Neurología Argentina

Reporte de caso: Neumonitis asociada a alemtuzumab en esclerosis múltiple

Case report: Alemtuzumab-associated pneumonitis in multiple sclerosis
--Borrador del manuscrito--

Número del manuscrito:

Tipo de artículo: Casos clínicos

Palabras clave: Esclerosis múltiple; enfermedad desmielinizante; alemtuzumab; neumonitis

Multiple Sclerosis; demyelinating disease; pneumonitis.

Autor correspondiente: Paula Arenas, M.D.

National University of Colombia
Bogotá, COLOMBIA

Primer autor: Paula Arenas, M.D.

Orden de autores: Paula Arenas, M.D.

Resumen: Resumen:
Introducción: Alemtuzumab se autorizó recientemente en varios países para la
esclerosis múltiple recidivante. A pesar de su marcada eficacia clínica, se asocia con
algunas complicaciones inmunomediadas.
Caso: Presentamos el caso de una mujer de 25 años que desarrolló insuficiencia
respiratoria aguda después de 3 días de terapia del primer ciclo con alemtuzumab.
Los hallazgos de la tomografía computarizada de tórax fueron compatibles con
neumonitis intersticial. No se pudo encontrar una causa infecciosa de la enfermedad
pulmonar. Recibió prednisolona oral a 1 mg/kg durante 7 días. La paciente fue dada
de alta en buenas condiciones y asintomática.
Conclusión: Se debe mantener la vigilancia clínica para monitorear las reacciones
adversas menos comunes relacionadas con alemtuzumab.
Abstract:
Background: Alemtuzumab has recently been licensed in several countries for
relapsing multiple sclerosis. Despite its marked clinical efficacy, it is associated
with some immune-mediated complications.
Case: We report the case of a 25-year-old woman who developed acute respiratory
failure following 3 days of alemtuzumab first course therapy. Findings of computed
tomography of the chest were consistent with interstitial pneumonitis. An infectious
cause of the lung disease could not be found. She received oral prednisolone at 1
mg/kg for 7 days. The patient was discharged in good condition and asymptomatic.
Conclusion: vigilance must be maintained to monitor for less common adverse
reactions related to alemtuzumab

Revisores sugeridos: Rodrigo Pardo, Neurologo

Neurologo, National University Hospital of Colombia
rpardot@unal.edu.co
Profesor del departamento de neurologia UNAL

Pablo Lorenzana, Neurologo

Neurologo, National University Hospital of Colombia
plorenzanap@unal.edu.co
Profesor del departamento de neurologia UNAL

Revisores a los que se opone:

Con tecnología de Editorial Manager® y ProduXion Manager® de Aries Systems Corporation

Carta de presentación

23 de febrero del 2023

Paula Andrea Arenas Vargas, MD
Facultad de medicina, Universidad Nacional de Colombia
NeuroUnal – Grupo de investigación en Neurología Clínica de la Universidad Nacional
Calle 26 · 44a - 95, Bogotá, Colombia.
Parenasv@unal.edu.co
ORCID: 0000-0002-1076-5600

Señor editor:

Estoy complacida de subir este articulo original titulado “Reporte de caso: Neumonitis asociada a alemtuzumab en
esclerosis múltiple” de mi autoría para considerar su publicación en la Revista de Neurología Argentina.
La paciente del caso clínico estuvo a cargo del servicio de neurología del Hospital Universitario Nacional de Colombia
durante mis rotaciones de internado por esta área.
Creo que este manuscrito es apropiado para la publicación en su revista dado que actualmente es de gran interés y
existe un gran necesidad de investigación en las enfermedades desmielinizantes, además recientemente han
publicado artículos relacionados con el alemtuzumab en su revista por lo que sería acorde destacar la importancia
de la vigilancia de las complicaciones inmunomediadas en pacientes con esclerosis múltiple tratados con este
fármaco.

Este manuscrito no ha sido publicado y no está bajo consideración de ser publicado en ninguna otra revista. Cuento
con los consentimientos informados y con la autorización del comité de ética del hospital. No tengo conflicto de
interés. Le solicito cordialmente que revise el manuscrito y si es necesario contactar a los revisores sugeridos.

Muchas gracias por su atención y colaboración.

Cordialmente,

Paula Arenas Vargas,

Médica cirujana,
Universidad Nacional de Colombia.
Responsabilidades eticas

Ética de la publicación
1. ¿Su trabajo ha comportado experimentación en animales?:
No

2. ¿En su trabajo intervienen pacientes o sujetos humanos?:

Sí

Si la respuesta es afirmativa, por favor, mencione el comité ético que aprobó la investigación y
el número de registro.:
Comité de ética del hospital universitario Nacional de Colombia
Si la respuesta es afirmativa, por favor, confirme que los autores han cumplido las normas
éticas relevantes para la publicación. :
Sí
Si la respuesta es afirmativa, por favor, confirme que los autores cuentan con el
consentimiento informado de los pacientes. :
Sí

3. ¿Su trabajo incluye un ensayo clínico?:

No

4. ¿Todos los datos mostrados en las figuras y tablas incluidas en el manuscrito se recogen en el
apartado de resultados y las conclusiones?:
Sí
1ª página

Reporte de caso
Neumonitis asociada a alemtuzumab en esclerosis múltiple

Paula Andrea Arenas Vargas, MD

Facultad de medicina, Universidad Nacional de Colombia
NeuroUnal – Grupo de investigación en Neurología Clínica de la Universidad Nacional
Calle 26 · 44a - 95, Bogotá, Colombia.
Parenasv@unal.edu.co
ORCID: 0000-0002-1076-5600

Conflictos de interés
Ninguno.
Estándar ético
Aseguramos que el trabajo descrito se ha llevado a cabo de acuerdo con el Código de Ética de la Asociación
Médica Mundial (Declaración de Helsinki) para experimentos con humanos.

Palabras clave: Esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante, alemtuzumab, neumonitis.

Key words: Multiple Sclerosis, demyelinating disease, alemtuzumab, pneumonitis.
Manuscrito /Manuscript Haga clic aquí para ver las referencias vinculadas

1 Reporte de caso
2 Neumonitis asociada a alemtuzumab en esclerosis múltiple
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Abstract:
7 Background: Alemtuzumab has recently been licensed in several countries for relapsing multiple
8 sclerosis. Despite its marked clinical efficacy, it is associated with some immune-mediated
9 complications.
10 Case: We report the case of a 25-year-old woman who developed acute respiratory failure following 3
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days of alemtuzumab first course therapy. Findings of computed tomography of the chest were consistent
12
13 with interstitial pneumonitis. An infectious cause of the lung disease could not be found. She received oral
14 prednisolone at 1 mg/kg for 7 days. The patient was discharged in good condition and asymptomatic.
15 Conclusion: vigilance must be maintained to monitor for less common adverse reactions related to
16 alemtuzumab.
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20 Resumen:
21 Introducción: Alemtuzumab se autorizó recientemente en varios países para la esclerosis múltiple
22 recidivante. A pesar de su marcada eficacia clínica, se asocia con algunas complicaciones
23 inmunomediadas.
24
25
Caso: Presentamos el caso de una mujer de 25 años que desarrolló insuficiencia respiratoria aguda
26 después de 3 días de terapia del primer ciclo con alemtuzumab. Los hallazgos de la tomografía
27 computarizada de tórax fueron compatibles con neumonitis intersticial. No se pudo encontrar una causa
28 infecciosa de la enfermedad pulmonar. Recibió prednisolona oral a 1 mg/kg durante 7 días. La paciente
29 fue dada de alta en buenas condiciones y asintomática.
30
Conclusión: Se debe mantener la vigilancia clínica para monitorear las reacciones adversas menos
31
32 comunes relacionadas con alemtuzumab.
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38 1. Introducción:
39 Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al antígeno CD52, que se encuentra
40 en las células B y T (1). Los efectos adversos comúnmente incluyen leucopenia y las consiguientes
41 infecciones oportunistas, reacciones asociadas a la infusión y enfermedad autoinmune secundaria (2).
42 Describimos un caso de una neumonitis aguda no infecciosa sensible a esteroides que afecta a una mujer
43
de 25 años, que se presentó 3 días después del inicio de la terapia para la esclerosis múltiple con
44
45 alemtuzumab. En la literatura médica se han reportado menos de 7 pacientes con esta complicación
46 (Tabla 1).
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2 Neumonitis asociada a alemtuzumab en esclerosis múltiple
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8 C Autor, año Dosis de
a de Edad, Enfermedad alemtuzumab Premedicación Tratamiento Descenlace
9 s publicación género recibidas recibido
o
10 3, 10, y 30mg
11 Durante 3 días Acetaminofen,
Leucemia difenhidramana,
12 1 Creelan, et
al. 2008 (4) 35, F linfocitica secuenciales,
seguido de 30 mg 3 trimetoprim/sulfa Metilprednisolona
80 mg/dia Fatal
cróinica veces a la semana metoxazol,
13 fluconazol
por 3 semanas.
14
Metilprednisolon Metilprednisolona
15 a (1000 mg), (100mg/dia) Completa
16 2 Blasco, et
al. 2016 (5) 37, F EMRR1 12mg por 2 días acetaminophen
(1000 mg) y Ibuprofeno (600 recuperación a
17 dexclorfeniramin mg/8 h) las 2 semanas
a (5 mg). oxigenoterapia
18
19 Whiteside, 12mg por 5 días, 1 Dosis altas de Completa
20 3 et al. 2017 51, F EMRR mes antes de No reportado prednisolona oral recuperación a
(6) síntomas durante 2 semanas las 2 semanas
21
No
22 4 Willis,
2015 (7)
et al. reporta EMRR No reportado No reportado Prednisolona oral Completa
recuperación
23 do
24 12mg por 5 días, 6 Metilprednisolona Completa
25 5 Bianco, et
al. 2019 (8) 31, F EMRR semanas antes de No reportado IV recuperación a
síntomas 1000 mg/día los 2 meses
26 durante tres días
27 L infoma Ganciclovir (3.8 gr),
28 6 Cheung et
al. 2007 (9) 61, M angioinmun
oblástico de 73 mg No reportado valganciclovir (18 Completa
recuperación
células T gr)
29
30 Metilprednisolon
a Completa
31 (1000 mg),
32 7 Nuestro
caso 25, F EMRR 12mg por 3 days paracetamol Dexametasona IV recuperación
después de 1
(1000 mg), semana
33 difenhidramina
(50mg)
34
35 Tabla 1. Pacientes reportados con neumonitis secundaria a alemtuzumab.
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EMRR: Esclerosis multiple remitente recurrente
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2 Neumonitis asociada a alemtuzumab en esclerosis múltiple
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2. Reporte de caso:
7 Una mujer de 25 años con esclerosis múltiple ingresó en nuestro centro para la administración del primer
8 esquema de dosis de alemtuzumab. Tres días después del inicio de la medicación presentó disnea aguda,
9 tos seca y molestias torácicas. El examen clínico reveló ruidos vesiculares disminuidos y la oximetría de
10 pulso mostró hipoxemia (SaO2: 73%), confirmada posteriormente con una disminución moderada de la
11
relación PaO2/FiO2 (207) en los gases arteriales, la radiografía de tórax y la tomografía computarizada
12
13 mostraron áreas simétricas de vidrio esmerilado, y un angiograma por TC descartó embolia pulmonar
14 (Figura 1). La anamnesis destacaba por la ausencia de fiebre o cualquier síntoma que sugiriera etiología
15 infecciosa. Los análisis de sangre revelaron linfopenia (60/µL), leve neutrofilia (7650/µL) en ausencia de
16 leucocitosis (7940/µL) y una discreta elevación de la proteína C reactiva (10 mg/L). Debido a la pandemia
17 actual, se realizó una prueba de hisopado nasofaríngeo para SARS-CoV 2 (PCR - RT), excluyendo la
18
19 infección por COVID-19. Electrocardiograma normal, troponinas ecocardiográficas descartaron patología
20 cardiaca como causa de las manifestaciones pulmonares. Así, se concluyó que el cuadro clínico
21 correspondía a una neumonitis no infecciosa como reacción adversa a la infusión de alemtuzumab. La
22 paciente fue tratada inicialmente con dexametasona intravenosa y se planteó prednisolona vía oral tras
23 el alta médica, sin embargo debido a la completa recuperación clínica a la semana se decidió suspender
24
la medicación. A los 6 meses permanece asintomática con radiografía de tórax y pruebas de función
25
26 pulmonar normales. Posteriormente se inició ocrelizumab, obteniendo adecuado control de la
27 enfermedad y ausencia de efectos adversos al cabo de 1 año de tratamiento.
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44 A. Chest X-ray showing bilateral ground glass opacities. B. Chest CT demonstrating the
45 same ground glass opacities in more detail and excluding other lung pathologies.
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49 3. Discusión:
50 Las complicaciones respiratorias del tratamiento con alemtuzumab se describen con poca frecuencia. El
51 mecanismo propuesto para esta reacción adversa es el síndrome de liberación de citoquinas. Es el
52 resultado de la rápida liberación de las citoquinas TNF-a, IFN-c e IL-6 de las células natural killer (3, 5) y
53
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la respuesta inflamatoria consecutiva. En la mayoría de los pacientes, los síntomas son de gravedad leve
55 a moderada y se controlan fácilmente como lo hizo nuestra paciente. Sin embargo, algunos pacientes
56 pueden experimentar reacciones graves que ponen en peligro la vida, como el caso informado por
57 Creelan et al (4) de una neumonitis intersticial fatal en un paciente con leucemia linfocítica crónica que
58 recibe alemtuzumab.
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2 Neumonitis asociada a alemtuzumab en esclerosis múltiple
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4 La neumonitis inducida por alemtuzumab es un diagnóstico difícil de realizar para el médico por muchas
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razones. Inicialmente, algunos pacientes pueden presentar broncoaspiración o edema pulmonar
7 cardiogénico durante su hospitalización y estas condiciones no se pueden distinguir de la neumonitis
8 inducida por fármacos basándose únicamente en los hallazgos clínicos y la radiografía. Además, los
9 pacientes tratados con alemtuzumab suelen tener leucopenia, por lo que la neumonía es una causa
10 mucho más frecuente de insuficiencia respiratoria.
11
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13 Se descartó insuficiencia cardiaca congestiva por ecocardiograma normal. Se descartó neumonía por los
14 hallazgos de la TC, la ausencia de respuesta inflamatoria sistémica y la respuesta satisfactoria a los
15 corticoides. Además, el inicio de los síntomas después de 3 días de terapia con alemtuzumab, junto con
16 la ausencia de una causa más probable, deja a la neumonitis inducida por alemtuzumab como un
17 diagnóstico probable para este paciente.
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20 Teniendo en cuenta lo anterior, los neurólogos deben ser conscientes de que algunos pacientes pueden
21 experimentar reacciones graves como consecuencia de la liberación de citocinas y, por tanto, no deben
22 minimizar la relevancia de los síntomas iniciales, ya que estos pueden enmascarar reacciones
23 inmunomediadas más graves.
24
25
26 4. Conclusión
27 Aquí presentamos un caso de neumonitis secundaria a alemtuzumab en un paciente con EM, lo que
28 resalta la importancia de considerar la neumonitis como una causa no infecciosa de disnea en pacientes
29 con EM que reciben alemtuzumab y destaca la importancia de la vigilancia de las complicaciones
30 inmunomediadas en pacientes con EM tratados con este fármaco.
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34 Referencias
35
36 1. Hartung, H-P., Aktas, O., Boyko, AN. (2015) Alemtuzumab: a new therapy for active relapsing–
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54 7. Willis, M., Cossburn, M., Ingram, G., et al (2015) hypersensitivity pneumonitis following
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2 Neumonitis asociada a alemtuzumab en esclerosis múltiple
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4 8. Bianco, A., Marib, P., Laricic, A., et al (2018) Alemtuzumab-induced lung injury in multiple
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sclerosis: Learning from adversity in three patients. Multiple Sclerosis and Related Disorders 37
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(2007) doi: 10.1002/ajh.20780
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