al cáncer.Nat. Comun.11, 3598 (2020).
56. Darst, BF y col. Una variante de la línea germinal en 8q24 contribuye
a la agrupación familiar de cáncer de próstata en hombres de
ascendencia africana.EUR. Urol.78, 316–320 (2020).
57. Li-Sheng Chen, S. y col. Predicción del riesgo de cáncer de
próstata con polimorfismos de un solo nucleótido y antígeno
prostático específico.J. Urol. 201, 486–495 (2019).
58. Huynh-Le, MP y col. Una puntuación de riesgo genético para
personalizar la detección del cáncer de próstata, aplicada a datos
de población.Epidemiol del cáncer. Biomarcadores Prev.
29, 1731-1738 (2020).
59. Nordstrom, T., Aly, M., Eklund, M., Egevad, L. y Gronberg, H. Una puntuación genética
puede identificar a los hombres con alto riesgo de cáncer de próstata entre los hombres
con antígeno prostático específico de 1-3 ng / ml. EUR. Urol.sesenta y cinco, 1184-1190
(2014).
60. Goh, CL y col. Implicaciones clínicas de los antecedentes familiares de
cáncer de próstata y los perfiles de polimorfismo de nucleótido único (SNP)
de riesgo genético en una cohorte de vigilancia activa.BJU Int. 112, 666–673
(2013).
61. Eeles, RA, ni Raghallaigh, H. & BARCODE1 Study Group.
CÓDIGO DE BARRAS 1: un estudio piloto que investiga el uso
de perfiles genéticos para identificar a los hombres de la
población general con mayor riesgo de cáncer de próstata
para invitarlos a un cribado dirigido [resumen].J. Clin. Oncol.
38 (Supl. 15), 1505 (2020).
62. Draisma, G. et al. Tiempos de espera y sobredetección
debido al cribado de antígenos específicos de la próstata:
estimaciones del estudio aleatorizado europeo de cribado
del cáncer de próstata.J. Natl Cancer Inst. 95, 868–878
(2003).
63. Draisma, G. et al. Plazo de ejecución y sobrediagnóstico en el cribado
de antígenos prostáticos específicos: importancia de los métodos y el
contexto.J. Natl Cancer Inst. 101,
374–383 (2009).
64. Sammon, JD y col. Predecir la esperanza de vida en hombres
diagnosticados con cáncer de próstata.EUR. Urol.
68, 756–765 (2015).
Ciriello, G. y col. Panorama emergente de firmas
sesenta y cinco.
oncogénicas en cánceres humanos.Nat. Gineta.45,
1127-1133 (2013).
66. Hieronymus, H. et al. La carga de alteración del número de
copias predice la recaída del cáncer de próstata.Proc. Natl
Acad. Sci. EE.UU111, 11139-11144 (2014).
67. Carver, BS y col. Reordenamientos de ETS e iniciación del cáncer
de próstata.Naturaleza 457, E1; discusión E2-3
(2009).
68. Tomlins, SA y col. Fusión recurrente de genes del factor de
transcripción TMPRSS2 y ETS en el cáncer de próstata.
Ciencias 310, 644–648 (2005).
69. Tomlins, SA y col. Papel de la fusión del gen TMPRSS2-
ERG en el cáncer de próstata.Neoplasia 10, 177–188
(2008).
70. Magi-Galluzzi, C. et al. La prevalencia y la clase de fusión del gen
TMPRSS2-ERG son significativamente diferentes en
(2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
cáncer de próstata de pacientes caucásicos,
afroamericanos y japoneses. Próstata 71, 489–497 (2011).
71.Blackburn, J. y col. Fusiones TMPRSS2-ERG vinculadas a las
disparidades de salud racial del cáncer de próstata: un
enfoque en África.Próstata 79, 1191-1196 (2019).
72.Blattner, M. y col. La mutación SPOP impulsa la tumorigénesis de
próstata in vivo a través de la regulación coordinada de la
señalización de PI3K / mTOR y AR.Célula cancerosa 31,
436–451 (2017).
73.Boysen, G. y col. La mutación SPOP conduce a la inestabilidad
genómica en el cáncer de próstata.eLife 4, e09207 (2015).
74.Dai, X. y col. Las mutaciones de SPOP asociadas al cáncer de próstata confieren
resistencia a los inhibidores de BET mediante la estabilización de BRD4.Nat.
Medicina.23, 1063–1071
(2017).
75.Ren, S. y col. La secuenciación del genoma completo y del transcriptoma
del cáncer de próstata identifica nuevas alteraciones genéticas que
impulsan la progresión de la enfermedad.EUR. Urol.73,
322–339 (2018).
76.Li, J. y col. Un atlas genómico y epigenómico del cáncer de
próstata en poblaciones asiáticas.Naturaleza 580,
93–99 (2020).
77.Adams, EJ y col. Las mutaciones de FOXA1 alteran la actividad
pionera, la diferenciación y el cáncer de próstata
fenotipos. Naturaleza 571, 408–412 (2019).
78.Parolia, A. et al. Distintas clases estructurales de alteraciones
activadoras de FOXA1 en cáncer de próstata avanzado.
Naturaleza 571, 413–418 (2019).
79.Beltrán, H. y col. Caracterización molecular del cáncer de
próstata neuroendocrino e identificación de nuevos
objetivos farmacológicos.Cancer Discov. 1, 487–495
(2011).
80.Dardenne, E. y col. N-Myc induce un programa transcripcional
mediado por EZH2 que conduce al cáncer de próstata
neuroendocrino.Célula cancerosa 30, 563–577 (2016).
81.Lee, JK y col. N-Myc impulsa el cáncer de próstata neuroendocrino
iniciado a partir de células epiteliales de próstata humana.
Célula cancerosa 29, 536–547 (2016).
82.Guo, H. y col. ONECUT2 es un impulsor del cáncer de
próstata neuroendocrino.Nat. Comun.10, 278 (2019).
83.Rotinen, M. y col. ONECUT2 es un regulador maestro direccionable del
cáncer de próstata letal que suprime el eje de los andrógenos.Nat.
Medicina.24, 1887–1898 (2018).
84.Lalonde, E. et al. Heterogeneidad tumoral genómica y
microambiental para la predicción integrada de la
recurrencia bioquímica de 5 años del cáncer de próstata: un
estudio de cohorte retrospectivo.Lanceta
Oncol. 15, 1521-1532 (2014).
85.Lalonde, E. et al. Traducir un clasificador genómico de ADN
pronóstico a la clínica: validación retrospectiva en 563
tumores de próstata localizados.EUR. Urol.
72, 22 a 31 (2017).
86.Mateo, J. y col. Genómica del cáncer de próstata letal al
diagnóstico y resistencia a la castración.J. Clin. Invertir.
130, 1743-1751 (2020).
87.Hodgson, MC y col. El receptor de andrógenos recluta el
correpresor del receptor nuclear (N-CoR) en presencia de
mifepristona a través de sus extremos N y C, lo que revela un
mecanismo molecular novedoso para los antagonistas del
receptor de andrógenos.J. Biol. Chem.280, 6511–6519 (2005).
88.Hsieh, CL y col. PLZF, un supresor de tumores que se pierde
genéticamente en el cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración, es un mediador de la resistencia a la terapia de privación
de andrógenos.Cancer Res. 75, 1944-1948 (2015).
89.Mills, IG Mantenimiento y reprogramación de la actividad del receptor
de andrógenos genómicos en el cáncer de próstata.
Nat. Rev.Cáncer14, 187–198 (2014).
90.Lamb, AD, Massie, CE & Neal, DE El programa de
transcripción del receptor de andrógenos (AR) en el
cáncer de próstata. BJU Int. 113, 358–366
(2014).
91.Chan, SC & Dehm, SM Actividad constitutiva del receptor
de andrógenos. Adv. Pharmacol.70, 327–366
(2014).
92.Robins, DM Polimorfismos y alteraciones del gen del receptor de
andrógenos en el cáncer de próstata: de ratones y hombres
humanizados. Mol. Célula. Endocrinol.352, 26–33
(2012).
93.van der Steen, T., Tindall, DJ y Huang, H. Modificación
postraduccional del receptor de andrógenos en el cáncer de
próstata. En t. J. Mol. Sci.14,
14833-14859 (2013).
94.Antonarakis, ES, Armstrong, AJ, Dehm, SM & Luo, J. Cáncer de
próstata impulsado por variantes del receptor de
andrógenos: implicaciones clínicas y orientación terapéutica.
Enfermedad prostática del cáncer de próstata. 19, 231–241 (2016).
95.Dehm, SM, Schmidt, LJ, Heemers, HV, Vessella, RL &
Tindall, DJ El empalme de un nuevo exón del
receptor de andrógenos genera una
receptor de andrógenos activo que media la resistencia
al tratamiento del cáncer de próstata. Cancer Res. 68,
5469–5477 (2008).
23
Pr imer
96.Chen, CD y col. Determinantes moleculares de la resistencia
a la terapia con antiandrógenos.Nat. Medicina.10,
33–39 (2004).
97.Carver, BS y col. Regulación por retroalimentación recíproca de la
señalización del receptor de andrógenos y PI3K en el cáncer de
próstata deficiente en PTEN.Célula cancerosa 19, 575–586 (2011).
98.Pearson, HB y col. Identificación de la mutación Pik3ca como un
impulsor genético del cáncer de próstata que coopera con la
pérdida de Pten para acelerar la progresión y
crecimiento resistente a la castración. Cancer Discov. 8,
764–779 (2018).
99.Gurel, B. et al. La sobreexpresión de la proteína nuclear MYC es una
alteración temprana en la carcinogénesis de próstata humana.
Modificación. Pathol.21, 1156-1167 (2008).
100. Hubbard, GK y col. Activación combinada de MYC y
La pérdida de Pten es suficiente para crear inestabilidad genómica y cáncer
de próstata metastásico letal. Cancer Res. 76,
283–292 (2016).
101. Sharma, A. et al. El tumor de retinoblastoma
supresor controla la señalización de andrógenos y la progresión del
cáncer de próstata humano. J. Clin. Invertir.120,
4478–4492 (2010).
102.McNair, C. et al. Impacto diferencial del estado de RB en la
reprogramación de E2F1 en cáncer humano.J. Clin. Invertir.
128, 341–358 (2018).
103. Abida, W. et al. Correlaciones genómicas del resultado clínico
en cáncer de próstata avanzado. Proc. Natl Acad.
Sci. EE.UU116, 11428-11436 (2019).
104. Park, JW y col. Reprogramación de humanos normales
tejidos epiteliales a un linaje de cáncer neuroendocrino
letal común. Ciencias 362, 91–95 (2018).
105. Ku, SY y col. Rb1 y Trp53 cooperan para suprimir
plasticidad del linaje del cáncer de próstata, metástasis y
resistencia a los antiandrógenos. Ciencias 355, 78–83 (2017).
106.Mu, P. y col. SOX2 promueve la plasticidad del linaje y la
resistencia a los antiandrógenos en el cáncer de próstata
deficiente en TP53 y RB1.Ciencias 355, 84–88 (2017).
107. Zou, M. y col. Transdiferenciación como mecanismo
de resistencia al tratamiento en un modelo de ratón de cáncer de
próstata resistente a la castración. Cancer Discov.
7, 736–749 (2017).
108. Scully, R., Panday, A., Elango, R. y Willis, NA
Elección de la vía de reparación de rotura de doble hebra del
ADN en células somáticas de mamíferos. Nat. Rev. Mol. Cell Biol.
20, 698–714 (2019).
109. Abida, W. et al. Perfiles genómicos prospectivos de
El cáncer de próstata en todos los estados de enfermedad revela
alteraciones somáticas y de la línea germinal que pueden afectar la
toma de decisiones clínicas. JCO Precis. Oncol.1, PO.17.00029
(2017).
110.Mateo, J. y col. Defectos de reparación del ADN y olaparib en
cáncer de próstata metastásico.N. Engl. J. Med.373,
1697-1708 (2015).
111. de Bono, J. et al. Olaparib para castración metastásica
cáncer de próstata resistente. N. Engl. J. Med.382,
2091–2102 (2020).
Estudio de fase III aleatorizado que cambia la práctica (PROFound) que
confirma la inhibición de PARP como un tratamiento altamente activo en
pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
con mutaciones genéticas de reparación del ADN deletéreas de la línea
germinal o somáticas.
112. Goldstein, AS, Huang, J., Guo, C., Garraway, IP y
Witte, ON Identificación de una célula de origen para el
cáncer de próstata humano. Ciencias 329, 568–571 (2010).
113. Chua, CW y col. Progenitores epiteliales luminales únicos
puede generar organoides prostáticos en cultivo. Nat. Célula
Biol. dieciséis, 951–961 (2014).
114. Lee, SH & Shen, MM Tipos de células de origen para
Cancer de prostata. Curr. Opin. Cell Biol.37, 35–41
(2015).
115. Park, JW y col. Célula epitelial prostática de origen
determina el estado de diferenciación del cáncer en un ensayo de
transformación de organoides. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU113,
4482–4487 (2016).
116.Wang, X. y col. Célula madre epitelial luminal que es una
célula de origen del cáncer de próstata.Naturaleza 461,
495–500 (2009).
117. Fine, SW & Reuter, VE Anatomía de la próstata
revisado: implicaciones para la biopsia de próstata y
orígenes zonales del cáncer de próstata. Histopatología 60,
142-152 (2012).
118. Shen, MM y Abate-Shen, C. Genética molecular
del cáncer de próstata: nuevas perspectivas para los viejos desafíos.
Genes Dev. 24, 1967–2000 (2010).
119. Young, JM, Muscatello, DJ & Ward, JE son hombres
¿Tiene síntomas del tracto urinario inferior un mayor riesgo de
cáncer de próstata? Una revisión y crítica sistemática de la
evidencia disponible.BJU Int. 85, 1037-1048
(2000).
120. Boyd, LK, Mao, X. & Lu, YJ La complejidad de
cáncer de próstata: alteraciones genómicas y
heterogeneidad. Nat. Rev. Urol.9, 652–664 (2012).
24 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9
121. Bostwick, DG, Liu, L., Brawer, MK y Qian, J.
Neoplasia intraepitelial prostática de alto grado.
Rev. Urol. 6, 171-179 (2004).
122. Cheng, L. y col. Evidencia de origen independiente de
múltiples tumores de pacientes con cáncer de próstata.
J. Natl Cancer Inst. 90, 233-237 (1998).
123. Cooper, CS y col. Análisis de la filogenia genética
del cáncer de próstata multifocal identifica múltiples
expansiones clonales independientes en tejido prostático
neoplásico y morfológicamente normal. Nat. Gineta.
47, 367–372 (2015).
124. Liu, W. y col. El análisis del número de copias indica
origen monoclonal del cáncer de próstata metastásico letal.
Nat. Medicina.15, 559–565 (2009).
125. Boyd, LK y col. Todo el genoma de alta resolución
El análisis del número de copias sugiere un origen monoclonal del cáncer
de próstata multifocal. Genes Cromosomas
Cáncer 51, 579–589 (2012).
126. Hong, MK y col. Seguimiento de los orígenes y los impulsores
de la expansión metastásica subclonal en el cáncer de próstata.
Nat. Comun.6, 6605 (2015).
127. Gundem, G. y col. La historia evolutiva de letal
cáncer de próstata metastásico. Naturaleza 520, 353–357
(2015).
128. Berglund, E. et al. Mapas espaciales del cáncer de próstata
los transcriptomas revelan un paisaje inexplorado
de heterogeneidad. Nat. Comun.9, 2419 (2018).
129. Shoag, J. y Barbieri, CE Variabilidad clínica y
heterogeneidad molecular en el cáncer de próstata. Asiático J.
Androl. 18, 543–548 (2016).
130. Espiritu, SMG et al. El paisaje evolutivo
de los cánceres de próstata localizados impulsa la agresión clínica.
Célula 173, 1003–1013.e15 (2018).
131. Korpal, M. y col. Una mutación de F876L en andrógenos
El receptor confiere resistencia genética y fenotípica
a MDV3100 (enzalutamida). Cancer Discov. 3,
1030-1043 (2013).
132. Arora, VK y col. El receptor de glucocorticoides confiere
resistencia a los antiandrógenos evitando el bloqueo del receptor
de andrógenos. Célula 155, 1309-1322 (2013).
133. Beltrán, H. y col. Variantes agresivas de castración
cáncer de próstata resistente. Clin. Cancer Res.20,
2846–2850 (2014).
134. Chang, KH y col. Una mutación de ganancia de función en DHT
síntesis en cáncer de próstata resistente a la castración. Célula
154, 1074-1084 (2013).
135. Stanbrough, M. y col. Mayor expresión de genes
convertir los andrógenos suprarrenales en testosterona en el
cáncer de próstata independiente de los andrógenos. Cancer Res.
66, 2815–2825 (2006).
136. Yin, L. & Hu, Q. Inhibidores de CYP17: abiraterona,
Inhibidores de C17,20-liasa y agentes multisectoriales.
Nat. Rev. Urol.11, 32–42 (2014).
137. Chang, KH & Sharifi, N.Cáncer de próstata: de
transformaciones de esteroides a la traducción clínica.
Nat. Rev. Urol.9, 721–724 (2012).
138. Clarke, NW, Hart, CA y Brown, MD Molecular
mecanismos de metástasis en cáncer de próstata. Asiático J.
Androl. 11, 57–67 (2009).
139. Berish, RB, Ali, AN, Telmer, PG, Ronald, JA y
Leong, HS Modelos traslacionales de metástasis ósea
del cáncer de próstata. Nat. Rev. Urol.15, 403–421 (2018).
140. Ilic, D., Neuberger, MM, Djulbegovic, M. y Dahm, P.
Detección de cáncer de próstata. Base de datos Cochrane
Syst. Rvdo.1, CD004720 (2013).
141. Hayes, JH & Barry, MJ Detección de próstata
cáncer con la prueba del antígeno prostático específico: una
revisión de la evidencia actual. JAMA 311, 1143-1149
(2014).
142. Macefield, RC y col. Impacto del cáncer de próstata
prueba: una evaluación de las consecuencias emocionales
de un resultado negativo de una biopsia. Br. J. Cáncer102,
1335-1340 (2010).
143. Shoag, JE, Nyame, YA & Hu, JC reconsiderando
las ventajas y desventajas de la detección del cáncer de próstata. Respuesta.
N. Engl. J. Med.383, 1290 (2020).
144. Louie, KS, Seigneurin, A., Cathcart, P. y Sasieni, P.
¿Los modelos de riesgo de cáncer de próstata mejoran la precisión
predictiva del cribado del PSA? Un metaanálisis.
Ana. Oncol.26, 848–864 (2015).
145. Zelic, R. y col. Predecir la muerte por cáncer de próstata
con diferentes herramientas de estratificación del riesgo antes
del tratamiento: una comparación directa en un estudio de
cohorte a nivel nacional. EUR. Urol.77, 180–188 (2020).
146. Page, EC et al. Resultados provisionales del IMPACTO
estudio: evidencia de detección de antígeno prostático específico en
portadores de la mutación BRCA2. EUR. Urol.76, 831–842
(2019).
147. Giri, VN y col. Implementación de pruebas de línea germinal
para el cáncer de próstata: Conferencia de Consenso sobre el Cáncer
de Próstata de Filadelfia 2019. J. Clin. Oncol.38,
2798–2811 (2020).
0123456789 ();
148. Pautas de Mohler, JL y Antonarakis, ES NCCN
actualizaciones: manejo del cáncer de próstata. J. Natl
Compr. Canc. Netw.17, 583–586 (2019).
149. Mohler, JL y col. Cáncer de próstata, versión 2.2019,
Pautas de práctica clínica en oncología de la NCCN.
J. Natl Compr. Canc. Netw.17, 479–505 (2019).
150. Hoogendam, A., Buntinx, F. y de Vet, HC The
Valor diagnóstico del tacto rectal en la detección de
cáncer de próstata en atención primaria: un
metanálisis. Fam. Pract.dieciséis, 621–626 (1999).
151. Nguyen-Nielsen, M. y Borre, M. Diagnostic y
estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata. Semin.
Nucl. Medicina.46, 484–490 (2016).
152. Lilja, H., Ulmert, D. y Vickers, AJ Específico para la próstata
antígeno y cáncer de próstata: predicción, detección
y seguimiento. Nat. Rev.Cáncer8, 268-278
(2008).
153. Ulmert, D. y col. Predicción a largo plazo de próstata
cáncer: la velocidad del antígeno prostático específico (PSA) es
predictiva, pero no mejora la precisión predictiva de una única
medición de PSA 15 años o más antes del diagnóstico de
cáncer en una población grande, representativa y no
examinada. J. Clin. Oncol.26, 835–841 (2008).
154. Gelfond, J. y col. Riesgo de próstata a mediano plazo
el cáncer está directamente relacionado con el antígeno prostático
específico basal: implicaciones para reducir la carga de detección
del antígeno prostático específico. J. Urol. 194,
46–51 (2015).
155. Skouteris, VM y col. Guiado por ecografía transrectal
versus biopsia de próstata por mapeo transperineal:
comparación de complicaciones. Rev. Urol. 20, 19-25
(2018).
156. Ahmed, HU y col. Precisión diagnóstica de
MRI multiparamétrica y biopsia TRUS en cáncer de
próstata (PROMIS): un estudio confirmatorio de
validación pareada. Lanceta 389, 815–822 (2017).
157. Futterer, JJ et al. ¿Puede la próstata clínicamente significativa
¿Se puede detectar el cáncer con resonancia magnética
multiparamétrica? Una revisión sistemática de la literatura.EUR.
Urol.68, 1045-1053 (2015).
158. Le, JD y col. Multifocalidad y cáncer de próstata
detección por resonancia magnética multiparamétrica:
correlación con histopatología de montaje completo.
EUR. Urol.67, 569–576 (2015).
159. Kasivisvanathan, V. et al. MRI dirigida o estándar
biopsia para el diagnóstico de cáncer de próstata. N. Engl. J. Med.
378, 1767-1777 (2018).
160. Ber, Y. et al. Un estudio de no inferioridad dentro de la persona
comparar la precisión de la biopsia de fusión transperineal con la
transrectal MRI-US para la detección del cáncer de próstata.
Enfermedad prostática del cáncer de próstata. 23, 449–456 (2020).
161. Hoffmann, MA y col. El impacto de 68Ga-PSMA
PET / CT y PET / MRI en el manejo del cáncer de
próstata. Urología 130, 1-12 (2019).
162. Hofman, MS y col. Membrana prostática específica
PET-CT de antígeno en pacientes con cáncer de próstata de
alto riesgo antes de la cirugía con intención curativa o
radioterapia (proPSMA): un estudio prospectivo, aleatorizado
y multicéntrico. Lanceta 395, 1208-1216 (2020).
Evidencia sólida que respalda el cambio de los estándares de imágenes
con la implementación de PSMA PET para procedimientos de
estadificación más precisos en las vías de atención de rutina.
163. Kweldam, CF, van Leenders, GJ y van der Kwast, T.
Clasificación del cáncer de próstata: un trabajo en progreso.
Histopatología 74, 146–160 (2019).
164. Humphrey, PA Clasificación y pronóstico de Gleason
factores en el carcinoma de próstata. Modificación. Pathol.
17, 292-306 (2004).
165. Epstein, JI Una actualización de la calificación de Gleason
sistema. J. Urol. 183, 433–440 (2010).
166. Lotan, TL & Epstein, JI Implicaciones clínicas
de cambiar definiciones dentro del sistema de clasificación de
Gleason. Nat. Rev. Urol.7, 136-142 (2010).
167. Kane, CJ, Eggener, SE, Shindel, AW y
Andriole, GL Variabilidad en los resultados para pacientes con cáncer
de próstata de riesgo intermedio (puntaje de Gleason 7, Grupo de
Gleason 2-3 de la Sociedad Internacional de Patología Urológica) e
implicaciones para la estratificación del riesgo: una revisión
sistemática. EUR. Urol. Enfocar.3, 487–497
(2017).
168. Epstein, JI y col. Un cáncer de próstata contemporáneo
sistema de calificación: una alternativa validada a la
puntuación de Gleason. EUR. Urol.69, 428–435 (2016).
169. Epstein, JI Cáncer de próstata: revistas de urología
recomendar nuevos grupos de grados de cáncer de próstata.
Nat. Rev. Urol.13, 374–375 (2016).
170. Ross, HM y col. Hacer adenocarcinomas de próstata
con puntuación de Gleason (GS) ≤6 ¿tienen el potencial de hacer metástasis a
los ganglios linfáticos? Soy. J. Surg. Pathol.36,
1346-1352 (2012).
171. D'Amico, AV y col. Resultado bioquímico después de radical
prostatectomía, radioterapia de haz externo o
www.nature.com/nrdp

radioterapia intersticial para el cáncer de próstata
clínicamente localizado. JAMA 280, 969–974 (1998).
172. Bostwick, DG y Qian, J. Prostático de alto grado
neoplasia intraepitelial. Modificación. Pathol.17, 360–379
(2004).
173. Antonarakis, ES et al. Un inmunohistoquímico
La firma que comprende PTEN, MYC y Ki67 predice la progresión en
pacientes con cáncer de próstata que reciben docetaxel adyuvante después
de la prostatectomía. Cáncer 118,
6063–6071 (2012).
174. Nowak, M. y col. Importancia pronóstica de fosfo-
histona H3 en carcinoma de próstata. Mundo J. Urol. 32,
703–707 (2014).
175. Hameed, O. y Humphrey, PA Inmunohistoquímica
en patología quirúrgica diagnóstica de la próstata.
Semin. Diagn. Pathol.22, 88-104 (2005).
176. Hameed, O. & Humphrey, PA anticuerpo p63 / AMACR
Restauración en cóctel de tejidos de biopsia con aguja de próstata
después de la transferencia a portaobjetos cargados: un enfoque
viable en el diagnóstico de pequeños focos atípicos que se pierden
en la sección del bloque. Soy. J. Clin. Pathol.124, 708–715
(2005).
177. Parimi, V., Goyal, R., Poropatich, K. y Yang, XJ
Diferenciación neuroendocrina del cáncer de próstata:
una revisión. Soy. J. Clin. Exp. Urol.2, 273–285 (2014).
178. Sexton, WJ y col. Sarcoma de próstata en adultos: el MD
Experiencia del Anderson Cancer Center. J. Urol. 166,
521-525 (2001).
179. Janet, NL, May, AW y Akins, RS Sarcoma de
la próstata: una única revisión institucional. Soy. J. Clin.
Oncol. 32, 27 a 29 (2009).
180. Sun, L. y col. Carcinoma neuroendocrino de alto grado
del pulmón: estudio clínico-patológico comparativo del carcinoma
neuroendocrino de células grandes y el carcinoma de pulmón de células
pequeñas. Pathol. En t.59, 522-529 (2009).
181.Markowski, MC, Eisenberger, MA, Zahurak, M., Epstein, JI
& Paller, CJ Carcinoma sarcomatoide de próstata:
revisión retrospectiva de una serie de casos del Hospital
Johns Hopkins. Urología 86, 539–543
(2015).
182. Epstein, JI y col. Morfológico propuesto
clasificación del cáncer de próstata con diferenciación
neuroendocrina. Soy. J. Surg. Pathol.38, 756–767
(2014).
183. Aggarwal, R. et al. Clínica y genómica
Caracterización del cáncer de próstata neuroendocrino de
células pequeñas emergente del tratamiento: un estudio
prospectivo multiinstitucional. J. Clin. Oncol.36, 2492–2503
(2018).
184. Bellur, S., Van der Kwast, T. y Mete, O. Evolving
Conceptos en las manifestaciones neuroendocrinas
prostáticas: desde la diferenciación focal divergente hasta el
carcinoma anficrina. Tararear. Pathol.85, 313–327 (2019).
185. Zhou, M. intraepitelial prostático de alto grado
neoplasia, carcinoma tipo PIN, carcinoma ductal y
carcinoma intraductal de próstata. Modificación. Pathol.
31, S71-S79 (2018).
186. Schweizer, MT y col. Caracterización genómica de
El adenocarcinoma ductal prostático identifica una alta prevalencia
de mutaciones del gen de reparación del ADN. JCO Precis.
Oncol. 3, PO 18.00327 (2019).
187. Taylor, RA y col. Mutaciones de la línea germinal BRCA2
impulsan los cánceres de próstata con distintas trayectorias
evolutivas. Nat. Comun.8, 13671 (2017).
188. Porter, LH y col. La revisión sistemática vincula
Prevalencia de carcinoma intraductal de próstata a
categorías de riesgo de cáncer de próstata. EUR. Urol.72,
492–495 (2017).
189. Chua, MLK y col. Un cáncer de próstata "nimbosus":
La inestabilidad genómica y la desregulación de
SChLAP1 sustentan la agresión de las subpatologías
intraductales y cribiformes. EUR. Urol.72, 665–674 (2017).
190. Foerster, B. et al. Asociación de la condición de fumador con
recurrencia, metástasis y mortalidad entre los pacientes con
cáncer de próstata localizado sometidos a
prostatectomía o radioterapia: revisión sistemática y
metanálisis. JAMA Oncol. 4, 953–961 (2018).
191. Allott, EH, Masko, EM y Freedland, SJ Obesidad
y cáncer de próstata: sopesando la evidencia. EUR. Urol.
63, 800–809 (2013).
192. Thompson, IM y col. La influencia de la finasterida en
el desarrollo del cáncer de próstata. N. Engl. J. Med.
349, 215–224 (2003).
193. Cuzick, J. y col. Prevención y detección precoz de
Cancer de prostata. Lancet Oncol. 15, e484 – e492 (2014).
194. Andriole, GL y col. Efecto de la dutasterida sobre el riesgo
de cáncer de próstata. N. Engl. J. Med.362, 1192–1202
(2010).
195. Fleshner, NE y col. Dutasterida en próstata localizada
tratamiento del cáncer: el ensayo aleatorio, doble ciego y
controlado con placebo REDEEM. Lanceta 379,
1103-1111 (2012).
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo:
196. Tannock, IF y col. Docetaxel más prednisona o
mitoxantrona más prednisona para el cáncer de próstata
avanzado. N. Engl. J. Med.351, 1502-1512 (2004).
197. Gillessen, S. et al. Manejo de pacientes con
cáncer de próstata avanzado: informe de la Conferencia de
consenso sobre el cáncer de próstata avanzado 2019.
EUR. Urol.77, 508–547 (2020).
Orientación de consenso de expertos contemporánea y
completa que llena las lagunas de evidencia con
interpretaciones y recomendaciones útiles para
cánceres de próstata avanzados y metastásicos.
198. Cornford, P. y col. Directrices EAU-ESTRO-SIOG sobre
Cancer de prostata. Parte II: tratamiento del cáncer de próstata
recidivante, metastásico y resistente a la castración.
EUR. Urol.71, 630–642 (2017).
199. Schally, AV, Block, NL & Rick, FG Descubrimiento de
LHRH y desarrollo de análogos de LHRH para el tratamiento del
cáncer de próstata. Próstata 77, 1036-1054 (2017).
200. Vis, AN, van der Sluis, TM, Al-Itejawi, HHM,
van Moorselaar, RJA & Meuleman, EJH Riesgo de exacerbación de la
enfermedad con la terapia con agonistas de LHRH en hombres con
cáncer de próstata: ¿mito o realidad? Urol. Oncol.33, 7-15
(2015).
201. Attard, G., Belldegrun, AS y de Bono, JS
Bloqueo selectivo de la síntesis de esteroides androgénicos por
nuevos inhibidores de liasa como estrategia terapéutica para el
tratamiento del cáncer de próstata metastásico. BJU Int. 96,
1241-1246 (2005).
202. Li, Z. et al. La conversión de abiraterona en D4A impulsa la actividad
antitumoral en el cáncer de próstata.Naturaleza 523,
347–351 (2015).
203. McKay, RR y col. Un ensayo de fase 2 de abiraterona
acetato sin glucocorticoides para hombres con cáncer de próstata
metastásico resistente a la castración.
Cáncer 125, 524–532 (2019).
204. Schalken, J. y Fitzpatrick, JM Enzalutamide:
dirigidos a la vía de señalización de andrógenos en el
cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
BJU Int. 117, 215–225 (2016).
205. Klotz, L. y Emberton, M. Gestión de bajo riesgo
vigilancia activa del cáncer de próstata y terapia focal.
Nat. Rev. Clin. Oncol.11, 324–334 (2014).
206. Selvadurai, ED et al. Resultados a mediano plazo
de vigilancia activa del cáncer de próstata localizado.
EUR. Urol.64, 981–987 (2013).
207. Albertsen, PC, Hanley, JA y Fine, J. 20 años
resultados posteriores al tratamiento conservador del
cáncer de próstata clínicamente localizado. JAMA 293,
2095–2101 (2005).
208. Mahal, BA y col. Uso de vigilancia activa o
espera atenta al cáncer de próstata de bajo riesgo y
tendencias de manejo en los grupos de riesgo en los
Estados Unidos, 2010-2015. JAMA 321, 704–706 (2019).
209. Trewartha, D. y Carter, K. Avances en la próstata
tratamiento para el cáncer. Nat. Rev. Drug Discov.12,
823–824 (2013).
210. Vanneste, BG, Van Limbergen, EJ, van Lin, EN,
van Roermund, JG & Lambin, P. Radioterapia para el
cáncer de próstata: ¿qué deben saber los médicos?
Biomed. Res. En t.2016, 6829875 (2016).
211. Harmenberg, U., Hamdy, FC, Widmark, A.,
Lennernas, B. & Nilsson, S. Radioterapia curativa en el
cáncer de próstata. Acta Oncol. 50, 98-103 (2011).
212. Bangma, CH y col. Vigilancia activa para bajo riesgo
cáncer de próstata: novedades hasta la fecha. EUR. Urol.67,
646–648 (2015).
213. Wilt, TJ La intervención contra el cáncer de próstata versus
ensayo de observación: Programa de estudios cooperativos VA /
NCI / AHRQ # 407 (PIVOT): diseño y resultados iniciales de un
ensayo controlado aleatorio que compara la prostatectomía radical
con la espera vigilante para hombres con cáncer de próstata
clínicamente localizado. J. Natl Cancer
Inst. Monogr.2012, 184-190 (2012).
214. Wilt, TJ y col. Prostatectomía radical versus
observación de cáncer de próstata localizado. N. Engl.
J. Med. 367, 203–213 (2012).
215. Vale, CL y col. Radioterapia adyuvante o de rescate temprano
para el tratamiento del cáncer de próstata localizado y localmente
avanzado: una revisión sistemática planificada prospectivamente y un
metanálisis de datos agregados. Lanceta
396, 1422–1431 (2020).
Revisión exhaustiva y metanálisis que recopila datos de
tres grandes estudios aleatorizados (RADICALS, RAVES,
GETUG-AFU 17) que argumentan en contra del uso de
radioterapia adyuvante, que no parece ofrecer
beneficios sobre la radioterapia de rescate temprana en
la recurrencia bioquímica temprana después de la
prostatectomía radical .
216. Parker, CC y col. Momento de la radioterapia después
prostatectomía radical (RADICALS-RT): un ensayo de fase 3
controlado y aleatorizado. Lanceta 396, 1413–1421
(2020).
(2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
217. Zaffuto, E. et al. La radioterapia posoperatoria temprana es
asociado con peores resultados funcionales en pacientes con
cáncer de próstata. J. Urol. 197, 669–675 (2017).
218. Ventimiglia, E. et al. Una revisión sistemática del rol
del tratamiento local definitivo en pacientes con cáncer de próstata
clínicamente positivo a los ganglios linfáticos. EUR. Urol. Oncol.
2, 294-301 (2019).
219. Van den Broeck, T. et al. Valor pronóstico de
recurrencia bioquímica después del tratamiento con
intención curativa para el cáncer de próstata: una
revisión sistemática. EUR. Urol.75, 967–987 (2019).
220. Boorjian, SA y col. Radioterapia después de radical
prostatectomía: impacto en la metástasis y la supervivencia.
J. Urol. 182, 2708–2714 (2009).
221. Kneebone, A. et al. Radioterapia adyuvante versus temprana
radioterapia de rescate después de prostatectomía radical
(TROG 08.03 / ANZUP RAVES): un ensayo aleatorizado,
controlado, de fase 3, de no inferioridad. Lancet Oncol.
21, 1331-1340 (2020).
222. Trock, BJ y col. Supervivencia específica del cáncer de próstata
después de la radioterapia de rescate frente a la observación
en hombres con recurrencia bioquímica después de una
prostatectomía radical. JAMA 299, 2760–2769 (2008).
223. Abugharib, A. et al. Radioterapia de rescate muy precoz
mejora la supervivencia libre de metástasis a distancia. J. Urol.
197, 662–668 (2017).
224. Carrie, C. y col. Terapia de privación de andrógenos a corto plazo
combinado con radioterapia como tratamiento de rescate después
de la prostatectomía radical para el cáncer de próstata (GETUG-AFU
16): seguimiento de 112 meses de un ensayo aleatorizado de
fase 3. Lancet Oncol. 20, 1740-1749 (2019).
225. Spratt, DE y col. Rendimiento de un cáncer de próstata
clasificador genómico en la predicción de metástasis en hombres con
persistencia de antígeno prostático específico posprostatectomía.
EUR. Urol.74, 107-114 (2018).
226. Roach, PJ y col. El impacto de (68) Ga-PSMA PET / CT
sobre la intención de tratamiento en el cáncer de próstata: resultados de
un estudio multicéntrico prospectivo australiano. J. Nucl.
Medicina. 59, 82–88 (2018).
227. Hussain, M. y col. Intermitente versus continuo
privación de andrógenos en el cáncer de próstata. N. Engl.
J. Med. 368, 1314-1325 (2013).
228. Rydzewska, LHM y col. Añadiendo abiraterona a
Terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer
de próstata sensible a hormonas metastásico: una revisión
sistemática y un metanálisis. EUR. J. Cáncer84, 88–101 (2017).
229. Vale, CL y col. Adición de docetaxel o
bisfosfonatos al estándar de atención en hombres con
cáncer de próstata sensible a hormonas, localizado o
metastásico: una revisión sistemática y metanálisis de
datos agregados. Lancet Oncol. 17, 243-256 (2016).
230. Davis, ID y col. Enzalutamida con estándar de primera línea
terapia en cáncer de próstata metastásico. N. Engl. J. Med.
381, 121-131 (2019).
231. Chi, KN y col. Apalutamida para metástasis,
cáncer de próstata sensible a la castración. N. Engl. J. Med.
381, 13-24 (2019).
232. Parker, C. y col. Cáncer de próstata: clínica ESMO
guías de práctica para el diagnóstico, tratamiento
y seguimiento. Ana. Oncol.31, 1119-1134 (2020).
233. Sweeney, CJ y col. Terapia quimiohormonal
en cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.
N. Engl. J. Med.373, 737–746 (2015).
234. Fizazi, K. y col. Abiraterona más prednisona en
cáncer de próstata metastásico sensible a la castración.
N. Engl. J. Med.377, 352–360 (2017).
235. Kyriakopoulos, CE y col. Terapia quimiohormonal
en el cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas:
análisis de supervivencia a largo plazo del ensayo
aleatorizado de fase III E3805 CHAARTED. J. Clin. Oncol.36,
1080-1087 (2018).
236. Clarke, NW y col. Adición de docetaxel a hormonal
terapia en el cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico de baja y
alta carga: resultados de supervivencia a largo plazo del ensayo STAMPEDE.
Ana. Oncol.30,
1992-2003 (2019).
237. Gravis, G. y col. Terapia de privación de andrógenos (ADT)
más docetaxel versus ADT solo en el cáncer de próstata
metastásico no castrado: impacto de la carga metastásica y
análisis de supervivencia a largo plazo del ensayo
aleatorizado de fase 3 GETUG-AFU15. EUR. Urol.70, 256–262
(2016).
238. Hoyle, AP y col. Abiraterona en "alto" y
Cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico
de “bajo riesgo”. EUR. Urol.76, 719–728 (2019).
239. Sydes, MR y col. Agregar abiraterona o docetaxel
a la terapia hormonal a largo plazo para el cáncer de próstata:
datos directamente aleatorizados del protocolo de plataforma
STAMPEDE de múltiples brazos y etapas. Ana. Oncol.
29, 1235-1248 (2018).
Análisis comparativo del ensayo de varios brazos
STAMPEDE que muestra la misma actividad de docetaxel y
25
Pr imer
abiraterona además de la terapia de privación de andrógenos en
pacientes metastásicos recién diagnosticados
cáncer de próstata sensible a la castración.
240. Parker, CC y col. Radioterapia a la primaria
tumor para cáncer de próstata metastásico recién
diagnosticado (STAMPEDE): un ensayo aleatorizado
controlado de fase 3. Lanceta 392, 2353–2366 (2018).
Los resultados de STAMPEDE que cambian la práctica destacan
un beneficio de supervivencia de la radioterapia local para el
tumor primario prostático en la enfermedad metastásica
sensible a la castración de bajo volumen, argumentando que el
tumor primario es el impulsor de la diseminación metastásica al
menos en las primeras etapas.
241. Smith, MR y col. Historia natural del suero ascendente
antígeno prostático específico en hombres con cáncer
de próstata no metastásico castrado. J. Clin. Oncol.23,
2918-2925 (2005).
242. Massard, C. y Fizazi, K. Dirigiéndose a los andrógenos continuos
señalización del receptor en el cáncer de próstata. Clin. Cancer Res.
17, 3876–3883 (2011).
243. de Bono, JS y col. Prednisona más cabazitaxel o
mitoxantrona para el cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración que progresa después del tratamiento con docetaxel: un
ensayo aleatorizado de etiqueta abierta. Lanceta
376, 1147-1154 (2010).
244. Oudard, S. et al. Cabazitaxel versus docetaxel como
terapia de primera línea para pacientes con cáncer de
próstata resistente a la castración metastásico: un ensayo
aleatorizado de fase III-FIRSTANA. J. Clin. Oncol.35,
3189–3197 (2017).
245. Scher, HI y col. Mayor supervivencia con enzalutamida
en el cáncer de próstata después de la quimioterapia. N. Engl.
J. Med. 367, 1187-1197 (2012).
246. de Bono, JS y col. Abiraterona y aumento
supervivencia en cáncer de próstata metastásico. N. Engl. J. Med.
364, 1995-2005 (2011).
Primer estudio aleatorizado grande, que cambia la práctica, que
muestra una alta eficacia de atacar el eje de los andrógenos con
abiraterona incluso en la enfermedad metastásica resistente a
la castración que falla con docetaxel, lo que lleva a cambios
dramáticos en el panorama del tratamiento del cáncer de
próstata.
247. Ryan, CJ y col. Abiraterona en próstata metastásica
cáncer sin quimioterapia previa. N. Engl.
J. Med. 368, 138–148 (2013).
248. Beer, TM y col. Enzalutamida en próstata metastásica
cáncer antes de la quimioterapia. N. Engl. J. Med.371,
424–433 (2014).
Estudio aleatorizado que cambia la práctica y muestra una alta
actividad de enzalutamida en la enfermedad metastásica
resistente a la castración sin quimioterapia.
249. Lavaud, P. et al. Actividad y tolerancia contra el cáncer
de los tratamientos recibidos después de la progresión en
hombres tratados inicialmente con terapia de privación de
andrógenos con o sin docetaxel para el cáncer de próstata
metastásico sin castración en el ensayo de fase 3 GETUG-
AFU 15 EUR. Urol.73, 696–703 (2018).
250. Al Nakouzi, N. et al. Cabazitaxel permanece activo en
pacientes que progresan después de docetaxel seguido de nuevas
terapias dirigidas a la vía del receptor de andrógenos.
EUR. Urol.68, 228–235 (2015).
251. Graf, RP y col. Utilidad clínica de lo nuclear localizado
Biomarcador AR-V7 en células tumorales circulantes para
mejorar la elección del tratamiento médico en el cáncer de
próstata resistente a la castración. EUR. Urol.77, 170-177
(2020).
252. Kantoff, PW y col. Análisis de supervivencia global de un
ensayo controlado aleatorizado de fase II de una inmunoterapia dirigida a
PSA basada en poxvirus en el cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración. J. Clin. Oncol.28,
1099-1105 (2010).
253. Kantoff, PW y col. Inmunoterapia con Sipuleucel-T para
cáncer de próstata resistente a la castración. N. Engl. J. Med.
363, 411–422 (2010).
254. Inmunoterapia dirigida a Shore, ND PROSTVAC (R)
candidato a cáncer de próstata. Inmunoterapia 6,
235–247 (2014).
255. Singh, P., Pal, SK, Alex, A. y Agarwal, N.
Desarrollo de la inmunoterapia PROSTVAC en
cáncer de próstata. Future Oncol. 11, 2137–2148
(2015).
256. Kantoff, PW, Gulley, JL y Pico-Navarro, C.
Análisis revisado de supervivencia general de un estudio de fase II,
aleatorizado, doble ciego y controlado de PROSTVAC en hombres con
cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
J. Clin. Oncol.35, 124-125 (2017).
257. Antonarakis, ES et al. Pembrolizumab para
Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
refractario al tratamiento: estudio de fase II, abierto, de
múltiples cohortes, KEYNOTE-199. J. Clin. Oncol.38, 395–405
(2020).
26 | ID de cita del artículo: (2021) 7: 9
258. Tucker, MD y col. Pembrolizumab en hombres con
cáncer de próstata metastásico resistente a la castración muy
tratado. Cancer Med. 8, 4644–4655 (2019).
259. Karzai, F. et al. Actividad de durvalumab más olaparib
en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en
hombres con y sin mutaciones de reparación de daños en el ADN.
J. Immunother. Cáncer6, 141 (2018).
260. Biersack, HJ, Ezziddin, S. y Knapp, FF
Radio-223 en cáncer de próstata. N. Engl. J. Med.369,
1659 (2013).
261. Parker, C. y Sartor, O. Radium-223 en el cáncer de próstata.
N. Engl. J. Med.369, 1659-1660 (2013).
262. Parker, CC y col. Un aleatorio, doble ciego,
estudio de fase 2 multicéntrico de búsqueda de dosis de cloruro de radio
(Ra 223) en pacientes con metástasis óseas y cáncer de próstata
resistente a la castración. EUR. Urol.
63, 189-197 (2013).
263. Parker, C. y col. Emisor alfa de radio-223 y
supervivencia en cáncer de próstata metastásico. N. Engl. J. Med.
369, 213–223 (2013).
Primer estudio aleatorizado que muestra el efecto de
prolongación de la vida de un nuevo tratamiento dirigido al
hueso con tratamiento de corta distancia α-radionúclido
emisor radio-223 en pacientes levemente sintomáticos con
mCRPC metastásico óseo sin metástasis viscerales.
264. Saad, F. y col. Un ensayo aleatorio controlado con placebo
de ácido zoledrónico en pacientes con carcinoma de próstata
metastásico refractario a hormonas. J. Natl Cancer Inst.
94, 1458-1468 (2002).
265. Fizazi, K. y col. Denosumab versus ácido zoledrónico
para el tratamiento de metástasis óseas en hombres con
cáncer de próstata resistente a la castración: un estudio
aleatorizado, doble ciego. Lanceta 377, 813–822 (2011).
266. Saad, F. y col. Eficacia a largo plazo del ácido zoledrónico
para la prevención de complicaciones esqueléticas en pacientes con
cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.
J. Natl Cancer Inst. 96, 879–882 (2004).
267. Bienz, M. & Saad, F.Terapia de privación de andrógenos
y pérdida ósea en pacientes con cáncer de próstata: una revisión
clínica. Representante de Bonekey 4, 716 (2015).
268. Hofman, MS y col. [(177) Lu] -PSMA-617
Tratamiento con radionúclidos en pacientes con cáncer de
próstata metastásico resistente a la castración (ensayo LuPSMA):
un estudio de fase 2 de un solo centro, un solo brazo. Lanceta
Oncol. 19, 825–833 (2018).
269. Hofman, MS y col. TheraP: una fase aleatorizada 2
ensayo de (177) Lu-PSMA-617 tratamiento teranóstico frente a
cabazitaxel en pacientes metastásicos progresivos
cáncer de próstata resistente a la castración (Protocolo de ensayo
clínico ANZUP 1603). BJU Int. 124, 5-13 (2019).
270. Hofman, MS y col. TheraP: una fase II aleatorizada
ensayo de 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) teranóstico versus
cabazitaxel en cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración (mCRPC) que progresa después de docetaxel:
resultados iniciales (protocolo ANZUP 1603) [resumen].
J. Clin. Oncol.38 (Supl. 15), 5500 (2020).
271. Antonarakis, ES et al. Gen de reparación del ADN de la línea germinal
mutaciones y resultados en hombres con cáncer de próstata
metastásico resistente a la castración que reciben
abiraterona y enzalutamida de primera línea. EUR. Urol.74,
218–225 (2018).
272. Mateo, J. y col. Olaparib en pacientes con metástasis
cáncer de próstata resistente a la castración con aberraciones del
gen de reparación del ADN (TOPARP-B): un ensayo multicéntrico,
abierto, aleatorizado, de fase 2. Lancet Oncol.
21, 162-174 (2020).
273. Abida, W. et al. Rucaparib en hombres con metástasis
cáncer de próstata resistente a la castración que alberga
una alteración del gen BRCA1 o BRCA2. J. Clin. Oncol.38,
3763–3772 (2020).
274. Smith, MR y col. Estudio de fase II de niraparib en
pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración (mCRPC) y defectos del gen de reparación del ADN
bialélico (DRD): resultados preliminares de GALAHAD [resumen].
J. Clin. Oncol.37 (Supl. 7), 202 (2019).
275. Hussain, M. y col. Supervivencia con olaparib en metástasis
cáncer de próstata resistente a la castración. N. Engl. J. Med.
383, 2345–2357 (2020).
276. de Bono, JS y col. Análisis final de supervivencia global (SG)
de PRO encontrado: olaparib frente a la elección del médico
de enzalutamida o abiraterona en pacientes (pts) con cáncer
de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) y
alteraciones del gen de reparación de recombinación
homóloga (HRR) [resumen 610O]. Ana. Oncol.31
(Suplemento 4), S508 (2020).
277. Abida, W. et al. Gen de reparación de daños en el ADN no BRCA
alteraciones y respuesta al inhibidor de PARP rucaparib en cáncer
de próstata metastásico resistente a la castración: análisis del
estudio fase II TRITON2.
Clin. Cancer Res.26, 2487–2496 (2020).
278. Fendler, WP y col. Membrana prostática específica
tomografía por emisión de positrones con ligando de antígeno
0123456789 ();
en hombres con cáncer de próstata no metastásico
resistente a la castración. Clin. Cancer Res.25, 7448–7454
(2019).
279. Sternberg, CN y col. Enzalutamida y supervivencia en
cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.
N. Engl. J. Med.382, 2197–2206 (2020).
280. Smith, MR y col. Tratamiento con apalutamida y
Supervivencia libre de metástasis en cáncer de próstata. N. Engl.
J. Med. 378, 1408-1418 (2018).
281. Hussain, M. y col. Enzalutamida en hombres con
cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.
N. Engl. J. Med.378, 2465–2474 (2018).
282. Fizazi, K. y col. Darolutamida en no metastásico,
cáncer de próstata resistente a la castración. N. Engl. J. Med.
380, 1235-1246 (2019).
Estudio de fase III aleatorizado que cambia la práctica
(ARAMIS) que agrega darolutamida como un nuevo inhibidor
del receptor de andrógenos de próxima generación bien
tolerado al arsenal terapéutico en el cáncer de próstata
resistente a la castración no metastásico.
283. Bergman, J. & Litwin, MS Calidad de vida en hombres
sometidos a vigilancia activa para el cáncer de próstata
localizado. J. Natl Cancer Inst. Monogr.2012, 242–249
(2012).
284. Donovan, JL y col. Resultados informados por el paciente después
monitoreo, cirugía o radioterapia para el cáncer de
próstata. N. Engl. J. Med.375, 1425–1437 (2016).
285. Bill-Axelson, A. et al. Angustia a largo plazo después de radical
prostatectomía versus espera vigilante en el cáncer de
próstata: un estudio longitudinal del ensayo clínico
aleatorizado Scandinavian Prostate Cancer Group-4.
EUR. Urol.64, 920–928 (2013).
286. Steineck, G. y col. Tratamiento citotóxico de agresivo
Tumores de próstata con o sin elementos
neuroendocrinos. Acta Oncol. 41, 668–674 (2002).
287. Johansson, E. et al. Tiempo, carga de síntomas, andrógenos
privación y calidad de vida autoevaluada después de la
prostatectomía radical o la espera vigilante: el ensayo clínico
aleatorizado del Estudio número 4 del Grupo de Cáncer de
Próstata Escandinavo (SPCG-4). EUR. Urol.55, 422–430 (2009).
288. Johansson, E. et al. Resultados de la calidad de vida a largo plazo
después de una prostatectomía radical o una espera
vigilante: el ensayo aleatorizado Scandinavian Prostate
Cancer Group-4. Lancet Oncol. 12, 891–899 (2011).
289. Vasarainen, H., Lokman, U., Ruutu, M., Taari, K. y
Rannikko, A. Vigilancia activa del cáncer de próstata y calidad de vida
relacionada con la salud: resultados de la rama finlandesa del ensayo
prospectivo. BJU Int. 109, 1614–1619 (2012).
290. Pham, KN y col. Calidad de vida prospectiva en hombres
elegir la vigilancia activa en comparación con aquellos a quienes se
les realizó una biopsia pero no se les diagnosticó cáncer de próstata.
J. Urol. 196, 392–398 (2016).
291. Wei, JT, Dunn, RL, Litwin, MS, Sandler, HM
& Sanda, MG Desarrollo y validación del índice compuesto de
cáncer de próstata expandido (EPIC) para una evaluación
integral de la calidad de vida relacionada con la salud en
hombres con cáncer de próstata. Urología 56,
899–905 (2000).
292. Clark, JA & Talcott, JA Índices de síntomas para
evaluar los resultados del tratamiento para el cáncer de
próstata temprano. Medicina. Cuidado39, 1118-1130 (2001).
293. Litwin, MS y col. El cáncer de próstata de UCLA
índice: desarrollo, confiabilidad y validez de una medida de calidad
de vida relacionada con la salud. Medicina. Cuidado36,
1002-1012 (1998).
294. Giesler, RB, Miles, BJ, Cowen, ME y Kattan, MW
Evaluación de la calidad de vida en hombres con cáncer de próstata
clínicamente localizado: desarrollo de un nuevo instrumento para su uso
en múltiples entornos. Qual. Life Res.9, 645–665
(2000).
295. Resnick, MJ y col. Resultados funcionales a largo plazo
después del tratamiento del cáncer de próstata localizado. N. Engl.
J. Med. 368, 436–445 (2013).
296. Punnen, S., Cowan, JE, Chan, JM, Carroll, PR
& Cooperberg, MR Calidad de vida relacionada con la salud a largo
plazo después del tratamiento primario para el cáncer de próstata
localizado: resultados del registro CaPSURE. EUR. Urol.
68, 600–608 (2015).
297. Barocas, DA et al. Usando un basado en la población
Estudio de cohorte observacional para abordar cuestiones
difíciles de investigación de la eficacia comparativa: el estudio
CEASAR. J. Comp. Eff. Res.2, 445–460 (2013).
298. Potosky, AL et al. Calidad de vida siguiendo localizada
cáncer de próstata tratado inicialmente con terapia de
privación de andrógenos o sin terapia. J. Natl Cancer Inst.
94, 430–437 (2002).
299. Lubeck, DP, Grossfeld, GD y Carroll, PR
El efecto de la terapia de privación de andrógenos en la
calidad de vida relacionada con la salud en hombres con
cáncer de próstata. Urología 58, 94-100 (2001).
300. Sartor, O. et al. Calidad de vida relacionada con la salud en
cáncer de próstata avanzado y sus tratamientos:
www.nature.com/nrdp

poblaciones con insuficiencia bioquímica y enfermedad
metastásica. Clin. Genitourina. Cáncer13, 101–112
(2015).
301. Nguyen, PL y col. Efectos adversos de los andrógenos
terapia de privación y estrategias para mitigarlas.
EUR. Urol.67, 825–836 (2015).
302. Watts, S. et al. Depresión y ansiedad en próstata.
cáncer: una revisión sistemática y un metanálisis de las tasas
de prevalencia. BMJ abierto 4, e003901 (2014).
303. DiBlasio, CJ et al. Prevalencia y factores predictivos
para el desarrollo de enfermedades psiquiátricas de novo en
pacientes que reciben terapia de privación de andrógenos
para el cáncer de próstata. Lata. J. Urol.15, 4249–4256 (2008).
304. Wootten, AC, Abbott, JM, Farrell, A., Austin, DW
& Klein, B. Intervenciones psicosociales para apoyar a las
parejas de hombres con cáncer de próstata: una revisión
sistemática y crítica de la literatura. J. Cancer Surviv.
8, 472–484 (2014).
305. Cucchiara, V. et al. Marcadores genómicos en cáncer de próstata
Toma de decisiones. EUR. Urol.73, 572–582 (2018).
Una revisión de las firmas de pronóstico que se pueden usar
para asignar el riesgo de falla bioquímica, metástasis o muerte
específica por cáncer.
306. Teo, MI, O'Shaughnessy, MJ, McBride, SM,
Vargas, HA & Scher, HI Desarrollo de fármacos para el cáncer de
próstata no castrado en un panorama terapéutico modificado. Nat.
Rev. Clin. Oncol.15, 168-182 (2018).
307. Bostrom, PJ y col. Predictores genómicos de resultado en
Cancer de prostata. EUR. Urol.68, 1033-1044 (2015).
308. Cuzick, J. y col. Valor pronóstico de un ciclo celular
Firma de progresión de la muerte por cáncer de próstata en una
cohorte de biopsia con aguja manejada de forma conservadora.
Br. J. Cáncer106, 1095-1099 (2012).
309. Cooperberg, MR y col. Validación de un ciclo celular
panel de genes de progresión para mejorar la estratificación del riesgo en una cohorte
de prostatectomía contemporánea. J. Clin. Oncol.
31, 1428–1434 (2013).
310. Karnes, RJ y col. Validación de un riesgo genómico
clasificador para predecir la mortalidad específica por cáncer de próstata en hombres
con características patológicas adversas. EUR. Urol.73,
168-175 (2018).
311. Cullen, J. y col. Una próstata genómica de 17 genes basada en biopsia
La puntuación predice la recurrencia después de una prostatectomía
radical y una patología quirúrgica adversa en una población
racialmente diversa de hombres con cáncer de próstata de riesgo
clínicamente bajo e intermedio. EUR. Urol.68, 123-131 (2015).
312. Tosoian, JJ y col. Predicción de estadio patológico
según el estadio clínico, el antígeno prostático específico
sérico y la puntuación de Gleason de la biopsia: tablas de
Partin en la era contemporánea. BJU Int. 119, 676–683 (2017).
313. Cooperberg, MR y col. La Universidad de California,
Puntaje de evaluación del riesgo de cáncer de próstata de
San Francisco: un predictor preoperatorio sencillo y
confiable de la recurrencia de la enfermedad después de la
prostatectomía radical. J. Urol. 173, 1938-1942 (2005).
314. Ondracek, RP y col. Validación del Kattan
nomograma para la recurrencia del cáncer de próstata después de
una prostatectomía radical. J. Natl Compr. Canc Netw.
14, 1395–1401 (2016).
315. Ferlay, J. y col. Estimación de la incidencia mundial de cáncer
y mortalidad en 2018: fuentes y métodos de
GLOBOCAN. En t. J. Cáncer144, 1941-1953 (2019).
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo:
316.Mazzone, E. et al. El efecto de la disección de ganglios linfáticos en
pacientes con cáncer de próstata metastásico tratados con
prostatectomía radical: un análisis contemporáneo de
supervivencia y resultados posoperatorios tempranos. EUR. Urol.
Oncol. 2, 541–548 (2019).
317. Gandaglia, G. et al. Distribución de sitios metastásicos
en pacientes con cáncer de próstata: un análisis
poblacional. Próstata 74, 210–216 (2014).
318. Gandaglia, G. et al. El efecto de la edad en el momento del diagnóstico
sobre la mortalidad por cáncer de próstata: un análisis de
grado por grado y etapa por etapa. EUR. J. Surg. Oncol.
40, 1706-1715 (2014).
319. Hatzoglou, V. y col. Metástasis cerebrales de próstata
cáncer: un análisis de 11 años en la era de la resonancia magnética con
énfasis en las características de imagen, la incidencia y el pronóstico. J.
Neuroimagen 24, 161-166 (2014).
320. Cerami, E. et al. El portal de genómica del cáncer cBio:
una plataforma abierta para explorar el cáncer multidimensional
datos genómicos. Cancer Discov. 2, 401–404 (2012).
321. Gao, J. y col. Análisis integrativo del cáncer complejo
perfiles genómicos y clínicos utilizando el cBioPortal.
Sci. Señal.6, pl1 (2013).
322. Nguyen, PL y col. Habilidad de un clasificador genómico
para predecir la metástasis y la mortalidad específica por cáncer de
próstata después de la radiación o la cirugía basándose en muestras de
biopsia con aguja. EUR. Urol.72, 845–852
(2017).
323. Cuzick, J. y col. Validación de un ciclo celular de ARN
puntuación de progresión para predecir la muerte por cáncer de
próstata en una cohorte de biopsia con aguja manejada de forma
conservadora. Br. J. Cáncer113, 382–389 (2015).
324. Andriole, GL y col. Detección de cáncer de próstata en el
Ensayo aleatorizado de detección de cáncer de próstata, pulmón,
colorrectal y ovario: resultados de mortalidad después de 13 años de
seguimiento. J. Natl Cancer Inst. 104, 125-132 (2012).
325. Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. et al. Detección de
cáncer de próstata: declaración de recomendación del Grupo de
trabajo de servicios preventivos de EE. UU. JAMA 319, 1901-1913
(2018).
326. Rendon, RA y col. Recomendaciones de
l'Association des urologues du Canada sur le
depistage et le diagnostic precoce du cancer de la
prostate. Lata. Urol. Assoc. J.11, 298-309 (2017).
327. Parker, C., Gillessen, S., Heidenreich, A., Horwich, A.
Y Comité de Directrices de la ESMO. Cáncer de
próstata: Guía de práctica clínica de la ESMO para
diagnóstico, tratamiento y seguimiento.Ana. Oncol.26
(suplemento 5), v69 – v77 (2015).
328. Zhang, K., Bangma, CH y Roobol, MJ Próstata
detección de cáncer en Europa y Asia. Asian J. Urol. 4,
86–95 (2017).
329. Baade, PD, Youlden, DR, Cramb, SM, Dunn, J. y
Gardiner, RA Epidemiología del cáncer de próstata en la
región de Asia y el Pacífico. Próstata Int. 1, 47–58 (2013).
330. Kitagawa, Y. y Namiki, M. Específico para la próstata
cribado poblacional basado en antígenos para el cáncer
de próstata: estado actual en Japón y perspectiva futura
en Asia. Asian J. Androl. 17, 475–480 (2015).
331. Kakehi, Y., Sugimoto, M., Taoka, R. y Comité de
establecimiento de la guía de práctica clínica basada en
evidencia para el cáncer de próstata de la Asociación
Urológica Japonesa. Clínica basada en evidencia
(2021) 7: 9
0123456789 ();
Pr imer
guía práctica para el cáncer de próstata (resumen:
Asociación Urológica Japonesa, edición de 2016).
En t. J. Urol.24, 648–666 (2017).
332. Jain, S., Saxena, S. y Kumar, A. Epidemiología de la próstata
cáncer en la India. Meta Gen 2, 596–605 (2014).
Agradecimientos
RJR y RGB cuentan con el apoyo de subvenciones de financiación básica de Cancer
Research UK (CRUK), Manchester Institute y CRUK Manchester Centre. RGB también
cuenta con el apoyo de las subvenciones CRUK Manchester RadNet y ACED, el Consejo
de Investigación Biomédica del NIHR Manchester y el Cáncer de Próstata del Reino
Unido a través de un Centro de Excelencia Movember. CO cuenta con el apoyo de la
Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) con la ayuda de una subvención de
Roche. KEK cuenta con el apoyo de subvenciones de Celgene, Sanofi, Novartis y
CellCentric. SL cuenta con el apoyo de la Prostate Cancer Foundation y la Edward
Blank y Sharon Cosloy-Blank Family Foundation.
Contribuciones de autor
Introducción (RJR, CO, RGB); Epidemiología (RJR, CO,
TVdK); Mecanismos / fisiopatología (RJR, CO, KEK,
TVdK); Diagnóstico, cribado y prevención (RJR, CO,
SL, RER, TVdK, RGB); Gestión (RJR, CO, SG,
TVdK, RGB); Calidad de vida (RJR, CO, DCJ, RGB); Outlook (RJR,
CO, RGB); Descripción general de la cartilla (RJR,
CO, RGB).
Conflicto de intereses
RJR: Sin intereses en competencia. CO: Reembolso de viajes de
Ipsen, PharmaMar y Medac; financiación de la investigación de
Roche y PharmaMar. Honorarios de los ponentes de Ipsen,
Roche y Médac. KEK: Consultor / asesor de Cell Centric, Sanofi,
Celgene, Atrin y Genentech. SL: Reembolso del viaje al Retiro
de la Fundación de Cáncer de Próstata de Sanofi; honorarios
de consultoría de Lumenis y Bayer; equidad en Galaad. DCJ:
Sin intereses en competencia. RER: Mesa de oradores para
Janssen y Genomic Health; consultor / asesor de Progenics,
Pfizer, Janssen, Exact Biosciences y Bayer. SG: Consultor /
asesor de Janssen, Astellas Pharma (Inst.), Curevac (Inst.),
Novartis (Inst.), Active Biotech (Inst.), Bristol-Myers Squibb
(Inst.), Ferring (Inst.), MaxiVax , Aplicaciones avanzadas de
aceleración, Roche, Janssen (Inst.), Innocrin Pharma (Inst.),
Sanofi, Bayer (Inst.), Orion Pharma GmbH, Clovis Oncology
(Inst.) Y Menarini Silicon Biosystems (Inst.); patentes, regalías
u otra propiedad intelectual en Método para biomarcador (WO
3752009138392 A1); otras relaciones con Nektar y
ProteoMediX. TVdK: Consultor / asesor de Janssen.
RGB: Consejo asesor de AstraZeneca y Astellas; subvención de
GenomeDX.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Cebadores de enfermedades gracias S. Freedland,
F. Saad, D. Murphy, W. Isaacs y los otros revisores anónimos
por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
Nota del editor
Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
© Springer Nature Limited 2021
27