UA Terapéuticas y Farmacología

NÚCLEO DE FARMACODINAMIA

Trabajo Práctico Farmacodinamia II

Objetivos:

1. Caracterizar las interacciones entre fármacos y sus receptores específicos y las consecuencias de
las mismas. Conceptos de taquifilaxia, modulación alostérica, agonismo sesgado y tolerancia
farmacológica.
2. Interpretar las relaciones entre la concentración de los fármacos y la magnitud de las respuestas
que producen. Repasar conceptos básicos de curvas graduales.
3. Comprender la respuesta a fármacos en las poblaciones y el concepto de variabilidad biológica:
uso de curvas cuantales. Conceptos de Indice Terapéutico y Margen de Seguridad en el uso de
fármacos.

Contenidos:

Dianas farmacológicas: Receptores, canales iónicos, enzimas y transportadores.

Tipos de receptores: canales iónicos controlados por ligando, receptores acoplados a Pt. G,
receptores ligados a Kinasas y receptores nucleares. Modelos y segundos mensajeros en músculos.
Conceptos de desensibilización (o taquifilaxia) y tolerancia. Modulación alostérica. Agonismo
sesgado.
Curvas graduales: Repaso de conceptos: eficacia farmacológica y potencia.
Curvas cuantales: Conceptos. Margen de seguridad e índices terapéuticos. Aplicaciones.
Fases de la investigación en los cuales se utilizan las curvas dosis respuesta graduales y cuantales.

Actividades:

1. Haga un esquema completo pero comprensible PARA USTED de cada uno de los tipos
musculares: músculo liso –ya visto en el TP previo-, músculo cardíaco y esquelético, en el
cual se observen receptores, segundos mensajeros y eventos que concluyen en contracción y
relajación. Introduzca en los esquemas algunos fármacos que puedan modular los procesos
de contracción y relajación muscular e interprete las posibilidades farmacológicas de los
mismos en diversas situaciones fisiopatológicas. Le solicitamos que haga usted el esquema
(puede ser un dibujo a mano, al cual le saque una foto), no sirve un copio/pegue de internet.

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Esquema de músculo liso:

Depende de ligándoos y segundos mensajeros, entonces va a ser mucho menor la del. De

contracción

Esquema de músculo cardíaco:

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Se contrae directamente estimulado por el potencial de acción

Esquema de músculo esquelético:

2. Curvas dosis/respuesta graduales y cuantales:

A. CURVAS DOSIS RESPUESTA GRADUALES:

Se identificó un fármaco similar a la furosemida en un laboratorio de la UNMDP que al bloquear al

transportador de Na+/K+/Cl- en la rama ascendente del asa de Henle podría aumentar la diuresis.
Se decide entonces hacer un estudio clínico con el objetivo de determinar tolerabilidad y establecer
algunos parámetros farmacocinéticos. Para esto se le pide a un voluntario que cada día tome una
dosis creciente del fármaco, y junte su orina diaria en un frasco. Este mismo experimento se repite
luego con 30 voluntarios. Se saca entonces el promedio de diuresis diaria, que se refleja en la
siguiente tabla:

Col. 1 Columna 2 Columna 3 Columna 4

Día Dosis del farmaco (µg/día) Log de la dosis Diuresis obtenida (ml/día)
1 1 0 1000
2 10 1 1050
3 100 2 1150

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4 1000 3 1500
5 10.000 4 2000
6 100.000 5 2700
7 1.000.000 6 2900
8 10.000.000 7 3000
9 100.000.000 8 3000
10 1000.000.000 9 3000

• Haga el gráfico cartesiano para observar los resultados, utilizando la columna 2 (variable
independiente, en abcisas) y la 4 (variable dependiente, en ordenadas):

• Haga otro gráfico a partir de las columnas 3 (abcisas) y 4 (ordenadas):

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 • Marque en el segundo gráfico (semilogarítmico) la dosis efectiva 50 (DE50) y el efecto

máximo. Identifique en los gráficos la potencia y eficacia de este nuevo medicamento.

Como habrá notado, los experimentos a partir de los cuales se obtienen estas curvas graduales se
realizan modificando las dosis del fármaco en un individuo biológico (un pedazo de aorta, un
órgano, un animal, un humano...) y observando la respuesta que produce. Obviamente, el
experimento se repite luego en varios individuos, para obtener promedio de las respuestas, que es
lo que se vuelca luego en la tabla. Observará también que en ambos gráficos podemos determinar
eficacia y potencia, pero el segundo permite usar dosis pequeñas del fármaco, y comparar además
las rectas que se generan entre el 20 y el 80% del efecto máximo. Es por esta razón que se utilizan
gráficos semilogarítmicos.

• Identifique a qué fase de investigación corresponde el experimento realizado. Fundamente la

respuesta.
El experimento corresponde a la fase CLINICA (realizada esta en humanos)
Cantidad de participantes: 30
Los objetivos son:
1. Determinar efectos y variabilidades tanto farmacodinamica como cinética.
2. Establecer la eficacia para una indicación terapéutica.
3. Conocer el perfil de reacciones adversas.
4. Establecer la seguridad del farmaco.

B. CURVAS DOSIS RESPUESTA CUANTALES:

Si bien en el experimento anterior se determinaron datos de potencia y eficacia de un nuevo

medicamento, sabemos que la dosis con la cual logrará efecto diurético (efecto buscado) variará
entre los individuos de una población, debido a que hay variabilidad biológica entre los mismos. Lo
mismo pasa con el efecto adverso (vértigo, supongamos) que podría tener este fármaco: la dosis que
produce ototoxicidad no será la misma para todos los individuos. Para saber qué tan seguro es un
fármaco se relaciona las dosis con las cuales se logra el efecto buscado (en un porcentaje grande de
la población, por ej. en el 99%), con aquellas con las cuales se producirán efectos tóxicos (en un
porcentaje pequeño de la misma población, por ej. en el 1%).

Con este objetivo haremos un nuevo experimento: pediremos a 100 voluntarios que tomen cada día
una dosis creciente del fármaco, y anotaremos en cuántos individuos se logra el efecto diurético.
Pero consideraremos que un individuo logra este efecto sólo si orina más de un litro diario de lo
habitual. Si no lo hace (aunque orine 900 ml. extras), consideraremos que no logró el efecto
buscado. Anotaremos también cuántos individuos refieren vértigo, a medida que aumentamos la
dosis a lo largo de los días en los cuales transcurre el experimento, con lo cual obtendremos otra
curva en el mismo gráfico.

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Estos son los resultados

A B C D E F
Día Dosis del farmaco N ú m e r o d e Número de Va l o r e s d e Va l o r e s d e
que reciben 100 individuos en individuos en los frecuencia frecuencia
estudiantes (mg/d) l o s q u e s e cuales se observa acumulada acumulada
observa efecto efecto tóxico (diuresis) (vértigo)
b u s c a d o (vértigo)
1 2 (diuresis)
3 0 3 0
2 4 7 0 10 0
3 6 13 0 23 0
4 8 20 0 43 0
5 10 35 0 78 0
6 12 15 0 93 0
7 14 6 0 99 0
8 16 1 1 100 1
9 18 0 17 100 18
10 20 0 20 100 38
11 22 0 40 100 78
12 24 0 15 100 93
13 26 0 5 100 98
14 28 0 2 100 100
15 30 0 0 100 100

A partir de estos datos organice los resultados:

1. En un primer gráfico haga una curva dosis respuesta cuantal. Para esto ponga en abscisas la
dosis del fármaco que usted irá modificando día a día (col. B) y en ordenadas, la cantidad de
individuos en los cuales se observarán efectos. Haga la curva del efecto buscado y otra
curva (en el mismo gráfico) para ver efecto tóxico. ¿Qué tipo de distribución tienen? ¿Qué
le indica el hecho de que se toquen los extremos de ambas curvas?

La distribución es de tipo frecuencia Gaussiana en forma de campana.

El hecho de que las curvas se toquen en los extremos indica que se esta produciendo el efecto
deseado también comienza a producirse el efecto tóxico. Por lo tanto es una dosis NO
RECOMENDADA.

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En estas curvas o que observamos es que la mayoría de las personas respondieron a una dosis
de 10, [algunas respondieron a una dosis de 2 mientras que otras a una dosis de 16] pero
mientras la ultima persona en responder [dosis mas alta], la primera [que respondía a la
dosis mas baja] comenzó a desarrollar efectos tóxicos o no deseados.

2. Complete los valores en las columnas E y F, y realice un gráfico con ambas curvas. Como
habrá observado, no está haciendo ahora una curva semilogarítmica. Son curvas de
frecuencia acumulada.

En este experimento, la dosis efectiva 60 (DE60) por ejemplo, será la que logra que un 60% de los
estudiantes aumente su diuresis en un litro diario. La dosis tóxica 20 (DT20) será la que produzca
vértigo en el 20% de la población en estudio; la DT40 la que produzca este efecto en el 40%; etc.
En la curva dosis/respuesta gradual del experimento anterior en cambio, la dosis efectiva 60 es la
dosis del fármaco con la cual se obtiene un 60% del efecto máximo.

Responda las siguientes preguntas:

a. Utilizando el gráfico, identifique la Dosis Efectiva 1 (DE1), la DE50, la DE99, la Dosis

Tóxica 50 (DT50) y la DT1 en las curvas. Establezca a partir de estas dosis el índice
terapéutico 99 (IT99) y el IT50. De estos dos índices, cuál considera más apropiado
para establecer el rango terapéutico de la droga? Fundamente.

IT99 = DT1 / DE99 ( por ejemplo) = 1,1. Es decir, que si aumentamos 1,1 veces la DE para el
99%, vamos a generar efecto en el 1% de la población. BUSCAMOS TOXICIDAD

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IT50 = DT50 / DE50 = 2,6.

Es decir que tenemos que aumentar 2.6 veces la DE50 para matar al 50% de la población.
BUSCAMOS LETALIDAD

b. Explique en palabras qué significa que una droga tiene IT99 = 2

Estamos hablando de efectos tóxicos, por lo tanto si aumentamos 2 veces la dosis, vamos a
generar en el 1% de la población efectos tóxicos.

Es decir que el 1% de la población va a sufrir efectos tóxicos 2 veces, ya que el IT es >2

c. ¿Cuál es el margen de seguridad (MS) de esta droga?

Se trata del % que debemos aumentar de la DE99 para obtener la DT1

MS= DT1 -DE99 / DE99 X100 MS= 14.22%

d. ¿Para qué sirven las curvas cuantales?

- Nos permite estudiar los efectos deseados y tóxicos en las poblaciones

- Relación entre dosis y cantidad de personas o frecuencia de efectos

- Objetivo: buscamos un efecto ya sea, terapéutico o tóxico

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 Recordamos las fórmulas:

IT50 = DT50/DE50

IT99 = DT1/DE99

MS = (DT1-DE99)/DE99

3. El Sr. Juan Isque es tratado por angor estable con dosis altas de metoprolol desde hace tres
años. El paciente deberá ser operado en los próximos días, por lo cual una colega propone
que le suspendan a partir de hoy el tratamiento.

a. En función de la fisiopatología (déficit crónico de oxigeno en miocardio) ¿Considera

adecuado el tratamiento con metoprolol? Justifique la respuesta.
METROPOLOL
- Mecanismo de acción: betabloqueante adrenérgico, beta 1 selectivo y competitivo
- Efectos: reducción de la FC, GC y TA
- Utilizado en HTA y Angina estable
No estamos ante un tío adecuado ya que este tiene un efecto negativo en la bomba
cardiaca, ya que este disminuye el GC y como consecuencia el consumo de 02, ademas
reduce la FC y la TA, disminuye la demanda miocardio de 02

b. ¿Qué consecuencias podría tener suspender bruscamente este tratamiento?

Arritmia, HTA, IAM en px con FR, angina estable puede pasar a oclusión total

c. Explique a sus compañeros/as los conceptos de taquifilaxia y tolerancia farmacológica.

Brinde ejemplos.
Taquifilaxia: Es la rápida disminución de la sensibilidad a una droga por la exposición a
dosis sucesivas separadas por intervalos cortos.
Ejemplos: Nitroglicerina, broncodilatadores

La tolerancia es la disminución en la
respuesta de una persona a un fco,
producida mayormente ante la
continua administración del mismo y
el organismo produce un
acostumbramiento.

Ejemplos: Benzodiacepinas,
opiaceos.

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