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Artículos

Probabilidad de cáncer de pulmón en pacientes con nódulos pulmonares

detectados por TC: un análisis preespecificado de datos del ensayo NELSON
de cribado por TC de dosis baja
Nanda Horeweg*, Joost van Rosmalen*, Marjolein A Heuvelmans, Carlijn M van der Aalst, Rozemarijn Vliegenthart, Ernst Th Scholten, Kevin ten Haaf,
Kristiaan Nackaerts, Jan-Willem J Lammers, Carla Weenink, Harry J Groen, Peter van Ooijen, Pim A de Jong, Geertruida H de Bock, Willem Mali, Harry J de
Koning*, Matthijs Oudkerk*

Oncol lanceta2014; 15: 1332–41
PublicadoEn línea
2 de octubre de 2014
http://dx.doi.org/10.1016/
S1470-2045(14)70389-4
VerComentariopágina 1284
* Contribuyó por igual
Resumen
FondoEl principal desafío en la detección por TC del cáncer de pulmón es la alta prevalencia de nódulos pulmonares y la incidencia relativamente
baja de cáncer de pulmón. Los protocolos de manejo utilizan umbrales para el tamaño de los nódulos y la tasa de crecimiento para determinar qué
nódulos requieren procedimientos de diagnóstico adicionales, pero estos deben basarse en las probabilidades individuales de desarrollar cáncer
de pulmón. En este análisis preespecificado, utilizando datos del estudio de detección NELSON CT, nuestro objetivo fue cuantificar cómo el
diámetro del nódulo, el volumen y el tiempo de duplicación del volumen afectan la probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón dentro de los 2
años posteriores a una tomografía computarizada, y proponer y evaluar umbrales para protocolos de manejo.

Departamento de Salud Pública

MétodosLos participantes elegibles en el ensayo NELSON fueron aquellos de 50 a 75 años de edad, que habían fumado 15 cigarrillos o más por día
(N Horeweg MD,
J van Rosmalen PhD, durante más de 25 años, o diez cigarrillos o más durante más de 30 años y seguían fumando o habían dejado de fumar menos de Hace 10 años. Los
CM van der Aalst PhD, participantes fueron asignados aleatoriamente a exámenes de detección con TC de dosis baja a intervalos crecientes oa ningún examen. Incluimos
K ten Haaf MSc, a todos los participantes asignados al grupo de detección que habían asistido al menos a una ronda de detección y cuyos resultados estaban
Prof. HJ de Koning PhD),
disponibles en la base de datos del registro nacional de cáncer. Calculamos las probabilidades de cáncer de pulmón, estratificadas por el diámetro
Departamento de Medicina
Pulmonar(N Horeweg), y del nódulo, el volumen y el tiempo de duplicación del volumen y realizamos un análisis de regresión logística utilizando el diámetro, el volumen, el
Departamento de Bioestadística tiempo de duplicación del volumen y la multinodularidad como posibles variables predictoras. Evaluamos las estrategias de manejo en función de
(J van Rosmalen), Centro Médico de
las características del umbral del nódulo en cuanto a especificidad y sensibilidad, y las comparamos con las pautas del American College of Chest
la Universidad Erasmo,
Physicians (ACCP). El ensayo NELSON está registrado en www.trialregister.nl, número ISRCTN63545820.
Róterdam, Países Bajos;
Departamento de Radiología
(MA Heuvelmans,
R. Vliegenthart PhD,
RecomendacionesEl volumen, el tiempo de duplicación del volumen y el diámetro basado en la volumetría de 9681 nódulos no calcificados detectados mediante exploración por TC en 7155 participantes en el grupo de exploración de NELSON se
P van Ooijen PhD,
utilizaron para cuantificar la probabilidad de cáncer de pulmón. La probabilidad de cáncer de pulmón fue baja en los participantes con un volumen de nódulo de 100 mm³ o menos (0∙6 % [IC 95 % 0∙4–0∙8]) o un diámetro transverso máximo menor de 5
Prof. M Oudkerk PhD), Centro
de Imágenes Médicas—Norte mm (0∙4 % [0∙ 2–0∙7]), y no significativamente diferente de los participantes sin nódulos (0∙4 % [0∙3–0∙6], p=0∙17 y p=1∙00, respectivamente). La probabilidad de cáncer de pulmón era intermedia (requiriendo TC de seguimiento) si los nódulos tenían un

Este de los Países Bajos volumen de 100–300 mm³ (2,4% [IC 95% 1,7–3,5]) o un diámetro de 5–10 mm (1,3% [1 0–1 8]). El tiempo de duplicación del volumen estratificó aún más las probabilidades: 0∙8 % (IC del 95 % 0∙4–1∙7) para tiempos de duplicación del volumen de 600 días o

(MA Heuvelmans,
más, 4∙0% (1∙8–8∙3) para tiempos de duplicación de volumen de 400–600 días, y 9∙9% (6∙9–14∙1) para tiempos de duplicación de volumen de 400 días o menos. La probabilidad de cáncer de pulmón fue alta para los participantes con volúmenes de nódulos
R Vliegenthart, P van Ooijen,
de 300 mm³ o mayores (16∙9 % [IC 95 % 14∙1–20∙0]) o diámetros de 10 mm o mayores (15∙2 % [12∙7–18∙ 1]). El protocolo de manejo ACCP simulado produjo una sensibilidad y especificidad de 90∙9 % (IC 95 % 81∙2–96∙1) y 87∙2 % (86∙4–87∙9), respectivamente.
Prof M Oudkerk), Departamento
o Medicina Pulmonar Un protocolo basado en el diámetro con un diámetro de nódulo basado en la volumetría produjo una mayor sensibilidad (92∙4 % [95 % IC 83∙1–97∙1]) y una mayor especificidad (90∙0 % [89∙3–90∙ 7). Un protocolo basado en el volumen (con umbrales

(Profesor HJ Groen PhD), y basados en la probabilidad de cáncer de pulmón) produjo la misma sensibilidad que el protocolo ACCP (90∙9 % [IC 95 % 81∙2–96∙1]) y una especificidad más alta (94∙9 % [94∙4–95∙4]). y 9∙9% (6∙9–14∙1) para tiempos de duplicación de volumen de 400 días o

Departamento de Epidemiología
menos. La probabilidad de cáncer de pulmón fue alta para los participantes con volúmenes de nódulos de 300 mm³ o mayores (16∙9 % [IC 95 % 14∙1–20∙0]) o diámetros de 10 mm o mayores (15∙2 % [12∙7–18∙ 1]). El protocolo de manejo ACCP simulado
(Doctorado en GH de Bock), Universidad
produjo una sensibilidad y especificidad de 90∙9 % (IC 95 % 81∙2–96∙1) y 87∙2 % (86∙4–87∙9), respectivamente. Un protocolo basado en el diámetro con un diámetro de nódulo basado en la volumetría produjo una mayor sensibilidad (92∙4 % [95 % IC 83∙1–97
de Groningen, Centro Médico
Universitario de Groningen, ∙1]) y una mayor especificidad (90∙0 % [89∙3–90∙ 7). Un protocolo basado en el volumen (con umbrales basados en la probabilidad de cáncer de pulmón) produjo la misma sensibilidad que el protocolo ACCP (90∙9 % [IC 95 % 81∙2–96∙1]) y una especificidad

Groningen, Países Bajos; más alta (94∙9 % [94∙4–95∙4]). y 9∙9% (6∙9–14∙1) para tiempos de duplicación de volumen de 400 días o menos. La probabilidad de cáncer de pulmón fue alta para los participantes con volúmenes de nódulos de 300 mm³ o mayores (16∙9 % [IC 95 % 14∙1–20∙0])

Departamento de Radiología
o diámetros de 10 mm o mayores (15∙2 % [12∙7–18∙ 1]). El protocolo de manejo ACCP simulado produjo una sensibilidad y especificidad de 90∙9 % (IC 95 % 81∙2–96∙1) y 87∙2 % (86∙4–87∙9), respectivamente. Un protocolo basado en el diámetro con un
(Eth Scholten MD)y
diámetro de nódulo basado en la volumetría produjo una mayor sensibilidad (92∙4 % [95 % IC 83∙1–97∙1]) y una mayor especificidad (90∙0 % [89∙3–90∙ 7). Un protocolo basado en el volumen (con umbrales basados en la probabilidad de cáncer de pulmón)
Departamento de Medicina
Pulmonar(C Weenink MD), produjo la misma sensibilidad que el protocolo ACCP (90∙9 % [IC 95 % 81∙2–96∙1]) y una especificidad más alta (94∙9 % [94∙4–95∙4]). La probabilidad de cáncer de pulmón fue alta para los participantes con volúmenes de nódulos de 300 mm³ o mayores (16∙9 % [IC 95 % 14∙1–20∙0])

Kennemer Gasthuis, Haarlem,

Países Bajos; Departamento de
interpretaciónLos nódulos pequeños (aquellos con un volumen <100 mm³ o un diámetro <5 mm) no son predictivos de cáncer de
medicina pulmonar,
Hospital Universitario
pulmón. Es necesaria una evaluación diagnóstica inmediata para nódulos grandes (≥300 mm³ o ≥10 mm). La evaluación del tiempo de
Gasthuisberg, Lovaina, duplicación del volumen se recomienda solo para nódulos de tamaño intermedio (con un volumen que oscila entre 100 y 300 mm³ o un
Bélgica(K Nackaerts PhD); y diámetro de 5 a 10 mm). Los protocolos de gestión de nódulos basados en estos umbrales funcionaron mejor que el protocolo de
Departamento de Pulmonar
nódulos ACCP simulado.
Medicamento

(Profesor JW J Lammers PhD)y

Departamento de Radiología
(P.A. de Jong PhD,
Prof. W Malí PhD), Universidad
centro medico utrecht,
Utrecht, Países Bajos
BaseCare Research Netherlands Medical Sciences y Queen Wilhelmina Fund.
Introducción
Varias asociaciones médicas prominentes han recomendado exámenes de
detección regulares con TC de dosis baja para fumadores asintomáticos y ex
fumadores con alto riesgo de desarrollar cáncer pulmonar.
cáncer. 1.2El principal desafío al que se enfrentan los médicos que realizan TC
la detección del cáncer de pulmón es que aproximadamente la mitad de las
personas examinadas tienen uno o más nódulos pulmonares, pero solo un
3.4
pequeño porcentaje de estas personas tienen cáncer de pulmón.

1332 www.thelancet.com/oncologíaVol. 15 de noviembre de 2014

 Artículos

Se necesitan con urgencia guías validadas para determinar las Detección por TC, basada en mediciones de nódulos pulmonaresCorrespondencia a:
estrategias óptimas de manejo del paciente basadas en las diámetros, volúmenes y tiempos de duplicación de volumen. NosotrosDra. Nanda Horeweg,
Erasmus MC, Departamento de
características de los nódulos detectados. utilizó las probabilidades de cáncer de pulmón para evaluar el
Salud Pública/Medicina
Cuando comenzó la exploración por TC para el cáncer de pulmón, el protocolo de manejo de nódulos recomendado por la ACCP y Pulmonar, 3000 CA Róterdam,
8.14
estándar de práctica aceptado era considerar todos los nódulos para proponer mejores protocolos de manejo. Países Bajos
n.horeweg@erasmusmc.nl
pulmonares no calcificados como lesiones potencialmente malignas
que requerían exploración de seguimiento hasta que se demostrara Métodos
su estabilidad durante un período de 2 años.5–7Más tarde, la Sociedad Diseño del estudio y participantes
Fleischner recomendó que los nódulos de 4 mm de diámetro o Detalles sobre el diseño y realización de la NELSON
13.15
menor en individuos de alto riesgo (es decir, antecedentes de tabaquismo o prueba han sido informados previamente. otros Brevemente,

factores de riesgo conocidos) no requiere más seguimiento si
el nódulo permaneció sin cambios en un examen de seguimiento
a los 12 meses, porque el riesgo de malignidad del nódulo era
inferior al 1%.8Sin embargo, a las personas con nódulos de 4 a 8
mm de tamaño se les seguía recomendando someterse a dos o
tres exámenes de seguimiento durante un período de 2 años. A
las personas con nódulos de más de 8 mm se les recomendó
someterse a un estudio diagnóstico, que consistió en
procedimientos de diagnóstico más invasivos.8Recientemente, los
resultados del Proyecto de Acción Temprana contra el Cáncer de
Pulmón (ELCAP)9—que sugería elevar el umbral para el inicio de
exámenes de TC de seguimiento a nódulos de 8 mm o más—
fueron respaldados por datos del National Lung Screening Trial
(NLST).10Sin embargo, los análisis ELCAP se limitaron a la
detección de cánceres de pulmón detectados, y solo se tuvieron
en cuenta los valores falsos positivos y el tiempo hasta el
diagnóstico al evaluar nuevos umbrales para el diámetro del
nódulo. El aumento de los umbrales de detección del protocolo
para el diámetro del nódulo para determinar qué pacientes
deben someterse a un seguimiento de diagnóstico reduce los
daños potenciales de los procedimientos de diagnóstico, la
exposición a la radiación ionizante y los costos.11.12Sin embargo,
también podría disminuir la sensibilidad a los nódulos
cancerosos y, por lo tanto, a su vez, aumentar la mortalidad por
cáncer de pulmón, por lo que es importante equilibrar estos
beneficios y daños potenciales.4Por lo tanto, los umbrales para
resultados de detección negativos, indeterminados y positivos
deben basarse en la probabilidad de que los participantes
individuales desarrollen cáncer de pulmón y deben evaluarse en
términos de sensibilidad, especificidad, número de exámenes de
TC requeridos y número de procedimientos de diagnóstico
invasivos requeridos.
Las recomendaciones de las últimas pautas del American apéndice pp 1–2. Brevemente, la exploración por TC se realizó
los participantes de cuatro centros en los Países Bajos y
Bélgica se inscribieron y se asignaron al azar para recibir una
prueba de detección con TC de dosis baja o ninguna prueba
de detección. Los participantes elegibles eran adultos de 50 a
75 años que habían fumado 15 o más cigarrillos por día
durante más de 25 años o diez o más cigarrillos por día
durante más de 30 años y seguían fumando o habían dejado
de fumar menos de 10 años antes . Personas con salud
moderada o mala autoinformada (con un cuestionario
adaptado del cuestionario SF-36), incapacidad para subir dos
tramos de escaleras, peso corporal de 140 kg o más, cáncer
renal actual o pasado, melanoma, cáncer de mama o cáncer
de pulmón Se excluyeron el cáncer diagnosticado hace
menos de 5 años o un examen de TC de tórax hace menos
de 1 año.
Todos los participantes a los que se les diagnosticó cáncer de
pulmón se identificaron a partir del registro nacional de cáncer de los
Países Bajos. Se incluyeron todos los participantes holandeses que
fueron asignados al azar al grupo de detección, que habían asistido al
menos a una ronda de detección en las dos primeras rondas de
detección al año y dos años después de la detección inicial. Se
excluyeron los participantes belgas porque aún no había datos
disponibles del registro de cáncer belga.
El ensayo NELSON fue aprobado por el Ministerio de Salud holandés
y las juntas de ética de cada centro participante. Todos los
participantes dieron su consentimiento informado por escrito para la
participación y la evaluación de los datos personales de las historias
clínicas.
actas
El protocolo que describe cómo se realizó la detección por TC en
el ensayo NELSON se publicó anteriormente.15y se resume en el
VerEn líneapara el apéndice

College of Chest Physicians (ACCP) para el tratamiento de con escáneres de TC de 16 detectores en un entorno de dosis
personas con nódulos pulmonares con un volumen de 8 mm baja (dosis de radiación efectiva <0∙4 mSv, <0∙8 mSv y <1∙6 mSv,
o más se basaron en la declaración de consenso de la según el peso corporal).15Los conjuntos de datos se derivaron de
Fleischner Society.8Esta declaración no ha sido imágenes del tórax (grosor de corte de 1 mm,
validado formalmente y con un intervalo de gestión alternativo de 0∙7 mm) y analizado con software para semiestrategias
podría arrojar un rendimiento mejorado en términos mediciones de volumen automatizadas (LungCARE, Siemens,
de sensibilidad, especificidad y el número de exploraciones de versión Somaris/5 VB 10A-W). 15

seguimiento requeridas. Para cualquier nódulo no calcificado detectado por la pantalla

El ensayo NELSON es un ensayo aleatorizado para evaluar si la
detección con TC de dosis baja con un intervalo de detección
cada vez mayor (1, 2 y 2,5 años) en comparación con ninguna
detección reduce la mortalidad por cáncer de pulmón.13Usamos
datos de NELSON para cuantificar la probabilidad de desarrollar
cáncer de pulmón dentro de los 2 años de
de TC, el software volumétrico semiautomático
independientemente luego midió el volumen y el diámetro
transversal máximo. Por lo tanto, los diámetros utilizados en este
estudio no se midieron manualmente. En los casos en que no
haya volumen (v) (p. ej., en nódulos no sólidos), el volumen se
estimó con el uso de un diámetro medido manualmente

www.thelancet.com/oncologíaVol. 15 de noviembre de 2014 1333

 Artículos
(D), asumiendo una forma esférica del nódulo con la
fórmula:
v= 1πD³
6 nódulos, el resultado final se clasificaba como positivo; de lo contrario,
Cuando faltaba el diámetro, se estimaba con la
inversa de esta fórmula.
Calculamos el tiempo de duplicación del volumen para la primera y la
segunda ronda para todos los nódulos detectados en al menos dos
exploraciones. Para la evaluación de la probabilidad de cáncer de pulmón
por el tiempo de duplicación del volumen y el protocolo de nódulos basado
en el volumen, utilizamos la fórmula:
ln(2)Δt
Tiempo de duplicación de volumen =
en(v2)–ln(v1)
en el que Δtrepresenta el tiempo en días entre escaneos. Los tiempos
de duplicación del volumen de todos los nódulos detectados en la
ronda uno y los nódulos recién detectados en la ronda dos se
calcularon con los volúmenes medidos en la exploración de la ronda
normal (v ) y el escaneo de seguimiento (v2). El volumen
1 de la mortalidad por cáncer de pulmón en un 25 % o más a los 10
Los tiempos de duplicación de los nódulos en la ronda dos que también se
habían detectado en la línea de base se calcularon con los volúmenes
medidos en la exploración de la línea de base (v1) y el escaneo de la segunda
ronda (v2). Para la evaluación de los protocolos de nódulos basados en el
diámetro, se utilizó la siguiente fórmula para el tiempo de duplicación del
volumen:
ln(2)Δt
Duplicación de volumen =
hora 3*ln(MaxDiamXY2/MaxDiamXY1)
en el que Δtrepresenta el tiempo en días entre escaneos, y
MaxDiamXY1yMaxDiamXY2son los diámetros máximos en el
eje X–Y en la primera y segunda evaluación.15Todos los
análisis se realizaron a nivel de participante; para los
participantes con más de un nódulo, usamos el tamaño del
nódulo más grande y el tiempo de duplicación del volumen
del nódulo de más rápido crecimiento (de 50 a 500 mm³).
Usando estos hallazgos, calculamos las probabilidades de
desarrollar cáncer de pulmón, estratificadas por características del
nódulo. Se eligió la probabilidad de 2 años porque es el tiempo de
seguimiento recomendado para los nódulos indeterminados.8.14
Predijimos el riesgo de cáncer de pulmón en los 2 años siguientes a
cada ronda de cribado utilizando un análisis de regresión estratificado
con las características de los nódulos como variables potencialmente
predictivas. Con base en estos resultados, diseñamos protocolos de
manejo de nódulos tanto para el volumen como para el diámetro del
nódulo. Los participantes sin nódulos o con una probabilidad de
cáncer de pulmón no significativamente diferente de aquellos sin
nódulos se clasificaron como negativos y no se recomendó someterse
a una vigilancia intensificada por TC.8además de tamizaje.
Participantes con una probabilidad significativamente mayor de
cáncer de pulmón (pero menos del 5 %; adoptado de las pautas de la
ACCP)14) fueron
1334
clasificado como indeterminado, y se recomendó someterse a
vigilancia por TC para evaluar el crecimiento del nódulo; si la
probabilidad de cáncer de pulmón basada en el tiempo de duplicación
del volumen era significativamente mayor que en los participantes sin
se clasificaba como negativo. Los participantes con una probabilidad
de cáncer de pulmón de más del 5 % se clasificaron directamente
como positivos y se les recomendó someterse a procedimientos de
diagnóstico adicionales de inmediato (adoptado de la guía ACCP para
nódulos con un riesgo de malignidad del 5 al 65 %).14Además, el
protocolo de gestión ACCP8.14(originalmente diseñado para nódulos
medidos manualmente) se simuló de la siguiente manera: TC de
seguimiento a los 12 meses para nódulos de 4 mm o menos
(clasificados como negativos); TC de seguimiento a los 6-12 meses y
18-24 meses para nódulos de 4-8 mm de tamaño (clasificados como
indeterminados; resultado final positivo para tiempos de duplicación
de volumen <400 días, en caso contrario negativo); y procedimientos12
diagnósticos adicionales para nódulos mayores de 8 mm (clasificados
como positivos).
resultados
El criterio principal de valoración del ensayo NELSON es la reducción
años de la aleatorización.13.16El objetivo de este análisis preespecificado
fue cuantificar la probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón dentro
de los 2 años posteriores a la detección, estratificada por diámetros de
nódulos medidos, volúmenes y tiempos de duplicación de volumen.
Los objetivos secundarios fueron modelar el riesgo de cáncer de
pulmón utilizando variables predictivas y proponer y evaluar umbrales
para protocolos de manejo de nódulos.
Análisis estadístico
Las probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón estratificadas por
diferentes variables de nódulos se calcularon dividiendo el número de
individuos con cáncer por el número total de participantes. Las
diferencias entre las probabilidades de cáncer de pulmón se
evaluaron mediante la prueba exacta de Fisher; Los IC del 95 % se
calcularon mediante el método Agresti-Coull.
Para predecir el riesgo de cáncer de pulmón en los 2 años
posteriores a cada ronda de detección, realizamos un análisis de
regresión logística utilizando el diámetro, el volumen, el tiempo
de duplicación del volumen y la multinodularidad como posibles
variables predictoras. El modelo solo incluyó participantes cuyo
nódulo más grande medía entre 50 y 500 mm³ y que tenían un
nódulo o más creciendo en este rango de volumen, porque el
tiempo de duplicación del volumen estaba disponible solo para
este subgrupo. Tomamos en cuenta los efectos no lineales de las
variables predictoras utilizando polinomios fraccionarios. Para
cada variable predictora, incluimos dos términos de la formaXk,
con el valor de K elegido del conjunto (–2, –1, –0∙5, 0, 0∙5, 1, 2, 3);
X⁰denota una transformación logarítmica. Las variables
predictoras en el modelo final y las transformaciones no lineales
se eligieron con eliminación hacia atrás con un nivel de
significancia del 5%, sobre la base del algoritmo de polinomios
fraccionarios multivariable.17Utilizamos un procedimiento de
prueba cerrado para controlar la tasa de error tipo I familiar en
18
una situación con múltiples pruebas.
www.thelancet.com/oncologíaVol. 15 de noviembre de 2014

La calibración del modelo se evaluó con la prueba de
Hosmer-Lemeshow.
Estimamos las características de prueba de los tres protocolos de
manejo de nódulos utilizando el método de detección con un intervalo
de 1 año más todos los cánceres de pulmón detectados en la misma
ronda de detección (apéndice, páginas 3 y 4). Por lo tanto, estimamos
la sensibilidad dividiendo el número de pantallas positivas verdaderas
por el número de pantallas positivas verdaderas y positivas falsas.
Estimamos la especificidad dividiendo el número de pantallas
negativas verdaderas por el número de pantallas negativas
verdaderas y negativas falsas. Estimamos el valor predictivo positivo
dividiendo a todas las personas con un resultado positivo verdadero
entre todas las personas con un resultado positivo. Estimamos el valor
predictivo negativo dividiendo a todos los participantes con una
prueba de detección negativa verdadera entre todos los participantes
con una prueba de detección negativa (apéndice p 4).
Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, utilizaron un
nivel de significación del 5 % y se realizaron con Stata (versión
12), R (versión 2.15) y Microsoft Excel (2010).
Este ensayo está registrado como ensayo controlado
aleatorizado estándar internacional en www.trialregister.nl,
número ISRCTN63545820.
Papel de la fuente de financiación
Las fuentes de financiación no tuvieron ningún papel en el diseño del
estudio, la recopilación de datos, el análisis o la interpretación, o la
redacción del informe. NH, JvR, KtH y HJdK tuvieron acceso a los datos
sin procesar. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los
datos y la responsabilidad final de enviarlos para su publicación.
Resultados
Un total de 15 822 participantes se inscribieron en el ensayo
NELSON entre el 23 de diciembre de 2003 y el 6 de julio de
2006. La primera ronda de selección se llevó a cabo de enero
de 2004 a diciembre de 2006, y la segunda ronda de
selección de enero de 2005 a septiembre , 2008. Para este
estudio, excluimos a 7907 participantes asignados al azar al
grupo sin detección, 477 participantes de Bélgica (aún no
había datos disponibles del registro belga de cáncer) y 283
participantes que no asistieron a sus exámenes de detección
(sin prueba de detección). podría calcularse en ausencia de
características). Por lo tanto, incluimos 7155 participantes en
nuestro estudio (7135 de los cuales recibieron detección en
la primera ronda de detección y 6889 de los cuales recibieron
detección en la segunda ronda de detección; figura 1).
La duración media del seguimiento disponible de los
participantes fue de 8∙16 años (IQR 7∙56–8∙56). La mediana de
edad fue de 58 años (RIC 50-66). 1206 (16 %) o 7438 participantes
eran mujeres, 6232 (84 %) eran hombres, 4165 (56 %) eran
fumadores actuales y su número medio de paquetes-año en la
aleatorización fue de 38 (IQR 19–57).
La probabilidad de cáncer de pulmón a 2 años para todos los
participantes incluidos fue del 1∙3 % (IC del 95 %: 1∙2–1∙5; tabla 1). Los
participantes sin ningún nódulo pulmonar (7630 [54 %] o 14 024
exámenes de detección en las rondas uno y dos combinados) tenían
una probabilidad de cáncer de pulmón de 0∙4 % (0∙3–0∙6). En todo
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En los participantes con nódulos detectados por TC, la probabilidad de
cáncer de pulmón fue del 2,5 % (2∙1–2∙9), pero las probabilidades de los
individuos dependían en gran medida del volumen del nódulo, el diámetro y
el tiempo de duplicación del volumen (tabla 1).
Utilizamos el volumen, el tiempo de duplicación del volumen y el
diámetro basado en la volumetría de 9681 nódulos no calcificados
detectados mediante exploración por TC en 7155 participantes en el
grupo de exploración de NELSON para cuantificar la probabilidad de
cáncer de pulmón (tabla 1). La probabilidad de cáncer de pulmón no
difirió significativamente entre los participantes que tenían nódulos
de menos de 100 mm³ de volumen y los participantes que no tenían
nódulos detectados (0∙6 % [IC del 95 % 0∙4–0∙8]contra 0 4% [0 3–0 6];
p=0·17). Los participantes que tenían nódulos de entre 100 y 300 mm³
tenían una probabilidad significativamente mayor de desarrollar
cáncer de pulmón en comparación con los participantes sin nódulos
detectados en el cribado (2,4 % [IC del 95 %, 1,7–3,5]; p<0,0001), por lo
que estos se podría considerar que los participantes tienen un riesgo
intermedio de desarrollar cáncer de pulmón. Los participantes que
tenían nódulos de 300 mm³ o más también tenían una probabilidad
significativamente mayor de desarrollar cáncer de pulmón en
comparación con los participantes sin nódulos (16,9% [IC 95% 14,1–
20,0]; p<0,0001) y, por lo tanto, pueden considerarse como en un alto
riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.
Notamos umbrales ligeramente diferentes para el diámetro del nódulo
basado en la volumetría (tabla 1). Probabilidad de cáncer de pulmón
15 822 participantes inscritos en el ensayo NELSON
935 participantes belgas excluidos
14 887 participantes holandeses
7449 participantes asignados al azar al control
grupo excluido
7438 participantes asignados al azar a
grupo de detección
283 participantes que no asistieron a la proyección
excluido*
7155 participantes asistieron al menos
una proyección incluida
266 asistieron solo a la ronda 1†
20 asistieron solo a la ronda 2‡
6869 asistieron a las rondas 1 y 2§
Figura 1:perfil de prueba
* 283 participantes holandeses fueron asignados al azar pero no respondieron a la invitación para
la TC inicial. †27 participantes holandeses se perdieron la segunda ronda de TC, pero fueron
evaluados en la tercera ronda debido a: el participante se negó (n=3), el participante no se pudo
alcanzar o no se presentó repetidamente (n=16), todavía en la primera ronda de evaluación
diagnóstica (n =3), error administrativo (n=5). Los 239 participantes holandeses restantes no se
sometieron a exámenes de detección en la segunda ronda debido a cáncer de pulmón (n=61),
muerte (n=25), declinación del participante (n=110), participante inalcanzable o ausencia repetida
(n=42), aún en la primera ronda de evaluación diagnóstica (n=1).
‡20 participantes no se realizaron la TC inicial debido a la devolución tardía de su
consentimiento informado. §Un paciente no tuvo una exploración inicial en la ronda 2.
1335
 Artículos

nódulos midieron 5-10 mm (1,3 % [IC 95 % 1 0-1 8]; p<0

Ronda uno Segundo round Ronda uno cáncer de pulmón pvalor†
y dos probabilidad (95% IC)*
0001), y participantes cuyos nódulos midieron 10 mm o
más (15 2 % [IC 95 % 12 7-18 1] ; p<0,0001), quienes
Todos los participantes 109/7135 79/6889 188/14 024 1 3% (1 2–1 5) <0·0001
podrían considerarse de riesgo intermedio y alto de
No se detecta nódulo 15/3946 15/3684 30/7630 0 4% (0 3–0 6) ··
desarrollar cáncer de pulmón, respectivamente.
Nódulo de menor o igual 3/476 3/430 6/906 0 7% (0 3–1 5) 0·27
volumen en la segunda TC
La probabilidad de ser diagnosticado con cáncer de
Nódulo resuelto (es decir, no 0/135 0/70 0/205 0 0% (0 0–2 2) 1·00
pulmón dentro de los 2 años posteriores a la tomografía
visible) en la segunda TC computarizada según el tiempo de duplicación del
Sin TC de seguimiento, no 4/281 0/155 4/436 0 9% (0 3–2 4) 0·11 volumen del nódulo para los participantes cuyo nódulo
derivado a neumólogo más grande medía 50–500 mm³ se presenta en la tabla 1.
Sin TC de seguimiento, 3/5 2/6 5/11 45 5% (21 3–72 0) <0·0001 Participantes con crecimiento lento (tiempo de
referido directamente
duplicación del volumen ≥600 días) Los nódulos ,
Todos los participantes con el nódulo más 33/1455 24/1499 57/2954 1 9% (1 5–2 5) <0·0001
estables, encogidos o resueltos (es decir, desaparecidos
grande de 50 a 500 mm³
por TC de seguimiento) tenían una baja probabilidad de
Volumen del nódulo más grande (mm³)‡
cáncer de pulmón (0∙0% a 1∙0%). La probabilidad de
≥1000 36/137 26/104 62/241 25 7% (20 6–31 6) <0·0001
cáncer de pulmón no aumentó significativamente para
750 a <1000 8/33 4/30 12/63 19 0% (11 1–30 6) <0·0001
los participantes con tiempos de duplicación del volumen
500 a <750 8/63 4/47 12/110 10 9% (6 2–18 2) <0·0001
del nódulo de 600 días o más (0,8% [95% CI 0,4–1,7];
300 a <500 12/101 6/102 18/203 8 9% (5 6–13 7) <0·0001
p=0,06). La probabilidad de cáncer de pulmón aumentó
200 a <300 9/127 5/116 14/243 5 8% (3 4–9 5) <0·0001
significativamente para los participantes con tiempos de
100 a <200 6/428 7/440 13/868 1 5% (0 9–2 6) 0·0002
duplicación del volumen del nódulo de 400 a 600 días
50 a <100 6/800 6/843 12/1643 0 7% (0 4–1 3) 0·07 (4,0 % [1,8–8,3]; p<0,0001), que podrían considerarse de
25 a <50 6/961 4/1008 10/1969 0 5% (0 3–0 9) 0 44 bajo riesgo de desarrollar cáncer de pulmón,
<25 3/539 2/515 5/1054 0 5% (0 2–1 1) 0 61 Se calcularon las probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón de
Diámetro máximo del nódulo más grande (mm)§ acuerdo con otras categorías de volumen del nódulo y tiempo de
≥30 3/10 3/9 6/19 31 6% (15 2–54 2) <0·0001 duplicación del volumen (p. ej., tiempo de duplicación del volumen ≤0,
20 a <30 13/52 9/36 22/88 25 0% (17 1–35 0) <0·0001 nódulo resuelto en el seguimiento, o no se realizó una TC de
15 a <20 22/84 7/64 29/148 19 6% (14 0–26 8) <0·0001 seguimiento y los participantes no fueron remitidos para un estudio
10 a <15 28/229 21/213 49/442 11 1% (8 5–14 4) <0·0001 de diagnóstico). pero no difirió significativamente de la probabilidad
8 a <10 7/260 9/296 16/556 2 9% (1 7–4 7) <0·0001 para individuos sin nódulos pulmonares (tabla 1).
7 a <8 8/327 4/328 12/655 1 8% (1 0–3 2) <0·0001 Hicimos análisis de regresión logística para predecir la probabilidad de cáncer de

6 a <7 1/371 2/331 3/702 0 4% (0 1–1 3) 0·75 pulmón; El diámetro del nódulo, el volumen, el tiempo de duplicación del volumen y la

5 a <6 7/628 5/721 12/1349 0 9% (0 5–1 6) 0 02669 multinodularidad se utilizaron como predictores potenciales. Los cuatro predictores

4 a <5 3/799 1/776 4/1575 0 3% (0 1–0 7) 0·50 candidatos fueron predictores univariados significativos (datos no mostrados). El volumen

<4 2/429 3/431 5/860 0 6% (0 2–1 4) 0·40 del nódulo, el tiempo de duplicación del volumen del nódulo y la multinodularidad también

Tiempo de duplicación del volumen del nódulo de más rápido crecimiento (días)¶ fueron predictores multivariados significativos (apéndice). Sin embargo, la relación entre la

<100 7/24 2/10 9/34 26 5% (14 4–43 3) <0·0001 multinodularidad y el riesgo de cáncer de pulmón fue ambigua: para aquellos participantes

100 a <200 3/40 3/16 6/56 10 7% (4 7–21 8) <0·0001 cuyos nódulos estaban creciendo y medían entre 50 y 500 mm³, la proporción relativa de

200 a <400 5/130 7/52 12/182 6 6% (3 7–11 3) <0·0001 participantes con cáncer de pulmón disminuyó a medida que aumentaba la cantidad de

400 a <600 3/92 4/81 7/173 4 0% (1 8–8 3) <0·0001 nódulos por participante (apéndice p 6). Sin embargo, en la población total del estudio, la

600 a <800 0/56 0/74 0/130 0 0% (0 0–3 4) 1·00 proporción de cánceres de pulmón varió a medida que aumentaba la cantidad de nódulos

por participante (apéndice p 6). Por lo tanto, pensamos que era apropiado realizar más
800 a <1000 0/45 1/63 1/108 0 9% (0 0–5 6) 0·35
estudios para desentrañar la asociación entre la multinodularidad y el riesgo de cáncer de
≥1000 5/171 2/542 7/713 1 0% (0 4–2 1) 0 03450
pulmón antes de incluir la multinodularidad en el modelo de predicción y los protocolos de
A menos que se indique lo contrario, los datos son n/N, donde n se refiere a los participantes a los que posteriormente se les diagnosticó cáncer de pulmón
manejo de nódulos, por lo que no analizamos más la multinodularidad en este estudio. La
y N se refiere al número de pacientes en la categoría. *Probabilidad de enfermedad maligna dentro de los 2 años posteriores a una tomografía
Figura 2 muestra el efecto combinado del volumen del nódulo y el tiempo de duplicación
computarizada. †valor p se refiere al riesgo de cáncer de pulmón para los participantes con nódulos en comparación con los participantes sin nódulos.

‡Volumen del nódulo no calcificado más grande; diámetro máximo del nódulo más grande en un participante. Estimaciones en base a diámetros evaluados
mediante volumetría semiautomática. §Los diámetros medidos manualmente son menos precisos y sobrestiman el tamaño del nódulo, lo que corresponde
a probabilidades de cáncer de pulmón más bajas que las presentadas en esta tabla. ¶Tiempo máximo de duplicación del volumen en participantes cuyo
nódulo más grande medía entre 50 y 500 mm³.
Tabla 1:Probabilidad de diagnóstico de cáncer de pulmón dentro de los 2 años posteriores a una prueba de detección, por volumen del nódulo,
diámetro y tiempo de duplicación del volumen
del volumen (con el modelo de predicción final) sobre la probabilidad de cáncer de pulmón;
la interacción entre el volumen y el tiempo de duplicación del volumen no fue
estadísticamente significativa (p=0∙95). En participantes con nódulos de 300 mm³ en La
Figura 2 muestra el efecto combinado del volumen del nódulo y el tiempo de duplicación
del volumen (con el modelo de predicción final) sobre la probabilidad de cáncer de pulmón;
la interacción entre el volumen y el tiempo de duplicación del volumen no fue

estadísticamente significativa (p=0∙95). En participantes con nódulos de 300 mm³ en La

no aumentó significativamente en los participantes cuyos Figura 2 muestra el efecto combinado del volumen del nódulo y el tiempo de duplicación

nódulos medían menos de 5 mm en comparación con del volumen (con el modelo de predicción final) sobre la probabilidad de cáncer de pulmón;

aquellos sin nódulos (0,4 % [IC 95 % 0,2–0,7]; p = 1,00), pero la interacción entre el volumen y el tiempo de duplicación del volumen no fue

aumentó significativamente en los participantes cuyos estadísticamente significativa (p=0∙95). En participantes con nódulos de 300 mm³ en

1336 www.thelancet.com/oncologíaVol. 15 de noviembre de 2014

 Artículos

tamaño o mayor, la probabilidad de cáncer de pulmón fue

700
sustancial (del 5∙9 % a >50 %), incluso en el caso de un
crecimiento lento del nódulo. En los participantes con nódulos de
100 a 300 mm³, la probabilidad de cáncer de pulmón osciló entre 600
menos del 3 % y el 20 %, dependiendo del tiempo de duplicación
del volumen. 500
Los protocolos de manejo de nódulos, diseñados con umbrales de volumen o diámetro

Tiempo de duplicación del volumen (días)

de nódulos basados en la probabilidad de cáncer de pulmón, o usando el protocolo de

manejo ACCP simulado, se presentan en la tabla 2. Después de la primera ronda de 400

detección (para un intervalo de 1 año), el protocolo que usó el volumen del nódulo tuvo

3%
una sensibilidad del 90∙9 % (IC del 95 % 81∙2–96∙1) y una especificidad del 94∙9 % (IC del 95
300
% 94∙4–95∙4). Debido a su alta especificidad, relativamente pocos pacientes se habrían

sometido a exámenes de TC de seguimiento (555 [8 %] de 7135) y procedimientos de

diagnóstico adicionales (418 [6 %]) en comparación con los otros protocolos. El protocolo
200
5%
que utilizó el diámetro del nódulo (basado en la volumetría) tuvo una especificidad menor
% % % % %
que el protocolo de volumen (90∙0 % [IC 95 % 89∙3–90∙7]), lo que habría dado lugar a más 7% 10 15 20 30 50
100
exámenes de seguimiento (1586 [22 %]), y procedimientos de diagnóstico adicionales (769

[11 %]), pero tuvo una sensibilidad ligeramente mayor para el cáncer de pulmón (92∙4 % [IC

95 % 83∙1–97 1]). El protocolo ACCP simulado tuvo una sensibilidad de 90∙9% (IC 95% 81∙2–
0
0 100 200 300 400 500
96∙1), y la especificidad más baja de los tres protocolos evaluados (87∙2% [IC 95% 86∙4–87 Volumen del nódulo más grande (mm3)

∙9 ], y habría dado lugar a la mayoría de los exámenes de TC de seguimiento (2125 [30 %]) y

procedimientos de diagnóstico adicionales (968 [14 %]). Rendimiento de los protocolos de Figura 2:Gráfico de contorno del efecto del efecto combinado del volumen del nódulo y el tiempo de duplicación del volumen en la probabilidad de

cáncer de pulmón a 2 años

volumen y diámetro basados en la probabilidad de cáncer de pulmón en la segunda ronda
Las isolíneas de riesgo representan el porcentaje de participantes de NELSON a los que se les diagnosticará cáncer de pulmón en un plazo de 2
de detección con los mismos umbrales se proporciona en el apéndice (pág. 7). y habría años según el volumen de su nódulo más grande y el tiempo de duplicación del volumen del nódulo de crecimiento más rápido en el rango de
llevado a la mayoría de los exámenes de seguimiento con TC (2125 [30 %]) y 50 a 500 mm³.

procedimientos de diagnóstico adicionales (968 [14 %]). El rendimiento de los protocolos de

volumen y diámetro basados en la probabilidad de cáncer de pulmón en la segunda ronda
de detección con los mismos umbrales se proporciona en el apéndice (pág. 7). y habría
llevado a la mayoría de los exámenes de seguimiento con TC (2125 [30 %]) y
procedimientos de diagnóstico adicionales (968 [14 %]). El rendimiento de los protocolos de
volumen y diámetro basados en la probabilidad de cáncer de pulmón en la segunda ronda
de detección con los mismos umbrales se proporciona en el apéndice (pág. 7).
Discusión
En este análisis, usamos los datos del ensayo NELSON para
calcular la probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón
dentro de los 2 años para fumadores asintomáticos pasados
o presentes después de una tomografía computarizada de
dosis baja, y estratificamos este riesgo por volumen del
nódulo, diámetro y tiempo de duplicación del volumen
(panel ). Usamos la probabilidad de cáncer de pulmón para
diseñar y evaluar protocolos de manejo de nódulos.
Nuestros hallazgos muestran que los participantes
examinados con nódulos con volúmenes de 100 mm³ o
menos, o diámetros de 5 mm o menos, tienen un riesgo de
Nuestros hallazgos respaldan la evidencia previa de que la
probabilidad de que los nódulos pequeños (volumen <50 mm³ o
diámetro <4 mm) sean o se conviertan en cáncer de pulmón es
baja: 0∙6% o menos, similar a los valores informados
anteriormente de menos del 1 %.7,14,19–23Además, la probabilidad
de desarrollar cáncer de pulmón a los 2 años en los participantes
cuyos nódulos medían entre 50 y 100 mm³ o entre 4 y 5 mm
también era baja y no difería significativamente de la de los
participantes sin nódulos. En la actualidad, las pautas
recomiendan de dos a cuatro exploraciones de seguimiento para
tales nódulos.8,14,24Se debe considerar la omisión de estos
programas de vigilancia de TC para esta población de pacientes,
porque el riesgo de malignidad no justifica los daños de la
radiación ionizante (dosis efectiva estimada en 10 mSv por TC de
dosis completa),11angustia psicológica (aumento clínicamente
relevante en la angustia específica del cáncer de pulmón como lo
muestran van den Bergh y colegas,25y confusión, angustia y
26),
frustración según lo informado por Wiener y colegas y la presión
asociada sobre los recursos financieros. 27.28

cáncer de pulmón que no es significativamente diferente al
de los participantes sin nódulos y no deben someterse a
exámenes de TC adicionales. Los individuos con nódulos de
100 a 300 mm³ de volumen o de 5 a 10 mm de diámetro
representan un subgrupo indeterminado para quienes es
apropiada la evaluación del tiempo de duplicación del
volumen (<600 días justifica una evaluación de seguimiento).
En más de la mitad de los participantes incluidos, no se
detectaron nódulos pulmonares. Su probabilidad de desarrollar
cáncer de pulmón a los 2 años fue del 0∙4%, lo que sugiere que
un intervalo de detección de al menos 2 años podría ser seguro
para aplicar en estas personas.
Los participantes cuyos nódulos medían entre 100 y 300 mm³ (o
entre 5 y 10 mm de diámetro) tenían un riesgo significativamente
mayor de cáncer de pulmón a los 2 años que los participantes sin
nódulos, lo que, según las pautas actuales,8,24,25justifica exámenes de
TC adicionales. Debido a que el riesgo de cáncer de pulmón de los
participantes con nódulos entre 5 mm y 8 mm es similar (0∙9 % a 1∙8
%),21podría aplicarse un programa uniforme de vigilancia por TC, con
tiempo de duplicación del volumen evaluado en la vigilancia por TC
utilizado para reevaluar la probabilidad de cáncer de pulmón. Los
participantes con nódulos de crecimiento lento (tiempo de duplicación
del volumen de ≥600 días), estables, encogidos o resueltos tenían un
riesgo bajo de desarrollar cáncer de pulmón, y

www.thelancet.com/oncologíaVol. 15 de noviembre de 2014 1337

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protocolo de gestión de volumen Protocolo de manejo de diámetros† Protocolo de gestión simulado

ACCP†

Resultado de la detección*

Positivo Volumen ≥300mm³ Diámetro ≥10 mm Diámetro ≥8mm

Indeterminado Volumen ≥100 a ≤300 mm³§ Diámetro ≥5 a <10 mm§ Diámetro >4 a <8 mm¶

Negativo Volumen <100 mm³ Diámetro <5 mm Diámetro ≤4 mm

Resultados de la prueba de pantalla

Derivación directa por resultado positivo (n=7135) 334 (5%) 375 (5%) 635 (9%)
Examen de seguimiento por resultado indeterminado 555 (8%) 1586 (22%) 2125 (30%)
(n=7135)

Resultado positivo tras examen de seguimiento 84 (1%) 394 (6%) 333 (5%)
(n=7135)

Resultado negativo tras examen de seguimiento 471 (7%) 1192 (17%) 1792 (25%)
(n=7135)

Cánceres de pulmón detectados (n=66) 60 (91%) 61 (92%) 60 (91%)

Parámetros de prueba de pantalla

sensibilidad 90 9%, 81 2–96 1 (60/66) 92 4%, 83 1–97 1 (61/66) 90 9%, 81 2–96 1 (60/66)

especificidad 94 9%, 94 4–95 4 (6711/7069) 90 0%, 89 3–90 7 (6361/7069) 87 2%, 86 4–87 9 (6161/7069)

Valor predictivo positivo 14 4%, 11 3–18 1 (60/418) 7 9%, 6 2–10 1 (61/769) 6 2%, 4 8–7 9 (60/968)
valor predictivo negativo 99 9%, 99 8–100 0 (6711/6717) 99 9%, 99 8–100 0 (6361/6366) 99 9 %, 99 8–99 9 (6161/6167)

Los datos son n (%) o %, IC del 95% (n/N). ACCP=Colegio Americano de Médicos del Tórax. Las características de la prueba se estimaron con el método de detección, con el uso de un intervalo de 1 año más todos los cánceres de pulmón detectados en la misma ronda de detección (apéndice p 4). *En casos

de múltiples nódulos, el tamaño del nódulo más grande determina el resultado del tamizaje. †Estimaciones basadas en diámetros evaluados con volumetría semiautomática. Aunque la probabilidad de cáncer de pulmón de nódulos con tiempos de duplicación de volumen de 400 a 600 días es intermedia

(4 1 % en 2 años), en este análisis no pudimos clasificar este subgrupo como indeterminado porque todos los participantes debían tener resultados de pruebas de detección definitivos (positivos). o negativo) para determinar si el cáncer de pulmón fue detectado o no por cribado y para calcular las

características de la prueba del protocolo de cribado. §Los participantes con un resultado de detección indeterminado deben someterse a una exploración de seguimiento después de 3 meses para evaluar el tiempo de duplicación del volumen; un resultado de menos de 600 días es un resultado de

detección positivo y conduce a la derivación para un estudio de diagnóstico. ¶Los participantes con un resultado de detección indeterminado deben someterse a una exploración de seguimiento después de 3 meses para evaluar el tiempo de duplicación del volumen; un resultado de menos de 400 días

es un resultado de detección positivo y conduce a la derivación para un estudio de diagnóstico, de acuerdo con la guía de la ACCP. ¶Los participantes con un resultado de detección indeterminado deben someterse a una exploración de seguimiento después de 3 meses para evaluar el tiempo de

duplicación del volumen; un resultado de menos de 400 días es un resultado de detección positivo y conduce a la derivación para un estudio de diagnóstico, de acuerdo con la guía de la ACCP. ¶Los participantes con un resultado de detección indeterminado deben someterse a una exploración de

14
seguimiento después de 3 meses para evaluar el tiempo de duplicación del volumen; un resultado de menos de 400 días es un resultado de detección positivo y conduce a la derivación para un estudio de diagnóstico, de acuerdo con la guía de la ACCP.

Tabla 2:Evaluación del rendimiento de los protocolos de manejo de nódulos simulados para nódulos detectados por TC en la primera ronda de detección

podría retirarse de la vigilancia intensificada por TC volver a la 8 y convertirse en cáncer de pulmón se cree que es demasiado alto para
detección regular.1.2Por el contrario, los participantes cuyos nódulos retrasar el diagnóstico. Por lo tanto, los exámenes de TC de seguimiento
tuvieron un tiempo de duplicación de volumen de menos de 600 días para evaluar el crecimiento de nódulos grandes brindan poca información
tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer de pulmón, lo adicional, pero pueden retrasar el diagnóstico de cáncer de pulmón. Por lo
que justifica una vigilancia intensificada con TC.8y procedimientos de tanto, se sugiere en su lugar una evaluación diagnóstica inmediata.
diagnóstico adicionales.1Los participantes cuyos nódulos tenían un Hicimos análisis de regresión logística para predecir la probabilidad
tiempo de duplicación del volumen de 400 a 600 días podrían de cáncer de pulmón y encontramos que el diámetro del nódulo, el
considerarse de riesgo intermedio, porque su probabilidad de cáncer volumen, el tiempo de duplicación del volumen y la multinodularidad
de pulmón era del 4∙0 % (IC del 95 % 1∙8–8∙3) durante 2 años. Por lo eran predictores univariados significativos. El volumen del nódulo, el
tanto, una tomografía computarizada de seguimiento a corto plazo (3 tiempo de duplicación del volumen del nódulo y la multinodularidad
a 6 meses dependiendo de si se dispone de volumetría) para reevaluar también fueron predictores multivariados significativos. La interacción
el tamaño y el crecimiento del nódulo podría ser una mejor opción entre el volumen del nódulo y el tiempo de duplicación del volumen
inicial en lugar de procedimientos de diagnóstico más invasivos. no fue estadísticamente significativa; estas dos variables se incluyeron
Estos hallazgos respaldan la idea de que las personas con nódulos en el modelo final de predicción del cáncer de pulmón. La relación
grandes tienen una alta probabilidad de desarrollar cáncer de entre la multinodularidad y el riesgo de cáncer de pulmón fue
pulmón, más del 10 % informado en estudios anteriores8,19,22,29y 8∙9% o ambigua; la probabilidad de cáncer de pulmón varió a medida que
más para volúmenes de 300 mm³ a menos de 500 mm³, o 11∙1% para aumentaba el número de nódulos por individuo. Estos hallazgos
23
diámetros de 10 mm a menos de 15 mm en este estudio. El riesgo de contradicen los de McWilliams y colegas, quienes demostraron un
estos nódulos grandes se mantuvo alto incluso cuando crecieron mayor riesgo de cáncer de pulmón para uno, dos y tres nódulos por
lentamente (figura 2). Sin embargo, el riesgo de desarrollar cáncer de participante. y una disminución del riesgo de más de cuatro nódulos
pulmón para los participantes con nódulos grandes que se habían por participante. Por lo tanto, consideramos apropiado realizar más
reducido o resuelto y a los que se les diagnosticó cáncer de pulmón estudios para desentrañar la asociación entre la multinodularidad y el
dentro de los 2 años fue muy bajo. Aunque la clasificación de los riesgo de cáncer de pulmón antes de incluir la multinodularidad en el
nódulos grandes de crecimiento lento como altamente propensos a modelo de predicción y los protocolos de manejo de nódulos.
ser malignos podría aumentar el sobrediagnóstico, el riesgo de que
los nódulos grandes (definidos como aquellos que miden ≥300 mm³ o Con base en estos hallazgos, propusimos y evaluamos protocolos
≥10 mm) sean o de manejo de nódulos, basados en un proceso de dos pasos

1338 www.thelancet.com/oncologíaVol. 15 de noviembre de 2014

 Artículos

enfoque de gestión descrito anteriormente. Los participantes sin

panel:Investigación en contexto
nódulos, o con nódulos más pequeños que los umbrales
inferiores, se clasificarían como negativos y no recibirían Revisión sistemática
procedimientos de diagnóstico adicionales. Los participantes Se realizó una revisión sistemática como parte de la planificación de este ensayo. Para identificar todos los artículos relevantes sobre el manejo de los nódulos pulmonares

cuyos nódulos medidos entre los umbrales inferior y superior solitarios, buscamos en PubMed los términos "neoplasmas pulmonares" [MeSH] Y "nódulo pulmonar solitario" [MeSH] Y "tomografía, rayos X computarizados" [MeSH] y

debían clasificarse como indeterminados. Los participantes cuyos "probabilidad" [Malla]; límites: humanos, adultos; publicado en los últimos 10 años, en inglés, en revistas clínicas principales o en Medline. Para identificar todos los artículos de

nódulos eran más grandes que el umbral de tamaño superior se ensayos de detección de TC de cáncer de pulmón que describieron nódulos pulmonares, usamos los términos "neoplasias de pulmón" [MeSH] Y "detección temprana de

clasificaron como positivos y se derivaron directamente para un cáncer" [MeSH] Y "tomografía, rayos X computarizados" [MeSH] Y " características del estudio epidemiológico como tema” [DeCS]. La búsqueda se limitó a estudios realizados

estudio de diagnóstico para diagnosticar o descartar cáncer de en adultos y publicados desde el 1 de enero de 2000, en inglés. Se escanearon los títulos y resúmenes de los artículos que se identificaron con estos términos de búsqueda para

pulmón. Los participantes clasificados como indeterminados seleccionar artículos relevantes para este estudio. Se revisaron las listas de referencias de artículos relevantes para identificar artículos más relevantes. Las guías de práctica

debían someterse a otro examen de TC de dosis baja para clínica actuales sobre el manejo de los nódulos pulmonares utilizan umbrales para el diámetro del nódulo para determinar la estrategia de seguimiento adecuada. Además,

determinar el resultado final de la prueba de detección en algunas pautas recomiendan el uso de modelos de predicción para evaluar el riesgo individual de cáncer de pulmón. Los datos utilizados para diseñar las guías de práctica

función del crecimiento de nódulos utilizando un umbral de clínica actuales se obtienen principalmente de los resultados publicados de estudios de cohortes de cribado de cáncer de pulmón realizados en la década de 1990. Las guías de

tiempo de duplicación de volumen único. La ventaja de los práctica clínica actuales sobre el manejo de los nódulos pulmonares utilizan umbrales para el diámetro del nódulo para determinar la estrategia de seguimiento adecuada.

protocolos de manejo de nódulos que usan un enfoque de dos Además, algunas pautas recomiendan el uso de modelos de predicción para evaluar el riesgo individual de cáncer de pulmón. Los datos utilizados para diseñar las guías de

pasos en comparación con los protocolos que usan solo una práctica clínica actuales se obtienen principalmente de los resultados publicados de estudios de cohortes de cribado de cáncer de pulmón realizados en la década de 1990. Las

evaluación de nódulos (p.7y el NLST4ensayos) es que se realiza un guías de práctica clínica actuales sobre el manejo de los nódulos pulmonares utilizan umbrales para el diámetro del nódulo para determinar la estrategia de seguimiento

único examen de TC de dosis baja con poca antelación (p. ej., 3 adecuada. Además, algunas pautas recomiendan el uso de modelos de predicción para evaluar el riesgo individual de cáncer de pulmón. Los datos utilizados para diseñar las

meses) para los nódulos indeterminados, en lugar de dos o tres 3 guías de práctica clínica actuales se obtienen principalmente de los resultados publicados de estudios de cohortes de cribado de cáncer de pulmón realizados en la década de 1990.

TC en 2 años.8Este enfoque permite una mejor estratificación del

interpretación
riesgo por el tiempo de duplicación del volumen del nódulo, que
Las probabilidades publicadas de cáncer de pulmón estratificadas por tamaño de nódulo fueron similares a las
es un fuerte predictor de cáncer de pulmón. 3,5,14
probabilidades estimadas en nuestro estudio. Sin embargo, ninguno de los estudios publicados proporcionó estimaciones
El protocolo que utilizó umbrales de diámetro basados en
para rangos de diámetro tan pequeños como en nuestro estudio. Además, no se publicaron estimaciones de la
la probabilidad de cáncer de pulmón fue más sensible que el
probabilidad de cáncer de pulmón para el volumen del nódulo y el tiempo de duplicación del volumen del nódulo. Este
protocolo ACCP simulado8.13y habría llevado a menos
análisis preespecificado mostró que las pautas ACCP simuladas funcionaron bien cuando se usaron mediciones de
exámenes de TC y procedimientos de diagnóstico
diámetro basadas en volumetría, pero también que era posible mejorar. Mediante pequeños ajustes de los umbrales para
adicionales. Sin embargo, estos resultados implican que el
el tamaño de los nódulos y la tasa de crecimiento, que se determinaron en función de la probabilidad de cáncer de pulmón
protocolo de manejo de nódulos ACCP simulado funciona
asociada, se pueden aumentar la sensibilidad y la especificidad del protocolo ACCP simulado. Más, este estudio evaluó un
bien, pero es posible mejorarlo.
protocolo de manejo de nódulos con umbrales basados en la probabilidad de cáncer de pulmón para el volumen del
El protocolo que utilizó umbrales basados en la probabilidad de cáncer de pulmón para el volumen del nódulo tenía una alta

nódulo y el tiempo de duplicación del volumen, que arrojó la misma sensibilidad que la pauta ACCP simulada y una
especificidad y habría dado lugar a una cantidad sustancialmente menor de exámenes de TC de seguimiento y procedimientos de

especificidad sustancialmente mayor. Estos resultados implican que el uso de umbrales basados en la probabilidad de
diagnóstico adicionales que el protocolo ACCP simulado. Además, este protocolo era tan sensible como el protocolo ACCP

cáncer de pulmón para el tamaño, el crecimiento y la volumetría de los nódulos en los protocolos de manejo de nódulos
simulado. Sin embargo, si se hubieran utilizado mediciones de diámetro manuales en lugar de mediciones basadas en volumetría,

puede mejorar la detección del cáncer de pulmón y reducir las TC de seguimiento innecesarias, los procedimientos de
como se recomienda en el protocolo ACCP, es poco probable que se hubieran alcanzado valores de sensibilidad tan altos debido a

diagnóstico invasivos y los costos.

la falta de confiabilidad intrínseca de las mediciones manuales. Creemos que las ventajas de un aumento de la especificidad del

protocolo de volumen indican que el cribado del cáncer de pulmón debe realizarse mediante un software volumétrico, a pesar de

que la volumetría exige equipos de TC más avanzados y lleva más tiempo que las mediciones manuales de nódulos. Además, el

uso de la volumetría permite una evaluación fiable del crecimiento de los nódulos a corto plazo, lo que no es posible cuando se sobrestimar, ya que no siempre se diagnosticó cáncer de pulmón en este
utilizan mediciones manuales de los nódulos, debido a la menor sensibilidad para el crecimiento real de los nódulos como nódulo. Además, las probabilidades presentadas de cáncer de pulmón
30
resultado de un error de medición. Los análisis en este estudio se realizaron a nivel de participante utilizando el nódulo más pueden estar ligeramente sobreestimadas debido al avance de los
grande y de más rápido crecimiento en participantes con múltiples nódulos. Este enfoque es recomendado por la ACCP y explica el diagnósticos de cáncer de pulmón mediante la detección en el seguimiento
hecho de que algunos cánceres de intervalo no se pudieron comparar con un nódulo previamente detectado por detección. La de 2 años. Sin embargo, las probabilidades también pueden estar
probabilidad de cáncer de pulmón del nódulo más grande o de más rápido crecimiento en un participante podría ser una ligera el ligeramente subestimadas debido a que algunos cánceres de pulmón
uso de la volumetría permite una evaluación fiable del crecimiento de los nódulos en poco tiempo, lo que no es posible cuando se diagnosticados durante el período de seguimiento de 2 años pueden no
utilizan mediciones manuales de los nódulos, debido a la menor sensibilidad para el crecimiento real de los nódulos como haber estado presentes en el momento de la detección.
resultado de un error de medición. Los análisis en este estudio se realizaron a nivel de participante utilizando el nódulo más Una limitación de este estudio es la incapacidad del software
grande y de más rápido crecimiento en participantes con múltiples nódulos. Este enfoque es recomendado por la ACCP y explica el LungCARE para calcular el volumen de los nódulos subsólidos, por lo
hecho de que algunos cánceres de intervalo no se pudieron comparar con un nódulo previamente detectado por detección. La que tuvimos que estimar algunos volúmenes en función de los
probabilidad de cáncer de pulmón del nódulo más grande o de más rápido crecimiento en un participante podría ser una ligera el diámetros medidos manualmente, lo que puede haber introducido
uso de la volumetría permite una evaluación fiable del crecimiento de los nódulos en poco tiempo, lo que no es posible cuando se algunas imprecisiones. Otra limitación puede ser la duración del
utilizan mediciones manuales de los nódulos, debido a la menor sensibilidad para el crecimiento real de los nódulos como seguimiento, que se limitó a 2 años. Como resultado, no podemos
resultado de un error de medición. Los análisis en este estudio se realizaron a nivel de participante utilizando el nódulo más proporcionar resultados que ayuden a la toma de decisiones para el
14
grande y de más rápido crecimiento en participantes con múltiples nódulos. Este enfoque es recomendado por la ACCP y explica el manejo de nódulos por períodos mayores a 2 años. Además, las
hecho de que algunos cánceres de intervalo no se pudieron comparar con un nódulo previamente detectado por detección. La probabilidades de cáncer de pulmón presentadas solo pueden
probabilidad de cáncer de pulmón del nódulo más grande o de más rápido crecimiento en un participante podría ser una ligera extrapolarse a poblaciones con una prevalencia comparable de
Los análisis en este estudio se realizaron a nivel de participante utilizando el nódulo más grande y de más rápido crecimiento en nódulos pulmonares (alrededor del 50 %).3y un riesgo comparable de
13
cáncer de pulmón (alrededor de 1∙3% en 2 años).
participantes con múltiples nódulos. Este enfoque es recomendado por la ACCP y explica el hecho de que algunos cánceres de intervalo no se pudieron comparar con un nódulo previamente detectado por detección. La probabilidad de cáncer de pulmón del nódulo más grande o de más rápido crecimiento en un participante podría ser una

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 Artículos
Por último, las probabilidades de cáncer de pulmón
presentadas, los tiempos de duplicación del volumen
y los protocolos de nódulos se estimaron y evaluaron
utilizando un conjunto de datos de mediciones de
nódulos que se evaluaron principalmente mediante
volumetría. La evaluación de dos protocolos de
manejo de nódulos usando el diámetro se realizó
bajo el supuesto de que los diámetros de los nódulos
medidos usando un software de volumetría
semiautomático eran comparables a los diámetros de
los nódulos medidos manualmente. Sin embargo, el
error de medición de la medición manual del
diámetro del nódulo es mayor que el error de
medición de los diámetros volumétricos que usamos
en este estudio.30–34Además, los cálculos del tiempo de
duplicación del volumen basados en diámetros de
nódulos medidos manualmente son menos precisos
que los cálculos del tiempo de duplicación del
volumen basados en volumetría semiautomatizada.
Como resultado, la relación entre el diámetro del
nódulo y la probabilidad de cáncer de pulmón puede
ser más débil para los diámetros de los nódulos
medidos manualmente. Además, cuando los
resultados de este estudio se aplican a los diámetros
medidos manualmente, es probable que las
sensibilidades y especificidades presentadas de los
protocolos que utilizan el diámetro sean demasiado
altas, y la tasa de falsos positivos, el número de TC de
seguimiento y las pruebas diagnósticas son
demasiado altas. probable que sea demasiado bajo.
Estas discrepancias podrían reducirse utilizando el
diámetro medio del nódulo transversal en lugar del
diámetro máximo del nódulo. a pesar de eso,
9,10,22,23
Desde nuestro
Las conclusiones se restringen al análisis del diámetro
basado en la volumetría, no está claro si el protocolo que usa
diámetros medidos manualmente con los umbrales de 5 mm
y 10 mm se puede aplicar a situaciones en las que no es
posible usar un software volumétrico semiautomático.
En el estudio actual, el tamaño del nódulo y el tiempo de
duplicación del volumen se usaron para determinar la probabilidad de
cáncer de pulmón de un individuo. Otras características de los
nódulos, como la atenuación y la multiplicidad de los nódulos, y las
características de fondo, como la edad y los antecedentes de
23
tabaquismo, también pueden afectar la probabilidad de cáncer de
pulmón. Los estudios futuros deben determinar si podríamos incluir
tales características en nuestro modelo de predicción para estimar la
probabilidad de cáncer de pulmón de un individuo con mayor
precisión. Además, sería valiosa la validación de las probabilidades de
cáncer de pulmón presentadas en un conjunto de datos grande y
confiable.
Colaboradores
NH, JVR, HJdK y MO participaron en la concepción, delineación de
hipótesis y diseño del estudio. NH, JVR, EThS, KN, CW, HJG, J-WJL,
PvO, HJdK y MO adquirieron los datos o los analizaron e
interpretaron. NH, JVR, MAH, CMvdA, RV, EThS, KtH, KN, J-WJL, HJG,
CW, PvO, PAdJ, GHdB, WM, HJdK y MO escribieron el artículo o
participaron sustancialmente en su revisión antes del envío.
1340
Declaración de intereses
NH, HJdK, CMvdA y KtH informan subvenciones de ZonMw, subvenciones de KWF,
subvenciones de Roche Diagnostics y apoyo no financiero de Siemens Alemania
durante la realización del estudio. Además, HJdK y KtH informan subvenciones del
Instituto Nacional del Cáncer/Institutos Nacionales de Salud y subvenciones de la
Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica durante la
realización del estudio; subvenciones de Sunnybrook Health Sciences y
subvenciones de Stichting Centraal Fonds Reserves van Voormalig Voluntary
Ziekenfondsverzekeringen (RVVZ) fuera del trabajo presentado. J-WJL informa
subvenciones de la UE y subvenciones de TiPharma fuera del trabajo presentado.
KN informa subvenciones de la Fundación Belga contra el Cáncer y subvenciones
de la Liga Flamenca del Cáncer durante la realización del estudio. Todos los demás
autores declaran no tener intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a M Quak, R Faber, F Santegoets, L van Dongen, A de Bruijn
(Erasmus University Medical Center Rotterdam, Países Bajos), H Ziengs
(University Medical Center Groningen, Países Bajos), A Hamersma, S van
Amelsvoort-van de Vorst (Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos),
L Peeters (Hospital Universitario Gasthuisberg Leuven, Bélgica). Finalmente, nos
gustaría agradecer al registro de cáncer holandés por los enlaces de datos que
identificaron los cánceres de pulmón de intervalo. El ensayo NELSON cuenta con
el apoyo de Zorg Onderzoek Nederland-Medical Sciences (ZonMw) y KWF Cancer
Control. Roche Diagnostics otorgó una subvención para la realización de
investigaciones sobre proteómica. Siemens Alemania proporcionó cuatro
estaciones de trabajo digitales y LungCARE para la realización de mediciones 3D.
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