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BJU internacional2020 doi:10.1111/bju.15229

Revisar

Hiperplasia prostática benigna: ¿qué sabemos?

Conor M. Devlin1,2 , Mateo S. Simms2y Norman J. Maitland1
1Unidad de Investigación del Cáncer, Departamento de Biología, Universidad de York, York, y2Departamento de Urología, Hospital Castle Hill, Cottingham,
Reino Unido

Objetivos
Presentar hipótesis históricas y contemporáneas sobre la patogenia de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y las implicaciones
potenciales para las terapias médicas actuales.

Métodos
Se revisó la literatura sobre la HPB. La HPB es una enfermedad prevalente con impactos significativos en la salud y la economía de los pacientes y las
organizaciones de salud en todo el mundo, mientras que la causa/inicio del proceso de la enfermedad aún no se ha determinado por completo.

Resultados

En la BPH, las vías que involucran a los andrógenos, los estrógenos, la insulina, la inflamación, el despertar proliferativo, las células madre y la
telomerasa se han planteado como hipótesis en la patogenia de la enfermedad. Varias vías descritas por primera vez hace más de 40 años han
sido reprendidas primero y luego han vuelto a ser favorables. Actualmente está de moda un sistema de un proceso inflamatorio dentro de la
próstata, que conduce a la producción de factor de crecimiento, la activación de células madre y la proliferación celular que abarca una serie
de vías. Esta revisión también destaca la fisiología de las subpoblaciones de células prostáticas y cómo esto puede explicar el retraso/fracaso
en la respuesta al tratamiento para ciertas terapias médicas.

Conclusión
La HPB es una enfermedad importante y, dado que la patogenia no se comprende por completo, afecta la eficacia de las terapias
médicas. Esto impacta a los pacientes, y la investigación adicional podría resaltar nuevas vías terapéuticas.

Palabras clave
hiperplasia prostática benigna, hormonas, inflamación, factores de crecimiento, telomerasa, tratamiento, #UroBPH

Introducción
La hiperplasia prostática benigna, comúnmente conocida como BPH, da
como resultado un agrandamiento benigno de la glándula prostática
debido al crecimiento hiperplásico no regulado de los tejidos epiteliales y
fibromusculares de la zona de transición (ZT) y el área periuretral [1]. A
pesar de muchos años de estudio científico, todavía no existe una base
para la hiperplasia, lo que restringe los intentos de idear nuevos
tratamientos.
Predominio
Se considera que el tamaño normal de la próstata es de 20 g, que se
alcanza entre los 18 y los 20 años [2]. Los estudios de histopatología
prostática en muestras de autopsia han demostrado que el número de
hombres con diagnóstico histológico de HBP aumenta cada año del 41
% al 90 %, y el 50 % de los hombres entre 51 y 60 años presentan las
características patológicas
compatible con HPB [3]. El problema más común causado por la BPH son
los LUTS, aunque no todos los hombres se ven afectados.
Síntomas
Los hombres con BPH pueden experimentar síntomas como flujo urinario
deficiente, polaquiuria, vacilación al iniciar el flujo, goteo posmiccional y
nocturia (STUI miccionales). Esto a veces puede ser difícil de distinguir de los
'STUI de almacenamiento', que incluyen urgencia, polaquiuria, nicturia e
incontinencia ocasional (más comúnmente debido a la hiperactividad de la
vejiga, a veces independientemente del agrandamiento de la próstata). Si
bien los STUI generales también pueden ser causados por otras afecciones,
como diabetes, enfermedades neurológicas o infecciones urinarias, la
evacuación de STUI suele ser el resultado del agrandamiento de la próstata
en la HBP [4].
Los estudios realizados en la década de 1990 en el Reino Unido encontraron una
prevalencia del 10 al 41 % de los STUI de moderados a graves asociados con la
HBP en hombres de edad avanzada.≥40 años, que aumentó con la edad, del 3,5%

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en los de 45 a 49 años de edad a >30% en los de >85 años [5]. Un estudio Se han propuesto todas las células madre. Algunas teorías se han considerado
reciente ha puesto la prevalencia de por vida en todo el mundo en 26,2%, fundamentales para el mantenimiento de la enfermedad; sin embargo, hasta el
sin cambios estadísticamente significativos en esta tasa en los últimos 20 momento, el (los) factor(es) iniciador(es) no ha llegado a un consenso.
años [6]. Los principales riesgos asociados con STUI para los pacientes
incluyen infecciones urinarias y episodios de retención urinaria aguda (RAA).
Además de aumentar la incidencia de HPB con la edad, también aumenta la
incidencia de enfermedades cardiovasculares [7]. El tratamiento para esto Fisiopatología de la HPB
puede incluir el uso de diuréticos. Por lo tanto, el aumento en la producción Genética/Factores Hereditarios
de orina renal puede empeorar los STUI para los hombres con
Los factores genéticos y hereditarios impactan en una amplia variedad de
consecuencias significativas para la salud, como se describe a continuación.
procesos patológicos y se ha examinado su papel en la HPB. Se ha
demostrado una influencia hereditaria para el desarrollo de la HPB en el
aumento del riesgo relativo de 3,3 de concordancia de la enfermedad en
Consecuencias para la salud
gemelos monocigóticos en comparación con los dicigóticos [14] y el aumento
Para los pacientes, existe un impacto significativo en su calidad de vida del riesgo de incidencia en hermanos con un inicio temprano de la
debido a los síntomas y complicaciones asociados con los STUI inducidos por enfermedad HPB [15].
HPB. La tasa de STUI de moderados a graves en pacientes con depresión es
Los factores de riesgo genéticos específicos van desde la pérdida del
mayor que en hombres sin depresión, 79 % frente a 57 % [8]. La nicturia,
cromosoma Y [16] hasta la acción de polimorfismos de un solo nucleótido
como consecuencia de la HBP, tiene un gran impacto en el sueño de los
(SNP). Como se sospecha la influencia de los andrógenos en el cáncer de
pacientes. Los hombres con nocturia debido a BPH obtuvieron puntajes
próstata y la BPH, los estudios de ciencia traslacional han encontrado un
mucho más bajos en el Cuestionario de calidad de vida de nocturia en
vínculo entre el metabolismo de los andrógenos (p. ej., 5a-variantes del gen
comparación con los hombres sin nocturia 46.1 vs 60.9 (pag <0,001) [9]. La
de la reductasa tipo II) y la incidencia de HPB [17]. Otros SNP ubicados cerca
nocturia afecta los niveles de energía, la concentración y la productividad, y
de genes asociados con un mayor riesgo de cáncer de próstata (iroquois
tiene el potencial de afectar también el sueño de su pareja, junto con otras
homeobox 4 [IRX4],integrina subunidad alfa 5 [ITGA5],y factor regulador X6 [
áreas dentro de la relación de un paciente con su pareja [10]. En los adultos
RFX6]) se han relacionado con una enfermedad HPB más agresiva (IPPS alto)
mayores, la nicturia es un factor de riesgo significativo de caídas. Las caídas
[18], mientras que los SNP relacionados con los síndromes metabólicos se
se asocian con una morbilidad significativa en forma de fracturas, lesiones en
han correlacionado con un aumento del volumen de la próstata [19]. A pesar
la cabeza y hospitalización prolongada [11].
de estos descubrimientos, un gran estudio reciente de asociación del
genoma completo no pudo identificar loci de susceptibilidad significativos
para el desarrollo de HBP [20].
Consecuencias económicas
La carga económica para la sociedad de esta condición es
significativa. En 2003, el manejo de STUI debido a HPB supuso un Andrógenos
costo sustancial para el NHS. En 2006,£44 millones se gastaron en
Mientras que el envejecimiento se considera esencial para el desarrollo de
atención primaria,£69 millones en tratamiento de drogas, y £101
la HPB, otro factor es la presencia de andrógenos. El papel de las hormonas
millones para el tratamiento de las complicaciones asociadas con la
sexuales masculinas se ha examinado extensamente; sin embargo, todavía
HPB, como AUR [12]. Ahora, 14 años después, con una población cada
se discute el mecanismo exacto de acción o la importancia mecánica.
vez más anciana, el impacto financiero para el NHS y la sociedad solo
habrá aumentado y continuará haciéndolo. El número de hombres
del Reino Unido de entre 60 y 84 años aumentará de 5,7 millones Los andrógenos, especialmente los derivados de la testosterona, juegan un

(2008) a 7,9 millones para 2028 [13]. papel central en el desarrollo funcional normal de la próstata. El principal
modo de acción es a través del factor de transcripción, el receptor de
andrógenos (AR), que se encuentra predominantemente dentro de las
El impacto significativo sobre la calidad de vida de los hombres con BPH y el
células epiteliales luminales, es casi inexistente en las células basales y está
impacto financiero en el tratamiento de las complicaciones de la misma para
presente en menor densidad en una proporción del estroma prostático
la sociedad, significa que se necesita una mayor conciencia e inversión en
humano. células [21]. La expresión de AR puede aumentar en la HPB en
investigación de la que recibe actualmente. Se requiere el desarrollo de
comparación con el tejido normal [22]; sin embargo, no se ha demostrado
nuevas terapias efectivas para mejorar vidas y reducir los costos de las
evidencia consistente para esto [23].
complicaciones.
Un paso clave en la vía de señalización de AR es la conversión de
Dado que la BPH es una enfermedad del envejecimiento, la incidencia y la
testosterona en dihidrotestosterona (DHT), a través de la 5a- enzima
prevalencia aumentan a medida que los hombres envejecen; la(s) causa(s)
reductasa, en particular la isoenzima tipo 2. La DHT luego se une al AR
exacta(s) sigue(n) en disputa a pesar de muchas investigaciones. Teorías sobre
con una afinidad 10 veces mayor que la testosterona.
el papel de la genética, andrógenos, hormonas, citocinas, quimiocinas y

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La importancia de los andrógenos en la próstata se demuestra por el
efecto de la deficiencia preexistente en 5a-reductasa. Se encontró que
los varones afectados tenían próstatas significativamente más
pequeñas que los controles de la misma edad, y la histología de estos
sujetos demostró la presencia de tejido conectivo fibroso y músculo
liso, pero no tejido epitelial [24].
Por lo tanto, aunque los andrógenos son necesarios para el desarrollo normal de
la próstata, su papel en la patogenia de la HBP aún se debate.
Tal vez de forma contraria a la intuición, a medida que la incidencia de HPB
aumenta con la edad, los niveles de testosterona circulante en el suero
generalmente disminuyen [25]. Paradójicamente, los pacientes
hipogonadales tratados con andrógenos no tienen un mayor riesgo de
desarrollar HPB [26]. Una respuesta a esto puede ser que las verdaderas
concentraciones de DHT son más altas en la HBP en comparación con los
tejidos normales [27], pero permanecen estables durante el envejecimiento
[26]. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la próstata es insensible a las
variaciones del nivel de testosterona circulante, porque el AR en las células
prostáticas normalmente está saturado por concentraciones relativamente
bajas de andrógenos dentro del tejido [28]. Por lo tanto, los andrógenos
pueden mantener el crecimiento de las células prostáticas dentro de la BPH.
Además, se ha informado una prevalencia del 8 al 10 % de hiperplasia de
células basales en la HPB [29], que representará una proporción de la
incidencia de los casos de HPB,
Debido a esta importancia percibida de los andrógenos (particularmente
DHT) en la BPH, el uso clínico de 5a-inhibidores de la reductasa (5ARI, por
ejemplo, finasteride) para el tratamiento se ha establecido durante mucho
tiempo [23]. De hecho, desde el punto de vista clínico, se observan mejoras
en el IPSS, el flujo urinario máximo y la disminución de los volúmenes
prostáticos después del tratamiento con 5ARI [30]. Esta mejora tarda un
tiempo significativo en ocurrir, ~ 6 meses, lo que implica que tal vez los
verdaderos impulsores de la enfermedad no sean el objetivo de este
tratamiento.
Estrógenos
A menudo se ha observado que funcionan en oposición a los andrógenos, se
ha sugerido que los estrógenos podrían ser el principal impulsor hormonal
detrás de la BPH. Esto se ha derivado de estudios observacionales en
animales en los que la dosis de estrógeno indujo hiperplasia prostática
murina [31].
Los estrógenos, en particular el estradiol, actúan de manera similar a los
andrógenos, pero a través de sus propios receptores hormonales nucleares,
a saber, el receptor de estrógeno.a (Urgenciasa)yb (Urgenciasb).Además, la
aromatasa celular convierte los andrógenos en estrógenos [32].
En los hombres con disfunción metabólica, los volúmenes más grandes de tejido
adiposo pueden conducir a una mayor conversión de andrógenos en estrógenos
por parte de la aromatasa. Esto se combina con una disminución de la secreción
de testosterona [33], alterando el equilibrio entre las dos hormonas sexuales, lo
que puede explicar el aumento
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Lo que sabemos sobre la HPB
volúmenes de próstata en esta cohorte [34]. Además, en el varón que envejece, los
niveles séricos de andrógenos disminuyen, mientras que los niveles de estrógeno
permanecen constantes o disminuyen ligeramente, lo que resulta en un aumento
de la relación estrógeno:andrógeno [35]. Esto puede ser significativo en el
desarrollo de BPH. Por lo tanto, podría ser la combinación de niveles más altos de
estrógeno y andrógeno lo que funciona en conjunto en la patogénesis de la BPH
[35].
Una razón para esto podría ser la ubicación celular de los diferentes receptores de
estrógeno y sus acciones percibidas. la sala de emergenciasase ha demostrado
que se encuentra predominantemente dentro del tejido del estroma prostático
[22], mientras que el REbse encuentra principalmente dentro de las células
epiteliales basales prostáticas [22]. Así, E.R.ano sólo puede causar la proliferación
de células del estroma [36], sino que también tiene una influencia paracrina en las
células epiteliales adyacentes [37]. Sin embargo, la disminución de los niveles de
ERahan sido detectados en la HPB [22].
Por lo tanto, la evidencia sigue siendo contradictoria. Mientras que la sala de
emergenciasb tiene un efecto pro-apoptótico, ERblos ratones knockout
desarrollan BPH durante el envejecimiento [37], y en las células humanas, la
activación de ERb,a través de un agonista, provoca la apoptosis en los tejidos
de la HPB [31]. ¿Por qué, entonces, la acción de los dos receptores diferentes
no se cancela entre sí? Esto puede explicarse por el nivel más alto de la
enzima aromatasa ubicada dentro de las células del estroma [38], lo que
implica que ERasin embargo, puede ser el receptor dominante que conduce
a la hiperplasia.
Sin embargo, todos los intentos de bloquear la influencia de ERao la
aromatasa no han logrado resultados clínicos concluyentes en la HBP
[39].
Insulina
Se ha propuesto un papel para la insulina en la HPB, ya que los estudios
epidemiológicos han demostrado una mayor incidencia de HPB en pacientes
con diabetes [34]. La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina se
consideran factores de riesgo independientes de la enfermedad [40].
El efecto de la insulina dentro de la próstata está mediado por el IGF-1, cuyo
receptor se ha encontrado que se expresa en niveles más altos dentro del
estroma de los casos de BPH. El IGF-1 actúa aumentando la proliferación de
células del estroma en la HBP [41], al mismo tiempo que tiene un efecto
paracrino sobre las células epiteliales vecinas [42]. De hecho, los niveles
elevados de insulina e IGF-1 aumentaron el riesgo de presentar HBP en
comparación con los controles, e incluso podrían usarse para predecir el
tamaño de la próstata, donde las próstatas más grandes expresaban los
niveles más altos de insulina e IGF-1 [43].
Por lo tanto, la orientación de insulina/IGF-1 puede tener un beneficio
terapéutico potencial para la HPB y se ha demostrado que el uso de
metformina inhibe la proliferación de células de HPB al interrumpir el
eje IGF-1, es decir, inhibir la expresión del receptor de IGF-1 y la
fosforilación. del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1), un sustrato
del receptor de IGF-1 [44].
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Se necesitarían más estudios sobre la eficacia de este fármaco en el tejido y
los pacientes con HPB para evaluarlo clínicamente como una estrategia de
tratamiento.
Factores de crecimiento/Inflamación
Los cambios en el equilibrio de las hormonas sexuales son importantes en
la BPH, pero pueden proporcionar el mecanismo para mantener el proceso
hiperplásico en lugar de ser el factor iniciador/causal. Esta es la razón por la
que la opinión actual considera que el proceso de inflamación (de hecho, la
inflamación crónica) y el papel de los factores de crecimiento son claves
para comprender la HBP.
El AR y los factores de crecimiento
Los factores de crecimiento son sustancias químicas que hacen que las células
actúen de varias maneras, principalmente para proliferar o sufrir apoptosis.
Incluyen factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento
epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) e IGF, todos los
cuales promueven la proliferación; mientras que el tratamiento con TGF-1
produce apoptosis [45].
Dentro de la próstata, los factores de crecimiento normalmente son liberados
por las células del estroma y mantienen la homeostasis celular de la próstata
a través de vías autocrinas y paracrinas [46], como se ve en las etapas más
tempranas del desarrollo de la próstata humana, donde los factores del
estroma determinan el destino celular (ver más abajo). Una alteración en el
equilibrio de la homeostasis celular está en el centro del desarrollo de la HPB.
La activación de la AR conduce al aumento de los factores de crecimiento
responsables de la proliferación. Por ejemplo, en los fibroblastos de BPH que
expresan AR, se sobreexpresan FGF-2 y FGF-7 [47]. TGF-b1 induce la
diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos en el estroma y regula la
respuesta de las células epiteliales a IGF-1 (arriba) mediada por el eje celular
estromal-epitelial [48], lo que da como resultado la hiperplasia relacionada
con la HPB.
Esta complejidad sustenta la dificultad para determinar las causas de la HPB.
Sin embargo, los niveles elevados de factores de crecimiento contribuyen a
la HBP, pero ¿qué provoca el aumento de los niveles de estas moléculas? El
pensamiento actual es que la inflamación juega un papel clave,
particularmente porque un estudio reciente ha demostrado que los
macrófagos proinflamatorios indujeron un aumento en la proliferación
estromal en el tejido BPH a través de las vías de señalización AR. xuet al. [49]
también encontró que AR ubicado dentro de las células del estroma de la TZ
de la próstata tenía una mayor capacidad para reclutar macrófagos
inflamatorios en comparación con otras partes dentro de la próstata, lo que
podría explicar por qué la HPB se observa principalmente en esta zona.
Papel de la inflamación crónica
Se cree que un proceso inflamatorio es el vínculo entre la causa inicial y la
hiperplasia provocada por el factor de crecimiento y la remodelación de las
glándulas que se observan en la HBP.
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La sugerencia de este vínculo provino del estudio de >8000
hombres que tenían BPH/LUTS y se inscribieron en el ensayo
REduction by DUtasteride of prostat Cancer Events (REDUCE).
Dentro de esta población, el 77,6% tenía inflamación crónica en
su biopsia de próstata al ingresar al ensayo inicial [50].
La próstata normal contiene múltiples células importantes para mantener la
inmunidad, ya que la próstata puede estar expuesta a muchos patógenos del
tracto urinario. En el tejido sin BPH, los linfocitos T representan la mayoría de
estas células (> 90 %), con la mayoría de las células T del grupo de
diferenciación (CD)8 (el tipo predominante) ubicadas dentro de la región
periglandular, mientras que las células T CD4 están presentes en la región
periglandular. estroma [51]. En muestras de tejido con HPB, se observa una
inversión de esta relación, observándose una mayor proporción de células
CD4, junto con células T CD3, lo que demuestra un cuadro de inflamación
crónica [52].
Aún se desconoce el estímulo inicial del proceso inflamatorio; sin
embargo, se han propuesto varios. Incluyen: bacterias (Escherichia
coli)o infecciones virales (virus del papiloma humano, herpes
simple), cambios hormonales, factores dietéticos, respuestas
autoinmunes y reflujo urinario en los conductos colectores de la
próstata [53].
El estímulo inicial hace que las células T activadas, en particular, liberen
citoquinas e interleucinas (IL) responsables del daño celular, como un
aumento en la expresión de IL-15 en las células del estroma [54], IL-17
de las células T [52], interferón-Cen células basales y estromales [55], e
IL-8 en células epiteliales. Se cree que la IL-8 es clave, ya que induce la
expresión de FGF-2, que ha demostrado ser un potente factor de
crecimiento tanto para las células del estroma como para las epiteliales
[47].
Este proceso de activación de linfocitos, liberación de citocinas e hiperplasia
inducida por factores de crecimiento actúa como un ciclo que se perpetúa a sí
mismo, lo que lleva a una inflamación crónica y un aumento progresivo del
volumen de la próstata [45].
Sumado a esto, el constante proceso de remodelación provoca un ambiente
hipóxico localizado, que estimula la liberación de especies reactivas de
oxígeno (ROS). Tales ROS pueden promover la liberación de factores de
crecimiento (FGF-2, FGF-7, TGF-b1) y la creación de un nuevo suministro
vascular (a través de factores de crecimiento del endotelio vascular) [56].
Este "círculo vicioso" se ilustra en la figura 1 [45] y también
demuestra que, en presencia de inflamación, los 5ARI pueden no
conducir a la resolución de los síntomas.
La presencia de inflamación crónica no solo parece ser una causa de la
HPB, sino que puede conducir a la progresión de la enfermedad, con un
tamaño de la próstata más grande y un aumento de los síntomas clínicos.
En los casos de BPH, aquellos que tenían inflamación crónica tenían
volúmenes de próstata más grandes, IPSS más alto, desarrollaron retención
urinaria y tenían más probabilidades de requerir una intervención
quirúrgica [50,57].
 Lo que sabemos sobre la HPB

Figura 1Adaptado de Ficarraet al. [45]. El ciclo de inflamación que se perpetúa a sí mismo y cómo puede provocar hiperplasia y BPH.

PSA

5α-reductasa

Andrógino transformando
testosterona dihidrotestosterona
receptor Factor de crecimiento

Factor de crecimiento de fibroblastos

Crecimiento endotelial vascular

Factor

Proliferación celular

interleucina 6
Inflamación Especies de oxígeno reactivas Hipoxia
interleucina 8

transdiferenciación Factor de crecimiento de fibroblastos 2

Vía hormonal
Vía de la inflamación

Vía de hipoxia

El papel de las citocinas antiinflamatorias (p. ej., IL-4) en la BPH no se sin embargo, estos estudios son pocos y tienen un poder demasiado bajo para
comprende por completo. En las primeras etapas de la HBP parecen perder sacar conclusiones significativas.
su efecto inhibidor, pero una vez que se alcanza un estado maduro de la
A pesar del papel clave aparente que juega la inflamación en la BPH
enfermedad (presencia de nódulos), los niveles de IL-4 e IL-13 aumentan, lo
y la evidencia dein vitroestudios que demuestran la regresión de la
que sugiere que el proceso inflamatorio inicial puede haber disminuido [58].
HPB, el éxito de las terapias antiinflamatorias aún debe confirmarse
en el entorno clínico.
Con pruebas sólidas de que la inflamación desempeña un papel en la
progresión de la HBP, se ha investigado el tratamiento con terapia
Hipótesis del despertar
antiinflamatoria.
En 1978, McNeal [65] sugirió que la BPH era un proceso de "despertar
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan
embrionario", similar a cuando las células epiteliales basales en la próstata
ampliamente y están disponibles en medicina. Inhiben en diversos
embrionaria proliferan en respuesta a factores de señalización del estroma.
grados las enzimas ciclooxigenasa (COX) 1 y 2, que se expresan y
Estos factores se asociaron con la edad y causaron nueva formación
aumentan en la HPB [59].in vitrolos estudios han demostrado los
glandular y gemación, lo que eventualmente resultó en nódulos
efectos inhibidores de los AINE sobre la proliferación de células BPH
hiperplásicos [65]. Como se mencionó anteriormente, lo más probable es que
[60] y los ensayos clínicos han demostrado una mejora del IPSS cuando
los "factores" sean factores de crecimiento, que pueden despertar el
los AINE se usan en combinación cona-bloqueadores de
potencial de crecimiento embrionario [66]. La pregunta es ¿qué células
adrenoceptores o 5ARI a la terapia única sola, pero durante un
albergan entonces la capacidad para este potencial de crecimiento?
tratamiento de corta duración [61]. Sin embargo, durante períodos de
tratamiento más prolongados, otros estudios no informaron mejoría de
los síntomas con el uso de AINE solos o combinados y, en algunos
casos, un empeoramiento de los STUI [61]. Células madre

También se ha demostrado que otras terapias antiinflamatorias, como El papel de las células madre tisulares en la enfermedad de la próstata es un

los polifenoles dietéticos y los agonistas del receptor de vitamina D concepto antiguo y revisado. Se cree que las células madre de la próstata

(VDR), reducen los síntomas y la progresión de la HBP a través de pueden diferenciar y reabastecer las diferentes subpoblaciones de células

varias vías (COX-2, ROS y activación de VDR). Son una terapia dentro de las capas epiteliales. Su ubicación es más probable que sea en la

alternativa orgánica, con in vitroy estudios en animales que capa basal, a menudo en la base de una región de gemación o punto de

demuestran la regresión de la HPB [62,63]. Los ensayos clínicos de ramificación [67]. Sin embargo, los datos de expresión de una sola célula

polifenoles, incluidos los ensayos controlados aleatorios, han más recientes [68] implican un papel similar a un tallo común para varias

mostrado una mejora del IPSS [64]; poblaciones de células luminales, basado en

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inicialmente en estudios biológicos en ratones, pero luego se extendió a Ranéet al. [75] argumentó que los estudios previos solo pudieron demostrar
material de autopsia de próstatas humanas. El papel de las células madre en una actividad variable y baja de la telomerasa dentro de la BPH, ya que las
el cáncer de próstata ha sido ampliamente investigado, y su importancia en muestras heterogéneas de tejido 'completo' de BPH consisten principalmente
la HPB se propuso por primera vez en 1989. Isaacs y Coffey [69] sugirieron en células basales y luminales diferenciadas (> 95%).
que la HPB puede explicarse por un aumento en el número total de células
Cuando se cuantificaron la longitud de los telómeros y los
madre o un aumento en la proporción de ellos que se diferenciaron en
niveles de actividad de la telomerasa en cada una de estas
células amplificadoras del tránsito (TA), lo que llevó a la hiperplasia de la
diferentes subpoblaciones en tejido prostático normal, no
próstata. Una hipótesis reciente para vincular estos mecanismos implica el
se observó actividad de la telomerasa en ninguno de los
reclutamiento de células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea
tipos de subpoblaciones. En la próstata, se supone que una
en la próstata TZ. Cuando se expone a componentes y antígenos urinarios, se
pequeña población de células madre actúa como reservorio
desarrolla un estado de inflamación en el microambiente TZ, lo que lleva a
para reabastecer más células diferenciadas que han muerto
una infiltración de estas células madre. Estas células madre mesenquimales,
o se han perdido por lesiones. Las células madre se
bajo la influencia de factores de crecimiento inflamatorios y citocinas, se
encuentran en la base de una jerarquía en la que se dividen
diferencian en células de músculo liso dentro del estroma prostático. Las
asimétricamente para producir una nueva célula madre y
nuevas células de músculo liso reemplazan a las células nativas de músculo
una célula TA que regenera el tejido. Las células TA, a su
liso del área periuretral, que suprimen las células madre epiteliales ubicadas
vez, se diferencian en células basales comprometidas (CB),
en nichos de la capa basal de las glándulas prostáticas de la ZT. Esto inicia un
que luego reemplazan a las células luminales cuando se
proceso hiperplásico benigno epitelial inducido por el estroma paracrino, en
pierden [76]. Sin embargo, en la BPH, se observaron niveles
el que las células madre epiteliales experimentan una expansión benigna
significativamente más altos de telomerasa en las células
neoplásica, lo que lleva a la HBP nodular [70], es decir, a un despertar de la
madre y TA en comparación con las células CB y luminales
misma, del proceso observado en la próstata embrionaria. Sumado a esto, se
[75], mientras que no se observó actividad de la telomerasa
han encontrado propiedades similares a las de las células madre dentro del
en las células del estroma.
estroma de los tejidos con HPB [71]. La secuenciación de células individuales
ha confirmado recientemente el papel esencial que desempeñan los factores
codificados por el estroma en la hiperproliferación tanto en la regeneración Cuando se midió la longitud de los telómeros en las diferentes
de la glándula prostática (después de la reversión de la castración) como en subpoblaciones, como se esperaba, las células madre y TA tenían telómeros
una población luminal distinta en la HPB [68]. Sin embargo, ningún estudio más largos en comparación con su progenie diferenciada inmediata, las
de seguimiento ha podido demostrar si estas células causan la BPH, hasta células CB negativas a la telomerasa. Sin embargo, las células luminales
que un trabajo reciente sobre la telomerasa en diferentes subpoblaciones de negativas a la telomerasa también tenían longitudes de telómero más
células prostáticas ha revelado detalles de los linajes de células epiteliales en largas, similares a las de las células madre y TA, y siempre más largas que las
la BPH. de las células CB del mismo paciente [75].

Papel de la telomerasa
El complejo enzimático telomerasa agrega repeticiones de la base de ADN
'TTAGGG' en las regiones de los telómeros para mantenerlas por encima de un
límite de tamaño crítico para la división mitótica. Se ha detectado un aumento en
la actividad de la telomerasa en el 70-90% de los cánceres humanos, incluido el
cáncer de próstata [72].
Sin embargo, se cree que estas células luminales se derivan de las células CB, pero
como las longitudes de los telómeros en las células luminales son más largas que
las células CB donde no hay actividad de telomerasa, esto ha llevado a la
propuesta de que las células luminales y CB pueden derivar de distintos
progenitores. La existencia propuesta de precursores luminales [68,77]
proporciona una explicación adicional para esto, pero no puede resolver la
ausencia de mecanismos de mantenimiento de los telómeros en las células
luminales, a menos que se invoque un mecanismo alternativo (alargamiento
alternativo de los telómeros [ALT]), como se ha visto. en algunas líneas celulares
de cáncer de próstata en las poblaciones de precursores luminales [78].

La longitud de los telómeros y la actividad de la telomerasa son mayores en el

cáncer de próstata que en el tejido normal [73]. Sin embargo, en la BPH, aunque
hay un índice proliferativo más alto [74] (en comparación con lo normal), se ha
encontrado que la longitud de los telómeros es normal o ligeramente más larga
que los controles normales emparejados, y la actividad total de la telomerasa
está ausente o es muy débil [72,73] . Esta paradoja podría explicarse por la
heterogeneidad de la actividad de la telomerasa en diferentes subpoblaciones
celulares. En general, se considera que la actividad de la telomerasa reside
principalmente en las células madre y las células TA, más que en las células
basales y luminales más diferenciadas de la próstata.
Para probar esta hipótesis, Raneet al. [75] realizó un análisis
inmunohistoquímico de los diferentes tipos de células en tejido BPH.
La Figura 2 muestra distintas áreas de hiperproliferación basal y
luminal que se producen de forma independiente e incluso conjunta,
lo que respalda su afirmación de que pueden existir dos progenitores
distintos en la próstata.
Estos datos concuerdan con los estudios de la década de 1990 realizados por
Bonkoff y McNeal, que demostraron que la capa basal era la única capa en la
que se producía la proliferación en la HBP y que los progenitores luminales
derivaban de las células madre de esta capa.

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 Lo que sabemos sobre la HPB

Figura 2La heterogeneidad de los tejidos de la HPB humana, que muestra un crecimiento excesivo de células basales y luminales (a, b) y la hipótesis de este estudio: la presencia de
progenitores basales y luminales separados (c) en la HPB [62] (usado con permiso de Raneet al. [75]).

b C
2.5

Célula madre
2.0
Ración normalizada basal:luminal

Progenitor basal
progenitor luminal/
celda intermedia
1.5
célula liminal

Células basales
1.0

0.5

0.0

mostró características de los fenotipos luminal objetivo terapéutico de la HPB, ya que limitaría la proliferación de
y basal. progenitores tanto luminales como basales.

Karthaus identificó recientemente una población celular con estas propiedades.et

al. [68], que vincula las teorías de distintos linajes progenitores y células madre/
mesenquimales, utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula para
demostrar que después de la ablación de andrógenos y luego la restauración, la
regeneración de la próstata fue impulsada por subpoblaciones con células madre
distintas y fenotipos de células luminales más diferenciados.invitro,este proceso
ocurrió a través de la expresión del factor de crecimiento de las células
mesenquimales que actúan sobre las células luminales de manera paracrina,
como se discutió anteriormente.
Por lo tanto, en la BPH, las células madre inducidas por el mesenquima
pueden ser reclutadas en la próstata por los progenitores basales y luminales
bajo la influencia de estos factores de crecimiento, lo que da como resultado la
proliferación de ambas capas de células estromales y epiteliales.
Dado que una proliferación excesiva de este tipo acabaría finalmente con los
telómeros en ausencia de mecanismos de renovación detectables, la inhibición
local de la telomerasa puede ser una alternativa.
Implicaciones para las modalidades de tratamiento actuales
Un abordaje quirúrgico a través de la resección del tejido prostático, la
vaporización o la enucleación sigue siendo el "estándar de oro" del
tratamiento para la obstrucción prostática benigna de la uretra,
normalmente para síntomas graves o complicaciones de la enfermedad. La
cirugía no está exenta de riesgos, siendo los principales problemas la
infección, la incontinencia, la disfunción eyaculatoria y la disfunción eréctil
(DE). Los procedimientos mínimamente invasivos son un brazo de
tratamiento emergente para la HBP. Los pacientes dentro de este brazo
normalmente tienen síntomas que no responden a las terapias médicas,
pero no desean someterse a procedimientos quirúrgicos invasivos o no son
médicamente aptos para someterse a ellos; sin embargo, no están
completamente libres de riesgos, con informes de retención urinaria,
incontinencia de urgencia y dolor pélvico después del procedimiento para
todos los métodos [79].
Debido a estos riesgos, con síntomas más leves, la terapia médica
es la primera opción. El tratamiento consiste en monoterapia

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Revisar

Fig. 3Múltiples consecuencias de un estímulo de crecimiento externo sobre los tejidos prehiperplásicos de la próstata. La inhibición del estímulo original o de los factores de
crecimiento (u hormonas) mensajeros secundarios proporcionaría un tratamiento novedoso y eficaz para la HBP.

AUTOCRINO

estromal
Efectos Estímulo Células basales
Crecimiento
hiperplasia basal
factores

Células estromales

hiperplasia estromal
Células luminales

PARACRINO

hiperplasia luminal

AUTOCRINO
Células basales Células luminales

Basal
Crecimiento
Epitelial
factores
Efectos

hiperplasia basal
Estímulo
luminal
Hiperplasia
PARACRINO
hiperplasia estromal

AUTOCRINO

Células basales Células luminales

luminal
Epitelial
Efectos
hiperplasia luminal
Estímulo
hiperplasia basal
hiperplasia estromal PARACRINO

o como una combinación dea-bloqueadores y 5ARI. Ambos
tratamientos se han recomendado durante más de 20 años [80].
Ela-los bloqueadores, por ejemplo, tamsulosina y alfuzosina, actúan
sobre el músculo liso dentro de la uretra prostática, relajándolo y
permitiendo un mejor flujo de orina. Los 5ARI, por ejemplo, finasteride
y dutasteride, inhiben la conversión de testosterona en DHT y
disminuyen el impacto del AR en la proliferación celular. Se ha
demostrado que la combinación de estos dos grupos juntos mejora los
síntomas generales [81].
Sin embargo, hay problemas con ambos tratamientos. Ela- los
bloqueadores no tratan ningún área de inicio/causación de la enfermedad,
por lo que después de 2 años de tratamiento se puede observar que su
eficacia disminuye [82]. También tienen efectos secundarios como
hipertensión postural y eyaculación retrógrada.
Los 5ARI tardan clínicamente un tiempo considerable en tener efecto,
normalmente de 6 a 9 meses. Las razones de esto se discuten
arriba, que incluyen; la dependencia general de la BPH de los
andrógenos, la orientación de la población de células "conductoras"
incorrectas y la independencia de la liberación del factor de crecimiento
en la inflamación crónica observada en la BPH (Fig. 3). Además, la
activación del factor nuclearjLa vía B por inflamación induce la
sobreexpresión de la variante AR tipo 7. Esta variante AR se asocia con
una mayor gravedad de la enfermedad y proporciona un mecanismo
para la resistencia del paciente al tratamiento con 5ARI [83].
Sumado a esto, tienen un perfil de efectos secundarios significativo de
disfunción eréctil, disminución de la libido y disminución del volumen de
eyaculación [84]. Además, su uso en hombres con BPH con cánceres
indetectables ha sido puesto en perspectiva por algunos resultados
negativos en el ensayo REDUCE y el ensayo de prevención del cáncer de
próstata (PCPT) en los EE. UU. [85]. Según estos datos, es probable que
cualquier cáncer de próstata subyacente de alto grado (además de la BPH)
progrese más rápidamente a una enfermedad maligna y fatal, como
resultado de este tratamiento para la BPH no fatal con 5ARI. Hay

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también alguna evidencia de que el uso a largo plazo de 5ARI puede tener
efectos secundarios significativos para los hombres que incluyen la pérdida
de la función sexual, problemas neurológicos y psicológicos, que a veces
persisten incluso después de que se suspende el tratamiento [86].
Conclusión
Con años de investigación sobre el proceso patológico de la HPB, aún
estamos lejos de tener una respuesta definitiva sobre el factor o factores
iniciadores y mantenedores de esta enfermedad. El tratamiento actual no ha
cambiado durante muchos años, a pesar de que aún no se ha probado el
mecanismo de la enfermedad y se observa un largo retraso en el beneficio
clínico del tratamiento. Como se destacó anteriormente, es muy probable
que esta enfermedad imponga una carga significativa para los pacientes y los
servicios de atención médica en el futuro, por lo que es imperativa una nueva
investigación para encontrar los factores impulsores detrás de esta
enfermedad común y desatendida para descubrir nuevas vías de
tratamiento.
Contribuciones de autor
Cada autor nombrado ha contribuido sustancialmente a
realizar la investigación subyacente y redactar este
manuscrito.
Conflictos de interés
Los autores nombrados no tienen ningún conflicto de interés, financiero o de
otro tipo.
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