Tarea número 7 farmacología

Farmacología (Ivan Rosario Benitez)

Nombres: Merlyn Patricia

Apellidos: Uribe Martinez

Secc:20
Farmacología anestésicos locales, concepto, mecanismo de acción, efectos
farmacológicos, principales vías de administración, propiedades químicas,
clasificación y farmacocinética, precauciones y efectos indeseados.

Los anestésicos locales son fármacos capaces de bloquear de manera reversible la

conducción del impulso nervioso en cualquier parte del sistema, lo que da lugar a una
pérdida de sensibilidad, aunque la función nerviosa se recupera completamente una
finalizado su efecto.

Mecanismo de acción
Sitio de acción celular
Los anestésicos locales actúan en la membrana celular para evitar la generación y la
conducción de impulsos nerviosos. El bloqueo de la conducción se puede demostrar en
axones gigantes de calamares en los cuales se ha eliminado el axoplasma.

Los anestésicos locales bloquean la conducción al disminuir o prevenir el gran aumento

transitorio en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+ que normalmente se
produce por una ligera despolarización de la membrana (capítulos 8, 11 y 14; Strichartz y
Ritchie, 1987). Esta acción de los anestésicos locales se debe a su interacción directa con
los canales de Na + de voltaje. A medida que la acción anestésica se desarrolla
progresivamente en un nervio, el umbral de excitabilidad eléctrica aumenta gradualmente, la
tasa de aumento del potencial de acción disminuye, la conducción de impulso se desacelera
y el factor de seguridad de la conducción disminuye. Estos factores reducen la probabilidad
de propagación del potencial de acción, y la conducción nerviosa finalmente falla.
Los anestésicos locales pueden unirse a otras proteínas de membrana (Butterworth y
Strichartz, 1990). En particular, pueden bloquear los canales K + (Strichartz y Ritchie, 1987).
Sin embargo, debido a que la interacción de los anestésicos locales con los canales K +
requiere concentraciones más altas de drogas, el bloqueo de la conducción no va
acompañado de ningún cambio grande o constante en el potencial de la membrana en
reposo.
Los análogos cuaternarios de los anestésicos locales bloquean la conducción cuando son
aplicados internamente a axones gigantes de calamar perfundidos, pero son relativamente
ineficaces cuando se aplican externamente

Efecto del pH
Los anestésicos locales tienden a ser sólo ligeramente solubles como aminas no
protonadas. Por tanto, generalmente se comercializan como sales solubles en agua,
comúnmente clorhidratos. Como los anestésicos locales son bases débiles (valores típicos
de pKa en un rango de 8 a 9), sus sales de hidrocloruro son ligeramente ácidas. Esta
propiedad aumenta la estabilidad de los ésteres anestésicos locales y de las catecolaminas
agregadas como vasoconstrictores. En las condiciones usuales de administración, el pH de
la solución anestésica local se equilibra rápidamente con el de los fluidos extracelulares.
Aunque la especie no protonada del anestésico local es necesaria para la difusión a través
de las membranas celulares, la especie catiónica es la que interactúa preferentemente con
los canales de Na+. Los resultados de los experimentos con fibras de mamíferos
anestesiadas y no mielinizadas apoyan esta conclusión (Ritchie y Greengard, 1966). En
estos experimentos, la conducción podría ser bloqueada o desbloqueada simplemente
ajustando el pH del medio utilizado en el baño a 7.2 o 9.6, respectivamente, sin alterar la
cantidad de anestésico presente. El papel principal de la forma catiónica también fue
demostrado por Narahashi y Frazier, quienes perfundiendo la superficie extracelular y
axoplasmática del axón del calamar gigante con anestesia local de amina terciaria y
cuaternaria y observaron que las aminas cuaternarias eran activas sólo cuando se per-
fundían intracelularmente (Narahashi y Frazier, 1971). Sin embargo, las formas moleculares
no protonadas también poseen alguna actividad anestésica (Butterworth y Strichartz, 1990).
Los reportes recientes indican que los anestésicos locales cuaternarios como el QX-314
pueden obtener acceso a la superficie citoplasmática de la membrana celular nerviosa a
través de los canales TRPV1 (revisado por Butterworth y Oxford, 2009). Los canales TRP, y
posiblemente otros canales iónicos, parecen perder selectividad y permitir la penetración de
moléculas como QX-314 en presencia de una activación prolongada o intensa.

Propiedades Químicas
La cocaína es un éster del ácido benzoico y del alcohol complejo 2-carbometoxi, 3-
hidroxitropano. Debido a su toxicidad y propiedades adictivas, en 1892 se inició la búsqueda
de sustitutos sintéticos para la cocaína con el trabajo de Einhorn y sus colegas, lo que dio
como resultado la síntesis de procaína, que se convirtió en el prototipo de los anestésicos
locales durante casi medio siglo. Hoy en día, los agentes más utilizados son lidocaína,
bupivacaína y tetracaína.
Los anestésicos locales típicos contienen restos hidrófilos e hidrófobos que están separados
por un enlace intermedio de éster o amida. Una amplia gama de compuestos que contienen
estas características estructurales mínimas pueden reunir los requisitos de acción como
anestésicos locales. El grupo hidrofílico generalmente es una amina terciaria pero también
puede ser una amina secundaria; el resto hidrofóbico debe ser aromático. La naturaleza del
grupo de enlace determina algunas de las propiedades farmacológicas de estos agentes.
Por ejemplo, las esterasas plasmáticas hidrolizan fácilmente los anestésicos locales con un
enlace éster.
La relación estructura-actividad y las propiedades físico-químicas de los anestésicos locales
se han estudiado bien (Courtney y Strichartz, 1987). La hidrofobicidad aumenta tanto la
potencia como la duración de acción de los anestésicos locales; la asociación de la droga
en los sitios hidrofóbicos mejora la partición del fármaco en sus sitios de acción y disminuye
la tasa de metabolismo mediante las esterasas plasmáticas y las enzimas hepáticas.
Además, se cree que el sitio receptor de estas drogas en los canales de Na+ es hidrofóbico
(véase mecanismo de acción), por lo que la afinidad del receptor por los agentes
anestésicos es mayor en las drogas más hidrofóbicas. La hidrofobicidad también aumenta la
toxicidad, por lo que el índice terapéutico se reduce en las drogas más hidrofóbicas.
El tamaño molecular influye en la tasa de disociación de los anestésicos locales de sus
sitios receptores. Las moléculas de fármacos más pequeñas pueden escapar del sitio
receptor más rápidamente. Esta característica es importante en las células de disparo
rápido, en las que los anestésicos locales se unen durante los potenciales de acción y se
disocian durante la repolarización de la membrana. La rápida unión de los anestésicos
locales durante los potenciales de acción provoca que su acción sea dependiente de la
frecuencia y el voltaje.

CLASIFICACIÓN

Los anestésicos tópicos se pueden clasificar en: aminoamidas y aminoésteres.

AMINOAMIDAS

En este subgrupo se encuentran:

❖ Lidocaína: derivado del ácido acético, considerado el prototipo de anestésico de

duración corta. Se utiliza a dosis que varían según la respuesta del paciente y el
lugar de administración, en infiltración local y en el bloqueo nervioso. Tiene una
duración de la acción intermedia. Su utilización tópica está muy extendida para tratar
el picor y el dolor asociado a heridas, quemaduras, picaduras, hemorroides..., en
maniobras de intubación del tracto respiratorio y en la uretra, así como en
intervenciones de cirugía menor e intervenciones ginecológicas, de nariz, oído y
dentales.

❖ Prilocaína: anestésico derivado del ácido propiónico utilizado en cirugía ambulatoria

por su corta acción y rápida recuperación. Su mezcla eutéctica con lidocaína
proporciona una anestesia local efectiva sobre piel intacta muy recurrida en pediatría
dermatológica. En general no presenta diferencias notables con respecto a la
lidocaína, sin embargo su uso en infiltración local, bloqueo periférico y anestesia
 epidural se ha visto desplazado por otros fármacos por el riesgo (bajo a dosis
normales) de causar metahemoblobinemias.

❖ Mepivacaína: se utiliza tanto con fines terapéuticos como diagnósticos, en anestesia

local por infiltración, bloqueo nervioso central y periférico, anestesia endovenosa
regional y anestesia epidural y caudal. Su dosificación debe ajustarse según edad,
peso y el estado de salud de cada paciente. Niños y ancianos requieren una dosis
menor que los adultos y en obstetricia debe reducirse un 30% atendiendo las
características anatómicas alteradas del espacio epidural y la mayor sensibilidad a
los anestésicos locales durante el embarazo.

Es un anestésico de acción intermedia, con un inicio de la acción rápido. Posee,

adicionalmente, cierto carácter vasoconstrictor, lo que permite reducir la dosis y
generalmente prescindir del uso de vasoconstrictores adicionales en su administración.
❖ Bupivacaína: anestésico local de larga duración indicado en anestesia
subaracnoidea para efectuar intervenciones en extremidades inferiores, perineo,
abdomen inferior; parto vaginal normal y cesárea y cirugía reconstructiva de las
extremidades inferiores. También está indicada en anestesia de procesos
odontológicos por infiltración o bloqueo troncular. La técnica anestésica, área y
vascularización de los tejidos a anestesiar, número de segmentos neuronales a
bloquear, grado de anestesia y relajación muscular requerida, así como la propia
condición física del paciente condicionarán su dosificación; no obstante, las dosis
usualmente empleadas deben reducirse en niños, ancianos, pacientes debilitados
y/o con enfermedades hepáticas o renales. Su principal inconveniente es su
potencial cardiotoxicidad.

❖ Levobupivacaína y ropivacaína: anestésicos de última generación, comercializados

en su forma enantiomérica pura (S) con la finalidad de mejorar el perfil de seguridad
de este tipo de fármacos (menor cardiotoxicidad y efectos adversos a nivel sistema
nervioso central).

La ropivacaína se utiliza en el tratamiento del dolor agudo y como anestésico en cirugía

(bloqueo periférico, de troncos nerviosos y epidural); la levobupivacaína se utiliza en
anestesia local y regional, así como en numerosos tipos de intervenciones quirúrgicas y
obstétricas.

La eficacia de ambos fármacos no difiere significativamente de la de la bupivacaína y sus

perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos también son similares.
principales vías de administración

● Tópica
● Infiltración
● Bloqueo de nervios
● Bloque de campo
● Intravenous regional
● Raquídea
● Epidural
FARMACOCINÉTICA

En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de los anestésicos locales, su absorción

depende tanto de la dosis, como de la concentración y de la vascularización del tejido
donde se administre. Así la vía subcutánea es la que presenta menor absorción. Esta se
incrementa siguiendo la siguiente pauta: ciática, plexo braquial, epidural, paracervical,
intracostal, traqueal e intravenosa.

Otro de los elementos que condicionan su absorción es su asociación con un fármaco

vasoconstrictor. Ciertos anestésicos locales pueden formularse combinados con epinefrina
(adrenalina), vasoconstrictor que reduce la absorción sistémica del fármaco. Esta
combinación es efectiva, especialmente en tejidos muy vascularizados, para alcanzar
concentraciones más altas del fármaco en el lugar de administración, prolongar su efecto
anestésico y a la vez disminuir los efectos adversos a nivel sistémico derivados de su
administración.

El metabolismo de este grupo terapéutico estará en función, como ya se ha citado, de su

estructura química (enlace tipo éster/amida) y su eliminación, en ambos casos, es
mayoritariamente renal y una pequeña proporción con las heces.
Efectos indeseados de los anestésicos locales
Además de bloquear la conducción en los axones nerviosos del sistema nervioso periférico,
los anestésicos locales interfieren en la función de todos los órganos en los que ocurre
conducción o transmisión de impulsos. Por tanto, estos agentes afectan el CNS, los
ganglios autónomos, las uniones neuromusculares y todas las formas musculares (para una
revi- sión, véanse Covino, 1987; Garfield y Gugino, 1987; Gintant y Hoffman, 1987). El
peligro de tales reacciones adversas es proporcional a la concentración de anestésico local
alcanzada en la circulación. En general, en los anestésicos locales con centros quirales, el
enantiómero S es menos tóxico que el enantiómero R (McClure, 1996).
CNS
Tras la absorción, los anestésicos locales pueden causar estimulación del CNS,
produciendo inquietud y temblor que pueden progresar a convulsiones clónicas. En general,
cuanto más potente es el anestésico, más fácilmente pueden producirse las convulsiones.
Las alteraciones de la actividad del CNS son, por tanto, predecibles en función del agente
anestésico local en cuestión y la concentración en sangre lograda. La estimulación central
va seguida de depresión; la muerte es causada generalmente por insuficiencia respiratoria.
La estimulación aparente y la depresión posterior producida por la aplicación de anestésicos
locales al CNS presumiblemente se deben únicamente a la depresión de la actividad
neuronal; la depresión selectiva de las neuronas inhibidoras probablemente represente la
fase excitadora in vivo. La administración sistémica rápida de anestésicos locales puede
producir la muerte sin o con solo signos transitorios de estimulación del CNS. En estas
condiciones, es probable que la concentración de la droga se eleve tan rápidamente que
todas las neuronas se deprimen simultáneamente. El control de la vía aérea, junto con el
apoyo ventilatorio y circulatorio, son aspectos esenciales del tratamiento en la última etapa
de la intoxicación. Las benzodiacepinas administradas por vía intravenosa son las drogas
preferidas tanto para prevenir como para detener las convulsiones. No se prefiere ni
propofol ni un barbitúrico de acción rápida; ambos son más propensos a producir depresión
cardiovascular que la benzodiacepina
Aunque la somnolencia es la dolencia más frecuente resultante de la acción de los
anestésicos locales en el CNS, la lidocaína puede producir disforia o euforia y espasmos
musculares. Además, la lidocaína puede producir una pérdida de la conciencia que está
precedida sólo por síntomas de sedación (Covino, 1987). Mientras que otros anestésicos
locales también muestran el efecto, la cocaína tiene un efecto particularmente destacado en
el estado de ánimo y el comportamiento.
Sistema cardiovascular
Tras la absorción sistémica, los anestésicos locales actúan sobre el sistema cardiovascular.
El sitio de acción principal es el miocardio, donde se produce disminución de la excitabilidad
eléctrica, de la tasa de conducción y de la fuerza de contracción. Además, la mayoría de los
anestésicos locales causan dilatación de las arteriolas. Los efectos cardiovasculares
problemáticos generalmente se ven sólo después de alcanzarse altas concentraciones
sistémicas y de hacerse evidentes los síntomas del CNS. Sin embargo, en ocasiones muy
raras, las dosis más bajas de algunos anestésicos locales causan colapso cardiovascular y
muerte, probablemente debido a una acción en el marcapasos o al inicio repentino de
fibrilación ventricular. La taquicardia y la fibrilación ventricular son consecuencias
relativamente poco frecuentes de los anestésicos locales a excepción de la bupivacaína.
Los efectos antiarrítmicos de los anestésicos locales como la lidocaína y la procainamida se
analizan en el capítulo 30. Por último, debería enfatizarse que los efectos cardiovasculares
adversos de los agentes anestésicos locales pueden ser el resultado de su administración
intravascular inadvertida, especialmente si la epinefrina también está presente.
Músculo liso
Los anestésicos locales deprimen las contracciones en el intestino intacto y en tiras de
intestino aisladas (Zipf y Dittmann, 1971). También relajan el músculo liso vascular y
bronquial, aunque las concentraciones bajas inicialmente pueden producir contracción
(Covino, 1987). La anestesia raquídea y epidural, así como la instilación de anestésicos
locales en la cavidad peritoneal, causan parálisis del sistema nervioso simpático, que puede
provocar un aumento del tono de la musculatura GI (descrita en usos clínicos). Los
anestésicos locales pueden aumentar el tono de reposo y disminuir las contracciones del
músculo uterino humano aislado; sin embargo, las contracciones uterinas rara vez se
deprimen directamente durante la anestesia regional intraparto.
Unión neuromuscular y ganglios
Los anestésicos locales también afectan la transmisión en la unión neuromuscular. En
concentraciones en las que el músculo responde normalmente a la estimulación eléctrica
directa, la procaína puede bloquear la respuesta del músculo esquelético a las descargas
nervio-motoras máximas y a la ACh. Se producen efectos similares a nivel de los ganglios
autónomos. Estos efectos se deben al bloqueo de los receptores ACh nicotínicos por las
altas concentraciones del anestésico local (Charnet et al., 1990; Neher y Steinbach, 1978).
Hipersensibilidad
Se dan casos muy raros de individuos hipersensibles a los anestésicos locales. La reacción
puede manifestarse como una dermatitis alérgica o un ataque típico de asma (Covino,
1987). Es importante distinguir las reacciones alérgicas de los efectos secundarios tóxicos y
de los efectos de los vasoconstrictores coadministrados. La hipersensibilidad parece ocurrir
más frecuentemente con los anestésicos locales del tipo de éster y con frecuencia se
extiende a compuestos relacionados químicamente. Por ejemplo, las personas sensibles a
la procaína también pueden reaccionar a los compuestos estructuralmente similares (p. ej.,
tetracaína) a través de la reacción a un metabolito común. Aunque las respuestas alérgicas
a los agentes del tipo amida son poco comunes, las soluciones de dichos agentes pueden
contener conservantes tales como metilparabeno que pueden provocar una reacción
alérgica.