70 mm

Williams Tratado de Shlomo Melmed | Richard J. Auchus | Allison B. Goldfine

Endocrinología
Una nueva forma de adquirir conocimientos
gracias al acceso al contenido
desde cualquier dispositivo electrónico.
Incluye

Ronald J. Koenig | Clifford J. Rosen

Los contenidos están íntegramente
en inglés

Características del contenido:

Melmed en inglés

14.a EDICIÓN Auchus

Goldfine

Williams
BUSCABLE

Tratado de
Sistema fácil e intuitivo
Shlomo Melmed, MB ChB, MACP | Richard J. Auchus, MD, PhD Koenig

Endocrinología
de navegación y búsqueda

Allison B. Goldfine, MD | Ronald J. Koenig, MD, PhD | Clifford J. Rosen, MD

Rosen
PORTÁTIL
Integración fluida y en tiempo real

Endocrinología
La obra de referencia en endocrinología
entre dispositivos, con acceso al contenido
con o sin conexión

durante los últimos 70 años.

Salvando con mano experta la distancia entre la ciencia básica y la información
clínica, Williams. Tratado de endocrinología, 14.ª edición, reúne el trabajo de un
PERPETUO
Acceso permanente
14.a EDICIÓN
nutrido grupo de autores de renombre mundial que analizan el espectro completo
de los trastornos del sistema endocrino adulto y pediátrico. Información sobre el acceso, en el interior
Nuevos capítulos y significativas revisiones, incorporadas a lo largo de toda la obra, de la cubierta.
ofrecen una perspectiva actualizada de los más recientes avances en áreas como

Williams Tratado de
La licencia de uso de la edición actual
los fármacos, los tratamientos y los ensayos clínicos. Esta obra de referencia es de la versión electrónica de este título
un recurso imprescindible para endocrinólogos, cirujanos endocrinos, ginecólogos, (ebook) es individual e intransferible.
El acceso al ebook se limita a la primera
internistas, pediatras y otros profesionales clínicos que precisan una información persona que activa el código de acceso
completa y actualizada acerca de las múltiples facetas de esta disciplina. facilitado en el interior de la cubierta,
y no puede transferirse a terceros
mediante reventa, préstamo ni ningún
• Ofrece la cobertura más actualizada sobre diabetes, síndrome metabólico, otro medio.
trastornos óseos metabólicos, obesidad, enfermedad tiroidea, trastornos
testiculares, trastornos suprarrenales de nueva definición y muchas otras
alteraciones, y ayuda a proporcionar un tratamiento óptimo a cada paciente.
• Contiene nuevos capítulos sobre la tasa global de endocrinopatías, y aborda las
directrices de práctica clínica en endocrinología y la endocrinología transgénero.
• Aporta una significativa actualización de los capítulos dedicados a la diabetes,
con un nuevo capítulo sobre la fisiología de la secreción de insulina y mayor
cobertura de la diabetes de tipo 2.
• Presenta información actual, profusamente ilustrada y en un formato que facilita
su localización.
• Incluye la versión electrónica del libro en Expert Consult, en inglés, que permite
acceder al texto completo, las figuras y las referencias bibliográficas de la obra
desde distintos dispositivos.

14.a EDICIÓN
ISBN 978-84-9113-851-8

9 788491 138518

Melmed 9788491138518.indd 1 6/4/21 18:53

 Williams. Tratado de endocrinología

14.ª edición

a
nt
Shlomo Melmed, MB ChB, MACP Ronald J. Koenig, MD, PhD

ve
Executive Vice President and Dean of the Medical Faculty Professor

y
Cedars-Sinai Medical Center Department of Internal Medicine
Los Angeles, California Division of Metabolism, Endocrinology, and Diabetes

ón
University of Michigan
od ier
Richard J. Auchus, MD, PhD ci Ann Arbor, Michigan
pr v
uc
re lse

Professor Clifford J. Rosen, MD

Departments of Pharmacology and Internal Medicine
su E

Division of Metabolism Professor of Medicine

Endocrinology, and Diabetes Tufts University School of Medicine
a de

University of Michigan Boston, Massachusetts

Endocrinology Service Chief
ib ad

Ann Arbor VA Healthcare System

Ann Arbor, Michigan
oh ied

Allison B. Goldfine, MD
id
Pr op

Associate Physician, Division of Endocrinology, Diabetes,

Pr

and Hypertension
Brigham and Women’s Hospital Lecturer, Part-Time
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
Director, Translational Medicine Cardiometabolic Disease
Novartis Institute of Biomedical Research
Cambridge, Massachusetts

C0235.indd i 02/04/21 10:49 PM

 Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España

Williams Textbook of Endocrinology, 14e

Copyright © 2020 by Elsevier, Inc. All rights reserved.
Previous editions copyrighted 2016 by Elsevier Inc. and 2011, 2008, 2003, 1998, 1992, 1985, 1981, 1974, 1968,
1962, 1955, 1950 by Saunders, an affiliate of Elsevier Inc.
ISBN: 978-0-323-55596-8

This translation of Williams Textbook of Endocrinology, 14e, by Shlomo Melmed, Richard J. Auchus, Allison B. Goldfine,
Ronald J. Koenig and Clifford J. Rosen, was undertaken by Elsevier España, S.L.U., and is published by arrangement
with Elsevier Inc.

Esta traducción de Williams Textbook of Endocrinology, 14.ª ed., de Shlomo Melmed, Richard J. Auchus, Allison B.
Goldfine, Ronald J. Koenig y Clifford J. Rosen, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., y se publica con el
permiso de Elsevier Inc.

Williams. Tratado de endocrinología, 14.ª ed., de Sharon L. Lewis, Shlomo Melmed, Richard J. Auchus, Allison B. Goldfine,

a
Ronald J. Koenig y Clifford J. Rosen

nt
© 2021 Elsevier España, S.L.U., 2017

ve
ISBN: 987-84-9113-851-8
eISBN: 978-84-1382-072-9

y
Todos los derechos reservados.

ón
Reserva de derechos de libros
od ier
Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede
ci
ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español
pr v
uc
de Derechos Reprográficos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com;
re lse

91 702 19 70 / 93 272 04 45).

Advertencia
su E

Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., bajo su única responsabilidad. Facultativos e inves-
a de

tigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier información, método,
compuesto o experimento descrito aquí. Los rápidos avances en medicina requieren que los diagnósticos y las dosis de
fármacos recomendadas sean siempre verificados personalmente por el facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier,
ib ad

ni los autores, los editores o los colaboradores asumen responsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que
pudieran ocasionarse a personas o propiedades por el uso de productos defectuosos o negligencia, o como consecuencia
oh ied

de la aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidas en esta obra.

id
Pr op

Revisión científica:
Susana Monereo Megías
Pr

Jefa del Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid. Profesora,
Facultad de Medicina, Universidad Europea, Madrid.

José Ángel Díaz Pérez

Adjunto del Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid. Profesor asociado
del Departamento de Patología Médica, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid.

Revisión ediciones anteriores:

Aniceto Luis Charro Salgado
Catedrático de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid,
Madrid. Jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición, y director de la Unidad de Gestión Clínica Endocrinología
Metabolismo y Nutrición, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid. Director de la Unidad Médico-Quirúrgica
de Investigación en Obesidad y Nutrición, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid.

Servicios editoriales: GEA Consultoría Editorial S.L.

Depósito legal: B. 3.833 - 2021

Impreso en España

C0240.indd ii 02/04/21 10:47 PM

 Colaboradores

John C. Achermann, MB, MD, PhD Mark S. Anderson, MD, PhD

Wellcome Trust Senior Research Fellow in Professor
Clinical Science and Professor of Pediatric Diabetes Center
Endocrinology University of California
Department of Genetics and Genomic San Francisco, San Francisco, California
Medicine
UCL GOS Insititute of Child Health
University College London
London, Great Britain Ana María Arbeláez, MD, MSCI
Associate Professor

a
Andrew J. Ahmann, MD, MS
Department of Pediatrics

nt
Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Diabetes, and Washington University School of Medicine

ve
Clinical Nutrition Pediatrician, St. Louis Children’s Hospital
Director, Harold Schnitzer Diabetes Health St. Louis, Missouri

y
Center
Oregon Health & Science University

ón
Portland, Oregon Mark A. Atkinson, PhD
od ier
American Diabetes Association Eminent
Lloyd P. Aiello, MD, PhD ci Scholar for Diabetes Research
pr v
uc
Professor of Ophthalmology Departments of Pathology and Pediatrics
re lse

Harvard Medical School Director, University of Florida Diabetes Institute

Director, Beetham Eye Institute Gainesville, Florida
su E

Joslin Diabetes Center

Boston, Massachusetts Richard J. Auchus, MD, PhD
a de

Professor
Departments of Pharmacology and Internal
ib ad

Medicine
Erik K. Alexander, MD Division of Metabolism
oh ied

Chief, Thyroid Section Endocrinology

Brigham and Women’s Hospital and Diabetes
id

Professor of Medicine University of Michigan

Pr op

Harvard Medical School Endocrinology Section Chief

Boston, Massachusetts
Pr

Ann Arbor VA Healthcare System

Ann Arbor, Michigan
Jennifer M. Barker, MD
Rebecca H. Allen, MD, MPH Associate Professor
Associate Professor Department of Pediatrics
Department of Obstetrics and Gynecology University of Colorado
Warren Alpert Medical School of Brown Aurora, Colorado
University
Providence, Rhode Island

Rosemary Basson, MD, FRCP (UK)

Bradley D. Anawalt, MD
Clinical Professor
Professor and Vice Chair
Department of Psychiatry
Department of Medicine
University of British Columbia
University of Washington
Director, University of British Columbia
Seattle, Washington
Sexual Medicine Program
British Columbia Centre for Sexual Medicine
Vancouver, British Columbia, Canada

iii

C0245.indd iii 02/04/21 10:31 PM

 iv Colaboradores

Sarah L. Berga, MD Annabelle Brennan, MBBS, LLB (Hons)

Professor and Director Department of Obstetrics and Gynaecology
Division of Reproductive Endocrinology Royal Women’s Hospital
and Infertility Melbourne, Australia
University of Utah School of Medicine
Salt Lake City, Utah
Sanjay K. Bhadada, MBBS, MD, DM
Gregory A. Brent, MD
Professor
Professor of Medicine and Physiology
Department of Endocrinology
Chief
Nehru Hospital
Division of Endocrinology
Post Graduate Institute of Medical Education
Diabetes
and Research
and Metabolism
Chandigarh, India
The David Geffen School of Medicine
Arti Bhan, MD at University of California
Division Head, Endocrinology, Diabetes, Los Angeles, Los Angeles, California
Bone and Mineral Disorders
F. Richard Bringhurst, MD
Henry Ford Health System
Physician and Associate Professor of Medicine
Detroit, Michigan
Endocrine Unit

a
Massachusetts General Hospital

nt
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts

ve
Shalender Bhasin, MB, BS
Professor of Medicine

y
Harvard Medical School Juan P. Brito, MD, MS

ón
Director Associate Professor
od ier
Research Program in Men’s Health: Aging Department of Medicine
and Metabolism ci Division of Endocrinology
pr v
uc
Director, Boston Claude D. Pepper Older Knowledge and Evaluation Research Unit
re lse

Americans Independence Center in Endocrinology

Brigham and Women’s Hospital Mayo Clinic
su E

Boston, Massachusetts Rochester, Minnesota

a de

Dennis M. Black, PhD Todd T. Brown, MD, PhD

Department of Epidemiology and Biostatistics Professor of Medicine and Epidemiology
University of California
ib ad

Division of Endocrinology, Diabetes,

San Francisco, San Francisco, California and Metabolism
oh ied

Johns Hopkins University

Baltimore, Maryland
id
Pr op
Pr

Andrew J. M. Boulton, MD, FACP, FRCP Michael Brownlee, MD

Professor Anita and Jack Saltz Chair in Diabetes
Centre for Endocrinology and Diabetes Research Emeritus
University of Manchester Professor Emeritus
Manchester Medicine and Pathology
Great Britain Associate Director for Biomedical Sciences
Visiting Professor Emeritus
Division of Endocrinology Einstein Diabetes Research Center
Metabolism Albert Einstein College of Medicine
and Diabetes Bronx, New York
University of Miami
Miami, Florida Serdar E. Bulun, MD
JJ Sciarra Professor of Obstetrics and
Glenn D. Braunstein, MD Gynecology and Chair
Professor of Medicine Department of Obstetrics and Gynecology
Cedars-Sinai Medical Center Northwestern University Feinberg School
Professor of Medicine Emeritus of Medicine
The David Geffen School of Medicine Chicago, Illinois
at University of California
Los Angeles, Los Angeles, California

C0245.indd iv 02/04/21 10:32 PM

 Colaboradores v

David A. Bushinsky, MD Philip E. Cryer, MD

Professor of Medicine and of Pharmacology Professor of Medicine Emeritus
and Physiology Department of Medicine
Department of Medicine Washington University School of Medicine
University of Rochester School of Medicine Physician
Rochester, New York Barnes-Jewish Hospital
St. Louis, Missouri

Christin Carter-Su, ScB, PhD Eyal Dassau, PhD

The Anita H. Payne Distinguished University
Professor of Physiology
The Henry Sewall Collegiate Professor
of Physiology
Professor of Molecular and Integrative
Physiology
Professor of Internal Medicine
University of Michigan Medical School
Associate Director
Michigan Diabetes Research Center
Ann Arbor, Michigan
Director, Biomedical Systems Engineering
Research Group
Senior Research Fellow in Biomedical
Engineering in the Harvard John A.
Paulson School of Engineering and Applied
Sciences
Harvard University
Cambridge, Massachusetts
Mehul T. Dattani, MD, MBBS, DCH,
FRCPCH, FRCP

a
Professor

nt
Yee-Ming Chan, MD, PhD Department of Paediatric Endocrinology

ve
Associate Physician Great Ormond Street Hospital for Children
Department of Pediatrics NHS Foundation Trust
Division of Endocrinology Genetics and Genomic Medicine Programme

y
Boston Children’s Hospital University College London Institute of Child

ón
Assistant Professor of Pediatrics Health
od ier
Harvard Medical School London, Great Britain
Boston, Massachusetts ci
pr v
uc
Francisco J. A. de Paula, MD, PhD
re lse

Ronald Cohen, MD Associate Professor of Endocrinology

Associate Professor and Metabolism
su E

Department of Medicine Department of Internal Medicine

University of Chicago Ribeirão Preto Medical School
a de

Chicago, Illinois University of São Paulo

Ribeirao Preto, Brazil
ib ad

David W. Cooke, MD
Marie B. Demay, MD
oh ied

Associate Professor
Department of Pediatrics Physician and Professor of Medicine
id

Johns Hopkins University School of Medicine Endocrine Unit

Pr op

Baltimore, Maryland Massachusetts General Hospital

Harvard Medical School
Pr

Boston, Massachusetts

Mark E. Cooper, AO, MB BS, PhD, FRACP

Professor and Head Sara A. DiVall, MD
Department of Diabetes Associate Professor
Central Clinical School Departments of Pediatrics
Monash University Division of Endocrinology
Melbourne, Australia University of Washington
Seattle, Washington

Ewerton Cousin, MSc

Postgraduate Program in Epidemiology
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, Brazil

C0245.indd v 02/04/21 10:34 PM

 vi Colaboradores
Bruce B. Duncan, MD, MPH, PhD
Department of Social Medicine and
Postgraduate Program in Epidemiology
School of Medicine
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, Brazil
Eva L. Feldman, MD, PhD
Russell N. DeJong Professor of Neurology
Director, Program for Neurology Research
and Discovery
University of Michigan Medical School
Ann Arbor, Michigan
Ele Ferrannini, MD
Professor of Medicine
Institute of Clinical Physiology
National Research Council
Pisa, Italy
Heather A. Ferris, MD, PhD
Assistant Professor of Medicine
ón
University of Virginia
od ier
Charlottesville, Virginia
ci
pr v
uc
re lse
Sebastiano Filetti, MD
Full Professor of Internal Medicine
su E
Department of Translational and Precision
a de
Medicine
Sapienza University of Rome
Rome, Italy
ib ad
oh ied
Laercio J. Franco, MD, MPH, PhD
id
Professor of Social Medicine
Pr op
Ribeirão Preto Medical School–University
of São Paulo
Pr
Ribeirão Preto, Brazil
Evelien F. Gevers, MD, PhD
Department of Pediatric Endocrinology
Royal London Children’s Hospital
Barts Health NHS Trust
Centre for Endocrinology
William Harvey Research Institute
Queen Mary University of London
London, Great Britian
C0245.indd vi
Ezio Ghigo, MD
Professor of Endocrinology
Division of Endocrinology
Diabetology
and Metabolism
University of Turin
Turin, Italy
Ira J. Goldberg, MD
Clarissa and Edgar Bronfman Jr. Professor
New York University School of Medicine
Director
Division of Endocrinology
Diabetes
and Metabolism
New York University Langone Health
New York, New York
Allison B. Goldfine, MD
Associate Physician, Division
a
of Endocrinology, Diabetes,
nt
and Hypertension
ve
Brigham and Women’s Hospital
Lecturer, Part-Time
Harvard Medical School
y
Boston, Massachusetts
Director, Translational Medicine
Cardiometabolic Disease
Novartis Institute of Biomedical Research
Cambridge, Massachusetts
Peter A. Gottlieb, MD
Professor
Department of Pediatrics
University of Colorado
Aurora, Colorado
Steven K. Grinspoon, MD
Professor of Medicine
Harvard Medical School
Chief
Metabolism Unit
Massachusetts General Hospital
Boston, Massachusetts
Sabine E. Hannema, MD, PhD
Paediatric Endocrinologist
Department of Paediatrics
Leiden University Medical Centre
Leiden, The Netherlands
Department of Paediatric Endocrinology
Erasmus Univeristy Medical Centre
Rotterdam, The Netherlands
Frances J. Hayes, MB BCh, BAO
Associate Professor of Medicine
Harvard Medical School
Clinical Director
Endocrine Division
Massachusetts General Hospital
Boston, Massachusetts
02/04/21 10:35 PM
 Colaboradores vii

Martha Hickey, MD, BA(Hons), MSc,
MBChB, FRCOG, FRANZCOG
Professor
Department of Obstetrics and Gynaecology
University of Melbourne
Melbourne, Australia
Joel. N. Hirschorn, MD, PhD
Chief
Division of Endocrinology
Concordia Professor of Pediatrics
and Professor of Genetics
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
Harshini Katugampola, PhD, BSc, MBBS,
MRCPCH, MSc
Department of Paediatric Endocrinology
Great Ormond Street Hospital for Children
NHS Foundation Trust
Genetics and Genomic Medicine Programme
University College London Institute of Child
Health
London, Great Britain
Andrew M. Kaunitz, MD, FACOG
Professor and Associate Chairman
Department of Obstetrics and Gynecology
University of Florida College of Medicine–
Jacksonville
Jacksonville, Florida

Ken Ho, MD, FRACP, FRCP (UK), FAHMS

Emeritus Professor
St. Vincent’s Hospital Ronald J. Koenig, MD, PhD
Professor

a
Garvan Institute of Medical Research
Department of Internal Medicine

nt
University of New South Wales
Sydney, Australia Division of Metabolism

ve
Endocrinology
and Diabetes

y
University of Michigan
Anthony Hollenberg, MD Ann Arbor, Michigan

ón
Sanford I. Weill Chair
od ier
Joan and Sanford I. Weill Department Peter A. Kopp, MD
of Medicine ci Professor of Medicine
pr v
uc
Division of Endocrinology
re lse

Professor of Medicine
Physician-in-Chief Metabolism
New York Presbyterian/Weill Cornell Medical and Molecular Medicine
su E

Center Center for Genetic Medicine

Northwestern University
a de

New York, New York

Feinberg School of Medicine
Ieuan A. Hughes, MD, MA Chicago, Illinois
ib ad

Emeritus Professor of Paediatrics

Department of Paediatrics Henry M. Kronenberg, MD
oh ied

University of Cambridge Endocrine Unit

Cambridge, Great Britain Massachusetts General Hospital
id

Boston, Massachusetts
Pr op
Pr

C. Ronald Kahn, MD
Chief Academic Officer
Joslin Diabetes Center Lori Laffel, MD, MPH
Mary K. Iacocca Professor of Medicine Chief, Pediatric, Adolescent and Young Adult
Department of Medicine Section
Harvard Medical School Senior Investigator and Head, Section on
Boston, Massachusetts Clinical, Behavioral and Outomes Research
Joslin Diabetes Center
Ursula Kaiser, MD, FACP Professor of Pediatrics
Chief, Division of Endocrinology, Diabetes, Harvard Medical School
and Hypertension Boston, Massachusetts
George W. Thorn, MD, Distinguished
Professor in Endocrinology
Department of Medicine
Brigham and Women’s Hospital
Professor of Medicine
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts

C0245.indd vii 02/04/21 10:36 PM

 viii Colaboradores

Steven W. J. Lamberts, MD, PhD Eleftheria Maratos-Flier, MD

Professor of Internal Medicine
Erasmus Medical Center
Rotterdam, The Netherlands
Fabio Lanfranco, MD, PhD
Division of Endocrinology
Diabetology
and Metabolism
Department of Medical Sciences
University of Turin
Turin, Italy
Professor Emerita
Department of Medicine
Beth Israel Deaconess Medical Center
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
Director Translation Medicine
Cardiovascular-Metabolic Disease
Novartis Institutes of Biomedical Research
Cambridge, Massachusetts
Andrea Mari, PhD
Institute of Neuroscience
National Research Council
Padua, Italy

P. Reed Larsen, MD, FRCP

Professor of Medicine Alvin M. Matsumoto, MD
Harvard Medical School Professor of Medicine

a
Senior Physician University of Washington School of Medicine

nt
Division of Endocrinology Seattle, Washington

ve
Diabetes
and Metabolism
Brigham and Women’s Hospital

y
Boston, Massachusetts

ón
od ier
Sophie Leboulleux, MD, PhD Dayna E. McGill, MD
Department of Nuclear Medicineci Research Associate, Section on Clinical,
pr v
uc
and Endocrine Oncology Behavioral, and Outcomes Research
re lse

Gustave Roussy Pediatric Endocrinologist, Pediatric,

Villejuif, France Adolescent, and Young Adult Section
su E

Joslin Diabetes Center

Instructor of Pediatrics
a de

Harvard Medical School

Ronald M. Lechan, MD, PhD Boston, Massachusetts
Professor of Medicine
ib ad

Department of Medicine Shlomo Melmed, MB ChB, MACP

Division of Endocrinology
oh ied

Executive Vice President and Dean

Tufts Medical Center of the Medical Faculty
id

Boston, Massachusetts Cedars-Sinai Medical Center

Pr op

Los Angeles, California

Pr

Amit R. Majithia, MD
Assistant Professor
Departments of Medicine and Pediatrics Victor Montori, MD, MS
University of California San Diego School Professor of Medicine
of Medicine Division of Endocrinology
La Jolla, California Diabetes
and Nutrition
Knowledge and Evaluation Research Unit
in Endocrinology
Spyridoula Maraka, MD, MSc
Mayo Clinic
Assistant Professor of Medicine
Rochester, Minnesota
Division of Endocrinology and Metabolism
University of Arkansas for Medical Sciences Martin G. Myers, Jr., MD, PhD
Department of Medicine Professor
Central Arkansas Veterans Healthcare System Department of Internal Medicine
Little Rock, Arkansas University of Michigan
Knowledge and Evaluation Research Unit Ann Arbor, Michigan
in Endocrinology
Mayo Clinic
Rochester, Minnesota

C0245.indd viii 02/04/21 10:38 PM

 Colaboradores ix

John D. C. Newell-Price, MA, PhD, FRCP Naykky Singh Ospina, MD, MS

Professor of Endocrinology, Oncology, Assistant Professor
and Metabolism Department of Medicine
The Medical School Division of Endocrinology
University of Sheffield Department of Medicine
Sheffield, England University of Florida
Gainesville, Florida

Paul J. Newey, MBChB (Hons), BSc (Hons),
DPhil, FRCP
Senior Lecturer in Endocrinology
Division of Molecular and Clinical Medicine
Jacqui Wood Cancer Centre
Ninewells Hospital and Medical School
University of Dundee
Dundee, Scotland
Joshua F. Nitsche, MD, PhD
Associate Professor
Division of Maternal-Fetal Medicine
Jorge Plutzky, MD
Director, Preventive Cardiology
Director, The Vascular Disease Prevention
Program
Division of Cardiovascular Medicine
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
Kenneth S. Polonsky, MD
Richard T. Crane Distinguished Service
Professor
Dean of the Division of the Biological

a
Department of Obstetrics and Gynecology Sciences and the Pritzker School of

nt
Wake Forest School of Medicine Medicine

ve
Winston Salem, North Carolina Executive Vice President for Medical Affairs
University of Chicago

y
Chicago, Illinois

ón
Kjell Öberg, MD, PhD Sally Radovick, MD
od ier
Professor Professor of Pediatrics
ci
Department of Endocrine Oncology Rutgers Robert Wood Johnson Medical
pr v
uc
University Hospital School
re lse

Uppsala, Sweden New Brunswick, New Jersey

su E
a de

David P. Olson, MD, PhD Ajay D. Rao, MD, MMSc

Associate Professor
ib ad

Associate Professor of Medicine

Department of Pediatrics Section of Endocrinology, Diabetes,
University of Michigan
oh ied

and Metabolism
Ann Arbor, Michigan Center for Metabolic Disease and Research
id

Lewis Katz School of Medicine at Temple

Pr op

University
Philadelphia, Pennsylvania
Pr

Sudhaker D. Rao, MBBS

Section Head, Bone and Mineral Disorders,
Division of Endocrinology, Diabetes,
Brian T. O’Neill, MD, PhD
and Bone and Mineral Disorders
Assistant Professor
Director, Bone and Mineral Research
Fraternal Order of Eagles Diabetes Research
Laboratory
Center
Henry Ford Health System
Department of Internal Medicine
Detroit, Michigan
Division of Endocrinology
University of Iowa
Iowa City, Iowa

C0245.indd ix 02/04/21 10:39 PM

 x Colaboradores

Matthew C. Riddle, MD Domenico Salvatore, MD, PhD

Professor of Medicine Professor of Endocrinology
Division of Endocrinology, Diabetes, Department of Public Health
and Clinical Nutrition University of Naples “Federico II”
Oregon Health & Science University Naples, Italy
Portland, Oregon
Rene Rodriguez-Gutierrez, MD, MS
Professor of Medicine
Plataforma INVEST Medicina UANL-KER Victoria Sandler, MD
Unit (KER Unit Mexico) Clinical Assistant Professor
Facultad de Medicina Division of Endocrinology
Endocrinology Division NorthShore University Health System
Hospital Universitario “Dr. José E. Gonzalez” Evanston, Illinois
Universidad Autónoma de Nuevo León
Monterrey, México
Knowledge and Evaluation Research Unit
in Endocrinology
Mayo Clinic Maria Inês Schmidt, MD, PhD
Rochester, Minnesota Professor
Department of Social Medicine and

a
Clifford J. Rosen, MD Postgraduate Program in Epidemiology

nt
Professor of Medicine School of Medicine

ve
Tufts University School of Medicine Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Boston, Massachusetts Porto Alegre, Brazil

y
Clay F. Semenkovich, MD

ón
Irene E. and Michael M. Karl Professor
od ier
Washington University School of Medicine
Evan D. Rosen, MD, PhD
ci Chief, Division of Endocrinology,
pr v
uc
Metabolism, and Lipid Research
re lse

Chief, Division of Endocrinology, Diabetes, Washington University

and Metabolism St. Louis, Missouri
Beth Israel Deaconess Medical Center
su E

Professor of Medicine
a de

Harvard Medical School Patrick M. Sluss, PhD

Boston, Massachusetts Associate Director, Clinical Pathology Core
Institute Member Pathology Service
ib ad

Broad Institute of Harvard and MIT Massachusetts General Hospital

Cambridge, Massachusetts Associate Professor of Pathology
oh ied

Harvard Medical School

Stephen M. Rosenthal, MD
id

Boston, Massachusetts
Pr op

Professor of Pediatrics
Division of Endocrinology and Diabetes
Pr

Medical Director, Child and Adolescent Christian J. Strasburger, MD

Gender Center
Benioff Children’s Hospital
University of California San Francisco
San Francisco, California
Mahmoud Salama, MD, PhD
Adjunct Assistant Professor
Department of Obstetrics and Gynecology
Northwestern University
Chicago, Illinois
Professor of Medicine
Chief, Division of Clinical Endocrinology,
Department of Endocrinology, Diabetes,
and Nutritional Medicine
Charité Universitaetsmedizin
Berlin, Germany
Dennis M. Styne, MD
Yocha Dehe Chair of Pediatric Endocrinology
Professor of Pediatrics
University of California
Davis, California

C0245.indd x 02/04/21 10:40 PM

 Colaboradores xi

Jennifer K. Sun, MD, MPH Annewieke W. van den Beld, MD, PhD
Associate Professor of Ophthalmology Department of Internal Medicine
Harvard Medical School Groene Hart Hospital
Chief, Center for Clinical Eye Research Gouda, The Netherlands
and Trials Department of Endocrinology
Beetham Eye Institute Erasmus Medical Center
Investigator, Research Division Rotterdam, The Netherlands
Joslin Diabetes Center
Boston, Massachusetts
Joseph G. Verbalis, MD
Vin Tangpricha, MD, PhD Professor of Medicine
Professor of Medicine Georgetown University
Division of Endocrinology, Metabolism, Chief, Endocrinology and Metabolism
and Lipids Georgetown University Hospital
Emory University School of Medicine Washington, District of Columbia
Atlanta, Georgia
Staff Physician
Atlanta VA Medical Center
Decatur, Georgia Anthony P. Weetman, MD, DSc
Emeritus Professor of Medicine
Rajesh V. Thakker, MD, ScD, FRCP, FRC- Department of Human Metabolism

a
Path, FRS, FMedSci University of Sheffield

nt
Academic Endocrine Unit Sheffield, Great Britain

ve
Radcliffe Department of Medicine
University of Oxford
Oxford Centre for Diabetes

y
Endocrinology and Metabolism (OCDEM)

ón
Churchill Hospital Wilmar M. Wiersinga, MD, PhD
od ier
Oxford, United Kingdom Professor of Endocrinology
ci Department of Endocrinology
pr v
uc
Robert L. Thomas, MD, PhD and Metabolism
re lse

Resident Physician Academic Medical Center

Department of Internal Medicine Amsterdam, The Netherlands
su E

University of California
San Diego, California Teresa K. Woodruff, PhD
a de

Thomas J. Watkins Professor of Obstetrics

and Gynecology
ib ad

Christopher J. Thompson, MD, MBChB, Northwestern University

FRCP, FRCPI Chicago, Illinois
oh ied

Professor of Endocrinology
Academic Department of Endocrinology
id

Beaumont Hospital/Royal College of Surgeons

Pr op

in Ireland Medical School William F. Young, Jr., MD, MSc

Professor of Medicine, Tyson Family
Pr

Dublin, Ireland
Endocrinology Clinical Professor, Division
R. Michael Tuttle, MD of Endocrinology, Diabetes, Metabolism,
Clinical Director and Nutrition
Endocrinology Service Mayo Clinic
Department of Medicine Rochester, Minnesota
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
New York, New York

C0245.indd xi 02/04/21 10:41 PM

 Prefacio
Es un verdadero placer para los editores dar la bienvenida al lector a
la 14.ª edición, que marca su 69.° aniversario, de Williams. Tratado de
endocrinología. En esta nueva edición hemos hecho cuanto estaba en
nuestra mano para mantener vigente el mandato original de Robert
Williams, allá por 1950, de publicar un «análisis condensado y acredita-
do del abordaje de las endocrinopatías clínicas, basado en la aplicación
de la información fundamental obtenida de la investigación química
y fisiológica». Con el paso de las décadas, nuestro objetivo académico
se ha visto enriquecido por la incorporación de los conocimientos
científicos genéticos, moleculares, celulares y poblacionales que cons-
tituyen en conjunto la base de numerosas nuevas perspectivas, tanto
de la patogenia como del tratamiento de los trastornos endocrinos.
Los editores del presente tratado desean ofrecer un convincente reco-
rrido por la ingente profusión de información surgida a partir de los
nuevos descubrimientos médicos, que implica un radical avance en
ón
este campo y aporta nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes
od ier
con enfermedades endocrinas. Nuestro reto radica en continuar siendo
ci
tanto concisos como didácticos, dando una completa cobertura al
pr v
uc
mismo tiempo a la ciencia endocrinológica aplicada y clínica de una
re lse
manera accesible.
Teniendo presentes estos objetivos, hemos reunido una vez más a
su E
un completo equipo de prestigiosas autoridades en la materia, cada
una de las cuales contribuye con su experiencia y su saber a sintetizar
a de
el conocimiento actual sobre su respectiva área de trabajo. En esta
edición hemos incorporado nuevos capítulos sobre la tasa global de
ib ad
oh ied
id
Pr op
Pr
xii
C0250.indd xii
endocrinopatías y sobre el conocimiento y el manejo de las cada
vez más abundantes directrices de práctica clínica especializadas
en endocrinología, así como sendos capítulos dedicados a la endo-
crinología transgénero y la osteomalacia. La información sobre la
diabetes mellitus se ha ampliado con capítulos específicos dedicados
a la fisiología de la secreción de insulina, así como con una com-
pleta actualización del abordaje terapéutico de la diabetes mellitus
de tipo 2. Estas nuevas contribuciones reflejan el cambiante énfasis
a
de la práctica de la endocrinología actual y la disponibilidad de
nt
una abundancia de nuevos conocimientos y opciones terapéuticas
que, en conjunto, afectan de manera sustancial a la práctica clínica.
ve
Cada una de las secciones se ha sometido a una revisión a fondo y
a una minuciosa actualización, a fin de ofrecer a nuestros lectores la
y
información más optimizada y reciente.
Agradecemos profundamente los denodados esfuerzos de nues-
tras valiosas colaboradoras en nuestras respectivas consultas, Shira
Berman y Grace Labrado. Expresamos nuestra gratitud también a
nuestras compañeras de Elsevier –Rae Robertson y Nancy Duffy– por
haber atendido al proceso de producción editorial de un modo tan
profesional. El resultado de este texto ejemplar es el fruto de su dominio
de la edición médica. Confiamos en que nuestros esfuerzos combinados
hayan alcanzado el éxito en la consecución de los elevados estándares
establecidos en las ediciones previas, que han hecho de Williams.
Tratado de endocrinología la obra de referencia clásica para todos los
interesados en la endocrinología.
02/04/21 10:29 PM
 Índice de capítulos

Sección I: Hormonas y acción hormonal Sección III: Tiroides

1 Principios de endocrinología, 2 11 Fisiopatología de la tiroides y evaluación
Shlomo Melmed, Richard J. Auchus, Allison B. Goldfine, diagnóstica, 332
Ronald J. Koenig, Clifford J. Rosen, P. Reed Larsen, Domenico Salvatore, Ronald Cohen, Peter A. Kopp
Kenneth S. Polonsky y Henry M. Kronenberg y P. Reed Larsen

2 Principios de la acción hormonal, 13 12 Hipertiroidismo, 364

a
nt
Evan D. Rosen y Christin Carter-Su Anthony Hollenberg y Wilmar M. Wiersinga

ve
3 Genética de la endocrinología, 42 13 Hipotiroidismo y tiroiditis, 404
Robert L. Thomas, Joel N. Hirschhorn y Amit R. Majithia Gregory A. Brent y Anthony P. Weetman

y
ón
4 Técnicas de laboratorio para el diagnóstico 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos
od ier
de las endocrinopatías, 62 nodulares y cáncer de tiroides, 433
Patrick M. Sluss y Frances J. Hayes
ci Sebastiano Filetti, R. Michael Tuttle, Sophie Leboulleux
pr v
uc
re lse

y Erik K. Alexander
5 Tasa global de endocrinopatías, 91
Maria Inês Schmidt, Laercio J. Franco, Ewerton Cousin
su E

y Bruce B. Duncan
Sección IV: Corteza suprarrenal
a de

e hipertensión endocrina
6 Navegación a través de las directrices de práctica
15 Corteza suprarrenal, 480
ib ad

clínica en endocrinología, 103

John D. C. Newell-Price y Richard J. Auchus
Naykky Singh Ospina, Spyridoula Maraka,
oh ied

Rene Rodriguez-Gutierrez, Juan P. Brito y Victor Montori

16 Hipertensión endocrina, 542
id

William F. Young Jr.

Pr op

Sección II: Hipotálamo e hipófisis

Pr

7 Neuroendocrinología, 114 Sección V: Desarrollo y función sexuales

Ronald M. Lechan
17 Fisiología y anatomopatología
8 Fisiología y evaluación diagnóstica del eje reproductor femenino, 574
de la hipófisis, 184 Serdar E. Bulun
Ursula Kaiser y Ken Ho
18 Anticoncepción hormonal, 642
9 Masas y tumores hipofisarios, 236 Rebecca H. Allen, Andrew M. Kaunitz, Martha Hickey
Shlomo Melmed y Annabelle Brennan

10 Neurohipófisis, 303 19 Patología testicular, 668

Christopher J. Thompson y Joseph G. Verbalis Alvin M. Matsumoto y Bradley D. Anawalt

xiii

C0255.indd xiii 02/04/21 9:46 PM

 xiv Índice de capítulos

20 Disfunción sexual masculina y femenina, 756 34 Fisiopatología de la diabetes mellitus

Shalender Bhasin y Rosemary Basson de tipo 2, 1349
C. Ronald Kahn, Heather A. Ferris y Brian T. O’Neill
21 Endocrinología de la transexualidad, 796
Stephen M. Rosenthal y Vin Tangpricha 35 Tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, 1371
Matthew C. Riddle y Andrew J. Ahmann
Sección VI: Endocrinología y ciclo vital
36 Diabetes mellitus de tipo 1, 1403
Sección VI A: Materno-fetal Mark A. Atkinson, Dayna E. McGill, Eyal Dassau y Lori Laffel

22 Cambios endocrinos en el embarazo, 808 37 Complicaciones de la diabetes mellitus, 1438

Joshua F. Nitsche, Glenn D. Braunstein y Sarah L. Berga Michael Brownlee, Lloyd P. Aiello, Jennifer K. Sun,
Mark E. Cooper, Eva L. Feldman, Jorge Plutzky
23 Endocrinología del desarrollo fetal, 825 y Andrew J. M. Boulton
Harshini Katugampola, Evelien F. Gevers y Mehul T. Dattani
38 Hipoglucemia, 1525
Sección VI B: Infancia Philip E. Cryer y Ana María Arbeláez

24 Trastornos del desarrollo sexual, 867

39 Control neuroendocrino de las reservas

a
Yee-Ming Chan, Sabine E. Hannema, John C. Achermann
de energía, 1552

nt
y Ieuan A. Hughes
Martin G. Myers Jr. y David P. Olson

ve
25 Crecimiento normal y alterado en los niños, 937
40 Obesidad, 1567
David W. Cooke, Sara A. DiVall y Sally Radovick

y
Eleftheria Maratos-Flier

ón
26 Fisiología y trastornos de la pubertad, 1023
od ier
41 Trastornos del metabolismo de los lípidos, 1581
Dennis M. Styne
ci Clay F. Semenkovich y Ira J. Goldberg
pr v
uc
re lse

Sección VI C: Adulto Sección IX: Trastornos poliendocrinos

27 Hormonas y deporte, 1165 y neoplásicos
su E

Fabio Lanfranco, Ezio Ghigo y Christian J. Strasburger

a de

42 Neoplasia endocrina múltiple, 1622

28 Endocrinología y envejecimiento, 1179 Paul J. Newey y Rajesh V. Thakker
ib ad

Annewieke W. van den Beld y Steven W. J. Lamberts

43 Síndromes de inmunoendocrinopatía, 1658
oh ied

Sección VII: Metabolismo mineral Jennifer M. Barker, Peter A. Gottlieb y Mark S. Anderson
id

29 Hormonas y trastornos del metabolismo 44 Endocrinología de la infección

Pr op

mineral, 1196 por el VIH/sida, 1672

Pr

F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay y Henry M. Kronenberg Todd T. Brown y Steven K. Grinspoon

30 Osteoporosis: aspectos básicos y clínicos, 1256 45 Tumores neuroendocrinos y trastornos

Francisco J. A. de Paula, Dennis M. Black y Clifford J. Rosen relacionados, 1691
Kjell Öberg
31 Raquitismo y osteomalacia, 1298
Arti Bhan, Ajay D. Rao, Sanjay K. Bhadada y Sudhaker D. Rao 46 Abordaje de los trastornos de la reproducción
en pacientes con cáncer, 1710
32 Cálculos renales, 1318 Mahmoud Salama, Victoria Sandler y Teresa K. Woodruff
David A. Bushinsky
Índice alfabético, 1725
Sección VIII: Trastornos del metabolismo
de los hidratos de carbono y las grasas
33 Fisiología de la secreción de insulina, 1338
Ele Ferrannini y Andrea Mari

C0255.indd xiv 02/04/21 9:46 PM

 14
Bocio difuso no tóxico, trastornos
tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
SEBASTIANO FILETTI , R. MICHAEL TUTTLE , SOPHIE LEBOULLEUX
Y ERIK K. ALEXANDER
Í N D I C E D E L C A P Í T U LO
Imagen estructural y funcional de la tiroides, 433
Bocio no tóxico y enfermedad nodular tiroidea, 437
Opciones en el manejo de los pacientes con bocio difuso
no tóxico y enfermedad tiroidea nodular, 444
Trastornos malignos de la tiroides, 445
ón
od ier
P U N TO S C L AV E ci
pr v
• La ecografía del cuello se ha convertido en una parte
uc
re lse
integral de la evaluación clínica de los pacientes
con enfermedades de la tiroides y una herramienta útil
en pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo.
su E
• Se ha conseguido una estratificación de riesgo más precisa
de los pacientes con cáncer de tiroides.
a de
• El seguimiento o las estrategias quirúrgicas menos invasivas
pueden llevarse a cabo de manera segura para pacientes
ib ad
con cáncer de tiroides de bajo riesgo.
oh ied
id
Pr op
E
ste capítulo revisa las técnicas de imagen disponibles para evaluar
Pr
las anomalías estructurales de la tiroides. Además, se ocupa del
tratamiento del bocio difuso no tóxico, así como de las neoplasias
tiroideas benignas y malignas. El bocio que produce tirotoxicosis y otras
afecciones tiroideas derivadas de la enfermedad tiroidea autoinmuni-
taria se abordan en los capítulos 11-13. El apartado sobre el manejo
de los nódulos tiroideos y los tumores malignos de tiroides se basa en
gran medida en las guías disponibles recientemente de la American
Thyroid Association (ATA).1
Imagen estructural y funcional de la tiroides
Ecografía
La ecografía es una técnica no invasiva que se ha convertido en una
parte integral de la evaluación clínica de un paciente con problemas
de tiroides.2 Un transductor emite ondas de sonido de alta frecuencia
que se reflejan a medida que pasan a través del cuerpo, por lo que el
transductor recibe los ecos de retorno y también actúa como receptor.
La amplitud de las ondas sonoras reflejadas está influenciada por las
diferencias en la impedancia acústica de los tejidos encontrados por
© 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
C0070.indd 433
a
nt
Tratamiento quirúrgico de la neoplasia maligna tiroidea, 463
Tratamiento postoperatorio de la neoplasia tiroidea, 466
ve
Seguimiento a largo plazo de los pacientes con cáncer de tiroides
después de la terapia inicial, 468
y
• El tratamiento con yodo radiactivo para la ablación y como
terapia adyuvante para pacientes de riesgo intermedio y alto
debe usarse de forma selectiva.
• Se ha descubierto un perfil molecular más detallado de los nódulos
tiroideos y el cáncer de tiroides. Esto permite una mejor detección
prequirúrgica de los nódulos tiroideos benignos o malignos
y un perfil más preciso para el cáncer de tiroides de alto riesgo.
• La terapia dirigida ha cambiado el enfoque de los pacientes
con cáncer de tiroides metastásico diferenciado y medular.
el sonido; por ejemplo, las estructuras llenas de fluidos reflejan pocos
ecos y, por tanto, tienen pocos ecos internos y márgenes bien definidos;
las estructuras sólidas reflejan cantidades variables de sonido y, por
tanto, tienen diversos grados de ecos internos y márgenes menos bien
definidos, y las estructuras calcificadas reflejan prácticamente todo el
sonido entrante y producen ecos pronunciados con una sombra acústica
posterior. El parénquima tiroideo, las estructuras anatómicas circun-
dantes y los nódulos tiroideos de hasta 2 mm de diámetro se pueden
detectar fácilmente. La ecografía Doppler de flujo de color permite la
visualización de los vasos y la evaluación de la vascularización nodular.
La glándula tiroidea debe examinarse a fondo en planos transversales
y longitudinales. Las imágenes de pacientes con nódulos tiroideos y
durante el seguimiento del cáncer de tiroides también deben incluir la
evaluación de los compartimentos regionales de los ganglios linfáticos
del cuello, con el objetivo de identificar los ganglios agrandados y
patológicos.3 El parénquima tiroideo normal tiene una ecogenicidad
homogénea característica de nivel medio, con poca arquitectura inter-
na identificable (fig. 14.1). Los músculos circundantes suelen tener
una apariencia hipoecoica. La tráquea llena de aire en la línea media
proporciona una superficie reflectante curvilínea característica con un
artefacto de reverberación asociado.
433
15/03/21 5:15 PM
 434 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
MI
ECM
Y
A de malignidad (particularmente en nódulos que son citológicamente
Músculos infrahioideos Esófago
Tráquea
Tiroides
Músculo
esternocleidomastoideo Vena yugular
interna
Arteria C7 Músculo
B carótida común longus colli
• Figura 14.1 Ecografía compuesta transversal (A) y mapa anatómico
correspondiente (B) de la glándula tiroidea normal. C, arteria carótida
ón
común; C7, séptima vértebra cervical; ECM, músculo esternocleidomas-
od ier
toideo; LC, músculo longus colli; MI, músculos infrahioideos; T, tiroides;
ci
TR, tráquea; Y, vena yugular interna. (Tomado de Rifkin MD, Charboneau JW,
Laing FC. Special course: ultrasound 1991. In: Reading CC, ed. Syllabus:
pr v
uc
Thyroid, Parathyroid, and Cervical Lymph Nodes. Oak Brook, IL: Radiolo-
re lse
gical Society of North America; 1991:363–377.)
su E
Una representación esquemática del cuello que muestra la ubicación
a de
de cualquier hallazgo anómalo y sus características es un complemento
útil para las imágenes de película de rutina grabadas durante un exa-
ib ad
men ecográfico. Un mapa cervical con compartimentos4 (fig. 14.2)
puede ayudar a comunicar las relaciones anatómicas de los hallazgos
oh ied
(y/o patología) más claramente al médico que lo solicita y sirve como
referencia para el ecografista en los exámenes de seguimiento.
id
La ecografía del cuello es clínicamente útil en cada paso de la eva-
Pr op
luación de la tiroides (tabla 14.1). Confirma la presencia o ausencia
de un nódulo tiroideo cuando los hallazgos en el examen físico son
Pr
equívocos y pueden revelar la presencia de otros nódulos no palpa-
bles. La ecografía Doppler en escala de grises y en color se utiliza para
evaluar las características ecográficas del nódulo, incluidos el tamaño,
la forma, la ecogenicidad (marcada o levemente hipoecoica, isoecoica o
hiperecoica), los márgenes (irregulares o lisos), la composición (quística,
sólida o mixta), la presencia de calcificaciones gruesas o finas (micros-
cópicas) y el flujo sanguíneo interno. Esta evaluación puede ser muy
útil para estimar el riesgo de cáncer en un nódulo determinado. Sin
embargo, las descripciones de las características ecográficas individuales
muestran una amplia variabilidad interobservador. En parte debido a
esto, la American Thyroid Association1 y otros organismos científicos5-8
han propuesto sistemas escalonados que pueden usarse para estimar
el riesgo de malignidad de un nódulo (según sus características eco-
gráficas) y determinar si requiere una punción-aspiración con aguja fina
(PAAF) según el tamaño. En 2017, el American College of Radiology
(ACR)6 publicó un sistema de puntuación que promueve la evaluación
sistemática de las características de imagen de los nódulos tiroideos,
el Thyroid Imaging Reporting and Data System (TIRADS), que se
inspira en los enfoques recomendados de el ACR para las imágenes de
la mama (BIRADS) y otros órganos. Se evalúan cinco características
de ecografías y se puntúan numéricamente, y, en función de la suma
C0070.indd 434
de las cinco puntuaciones, el nódulo se asigna a una de las cinco clases
TIRADS, cada una de las cuales refleja un riesgo estimado de cáncer y
recomendaciones para el tratamiento (a menudo incluyendo la PAAF
o el seguimiento). Se ha demostrado que estos sistemas de clasificación
mejoran la variabilidad interobservador.9 La ecografía también permite
una evaluación exhaustiva de los compartimentos regionales de los
ganglios linfáticos.
La elastografía evalúa la rigidez del tejido dentro de un nódulo
tiroideo sólido aislado y puede resultar útil como indicador de riesgo
indeterminados).10 Los primeros resultados sugirieron una especificidad
y sensibilidad muy altas, independientemente del tamaño del nódu-
lo. Resultados más recientes sugieren que la evaluación del riesgo de
cáncer con la elastografía puede ser inferior a la ecografía en escala
de grises,11 con valores predictivos positivos de solo el 30-40%.12
Estos datos contradictorios sugieren que la evaluación elastográfica de
los nódulos tiroideos depende en gran medida del usuario. Además,
requiere paquetes de software especiales. La elastografía no se puede
aplicar a nódulos parcialmente o en su mayoría quísticos, y puede resultar
difícil en un bocio multinodular.
En pacientes con cáncer de tiroides conocido, la ecografía puede
a
ser útil para evaluar la extensión de la enfermedad, tanto preoperatoria
nt
como postoperatoriamente.13 Por tanto, en los pacientes que presentan
linfoadenopatías cervicales causadas por un cáncer papilar de tiroides
ve
(CPT), pero en quienes la glándula es normal en la palpación, la eco-
grafía puede usarse en el preoperatorio para detectar un foco intrati-
y
roideo primario oculto. Debe obtenerse una ecografía preoperatoria en
todos los pacientes con un cáncer diferenciado de tiroides o un cáncer
medular de tiroides (CMT) para identificar en el preoperatorio las loca-
lizaciones anatómicas de cualquier ganglio linfático regional sospechoso
desde el punto de vista ecográfico y, por tanto, permitir la planificación
de la disección ganglionar.1,14 De forma ocasional, lesiones residuales
de cáncer que se habían observado en el preoperatorio y confirmado
con PAAF guiada con ecografía se pueden identificar con ecografía
intraoperatoria mediante el uso de una sonda de ultrasonido portátil
o mediante un tatuaje preoperatorio de carbón guiado por ecografía.15
Después de la terapia inicial para el cáncer folicular de tiroides
(CFT), la ecografía (junto con la medición de tiroglobulina sérica [Tg])
representa el método más útil para detectar la enfermedad residual,
recurrente o metastásica en el cuello.3,16,17 En pacientes que han sufrido
una tiroidectomía subtotal, la apariencia ecográfica del tejido tiroideo
restante puede ser un factor importante en la decisión de recomendar
la tiroidectomía completa. Además, es más sensible que la palpación del
cuello para detectar la enfermedad recurrente dentro del lecho tiroideo
y la enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos cervicales.
La ecografía también es la modalidad estándar para guiar la PAAF de
la mayoría de los nódulos tiroideos y los ganglios linfáticos cervicales,
lo que demuestra una mejoría de la exactitud y una reducción en las
muestras no diagnósticas.1
Gammagrafía tiroidea
La localización del tejido tiroideo funcionante o no funcionante en el
área de la glándula tiroidea o en cualquier otro lugar es posible gracias a
las técnicas de gammagrafía externa. El principio subyacente es que los
isótopos que se acumulan selectivamente en el tejido tiroideo se pueden
detectar con una gammacámara y los datos se pueden transformar
en una pantalla visual. La radiactividad en áreas específicas puede
cuantificarse.18-20 Las unidades de medida utilizadas en la evaluación
de la dosis de radiación y la radiactividad se definen en la tabla 14.2.
Se utilizan varios radioisótopos en las imágenes de tiroides. El
pertecnetato de tecnecio 99m ( 99mTc) es un anión monovalente
que se concentra activamente en la glándula tiroidea, pero sufre una
unión orgánica insignificante y se difunde fuera de la glándula tiroidea
a medida que disminuye su concentración en la sangre. La corta vida
media física del 99 m Tc (6 h), su baja captación fraccional y su
15/03/21 5:15 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 435

Glándula
submandibular
IIB IIA
IB Digástrico
anterior
IA
Nervio accesorio Hueso hioides
espinal III
Vena yugular
VA
Esternocleidomastoideo
Arteria carótida
VI

IV Cartílago
VB cricoides

a
nt
A

ve
Hueso hioides

y
ón
Margen posterior de la
od ier
1 glándula submandibular
ci
pr v
uc
Margen posterior
2
re lse

del esternocleidomastoideo
Bifurcación carotídea
su E

6
3 Margen anterior del trapecio
a de

Margen anterior
5 del cartílago cricoides
ib ad

4
Margen lateral de la ACC
oh ied
id
Pr op

B
• Figura 14.2 A. Esquema anatómico del cuello con compartimentos. B. El mapa cervical, derivado de imágenes
Pr

sonográficas, ayuda a comunicar las relaciones anatómicas de la enfermedad a los médicos y sirve como
referencia para los exámenes de seguimiento; los colores estándar se utilizan para caracterizar cualquier hallazgo.
ACC, arteria carótida común. (A, tomado de Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised management
guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009;19:1167–1214, usado
con autorización; B, por cortesía de J. W. Charboneau, Mayo Clinic, usado con autorización.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TABLA 14.1 Utilidad clínica de la ecografía del cuello
Mapa del cuello (áreas de tiroides y ganglios linfáticos)
Glándula tiroidea: tamaño, volumen, características
Nódulos: número y características de cada nódulo: diámetro, forma,
ecogenicidad, composición, límites, presencia de calcificaciones,
vascularización
Compartimentos ganglionares
Seguimiento: número y diámetros de los nódulos
Protocolo para la biopsia por punción y aspiración con aguja fina
Seguimiento del cáncer de tiroides: lecho tiroideo y ganglios linfáticos
regionales
Protocolo para la ablación térmica y de etanol
permanencia transitoria dentro de la tiroides hacen que la radiación
que llega a la glándula tiroidea sea muy baja por la actividad estándar.
En consecuencia, la administración intravenosa de radiactividad mayor
de 37 MBq (1 mCi) permite obtener imágenes adecuadas de la tiroides
aproximadamente 30 min después.
Se han usado dos isótopos radiactivos de yodo en las imágenes de la
tiroides. El yodo 131 (131I) se usaba comúnmente en el pasado. Al con-
trario que el 99mTc, los isótopos de yodo experimentan unión orgánica.
Sin embargo, 131I es un emisor β, su vida media física es de 8,1 días y
la energía de su rayo γ principal es alta. Debido a esto, el 131I está mal
adaptado para su detección.20 En muchos aspectos, el 123I es un isótopo
ideal para las imágenes de la tiroides debido a su corta vida media
(0,55 días) y la ausencia de radiación β, pero desafortunadamente es
mucho más costoso.21

C0070.indd 435 15/03/21 5:15 PM

 436 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

TABLA 14.2 Nomenclatura de radiación: alta concentración de yodo, tiene una mayor atenuación que los tejidos
unidades tradicionales y del Sistema blandos circundantes. Los avances recientes con la TC en espiral y los
algoritmos de reconstrucción han mejorado el rendimiento de este
Internacional (SI) método.28,29
Dosis de radiación absorbida La TC no puede distinguir los nódulos benignos de los malignos
ni proporcionar información sobre el estado funcional de un nódulo.
Unidades Sin embargo, puede definir la extensión anatómica de bocios grandes
Gy (gray) y rad (dosis absorbida por radiación) con gran claridad. La TC puede proporcionar información útil sobre
Conversiones la presencia y el alcance de los bocios intratorácicos (subesternales).
1 Gy = 100 rad = absorción de 1 J/kg Los hallazgos en la TC de una masa intratorácica en continuidad con
1 rad = 0,01 Gy = 1 cGy la glándula tiroidea, con alta atenuación en imágenes sin contraste y
realce marcado después de la inyección de material de contraste intrave-
Dosis de radiación equivalente noso, sugieren bocio intratorácico. La exploración con yodo radiactivo
Unidades también se puede realizar en este entorno clínico, pero pueden pro-
Sv (sievert) y rem (equivalente de roentgen en el hombre) ducirse resultados falsos negativos cuando hay poco o ningún tejido
funcionante presente en el bocio intratorácico.
Conversión En procesos patológicos agresivos, como el cáncer anaplásico de
1 Sv = 100 rem tiroides (CAT), la TC con inyección de contraste es la técnica de primera
línea más frecuentemente recomendada para identificar metástasis en los
Radiactividad (o actividad)
ganglios linfáticos y definir las relaciones del tumor con las estructuras
Unidades circundantes, incluidos los vasos y el tracto aerodigestivo.28,29 La TC es

a
Bq (becquerelio) y Ci (curio) menos sensible que la ecografía del cuello para la detección de metástasis

nt
Conversiones en los ganglios linfáticos. Sin embargo, la TC con contraste puede ser un
complemento útil para la ecografía para explorar el mediastino y para las

ve
1 Bq = 1 desintegración por segundo = 27 pCi
1 mCi = 37 MBq evaluaciones preoperatorias de la invasión vascular y la participación del
1 GBq = 103 MBq = 106 kBq = 109 Bq espacio retrotraqueal. La TC de alta resolución sin realce de contraste

y
es el método más sensible para la detección de micrometástasis en los
Notas pulmones. Debido a la necesidad de infundir agentes de contraste que

ón
Debido a que el becquerelio es extremadamente pequeño, los múltiplos contienen yodo para la TC del cuello y el mediastino, la tomografía
od ier
de la unidad Bq comúnmente usados son el kBq (kilobecquerelio), computarizada se debe realizar al menos 4 semanas antes de cualquier
ci
el MBq (megabecquerelio) y el GBq (gigabecquerelio) administración de yodo radiactivo.30
pr v
uc
Sin embargo, un curio es extremadamente grande, por lo que
re lse

las subunidades de uso más común son el mCi (milicurio),

el µCi (microcurio), el nCi (nanocurio) y el pCi (picocurio) Resonancia magnética
su E

Gy, Sv y Bq son unidades del SI; rad, rem y Ci son unidades Debido a que los átomos de hidrógeno de diferentes tejidos tienen
que no pertenecen al SI diferentes tiempos de relajación (denominados T1 y T2), se utiliza
a de

un análisis asistido por computadora de señales potenciadas en T1 y

potenciadas en T2 para diferenciar la glándula tiroidea de los músculos
ib ad

El uso más importante de las imágenes gammagráficas del tejido esqueléticos, los vasos sanguíneos o los ganglios linfáticos regionales.
tiroideo es definir áreas de función aumentada o disminuida (áreas El tejido tiroideo normal tiende a ser ligeramente más intenso que los
oh ied

calientes o frías, respectivamente) en relación con la función del resto músculos en una imagen ponderada en T1, y los tumores a menudo
de la glándula. Casi todos los nódulos malignos son hipofuncionantes, parecen más intensos que el tejido tiroideo normal.
id

pero más del 80 al 85% de los nódulos benignos también lo son. Por La resonancia magnética (RM) no distingue los nódulos benignos
Pr op

el contrario, los nódulos funcionantes (nódulos calientes), particular- de los malignos y no evalúa el estado funcional. Las neoplasias recu-
mente si la función del tejido circundante está disminuida o ausente, rrentes en el lecho tiroideo o los ganglios linfáticos regionales se pueden
Pr

rara vez son malignos.
La gammagrafía con yodo radiactivo también se puede utilizar para
demostrar que las masas intratorácicas representan tejido tiroideo y
para detectar el tejido tiroideo ectópico en el cuello. En pacientes con
CFT, el rastreo corporal total (RCT) se usa para detectar metástasis
funcionantes.22,23 Esta exploración se realiza después de la adminis-
tración de dosis más altas de yodo radiactivo, para el diagnóstico
(1-5 mCi 131I o 1-5 mCi 123I), o más comúnmente para terapia (≥ 30
mCi 131I). Dicha dosis debe ser administrada tras una estimulación
con hormona estimulante de la tiroides (TSH, tirotropina) endó-
gena o exógena y debe realizarse en ausencia de contaminación por
yodo. La superposición de la tomografía computarizada (TC) y las
imágenes de la gammacámara (tomografía computarizada de emisión
monofotónica [SPECT]/TC) mejora en gran medida la sensibilidad y
la especificidad de la técnica y la localización anatómica de cualquier
foco de captación.24-27
Tomografía computarizada
La apariencia de las estructuras anatómicas en la TC depende de la
atenuación del tejido examinado. La glándula tiroidea, debido a su
detectar con una RM. La recurrencia se caracteriza por una masa con
intensidad baja a media en imágenes ponderadas en T1 e intensidad
de señal media a alta en imágenes ponderadas en T2. Por el contrario,
el tejido cicatricial o fibroso tiene baja intensidad de señal tanto en
las imágenes ponderadas en T1 como en las ponderadas en T2.28,29
La invasión tumoral del músculo esquelético adyacente tiene una alta
intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T2. El edema o
inflamación en el músculo puede causar una apariencia similar y puede
ser difícil de diferenciar del tumor recurrente.
En comparación con la TC, la RM puede delinear mejor cualquier
afectación del eje aerodigestivo. A menudo se usa como una técnica de
imagen de segunda línea en pacientes con lesiones demostradas o sos-
pechosas en la parte superior del cuello en la TC para delimitar mejor
estas lesiones de los tejidos blandos. En la parte inferior del cuello,
los movimientos del eje aerodigestivo durante el procedimiento que
pueden durar varios minutos disminuirán la calidad de las imágenes.
La endoscopia de la tráquea y/o el esófago, con o sin ecografía, en busca
de evidencia de extensión intraluminal, también puede ser útil en casos
de sospecha de invasión del tracto aerodigestivo.
La RM es superior a la TC para detectar metástasis cerebrales de
tumores sólidos, porque ofrece un mayor contraste de tejidos blandos

C0070.indd 436 15/03/21 5:15 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
sin artefactos óseos y relativamente pocos efectos de volumen parcial.
Los medios de contraste paramagnéticos utilizados con RM también
producen una mejora significativamente más importante que los uti-
lizados con TC. Por estas razones, en pacientes con múltiples lesiones
cerebrales, la exploración con TC omitirá aproximadamente una de
cada cinco de las observadas en la RM.31 La RM es útil para evaluar el
grado de afectación ósea en casos de metástasis óseas axiales de cánceres
derivados de células foliculares y de CMT, que se visualizan mal en
la gammagrafía ósea.32,33 Para los pacientes con CMT, la RM con
contraste es más sensible que la TC con contraste de tres fases para la
detección de metástasis hepáticas.33
Tomografía por emisión de positrones (PET)
La PET es una prueba cuantitativa y tomográfica. El radionúclido
utilizado emite un positrón que se convierte en un par de fotones
después de un corto recorrido de unos pocos milímetros en el tejido.
La detección coincidente de los dos fotones, que viajan en una línea
en direcciones opuestas, permite la localización del sitio de la desinte-
gración del radionúclido.
La PET se usa con frecuencia creciente para la evaluación de todos
los tipos de cáncer. El marcador utilizado con mayor frecuencia en
entornos clínicos es el análogo de glucosa [18F] fluorodesoxiglucosa
(18FDG). Es absorbido por las células neoplásicas y benignas y per-
manece atrapado metabólicamente dentro de las células tumorales
debido a su incapacidad para sufrir glucólisis. Los escáneres PET per-
miten imágenes in vivo relacionadas con el metabolismo regional de la
glucosa, con alta sensibilidad y resolución espacial. La superposición
ón
de imágenes de TC y PET mejora en gran medida la sensibilidad y
od ier
especificidad de la técnica y la localización anatómica de cualquier
ci
foco de captación anómala. La captación en cualquier enfoque puede
pr v
uc
cuantificarse, y el parámetro utilizado con más frecuencia es el valor
re lse
estandarizado de captación máximo (SUV-máx). La sensibilidad de
la exploración 18FDG-PET puede mejorarse con la estimulación con
su E
TSH.34,35
La exploración con PET debe realizarse solo en pacientes seleccio-
a de
nados con cáncer de tiroides. Es muy improbable que los pacientes
de bajo riesgo requieran una exploración con 18FDG-PET como
ib ad
parte de la estadificación inicial o el seguimiento. La exploración con
18FDG-PET en cáncer de tiroides23,34 se puede usar de la siguiente
oh ied
manera:
• Para localizar la enfermedad en pacientes con tiroglobulina positiva
id
(que tienen niveles de Tg en suero > 10 ng/ml) sin ninguna otra
Pr op
anormalidad en el diagnóstico por imagen; es sobre todo útil para
la detección de metástasis de ganglios linfáticos en el cuello pos-
Pr
terior y mediastino o metástasis a distancia. En dos metaanálisis, se
descubrió que la sensibilidad de la 18FDG-PET/TC para detectar
el cáncer diferenciado de tiroides (CDT) persistente o recurrente era
apreciablemente más alta que la de la PET sola (93-94% frente
a 83-84%, respectivamente).36,37
• Para la estadificación inicial y el seguimiento de pacientes con
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cánceres anaplásicos de tiroides, poco diferenciados o de células
de Hürthle; para identificar localizaciones de la enfermedad que
pueden perderse con las imágenes convencionales. En estos cánceres,
la captación de FDG suele ser alta, y la captación de 131I es baja o
ausente.
• En pacientes con metástasis a distancia conocidas en las que una
alta captación de FDG en metástasis grandes indica un alto riesgo
de mortalidad específica por enfermedad y una respuesta deficiente
a la terapia con 131I.38,39
• Como una medida de la respuesta posterior al tratamiento después
de la terapia local (radiación con haz externo, resección quirúrgica,
ablación térmica, embolización) o sistémica.40
Los ganglios linfáticos inflamatorios, los granulomas de sutura y el
aumento de la actividad muscular son causas comunes de resultados
de falsos positivos de la 18FDG-PET. Además, la captación laríngea
C0070.indd 437
437
asimétrica se observa con frecuencia en pacientes con parálisis de
las cuerdas vocales. Por tanto, se requiere confirmación citológica
o histológica antes de poder estar seguro de que una lesión con
18FDG positiva representa enfermedad metastásica. También se ha
observado una alta captación en varias enfermedades de la tiroides,
como la tiroiditis de Hashimoto. La PET no se puede utilizar para
diferenciar los nódulos tiroideos benignos de los malignos. El des-
cubrimiento de la captación tiroidea focal (incidentaloma de tiroides)
en una exploración con FDG-PET realizada por otros motivos debe
conducir a un examen completo, que incluye pruebas citológicas de
aspiración con aguja fina (AAF) y ecografía, porque un tercio de estos
nódulos pueden ser malignos.41,42 La distinción entre metástasis de
ganglios linfáticos o extensión local del tumor y los vasos o el eje
aerodigestivo a menudo no se detecta bien en la 18FDG-PET/TC en
ausencia de inyección de contraste. En estos casos se pueden realizar
otras técnicas de imagen (TC y RM con contraste), especialmente
para un estudio preoperatorio.
Las exploraciones con PET también se pueden hacer con yodo 124
(124I) (aunque este enfoque se usa actualmente casi exclusivamente
en entornos de investigación).13 Gracias a su capacidad tomográfica
y resolución superior, la PET 124I es más sensible que el diagnós-
a
tico RCT y terapéutico realizado con 131I. La exploración con PET
nt
marcada con 18F-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) se puede utilizar
de forma especial para visualizar focos neoplásicos de CMT,43,44 porque
ve
la captación de 18FDG es generalmente baja en pacientes con CMT,
y la exploración con 18FDG-PET en ese entorno clínico rara vez es
y
informativa.33,45
Bocio no tóxico y enfermedad nodular
tiroidea
Definiciones
El bocio no tóxico se define como cualquier agrandamiento de la
tiroides que se caracteriza por una expansión uniforme o selectiva (es
decir, restringida a una o más áreas) del tejido tiroideo, distinto de un
nódulo o crecimiento neoplásico. Un bocio puede o no estar asociado
con hipertiroidismo manifiesto o hipotiroidismo. Un nódulo tiroideo
se define como una lesión delimitada dentro de la glándula tiroidea
debido a un crecimiento focal anormal de las células tiroideas.
Epidemiología del bocio
La prevalencia del bocio varía ampliamente según la región geo-
gráfica y puede depender de la ingesta de yodo de una población
determinada. Por tanto, el bocio puede ocurrir de forma endémica,
debido principalmente a la deficiencia de yodo, o esporádicamente,
dependiendo de si la prevalencia de bocio en los niños es mayor o
menor del 5%, respectivamente. En el embarazo, el agrandamiento
del bocio es fisiológico y generalmente regresa después del parto.
En una población adulta que excluyó a embarazadas, la encuesta
de Framingham reveló una prevalencia de bocio del 4,6%, con
un predominio del sexo femenino importante (6,4% en mujeres
y 1,5% en hombres), mientras que el estudio de Wickham mos-
tró una prevalencia del 3,2% (razón de riesgo 6,6:1 de mujeres a
hombres).46,47 Sin embargo, diferentes variables (variación regional
en la ingesta de yodo, hábitos de fumar, distribución por edad y
sexo, y principalmente la metodología utilizada para determinar
el volumen tiroideo [palpación frente a ecografía]) pueden haber
influido en estos datos. Usando la ecografía como método de
detección, se ha informado de que la prevalencia de bocio en una
población adulta no seleccionada es alta y va del 30 al 50%. Esta
prevalencia es aún mayor en áreas con deficiencia de yodo y en
poblaciones de mayor edad. Del mismo modo, se ha descrito una
prevalencia de nódulos tiroideos cercanos al 50% en las series de
15/03/21 5:15 PM
 438 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
autopsias geriátricas y de adultos, 48 y hasta del 65% en adultos
sanos sometidos a ecografía.49
Etiología y fisiopatología del bocio difuso
El bocio difuso se ha considerado tradicionalmente como la respuesta
adaptativa de la célula folicular tiroidea a cualquier factor que perjudi-
que la síntesis de la hormona tiroidea. Sin embargo, este concepto clá-
sico ya no parece abarcar los muchos aspectos de los bocios. De hecho,
el bocio se caracteriza por una variedad de presentaciones clínicas,
funcionales y morfológicas, y queda por aclarar si esta heterogeneidad
representa diferentes entidades. Además, la deficiencia de yodo como
único factor responsable del bocio parece ser una simplificación exce-
siva. Por tanto, no todos los habitantes de una región con deficiencia
de yodo desarrollan bocio; además, se ha observado bocio endémico en
países sin deficiencia de yodo, e incluso en algunas regiones con exceso
de yodo, y no se ha observado en algunas regiones con deficiencia
grave de yodo. Estos hallazgos sugieren que otros factores (genéticos,
demográficos y ambientales) pueden desempeñar un papel en la génesis
del bocio difuso y nodular, y algunos de estos factores pueden actuar de
forma sinérgica. Los nódulos múltiples que causan un bocio a menudo
son causados por mutaciones somáticas que conducen al crecimiento
neoplásico.
El papel de los factores genéticos en la formación de bocio es
sugerido por varias líneas de evidencia,50 como: 1) la agrupación de
bocios dentro de las familias; 2) la tasa de concordancia más alta para
bocios en gemelos monocigóticos que en dicigóticos; 3) la proporción
mujer:hombre (1:1 en endémicos frente a 7:1-9:1 en bocios esporádi-
ón
cos), y 4) la persistencia de bocios en áreas donde se ha implementado
od ier
adecuadamente un programa generalizado de profilaxis con yodo. Al
ci
estudiar a las familias afectadas por el bocio difuso, los investigado-
pr v
uc
res han podido detectar varias anomalías genéticas que involucran
re lse
proteínas relacionadas con la síntesis de la hormona tiroidea, como
mutaciones en los genes que codifican la TG, el simporte de sodio/
su E
yodo (NIS), la peroxidasa tiroidea (TPO), la oxidasa dual 2 (DUOX2),
la pendrina (síndrome de Pendred) y el receptor de la TSH (TSHR).
a de
Además, se han identificado tres locus para este trastorno, que se sitúan
en los cromosomas 14q, Xp22 y 3q26, respectivamente.51,52 Aunque se
ib ad
ha demostrado una herencia autosómica dominante en varias familias,
múltiples genes pueden estar involucrados en la mayoría de las fami-
oh ied
lias, lo que indica un marcado de fondo genético subyacente como causa
del bocio. Este complicado patrón genético puede explicar por qué las
id
alteraciones genéticas predisponentes permanecen sin identificar en la
Pr op
mayoría de los pacientes con bocio no tóxico.
Además de la deficiencia de yodo y la susceptibilidad genética, la
Pr
exposición a una variedad de factores ambientales se ha relacionado
con la generación de bocio.53,54 Por tanto, se ha sugerido que ciertos
disruptores endocrinos están involucrados en el desarrollo del bocio,
incluidos los ftalatos,55,56 el perclorato, el tiocianato y el nitrato; las
isoflavonas, y los organoclorados, así como fármacos, tabaquismo,
deficiencia de selenio, resistencia a la insulina, anticonceptivos orales,
paridad y alcohol.57,58
La TSH se ha considerado durante mucho tiempo el principal
estímulo para el crecimiento de la tiroides en respuesta a cualquier
factor que altere la síntesis de la hormona tiroidea. De hecho, en el
contexto clínico poco frecuente de un adenoma hipofisario secretor
de TSH funcionante, el aumento de las concentraciones séricas de
TSH generalmente causa agrandamiento de la glándula tiroidea.59
De manera similar, el bocio también es una característica típica de la
enfermedad de Graves, en la que un efecto estimulante del crecimiento
del tejido tiroideo es inducido por el anticuerpo inmunoglobulina
estimulante de la tiroides (TSI) a través de la activación del receptor de
TSH. Además, el agrandamiento de la tiroides puede aparecer durante
el curso de la enfermedad de Graves cuando el aumento de los niveles
de TSH resulta del sobretratamiento con medicamentos antitiroideos.
Además, la hiperplasia tiroidea tóxica generalmente está presente en
C0070.indd 438
el hipertiroidismo autosómico dominante no autoinmunitario, un
trastorno relacionado con mutaciones activadoras de línea germinal
del gen del TSHR.60 Esta condición clínica enfatiza aún más el papel
de la activación del sistema TSH-TSHR en la génesis de la hiperplasia
tiroidea.50 La concentración sérica de TSH es normal en la mayoría de
los pacientes con bocio no tóxico.53 Experimentalmente, se ha demos-
trado que, en las ratas, el agotamiento de yodo mejora la tendencia del
crecimiento de la tiroides por los niveles normales de TSH. Por tanto,
cualquier factor que perjudique los niveles de yodo intratiroideo puede
conducir al desarrollo gradual de bocio en respuesta a concentraciones
normales de TSH.
Más intrigante es la relación entre los niveles de TSH y el aporte de
yodo. De hecho, incluso pequeñas diferencias en el nivel de la ingesta
de yodo se correlacionan con diferencias significativas en los niveles de
TSH; este cambio se ha demostrado después de un seguimiento
de 11 años en el programa danés longitudinal basado en la monitori-
zación a nivel nacional de la población a la que se ha fortificado con
yodo (estudio DanThyr).61 Una red compleja de vías dependientes
e independientes de la TSH dirige el crecimiento y función de las
células foliculares tiroideas y juegan un papel en el proceso bociógeno.
En particular, una variedad de factores de crecimiento, derivados del
a
torrente sanguíneo o de la secreción autocrina o paracrina, pueden
nt
servir para regular la proliferación y los procesos de diferenciación
de las células tiroideas.50 Por lo general, en el proceso temprano de la
ve
formación del bocio, las áreas de microheterogeneidad de estructura y
función están entremezcladas, e incluyen áreas de autonomía funcional
y
y áreas de hemorragia focal. El análisis de los nódulos hiperplásicos
por criterios rigurosos también indicó que los nódulos tiroideos hiper-
plásicos morfológicamente indistinguibles pueden ser monoclonales
o policlonales. Los adenomas monoclonales dentro de las glándulas
tiroideas hiperplásicas pueden reflejar una etapa de progresión a lo largo
del espectro de hiperplasia-neoplasia; la acumulación de mutaciones
somáticas múltiples puede conferir posteriormente una ventaja de
crecimiento selectivo a este clon unicelular.62
Histológicamente, los nódulos tiroideos contienen folículos invo-
lucionados, agrandados irregularmente, distendidos con coloides o
racimos de folículos más pequeños cubiertos por un epitelio más alto
y que contienen pequeñas gotas de coloide. Los nódulos tienden a
estar encapsulados de manera incompleta y están poco demarcados y
se fusionan con el tejido internodular, que también tiene una arquitec-
tura alterada. Sin embargo, los nódulos en algunas glándulas parecen
estar localizados, con áreas de arquitectura aparentemente normal en
otros lugares. Aquí, la distinción de un adenoma folicular puede ser
difícil, y algunos patólogos aplican términos como nódulos coloides o
adenomatosos a tales lesiones. Los nódulos adenomatoides muestran
distintos patrones de expresión génica separados de los encontrados
en las lesiones malignas. Datos recientes han confirmado que distintas
mutaciones somáticas en SPOP, ZNF148 y EZH1 son responsables de
la formación y el crecimiento de la mayoría de los nódulos benignos.63
Evolución natural del bocio y los nódulos
tiroideos
El bocio difuso no tóxico tiene un predominio femenino. Parece que no
hay aumento fisiológico en el volumen tiroideo durante la adolescencia
normal. El desarrollo de un bocio difuso durante la adolescencia, por
tanto, es un proceso patológico más que fisiológico.64 Una excepción
notable en las mujeres en edad fértil es el embarazo, que causa un
agrandamiento difuso de la glándula a medida que aumenta la demanda
hormonal y la producción.
La ingesta de yodo influye en la evolución natural de la enfermedad
de bocio nodular. En el estudio de seguimiento DanThyr,58 se demos-
tró que 11 años después del programa de yodación, un tercio de los
nódulos tiroideos solitarios identificados al inicio del estudio habían
desaparecido; curiosamente, una quinta parte de los bocios multino-
15/03/21 5:15 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
dulares anteriores se convirtieron en difusos. Este hallazgo sugiere que
la ingesta de yodo es el factor principal para determinar la aparición
de la enfermedad tiroidea nodular en un área determinada. Además, la
encuesta demostró que la nodularidad tiroidea es un proceso dinámico
y no necesariamente irreversible. Por tanto, la ingesta de yodo diferente
puede explicar las diferencias epidemiológicas de la enfermedad nodular
de la tiroides entre EE. UU., que tiene una ingesta adecuada de yodo,
y los países europeos y otros países, que previamente mostraron una
deficiencia de yodo leve a moderada.
La evolución natural de los nódulos tiroideos benignos, una vez
detectados, es crecer lentamente si se siguen durante un tiempo sufi-
ciente, aunque existe una gran heterogeneidad dentro de cualquier
población de nódulos. Mientras que algunos nódulos crecerán lenta-
mente,65,66 otros permanecerán inactivos durante años o décadas.67
En raras ocasiones, los nódulos benignos se reducirán. Cuando esto
sucede, con mayor frecuencia se asocia con la reabsorción de líquido
quístico en el nódulo.68
Presentación clínica del bocio y los nódulos
Para la mayoría de los pacientes, el hallazgo de una anomalía pal-
pable en una ubicación tan superficial como la glándula tiroidea es
desconcertante, y es probable que el paciente afectado busque una
evaluación médica. Al final de una investigación apropiada, el clínico
generalmente puede asegurar al paciente que el bocio o el nódulo son
benignos. Los nódulos autónomos o con áreas funcionales autónomas
en el contexto de un bocio multinodular pueden provocar un aumento
de la secreción de hormona tiroidea y, posteriormente, una tirotoxicosis
ón
subclínica o manifiesta. Sin embargo, esta característica es un evento
od ier
raro, especialmente en EE. UU., que está principalmente relaciona-
ci
do con la deficiencia de yodo. Sin embargo, en general, los nódulos
pr v
uc
tiroideos generalmente no están asociados con una secreción anómala
re lse
de hormona tiroidea. Por tanto, los pacientes afectados no muestran
signos clínicos de disfunción tiroidea y a menudo son asintomáticos.
su E
Las únicas características clínicas del bocio no tóxico pueden ser las del
agrandamiento de la tiroides. En un sistema de atención médica en el
a de
que la utilización de las pruebas de imagen ha aumentado, una gran
proporción de nódulos clínicamente relevantes se detectan incidental-
ib ad
mente durante la ecografía carotídea o en los estudios de TC y RM del
tórax, el cuello o la cabeza. Dichos nódulos detectados incidentalmente
oh ied
conllevan el mismo riesgo de malignidad que los nódulos identificados
en el examen clínico. Sin embargo, un nódulo tiroideo descubierto
id
incidentalmente con un metabolismo aumentado en 18FDG-PET es
Pr op
diferente, ya que la captación discreta de 18FDG en un nódulo tiroideo
se asocia con un mayor riesgo de cáncer de tiroides.69
Pr
La mayoría de los nódulos tiroideos son asintomáticos. Sin embar-
go, los nódulos grandes, que pueden desplazar o comprimir la tráquea,
el esófago y los vasos del cuello, en ocasiones se pueden asociar con
síntomas y signos, como opresión en el cuello, disfagia y sensación de
asfixia. Estos síntomas obstructivos pueden ser acentuados por la llama-
da maniobra de Pemberton (v. capítulo 11). La invasión o compresión
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
del nervio laríngeo recurrente, que causa ronquera, rara vez ocurre,
aunque, cuando está presente, a menudo sugiere cáncer de tiroides
avanzado. Más comúnmente, la hemorragia aguda en un nódulo quís-
tico puede producir agrandamiento asimétrico agudo y doloroso del
cuello, y puede aumentar o inducir a síntomas obstructivos.53
Abordaje de la enfermedad nodular tiroidea
Los nódulos tiroideos son generalmente nódulos hiperplásicos (o coloi-
des) benignos o adenomas foliculares benignos. Sin embargo, múltiples
estudios retrospectivos confirman que alrededor del 5 al 15% de los
nódulos clínicamente relevantes resultan cancerosos.70,71 La prevalencia
del cáncer de tiroides en EE. UU., así como en la mayoría de los países
industrializados, ha aumentado constantemente.72 Existe debate sobre
si este aumento se debe principalmente al aumento de la detección
C0070.indd 439
439
(y al aumento de la notificación) de tumores malignos pequeños
e indolentes o representa un verdadero aumento en la incidencia
de cáncer de tiroides.73-75 Se ha detectado un aumento en el cáncer de
tiroides más avanzado en algunos estudios, lo que plantea preguntas
que otros factores más allá del simple sesgo de muestreo pueden afectar
este hallazgo. En cualquier caso, la tasa de mortalidad atribuible al
cáncer de tiroides sigue siendo muy baja.74
En general, los nódulos tiroideos de más de 1 a 1,5 cm de diámetro
generalmente se consideran clínicamente relevantes. Los nódulos más
pequeños que este tamaño, incluso si son malignos, rara vez causan
daño y, por tanto, generalmente se siguen de manera conservadora.
Las directrices recientes de la American Thyroid Association brindan
orientación sobre cómo se pueden usar los hallazgos de la ecografía de
un nódulo para determinar el tamaño de corte en el que se recomienda
la evaluación.1
En la evaluación de un nódulo tiroideo clínicamente relevante
(tabla 14.3), un historial completo y un examen físico cuidadoso deben
complementarse con pruebas de laboratorio, procedimientos de imagen
(incluida la ecografía del cuello) y, lo más importante, la punción y
aspiración con aguja fina para citología y/o evaluación molecular. Con
este enfoque, se puede realizar una evaluación individualizada del riesgo
a
de malignidad, y los riesgos específicos de morbilidad y mortalidad
nt
atribuibles a dicha malignidad. Esta evaluación le permite al profesional
de la salud aconsejar el tratamiento apropiado en relación con otras
ve
enfermedades y deseos del paciente. Las características históricas que
sugieren malignidad incluyen la edad temprana de menos de 30 años,76
y
el sexo masculino, los antecedentes de radiación externa del cuello
durante la infancia o la adolescencia, la radiación de todo el cuerpo
para el trasplante de médula ósea y el rápido crecimiento de nódulos
o cambios persistentes en la voz, la respiración o la deglución. En raras
ocasiones, se detectan antecedentes familiares de neoplasia endocrina
múltiple (MEN) de tipo 2, síndrome tumoral hamartomatoso asociado
al gen PTEN (enfermedad de Cowden), poliposis adenomatosa familiar
o complejo de Carney. Cuando se identifica, esto debería recomendar
la evaluación de la tiroides a los miembros de la familia.53
En el examen físico, un nódulo grande, fijo y firme es preocupante
de malignidad, especialmente cuando se detecta linfoadenopatía regio-
nal sospechosa.3,4 Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría
de los pacientes son asintomáticos en la presentación, y el examen físico
simplemente detecta un nódulo de tamaño de 1 a 3 cm insensible y
móvil con la deglución.
Muchos estudios han demostrado que el tamaño de los nódulos
afecta mínimamente al riesgo de malignidad,77 y que la incidencia de
cáncer en los nódulos identificados de manera incidental es la mis-
ma que en los nódulos palpables. Sin embargo, en nódulos de más
de 4 cm de diámetro, la incidencia de cáncer puede ser mayor.78 La
presencia de nódulos múltiples no disminuye la probabilidad de cáncer
de tiroides. En pacientes con múltiples nódulos clínicamente relevantes,
Hallazgos clínicos asociados con nódulos
TABLA 14.3
tiroideos malignos
Características históricas
Edad temprana (< 20-30 años)
Sexo masculino
Radiación del cuello durante la infancia o adolescencia
Crecimiento rápido
Cambios recientes y persistentes en la voz, la respiración o la deglución
Antecedentes familiares de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2
Examen físico
Consistencia firme, fija e irregular del nódulo
Parálisis o ronquera de las cuerdas vocales
Adenopatía linfática regional persistente
15/03/21 5:15 PM
 440 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

A B C

a
nt
ve
y
TRÁQUEA

ón
od ier
ci
pr v
uc
re lse

D E F
su E

• Figura 14.3 Características sospechosas de la ecografía del nódulo. A. Nódulo marcadamente hipoecoico
a de

(ecogenicidad similar a los músculos infrahioideos circundantes) con márgenes irregulares. B. Nódulo hipoecoi-
co más alto que ancho. C. Nódulo marcadamente hipoecoico con márgenes regulares. D. Nódulo hipoecoico con
ib ad

márgenes infiltrantes y extensión extratiroidea sospechosa. E. Múltiples interrupciones en el borde calcificado

con evidencia de tejido extrusivo (la ecogenicidad es difícil de interpretar debido al sombreado acústico del borde
calcificado). F. Nódulo sólido hipoecoico con microcalcificaciones y márgenes irregulares. Las flechas indican
oh ied

el nódulo tiroideo. La escala de grises representa gráficamente los tonos de gris que puede proporcionar el
id

equipo de la ecografía. (Modificado de Durante C, Grani G, Lamartina L, et al. The diagnosis and management
Pr op

of thyroid nodules: a review. JAMA. 2018;319:914–924.)

Pr

la tasa de malignidad por nódulo disminuye, pero la disminución es
aproximadamente proporcional al número de nódulos detectados. Por
tanto, la tasa general de cáncer por paciente es la misma en los que
tienen múltiples nódulos que en los que tienen un nódulo solitario. Es
importante destacar que, cuando existen múltiples nódulos, cada uno
debe evaluarse por separado, porque el nódulo dominante (más grande)
no es únicamente representativo del riesgo de cáncer de tiroides.65
Evaluación de los pacientes con enfermedad nodular
En todos los pacientes con nódulos tiroideos sospechosos o conocidos,
se recomienda la medición de la TSH en el suero. Una TSH sérica baja
o indetectable, incluso si se asocia con niveles normales de hormona
tiroidea libre, debería sugerir la posibilidad de nódulos tóxicos que
funcionen de manera autónoma, y en ese caso solicitar una gamma-
grafía tiroidea rápida. Las concentraciones séricas más altas de TSH,
incluso dentro del rango de referencia normal, pueden aumentar el
riesgo de que un nódulo tiroideo sea maligno.79,80
Cuando el nivel de TSH en el suero está elevado, la medición de
la concentración sérica de anticuerpos anti-TPO (anti-TPO) puede
ayudar con el diagnóstico de tiroiditis linfocítica crónica (tiroiditis
de Hashimoto). La tiroiditis de Hashimoto causa una apariencia
parenquimatosa heterogénea en la ecografía que a veces puede imitar
seudonódulos. Cuando se detectan anti-TPO elevados y un patrón
ecográfico heterogéneo, un nódulo tiroideo debe ser evaluado en
la ecografía en tres dimensiones separadas para garantizar la evaluación.
La enfermedad de Hashimoto también puede estar asociada con la
presencia de linfoadenopatía bilateral, agrandada, pero de apariencia
benigna. Esta característica se debe a la naturaleza inmunitaria de
esta enfermedad y no necesariamente debe causar alarma. En algunos
pacientes, se requerirá una AAF (v. más adelante) para ayudar a dis-
tinguir la enfermedad benigna de la sospechosa.
Los CFT pueden liberar mayores cantidades de Tg en el torrente
sanguíneo. Desafortunadamente, hay una superposición de los nive-
les de Tg en el suero en el CFT y en la mayoría de las condiciones
benignas. Por tanto, la medición de los niveles séricos de Tg no es
útil en el estudio inicial de la enfermedad tiroidea nodular. Algunos
investigadores recomiendan la medición de rutina de los niveles de
calcitonina sérica en todos los pacientes con enfermedad tiroidea nodu-
lar para detectar un CMT.81,82 Sin embargo, debido a la rareza del
CMT no sospechada, la alta frecuencia de resultados falsos positivos,

C0070.indd 440 15/03/21 5:15 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
que a menudo provocan más trabajo de evaluación o tiroidectomía,
y la relevancia clínica desconocida de los microcarcinomas medulares
(< 1 cm) hacen que no sea rentable ni necesario medir los niveles de
calcitonina sérica en la evaluación inicial de pacientes con enfermedad
tiroidea nodular. Sin embargo, en circunstancias de mayor sospecha
(p. ej., la presencia de microcalcificaciones en el nódulo), la medición
de la calcitonina sérica puede resultar útil.3,53 Si la determinación de
la calcitonina sérica no estimulada es mayor de 100 pg/ml, es probable
que nos encontremos con un CMT.82
La evaluación ecográfica es el medio óptimo para evaluar la estruc-
tura anatómica de la tiroides. La ecografía permite al profesional de
atención médica evaluar tanto el aspecto morfológico como el tamaño
de la glándula, al tiempo que evalúa el riesgo de cáncer en los nódu-
los tiroideos.1,3,5,53 La ecografía es capaz de detectar incluso nódulos
tiroideos diminutos. De hecho, de 1.000 individuos normales, el 65%
tenían nodularidad detectable en la ecografía de alta resolución.49
Numerosos estudios demuestran que la ecografía puede estratificar efec-
tivamente el riesgo de malignidad en los nódulos tiroideos (figs. 14.3
y 14.4). Dicha evaluación de riesgos guía las estrategias de diagnóstico
y evaluación para cualquier paciente. Por ejemplo, generalmente se
recomienda una AAF de nódulos de mayor riesgo cuando son iguales
o mayores a 1 cm. Por el contrario, los nódulos de muy bajo riesgo
pueden no requerir AAF hasta que se detecte un crecimiento de más
de 2 cm.1 Las características con la mayor especificidad para el cáncer
de tiroides incluyen la presencia de microcalcificaciones, parénquima
hipoecoico y márgenes difusos o irregulares.83-87 Tales características
son más predictivas cuando están presentes en combinación. La pre-
sencia de una adenopatía anómala, especialmente cuando es unilateral
ón
y en la parte inferior del cuello, también aumenta el riesgo de sospecha
od ier
de cáncer cuando se detecta un nódulo tiroideo. Sin embargo, las
ci
macrocalcificaciones no predicen malignidad, a menos que se vean
pr v
uc
en combinación con microcalcificaciones.83,87 Una forma más alta
re lse
que ancha (es decir, la dimensión anteroposterior es más grande que
la dimensión transversal en una imagen transversal) se ha asociado
su E
con un mayor riesgo de malignidad en algunos estudios, aunque esto
sigue siendo controvertido, especialmente dada la falta de una hipótesis
a de
clara que sugiera por qué tal patrón de crecimiento resultaría más
maligno. En contraste, los nódulos puramente quísticos, el parénquima
ib ad
espongiforme y las lesiones homogéneamente hiperecoicas conllevan
el menor riesgo de malignidad.5,49,83,84,88
oh ied
Los extensos estudios publicados que confirman la utilidad de la
evaluación del riesgo ecográfico, combinada con los avances sustanciales
id
en la tecnología ecográfica, han llevado a los expertos a recomendar
Pr op
de manera rutinaria una clasificación de riesgo ecográfico para todos
los nódulos tiroideos (guías ATA, Asociación Europea de Tiroides
Pr
[ETA], American Association of Clinical Endocrinologists [AACE],
TIRADS). Los nódulos deben clasificarse en categorías de sospecha
(alta, intermedia, baja y muy baja), ya que esto permite una estrategia
basada en la evidencia para apoyar futuras intervenciones como AAF
frente a seguimiento conservador.
Los nódulos de alto riesgo son sólidos e hipoecoicos con hallazgos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
adicionales de microcalcificaciones o un borde irregular. El riesgo de
cáncer se estima entre un 70 y un 90% en tales lesiones. Los nódu-
los de riesgo intermedio y bajo riesgo constituyen la mayoría de los
nódulos vistos en la práctica clínica. Los nódulos de riesgo intermedio
son sólidos e hipoecoicos, pero sin las características preocupantes
adicionales enumeradas para los nódulos de alto riesgo. Los nódulos
de bajo riesgo son sólidos, isoecoicos o hiperecoicos, o parcialmente
quísticos, y carecen de características preocupantes, como microcal-
cificaciones, márgenes irregulares y adenopatías anómalas. El riesgo
de cáncer en estos dos grupos es aproximadamente del 25 y del 10%,
respectivamente. En los nódulos con riesgo alto o indeterminado se
recomienda una AAF si su diámetro máximo excede 1 cm, mientras
que los nódulos de bajo riesgo pueden seguirse hasta que el crecimiento
exceda 1,5 cm. Los nódulos de muy bajo riesgo son en su mayoría quís-
ticos o espongiformes, y el riesgo de malignidad es muy bajo. Por esta
C0070.indd 441
441
razón, el creciente consenso sugiere que la AAF no debe realizarse en
tales nódulos a menos que el diámetro máximo de los nódulos exceda
los 2 cm.88-91 Es importante destacar que los nódulos puramente quís-
ticos son tan raramente malignos que la AAF no está indicada para
fines de diagnóstico.
Dichas pautas pueden proporcionar un protocolo de actuación
para que los médicos la consideren, aunque, no obstante, se requiere
una evaluación individual de cada paciente. Ciertos factores clínicos,
inquietudes del paciente o del médico u otros hallazgos pueden influir
adecuadamente en un profesional para que realice una punción de
un nódulo de bajo riesgo incluso cuando sea inferior a 1 cm o, por el
contrario, optar por seguir un nódulo de alto riesgo incluso sin la AAF.
Estas son decisiones razonables, ya que el riesgo general de cáncer de
tiroides se considera junto con las demás enfermedades y los deseos del
paciente y comorbilidades para el riesgo de la cirugía.
La elastografía por ultrasonido (EUS) es una técnica que busca
utilizar la presión y el ultrasonido como medida de la rigidez del tejido.
En general, cuanto más rígido es el nódulo, mayor es el riesgo de
cáncer. La EUS se informó inicialmente como altamente predictiva
de enfermedad benigna o maligna.92 Sin embargo, los ensayos más
recientes indican un rendimiento inferior de la EUS en comparación
a
con la evaluación por ecografía.
nt
También se han utilizado estudios de TC y RM del cuello. Aunque
tales pruebas son muy útiles para evaluar las estructuras circundantes
ve
del cuello para la preparación de la cirugía, su rendimiento es gene-
ralmente inferior al de la ecografía tiroidea. Además, las características
y
de riesgo de cáncer no pueden definirse tan fácilmente como con la
ecografía (el parénquima hipoecoico o los márgenes irregulares).
Antes de la aparición de la AAF guiada por ecografía, se realizaban
gammagrafías tiroideas con 131I, 123I o 99mTc para obtener imágenes de
la glándula. La mayoría de los cánceres de tiroides son ineficaces para
atrapar y organizar el yodo, y aparecen en las exploraciones como áreas
de disminución de la captación de isótopos, lo que se conoce como
nódulos fríos. Esta característica refleja la disminución temprana de
la expresión de NIS durante la oncogenia.93 Desafortunadamente, la
mayoría de los nódulos benignos tampoco concentran yodo. Además,
no todos los nódulos con captación de 99mTc normal o ligeramente
aumentada son benignos, y algunos pueden aparecer fríos en una
exploración tiroidea con yodo radiactivo.15,16 Esto confirma la uti-
lidad limitada de la gammagrafía tiroidea. La única situación en la
que una exploración de yodo puede excluir malignidad con certeza
razonable es en el caso de un adenoma tóxico (caliente). Tal nódulo
demuestra una captación focal de 123I, aunque una captación marca-
damente suprimida o ausente en el resto de la glándula. Estas lesiones
generalmente se asocian con un nivel de TSH en el suero suprimido.
Representan menos del 5 al 10% de los nódulos tiroideos y son casi
invariablemente benignos.53 La gammagrafía tiroidea se usa con mucha
menos frecuencia que antes, aunque aún puede resultar valiosa en la
evaluación de un paciente con múltiples nódulos tiroideos o un límite
bajo de concentración sérica de TSH. La gammagrafía en tales casos
permite al profesional optar inicialmente a la aspiración de los nódulos
no funcionantes. Finalmente, la 18FDG-PET se realiza cada vez más
durante la evaluación de pacientes con diversas enfermedades. Aunque
no se recomienda para la evaluación de rutina de los nódulos tiroideos,
los nódulos incidentales positivos para PET tienen un riesgo de cáncer
del 30 al 40%.33,34,69,94-96 En estos pacientes, se justifica la AAF. Es
importante destacar que la captación difusa de FDG-PET se encuentra
con mayor frecuencia en el contexto de la enfermedad de Hashimoto
y no debe considerarse patológica o maligna si la ecografía confirma la
ausencia de nodularidad.
Aspiración con aguja fina del nódulo tiroideo
La AAF de los nódulos tiroideos ha eclipsado todas las demás téc-
nicas para diagnosticar el cáncer de tiroides, con tasas generales
de sensibilidad y especificidad superiores al 90% en áreas suficientes de
yodo.3,5,53,87 La técnica es fácil de realizar y segura, con solo escasas
15/03/21 5:19 PM
 442 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

A B C

a
nt
ve
y
ón
od ier
ci
pr v
uc
re lse
su E

D E F
a de

• Figura 14.4 Características de ecografías indeterminadas. A. Rigidez aumentada en la elastografía (el rojo
indica tejidos blandos; el azul, tejidos duros, y el verde, valores intermedios de rigidez). B. Calcificación completa
ib ad

del borde. C. Nódulo levemente hipoecoico con vascularización intraganglionar (la velocidad de flujo media se
convierte en una escala de colores: el flujo hacia el transductor se representa en rojo, mientras que lejos del
oh ied

transductor se representa en azul). Sospecha baja o muy baja de las características del ultrasonido. D. Quiste
puro. E. Nódulo de composición mixta con componente sólido isoecoico, sin características sospechosas.
id
Pr op

F. Nódulo hiperecoico sólido. Las flechas indican el nódulo tiroideo. La escala de grises representa gráficamente
los tonos de gris que puede proporcionar el equipo de ecografía. (Modificado de Durante C, Grani G, Lamartina
Pr

L, et al. The diagnosis and management of thyroid nodules: a review. JAMA. 2018;319:914–924.)

complicaciones que han sido reportadas en la literatura, y solo causa
molestias leves. Sin embargo, se debe tener cuidado para obtener una
muestra adecuada; la mayoría de los autores recomiendan de dos a
cuatro aspiraciones por nódulo. El uso rutinario de una punción guiada
por ecografía, incluso para nódulos sólidos clínicamente palpables
combinados con un examen citológico in situ, disminuye el riesgo de un
muestreo inadecuado.97,98 Una muestra satisfactoria debe contener al
menos cinco grupos de 10 a 15 células bien conservadas. Las muestras
de la AAF se evalúan de forma rutinaria microscópicamente para detec-
tar características citológicas de enfermedad benigna o maligna, y se
clasifican utilizando el sistema Bethesda para informar la citopatología
de la tiroides.99 Las muestras de la AAF pueden enviarse por separado
para análisis molecular utilizando pruebas basadas en la expresión de
ARN o paneles de mutación de un solo gen.
No todos los nódulos tiroideos requieren una AAF, y muchos pue-
den seguirse de manera segura sin intervención a lo largo del tiempo
y representan un riesgo mínimo. La decisión de considerar la AAF del
nódulo tiroideo debe basarse inicialmente en una evaluación de si la
interpretación citológica modificaría la atención clínica posterior. Si,
por ejemplo, la edad avanzada del paciente y las comorbilidades harían
improbable una intervención quirúrgica adicional, la AAF puede
ser innecesaria. Sin embargo, para aquellos en quienes se justifica la
evaluación, la recomendación para la AAF se basa en el tamaño del
nódulo y las características ecográficas. Como se mencionó, para los
que tienen características de alto riesgo o riesgo intermedio, la mayoría
de los nódulos generalmente se deben considerar para la AAF cuando
son mayores de 1 cm. En contraste, los nódulos de baja sospecha y
muy baja sospecha deben considerarse para la AAF cuando son mayores
de 1,5 y 2 cm, respectivamente. Estas pautas se desarrollaron con
el criterio de identificar el cáncer de tiroides clínicamente relevante
que se beneficie de la intervención terapéutica mientras se evita una
intervención diagnóstica excesiva, pero las investigaciones prospectivas
de este enfoque aún no están disponibles. Los nódulos más pequeños
(generalmente < 1 cm) a menudo se pueden seguir de manera conser-
vadora con una evaluación ecográfica repetida en 1-2 años, a menos que
circunstancias o síntomas particulares susciten preocupación.

C0070.indd 442 15/03/21 5:19 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 443

TABLA 14.4 Probabilidad de malignidad basada Los nódulos indeterminados de bajo riesgo (SNF/NF o AUS/FLUS)
en la categorización citológica a menudo albergan un riesgo relativamente menor de malignidad
y, si son malignos, normalmente serán variantes menos agresivas de
de la punción y aspiración con aguja fina cáncer.104 Sin embargo, la reproducibilidad interobservador de estos
% de % de malignidad, diagnósticos es pobre.105 Históricamente, la intervención quirúrgica se
Apariencia citológica resultados para cada categoría recomendaba comúnmente para los nódulos con hallazgos citológicos
SNF/NF o AUS/FLUS, aunque la mayoría de los pacientes finalmente
Insuficiente/no diagnóstico ∼5-10 < 5% si nódulo tendrían enfermedad benigna. Para tales pacientes, la cirugía hubiese
quístico; 10-20% sido innecesaria, y se han expuesto a una morbilidad sustancial, un
en nódulos sólidos tiempo perdido para la recuperación y un coste excesivo de atención
Benigno 70 (53-90) 1-5%
médica. Para abordar estos problemas, este aspecto ha sido testigo de
una rápida expansión en el descubrimiento, el desarrollo y la validación
Indeterminado 20 (5-23) de pruebas de diagnóstico molecular específicas de la tiroides.
Históricamente, la inmunohistoquímica para galectina 3 sola o
Sospechoso de cáncer 60-70%
papilar
combinada con TPO se sugirió como un valioso complemento para
los nódulos indeterminados.106 Una serie de 17 mutaciones o trans-
Sospechoso de una 15-30% locaciones oncógenas de los genes BRAF, RAS, RET/PTC y PAX8/
neoplasia folicular PPARγ se descubrieron por primera vez como marcadores de diagnós-
(SNF/NF) tico efectivos para los nódulos tiroideos citológicamente indetermina-
Atipia (lesión folicular) 10-25% dos.107-111 Cuando se detectaban, inicialmente se consideraban que
de significado incierto tales mutaciones transmitían un valor predictivo positivo muy alto

a
(AUS/FLUS) y, por tanto, se consideraban como una prueba «confirmatoria». Sin

nt
embargo, un estudio prospectivo doble ciego y multicéntrico confirmó
Maligno 5 (1-10) > 97% un peor rendimiento de la prueba del panel de mutaciones completo de

ve
los 17 genes.110 Estos datos plantean dudas sobre la aplicación general
de los datos iniciales a la práctica clínica, especialmente cuando se

y
emplean en nódulos con citología AUS/FLUS.110
Los hallazgos citológicos de la AAF del nódulo tiroideo se deben Se han creado versiones más recientes de este panel de mutación

ón
informar utilizando las categorías de diagnóstico descritas en el Bethes- basado en el ADN que también identifican los reordenamientos
od ier
da System for Reporting Thyroid Cytopathology (tabla 14.4).99 El genéticos y las alteraciones del número de copias.112,113 Con estas
ci
diagnóstico de CPT (categoría Bethesda: maligno) por la AAF sobre versiones actualizadas, tanto la sensibilidad como la especificidad de la
pr v
uc
la base de cambios nucleares característicos es fiable y preciso, con prueba han mejorado, aunque el uso en el mundo real de esta prueba
re lse

sensibilidad y especificidad ambas cercanas al 100%, siempre que estos ha demostrado un rendimiento inferior al esperado tanto en análisis
cambios sean evaluados por un citopatólogo experimentado. Del mis- doble ciego como abiertos.114-116 Más recientemente, se ha informado
su E

mo modo, un resultado benigno debe considerarse altamente preciso, del rendimiento analítico de una tercera versión de esta prueba.117 En
ya que los datos confirman un bajo riesgo (∼1-5%) de resultados falsos general, los datos sugieren cada vez más que dicha prueba no es robusta
a de

negativos y un riesgo de mortalidad insignificante de los aspirados para determinar la malignidad cuando se aplica a pacientes con riesgo
falsos negativos durante un seguimiento de 8,5 años.77 Sin embargo, bajo, en nódulos citológicamente indeterminados. Sin embargo, el
ib ad

los nódulos citológicamente indeterminados albergan riesgo maligno. valor predictivo negativo de la prueba parece alto.107,111 El resultado
La clasificación de Bethesda permite la estratificación del riesgo de más complejo de estos paneles de mutación basados en ADN son los
oh ied

malignidad dentro de esta categoría, desde los que tienen mayor riesgo hallazgos mutaciones en el gen RAS. Muchos han asociado mutaciones
indeterminado (sospechoso de cáncer papilar [SUSP]) hasta los que de RAS con carcinoma papilar.118 Sin embargo, las mutaciones gené-
id

tienen menor riesgo (sospechoso de una neoplasia folicular [SNF/ ticas de RAS se han identificado con frecuencia en nódulos tiroideos
Pr op

NF] o atipia/lesión folicular de significado incierto [AUS/FLUS]). benignos que no muestran evidencia de transformación maligna.119,120
En cualquier caso, un hallazgo citológico de la AAF indeterminado Una prueba de diagnóstico molecular diferente ha investigado
Pr

implica la preocupación de que tal nódulo pueda ser una neoplasia
maligna de tiroides. Los resultados citológicos deben combinarse con
las características clínicas y ecográficas, permitiendo una evaluación
individualizada. A veces, estos hallazgos citológicos indeterminados,
especialmente si se usa SUSP, o en combinación con otros factores
clínicos, como un gran tamaño de nódulo, problemas estéticos o difi-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
la utilidad de un clasificador de expresión genética (GEC) de ARN
utilizando tecnología de micromatrices. Mediante el análisis inicial de
los patrones de expresión de 162 genes, se desarrolló una prueba de
primera generación para su uso con nódulos con hallazgos citológicos
SNF/NF y AUS/FLUS, con el objetivo de maximizar la sensibilidad
y el valor predictivo negativo. Se realizó un ensayo de validación pros-

cultad para tragar, pueden ser lo suficientemente preocupantes como
para justificar una recomendación para la extirpación quirúrgica. Este
enfoque es razonable.
Recientemente, se aplicó un nuevo término de diagnóstico a las
lesiones de tiroides anteriormente clasificadas como malignidades de
bajo riesgo, pero se consideró que albergaban un curso muy indolente.
Dichas lesiones se han etiquetado como neoplasia tiroidea folicular no
invasiva con características nucleares similares a las papilares (NIFTP).100
Tales lesiones no pueden diagnosticarse de manera fiable preoperatoria-
mente y típicamente albergan mutaciones en RAS. La citología median-
te la AAF de las lesiones NIFTP a menudo revela citología clasificada
como atipia de significado incierto101 o sospechosa de malignidad.102
Cada vez más, se pueden detectar ciertas características microscópicas
en las muestras de citología mediante la AAF que permiten transmitir
la preocupación preoperatoria por un diagnóstico de NIFTP.101-103
pectivo, ciego y multicéntrico, que reclutó cerca de 4.000 nódulos
tiroideos con hallazgos citológicos SNF/NF o AUS/FLUS.121 Una
prueba GEC benigna resultó presentar valores predictivos negativos
del 94 y el 95%, respectivamente, que es similar a los hallazgos de un
resultado citológico benigno de la AAF en sí. Los valores predictivos
positivos fueron del 37 y el 38%, respectivamente. Los análisis de segui-
miento del uso en el mundo real del GEC confirmaron la variabilidad
de un lugar a otro, en gran medida influenciada por la población de
pacientes y la variación en la distribución de la clasificación citológica
de Bethesda.122 Un estudio reciente comparó el seguimiento a largo
plazo de nódulos citológicamente indeterminados, pero benignos, en
la prueba con GEC con el seguimiento de nódulos citológicamente
benignos, utilizando ecografías de alta resolución. Durante una media
de aproximadamente 14 meses (duración de hasta 40 meses) no se
identificaron diferencias entre estos grupos, lo que confirma que los

C0070.indd 443 15/03/21 5:20 PM

 444 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
nódulos benignos con GEC se comportan como verdaderas lesiones
benignas.123 Más recientemente, algunos datos han sugerido que el
rendimiento de GEC puede ser menor cuando se aplica a nódulos que
contienen abundantes células de Hürthle.124 Se ha desarrollado una
versión más moderna de este clasificador de expresión basado en ARN,
llamado clasificador de secuenciación genética (GSC), que demuestra
un rendimiento mejorado.
Cada vez más, se avalan las pruebas moleculares de nódulos tiroideos
citológicamente indeterminados debido a su capacidad para mejorar
sustancialmente la evaluación del riesgo de cáncer en el preoperatorio
y para modificar el seguimiento clínico. Específicamente, la mayoría
de las pruebas moleculares demuestran una alta sensibilidad y, por
tanto, un alto valor predicativo negativo. En el momento actual, se
favorece el uso del GSC debido a la solidez de su validación clínica.
Además, los análisis iniciales de coste-eficacia han demostrado, en
EE. UU., un ahorro de costes a través de este enfoque.125 Los paneles
de mutación genética pueden demostrar tener una mayor especificidad
y valores predictivos positivos, aunque la utilidad de esta métrica es
de uso limitado, ya que la decisión de la hemitiroidectomía frente
a la tiroidectomía casi total tiene en cuenta otras variables, como la
demografía y la preferencia del paciente, los hallazgos de la ecografía
y el análisis molecular. Hasta la fecha, no ha habido investigaciones
prospectivas o ensayos doble ciego comparativos entre las diversas
pruebas moleculares.
Los estudios de micro-ARN se han propuesto como una prueba
molecular diferente para su uso en nódulos citológicamente indeter-
minados. Los datos iniciales sugieren un potencial para este enfoque,
aunque todavía están pendientes los estudios de validación realizados
ón
en EE. UU.126,127 Por tanto, se requieren validaciones prospectivas
od ier
adicionales de estas pruebas. El uso de una biopsia por aspiración con
ci
aguja gruesa, además de la PAAF estándar, puede mejorar la precisión
pr v
uc
diagnóstica en casos difíciles de AAF, pero la técnica se asocia con una
re lse
mayor morbilidad.128 Particularmente, para los nódulos tiroideos quís-
ticos, el muestreo del margen del nódulo bajo control ecográfico, en
su E
lugar del fluido quístico y los detritus centrales, aumenta la precisión.
Las pruebas citológicas no diagnósticas iniciales deben hacer que
a de
se repita la AAF guiada por ecografía. Si está disponible, la evaluación
citológica in situ ayudará a asegurar una muestra adecuada para la
ib ad
evaluación.98,129 Cuando el patrón ecográfico de un nódulo no diagnós-
tico es preocupante, se debe realizar una estrecha observación o consi-
oh ied
deración para el tratamiento quirúrgico.130 Aunque la mayoría de los
aspirados no diagnósticos se deben al contenido quístico, los nódulos
id
sólidos con aspirados no diagnósticos persistentes se asocian con un
Pr op
mayor riesgo de malignidad. La repetición de la AAF de un nódulo
tiroideo inicialmente no diagnóstico produce resultados adecuados
Pr
entre el 60 y el 80% de las muestras.68,131
Opciones en el manejo de los pacientes
con bocio difuso no tóxico y enfermedad
tiroidea nodular
Los pacientes con bocios pequeños, asintomáticos y no tóxicos pue-
den controlarse mediante examen clínico y evaluarse periódicamente con
controles ecográficos. De hecho, el crecimiento del bocio puede ser
variable, y algunos pacientes tienen bocio estable durante muchos años.
Durante más de un siglo, la suplementación con hormona tiroidea se
utilizó para reducir el tamaño de los bocios no tóxicos. Un informe de
1953 de Greer y Astwood, en el que dos tercios de los bocios de los
pacientes se redujeron con la terapia tiroidea, condujo a una aceptación
generalizada de la terapia supresora132 a pesar de algunas dudas sobre su
valor.133 Una descripción general de los estudios realizados entre 1960
y 1992 sugirió que el 60% o más de los bocios esporádicos no tóxicos
respondieron a la terapia supresora. En un ensayo clínico prospectivo
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, el 58% del grupo
C0070.indd 444
tratado con tiroxina tuvo una respuesta significativa a los 9 meses,
medido por ecografía, en contraste con el 5% del grupo del placebo.134
Los pacientes con enfermedad tiroidea nodular parecen ser menos
sensibles a la terapia supresora que los que tienen bocios no tóxicos
difusos. Un metaanálisis no pudo demostrar un beneficio significativo
de la terapia con tiroxina, el cual encontró que conlleva un riesgo
relativo de reducción del nódulo de solo 1,9 (intervalo de confianza
[IC] del 95%, 0,95-3,81).135 La significación estadística surgió de
un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado y con
placebo. Después de 18 meses de seguimiento, la reducción del nódulo
fue significativamente mayor en el grupo de levotiroxina que en el
grupo del placebo (p = 0,01), así como la proporción de respondedores
(p = 0,04).136 Es probable que un subconjunto de pacientes responda a
la terapia supresora de tiroxina, particularmente pacientes más jóvenes
con nódulos pequeños o recientemente diagnosticados.135 Sin embargo,
los nódulos tiroideos vuelven rápidamente al tamaño del pretratamien-
to después de la interrupción de la terapia. Por tanto, el mantenimiento
de la reducción de tamaño puede requerir un tratamiento continuo, lo
que conlleva un riesgo a largo plazo.
Una preocupación importante en relación con la terapia de supre-
sión con tiroxina a largo plazo es la posibilidad de efectos perjudiciales
a
en el esqueleto y el corazón. La terapia de supresión de TSH general-
nt
mente se asocia con grados variables de pérdida de masa ósea, particu-
larmente en mujeres posmenopáusicas.137 Además, hay evidencia de
ve
que la terapia supresora de levotiroxina es perjudicial para el corazón,
especialmente en pacientes mayores.137
y
La cirugía para el bocio no tóxico no es fisiológicamente adecuada,
porque restringe aún más la capacidad de la tiroides para cumplir con
los requerimientos hormonales. Sin embargo, la cirugía puede ser
necesaria debido a la persistencia de manifestaciones obstructivas des-
pués de un ensayo fallido de tratamiento con levotiroxina. La cirugía
debe consistir en una tiroidectomía casi total o total, pero la recurrencia
se observa en aproximadamente entre el 10 y el 20% a los 10 años.138
Se han reportado complicaciones quirúrgicas entre el 7 y el 10% de los
casos, y son más comunes con bocios grandes y en las reintervenciones.
El tratamiento preventivo con levotiroxina después de la resección del
bocio probablemente no previene la recurrencia del bocio.139
Tradicionalmente, el papel de la terapia con 131I para el bocio no
tóxico era reducir el tamaño de un bocio masivo en pacientes de edad
avanzada que eran malos candidatos para la cirugía o para tratar el bocio
que recidiva después de la resección. Sin embargo, varios estudios han
demostrado que el tratamiento primario del bocio no tóxico con 131I
es seguido de una reducción en el volumen tiroideo. En un estudio, el
volumen d tiroideo (evaluado por ecografía) se redujo en un 40% des-
pués de 1 año y en un 55% después de 2 años sin ninguna reducción
posterior, y el 60% de la reducción total ocurrió dentro de los primeros
3 meses. 140
Teniendo en cuenta su efectividad para reducir el tamaño de la
glándula tiroidea, el tratamiento con 131I también se ha utilizado
para el tratamiento de nódulos tiroideos no autónomos, donde se
ha observado una reducción significativa, que varía del 31 al 60%141
(fig. 14.5). Anteriormente se argumentó que el tratamiento con 131I de
bocios grandes o bocios con extensión subesternal debe evitarse debido
a los riesgos de inflamación aguda de la glándula y la consiguiente
compresión traqueal. Los estudios ecográficos del volumen tiroideo
después del 131I no han podido demostrar un aumento temprano
significativo del volumen. Además, la disminución de la desviación
traqueal y el aumento del tamaño de la luz traqueal fueron demostrables
por RM en pacientes que tenían compresión por bocio no tóxico con
extensión subesternal.140
Por tanto, parece que el tratamiento con 131I del bocio difuso no
tóxico o la enfermedad tiroidea multinodular es efectivo y seguro. Se
ha reportado hipotiroidismo entre el 20 y el 40%; puede producirse
tirotoxicosis transitoria y dolor leve.140 Es necesario un seguimiento
regular, preferiblemente mediante un esquema de revisión anual sis-
temática. Las dosis empleadas están en el rango de las utilizadas para el
15/03/21 5:20 PM
 CAPÍTULO 14
Cambio en el volumen tiroideo (ml)
120
100
80
60
40
20
0
01 3 6 12 24 36
Meses después del tratamiento
• Figura 14.5 Mediana de los cambios en las alteraciones del volumen
tiroideo después del tratamiento con 131I en 39 pacientes con enfermedad ti-
roidea multinodular no tóxica que permanecieron eutiroideos después
de una dosis única. Las barras verticales representan cuartiles. (Tomado de
Nygaard B, Hegedus L, Gervil M, et al. Radioiodine treatment of multinodular
nontoxic goiter. BMJ. 1993;307:828–832.)
tratamiento con 131I del hipertiroidismo y, por tanto, las dosis de radia-
ción son comparables, y el riesgo de cáncer de tiroides y no tiroideo
a largo plazo después del tratamiento con 131I para el hipertiroidismo
es tranquilizador. La estimulación con dosis bajas de TSH humana
od ier
recombinante (rhTSH) (0,01-0,03 mg) aumenta la captación de 131I de
la tiroides y, por tanto, puede permitir la administración de una dosis ci
pr v
uc
más baja de 131I, pero la rhTSH también aumenta la producción de
re lse
hormona tiroidea, y se debe excluir la producción excesiva de hormonas
tiroideas antes de su uso.142 Es necesario realizar estudios aleatorizados
su E
a largo plazo que comparen la eficacia, los efectos secundarios, y los
costes y beneficios de la cirugía con el tratamiento con 131I.
a de
La inyección percutánea de etanol (IPE) debe usarse solo para
nódulos quísticos sintomáticos recurrentes.143 La ablación con láser, la
ib ad
crioablación y la ablación por radiofrecuencia siguen siendo procedi-
mientos generalmente experimentales, y se pueden proponer, en centros
oh ied
experimentados, para pacientes seleccionados con bocios nodulares
sintomáticos cuando la cirugía no es posible.144
id
Pr op
Trastornos malignos de la tiroides
Pr
Los tumores de tiroides son las neoplasias endocrinas más comunes. El
manejo de un paciente con cáncer de tiroides típico bien diferenciado
derivado de células foliculares es efectivo y generalmente consiste en
resección quirúrgica, seguido del tratamiento médico y seguimiento
regular.1,14,22,145 Se ha alcanzado cierto consenso con respecto al manejo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
inicial del cáncer diferenciado de tiroides, pero muchas preguntas
clínicas y biológicas importantes siguen sin respuesta. En la siguien-
te discusión, se presenta un esquema ampliamente utilizado para la
clasificación y la estadificación de los tumores de la glándula tiroidea.
También se revisan las características distintivas de los principales tipos
de neoplasias tiroideas benignas y malignas, y las controversias en el
tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides, según los consensos y
las guías recientes.1,14,22
Clasificación y estadificación del cáncer
de tiroides
Dos monografías han tenido un gran impacto en la clasificación his-
tológica de los tumores de tiroides. Una es de la Organización Mundial
de la Salud (OMS), y la otra fue desarrollada por el Armed Forces Ins-
C0070.indd 445
Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 445
TABLA 14.5 Clasificación de las neoplasias tiroideas
I. Tumores epiteliales primarios
A. Tumores de células foliculares
1. Benigno: adenoma folicular
2. Tumores foliculares límites
a. Tumor folicular de potencial maligno incierto
b. Tumor bien diferenciado de potencial maligno incierto
c. Neoplasia folicular no invasiva con características
nucleares papilares (NIFTP)
3. Maligno: cáncer
a. Diferenciado: papilar, folicular, células de Hürthle, poco
diferenciado
b. Indiferenciado (anaplásico)
B. Tumores de células C
1. Cáncer medular
48 60 C. Tumores de células foliculares y de células C
1. Carcinomas mixtos medular-folicular
II. Tumores primarios no epiteliales
A. Linfomas malignos
B. Sarcomas
C. Otros
a
III. Tumores secundarios
nt
ve
titute of Pathology (AFIP).146 La clasificación de la OMS se actualizó
y
en 2017147 y se describe en la tabla 14.5.
Las lesiones de origen en las células foliculares constituyen más del
ón
95% de los casos, y el resto están compuestas en su mayor parte por
tumores que muestran diferenciación de células C. Los cánceres mixtos
medulares y foliculares, formados por células con diferenciación tanto
de células C como foliculares, son raros y de histogenia incierta. Los
tumores de tiroides no epiteliales incluyen principalmente linfomas
malignos, que pueden afectar a la glándula tiroidea como la única mani-
festación de la enfermedad o como parte de una enfermedad sistémica.
Los sarcomas verdaderos y los hemangioendoteliomas malignos son
excepcionalmente raros. Las metástasis diseminadas por vía hematógena
de tumores malignos de origen no tiroideo no son infrecuentes en las
autopsias de los pacientes con neoplasias malignas diseminadas, pero
rara vez causan un agrandamiento tiroideo clínicamente detectable.
Además de la clasificación histológica de los tumores de tiroides
desarrollada por los grupos de la OMS y AFIP, la Union for Internatio-
nal Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer
(AJCC) han acordado un sistema de estadificación para el cáncer de
tiroides.148-151 Como declaró el AJCC: «El objetivo principal cumplido
por el acuerdo internacional sobre la clasificación de los casos de cáncer por
grado de enfermedad fue proporcionar un método para transmitir la
experiencia clínica a los demás sin ambigüedades».149
El objetivo principal del sistema de estadificación AJCC/UICC
es predecir la supervivencia específica de la enfermedad. Se basa en el
sistema de clasificación TNM (tamaño del tumor-ganglios linfáticos-
metástasis), que se centra en: 1) la extensión del tumor primario (T),
2) la ausencia o presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regio-
nales (N), y 3) la ausencia o presencia de metástasis a distancia (M).
La clasificación puede ser clínica (cTNM), basada en la evidencia
adquirida antes del tratamiento (a menudo de los datos citológicos
de la AAF), o patológica (pTNM), cuando se dispone de datos de
anatomía patológica intraoperatorios y quirúrgicos. La clasificación
pTNM es preferible, ya que permite asignar un tamaño preciso al
tumor primario, aclarar histológicamente el tipo de cáncer y demos-
trar inequívocamente la presencia de invasión extratiroidea. Mientras
que los cánceres de cabeza y cuello se clasifican con mayor frecuencia
en función de su extensión anatómica, para una estadificación bien
diferenciada del cáncer de tiroides, se incluyen tanto el diagnóstico
histológico como la edad del paciente, debido a su importancia para
predecir el comportamiento y el pronóstico futuro. Es de destacar
15/03/21 5:20 PM
 446 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

que en los niños el riesgo de recurrencia es alto y puede ser subes-
timado por el sistema de estadificación TNM.152 La edición más
reciente (octava) del sistema de estadificación AJCC para el cáncer
de tiroides se publicó en 2017 y se implementó el 1 de enero de
2018. La tabla 14.6 resume sus características y destaca los cambios
introducidos desde la edición de 2010. Los principales cambios son:
1) un aumento en el umbral de edad (> 55 años frente a > 45 años)
para definir casos con alto riesgo de muerte relacionada con el cáncer
de tiroides, y 2) disminución del desfavorable valor pronóstico previo
atribuido a los ganglios linfáticos pequeños del cuello y de la exten-
sión microscópica extratiroidea. El criterio de edad para definir la
enfermedad de alto riesgo se ha elevado de 45 a 55 años. Este cambio
aumenta la proporción de pacientes relativamente jóvenes cuyo riesgo
de mortalidad puede definirse únicamente en función de la ausencia o
presencia de metástasis a distancia (estadios I y II, respectivamente).
En cuanto a la extensión microscópica del tumor a los tejidos blandos
peritiroideos, este hallazgo ya no se considera una indicación absoluta
para asignar el tumor a la categoría T3. La capacidad de reconocer
esta mínima invasión extratiroidea puede variar ampliamente, incluso
entre patólogos expertos. La categoría T3 ahora incluye tumores cuyo
diámetro más grande excede los 4 cm y los que invaden los músculos
peritiroideos (esternohioideo, esternotiroideo, tirohioideo, omohioi-
deo). Las metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos superiores
(nivel VII) ahora se consideran características de la enfermedad N1a,
que anteriormente se usaba únicamente en presencia de lesiones cen-
trales de los ganglios del cuello. La definición ampliada refleja las
dificultades bien conocidas para distinguir los nódulos de nivel VI y
VII desde un punto de vista anatómico. El cáncer de tiroides en estadio I
ahora se refiere exclusivamente a tumores T1 o T2 sin metástasis
en los ganglios linfáticos, mientras que el estadio II incluye tumores
T3, N0, M0 y cualquier tumor T1-T3 con metástasis en los ganglios
linfáticos (ya sea N1a o N1b).

TABLA 14.6 Sistema de estadificación de tamaño tumoral-ganglios-metástasis (TNM)

DEFINICIÓN DE TNM

a
Categoría Versión de 2010 (AJCC, 7.ª edición) Versión de 2017 (AJCC, 8.ª edición)

nt
Tumor primario (T)

ve
T0 No hay evidencia de tumor primario No hay evidencia de tumor primario
T1 Tumor ≤ 2 cm limitado a la tiroides Tumor ≤ 2 cm limitado a la tiroides

y
T1a: ≤ 1 cm T1a: ≤ 1 cm

ón
T1b: > 1 cm a 2 cm T1b: > 1 cm a 2 cm
od ier
T2 ci
Tumor > 2 y ≤ 4 cm limitado a la tiroides Tumor > 2 y ≤ 4 cm limitado a la tiroides
pr v
uc
re lse

T3 Tumor > 4 cm limitado a la tiroides o cualquier tumor Tumor > 4 cm limitado a la tiroides o extensión extratiroidea
con extensión extratiroidea mínima (p. ej., extensión macroscópica que invade solo los músculos de la correa
su E

al músculo esternotiroideo o tejidos blandos peritiroideos) del cuello (esternohioideo, esternotiroideo, tirohioideo,
omohioideo) de un tumor de cualquier tamaño
a de

T4 No hay evidencia de tumor primario No hay evidencia de tumor primario

T4a Extensión extratiroidea macroscópica que invade los tejidos Extensión extratiroidea macroscópica que invade
ib ad

blandos subcutáneos, la laringe, la tráquea, el esófago los tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la tráquea,
o el nervio laríngeo recurrente de un tumor de cualquier el esófago o el nervio laríngeo recurrente de un tumor
oh ied

tamaño o cáncer anaplásico de tiroides intratiroideo de cualquier tamaño

de cualquier tamaño
id
Pr op

T4b Extensión extratiroidea macroscópica que invade la fascia Extensión extratiroidea macroscópica que invade la fascia
prevertebral o que recubre la arteria carótida o los prevertebral o que recubre la arteria carótida
Pr

vasos mediastínicos de un tumor de cualquier tamaño o los vasos mediastínicos de un tumor

o cáncer anaplásico de tiroides de cualquier tamaño de cualquier tamaño
con extensión extratiroidea

Ganglios linfáticos regionales (N)

N0 Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1a Metástasis en los ganglios linfáticos pretraqueales
y paratraqueales, incluidos los ganglios linfáticos
prelaríngeos y délficos, unilaterales o bilaterales
N1b Metástasis en los ganglios linfáticos laterales del cuello
o en los ganglios linfáticos mediastínicos superiores,
unilaterales o bilaterales
No hay evidencia de metástasis locorregionales
de ganglios linfáticos
N0a: uno o más ganglios linfáticos benignos confirmados
citológica o histológicamente
N0b: no hay evidencia radiológica o clínica de metástasis
ganglionares locorregionales
Metástasis en los ganglios linfáticos regionales
Metástasis en los ganglios linfáticos pretraqueales,
paratraqueales, prelaríngeos/délficos o mediastínicos
superiores, unilaterales o bilaterales
Metástasis en los ganglios linfáticos laterales del cuello,
enfermedad unilateral o bilateral

C0070.indd 446 15/03/21 5:20 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 447

TABLA 14.6 Sistema de estadificación de tamaño tumoral-ganglios-metástasis (TNM) (cont.)

DEFINICIÓN DE TNM
Categoría Versión de 2010 (AJCC, 7.ª edición) Versión de 2017 (AJCC, 8.ª edición)
Metástasis a distancia (M)
Categoría Versión 2010 Versión 2017
M0 Sin metástasis a distancia Sin metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia Metástasis a distancia

ESTADIFICACIÓN TNM PARA EL CÁNCER DE TIROIDES PAPILAR, FOLICULAR Y POCO DIFERENCIADO

Corte de edad Edad < 45 años Edad < 55 años

Estadio I Cualquier T, cualquier N, M0 Cualquier T, cualquier N, M0
Estadio II Cualquier T, cualquier N, M1
Estadio III Ninguno
Estadio IV Ninguno
Corte de edad Edad ≥ 45 años Edad ≥ 55 años

a
nt
Estadio I T1, N0, M0 T1-T2, N0, M0

ve
Estadio II T2, N0, M0 T1-T2, N1a-N1b, M0 o T3, cualquier N, M0
Estadio III T3, N0, M0 o cualquier T1-3, N1a, M0 T4a, cualquier N, M0

y
Estadio IV

ón
Estadio IVA T1-3, N1b, M0 o T4a, cualquier N, M0 T4b, cualquier N, M0
od ier
Estadio IVB
ci
T4b, cualquier N, M0 Cualquier T, cualquier N, M1
pr v
uc
Estadio IVC Cualquier T, cualquier N, M1 –
re lse

ESTADIFICACIÓN TNM PARA EL CÁNCER MEDULAR DE TIROIDES

su E

Categoría Versión 2010 Versión 2017

a de

Estadio I T1, N0, M0 T1, N0, M0

ib ad

Estadio II T2-T3, N0, M0 T2-T3, N0, M0

Estadio III T1-3, N1a, M0 T1-3, N1a, M0
oh ied

Estadio IVA T1-3, N1b, M0 o T4b, cualquier N, M0 T1-3, N1b, M0 o T4b, cualquier N, M0
id

Estadio IVB T4b, cualquier N, M0 T4b, cualquier N, M0

Pr op

Estadio IVC Cualquier T, cualquier N, M1 Cualquier T, cualquier N, M1

Pr

ESTADIFICACIÓN TNM PARA EL CÁNCER ANAPLÁSICO DE TIROIDES

Estadio IVA T4a, N0, M0 T1-T3a, N0, M0

Estadio IVB T4b, cualquier N, M0 T1-T3a, N1, M0 o T3b-T4, cualquier N, M0
Estadio IVC Cualquier T, cualquier N, M1 Cualquier T, cualquier N, M1
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

AJCC, American Joint Committee on Cancer.

Hasta la fecha, las diferencias pronósticas y, especialmente, el riesgo
diferente de mortalidad por causas específicas entre las metástasis de
los ganglios linfáticos centrales (N1a) y en otros regionales (N1b) aún
no se han validado ampliamente. De hecho, el riesgo de enfermedad
persistente/recurrente parece estar más estrechamente relacionado con
el número y el tamaño de los ganglios linfáticos afectados, así como con el
número de ganglios linfáticos con extensión extracapsular. Sin embargo,
estas características no se tienen en cuenta en el sistema de estadificación
TNM AJCC.153,154 Las etapas III y IVa incluyen tumores T4a y T4b, res-
pectivamente, independientemente de su estado de ganglios linfáticos. El
estadio IVb incluye cualquier tumor con metástasis a distancia, y el estadio
IVc se ha eliminado por completo en el nuevo sistema de la octava edición.
Para el CMT, el esquema es similar, ya que el cáncer T1 N0 M0 es
el estadio I, pero T2-T3 N0 M0 es el estadio II y un tumor T1-T3 N1a
M0 es el estadio III, subyacente al impacto pronóstico de la afectación
de los ganglios linfáticos. No hay distinción de edad para el CMT,
aunque la edad es un indicador pronóstico independiente significativo
en la mayoría de los análisis multivariable.155,156
Todos los carcinomas anaplásicos se consideraron tumores T4 en
las ediciones de 1992, 2002 y 2010 de la clasificación AJCC/UICC.

C0070.indd 447 15/03/21 5:20 PM

 448 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
Con la octava edición (2017), las categorías T para los carcinomas
anaplásicos son las mismas que las utilizadas para los cánceres dife-
renciados. Todos los carcinomas anaplásicos son considerados estadio
IV, refiriéndose como estadio IVA a los tumores intratiroideos, y a los
casos con extensión extratiroidea macroscópica o metástasis en los gan-
glios linfáticos como estadio IVB. El estadio IVC se asigna a tumores
anaplásicos con metástasis a distancia.
Aunque el sistema de estadificación AJCC se ha diseñado para
predecir el riesgo de mortalidad por la enfermedad, también se ha uti-
lizado en la práctica para predecir el riesgo de enfermedad persistente/
recurrente. Otros sistemas, diseñados específicamente para predecir
la recurrencia tumoral postoperatoria, están disponibles y se analizan
más adelante en este capítulo.
Adenomas foliculares y lesiones tiroideas límite
con potencial maligno
Un adenoma folicular es un tumor benigno encapsulado con eviden-
cia de diferenciación de células foliculares.146 Es la neoplasia tiroidea
más común, y se puede encontrar entre el 4 y el 20% de las glándulas
examinadas en las autopsias.157 El tumor tiene una cápsula fibrosa bien de-
finida, esto es, total y microscópicamente completa. Hay una marcada
demarcación y una clara diferencia estructural del parénquima circundan-
te. Estos adenomas varían en tamaño, pero la mayoría tienen un diámetro
de 1 a 3 cm en el momento de la escisión. Los cambios degenerativos,
que incluyen necrosis, hemorragia, edema, fibrosis o calcificación, son
características comunes, particularmente en tumores más grandes.
ón
Los adenomas foliculares se pueden clasificar en subtipos según
od ier
el tamaño o la presencia de folículos y el grado de celularidad. Cada
ci
adenoma tiende a tener un patrón arquitectónico consistente. Los ade-
pr v
uc
nomas microfoliculares, normofoliculares y macrofoliculares deben
re lse
sus nombres al tamaño de sus folículos en comparación con los folí-
culos en las áreas vecinas no neoplásicas de la glándula. Los adenomas
su E
trabeculares son celulares y consisten en columnas de células dispuestas
en cuerdas compactas. Muestran poca formación de folículos y rara vez
a de
contienen coloide. El tumor trabecular hialinizante, considerado una
variante del adenoma, tiene células alargadas inusualmente y cambios
ib ad
hialinos prominentes en el espacio extracelular.158 Las diferencias
histológicas entre estos subtipos son sorprendentes, pero no tienen
oh ied
importancia clínica. El único valor práctico de la clasificación es que,
cuanto más celular es un nódulo folicular, más se debe buscar eviden-
id
cia de malignidad en forma de invasión de los vasos sanguíneos y la
Pr op
cápsula, ya sea individualmente o en combinación.146
Los adenomas atípicos son hipercelulares o heterogéneos, o
Pr
ambos, con apariencias macroscópicas e histológicas que sugieren
la posibilidad de malignidad, pero sin invasión. La clasificación de
estos tumores es difícil y poco reproducible entre los patólogos.
Representan menos del 3% de todos los adenomas foliculares. El
seguimiento indica que esta lesión se comporta de forma benigna.
Sin embargo, el hecho de que el tumor no recurra o produzca metás-
tasis después de la extracción no prueba que sea realmente benigno.
La extracción puede haber interrumpido una evolución natural en
tales nódulos que habría culminado en invasión y metástasis. Por
esta razón, se clasifican como tumores de neoplasia maligna incierta.
Cada vez más, el análisis molecular de tales lesiones ayuda a definir
mejor su pronóstico y el riesgo asociado.
La variante citológica más importante es el adenoma oxífilo u
oncocítico (de células de Hürthle), que se compone predominante-
mente (al menos el 75%) o completamente de células grandes con
citoplasma granular y eosinófilo. Ultraestructuralmente, las células
son ricas en mitocondrias y pueden exhibir pleomorfismo nuclear con
nucléolos distintos. Aunque algunos piensan que todas estas neoplasias
son potencialmente malignas, el comportamiento biológico y el curso
clínico de los tumores oncocíticos se correlacionan estrechamente con
la apariencia histológica y el tamaño de la lesión inicial. La ausencia de
C0070.indd 448
invasión predice un resultado benigno, pero los tumores más grandes
rara vez se asocian con recurrencia o metástasis posteriores, incluso
en ausencia de evidencia microscópica evidente de invasión; afortu-
nadamente, tal ocurrencia es rara, y generalmente un diagnóstico de
adenoma de células de Hürthle benigno es fiable.159
Algunos adenomas foliculares pueden contener estructuras seudopa-
pilares que pueden confundirse con las papilas del cáncer papilar. Estas
estructuras son probablemente una expresión de hiperactividad localizada
y son más comunes en adenomas que muestran una función autónoma.
En la mayoría de los adenomas foliculares hiperfuncionantes, se
han identificado mutaciones puntuales de activación en el TSHR o en
la subunidad α de la proteína estimuladora de nucleótidos de guanina
(Gαs) (fig. 14.6).60,160 Tales mutaciones dan como resultado una hipe-
restimulación constitutiva de las células. Las anomalías genéticas encon-
tradas en los adenomas hipofuncionantes se detallan más adelante.
En 2017, la OMS introdujo una nueva entidad, incluida en el grupo
de tumores de tiroides de origen folicular con características histológicas
límites. Dichas lesiones, como se mencionó anteriormente, son las
NIFTP.100,147,161 Estas neoplasias son variantes foliculares encapsula-
das de cáncer papilar de tiroides (VFCPT) sin evidencia de invasión
capsular o vascular. El procesamiento patológico adecuado es esencial
a
para la exclusión segura de la diseminación capsular o vascular. Se cree
nt
que las NIFTP representan hasta el 18,6% de los tumores previamente
clasificados como CPT de bajo riesgo. Los eventos adversos, como la
ve
muerte relacionada con el cáncer, las metástasis regionales o a distancia
y la recurrencia estructural o bioquímica no ocurren en pacientes con
y
NIFTP que se diagnostican adecuadamente. Debido a esto, la palabra
cáncer se ha eliminado de la definición de estos tumores para subrayar
su pronóstico excepcional, y de esta manera disuade del tratamiento
y del seguimiento excesivamente agresivo. Esta entidad tiroidea límite
fue propuesta por primera vez por un panel internacional de expertos
y posteriormente avalada por la ATA. Sin embargo, los resultados
presumiblemente excelentes asociados con las NIFTP aún no se han
confirmado de forma independiente con estudios prospectivos a largo
plazo. Es importante destacar que la evidencia actual que respalda
nuestro enfoque de las NIFTP proviene de estudios retrospectivos y,
por tanto, es de calidad moderada.
Cáncer papilar de tiroides
El CPT se define como «un tumor epitelial maligno que muestra evi-
dencia de diferenciación de células foliculares y un conjunto de caracte-
rísticas nucleares distintivas. Se requieren papilas, invasión o caracterís-
ticas citológicas del cáncer papilar de tiroides» (OMS, 2017).146,162 La
neoplasia maligna tiroidea más común, el CPT, constituye el 50-90%
de los CFT diferenciados en todo el mundo.72,163 La clasificación 2017 de
la OMS reconoce 15 subtipos (o variantes) de CPT, pero la gran
mayoría de los CPT pertenecen a uno de los siguientes cinco subtipos
(o variantes): variante clásica, variante folicular, variante esclerosante
difusa, variante encapsulada y variante de células altas.147
La OMS define a los microcarcinomas papilares de tiroides
(MPT), o pT1a, como CPT cuyo diámetro más grande mide 1 cm o
menos.164,165 En EE. UU., la incidencia reportada de los MPT diagnos-
ticados clínicamente (aproximadamente 1 por 100.000 personas) es
considerablemente menor que lo reportado para los CPT más grandes
(aproximadamente 5 por 100.000). También es menor que la inciden-
cia reportada de MPT encontrados en las autopsias en varias partes
del mundo (4-36%).72,146 La detección creciente de CPT pequeños
en todo el mundo industrializado puede atribuirse en gran parte a los
programas de detección.72-74,166 La incidencia de tumores más grandes
se ha mantenido esencialmente estable desde la década de los ochenta.
Por tanto, la mayoría de los cánceres de tiroides que se diagnostican
hoy en día son tumores pequeños con extensión limitada y pronósticos
excelentes,167 y los protocolos para su tratamiento inicial y seguimiento
deben, por tanto, revisarse para evitar un manejo excesivamente celoso.
15/03/21 5:20 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 449

AT

TSH-R
Gas

Célula folicular Aumento de la

BRAF V600E-like tiroidea
RAS-like
carga mutacional

RAS
Bien RAS RAS ADNmt
diferenciado BRAF K601E CNA CNA

NIFTP AFT ACH

BRAF V600E
RET/PTC y otras BRAF V600E
fusiones de genes Algún TERT
Algún TERT Genoma estable RAS RAS
Genoma estable RAS
PAX8-PPARG ADNmt
BRAF K601E
CNA CNA

a
nt
CPT, TC CPT, VCA CPT, VF CFT CCH

ve
y
Poco
diferenciado

ón
od ier
ci TP53
Promotor TERT
pr v
uc
Acumulación de otras mutaciones
re lse
su E

CPD, BRAF V600E-like CPD, RAS-like

a de
ib ad

Indiferenciado
oh ied

TP53
Promotor TERT
id

Acumulación de otras mutaciones

Pr op

Aneuploidía
Pr

CAT, todos los histotipos

• Figura 14.6 Modelo de iniciación y progresión del cáncer de tiroides (CT) con alteraciones genéticas primarias.
Los tumores benignos de tiroides (AFT y ACH) y los CT diferenciados (CPT, CFT y CCH) se desarrollan a partir
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de células foliculares y siguen dos vías distintas, BRAFV600E-like y RAS-like, dependiendo de las mutaciones
conductoras específicas presentes. Algunos CT diferenciados acumulan mutaciones adicionales y progresan a
tipos clínicamente más agresivos y menos diferenciados (CPD y CAT). El CAT representa la forma más agresiva de
TC con una alta carga mutacional, inestabilidad genómica, aneuploidía y altas tasas de mutaciones del promotor
TP53 y TERT. ACH, adenoma oncocítico de células de Hürthle; ADNmt, ácido desoxirribonucleico mitocon-
drial; AFT, adenoma folicular tiroideo; AT, adenoma tóxico; CAT, cáncer anaplásico de tiroides (indiferenciado);
CCH, cáncer oncocítico de células de Hürthle; CFT, cáncer folicular de tiroides; CNA, alteraciones del número de
copias; CPD, cáncer poco diferenciado; CPT, cáncer papilar de tiroides; CT, cáncer de tiroides; NIFTP, neoplasia
folicular no invasiva con características nucleares papilares; TC, tipo clásico; TSH-R, receptor de tirotropina;
VCA, variante de células altas; VF, variante folicular. (Modificado de Giordano TJ. Genomic hallmarks of thyroid
neoplasia. Annu Rev Pathol. 2018;13:141–162.)

C0070.indd 449 15/03/21 5:20 PM

 450 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
Los CPT clásicos aparecen como tumores firmes, sin encapsular o
parcialmente encapsulados. Los CPT pueden ser en parte necróticos, y
algunos son quísticos. La presencia de necrosis y una alta tasa mitótica
se asocian con un comportamiento agresivo similar al del cáncer de
tiroides poco diferenciado (CTPD).39,168 Típicamente, los CPT mues-
tran un predominio de estructuras papilares, que consisten en un
núcleo fibrovascular revestido por una sola capa de células epiteliales,
pero las papilas generalmente se mezclan con folículos neoplásicos
que tienen características nucleares particulares. Los núcleos de las
células de los CPT tienen una apariencia distintiva, que tiene una
importancia diagnóstica comparable a la de las papilas. De hecho, el
diagnóstico preoperatorio de CPT a menudo se puede hacer sobre la
base de los cambios nucleares característicos observados en el material
de las AAF: los núcleos son más grandes que en las células foliculares
normales y se superponen; pueden fisurarse como granos de café; la
cromatina es hipodensa (núcleos de vidrio esmerilado); los límites son
irregulares, y con frecuencia contienen una inclusión correspondiente
a una invaginación citoplásmica. Los cuerpos de psamoma a menudo
están presentes en el núcleo de las papilas o en el estroma tumoral; son
estructuras microscópicas de capas calcificadas.
El término variante encapsulada de CPT se usa para describir un
CPT clásico rodeado por una cápsula fibrosa, independientemente de
si la cápsula muestra signos de infiltración tumoral. El tumor se designa
como una variante folicular del CPT cuando las células de revestimiento
de los folículos neoplásicos tienen las mismas características nucleares
que se observan en los CPT típicos y el predominio folicular sobre las
papilas es completo. El VFCPT encapsulado se asocia con un pronós-
tico favorable, a menos que exista una invasión vascular extensa.146
ón
La variante esclerosante difusa del CPT se caracteriza por la participa-
od ier
ción difusa de uno o ambos lóbulos tiroideos, permeación linfática
ci
generalizada, fibrosis prominente e infiltración linfoide. La variante
pr v
uc
de células altas de los CPT se caracteriza por papilas bien formadas
re lse
que están cubiertas por células que son de dos a tres veces más altas que
anchas. Otras variantes raras de los CPT incluyen la variante de células
su E
cilíndricas, que difiere de otras formas del CPT debido a la presencia
de una estratificación nuclear prominente de células alargadas. La
a de
variante hobnail del CPT es una variante recientemente reconocida
con resultados pronósticos malos.169 Las variantes de células altas y
ib ad
de células cilíndricas son más agresivas, pero existe controversia con
respecto al resultado de la variante esclerosante difusa.
oh ied
En los niños, los CPT representan la gran mayoría de los casos
recién diagnosticados, y los subtipos histológicos incluyen el CPT
id
clásico, la presencia de las características de la variante sólida/trabecular
Pr op
(de importancia pronóstica desconocida), la variante folicular y la
variante esclerosante difusa. La extensión del tumor suele ser sustancial
Pr
en el momento del diagnóstico: los tumores son grandes, multifocales,
no encapsulados e invasivos. Con frecuencia se observa extensión más
allá de la cápsula tiroidea, metástasis de ganglios linfáticos y metástasis
pulmonares.152,170,171
Patogenia molecular del cáncer papilar de tiroides
Casi todos los CPT surgen como resultado de alteraciones en los genes
que codifican componentes de la proteína cinasa activada por mitó-
genos (MAPK) y las vías de señalización PI3K/PTEN/AKT/mTOR.
El gen mutado con mayor frecuencia en los CPT es el protooncogén
BRAF, que codifica una serina/treonina proteína cinasa que desempeña
un papel central en la regulación de la señalización a través de la vía
MAPK. En la mayoría de los casos, BRAF se activa como resultado de
una mutación puntual que causa una sustitución de glutamato por
valina en el residuo 600 (p.V600E). Esta alteración se encuentra desde
el 40 al 60% de todos los CPT,118,172,173 principalmente en las variantes
de células clásicas y en las altas.118 La mutación BRAFV600E ocurre
temprano en la oncogenia,174 induce pérdida de diferenciación175 y
promueve la invasión y la progresión tumoral.176
Las segundas mutaciones más prevalentes encontradas en los CPT
involucran a la familia de genes Ras, que codifican proteínas que actúan
C0070.indd 450
como interruptores de transducción de señales para regular diversas vías
de señalización citoplásmica.177 Aunque RAS es un activador clásico de
las vías MAPK y PI3K-AKT, las mutaciones RAS asociadas con la onco-
genia tiroidea parecen activar preferentemente la vía PI3K-AKT. Las
mutaciones de sentido erróneo en los codones 12, 13 y 61 dan como
resultado una señalización constitutiva de RAS y se encuentran entre
el 10 al 30% de los CPT118,178 (VFCPT y NIFTP en particular).100,179
De todos los CPT, del 5 al 10% se caracterizan por la recombinación
genética del protooncogén RET, que codifica un receptor transmem-
brana con un dominio de tirosina cinasa.118,180 Estas alteraciones son
características de los CPT vinculados a la exposición a la radiación
(ambiental o terapéutica).180 Hay al menos 10 tipos diferentes de reor-
denamientos de RET/PTC, todos resultantes de la fusión del dominio
de tirosina cinasa de RET con la porción 5’ de diferentes genes. RET/
PTC1 y RET/PTC3 son los tipos más comunes, seguidos de RET/PTC2.
RET/PTC1 está formado por un reordenamiento intracromosómico
que fusiona el dominio de tirosina cinasa RET con un gen designado
H4 (CCDC6). RET/PTC2 está formado por un reordenamiento inter-
cromosómico que fusiona el dominio de tirosina cinasa RET con un
gen ubicado en el cromosoma 17 que codifica la subunidad reguladora
RIα de la proteína cinasa A. RET/PTC3 está formado por un reorde-
a
namiento intracromosómico que fusiona el dominio de tirosina cinasa
nt
RET con un gen RFG designado (NCOA4). RET/PTC3 se encontró con
mayor frecuencia en tumores agresivos que ocurrieron poco después del
ve
accidente de Chernóbil, y RET/PTC1 se encontró en tumores variantes
clásicos que son menos agresivos y ocurrieron más tarde.
y
Además de los reordenamientos RET/PTC, se ha encontrado que los
CPT albergan genes de fusión que involucran NRTK1,181 NTRK3,182
BRAF,183 ALK,184 FGFR2, THADA, MET, LTK118 y ROS1.185 Los CPT
con fusiones de genes oncógenos están estrechamente asociados con la
exposición a la radiación, y estos tumores generalmente tienen caracterís-
ticas clínico-patológicas distintivas.182 Las fusiones (especialmente las que
involucran NRTK1/3) son particularmente comunes en los CPT que se
desarrollan en pacientes pediátricos, donde se asocian con una enfermedad
más agresiva.186,187 En general, los CPT en los adultos con las fusiones de
genes generalmente se asocian con un riesgo intermedio de recurrencia.1
Las fusiones que involucran los genes PAX8 y PPARG, que se encuentran
con frecuencia en los CFT, también se han reportado en un pequeño
subconjunto de CPT, particularmente las VFCPT.118,188
Las mutaciones del promotor de la telomerasa transcriptasa inver-
sa (TERT) se identifican en el 8-27% de los CPT, particularmente
en los que también albergan mutaciones que afectan a la vía MAPK
(p. ej., BRAFV600E, activando mutaciones RAS).189-192 Regulan al alza
la expresión de TERT reactivando la telomerasa para promover la
inmortalidad celular. La sustitución C228T es la más común (7%), y
las sustituciones C228A y C250T son menos comunes (0,3 y 2,1%,
respectivamente).118 Las mutaciones en TERT están asociadas con
características clínico-patológicas agresivas y un alto riesgo de recu-
rrencia, particularmente cuando coexisten con BRAF, lo que sugiere
una interacción sinérgica entre BRAF y TERT.193
En 2014 hubo un avance importante en la definición del panora-
ma genómico de los CPT: el análisis multiplataforma integral de casi
500 tumores adultos realizado como parte de The Cancer Genome
Atlas (TCGA).118 La caracterización de estos tumores en términos de
variantes genómicas, la expresión génica, la expresión de micro-ARN
(miR), las alteraciones en la metilación y los perfiles proteómicos arro-
jan nuevas luces sobre las características genómicas del CPT, que han
mejorado mucho nuestra comprensión de su patogenia. La conclusión
general es que los CPT son cánceres relativamente simples con cargas
mutacionales bastante bajas (0,41 mutaciones no sinónimas por mega-
base en promedio) y con algunas variaciones en el número de copias.
El estudio TCGA también identificó a EIF1AX como un nuevo
oncogén conductor, cuyas mutaciones son casi mutuamente exclu-
yentes con otras mutaciones de la vía MAPK y ocurren en el 1% de
los CPT, principalmente en VFCPT.118 También se ha informado una
mayor prevalencia de mutaciones EIF1AX en CTPD y CAT (∼10%
15/03/21 5:20 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
en ambos), particularmente en los que también albergan mutaciones
RAS.194 Esta intrigante asociación entre las mutaciones RAS y EIF1AX
sugiere que la proteína ribosómica también podría contribuir signifi-
cativamente a la progresión del tumor, convirtiéndola en un objetivo
potencial atractivo para una mayor investigación.
También se han encontrado mutaciones en los genes de reparación
de ADN CHEK2 y PPMID en los CPT, que afectan aproximadamente
al 1% de todos los tumores. Estas mutaciones ocurrieron concomitan-
temente con mutaciones conductoras de la vía MAPK, lo que sugiere
que son eventos genéticos tardíos en la oncogenia de los CPT y que el
desarrollo de fenotipos particularmente agresivos puede desencadenarse
por un defecto adquirido en la reparación del ADN.118
Los datos de TCGA han demostrado que las mutaciones BRAF
y RAS son casi siempre mutuamente excluyentes en los CPT. Este
conocimiento se ha aprovechado para desarrollar un score de expresión
genética BRAFV600E-RAS (BRS), que se ha utilizado para resaltar las
notables diferencias biológicas entre los CPT conducidos por RAS y
los conducidos por BRAFV600E. Usando el esquema BRS, los tumores
con las propiedades biológicas de RAS mutados se designan RAS-
like, en contraste con los tumores con las propiedades biológicas de
BRAFV600E mutados, que se designan como BRAFV600E-like. Los CPT
mutados BRAFV600E son fuertemente similares a BRAFV600E-like, con
una activación más fuerte de la vía MAPK. Un tumor que alberga una
mutación BRAF K601E muestra, paradójicamente, características
RAS-like, que consisten en una señalización MAPK más limitada que
la observada (típicamente) en los cánceres conducidos por BRAFV600E.
Curiosamente, los CPT con BRAFK601E (como los que tienen muta-
ciones RAS) están más presentes entre los CPT con patrones folicu-
ón
lares.195-197 También se ha encontrado que los CPT con inserciones
od ier
o deleciones el BRAF tienen patrones de expresión génica que son
sorprendentemente RAS-like. ci
pr v
uc
El score de diferenciación tiroidea (TDS) se desarrolló como una
re lse
medida de la diferenciación tiroidea específica de los CPT, en función
de los niveles de expresión de 16 genes relacionados con la tiroides. La
su E
clasificación TDS de los CPT caracteriza a los CPT BRAFV600E-like en
su conjunto como menos diferenciados que los tumores RAS-like, cuyas
a de
puntuaciones de diferenciación están más cerca de las del tejido tiroideo
normal. Los perfiles de señalización intracelular distintivos de los CPT
ib ad
de tipo BRAFV600E-like y RAS-like también se han documentado en los
niveles de expresión transcripcional y de proteínas.118
oh ied
Las diferencias pangenómicas entre los tumores BRAFV600E-like
y RAS-like documentados por los datos de TCGA son llamativas, y
id
se necesita una clasificación revisada de los cánceres de tiroides para
Pr op
reflejar estos hallazgos. Una posible solución implicaría la creación de
una nueva entidad, separada del CPT, que incluye los tumores con
Pr
patrón folicular (CFT, VFCPT) y resalta la naturaleza típicamente
RAS-like de su biología subyacente.
Los datos de TCGA también se han utilizado para identificar sub-
grupos de tumores BRAFV600E-like con características biológicas y
patológicas distintas. Por tanto, esta heterogeneidad molecular de
los CPT BRAFV600E-like parece ser más sustancial de lo que se creía
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
anteriormente, y podría explicar al menos parcialmente los hallazgos
conflictivos publicados sobre la importancia pronóstica de la mutación
BRAFV600E en los CPT.198 La heterogeneidad fue particularmente
evidente cuando se analizaron los perfiles de expresión de miARN
de estos CPT: se identificaron seis clusters distintos. El cluster 1 se
caracterizó por una expresión relativamente alta de miR-182-5p y
miR-183-5p y más presente en tumores con mutación RAS y la variante
folicular. Los tumores BRAF-like comprendían cinco clusters definidos
por miARN. Tres clusters se asociaron con los CPT altamente dife-
renciados, relativamente no agresivos. Los otros dos se asociaron con
tumores menos diferenciados y una mayor probabilidad de recurrencia.
El grupo 5 se caracterizó por niveles más altos de miR-146b (isoformas
3p y 5p) y miR-375, niveles relativamente bajos de miR-204-5p, y
sobrerrepresentación de los CPT clásicos que albergan la mutación
BRAFV600E. El grupo 6 presentó altos niveles de miR-21-5p, bajos
C0070.indd 451
451
niveles de miR-204-5p y enriquecimiento para las variantes de células
clásicas y altas de los CPT. Este grupo tenía la frecuencia más alta de
mutaciones BRAFV600E, las puntuaciones de diferenciación más bajas
y un riesgo muy alto de recurrencia.
Queda por ver si los perfiles de miARN pueden ayudar a diferen-
ciar los CPT BRAF-like de bajo y alto riesgo, pero estudios recientes
han arrojado resultados prometedores.199,200 Además de los patrones
de expresión de miARN clínicamente informativos, varios miARN
específicos tienen un papel en la carcinogenia tiroidea que ha sido
demostrado experimentalmente. MiR-146b-5p, que actualmente es
uno de los miARN más estudiados en los CPT, se ha relacionado con
características clínico-patológicas agresivas y pronósticos pobres.199,201
Ambas isoformas de este miARN reprimen específicamente la expresión
de PAX8 y NIS, que son determinantes esenciales del fenotipo dife-
renciado de cáncer de tiroides.202 Se ha demostrado que el antagonis-
mo de miR-146b en células de cáncer de tiroides humano restaura
la captación de yoduro mediada por NIS.202 Este miARN también
predice que se reprime la expresión de otras proteínas que metabo-
lizan el yoduro, como DEHAL y DIO2.202 Además, la transcripción
de miR-146b está regulada por PAX8. Como resultado, se crea un
ciclo de retroalimentación negativa mediante el cual PAX8 limita su
a
propia actividad al inducir la expresión de su represor, miR-146b. Esta
nt
represión también se extiende a NIS, DEHAL y DIO2, que son dianas
posteriores de PAX8.203
ve
La expresión de NIS también está reprimida por miR-21-5p,202
un miARN que se ha asociado con poca diferenciación y altas tasas
y
de recurrencia en los CPT.118,199 MiR-182, que es predominante en
los CPT mutados con RAS, predice que se reprime PAX8 y DEHAL,
mientras que predice que miR-375, que es más predominante en los
tumores BRAF, reprimirá DEHAL y NKX2.1.202 Las terapias dirigidas
contra los miARN en el cáncer de tiroides pueden interrumpir los
circuitos reguladores que ayudan a mantener las células tumorales
en un estado poco diferenciado, y este enfoque podría ser una nueva
estrategia efectiva para inducir la rediferenciación y el aumento de la
captación de yoduro en estas células.
Se ha informado de una alta incidencia de los CPT en pacientes
con poliposis adenomatosa familiar que tienen una apariencia his-
tológica peculiar, con áreas sólidas y células alargadas, y enfermedad de
Cowden (el síndrome de hamartoma múltiple), lo que sugiere que los
genes predisponentes pueden desempeñar un papel en la aparición de
cáncer papilar. El riesgo familiar de cáncer de tiroides es más alto que
para otros tipos de cáncer, y alrededor del 3 al 10% de los casos de los
CPT son familiares;204 su comportamiento es similar o ligeramente más
agresivo que el de los casos no familiares.205 Se han individualizado al
menos cinco locus de predisposición, pero no explican todos los casos
hereditarios.206-210 Se ha mapeado el gen que predispone a los tumores
familiares de tiroides con oxifilia celular en el cromosoma 19q13.2, y en
una familia con CPT y cáncer renal, se descubrió un gen distinto en el
cromosoma 1p13.2.q22. Las variantes de dos genes, FOXE1 (TTF2),
ubicado en el locus cromosómico en 9q22, y NKX2.1 (TTF1), en 14q,
que codifican factores de transcripción específicos de tiroides, confieren
un mayor riesgo de cáncer de tiroides.
Características de la presentación del cáncer papilar
de tiroides
Aunque los CPT pueden ocurrir a cualquier edad, la mayoría ocurre
en pacientes entre 30 y 50 años (edad media, 45 años). Las muje-
res se ven afectadas con mayor frecuencia (predominio femenino,
60-80%). La mayoría de los tumores primarios son de 1 a 3 cm, y
en los últimos años la proporción de tumores pequeños ha aumen-
tado, en gran parte debido a la detección de los CPT pequeños
por cribado. 72,73,163,211-213 El CPT es con frecuencia multifocal
cuando ocurre en un solo lóbulo y es bilateral del 20 al 80% de los
casos, dependiendo de si la tiroides se examina meticulosamente.
Algunos estudios han sugerido que los CPT contralaterales pueden
tener orígenes clonales independientes, pero esta idea sigue siendo
15/03/21 5:20 PM
 452 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

controvertida.214 La invasión extratiroidea de los tejidos blandos Papilar Medular

30

Aparición de eventos postop.

adyacentes está presente aproximadamente en el 15% (rango 5-34%)
Adenopatías
en el momento del diagnóstico primario.145,163 Aproximadamente Recurrencias locales
n = 194
del 35 al 50% de los ganglios linfáticos del cuello extirpados tienen

(acumulativo %)
Metástasis a distancia
evidencia histológica de afectación (focos microscópicos de metás- 20
tasis en la mayoría de los casos), aunque en pacientes de 17 años
o menos, la afectación ganglionar puede estar presente hasta en
un 90%.152,170,171,215 Solo del 1 al 7% de los pacientes con CPT 10 n = 2150
tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.163 La
diseminación a los ganglios mediastínicos superiores generalmente
se asocia con una afectación ganglionar extensa del cuello. 0
En la presentación inicial, la mayoría de los CPT se clasificaron
como tumores TNM en estadio I o II (60 y 22%, respectivamente) 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
utilizando la séptima edición del sistema de estadificación del AJCC. Años después de tratamiento inicial
Con la implementación de la octava edición en 2018, los tumores en • Figura 14.7 Desarrollo de metástasis ganglionares del cuello, recurrencias
estadio I y II representan una proporción aún mayor de los CPT.216,217 locales y metástasis a distancia en los primeros 20 años después de la cirugía
Menos del 10% de todos los CPT se clasificarán como estadio III o IV definitiva para el cáncer papilar de tiroides (CPT) o el cáncer medular de tiroides
utilizando este nuevo sistema; estos están reservados para casos en los (CMT) realizada en la Mayo Clinic desde 1940 hasta 1997. Basado en 2.150
que el riesgo de muerte relacionada con el cáncer es sustancial. CPT consecutivos (izquierda) y 194 pacientes con CMT (derecha) con resec-
ción quirúrgica completa (es decir, sin enfermedad residual macroscópica)
Riesgo de recurrencia y mortalidad por cáncer papilar y sin metástasis a distancia en el examen inicial. Postop., postoperatorio.
de tiroides

a
nt
Pueden ocurrir tres tipos de recurrencias tumorales después de la
Folicular Células de Hürthle
terapia inicial para el CPT, incluida la recurrencia local (RL), las

ve
30

Aparición de eventos postop.

metástasis ganglionares (MG) y las metástasis a distancia (MD). La n = 110
recurrencia local puede definirse como «tumor histológicamente n = 115

y
confirmado que ocurre en el lecho tiroideo resecado, el resto tiroi- (acumulativo %) 20
deo u otros tejidos adyacentes del cuello (excluyendo los ganglios

ón
linfáticos)» después de la extirpación quirúrgica completa del tumor
od ier
primario.218 La figura 14.7 ilustra las tasas de recurrencia de los CPT
ci
a nivel local, ganglionar y a distancia en 2.150 pacientes con los 10
pr v
uc
CPT tratados en una institución desde 1940 hasta 1997. Después de RL
re lse

MD
20 años de seguimiento, se descubrieron MG en el postoperatorio en MG
el 9%, y la RL y las MD ocurrieron en el 5 y el 4%, respectivamente. 0
su E

Tanto la recurrencia local como las metástasis a distancia son menos 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20

comunes en los CPT que en los CFT (fig. 14.8), aunque los casos
a de

Años después de tratamiento inicial

postoperatorios de metástasis ganglionares son más frecuentes en
los CPT. Otra serie de 1.020 pacientes diagnosticados entre 1990 y • Figura 14.8 Desarrollo de metástasis ganglionares del cuello (MG), recu-
ib ad

rrencias locales (RL) y metástasis a distancia (MD) en los primeros 20 años

2000 demostró una tasa de recurrencia de solo el 1,4%, y la mayoría
después de la cirugía radical para el cáncer de tiroides folicular (CFT) o el
de estas recaídas (80%) ocurrieron dentro de los 5 años posteriores
cáncer de células de Hürthle (CCH) realizado en la Mayo Clinic desde 1940
oh ied

al diagnóstico.219 hasta 1997. Basado en 110 pacientes consecutivos con CFT (izquierda) y 115
Las tasas de mortalidad por causa específica (ME) para el cáncer
id

pacientes con CCH (derecha) que tenían resección quirúrgica completa y no

diferenciado de tiroides se muestran en la figura 14.9. Las tasas de
Pr op

tenían metástasis a distancia en el examen inicial. Postop., postoperatorio.

ME para un CPT fueron del 2% a los 5 años, del 4% a los 10 años
y del 5% a los 20 años. Entre los que tenían un CPT letal, el 20%
Pr

de las muertes ocurrieron en el primer año después del diagnóstico

Muertes por cáncer de tiroides

40
y el 80% de las muertes ocurrieron dentro de los 10 años. La tasa
de supervivencia por causa específica a los 25 años del 95% para los CFT (141)
n = 2.768
(acumulativo %)

CPT fue significativamente mayor que las tasas del 79, el 71 y el 66% 30 p = 0,0001
observadas con los CMT, el cáncer de células de Hürthle (CCH) CCH (125)
y los CFT, respectivamente.163 Resultados de supervivencia según 20
el sistema de estadificación TNM de la octava edición de 2017 se CMT (218)
evaluaron retrospectivamente en dos grandes cohortes de registro de
EE. UU. (Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER] y 10
National Cancer Data Base [NCDB]).220 La supervivencia específica a
CPT (2.284)
la enfermedad (SEE) a los 5 años fue del 99,7 al 96,6% para el estadio I, 0
del 96,7 al 88% para el estadio II, del 85,2 al 74,3% para el estadio III
y del 66,9 al 49,5% para los pacientes en estadio IV. La figura 14.10 0 5 10 15 20 25
muestra la distribución de las poblaciones de cáncer papilar de tiroides Años después del tratamiento inicial
SEER y NCDB de acuerdo con las ediciones TNM séptima y octava. • Figura 14.9 Tasas acumuladas de mortalidad por causas específicas
La figura 14.11 ilustra las tasas de SEE de acuerdo con el sistema de para pacientes con cáncer diferenciado de tiroides en los primeros 25 años
estadificación TNM octava edición. después del tratamiento con cirugía inicial realizada en la Mayo Clinic desde
1940 hasta 1997. Basado en 2.768 pacientes tratados consecutivamente
Predicción de recurrencia del cáncer papilar de tiroides (2.284 con cáncer papilar de tiroides [CPT], 141 con cáncer folicular de
Es probable que solo una fracción (∼15-25%) de los pacientes con tiroides [CFT], 125 con cáncer de células de Hürthle [CCH] y 218 con cáncer
CPT experimente una recaída de la enfermedad, e incluso menos medular de tiroides [CMT]).

C0070.indd 452 15/03/21 5:20 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 453

(∼5%) finalizarán con un resultado letal. Los pacientes excepcionales SEER

que tienen un curso agresivo tienden a experimentar una recaída tem- 7.ª edición 8.ª edición
prana, y las pocas muertes generalmente ocurren dentro de los 5 a 10
años del diagnóstico.163 Se han utilizado análisis multivariable para
identificar variables predictivas de ME.221-223 El aumento de la edad
del paciente y la presencia de invasión extratiroidea (especialmente la
Estadio I: 48.815
invasión extratiroidea macroscópica) son factores pronósticos inde- Estadio I: 57.769
pendientes en todos los estudios.
La presencia de metástasis a distancia iniciales y el gran tamaño del
tumor primario también son variables significativas en la mayoría de
los estudios,163,221,223 y algunos grupos163,221,222,224 han informado de
que el grado histopatológico (grado de diferenciación) es una variable
Estadio II: 4.355
independiente. La integridad de la resección tumoral inicial (estado
postoperatorio) también es un predictor de mortalidad.221,223 La pre- Estadio II: 5.245
sencia de metástasis ganglionares iniciales del cuello, aunque relevante Estadio III: 7.530
para la recurrencia ganglionar futura, sorprendentemente no influye Estadio III: 668
en la tasa de ME (fig. 14.12).163,223
Se han ideado varios sistemas de puntuación basados en estos Estadio IV: 3.642 Estadio IV: 660
indicadores pronósticos significativos. Cada sistema le permite a uno
asignar a la mayoría de los pacientes con CPT (≥ 80%) a un grupo A
de bajo riesgo, en el que la tasa de ME a los 25 años es inferior al 2%,

a
y los demás (una pequeña minoría) a un grupo de alto riesgo grupo,
NCDB

nt
en el que se observan casi todas las muertes relacionadas con el cáncer. 7.ª edición 8.ª edición
En general, estos sistemas proporcionan predicciones de eventos post-

ve
operatorios comparables a los del sistema de estadificación TNM
aceptado internacionalmente.225

y
Un índice de puntuación ideado para asignar pacientes con CPT
a grupos de riesgo pronóstico226 se denominó esquema AGES por las

ón
Estadio I: 135.574
cuatro variables independientes: edad del paciente, grado tumoral, Estadio I: 160.538
od ier
extensión del tumor (invasión local, metástasis a distancia) y tama-
ci
ño del tumor. Con el uso de dicho sistema de puntuación, el 86%
pr v
uc
de los pacientes estaban en el grupo de riesgo mínimo (puntuación
re lse

AGES < 4) y experimentaron una tasa de ME a 20 años de solo el

1%. Por el contrario, los pacientes con puntuaciones AGES de 4 o más Estadio II: 12.927
su E

(alto riesgo; 14% del total) tenían una tasa de ME a 20 años del 36%. Estadio II: 15.744
Dichos sistemas de puntuación de pronóstico permiten aconsejar a
a de

los pacientes y ayudar en la planificación de programas de manejo Estadio III: 21.302

postoperatorio individualizados en CPT.223,226 Estadio III: 2.367
ib ad

Aunque el esquema AGES tenía el potencial de una aplicación

universal, algunos centros no podían incluir la variable de dife- Estadio IV: 9.895 Estadio IV: 1.049
oh ied

renciación (G), porque sus patólogos quirúrgicos no reconocían

B
los tumores de los CPT de grado más alto.225 En consecuencia, se
id

diseñó un sistema de puntuación de pronóstico para predecir las • Figura 14.10 Diagrama de flujo aluvial que representa la reestadificación
Pr op

tasas de mortalidad de los CPT con el uso de variables candidatas de cohortes de pacientes desde la séptima hasta la octava edición del
que incluyeron la integridad de la resección tumoral primaria, sistema de estadificación de tumores, ganglios, metástasis (TNM) de la
Pr

pero que excluyeron el grado histológico.223 El análisis del modelo
de Cox y la selección de variables escalonadas condujeron a un
modelo de pronóstico final que incluía cinco variables: metás-
tasis, edad, integridad de la resección, invasión y tamaño. Este
modelo se denominó sistema de puntuación de pronóstico MACIS.
La puntuación final utilizó un cálculo de (3,1 [edad ≤ 39 años]
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
American Joint Commission on Cancer/Union for International Cancer
Control (AJCC/UICC) en (A) programa Surveillance, Epidemiology, and
End Results (SEER) y (B) National Cancer Database (NCDB). Los números
representan el número absoluto de pacientes dentro de cada estadio, con
un ancho de línea de flujo proporcional al número de pacientes que se
mueven a una nueva clasificación de estadios. (Reproducido a partir de

o 0,08 × edad [edad ≥ 40 años]) + (0,3 × tamaño del tumor
[en centímetros]) + (1 [si el tumor no se resecó completamente]) +
(1 [si es localmente invasivo]) + (3 [si hay metástasis a distancia
presentes]).
Como se ilustra en la figura 14.13, el sistema de puntuación MACIS
permite la identificación de grupos de pacientes con un amplio rango
de riesgo de muerte por CPT. Las tasas de supervivencia por causas
específicas a 20 años para pacientes con puntuaciones MACIS de
menos de 6, de 6 a 6,99, de 7 a 7,99 y 8+ fueron del 99, el 89, el 56 y
el 27%, respectivamente (p < 0,0001). Cuando se consideró la tasa de
mortalidad acumulada por todas las causas de muerte, aproximadamen-
te el 85% de los pacientes con CPT con puntuaciones de AGES por
debajo de 4 o puntuaciones de MACIS por debajo de 6 no tuvieron
una tasa de mortalidad en exceso sobre las tasas pronosticadas para los
sujetos de control.223,226
Pontius LN, Oyekunle TO, Thomas SM, et al. Projecting survival in papillary
thyroid cancer: a comparison of the seventh and eighth editions of the
American Joint Commission on Cancer/Union for International Cancer
Control Staging Systems in two contemporary national patient cohorts.
Thyroid. 2017;27:1408–1416.)
Debe enfatizarse que las cinco variables en la puntuación MACIS son
fáciles de definir después de la operación primaria; en consecuencia, el
sistema se puede aplicar en cualquier entorno clínico. El sistema MACIS
puede usarse para aconsejar a pacientes con CPT individual, y puede
ayudar a guiar la toma de decisiones con respecto a la intensidad del segui-
miento postoperatorio del tumor y la idoneidad de la terapia adyuvante
con yodo radiactivo. Debido a que las variables CIS (resección completa,
invasión y tamaño) requieren información obtenida en la cirugía, el sis-
tema no debe usarse para decidir la extensión de la cirugía primaria.227,228

C0070.indd 453 15/03/21 5:20 PM

 454 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

Probabilidad de supervivencia específica

1
< 6 (1.900:83%)

Supervivencia del cáncer papilar

100
0,8
80 6-6,99 (201:9%)
de la enfermedad

de tiroides (%)
0,6 60
p < 0,001 7-7,99 (75:3%)
40 n = 2.284
0,4 p = 0,0001
20 ≥ 8 (108:5%)
Estadio = I Puntuación MACIS
0,2
Estadio = II 0
Estadio = III
Estadio = IV 0 5 10 15 20 25
0
Años después de tratamiento inicial
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 • Figura 14.13 Causa de supervivencia específica según las puntuaciones
Tiempo desde el diagnóstico (meses) MACIS (metástasis, edad, integridad de la resección, invasión y tamaño)
de menos de 6, 6-6,99, 7-7,99 y ≥ 8 en una cohorte de 2.284 pacientes
• Figura 14.11 Curvas de supervivencia específica de la enfermedad no
consecutivos con cáncer papilar de tiroides (CPT) sometidos a tratamiento
ajustadas para pacientes con cáncer papilar de tiroides (CPT) en el pro-
inicial en la Mayo Clinic desde 1940 hasta 1997. Los números entre parén-
grama SEER utilizando los modelos de la octava edición de estadificación
tesis representan los números y porcentajes de pacientes con CPT en cada
TNM de la AJCC/UICC. (Reproducido a partir de Pontius LN, Oyekunle TO,
uno de los cuatro grupos de riesgo.

a
Thomas SM, et al. Projecting survival in papillary thyroid cancer: a compa-
rison of the seventh and eighth editions of the American Joint Commission

nt
on Cancer/Union for International Cancer Control Staging Systems in two tumor tiroideo, la extensión del tumor más allá de la cápsula tiroidea,

ve
contemporary national patient cohorts. Thyroid. 2017;27:1408–1416.)
la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos y la presencia de
enfermedad residual debido a la resección quirúrgica incompleta o la

y
presencia de metástasis a distancia. La variante folicular encapsulada
40 se asocia con un bajo riesgo de recurrencia. Los subtipos histológicos

ón
Muertes por cáncer papilar

T4N0 (88) n = 2.150 agresivos, la presencia de necrosis, un alto recuento mitótico y la

od ier
T4N1 (121)
invasión vascular están, por el contrario, asociados con un mayor
ci
(acumulativo %)

30 T1-T3N0 (1.230)
riesgo. De hecho, el riesgo de recurrencia es mínimo (< 2%) para
pr v
uc
T1-T3N1 (711)
el microcarcinoma papilar unifocal, pero mayor para el microcar-
re lse

Extratiroideo, sin MD
20
cinoma papilar multifocal (∼ 4%), y aumenta con el tamaño del
p = 0,56 tumor tiroideo, pero sigue siendo bajo ( ∼ 5%) en pacientes con
su E

10 un tumor intratiroideo de 3 a 4 cm sin extensión más allá de la

p = 0,31
Intratiroideo, sin MD cápsula tiroidea.229
a de

0 El impacto pronóstico de la extensión extracapsular tiroidea es

bajo en los microcarcinomas papilares que se clasifican como N0. Este
ib ad

0 10 20 30 riesgo aumenta con el tamaño del tumor tiroideo y con la magnitud

Años después de tratamiento inicial de la extensión.230-232 La afectación mínima de los ganglios linfáticos
(es decir, menos de tres metástasis ganglionares < 2 mm cada una)
oh ied

• Figura 14.12 Falta de influencia de las metástasis ganglionares en la

se asocia con un bajo riesgo de recurrencia. Este riesgo aumenta
id

cirugía inicial sobre la mortalidad acumulada por cáncer papilar de tiroides

nuevamente con el número de metástasis en los ganglios linfáticos,
Pr op

en 1.941 pacientes con tumores intratiroideos T1 a T3 patológicos (com-

pletamente confinados a la glándula tiroidea) y 209 pacientes T4 patológicos con el tamaño de las metástasis y con la presencia de extensión extra-
ganglionar.153,154,233 Por tanto, la mínima afectación de los ganglios
Pr

con tumores extratiroideos (localmente invasivos). Todos los pacientes

recibieron tratamiento quirúrgico inicial en la Mayo Clinic desde 1940 hasta
1997. MD, metástasis a distancia.
Una consideración importante para los pacientes con cáncer de
tiroides bien diferenciado es que el riesgo de recurrencia del cáncer
de tiroides es mayor que el riesgo de muerte relacionada con el cáncer de
tiroides. Para abordar esta importante deficiencia que afecta a la
atención clínica, la ATA propuso un sistema de estratificación que
predice el riesgo de recurrencia después del tratamiento inicial,1
que debe tenerse en cuenta para la indicación de la administración
postoperatoria de yodo radiactivo y para la estrategia de seguimiento pos-
terior. La estratificación se basa en factores individuales de varios
estudios e informa un riesgo continuo y creciente de recurrencia
según cada factor (fig. 14.14). Ningún análisis multivariable está
disponible hasta ahora. Es de destacar que la edad del paciente en el
momento del tratamiento inicial no se tiene en cuenta para el riesgo
de recurrencia, pero muchos otros factores pronósticos para la muerte
por cáncer de tiroides también son pronósticos para el riesgo de
recurrencia, como algunas características histológicas, el tamaño del
linfáticos que generalmente se encuentra en la disección profiláctica
de los ganglios linfáticos puede tener un impacto pronóstico mínimo
y no puede cambiar la indicación para el tratamiento postoperatorio
con yodo radiactivo. Sin embargo, las metástasis de ganglios linfáticos
grandes (> 3 cm) que generalmente son palpables y se visualizan
fácilmente en la ecografía del cuello y con frecuencia son múltiples
y están asociadas con la extensión ganglionar extracapsular tienen
un impacto pronóstico importante sobre la recurrencia que puede
ocurrir hasta en el 40% de los pacientes.
El riesgo de recurrencia del CPT también está asociado con el
perfil molecular y con la presencia de la mutación BRAF que se asocia
a un mayor riesgo de recurrencia para la mayoría de las etapas del
tumor.111,234,235 Este riesgo es aún mayor cuando las mutaciones BRAF
y TERT están presentes en el tumor.111,193 Cada una de estas caracterís-
ticas está asociada con un riesgo de recurrencia tumoral, que puede
variar desde menos del 2% hasta más del 40%. Para fines prácticos,
los casos se pueden dividir en tres grupos discretos en función de su
riesgo estimado de recurrencia (bajo, < 5%; intermedio, 5-20%;
alto, > 20%), y el grupo al que se asigna el caso puede ser utilizado
como guía para planificar el tratamiento posterior y el seguimiento

C0070.indd 454 15/03/21 5:20 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 455

Riesgo de recurrencia estructural de la enfermedad

(En pacientes sin enfermedad estructuralmente identificable después de la terapia inicial)
CFT, invasión vascular extensiva (≈30-55%)

pT4a EET macroscópica (≈30-40%)

pN1 con extensión extraganglionar, > 3 GL afectados (≈40%)

Riesgo alto
Extensión extratiroidea macroscópica, CPT > 1 cm, TERT mutado ± BRAF mutado* (> 40%)
resección tumoral incompleta, pN1, cualquier GL > 3 cm (≈30%)
metástasis a distancia
o ganglio linfático > 3 cm CPT, extratiroideo, BRAF mutado* (≈10-40%)

CPT, invasión vascular (≈15-30%)

Riesgo intermedio
Histología agresiva, extensión Clínico N1 (≈20%)
extratiroidea menor, invasión vascular pN1, > 5 GL afectados (≈20%)
o > 5 ganglios linfáticos afectados (0,2-3 cm)
CPT intratiroideo, < 4 cm, BRAF mutado* (≈10%)

pT3, EET menor (≈3-8%)

Riesgo bajo
pN1, todos GL < 0,2 cm (≈5%)
CDT intratiroideo

a
< 5 GL con micrometástasis (< 0,2 cm) pN1, ≤ 5 GL afectados (≈5%)

nt
CPT intratiroideo, 2-4 cm (≈5%)

ve
MCPT multifocal (≈4-6%)

pN1 sin extensión extraganglionar, ≤ 3 GL afectados (2%)

y
ón
CFT mínimamente invasivo (≈2-3%)
od ier
Intratiroideo, < 4 cm, BRAF tipo salvaje* (≈1-2%)
ci MCPT unifocal intratiroideo, BRAF mutado* (≈1-2%)
pr v
uc
re lse

VFCPT, intratiroideo, encapsulado (≈1-2%)

MCPT unifocal (≈1-2%)

su E

• Figura 14.14 Riesgo de recurrencia del cáncer de tiroides diferenciado. CDT, cáncer diferenciado de tiroides;
a de

CFT, cáncer folicular de tiroides; CPT, cáncer papilar de tiroides; EET, extensión extratiroidea; GL, ganglio linfático;
MCPT, microcarcinoma papilar de tiroides; VFCPT, variante folicular del cáncer papilar de tiroides. (Tomado de
Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult
ib ad

patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task
force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016;26:1–133.)
oh ied
id

(tabla 14.7). (Véase también «Predicción de pronósticos para el cáncer La apariencia microscópica del CFT varía desde folículos bien for-
Pr op

folicular de tiroides».) mados hasta un patrón de crecimiento predominantemente sólido.146

Pueden ocurrir folículos mal formados y patrones atípicos (p. ej.,
Pr

Cáncer folicular de tiroides cribiforme), y pueden coexistir múltiples tipos arquitectónicos. El

La OMS define el cáncer folicular de tiroides como un tumor epitelial
maligno caracterizado por la diferenciación de células foliculares y
la ausencia de las características nucleares típicas del CPT.147 Esta
definición excluye la variante folicular del CPT, y también es habitual
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
CFT se divide mejor en tres categorías según el grado de invasividad:
1) mínimamente invasivo o encapsulado; 2) angioinvasivo encapsula-
do, y 3) ampliamente invasivo. El CFT mínimamente invasivo es un
tumor encapsulado cuyo patrón de crecimiento se asemeja al de un
adenoma trabecular o sólido microfolicular o atípico. El diagnóstico

excluir tanto el cáncer poco diferenciado236 como el raro cáncer mixto
medular y folicular.237
Por tanto, el CFT es una neoplasia relativamente rara cuya iden-
tificación requiere la invasión de la cápsula, los vasos sanguíneos o la
tiroides adyacente. En las encuestas epidemiológicas iniciales, el CFT
constituía del 5 al 50% de los cánceres diferenciados de tiroides y tendía
a ser más común en áreas con deficiencia de yodo.238 Los criterios de
diagnóstico cambiantes y los aumentos en la incidencia de los CPT
asociados con la suplementación de yodo en la dieta han reducido la
frecuencia de los diagnósticos de CFT. Los datos del programa SEER
de 1980 a 2009 muestran tasas de incidencia de CFT (1,19 por cada
100.000 mujer-años, 0,55 por cada 100.000 hombre-años) que son
marcadamente más bajos que los de los CPT (9,21 por 100.000 mujer-
años, 3,1 por 100.000 hombre-años).239
de malignidad depende de la demostración de invasión capsular. Por
tanto, los criterios para la invasión deben ser estrictos.146,147 La inte-
rrupción de la cápsula debe involucrar todo el espesor para calificar
como invasión capsular. La penetración de solo la mitad interna o la
presencia de células tumorales incrustadas en la cápsula no califica
para el diagnóstico del CFT. Los focos de invasión capsular deben
distinguirse de la rotura capsular que puede resultar de la AAF. El
acrónimo WHAFFT (alteraciones histológicas preocupantes después
de la AAF de la tiroides) se aplica a dichos cambios.240 Se puede
requerir un muestreo histológico extenso para distinguir los CFT
mínimamente invasivos de los adenomas foliculares, y la capacidad
de discriminar entre los dos varía sustancialmente de un patólogo
a otro.241 El diagnóstico de malignidad de estos tumores puede ser
difícil y no reproducible entre los patólogos, y la inmunohistoquímica

C0070.indd 455 15/03/21 5:21 PM

 456 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
TABLA 14.7 Sistema de estratificación de riesgos
de la American Thyroid Association (ATA)
de 2015
ATA de riesgo Cáncer papilar de tiroides (con todo lo siguiente):
bajo • Sin metástasis locales o a distancia
• Todo el tumor macroscópico ha sido resecado
• Sin invasión tumoral de tejidos o estructuras
locorregionales
• El tumor no tiene una histología agresiva
(p. ej., células altas, variante hobnail, cáncer
de células cilíndricas)
• Si se administra 131I, no hay focos metastásicos
que capten RAI fuera del lecho tiroideo
en la primera exploración RAI con rastreo
corporal total postratamiento
• Sin invasión vascular
• Clínica N0 o ≤ 5 micrometástasis patológicas
N1 (< 0,2 cm en la dimensión más grande)
Variante folicular encapsulada intratiroidea
del cáncer papilar de tiroides
Cáncer folicular de tiroides intratiroideo bien
diferenciado, con invasión capsular e invasión
vascular nula o mínima (< 4 focos)
Microcarcinoma papilar intratiroideo, unifocal o
multifocal, incluido BRAFV600E mutado (si se conoce)
ATA de riesgo Invasión microscópica del tumor en los tejidos
intermedio blandos peritiroideos
ón
Focos de captación de RAI en el cuello en la primera
od ier
exploración RAI con rastreo corporal total
ci
Histología agresiva (p. ej., células altas, variante
pr v
uc
hobnail, cáncer de células cilíndricas)
re lse
Cáncer papilar de tiroides con invasión vascular
N1 clínico o > 5 N1 patológico con todos
los ganglios linfáticos involucrados < 3 cm
su E
en la dimensión más grande
a de
Microcarcinoma papilar multifocal con extensión
extratiroidea y BRAFV600E mutado (si se conoce)
ib ad
ATA de riesgo Invasión macroscópica del tumor en los tejidos
alto blandos peritiroideos (extensión extratiroidea
oh ied
macroscópica)
Resección tumoral incompleta
id
Metástasis a distancia
Pr op
Tiroglobulina sérica postoperatoria sugestiva
de metástasis a distancia
Pr
N1 patológico con cualquier ganglio linfático
metastásico ≥ 3 cm en la dimensión más grande
Cáncer de tiroides folicular con invasión vascular
extensa (> 4 focos de invasión vascular)
ATA, American Thyroid Association; RAI, yodo radiactivo.
Tomado de Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association
management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer:
the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated
thyroid cancer. Thyroid. 2016;26:1–133.
con marcadores como TPO, galectina 3 o HMBE1 puede ayudar
para este propósito,106 pero estas técnicas no mejoraron de manera
fiable la precisión en caso de hallazgos sospechosos. Los estudios
globales de expresión génica con la tecnología de micromatrices y,
más recientemente, el clasificador de expresión génica o un panel
de mutaciones genéticas pueden ayudar a diferenciar los tumores
foliculares malignos de los benignos.242
C0070.indd 456
El CFT mínimamente invasivo con invasión vascular (angioin-
vasivo encapsulado, definido por algunos autores como moderada-
mente invasivo) también debe distinguirse de los CFT mínimamente
invasivos con solo invasión capsular, porque dicha invasión aumenta
el riesgo de recurrencia y metástasis. La diseminación vascular debe
diagnosticarse incluso cuando solo hay un foco único de angioinva-
sión. La invasión de vasos sanguíneos manifiestamente evidente casi
nunca se ve.
En contraste, la forma rara y ampliamente invasiva del CFT
se puede distinguir fácilmente de las lesiones benignas. Aunque el
tumor puede estar parcialmente encapsulado, los márgenes son infil-
trantes incluso en el examen general, y la invasión vascular a menudo
es extensa. Las características estructurales son variables, pero siempre
hay un elemento folicular. Cuando la diferenciación folicular es poca
o ausente, o en presencia de componentes trabeculares, insulares o
sólidos, el tumor puede clasificarse como un cáncer poco diferenciado
(v. más adelante).146,236 También se pueden ver cambios de células
claras focales o extensos en el análisis histológico. Se ha descrito una
variante rara de células claras del CFT en la que la acumulación o
dilatación de glucógeno del retículo endoplásmico granular es res-
ponsable de las células claras.243
a
Patogenia molecular del cáncer folicular de tiroides
nt
Todavía no existe un paradigma aceptado para la patogenia del CFT.
ve
Una patogenia de adenoma a cáncer de varios pasos, similar a la del
cáncer de colon y otros adenocarcinomas, no se acepta universalmen-
y
te, porque los patólogos no reconocen el cáncer folicular in situ, y
la documentación de la evolución de adenoma a cáncer es rara. Sin
embargo, varios hechos sobre la patogenia del CFT están firmemente
establecidos.111,160,244,245 En primer lugar, la mayoría de los adenomas
foliculares y todos los CFT son probablemente de origen monoclonal.
En segundo lugar, la activación de oncogenes, particularmente por
mutación puntual del oncogén RAS, es común tanto en adenomas
foliculares (∼20%) como en el CFT (∼40%), lo que respalda el papel
de estas mutaciones en la oncogenia temprana.245,246 Esta coinciden-
cia sugiere que el AFT y el CFT están etiológicamente relacionados
o, más específicamente, que los AFT son neoplasias premalignas que
pueden (al menos en algunos casos, pero probablemente no en todos)
progresar para convertirse en un CFT.245 Además, el hecho de que
las mutaciones RAS son comunes en los AFT, el CFT y la VFCPT
implica que todas estas neoplasias con patrón folicular comparten
una patogenia común.247 Los oncogenes RET y BRAF no parecen
estar involucrados en tumores foliculares.111,160,248 En tercer lugar,
las anomalías citogenéticas y la evidencia de pérdida genética son
más comunes en el CFT que en el CPT, y también ocurren en los
adenomas foliculares.244,248
De las anomalías citogenéticas descritas en el CFT, las más comunes
son deleciones, deleciones parciales y reordenamientos de deleciones
que involucran el brazo p del cromosoma 3. La pérdida de heterocigo-
sidad (LOH) en el cromosoma 3p parece estar limitada al CFT, porque
no hay evidencia de que la LOH en 3p se haya encontrado en adenomas
foliculares o en el CPT. Se detecta una translocación, t(2;3)(q13;p25),
que da como resultado la fusión de los dominios de unión al ADN
del factor de transcripción tiroideo PAX8 a dominios del receptor γ
activado por el proliferador de peroxisomas γ 1 (PPARγ1) en un 30%
(rango 11-63%) de los CFT, el 10% de los adenomas foliculares y un
porcentaje menor de los VFCPT.249-253 PAX8 codifica un factor de
transcripción de caja emparejada que se expresa altamente en las células
foliculares tiroideas, donde juega un papel clave en su desarrollo.254,255
El gen de fusión mencionado anteriormente, por tanto, da como
resultado una mayor expresión de PPARγ.256 Las fusiones CREB3L2-
PPARγ también se han descrito en un pequeño número de CFT,257 lo
que sugiere que PPARγ puede desempeñar un papel en el desarrollo
de estos tumores. En comparación con los CFT clásicos, los CFT
15/03/21 5:21 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
PAX8-PPARγ se diagnostican con mayor frecuencia en pacientes más
jóvenes, y es más probable que estén asociados con la invasión vascular,
aunque su comportamiento clínico es relativamente indolente.251 Los
perfiles de expresión génica de los tumores PAX8-PPARγ también son
distintivos, lo que refleja la acción transcripcional de la proteína de
fusión PAX8-PPARγ.258
También es probable que los genes que codifican los componentes
de la vía de señalización PI3K/PTEN/AKT estén genéticamente alte-
rados o epigenéticamente silenciados en los CFT.259 Las mutaciones
somáticas que involucran al gen supresor tumoral PTEN se encuen-
tran en 1 de cada 10 CFT esporádicos,260 y las mutaciones PTEN de
línea germinal están asociadas con el síndrome de Cowden. Hasta el
10% de todos los CFT también albergan mutaciones activadoras de
PIK3CA.261
Las mutaciones del promotor TERT también se encuentran en
algunos CFT, y están asociadas con enfermedades agresivas y mal
pronóstico. 192 Curiosamente, también se han encontrado muta-
ciones del promotor TERT en un pequeño subconjunto de AFT y
adenomas atípicos. Algunos de estos tumores finalmente mostraron
un comportamiento similar al cáncer, lo que aumenta la posibilidad
de que las mutaciones TERT puedan ser un biomarcador potencial
del CFT para su uso en casos con características histológicas no
diagnósticas.262
En un estudio genómico reciente de AFT, CFT y CPT,263 los
transcriptomas del AFT, CFT mínimamente invasivo y VFCPT no
invasivo demostraron ser indistinguibles, mientras que el VFCPT
infiltrante fue más similar al transcriptoma clásico del CPT.263 Estos
hallazgos se suman a la opinión de que los tumores con patrón folicular
ón
se caracterizan por una patogenia común de tipo RAS-like. La fuerte
od ier
relación biológica entre la VFCPT y el CFT también se ha confirmado
ci
por el perfil de expresión de miARN, que reveló la expresión regu-
pr v
uc
lada por incremento de miR-182-5p y miR-183-5p exclusivamente
re lse
en estos histotipos de cáncer de tiroides.118,264,265 Casi el 90% de
los miARN que se encontraron que estaban desregulados en el CFT
su E
estaban desregulados de manera similar en los adenomas foliculares
(AF), incluidos miR-182-5p, miR-183-5p y miR-96, que estaban
a de
regulados positivamente, y miR-1247, que fue regulado negativamente
con respecto a los niveles encontrados en los tejidos normales de la
ib ad
tiroides.264 En contraste, la regulación negativa de miR-150 parecía
ser un cambio específico del CFT264 y puede funcionar como un gen
oh ied
supresor en las células tumorales al inhibir la vía RAB11A/WNT/
β-catenina.266 Tres miARN bien caracterizados, miR-146b-5p, miR-221-3p
id
y miR-222-3p, se regulan generalmente en CFT, CPT y CAT. Por
Pr op
tanto, su desregulación parece ser un evento temprano en el desarrollo
de cánceres de tiroides derivados de células foliculares, que es esencial
Pr
para mantener el proceso oncógeno.118,265,267
Cáncer de células de Hürthle
Cuando más del 75% de las células en un CFT exhiben características
de células Hürthle (u oncocíticas), el tumor se clasifica como cáncer de
células Hürthle (oncocíticas).146,238 La versión actual de la clasificación
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de la OMS incluye este tumor como una entidad separada,147 aunque
en el pasado se consideraba una variante oxífila del CFT.162 La mono-
grafía AFIP ya declaró que «los tumores compuestos por este tipo de
células tienen características citogenéticas macroscópicas, microscópicas
y conductuales que los distinguen de todos los demás y justifican dis-
cutirlos en una sección separada».146 Los perfiles mutacionales, trans-
cripcionales y de número de copias de los CCH son distintos de los
de CPT y de los CFT, lo que indica que el CCH es un tipo único de
neoplasia maligna de tiroides. Las vías moleculares que diferencian el
adenoma de células de Hürthle del CCH ampliamente invasivo inclu-
yeron las vías PIK3CA-Akt-mTOR (diana de rapamicina en células
de mamífero) y la vía de Wnt/β-catenina, lo que podría proporcionar
una justificación para nuevas dianas para este tipo de malignidad.
C0070.indd 457
457
Datos recientes han confirmado que las anormalidades moleculares
son diferentes de las encontradas en el cáncer folicular.268
Características de la presentación del cáncer folicular
de tiroides
El CFT tiende a ocurrir en individuos mayores.238 La edad media en
el diagnóstico del CFT (49 años) es ligeramente mayor que la del CPT
y CPT con variantes foliculares (44 y 46 años, respectivamente).269
La mediana de edad de los pacientes con CCH es de unos 60 años.
Como en la mayoría de los tumores malignos de tiroides, las mujeres
superan en número a los hombres (> 2:1). La mayoría de los pacientes
con CFT se presentan con un nódulo tiroideo indoloro, con o sin
nodularidad tiroidea de fondo, y rara vez (2-8%) tienen linfoadenopatía
clínicamente evidente en su presentación.238 Las metástasis de los
ganglios linfáticos en el cuello en el CFT son tan excepcionales que,
«donde aparecen, deben contemplarse las posibilidades alternativas
de cáncer papilar variante folicular, cáncer oncocítico y cáncer poco
diferenciado».146 Los CCH son la excepción, ya que hasta un tercio
de estos CFT tienen metástasis en los ganglios linfáticos cervicales en
el momento del diagnóstico.238
En la mayoría de las series en las que se informaron tamaños del
a
tumor, el promedio en los CFT y CCH fue mayor que los observados
nt
en los CPT.270 La extensión extratiroidea directa, por definición, no
ocurre con los CFT mínimamente invasivos, pero es común en los
ve
pacientes raros con pacientes ampliamente invasivos. En el CFT, entre
el 15 y el 27% de los pacientes pueden tener metástasis a distancia
y
en la presentación.238 Los sitios más comunes para metástasis a dis-
tancia en el CFT son el pulmón y el hueso.238 Los huesos involucrados
más frecuentemente son huesos largos (p. ej., fémur), huesos planos
(particularmente la pelvis, el esternón y el cráneo) y las vértebras.
Cuando una metástasis a distancia es la primera manifestación de
la enfermedad, se debe obtener una prueba definitiva de su origen
tiroideo, generalmente mediante una biopsia de una metástasis, antes
de realizar cualquier cirugía de tiroides. Es inusual, pero posible, que los
pacientes con CFT tengan tirotoxicosis causada por una carga tumoral
masiva que produce la hormona tiroidea.271
Riesgo de recurrencia y mortalidad por cáncer folicular
de tiroides
Las tasas de recurrencia informadas en pacientes con CFT varían
ampliamente, del 3 al 43,5%, y la recurrencia es más frecuente en el
CFT ampliamente invasivo. Se observan tasas de recurrencia similares
en el CCH (14-44%). Más de la mitad de todas las recurrencias de
CFT se detectan dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico, y el
80% se encuentran dentro de los primeros 6 años. La gran mayoría
de las recurrencias (hasta el 85%) ocurren en sitios a distancia, pero
también se pueden encontrar lesiones en el lecho tiroideo y los ganglios
linfáticos regionales.
Las metástasis ganglionares son raras en el CFT típico, y la tasa
de recurrencia ganglionar a los 20 años postoperatorios es la
más baja entre el cáncer diferenciado de tiroides, alrededor del 2%
(v. fig. 14.8), aunque es más alta (alrededor del 17%) en pacientes con
CCH.272 Cuando se tienen en cuenta las recurrencias en el cuello o
en sitios a distancias, los pacientes con CCH (fig. 14.15) tienen el
mayor número de recurrencias tumorales después de 10 a 20 años.
Como se ilustra en la figura 14.8, se han producido recurrencias
locales a los 20 años en el 20% de los CFT y el 30% de los CCH.
Las tasas de metástasis a distancia comparables son del 23 y del
28%, respectivamente.
La tasa de mortalidad por CFT excede la de CPT (fig. 14.16). Las
tasas de ME varían según el estadio TNM de presentación tanto en el
CFT como en el CCH (fig. 14.17). Las tasas de mortalidad tienden
a ser paralelas a las curvas para el desarrollo de metástasis a distancia
15/03/21 5:21 PM
 458 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

(v. fig. 14.8). En más de 50 años de experiencia en la Mayo Clinic, en la presentación, edad avanzada en el momento del diagnóstico
la tasa de mortalidad por CFT inicialmente excedió a la del CCH, (> 45 años para la mayoría de los estudios), tumores primarios gran-
pero entre 20 y 30 años después de la cirugía, no hay diferencias des (> 4 cm), la presencia y la extensión de invasión local (extrati-
significativas en las tasas de supervivencia de causa específica entre el roidea), y la integridad de la escisión quirúrgica. En menor grado, el
CFT y el CCH, ambos alrededor del 80% a los 20 años y del 70% aumento del riesgo de mortalidad está asociado con el sexo masculino.
a los 30 años poscirugía.270 Las curvas que representan la muerte El número de vasos involucrados (< 4 o ≥ 4) también tiene un valor
por todas las causas difieren en el CFT y en el CCH. En promedio, pronóstico tanto para la supervivencia específica del cáncer como para
los pacientes con CFT son aproximadamente 5 años más jóvenes, la supervivencia libre de la enfermedad (fig. 14.18).238,275
tienden a morir dentro de los primeros 10 años postoperatorios Las inconsistencias entre los resultados de diferentes estudios para
y tienen una alta tasa de mortalidad por todas las causas entre los 10 y predecir el pronóstico de los pacientes con CFT pueden reflejar el
los 30 años poscirugía. Las muertes relacionadas con el CCH ocurren uso de diferentes sistemas de clasificación durante largos períodos de
gradualmente durante los primeros 15 años. Sin embargo, a los 25 seguimiento, la calidad de las revisiones patológicas y/o los pequeños
años, el superviviente promedio de CCH tiene 84 años, y, para ese tamaños de muestra. Se han propuesto varios sistemas para estadificar
momento, la curva de supervivencia actuarial predeciría que casi el el cáncer de tiroides. Algunos se desarrollaron únicamente para su
50% de la cohorte tratada habría muerto por todas las causas. uso con el CPT, otros se derivaron de datos sobre los CPT y los CFT
(cáncer diferenciado de tiroides), y otros se desarrollaron para su uso con
Predicción de pronósticos para el cáncer folicular todos los tipos histológicos de cánceres de tiroides (incluidas las formas
de tiroides medulares y anaplásicas). El sistema AIM (edad, invasión, metástasis)
Los factores de riesgo que predicen el pronóstico en el CFT son simila- es el único desarrollado específicamente para la estadificación del CFT.
res a los reconocidos en el CPT273-276 e incluyen metástasis a distancia En algunos de estos sistemas, los pacientes con CFT se clasifican en una
categoría de alto riesgo (GAMES [grado, edad, metástasis, extensión,

a
tamaño], National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study

nt
Group [NTCTCSG]). Por el contrario, los sistemas de puntuación de
Supervivencia de la recurrencia

100 pronóstico AMES (edad, metástasis, extensión, tamaño), Clinical Class,

en el cuello o a distancia (%)

ve
MACIS, AGES y varias versiones del sistema AJCC/UICC pTNM no
80 incluyen la histología CFT como factor de riesgo independiente.274

y
El sistema AJCC/UICC pTNM (tumor, ganglios, metástasis) sigue
60 siendo el sistema de estadificación más utilizado para el cáncer de

ón
Subtipo histológico n = 2.569 tiroides y proporciona información pronóstica bastante precisa sobre
od ier
40 Papilar (2.150) (45 años) p = 0,0001 los tumores (v. fig. 14.17). Uno de los criterios de estadificación más
Folicular (110) (52 años)ci debatidos es el umbral de edad para definir la enfermedad de mayor
pr v
uc
20 Medular (194) (40 años) riesgo. En la octava edición recientemente implementada del sistema
re lse

Células de Hürthle (115) (58 años) de estadificación AJCC/UICC, el umbral se elevó de 45 a 55 años para
0 evitar alentar el sobretratamiento. Además, una reciente revaluación
su E

0 5 10 15 20 25 del sistema de estadificación del cáncer de tiroides NTCTCSG mostró

Años después de tratamiento inicial que un nuevo modelo para el CFT, con un umbral de 50 años, superó
a de

• Figura 14.15 Recurrencia postoperatoria (en cualquier localización) en los al sistema actual.277
primeros 20 años después de la cirugía radical para el cáncer diferenciado
ib ad

de tiroides realizada en la Mayo Clinic de 1940 a 1997. Basado en 2.569 Cáncer poco diferenciado
pacientes consecutivos (2.150 con cáncer papilar de tiroides, 110 con
oh ied

cáncer folicular de tiroides, 115 con cáncer de células Hürthle y 194 cáncer El cáncer de tiroides poco diferenciado es raro, representa menos del
medular de tiroides) con resección tumoral completa y sin metástasis a 5% de todos los cánceres de tiroides. Se ha definido como «un tumor
id

de origen de células foliculares con atributos morfológicos y biológicos

Pr op

distancia en la presentación. Las edades entre paréntesis representan la

mediana de edad en el momento del diagnóstico para cada uno de los intermedios entre los cánceres diferenciados y anaplásicos de tiroi-
cuatro subtipos histológicos. des».146 Una conferencia de consenso propuso los siguientes criterios
Pr

CPT
1 1
CPT
CFT
Tasa de supervivencia
Tasa de supervivencia

0,75 0,75
CFT

0,5 0,5

0,25 0,25

p < 0,0001 p < 0,0001

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
A Tiempo de supervivencia (años) B Tiempo de supervivencia (años)

• Figura 14.16 Comparación de la supervivencia específica de la enfermedad por tipo de cáncer (cáncer papilar
de tiroides [CPT] frente a cáncer folicular de tiroides [CFT]) en pacientes de menos de 45 años (A) o de 45 años
o más (B). (Reproducido a partir de Oyer SL, Fritsch VA, Lentsch EJ. Comparison of survival rates between
papillary and follicular thyroid carcinomas among 36,725 patients. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2014;123:94–100.)

C0070.indd 458 15/03/21 5:21 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 459

de diagnóstico (los criterios de Turín) para el cáncer poco diferenciado:
1) patrón de crecimiento sólido, trabecular e insular; 2) ausencia de
las características nucleares convencionales de los cánceres papilares,
y 3) presencia de al menos núcleos contorneados, actividad mitótica
mayor de 3 × 10 campos de alta resolución y necrosis tumoral.236
De manera similar, en el cáncer bien diferenciado, necrosis, mitosis y
atipia celular asociada con invasión vascular se consideran caracterís-
ticas de mal pronóstico y agresividad.39,274 La mayoría de los tumores
mal diferenciados tienen más de 5 cm de diámetro en el momento
del diagnóstico, con extensión extratiroidea e invasión de los vasos
sanguíneos.
Las mutaciones RAS parecen ser una característica molecular
común en tumores poco diferenciados, aunque se encontraron
con una frecuencia muy variable y una amplia variación en tipos
específicos de mutaciones RAS. La aparición de mutaciones de
β-catenina en CTPD es controvertida, y varía del 0 al 32% de los
Folicular
100
Supervivencia de cáncer tiroides (%)
Células de Hürthle
tumores. Finalmente, las mutaciones del promotor TERT, que se
han descrito en un subconjunto de CTPD, se han propuesto como
un marcador molecular de la desdiferenciación y progresión del
tumor tiroideo, y se consideran una característica molecular
de tumores agresivos. Las mutaciones del promotor TERT se encuen-
tran en alrededor del 40% de los CTPD, particularmente en los
que también albergan una mutación BRAF o RAS adicional. Las
mutaciones de TP53 se informan en el 10% de los casos, pero son
más comunes en el cáncer anaplásico de tiroides ( fi g. 14.19 ). 278
Recientemente, se ha demostrado un papel pronóstico de micro-
ARN específicos en CTPD.
La edad media en el momento del diagnóstico es de aproximada-
mente 55 años, y la relación mujer:hombre es de aproximadamente 2:1.
El cáncer poco diferenciado es agresivo y puede ser letal. La captación
de yodo radiactivo rara vez está presente, y la captación de FDG en el
PET es frecuentemente alta. La producción de Tg en sangre puede ser
menor que en los cánceres diferenciados. Las metástasis son comunes
en los ganglios regionales y sitios a distancias (pulmón, hueso, cerebro).
En una serie, el 56% de los pacientes murieron por su tumor dentro
de los 8 años de la terapia inicial, aunque no todos han replicado estos

hallazgos.236,279,280

a
n = 125
80 n = 141 p = 0,0001

nt
p = 0,0001 Cáncer indiferenciado (anaplásico)

ve
60
El cáncer anaplásico constituye aproximadamente del 1 al 2% de
todos los cánceres de tiroides, generalmente ocurre después de los 60

y
40 Estadio TNM Estadio TNM años y es ligeramente más común en mujeres que en hombres (1,3:1
I (31) I (21)
a 1,5:1).281 Este cáncer es altamente maligno, no encapsulado y se

ón
20 II (75) II (86)
extiende ampliamente. La evidencia de invasión de estructuras adya-
od ier
III (11) III (12)
centes, como la piel, los músculos, los nervios, los vasos sanguíneos,
0
IV (24)
ci
IV (6)
la laringe y el esófago, es común. Las metástasis a distancia ocurren
pr v
uc
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
precozmente en el curso de la enfermedad en los pulmones, el hígado,
re lse

Años después de tratamiento inicial

los huesos y el cerebro.
• Figura 14.17 Supervivencia por causas específicas según estadios pato- En el examen histopatológico, la lesión está compuesta por células
su E

lógicos de tamaño tumoral-ganglios-metástasis (pTNM) en una cohorte atípicas que exhiben numerosas mitosis y forman una variedad de
de 141 pacientes con cáncer folicular de tiroides (panel izquierdo) y 125 pa- patrones. Se han descrito células fusiformes, pleomorfas, escamoides e
a de

cientes con cáncer de células de Hürthle (panel derecho) tratados en la

incluso rabdoides. Las áreas de necrosis e infiltración de polimorfonu-
Mayo Clinic de 1940 a 1997. Los números entre paréntesis representan el
cleares son comunes, y la presencia de áreas de CPT o de CFT sugiere
número de pacientes en cada grupo de estadios pTNM.
ib ad

que pueden ser los precursores del cáncer anaplásico. La inmuno-

histoquímica revela que una proporción significativa de células son
oh ied

macrofágicas asociadas a tumores.282,283

Prueba de rango logarítmico: p < 0,001 Las mutaciones del gen TP53 están presentes en muchos (60-
id

1
80%) cánceres indiferenciados, pero es posible que no se encuentren
Pr op

en el componente residual bien diferenciado, lo que sugiere que estas

mutaciones ocurrieron después del desarrollo del tumor original y
Pr
Probabilidad de supervivencia

0,8
pueden haber jugado un papel clave en progresión tumoral.163,284
La mutación BRAF se encuentra principalmente en el cáncer ana-
plásico de tiroides con un componente papilar, y la mutación RAS
0,6
se encuentra en el 20% o más de los cánceres anaplásicos de tiroides;
la mutación PIK3CA es rara en el cáncer diferenciado de tiroides y
se encuentra en el 23% de los cánceres anaplásicos de tiroides; final-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

0,4
mente, se encontraron reordenamientos de ALK aproximadamente
en el 10% de los cánceres anaplásicos de tiroides.184 Las mutaciones
CFMI BRAF y RAS siguen siendo los principales impulsores genéticos de
0,2 los cánceres de tiroides, pero se acumulan mutaciones adicionales en los
CFAI
CAT, incluidos los que afectan al promotor TERT (v. fig. 14.19),
los genes de reparación de daños del ADN y los genes que codifican
componentes de la vía PIK3CA-PTEN-AKT-mTOR, el complejo
0 2 4 6 8 10 SWI-SNF o a las histometiltransferasas. Varias alteraciones pueden
Tiempo de supervivencia (años) servir como marcadores pronósticos adversos en el CAT, incluidas
• Figura 14.18 Supervivencia específica por enfermedad del cáncer folicular las mutaciones EIF1AX, la pérdida del cromosoma 13q y la ganancia
de tiroides mínimamente invasivo (CFMI) frente al cáncer folicular de tiroides del cromosoma 20q.278
ampliamente invasivo (CFAI). (Tomado de Goffredo P, Cheung K, Roman SA, La presentación clínica habitual es el agrandamiento rápido, a
et al. Can minimally invasive follicular thyroid cancer be approached as a menudo doloroso, de una masa que puede haber estado presente en la
benign lesion? A population-level analysis of survival among 1200 patients. glándula tiroidea durante muchos años. El tumor invade las estructuras
Ann Surg Oncol. 2013;20:767–772.) adyacentes, causando ronquera, estridor inspiratorio y dificultad para

C0070.indd 459 15/03/21 5:21 PM

 460 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

Tumores papilares de tiroides (TCGA, n = 381)

TERT 9%
BRAF 59%
NRAS 8%
HRAS 4%
KRAS 1%

Tumores CTPD (n = 84)

TERT 40%
BRAF 33%
NRAS 21%
HRAS 5%
KRAS 2%

Tumores CAT (n = 33)

TERT 73% Promotor de TERT
BRAF 45% C228T (–124) C250T (–146)

a
nt
NRAS 18% C228A (–124) CC242–243TT

ve
HRAS 6% BRAFIRAS: Sentido erróneo
KRAS 0%

y
• Figura 14.19 Oncoprints de mutaciones del promotor TERT, BRAF y mutaciones de RAS (con tasa comunicada)
en CPT de TCGA (n = 381), CTPD (n = 84) y CAT (n = 33). (Tomado de Landa I, Ibrahimpasic T, Boucai L, et al.

ón
Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J Clin Invest.
od ier
2016;126:1052–1066.)
ci
pr v
uc
re lse

tragar. En el examen, la piel suprayacente a menudo está tibia y des- Cáncer medular de tiroides
colorida. La masa es tierna y a menudo se fija a estructuras adyacentes.
su E

Los ganglios linfáticos regionales están agrandados, y puede haber El cáncer medular de tiroides representa aproximadamente el 2% de
evidencia de metástasis a distancia. Los cánceres anaplásicos no acu- todos los cánceres de tiroides. Los CMT son cánceres neuroendocrinos
a de

mulan yodo y normalmente no producen Tg; en la PET se encuentra raros que surgen de las células C parafoliculares de la glándula tiroidea.
habitualmente alta captación de FDG, que es la mejor herramienta En comparación con los cánceres diferenciados de tiroides, el CMT
ib ad

para la estadificación del tumor y para el control de la eficacia del se asocia con resultados menos favorables (fig. 14.21), incluida la
tratamiento.285,286 enfermedad persistente o recurrente, la necesidad de reoperación y la
mortalidad.288 Sin embargo, el pronóstico y el riesgo asociado son muy
oh ied

El tratamiento debe iniciarse rápidamente para evitar la muerte

por enfermedad infiltrante local y posible asfixia. Consiste en una variables, en gran parte determinados por la mutación molecular especí-
id

resección quirúrgica del tejido tumoral presente en el cuello, cuando fica detectada en el CMT. En la evaluación histológica, el CMT invade
Pr op

esto es factible, seguido de una combinación de radiación externa y fácilmente los vasos linfáticos intraglandulares y se disemina a otras
quimioterapia. El pronóstico general para el CAT sigue siendo malo, partes de la glándula, además de los ganglios linfáticos pericapsulares
Pr

a pesar de los avances recientes (fig. 14.20). La media de supervivencia
global permanece alrededor de 3 a 5 meses, y de una supervivencia de
1 año, de aproximadamente el 20%. Los factores del paciente asociados
con un peor pronóstico incluyen edad avanzada (> 60-70 años), sexo
masculino, presencia de leucocitosis (> 10.000) y síntomas (como
tumor de rápido crecimiento, dolor en el cuello, disnea, disfagia y
ronquera).
Sin embargo, los paradigmas de tratamiento para el CAT están
evolucionando rápidamente. Los pacientes con CAT BRAF-muta-
dos ahora pueden ser tratados con una combinación de inhibidores
selectivos de BRAF y MEK. Para los pacientes cuya enfermedad se
consideró inicialmente irresecable, la respuesta a esta terapia com-
binada puede hacerlos elegibles para la cirugía. Para los pacientes
interesados en participar en un ensayo clínico, se debe evaluar el
tumor en busca de una amplia gama de mutaciones y fusiones. Esto
ayuda a determinar si el paciente es adecuado para la inscripción en
ensayos que prueban inhibidores selectivos, como los ensayos selecti-
vos de NTRK o inhibidores de RET. Otras mutaciones conductoras
identificadas pueden ayudar a identificar un ensayo clínico que sea
apropiado para el paciente, particularmente a medida que se dispone
de terapias más específicas.287
y regionales. También se propaga regularmente a través del torrente
sanguíneo a los pulmones, los huesos y el hígado.14,155,156,289-291
Diagnóstico histológico del cáncer medular de tiroides
Los tumores CMT son firmes y generalmente no encapsulados. En el
examen histopatológico, el tumor está compuesto de células que varían
en características y disposición morfológica. Las células redondas,
poliédricas y en forma de huso forman una variedad de patrones, que
pueden variar desde estructuras sólidas y trabeculares hasta estructuras
endocrinas o glandulares. Un estroma amiloide está comúnmente
presente.146 Los focos macroscópicos o microscópicos de cáncer pueden
estar presentes en otras partes de la glándula, y los vasos sanguíneos
pueden ser invadidos. En todos los casos, el diagnóstico puede confir-
marse mediante inmunohistoquímica positiva del tejido tumoral para
calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA).
Presentación clínica del cáncer medular de tiroides
El CMT aparece primero como un nódulo o masa dura en la glándula
tiroidea o como un agrandamiento de los ganglios linfáticos regionales.
Ocasionalmente, se encuentra primero una lesión metastásica en un
sitio a distancia. Las masas del cuello son frecuentemente dolorosas; a

C0070.indd 460 15/03/21 5:21 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 461

Estadio IV A Estadio IV B

Probabilidad de supervivencia

Probabilidad de supervivencia
1 Prueba de rango logarítmico: p < 0,001 1 Prueba de rango logarítmico: p = 0,074

0,8 0,8

0,6 0,6

0,4 0,4
Cirugía
0,2 0,2
Cirugía
Sin cirugía
0 0 Sin cirugía

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
Tiempo (meses) Tiempo (meses)

Estadio IV C
1 Prueba de rango logarítmico: p = 0,009
Survival probability

0,8

a
0,6

nt
ve
0,4

0,2

y
Cirugía

ón
0 Sin cirugía
od ier
0 10 20 30
ci 40 50
pr v
uc
Tiempo (meses)
re lse

• Figura 14.20 Supervivencia global de pacientes con CAT que se sometieron y no se sometieron a cirugía,
agrupados por estadio TNM del AJCC. (Tomado de Goffredo P, Thomas SM, Adam MA, et al. Impact of timeliness
su E

of resection and thyroidectomy margin status on survival for patients with anaplastic thyroid cancer: an analysis
of 335 cases. Ann Surg Oncol. 2015;22:4166–4174.)
a de
Supervivencia específica de la enfermedad

ib ad

Probabilidad de supervivencia específica

7.ª edición 8.ª edición

1 I 1 I
II
oh ied

II
III
0,8 0,8
id

de la enfermedad
Pr op

III
0,6 IV 0,6
p < 0,001 p < 0,001
Pr

IV
0,4 0,4
Estadio = I Estadio = I
Estadio = II Estadio = II
0,2 Estadio = III 0,2 Estadio = III
Estadio = IV Estadio = IV
0 0
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

Tiempo desde el diagnóstico (meses) Tiempo desde el diagnóstico (meses)
• Figura 14.21 Supervivencia global según estadios patológicos de tamaño tumoral-ganglios-metástasis (pTNM)
en la National Cancer Database Cohort. (Reproducido a partir de Pontius LN, Oyekunle TO, Thomas SM, et al.
Projecting survival in papillary thyroid cancer: a comparison of the seventh and eighth editions of the American
Joint Commission on Cancer/Union for International Cancer Control staging systems in two contemporary national
patient cohorts. Thyroid. 2017;27:1408–1416.)

veces son bilaterales y a menudo se localizan en los dos tercios superio- pacientes, los hallazgos citológicos pueden ser engañosos, porque el
res de cada lóbulo de la glándula, lo que refleja la ubicación anatómica tipo de cáncer es difícil de determinar y el CCH puede confundirse
de las células parafoliculares. ocasionalmente con el CMT.146,162 La inmunohistoquímica positiva
La diferenciación del CMT esporádico de otros tipos de nódulos para la calcitonina permite la confirmación del diagnóstico. Los niveles
tiroideos solo por motivos clínicos puede ser difícil. La PAAF permite basales de calcitonina en plasma están elevados en prácticamente todos
diagnosticar el CMT antes de la cirugía. Sin embargo, en algunos los pacientes con CMT clínico, pero aún es controvertido si debe

C0070.indd 461 15/03/21 5:21 PM

 462 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
realizarse en todos los pacientes con nódulos tiroideos o solo en los que
tienen hallazgos citológicos sospechosos o malignos.81,82
Cuando el diagnóstico del CMT se realiza a partir de mediciones
de calcitonina o por la PAAF, los pacientes deben ser evaluados para
hiperparatiroidismo y para feocromocitoma, a menos que se haya
excluido una forma hereditaria de la enfermedad. Si estos diagnósticos
se excluyen satisfactoriamente, la tiroidectomía total con extirpación de
ganglios regionales puede realizarse de manera segura.14,292-295
El tumor se presenta tanto en forma esporádica como hereditaria,
esta última representa aproximadamente del 20 al 30% del total. La
variedad hereditaria surge como parte del síndrome MEN de tipo 2A o
2B. Una mutación puntual en RET se encuentra en la línea germinal en
casi todos los casos hereditarios; por tanto, la prueba del protooncogén
RET debe realizarse en todos los pacientes con CMT. El hallazgo de una
mutación RET en la línea germinal indica una enfermedad hereditaria;
la mutación debe buscarse en todos los miembros de primer grado de
la familia. La forma hereditaria es típicamente bilateral y generalmente
está precedida por una hiperplasia premaligna de células C. La tiroi-
dectomía total en esta etapa premaligna puede curar la enfermedad en
más del 95% de los casos.14,81,82,291-293
Como se mencionó, existe una fuerte relación en el CMT entre el
genotipo y el fenotipo: la mayoría de MEN2B se deben a una mutación
del codón 918 en el exón 16; la mutación más frecuente encontrada
en pacientes con MEN2A es una mutación del codón 634 en el exón 11;
las otras mutaciones se encuentran en los exones 10, 13, 14 y 15, y
generalmente se asocian con fenotipos menos agresivos. Las mutaciones
somáticas de RET se encuentran en el 40% de los CMT esporádicos,
y la mutación del codón 918 es la más frecuente y asociada con un
ón
curso más agresivo.296 Hasta en dos tercios de los tumores sin mutación
od ier
RET se encontró una mutación puntual RAS en la mayoría de los
estudios,297-299 pero no en todos.300 ci
pr v
uc
El síndrome de Cushing puede ocurrir en una etapa avanzada
re lse
de la enfermedad debido a la secreción de corticotropina por el
tumor. Las prostaglandinas, la serotonina, las cininas y los péptidos
su E
intestinales vasoactivos también pueden secretarse y son los res-
ponsables del enrojecimiento y de los ataques de diarrea acuosa
a de
que experimenta aproximadamente un tercio de los pacientes,
generalmente en una etapa avanzada de la enfermedad.155,156,290,291
ib ad
En el MEN2A, el hiperparatiroidismo ocurre tarde y generalmente
es leve. Los feocromocitomas ocurren invariablemente más tarde
oh ied
que el CMT; a menudo son bilaterales y pueden ser clínicamente
silenciosos, y los pacientes en riesgo deben ser evaluados con medi-
id
ciones de excreción urinaria de metanefrinas. El CMT familiar es
Pr op
una variante de MEN2A. El CMT se transmite como una entidad
única sin ninguna anomalía asociada en la familia y generalmente
Pr
ocurre más adelante en la vida y es menos agresivo que cuando el
CMT ocurre en el contexto de otros subgrupos de MEN2A; el
feocromocitoma se debe descartar incluso si su riesgo es bajo, por-
que no se puede excluir totalmente de ninguna forma hereditaria.
En MEN2B, el CMT y los feocromocitomas están asociados con
múltiples neuromas de la mucosa (síndrome del labio irregular), un
hábito marfanoide y facies típicas, pero estos pacientes no tienen
hiperparatiroidismo.14,291
En pacientes con antecedentes familiares de cáncer de tiroides
asociado con hipertensión o hiperparatiroidismo, se debe sospechar
del síndrome MEN2A. En pacientes con MEN2, la cirugía de los
feocromocitomas debe realizarse antes que la cirugía para el CMT.
Los familiares de primer grado de pacientes con MEN deben
someterse a pruebas de ADN para detectar la presencia del gen RET
mutante (v. capítulo 42). Los portadores genéticos deben someterse
a una tiroidectomía total profiláctica a una edad que depende de
la mutación: dentro del primer año de vida para los que presentan
MEN2B y antes de los 5 años para los que tienen la mutación RET
634 (la más frecuente).14,292,293 Para portadores de otras mutaciones,
la tiroidectomía profiláctica total puede retrasarse más allá de los 5
años en el contexto de una calcitonina sérica basal anual normal, de
C0070.indd 462
una ecografía cervical anual normal, de antecedentes familiares menos
agresivos del CMT y de preferencia familiar. La cirugía está indicada
si todas estas características no están presentes y consiste en una tiroi-
dectomía total con disección de ganglios linfáticos; la disección de los
ganglios linfáticos puede obviarse cuando el nódulo tiroideo es menor
de 5 mm, cuando no hay anomalías en los ganglios linfáticos en la
ecografía del cuello y cuando el nivel de calcitonina en el plasma es
inferior a 40 pg/ml.14
Pronóstico del cáncer medular de tiroides
Las primeras series del CMT describieron principalmente casos esporá-
dicos en los que el 80% de los pacientes presentaron TNM en estadios
II o III. Los pacientes con MEN2A son diagnosticados antes y tienen
una enfermedad curable (etapa I).291,292 Los pacientes con CMT ahora
tienen resultados similares o mejores que los de los pacientes con CFT
no papilar (v. fig. 14.7). En un estudio de pacientes sometidos a cirugía
para el CMT en California, los factores de riesgo independientes para
la mortalidad específica por enfermedad fueron la edad avanzada (HR,
1,36 por década; IC del 95%, 1,17-1,59), el tamaño del tumor > 2 cm
(HR, 2,83; IC del 95%, 1,08-7,44 para > 2-4 cm y HR, 2,89; IC
del 95%, 1,09-7,71 para > 4 cm) y la administración de radioterapia
a
de haz externo (HR, 2,14; IC del 95%, 1,23-3,71). El estadio de la
nt
enfermedad fue el predictor más fuerte de mortalidad por enfermedad
regional (HR, 4,77; IC del 95%, 2,29-9,94) o metastásica (HR, 21,08;
ve
IC del 95%, 9,9-44,89).288
y
Linfoma primario maligno de tiroides
Los linfomas primarios de tiroides son tumores poco frecuentes, que
representan menos del 2% de todos los linfomas extraganglionares
y menos del 3% de todos los tumores malignos de tiroides. La inci-
dencia máxima es durante la séptima década de la vida, y la relación
hombre:mujer es 1:2-8.301
El linfoma primario tiroideo casi siempre tiene un linaje de célu-
las B.301 La mayoría de los linfomas malignos tiroideos son linfomas
de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), que generalmente
se presentan en un contexto de una tiroiditis de Hashimoto. Estos
linfomas de células pequeñas se caracterizan por un bajo grado de
malignidad, una tasa de crecimiento lenta y una tendencia a la
recurrencia en otros sitios MALT, como el tracto gastrointestinal
o respiratorio, el timo o las glándulas salivales. En el momento del
diagnóstico, los linfomas difusos de células grandes representan
alrededor del 70 al 80% de los tumores, y una proporción sustancial
de casos clínicos surgen de la transformación del linfoma MALT de
bajo grado en linfoma de células B de alto grado. Otros hallazgos
histológicos son raros.
Los linfomas clínicos de tiroides se presentan casi invariablemente
como una masa cervical indolora que se agranda rápidamente. Un
tercio de los pacientes tienen síntomas de compresión. La masa a
menudo se fija a los tejidos circundantes, y la mitad de los pacientes
tienen agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales unilaterales
o bilaterales. La enfermedad a distancia clínicamente evidente es poco
frecuente. Alrededor del 20% de los pacientes ya tienen un bocio de
larga evolución, y se informa de hipotiroidismo hasta en el 40% de
los casos. La masa palpada es sólida e hipoecoica en la ecografía, que
a menudo representa un patrón seudoquístico asimétrico caracterís-
tico. La mayoría de los pacientes tienen anticuerpos antiperoxidasa y
anti-Tg séricos.
El diagnóstico de linfoma a menudo se puede establecer mediante
pruebas de citometría de flujo y por las citológicas de la AAF, parti-
cularmente en el tipo difuso de células grandes B. La necesidad de
biopsias quirúrgicas con aguja gruesa o quirúrgica ha disminuido, pero
aún pueden ser útiles para distinguir la tiroiditis del linfoma MALT
de bajo grado y para excluir de manera fiable las histologías agresivas,
porque puede ser necesaria la histología, la inmunohistoquímica y las
pruebas de reordenamiento genético.
15/03/21 5:21 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
La estadificación precisa es crítica para la planificación del tra-
tamiento. Incluye un examen físico; hemograma completo; lactato
deshidrogenasa sérica; pruebas de función hepática; biopsia de médula
ósea; TC o RM del cuello; TC del tórax, abdomen y pelvis, y biopsias
apropiadas en otros sitios donde se sospeche tumor. La exploración con
18FDG-PET puede ser útil para el diagnóstico inicial y para monitorizar
las respuestas al tratamiento. La participación del anillo de Waldeyer y
el tracto gastrointestinal se ha asociado con linfomas de tiroides y, por
tanto, se deben realizar radiografías del tracto gastrointestinal superior
o endoscopia.
El tratamiento se decide por el subtipo histológico, la extensión
de la enfermedad y (en caso de linfoma difuso de células B grandes)
el índice de pronóstico internacional ajustado por edad.302,303 La
resección quirúrgica de linfomas de tiroides no es factible ni necesaria.
Los tumores pequeños a menudo se tratan inicialmente como cánceres
primarios de tiroides con cirugía, y puede ser necesaria una radioterapia
adicional en caso de linfoma indolente.
Para el linfoma de células B de alto grado, la quimioterapia com-
binada con rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico humano
anti-CD20 de ratón) se ha convertido en el tratamiento estándar.304 La
quimioterapia prescrita debe ser un régimen a base de antraciclinas. Por
lo general, consta de cuatro a seis ciclos del régimen CHOP (ciclofos-
famida 750 mg/m2 el día 1, doxorubicina 50 mg/m2 el día 1, vincris-
tina 1,4 mg/m2 el día 1 y prednisona 40 mg/m2 por día los días 1-5)
cada 3 semanas. Para el linfoma agresivo localizado, la combinación
de quimioterapia y radioterapia utilizada antes de la era de rituximab
redujo la recurrencia a distancia en comparación con la radioterapia
sola, que debe usarse solo para pacientes de edad avanzada que no
ón
pueden recibir tratamiento médico porque ocurrirá una recurrencia en
od ier
lugares a distancia en un tercio de los pacientes y generalmente dentro
del primer año de tratamiento. ci
pr v
uc
Para los linfomas MALT, si la enfermedad se localiza después de
re lse
una estadificación precisa, la tiroidectomía total (tasa de supervivencia
global prevista y supervivencia libre de enfermedad, 100% a los 5
su E
años) o la radioterapia de campo involucrada sola, 2 Gy por fracción
durante 5 días por semana hasta una dosis total de 30 a 40 Gy (tasa
a de
de supervivencia general a 5 años, 90%) pueden ser adecuados.305
Para el linfoma MALT diseminado, se puede proponer quimioterapia
ib ad
sola con un solo agente como clorambucilo o en combinación con
radioterapia local.
oh ied
Tratamiento quirúrgico de la neoplasia
id
Pr op
maligna tiroidea
Pr
La resección quirúrgica del tumor primario, la enfermedad macros-
cópica que se ha extendido más allá de la cápsula tiroidea y las metás-
tasis de ganglios linfáticos clínicamente significativos siguen siendo el
pilar de la terapia inicial en el cáncer de tiroides.1 La cirugía inicial
efectiva minimiza el riesgo de recurrencia de la enfermedad, mejora la
supervivencia específica de la enfermedad, previene las complicaciones
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
asociadas con el crecimiento local del tumor en estructuras importantes
en el cuello, facilita la terapia postoperatoria con yodo radiactivo si está
indicado, y facilita la estadificación precisa y la estratificación de riesgo.
Hasta hace poco, un enfoque único para el manejo del cáncer de
tiroides significaba que la gran mayoría de los pacientes con cáncer
de tiroides estaban sujetos a enfoques terapéuticos de alta intensidad
(tiroidectomía total con o sin disección profiláctica central del cuello,
terapia con yodo radiactivo, supresión prolongada de TSH y evaluacio-
nes de seguimiento altamente sensibles).23,306 Sin embargo, la creciente in-
cidencia de cánceres de tiroides de muy bajo riesgo (que generalmente
muestran un curso de enfermedad indolente), junto con un uso mucho
más selectivo de la terapia con yodo radiactivo (RAI), condujo a la
revaluación de la necesidad de opciones de tratamiento inmediato
de alta intensidad en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides de
bajo riesgo.307-310 Las pautas actuales del cáncer de tiroides ahora res-
C0070.indd 463
463
paldan la consideración de opciones de tratamiento de baja intensidad
(observación o lobulectomía tiroidea sin la necesidad de terapia RAI
o terapia supresora de TSH prolongada) en pacientes adecuadamente
seleccionados.1,311 No obstante, es importante enfatizar que todavía
se recomienda alguna combinación de opciones de tratamiento de alta
intensidad para la mayoría de los pacientes con cánceres de tiroides
de riesgo intermedio o alto. Debido a que la evidencia que evalúa la
efectividad comparativa de las opciones de tratamiento de alta inten-
sidad frente a las de baja intensidad es en gran medida retrospectiva,
observacional y desprovista de ensayos clínicos aleatorios prospectivos
de alta calidad, las recomendaciones en estas guías principales se basan
en gran medida en la opinión de expertos en los que los comités están
tratando de equilibrar el riesgo y los beneficios de la terapia inmediata
en pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo. La revaluación de la
intensidad de las terapias contra el cáncer de tiroides es imprescindible,
porque la mortalidad por cáncer de tiroides se ha mantenido estable o
ligeramente aumentada durante las últimas décadas75 a pesar del uso
generalizado de herramientas de detección de enfermedades altamente
sensibles (como la ecografía de cuello de alta resolución, la AAF de
pequeños nódulos tiroideos y ensayos de tiroglobulina ultrasensibles)
y el uso creciente de terapias agresivas (como disecciones profilácticas
a
y terapéuticas del cuello para enfermedades de pequeño volumen
nt
y administraciones repetidas de RAI para evidencia bioquímica de
enfermedad persistente).
ve
Seguimiento activo como alternativa a la cirugía
y
inmediata en el cáncer diferenciado de tiroides
de bajo riesgo
Cuando las evaluaciones del nódulo tiroideo se realizan de acuerdo con
las recomendaciones de la American Thyroid Association, la citología
AAF, que es diagnóstica de cáncer de tiroides, casi siempre condu-
cirá a una cirugía tiroidea.1 Sin embargo, un enfoque de gestión de
seguimiento activo (también conocido como intervención quirúrgica
diferida) puede considerarse como una alternativa a la cirugía inmediata
en: a) pacientes sanos con cáncer papilar de tiroides intratiroideo de
muy bajo riesgo; b) pacientes con comorbilidades que aumentarían el
riesgo de cirugía o se asociarían con una esperanza de vida relativamente
corta, o c) pacientes con problemas médicos o quirúrgicos concurrentes
más urgentes que tienen prioridad sobre el tratamiento del cáncer de
tiroides.1
Sobre la base de la experiencia de nuestros colegas japoneses, varias
publicaciones ahora respaldan la efectividad de un enfoque de gestión
de seguimiento activo observacional para los cánceres papilares de tiroi-
des de bajo riesgo.1,312-315 En estos estudios, se ofrecían evaluaciones
en serie de ultrasonido de cuello de la tiroides y los ganglios linfáticos
cervicales a intervalos de 6 a 12 meses a pacientes seleccionados adecua-
damente como alternativa a la cirugía inmediata. Si bien la mayoría de
los pacientes demuestran poca o ninguna progresión de la enfermedad
durante la observación, la terapia de rescate en el momento de la pro-
gresión de la enfermedad es muy efectiva cuando es necesaria.312
Obviamente, la clave para la implementación segura y efectiva de
un programa de gestión de seguimiento activo es la selección adecuada
del paciente. Un marco clínico reciente describe cómo la considera-
ción de: a) imágenes y hallazgos clínicos; b) características del equipo
médico, y c) características del paciente, puede usarse para clasificar a
los pacientes como ideales, apropiados o inapropiados para opciones
de tratamiento de bajo riesgo (seguimiento activo o lobulectomía
tiroidea) (fig. 14.22).316,317 Las definiciones asociadas con los pacientes
ideales, apropiados e inapropiados con respecto a la selección para el
seguimiento activo se dan en la tabla 14.8. Aunque existen múltiples
características del paciente que influyen en la toma de decisiones, la
construcción que describe a los pacientes como médicos maximalis-
tas o médicos minimalistas parece ser particularmente relevante.318
Dada la opción, un médico maximalista a menudo elige opciones de
15/03/21 5:21 PM
 464 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

tratamiento de alta intensidad, mientras que un médico minimalista
a menudo selecciona opciones de tratamiento de baja intensidad.318
A los pacientes clasificados como ideales o apropiados para el segui-
miento activo se les ofrece observación como alternativa a la cirugía
inmediata. Los pacientes que eligen el seguimiento activo son seguidos
con evaluaciones de ecografías del cuello cada 6-12 meses durante
varios años (luego con menos frecuencia con el tiempo) a menos que
ocurra la progresión de la enfermedad o el paciente opte por la cirugía
incluso en ausencia de progresión de la enfermedad. Curiosamente,
parece que solo alrededor del 50% de los pacientes elegibles para el
seguimiento activo elegirán un programa de manejo de observación
inicial, mientras que el resto eligen proceder con cirugía inmediata.312
Se recomienda que los pacientes clasificados como inapropiados para
el seguimiento activo tengan una resección quirúrgica adecuada.316,317

Selección de tiroidectomía total o lobulectomía

Imágenes
y hallazgos clínicos tiroidea en el cáncer diferenciado de tiroides:
Idóneo un enfoque adaptado al riesgo
Sigue habiendo un acuerdo uniforme de que la tiroidectomía total
Características es la opción de tratamiento preferida para pacientes con: a) cánceres
Apropiado
del equipo médico diferenciados de tiroides con tumores primarios mayores de 4 cm;
b) extensión extratiroidea macroscópica; c) enfermedad clínicamente
Inapropiado aparente de los ganglios linfáticos cervicales, o d) metástasis a dis-
Características tancia conocidas.1,311 Asimismo, existe un consenso general de que
del paciente la lobulectomía tiroidea es un procedimiento oncológico adecuado
para los cánceres papilares de tiroides de menos de 1 cm sin exten-
• Figura 14.22 Marco clínico para guiar la selección adecuada de pacientes

a
sión extratiroidea o metástasis de ganglios linfáticos clínicamente

nt
para la terapia de baja intensidad. aparentes.

ve
TABLA 14.8 Sistema de clasificación para la ayuda en la selección adecuada del paciente para una vigilancia activa

y
Clasificación Tumor/características Características Características

ón
de pacientes en las pruebas de imagen del paciente del equipo médico
od ier
Idóneo
• ≤ 1 cm
ci
• Nódulo tiroideo solitario confinado a la tiroides • Médico minimalista
Pacientes mayores (> 60 años)
• Equipo experimentado
pr v
uc
• • Evaluación
re lse

• Márgenes tumorales bien definidos • Dispuesto a aceptar la vigilancia activa expeditiva por equipo
por ecografía • Entiende que la cirugía futura puede ser multidisciplinario
• Rodeado de ≥ 2 mm de parénquima tiroideo necesaria (intervención diferida) • Ecografía de cuello
su E

normal • Entiende que las metástasis en los ganglios de alta calidad

a de

• Estabilidad documental previa por ecografía linfáticos pueden identificarse durante • Recogida prospectiva
• cN0 el seguimiento de datos
• cM0 • Cumple con los planes de seguimiento • Programa
ib ad

• Personas significativas de apoyo (incluidos de seguimiento/

familiares y otros miembros del equipo recordatorio
oh ied

de atención médica) para garantizar

• Comorbilidades o afecciones médicas un seguimiento
id

potencialmente mortales que requieren terapia adecuado

Pr op

Apropiado • Microcarcinoma papilar multifocal • Minimalista/maximalista • Endocrinólogos

Pr

• 1-1,5 cm de dimensión máxima • Pacientes de 18 a 59 años o cirujanos de tiroides

• Ubicación subcapsular no adyacente al NLR • Fuerte historia familiar de CPT con experiencia
sin evidencia de extensión extratiroidea • Potencial de procrear • Ecografía
• Márgenes tumorales mal definidos III de cuello disponible
• Hallazgos de antecedentes en ecografías habitualmente
que dificultarán el seguimiento (tiroiditis,
ganglios linfáticos reactivos, muchos otros
nódulos de apariencia benigna)
• Captación intensa con FDG
• Mutación BRAFV600E aislada
Inapropiado • Características citológicas agresivas • Médico maximalista • Ecografía de cuello
(poco frecuentes) • Pacientes jóvenes (< 18 años) fiable no disponible
• Ubicación adyacente al NLR/tráquea • Es poco probable que cumpla con los planes • Poca experiencia
• Evidencia de extensión extratiroidea de seguimiento en el manejo del cáncer
• Enfermedad N1 o M1 • No está dispuesto a aceptar un enfoque de tiroides
• Perfil molecular de alto riesgo de observación
• Aumento demostrado de 3 mm de diámetro • Ansiedad importante con respecto
o 50% de aumento en el volumen del tumor al diagnóstico
en un período relativamente corto

CPT, cáncer papilar de tiroides; FDG, fluorodesoxiglucosa; NLR, nervio laríngeo recurrente.

C0070.indd 464 15/03/21 5:21 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 465

Por tanto, las evaluaciones preoperatorias diseñadas para deter-
minar cuidadosamente el tamaño del tumor primario, la presencia
de extensión extratiroidea y/o la enfermedad metastásica adquieren
una importancia primordial en la toma de decisiones médicas. Estas
evaluaciones incluyen la ecografía del cuello (evaluación de la glándula
tiroidea, las estructuras circundantes y los ganglios linfáticos cervicales)
y la evaluación de la voz en todos los pacientes que se consideran para
cirugía por cáncer diferenciado de tiroides.319 Por lo general, se requie-
ren estudios funcionales y de imágenes adicionales para la planificación
quirúrgica y la inicial estadificación en pacientes que muestran metás-
tasis de ganglios linfáticos voluminosos, evidencia de invasión local o
metástasis a distancia. La evaluación endoscópica de la vía aérea o del
tracto gastrointestinal puede ser necesaria para determinar el grado de
participación en la enfermedad localmente invasiva.
La toma de decisiones en pacientes con cánceres diferenciados de
tiroides con tumores primarios mayores de 1 cm y menores de 4 cm sin
evidencia de extensión extratiroidea o metástasis de ganglios linfáticos
clínicamente aparentes se ha vuelto complicada desde que tanto las
guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) como
las de la ATA permiten la lobulectomía tiroidea o la tiroidectomía total
en este contexto.1,311 En gran medida, basándose en la suposición de
diferenciados de tiroides de 4 cm cuando los pacientes se seleccionan
adecuadamente y el análisis estadístico controla las variables de con-
fusión importantes.321-327 En la toma de decisiones también debe
considerar el riesgo de complicaciones quirúrgicas y reconocer que los
riesgos de lesión recurrente del nervio laríngeo, el hipoparatiroidismo
transitorio y permanente, y la hemorragia/hematoma aumentan des-
pués de la tiroidectomía total en comparación con la lobulectomía
tiroidea.328-330 Sin embargo, la tiroidectomía total se asocia con un
riesgo ligeramente menor de recurrencia que una lobulectomía tiroi-
dea.327 No obstante, los centros experimentados informan de tasas de
recurrencia de menos del 1 al 4% al combinar ecografía preoperatoria
de alta calidad con un juicio clínico apropiado.325-327,331 Estos mismos
estudios muestran que la terapia de rescate es muy efectiva en los pocos
pacientes que tienen recurrencia de la enfermedad después de la terapia
inicial de baja intensidad.
Partiendo del mismo marco clínico básico descrito para el segui-
miento activo (v. fig. 14.22), los pacientes pueden clasificarse como
ideales, apropiados o inapropiados para la lobulectomía tiroidea
(o istmectomía) ( tabla 14.9 ). 317 Sin embargo, a diferencia del
seguimiento activo, los pacientes seleccionados para la lobulectomía
deben comprender que la información puede estar disponible ya

a
que casi todos estos pacientes requerirían terapia con RAI y reforzado sea intraoperatoriamente o postoperatoriamente (principalmente el

nt
por el informe Bilimoria que demuestra una supervivencia a 10 años del informe final de patología), lo que podría dar como resultado una
98,4% para la tiroidectomía total frente al 97,1% para la lobulectomía recomendación para la extirpación completa de la glándula tiroidea.

ve
(p < 0,05),320 las guías de la ATA habían recomendado previamente Por tanto, la clasificación final del paciente como ideal, apropiada
la tiroidectomía total para todos los tumores de más de 1 cm.23,306,311 o inapropiada requiere la consideración de factores adicionales que

y
Sin embargo, varias publicaciones no han podido demostrar de manera solo pueden conocerse después de la operación (tabla 14.10). En los
convincente un beneficio de supervivencia estadísticamente significa- centros que practican un enfoque de manejo muy adaptado al riesgo

ón
tivo para la tiroidectomía total frente a la lobulectomía en los cánceres y un enfoque selectivo para la terapia con RAI, la tiroidectomía de
od ier
ci
pr v
uc
re lse

TABLA 14.9 Sistema de clasificación preoperatoria para la ayuda en la selección adecuada de pacientes
para lobulectomía/istmectomía en el cáncer diferenciado de tiroides
su E

Clasificación Tumor/características Características Características

a de

de pacientes de las pruebas de imagen del paciente del equipo médico

Idóneo • < 1 cm • Médico minimalista • EMD experimentado
ib ad

• Intratiroideo • Paciente motivado • Experiencia en ecografía

• Ecografía de tiroides, • Dispuesto a aceptar la posibilidad de enfermedad • Filosofía de tratamiento
oh ied

por lo demás normal de pequeño volumen en el lóbulo contralateral compartido

• Clínica N0 cuello • Deseo de preservar la función tiroidea normal • Utiliza la RAI de forma muy
id

• Deseo de minimizar las complicaciones quirúrgicas selectiva para la ablación/

Pr op

• Abierto a la toma de decisiones intraoperatorias terapia adyuvante

• Dispuesto a aceptar un bajo riesgo de necesitar y el seguimiento
Pr

una completar una tiroidectomía inmediata basada • Muestras tumorales

en hallazgos histológicos congeladas disponibles
• TSH < 2 mUI/l
• Anticuerpos antitiroideos indetectables
• Anticuerpos anti-Tg indetectables
Apropiado • 1-4 cm • Minimalista/maximalista • El cirujano y el endocrinólogo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Cambios de apariencia
benigna en las
ecografías (tiroiditis,
nódulos benignos)
• Clínica N0 del cuello
Inapropiado • Extensión extratiroidea
• Metástasis clínicas N1
• Metástasis a distancia
• Perfil molecular de alto
riesgo
• El deseo de mantener la tiroides normal (o evitar acuerdan un plan de manejo
complicaciones quirúrgicas) supera la preocupación postoperatorio
por la enfermedad en el lóbulo contralateral • Es poco probable que requiera
o el deseo de RAI la necesidad de RAI
• TSH > 2 • Se puede hacer seguimiento
• Anticuerpos antitiroideos presentes conservador con ecografías
• Anticuerpos anti-Tg tiroideas de forma periódica
• Médico maximalista • El equipo de tratamiento desea
• El paciente desea tiroidectomía total y/o RAI RAI para la ablación/terapia
• Indicaciones clínicas de RAI para ablación/terapia adyuvante/estadificación/
adyuvante/estadificación seguimiento

EMD, equipo multidisciplinario; RAI, yodo radiactivo; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

C0070.indd 465 15/03/21 5:21 PM

 466 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
TABLA 14.10 Confirmación histológica postoperatoria
de la selección adecuada de pacientes
después de la lobulectomía/istmectomía
en el cáncer diferenciado de tiroides
Ideal • Microcarcinoma papilar unifocal o multifocal
intratiroideo con o sin mutación en BRAFV600E
• VFCPT intratiroideo con invasión capsular
solamente (invasión no vascular)
• NIFTP
• CFT intratiroideo bien diferenciado (invasión
de la cápsula tumoral sin invasión vascular)
• Clínica N0 y patología N0/Nx cuello
• Pequeños cánceres diferenciados de tiroides
confinados al istmo
Apropiado • CPT intratiroideo de 1-4 cm
• Extensión extratiroidea menor
• Micrometástasis clínicas N0, pero patología N1
(incluye enfermedad pN1a/b con ≤ 5 metástasis
microscópicas de los ganglios linfáticos, todas
ellas tienen < 0,5 cm de diámetro máximo)
• VFCPT, CFT o CPT con invasión vascular menor
(< 4 focos microscópicos de invasión vascular)
• 1-2 cm, tumores intratiroideos con histología
potencialmente agresiva (p. ej., células altas,
variante hobnail células cilíndricas)
Inapropiado • Invasión vascular extensa (CFT o CCH con ≥ 4
ón
focos microscópicos de invasión vascular)
od ier
• Variantes potencialmente agresivas mayores
ci
(p. ej., cáncer poco diferenciado de tiroides, células
pr v
uc
altas, variante hobnail, esclerosante difusa o cáncer
de células cilíndricas con tumor primario > 2 cm)
re lse
• Enfermedad clínica N1 o patología N1
(incluye enfermedad N1a/b que involucra  disecciones profilácticas centrales o laterales del cuello.
su E
> 5 metástasis en los ganglios linfáticos
a de
o cualquier metástasis en los ganglios
linfáticos > 0,5 cm de diámetro máximo)
• Extensión extratiroidea macroscópica
ib ad
CCH, cáncer de células de Hürthle; CFT, cáncer folicular de tiroides; CPT, cáncer papilar de
oh ied
tiroides; NIFTP, neoplasia tiroidea folicular no invasiva con características nucleares papilares;
VFCPT, variante folicular del cáncer papilar de tiroides.
id
Pr op
finalización inmediata después de la lobulectomía solo se requiere
Pr
en el 5-6% de pacientes seleccionados adecuadamente.325-327,331 Sin
embargo, otros centros informan de que los hallazgos en el informe
histológico final de la lobulectomía dan como resultado recomenda-
ciones para la tiroidectomía de finalización inmediata hasta en el 20%
de los pacientes seleccionados para la lobulectomía tiroidea.332-334
Determinación de la extensión de la disección
inicial de los ganglios linfáticos cervicales
en el cáncer diferenciado de tiroides
De acuerdo con el objetivo de la terapia primaria para eliminar toda
la enfermedad macroscópica visible, se recomienda la resección orien-
tada por compartimentos de la linfoadenopatía cervical metastásica
clínicamente aparente.1,311 Esto incluiría la extirpación de todos los
ganglios linfáticos metastásicos visibles en el cuello central (nivel VI/
VII) y/o cuello lateral (niveles II, III, IV y V). En lugar de «recoger
bayas», los ganglios linfáticos anómalos, una disección del cuello orien-
tada al compartimento, está diseñada para eliminar todos los ganglios
linfáticos metastásicos mediante la eliminación sistemática del tejido
fibroadiposo del compartimento (que a menudo contiene ganglios
C0070.indd 466
linfáticos metastásicos subclínicos adicionales) con las metástasis a los
ganglios linfáticos clínicamente aparentes. Este enfoque orientado a
los compartimentos para la eliminación de metástasis mejor que a los
ganglios linfáticos clínicamente aparentes se asocia con una disminu-
ción de las tasas de la enfermedad recurrente/persistente.
Dado que un 70-80% de los pacientes con microcarcinomas papila-
res presentan micrometástasis de ganglios linfáticos subclínicos de muy
pequeño volumen, no es sorprendente que la disección meticulosa de
los ganglios linfáticos centrales del cuello pueda producir recurrencia
en los ganglios.335 Sin embargo, la ecografía preoperatoria del cuello
identifica linfoadenopatía cervical sospechosa (enfermedad clínica N1a
o N1b) solo en el 20-30% de los casos.336-341 Sigue siendo controverti-
do si la extirpación de rutina de los ganglios linfáticos centrales subclí-
nicos del cuello (disección profiláctica) tiene un impacto clínicamente
significativo en el riesgo de recurrencia o la supervivencia específica
de la enfermedad en el cáncer papilar de tiroides.342 Las disecciones
profilácticas del cuello no se recomiendan de forma rutinaria para el
cáncer folicular de tiroides, porque están asociadas con una tasa mucho
más baja de metástasis subclínicas en los ganglios linfáticos. Si bien la
disección profiláctica del cuello se puede realizar de manera segura con
un bajo riesgo de complicaciones en manos experimentadas, el mayor
a
riesgo de hipoparatiroidismo y lesión recurrente del nervio laríngeo
nt
puede superar el beneficio potencial cuando lo realizan cirujanos menos
experimentados.342
ve
Enfoque quirúrgico del cáncer medular
y
de tiroides
El cáncer medular de tiroides generalmente se trata con tiroidectomía
total y resección quirúrgica de los ganglios linfáticos centrales o laterales
del cuello clínicamente aparentes de una manera estándar orientada a
compartimentos.14,311 Dependiendo de los resultados de la calcitonina
preoperatoria y la ecografía del cuello, también se pueden recomendar
Enfoque quirúrgico del cáncer anaplásico
de tiroides
Idealmente, los pacientes con cáncer anaplásico deben ser tratados con
tiroidectomía total y disección terapéutica de los ganglios linfáticos,
pero estos tumores generalmente se presentan con una enfermedad
localmente invasiva, que rara vez es susceptible de una resección qui-
rúrgica efectiva.343 En el contexto de una enfermedad no resecable, los
pacientes que desean una alta intensidad de las terapias generalmente
se tratan con una combinación de terapia sistémica y radiación con
haz externo.
Tratamiento postoperatorio de la neoplasia
tiroidea
En vista de las incertidumbres específicas de la enfermedad y las nece-
sidades de individualizar a cada paciente, el tratamiento postoperatorio
del cáncer de tiroides no se establece con un algoritmo rígido.1 De
hecho, los médicos deben considerar la extensión de la enfermedad
en la cirugía, la histopatología y la diferenciación del tumor, la edad del
paciente y su categoría de grupo de riesgo de muerte y recurrencia
relacionada con el tumor y los resultados de la determinación de Tg
en el suero postoperatorio con la ecografía de cuello.
Administración de 131I
El 131I es un agente efectivo para administrar altas dosis de radiación al
tejido tiroideo con baja propagación a otras partes del cuerpo. La dosis
de radiación al tejido tiroideo está relacionada con la concentración
15/03/21 5:21 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
de tejido (la relación entre la captación total de tejido y el volumen de
tejido funcionante) y la vida media efectiva de 131I en el tejido.93,344
El tejido tiroideo puede concentrar yodo solo después de estimulación
de TSH, pero incluso después de una estimulación óptima de TSH,
la captación de yodo en el tejido neoplásico es siempre menor que en
el tejido tiroideo normal y puede no ser detectable aproximadamente
en un tercio de los casos.93
La terapia con 131I se administra después de la cirugía por tres
razones.1 Primero, destruye los restos normales de tiroides (ablación),
lo que aumenta la sensibilidad y la especificidad de las mediciones de
Tg en el suero para la detección de enfermedad persistente o recu-
rrente. La ablación es obligatoria para interpretar la determinación de
Tg estimulada por TSH, porque la Tg puede ser producida por restos
tiroideos normales y por focos neoplásicos. Durante el tratamiento con
levotiroxina, la producción de Tg por las células normales de la tiroides
puede estar baja o suprimida, y la Tg en el suero puede usarse para el
seguimiento de estos pacientes.345 Segundo, la terapia con 131I puede
destruir el cáncer microscópico oculto o conocido, disminuyendo así
potencialmente la tasa de recurrencia a largo plazo. Tercero, la terapia
con 131I permite realizar un rastreo postablativo de cuerpo completo
rastreo corporal total (RCT) con 131I, que es una herramienta sensible
para detectar el cáncer persistente.
No se puede enfatizar lo suficiente que el tratamiento postope-
ratorio con 131I debe usarse de manera selectiva y que no todos los
pacientes con un diagnóstico de CFT se benefician del tratamiento
ablativo con yodo radiactivo postoperatorio de rutina.1,22,23,224,346 La
clasificación del riesgo de recurrencia (bajo, intermedio o alto) de las
guías de 2009 de la ATA se redefinió en las guías de 2015, teniendo
ón
en cuenta (entre otros criterios) el grado de afectación de los ganglios
od ier
linfáticos y las características patológicas.1,23 En el cáncer de tiroi-
ci
des de bajo riesgo, el pronóstico a largo plazo después de la cirugía
pr v
uc
sola es tan favorable que la ablación con 131I no se recomienda de
re lse
manera rutinaria.1,22,23,347,348 Esto se aplica ampliamente a pacientes
con microcarcinomas, pero, desafortunadamente, el tratamiento
su E
todavía se administra de manera rutinaria a pacientes de bajo riesgo
en algunos países. En pacientes de alto riesgo con un riesgo de recu-
a de
rrencia superior al 40%, la administración postoperatoria de yodo
radiactivo (v. tabla 14.7) se realiza de forma rutinaria, porque dicha
ib ad
terapia puede potencialmente disminuir las tasas de recurrencia y
mortalidad. Además, el yodo radiactivo se administra después de la
oh ied
operación cuando la cirugía no se ha completado o su éxito es dudoso.
Tradicionalmente, se ha considerado a los niños pequeños como can-
id
didatos para la terapia de yodo radiactivo poscirugía, porque pueden
Pr op
tener una afectación extensa de los ganglios linfáticos del cuello y
con frecuencia albergan metástasis pulmonares que pueden no ser
Pr
detectables incluso con imágenes de TC tórax.152,171,215 Finalmente,
en los otros pacientes (riesgo intermedio de recurrencia y algunos
de bajo riesgo), actualmente no hay evidencia de que la ablación del
remanente de yodo radiactivo pueda mejorar la mortalidad específica
a largo plazo de la enfermedad, y se necesitan ensayos aleatorios pros-
pectivos para validar sus indicaciones actuales.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Cuando el riesgo de enfermedad persistente es bajo y la Tg sérica
postoperatoria es indetectable, la administración de 131I puede no estar
justificada. Esto es especialmente cierto en pacientes con bajo riesgo
de recurrencia.349-353 Esta recomendación es particularmente relevante
para pacientes con enfermedad N0.349 Por el contrario, la probabilidad
de identificar la enfermedad metastásica ávida de 131I en el RCT con
131I postratamiento aumenta cuando en el postoperatorio los valores de
Tg son mayores de 5 a 10 ng/ml, lo que sugiere que se debe administrar
131I a dichos pacientes. La ecografía postoperatoria del cuello también
puede proporcionar datos tranquilizadores o mostrar anomalías que
deberían conducir a la administración de 131I.354
Cuando se considera la terapia con 131I, el tratamiento con levo-
tiroxina se administra con mayor frecuencia después de la cirugía,
y tanto la indicación como el protocolo de estimulación y la acti-
vidad de 131I que se debe administrar se deciden de acuerdo con
C0070.indd 467
467
la estratificación de riesgo de ATA. Los datos de la determinación
postoperatoria de Tg en el suero y la ecografía del cuello también
pueden tenerse en cuenta, porque el riesgo de enfermedad persis-
tente/recurrente en caso de niveles de Tg indetectables (< 0,2 ng/ml
bajo tratamiento con hormonas tiroideas o < 1 ng/ml después de la
estimulación con TSH) en ausencia de anticuerpos Tg con ecografía
normal del cuello es muy bajo (< 3%).
Para administrar la terapia 131I, el tratamiento con levotiroxina
generalmente se suspende durante 3-4 semanas. Otro enfoque permite
que la liotironina se sustituya durante 3-4 semanas y luego se suspenda
durante 1-2 semanas antes de la administración del yodo radiactivo.
En el momento del tratamiento, el nivel de TSH en el suero debe ser
mayor que un nivel empíricamente determinado de 25 a 30 mU/l. Las
inyecciones intramusculares de rhTSH (0,9 mg durante 2 días conse-
cutivos, con 131I administrado 1 día después de la segunda inyección)
administradas durante el tratamiento con levotiroxina pueden lograr
una estimulación igualmente efectiva de la captación de yodo radiactivo
por el remanente tiroideo normal, con tasas de ablación similares a
las obtenidas con la retirada usando una actividad alta (100 mCi) o
baja (30 mCi).352,355,356 El uso de rhTSH previene el hipotiroidismo
(ya que el paciente permanece con levotiroxina) e induce una menor
a
exposición a la radiación en el cuerpo, lo que permite un alta tem-
nt
prana del hospital.352,355-359 Sin embargo, en EE. UU., la mayoría de
la terapia con 131I ahora se administra en el ámbito ambulatorio, lo
ve
que hace que este último tema sea menos preocupante. Se informó de
resultados similares en pacientes de riesgo intermedio y de alto riesgo
y
preparados para la terapia con 131I usando rhTSH frente a retirada de
la hormona tiroidea.360-362 Además, se ha encontrado que las tasas de
recurrencia a corto plazo son similares en pacientes preparados con
retirada de la hormona tiroidea o rhTSH, incluso en los que tienen
afectación inicial de los ganglios linfáticos.363,364 Un estudio retros-
pectivo informó de un resultado similar a los 10 años después de la
ablación con una baja actividad en pacientes preparados con retirada
de levotiroxina o con rhTSH.365 La rhTSH está aprobada para la
administración de yodo radiactivo con 100 (o más) o 30 mCi en
EE. UU., Europa y muchos otros países del mundo. Sin embargo,
el coste de la rhTSH debe tenerse en cuenta, ya que la retirada de la
hormona tiroidea es mucho menos costosa.
En un paciente que se ha sometido a una tiroidectomía incomple-
ta, la captación del cuello puede medirse con una actividad trazadora
de 123I (o raramente, 131I). La actividad utilizada debe ser lo suficien-
temente pequeña como para evitar el efecto stunning (es decir, una
disminución de la captación tiroidea con la consiguiente actividad
elevada de yodo radiactivo terapéutico).366,367 La captación elevada
(> 10%) y el alto riesgo de enfermedad persistente deben conducir
a la cirugía completa. Después de la administración, se realiza una
exploración corporal total que es altamente informativa en pacientes
con baja captación (< 1%) en el lecho tiroideo. Sin embargo, se
ha informado de focos metastásicos adicionales en el 10-26% de
los pacientes escaneados después del tratamiento con altas dosis de
yodo radiactivo en comparación con el escaneo diagnóstico.368 Las
imágenes de fusión con 131I SPECT/TC pueden proporcionar una
localización de la lesión superior.24-27
Después de la terapia con yodo radiactivo, la terapia con levoti-
roxina se reanuda y se mantiene. La ablación total (definida como
ausencia de captación visible) se verifica previamente por un RCT
con 131I 6-12 meses después de la terapia inicial, típicamente de 2 a
5 mCi (74-185 MBq). Sin embargo, un seguimiento con un RCT con
131I ya no se realiza de forma rutinaria cuando los escaneos posteriores
a la ablación han sido informativos, porque dicho escaneo repetido
no proporciona ninguna información adicional.369,370 Además, la
ablación total se define actualmente por un nivel de Tg sérico no
detectable después de la estimulación con rhTSH en ausencia de
anticuerpos anti-Tg (o un nivel de Tg en suero < 0,2-0,3 ng/ml en
tratamiento con levotiroxina cuando se usa un ensayo sensible) y
ecografía de cuello sin hallazgos.1
15/03/21 5:21 PM
 468 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
La ablación total (erradicación de los restos normales de tiroides) se
logra después de la administración de 100 mCi (3.700 MBq) o 30 mCi
(1.100 MBq) en más del 80% de los pacientes que tuvieron al menos
una tiroidectomía casi total. Esto es similar si la preparación es con
retirada de tratamiento hormonal o rhTSH.352,355,356,371,372 Después
de una cirugía menos extensa, la ablación se logra en solo dos tercios
de los pacientes con 30 mCi (1.100 MBq). Por tanto, se debe realizar
una tiroidectomía total en todos los pacientes que van a ser tratados
con 131I. Además, en pacientes de bajo riesgo o de riesgo intermedio,
el tratamiento con levotiroxina se inicia poco después de la cirugía, y
se administran 30 mCi (1.100 MBq) después de las inyecciones de
rhTSH, con el objetivo de radiar los restos normales de tiroides. En pa-
cientes de alto riesgo, se administra una mayor actividad (≥ 100 mCi)
con el objetivo de extirpar los restos tiroideos normales y radiar tejido
neoplásico residual. En pacientes con metástasis a distancia conoci-
das, se debe administrar 131I después de la retirada de la hormona tiroidea,
pero, en pacientes de bajo riesgo o riesgo intermedio, las inyeccio-
nes de rhTSH representan una alternativa válida. Las dosis altas deben
administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada.373
La terapia ablativa con 131I no tiene ningún papel en el tratamiento
de pacientes con cáncer anaplásico de tiroides, CMT o linfoma de
tiroides.
Radioterapia externa
La radioterapia externa para el cuello y el mediastino está indicada solo
para pacientes mayores (> 55 años) con subtipos de patología agresiva y
ón
enfermedad extensa en los que es imposible la escisión quirúrgica com-
od ier
pleta, es probable la invasión de estructuras críticas del cuello y el tejido
ci
tumoral no absorbe 131I. Los estudios retrospectivos han demostrado
pr v
que, en estos pacientes seleccionados, la radioterapia externa disminuye
uc
re lse
el riesgo de recurrencia del cuello.374,375 El volumen objetivo abarca el
lecho tiroideo, las áreas bilaterales de los ganglios linfáticos del cuello
y la parte superior del mediastino. Típicamente, se administran 50 Gy
su E
(5.000 rad) en 25 fracciones durante 5 semanas, con un aumento de
a de
5 a 10 Gy en cualquier foco macroscópico residual. El enfoque actual
con radioterapia de intensidad modulada permite la aplicación de 63
a 66 Gy a enfermedades graves y áreas de alto riesgo, y de 54 a 56 Gy
ib ad
en 30 a 33 fracciones a las regiones ganglionares cervicales y medias-
tínicas. Su uso puede disminuir la morbilidad tardía.
oh ied
En pacientes con cáncer anaplásico de tiroides, cuando la extensión
de la enfermedad es limitada y la cirugía es factible, la radioterapia
id
Pr op
externa acelerada en combinación con quimioterapia permite el control
local de la enfermedad en dos tercios de los pacientes y una supervi-
Pr
vencia a largo plazo de alrededor del 20%.281,376,377
Terapia supresora de TSH
El crecimiento de las células tumorales tiroideas está controlado por la
TSH, y se cree que la inhibición de la secreción de TSH con levotiroxi-
na mejora las tasas de recurrencia y supervivencia.22,23,137 Por tanto, se
debe administrar levotiroxina a todos los pacientes con CFT, cualquiera
que sea el alcance de la cirugía de tiroides y de los otros tratamientos.
La dosis efectiva inicial es de aproximadamente 1,6-2 µg/kg de peso
corporal en adultos, aunque los niños requieren una dosis más alta,
y los pacientes de edad avanzada, una dosis más baja. La idoneidad
de la terapia se controla midiendo la TSH sérica aproximadamente
3 meses después del inicio. El objetivo inicial es una concentración
sérica de TSH por debajo de aproximadamente 0,1 mU/l para pacientes
con cáncer de tiroides de alto riesgo y el mantenimiento de la TSH
ligeramente por debajo del límite inferior de lo normal (0,1-1,5 mU/l)
para pacientes de bajo riesgo. Se aplican recomendaciones similares
a los pacientes de bajo riesgo que no se han sometido a la ablación
remanente (es decir, TSH sérica 0,1-1,5 mU/l). Todos los objetivos
de TSH también deben sopesar los riesgos individuales asociados con
C0070.indd 468
TABLA 14.11 Definición de la respuesta al tratamiento
Respuesta excelente Sin evidencia clínica, bioquímica
o estructural de enfermedad
Respuesta bioquímica Valores anómalos persistentes
incompleta de tiroglobulina o aumento de los niveles
de anticuerpos antitiroglobulina
en ausencia de enfermedad localizable
Respuesta estructural Metástasis locorregionales o a distancia
incompleta persistentes o recientemente
identificadas
Respuesta Hallazgos bioquímicos o estructurales
indeterminada inespecíficos que no pueden clasificarse
con seguridad como benignos o malignos
Independientemente del alcance del tratamiento inicial, esto proporciona la descripción
general de cada una de las respuestas a las categorías de terapia que se pueden utilizar para
describir el estado clínico de un paciente con cáncer medular o diferenciado de tiroides en
cualquier momento durante el seguimiento. Véase el texto para obtener definiciones precisas
de respuestas excelente, indeterminada y bioquímica incompleta, que variarán según el tipo
de tumor y el alcance de la terapia inicial.
a
nt
ve
la terapia supresora de TSH. La dosis de levotiroxina se modifica de
acuerdo con la ATA, después de la respuesta inicial a la terapia. En
y
pacientes sin evidencia de enfermedad, la dosis de levotiroxina se dis-
minuye para mantener el nivel de TSH en el suero dentro del rango
normal. Por tanto, la dosificación de levotiroxina (y la concentración
objetivo de TSH) debe revaluarse continuamente en función del riesgo
de la enfermedad y los posibles efectos secundarios de la supresión de
TSH a largo plazo.
En pacientes con CMT o linfoma de tiroides, se administra una
dosis sustitutiva de levotiroxina con el objetivo de obtener un nivel de
TSH en el suero en el rango normal.
Seguimiento a largo plazo de los pacientes
con cáncer de tiroides después de la terapia
inicial
Después de completar la terapia inicial, el enfoque adaptado al riesgo
para el tratamiento del cáncer de tiroides continúa adaptando los tipos,
el alcance y el momento de las evaluaciones de seguimiento a los riesgos
predichos de recurrencia y supervivencia específica de la enfermedad.307
El tratamiento inicial y el seguimiento temprano de las recomenda-
ciones iniciales se basan en las evaluaciones de riesgo estáticas iniciales
proporcionadas por la estadificación del AJCC (etapa I, II, III o IV)
y la estratificación del riesgo de la ATA (bajo, intermedio o alto).1,217
Estas estimaciones de riesgo iniciales se modifican continuamente
con el tiempo a medida que se dispone de nuevos datos para que el
plan de manejo se pueda alterar adecuadamente para que sea más o
menos intensivo, dependiendo del curso biológico de la enfermedad y
la respuesta a la terapia.1 En los últimos años, se ha desarrollado una
nomenclatura para describir la respuesta al tratamiento y el estado
clínico de los pacientes durante el seguimiento (tabla 14.11).1,378,379
A diferencia de la etapa del AJCC y la categoría de riesgo de la ATA,
que no cambian a lo largo de la vida del paciente, la respuesta a las
definiciones de terapia puede cambiar durante el seguimiento a medida
que se dispone de nuevos datos (fig. 14.23). Este enfoque permite la
caracterización del estado clínico de cada paciente en función de la
etapa inicial del AJCC, el riesgo de la ATA y la respuesta al tratamiento
en cada visita de seguimiento. Esta información se puede usar para
guiar las recomendaciones de manejo respecto a la selección de la
prueba de seguimiento, como también de las posibles indicaciones para
terapias adicionales o manejo observacional continuo.
15/03/21 5:21 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 469

Evaluación de riesgos: proceso dinámico, activo TABLA 14.12 Descripción general de los planes
Evaluación inicial de riesgo de recurrencia/muerte
para el primer año de seguimiento
Estimaciones de riesgo de la AJCC y la ATA después del tratamiento inicial
Plan inicial basado ATA ATA ATA
en el riesgo de la ATA para de riesgo de riesgo de riesgo
Evaluación de riesgos continuos el primer año de seguimiento bajo intermedio alto
(Revaluado en cada visita de seguimiento)
Tg, TgAb, PFT, √ √ √
Respuesta
cada 3-6 meses
excelente
Ecografía de cuello — √ √
Respuesta en 3-6 meses
Respuesta bioquímica
indeterminada incompleta TC de cuello/tórax con — Considerara √b
contraste en 6-12 meses
Respuesta
estructural Pruebas de imagen de otros — — Considerarc
incompleta sitios (cerebro, abdomen,
pelvis)
Rastreo con yodo radiactivo — — Considerar
Selección de pruebas de seguimiento
(RAI)

a
Indicaciones para terapias adicionales 18FDG-PET — — Considerar

nt
• Figura 14.23 Enfoque de seguimiento adaptado al riesgo. Los planes de Evaluación dinámica de √ √ √

ve
gestión para el primer año de seguimiento se basan en la evaluación inicial riesgos en cada visita
del riesgo de recurrencia y muerte proporcionada por la estadificación del

y
Si bien la mayoría de los pacientes acudirán a la consulta para un examen físico y pruebas
riesgo de la American Joint Commission on Cancer (AJCC) y la American
bioquímicas cada 3-6 meses durante el primer año, la consideración de pruebas adicionales
Thyroid Association (ATA). Estos planes se modifican continuamente

ón
se basa en el riesgo de la ATA y en la evaluación dinámica de riesgos realizada en cada visita
durante el seguimiento a medida que hay nuevos datos disponibles, con
od ier
de seguimiento.
estratificación de riesgo continua definida por la respuesta a las evaluacio-
ci
nes de la terapia (excelente, bioquímica incompleta, estructural incompleta
aConsideradopara pacientes de riesgo intermedio después de la resección clínica N1a o
enfermedad N1b.
pr v
uc
o respuesta indeterminada). A diferencia de los estadios de riesgo de la
re lse

bDependiendo de las características de presentación, es posible que sea necesario realizar

AJCC y la ATA, la respuesta al estado de la terapia puede cambiar con el una TC del cuello/tórax entre 2 y 3 meses después del tratamiento inicial.
tiempo, dependiendo del comportamiento de la enfermedad y la respuesta cDependiendo de las características de presentación, resultados de las pruebas funcionales
su E

a la terapia. de imagen y los niveles séricos de Tg.

ATA, American Thyroid Association; 8FDG-PET, tomografía por emisión de positrones con
a de

fluorodesoxiglucosa; PFT, pruebas de función tiroidea; RAI, yodo radiactivo; TC, tomografía
Recomendaciones iniciales de seguimiento computarizada; 1Tg, tiroglobulina; TgAb, anticuerpos antitiroglobulina;
ib ad

para el cáncer diferenciado de tiroides

(primer año después de la terapia inicial)
oh ied

Los pacientes con riesgo intermedio de la ATA son seguidos inicial-

Independientemente del riesgo de la ATA, la mayoría de los pacientes mente a intervalos de 6 meses durante el primer año con las mismas
id

se ven a intervalos de 3 a 6 meses con pruebas bioquímicas durante el pruebas bioquímicas que los pacientes de bajo riesgo, pero con un
Pr op

primer año de seguimiento (tabla 14.12). Se espera que los pacientes seguimiento con ecografías más intensivo, dado su mayor riesgo de
de bajo riesgo de la ATA tengan una evolución excepcional con tasas enfermedad.1 Por lo general, los pacientes de riesgo intermedio se
Pr

de recurrencia muy bajas que probablemente no aparecerán durante
al menos 3-5 años.167,219 Por tanto, las principales herramientas de
seguimiento para estos pacientes serán el examen físico, la tiroglobu-
lina sérica, los anticuerpos antitiroglobulina y las prueba de función
tiroidea.1 En estos pacientes de bajo riesgo, el objetivo principal del
seguimiento es confirmar la ausencia de enfermedad en el seguimiento
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
someten a una ecografía de seguimiento en 6 meses para establecer la
línea de base y verificar la integridad de la resección inicial. Es posible
que se requieran ecografías adicionales durante el primer año si esta
evaluación inicial identifica hallazgos inespecíficos preocupantes o de
enfermedad persistente. En pacientes con linfoadenopatía metastásica
voluminosa extensa, generalmente se considera una TC del cuello y el

temprano para que puedan pasar rápidamente a enfoques de manejo
menos intensivos. Por lo general, las visitas de seguimiento son cada
6-12 meses durante el primer año, y luego con menos frecuencia si
demuestran la excelente respuesta esperada a la terapia. La ecografía
del cuello generalmente se realiza aproximadamente 1 año después
de la cirugía, aunque la utilidad de esta prueba no está probada y
tiene el potencial de identificar más hallazgos falsos positivos que la
enfermedad real, dada la alta probabilidad de hallazgos inespecíficos
en el control de la ecografía de cuello junto con una recurrencia de
muy bajo riesgo.380,381 Las exploraciones diagnósticas de cuerpo
entero, las pruebas de imagen adicionales o las exploraciones con
FDG-PET no se usan de forma rutinaria para el control de segui-
miento. Los valores estimulados de tiroglobulina solo se realizan si
el ensayo de tiroglobulina disponible no desciende de manera fiable
a menos de 0,2 ng/ml.
tórax con contraste a los 6-12 meses para establecer definitivamente
la presencia o ausencia de enfermedad persistente clínicamente sig-
nificativa. Las exploraciones con yodo radiactivo no se obtienen de
forma rutinaria para el seguimiento en estos pacientes, pero pueden
ser herramientas importantes para caracterizar el estado funcional de
las lesiones sospechosas identificadas durante el seguimiento y pueden
considerarse si los anticuerpos antitiroglobulina aumentan durante
el seguimiento. Las pruebas adicionales no se planifican de manera
rutinaria, pero pueden ser necesarias, según la respuesta a la terapia,
como se describe más adelante en el capítulo.
Los pacientes de alto riesgo de la ATA requieren un enfoque de
manejo mucho más individualizado.1 Si bien siguen utilizando las
mismas evaluaciones bioquímicas que los pacientes de bajo riesgo y
de riesgo intermedio de la ATA, los pacientes de alto riesgo de la ATA
también pueden requerir una amplia variedad de pruebas de imagen y

C0070.indd 469 15/03/21 5:21 PM

 470 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

estudios basándose en una respuesta estructural incompleta a la terapia
inicial o a un alto riesgo de recurrencia local y metástasis a distancia.
En general, los pacientes de alto riesgo se evalúan cada 2-3 meses con
pruebas de imágenes transversales y funcionales apropiadas. Debido
a la naturaleza agresiva de su enfermedad, su respuesta a la terapia a
menudo se puede caracterizar dentro de los primeros 6-12 meses, lo
que lleva a alteraciones tempranas en los planes de manejo iniciales.
Modificación de las recomendaciones iniciales
de seguimiento para el cáncer diferenciado
de tiroides utilizando las definiciones
a las respuestas de la terapia
Si bien originalmente se concibió para ser utilizado como un sistema
de revaluación que se utilizaría después de 2 años de seguimiento, el
enfoque de evaluación dinámica del riesgo ha evolucionado de tal
manera que la respuesta a las definiciones de terapia se puede utilizar
en cualquier momento durante el seguimiento para describir el esta-
do clínico de un paciente.378,382,383 Por tanto, es apropiado incluso
durante el primer año de seguimiento describir el estado clínico de un
paciente que usa la nomenclatura de la respuesta a la terapia (excelente
respuesta, respuesta bioquímica incompleta, respuesta estructural incom-
pleta, respuesta indeterminada) (v. tabla 14.11). Incluso en estos puntos
temporales tempranos, la respuesta a la terapia se puede utilizar para
alterar los planes de manejo iniciales. Esto es más evidente en pacientes
con enfermedad de riesgo intermedio de la ATA que manifiestan una
excelente respuesta dentro del primer año de la terapia inicial y, por
tanto, se puede disminuir su intensidad de manejo. O, alternativa-
mente, los pacientes de bajo riesgo o de riesgo intermedio de la ATA
que demuestren una respuesta incompleta bioquímica o estructural
pueden requerir un seguimiento más agresivo, de estudios de detección
de enfermedades o de terapia.
En términos oncológicos, una respuesta excelente puede considerarse
como «remisión», ya que describe a pacientes que no tienen evidencia
bioquímica, clínica o estructural de la enfermedad (v. tabla 14.11).
Se describe que los pacientes con valores anómalos de tiroglobulina
o aumento de los anticuerpos antitiroglobulina en ausencia de enfer-
medad localizable tienen una respuesta bioquímica incompleta. La

a
nt
TABLA 14.13 Implicaciones clínicas de la respuesta a la reclasificación de la respuesta al tratamiento en pacientes
con cáncer diferenciado de tiroides tratados con tiroidectomía total y ablación de remanente por RAI

ve
Categoría Definiciones Resultados clínicos Implicaciones en el manejo

y
Respuesta Imágenes negativas y Tg bajo 1-4% de recurrencia < 1% de muerte Una excelente respuesta a la terapia debería

ón
excelente supresión hormonal  específica por enfermedad conducir a una disminución temprana en
od ier
< 0,2 ng/mla o Tg estimulada la intensidad y frecuencia del seguimiento
por TSH < 1 ng/mla ci y el grado de supresión de TSH
pr v
uc
re lse

Respuesta Imágenes negativas y Tg bajo Al menos el 30% evoluciona Si se asocia con valores de Tg en el suero
bioquímica supresión hormonal > 1 ng/mla espontáneamente a NEE; el 20% logra estables o decrecientes, una respuesta
incompleta o Tg estimulada > 10 ng/mla o NEE después de una terapia adicional; bioquímica incompleta debería conducir
su E

niveles en aumento de anti-TgAb el 20% desarrolla enfermedad a la observación continua con supresión
estructural; a < 1% le corresponde continua de TSH en la mayoría
a de

muerte por enfermedad específica de los pacientes

Los valores de Tg o anticuerpos Tg
ib ad

en aumento deberían impulsar

investigaciones adicionales y valoración
oh ied

de potenciales terapias adicionales

Respuesta Evidencia estructural o funcional El 50-85% continúan teniendo enfermedad Una respuesta estructural incompleta puede
id
Pr op

estructural de enfermedad con cualquier nivel persistente a pesar de la terapia conducir a tratamientos adicionales
incompleta de Tg +/– TgAb adicional u observación continua, dependiendo
Pr

Tasas de mortalidad específicas por de múltiples factores clínico-patológicos,

enfermedad hasta del 11% con incluyendo el tamaño, la localización,
metástasis locorregionales y del 50% la tasa de crecimiento, la avidez de
con metástasis a distancia estructurales captación con RAI, la avidez de captación
con FDG y la patología específica
de las lesiones estructurales
Respuesta Hallazgos inespecíficos El 15-20% tendrá enfermedad estructural Una respuesta indeterminada debería
indeterminada en los estudios de imagen identificada durante el seguimiento conducir a una observación continua
Captación débil en el lecho tiroideo En el resto, los cambios inespecíficos con pruebas de imágenes periódicas
en la exploración de la RAI son estables o resueltos apropiadas de las lesiones inespecíficas
Tg no estimulada detectable, < 1% de muerte por enfermedad y monitorización de Tg en el suero
pero < 1 ng/ml, Tg estimulada específica Los hallazgos inespecíficos que se vuelven
detectable, pero < 10 ng/ml sospechosos con el tiempo se pueden
o TgAb estables o disminuyendo evaluar más a fondo con imágenes
en ausencia de enfermedad adicionales o biopsias
estructural o funcional
aEn ausencia de anti-TgAb.
NEE denota que un paciente no tiene evidencia de enfermedad en el seguimiento final.
FDG, fluorodesoxiglucosa; NEE, sin evidencia de enfermedad; RAI, yodo radiactivo; Tg, tiroglobulina; TgAb, anticuerpos antitiroglobulina; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
Tomado de Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American
Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016;26:1–133.

C0070.indd 470 15/03/21 5:21 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
respuesta estructural incompleta se utiliza para describir pacientes que
tienen evidencia de enfermedad persistente o recurrente en imágenes.
La categoría de respuesta indeterminada describe pacientes que tienen
valores inespecíficos de tiroglobulina de bajo nivel o hallazgos ines-
pecíficos en las imágenes que no pueden clasificarse con seguridad
como benignos o malignos. Con el tiempo, la mayoría de los pacientes
pueden salir de la categoría de respuesta indeterminada, ya que los
estudios de seguimiento ayudan a definir si los hallazgos inespecíficos
son realmente benignos o malignos.
Las definiciones precisas para cada una de las categorías de respuesta
a la terapia y las implicaciones de manejo se dan en la tabla 14.13.1
Una excelente respuesta a la terapia debería conducir a una disminución
temprana en la intensidad y frecuencia del seguimiento y el grado de
supresión de TSH, ya que estos pacientes evolucionan excepcional-
mente bien, esencialmente sin mortalidad y tasas de recurrencia muy
bajas. Curiosamente, al menos el 30% de los pacientes con respuesta
bioquímica incompleta eventualmente evolucionarán a no tener evi-
dencia de enfermedad solo con la observación. Desafortunadamente,
los pacientes con una respuesta incompleta estructural generalmente
mantuvieron la enfermedad persistente (respuesta bioquímica o incom-
pleta estructural) a pesar de las terapias adicionales. Afortunadamente,
la mayoría de los pacientes clasificados que tienen una respuesta inde-
terminada permanecen libres de enfermedad, con solo un 15-20%
de estos pacientes que finalmente se reclasifican como una respuesta
bioquímica o estructural incompleta.
En el pasado, los valores estimulados de tiroglobulina eran un compo-
nente clave de las pruebas de seguimiento. Sin embargo, con el desarrollo
de nuevos ensayos ultrasensibles, la definición de respuesta excelente a
ón
la terapia puede establecerse con el valor de tiroglobulina suprimido de
od ier
menos de 0,2 ng/ml.1 Sin embargo, si no hay valores precisos de tiro-
ci
globulina ultrasensible, entonces se necesitarán valores estimulados de
pr v
uc
tiroglobulina para establecer una excelente respuesta a la terapia.
re lse
Debido a que la respuesta a las definiciones de terapia depende en
gran medida de las mediciones de tiroglobulina sérica, los pacientes
su E
con anticuerpos antitiroglobulina presentan un desafío. En estos casos,
la medición de tiroglobulina sérica puede o no ser fiable y, por tanto,
a de
no se puede estar seguro. Los anticuerpos antitiroglobulina que dis-
minuyen al menos un 50% durante los primeros 6 meses generalmente
ib ad
indican la ausencia de enfermedad persistente.384 Por el contrario, el
aumento de los valores de tiroglobulina con el tiempo a menudo es un
oh ied
indicador temprano de una respuesta estructural incompleta posterior y
conduciría a pruebas de imagen estructurales o funcionales adicionales.
id
Además, la respuesta a las definiciones de terapia se desarrolló
Pr op
originalmente para pacientes con tiroidectomía total y ablación con
yodo radiactivo. Por tanto, las definiciones deben modificarse ligera-
Pr
mente para poder acomodar a los pacientes que fueron tratados con
lobulectomía sola o tiroidectomía total sin yodo radiactivo.385,386 En
pacientes que se sometieron a tiroidectomía total sin yodo radiactivo,
una excelente respuesta al tratamiento requiere una tiroglobulina no
estimulada menor a 0,2 ng/ml, una respuesta indeterminada se define
como una tiroglobulina sérica de 0,2 a 5 ng/ml y una respuesta bio-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
química incompleta requiere una tiroglobulina sérica mayor de 5 ng/
ml. En pacientes tratados con lobulectomía, cualquier valor de tiro-
globulina inferior a 30 ng/ml se clasifica como excelente, mientras que
un valor superior a 30 ng/ml se clasifica como bioquímico incompleto.
Recomendaciones de seguimiento basadas
en la respuesta al estado del tratamiento
Los pacientes de bajo riesgo y de riesgo intermedio de la ATA que
demuestran una excelente respuesta a la terapia pueden pasar al
seguimiento de baja intensidad. A largo plazo, los pacientes con una
excelente respuesta al tratamiento son seguidos principalmente con
tiroglobulina sérica, anticuerpos antitiroglobulina y examen físico cada
1-2 años. Es probable que el uso rutinario de la ecografía del cuello en
el seguimiento de estos pacientes con excelente respuesta a la terapia
C0070.indd 471
471
produzca más resultados falsos positivos que la enfermedad estructural
verdadera y, por tanto, no se recomienda de forma rutinaria.380,381 Si
bien una respuesta excelente al tratamiento casi siempre conduce a
una respuesta menos agresiva durante el seguimiento, es importante
tener en cuenta que los pacientes de alto riesgo de la ATA aún pue-
den tener un riesgo de recurrencia en el rango del 5 al 10%, a pesar de
haber sido clasificados como una excelente respuesta al tratamiento,
porque a veces manifiestan metástasis a distancia de la enfermedad que
no son aparentes en las primeras imágenes o son pobres productores
de tiroglobulina, lo que lleva a que se clasifiquen inapropiadamente
como una excelente respuesta al tratamiento.378,382 Como resultado,
consideramos imágenes transversales en pacientes con alto riesgo de la
ATA cada 3-5 años, dependiendo de los detalles de casos individuales.
La evaluación del paciente con respuesta bioquímica incompleta
comienza primero con una evaluación de si se han realizado estudios
de imagen apropiados. El nivel de tiroglobulina sérica se correlaciona
aproximadamente con la ubicación de la enfermedad, con valores de
Tg no estimulados menores de 10 ng/ml que generalmente identi-
fican enfermedad persistente/recurrente en el cuello, valores en el
rango de 10 a 100 que sugieren metástasis pulmonares y valores de
varios miles que sugieren metástasis óseas.387 Además de pruebas de ima-
a
gen meticulosas, la imagen funcional con yodo radiactivo o con
nt
18FDG-PET puede identificar la fuente de la tiroglobulina anómala.
Una vez que se han realizado las imágenes apropiadas para descartar
ve
definitivamente una enfermedad estructuralmente identificable, el
seguimiento de los pacientes con respuesta bioquímica incompleta
y
depende de la tendencia a lo largo del tiempo en sus niveles de tiro-
globulina y de los anticuerpos antitiroglobulina. Los pacientes con
niveles de tiroglobulina y de anticuerpos antitiroglobulina estables o
en descenso generalmente son seguidos con observación. Los pacientes
con aumento de la tiroglobulina o anticuerpos antitiroglobulina son
seguidos con pruebas de imagen adicionales, cuyos tipo, intensidad y
frecuencia dependen del incremento de los marcadores bioquímicos.
Estudios recientes han demostrado una correlación entre el tiempo de
duplicación de tiroglobulina y los eventos clínicos.388
Los pacientes con una respuesta estructural incompleta son parti-
cularmente problemáticos, ya que la mayoría mantendrán evidencia
bioquímica o estructural persistente de la enfermedad a pesar de las
terapias adicionales.1 Las posibles opciones de tratamiento para la
respuesta estructural incompleta incluyen observación, intervención
quirúrgica, terapia con yodo radiactivo, radioterapia de haz externo,
terapias locales y terapias sistémicas. La toma de decisiones en este
entorno se realiza mejor en un equipo multidisciplinario. Las indica-
ciones para la intervención en pacientes con una respuesta estructural
incompleta deben guiarse por factores como el tamaño, la ubicación,
la tasa de crecimiento, la avidez de yodo radiactivo, la avidez de FDG
y la histología subyacente de la enfermedad metastásica.
Los pacientes con una respuesta indeterminada generalmente son
seguidos con observación adicional con evaluaciones en serie bioquí-
micas o estructurales.1 En muchos casos, los marcadores bioquímicos
inespecíficos o los hallazgos estructurales se resuelven espontáneamente,
en cuyo caso los pacientes pueden ser reclasificados como una respuesta
excelente a la terapia. En otros casos, los hallazgos indeterminados se
vuelven claramente anómalos y el paciente se reclasifica como respuesta
bioquímica o estructural incompleta.
Si bien estas respuestas a las recomendaciones terapéuticas se han
basado principalmente en pacientes que se sometieron a tiroidec-
tomía total y ablación con yodo radiactivo, las recomendaciones de
seguimiento son esencialmente las mismas en pacientes tratados con
lobulectomía o con tiroidectomía total sin yodo radiactivo.385,386 Por
definición, estos pacientes son de bajo riesgo y, por tanto, no se espera
que tengan recurrencias tempranas o metástasis a distancia. Si bien
la importancia de una única determinación de tiroglobulina sérica es
incierta en la mayoría de estos pacientes, la tendencia de la tiroglobulina
a lo largo del tiempo puede ser informativa a pesar de ser menos sensible
y más inespecífica. Debido a la falta de sensibilidad en las mediciones
de tiroglobulina o de anticuerpos antitiroglobulina persistentes, el
15/03/21 5:21 PM
 472 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
seguimiento en estos pacientes se basa más en la ecografía del cuello
realizada cada 3-5 años, al menos durante la primera década.
Recomendaciones de seguimiento adaptadas
al riesgo para el cáncer medular de tiroides
Las recomendaciones sobre el alcance, la intensidad y el momento
del seguimiento en el cáncer medular de tiroides dependerán en gran
medida de los valores de calcitonina postoperatoria y del CEA. Al
igual que con los valores de tiroglobulina, los valores del tiempo de
duplicación de calcitonina y el CEA proporcionan información clínica
importante tanto sobre la tasa de progresión de la enfermedad como
sobre la supervivencia específica de la enfermedad. 14 Similar al enfoque
utilizado en el cáncer diferenciado de tiroides, las recomendaciones de
seguimiento en curso se basan en la respuesta a las revaluaciones de la
terapia, en las que las definiciones de respuesta excelente, incompleta
bioquímica e incompleta estructural se modifican usando los valores
de calcitonina y el CEA en lugar de los valores de tiroglobulina.389-391
Para el cáncer medular, una respuesta excelente se define como una
calcitonina sérica indetectable y un valor de CEA de rango normal. La
respuesta bioquímica incompleta se define como una calcitonina sérica
posquirúrgica medible o un valor elevado de CEA. Al igual que con
el cáncer diferenciado de tiroides, los planes de seguimiento se ajustan
según la respuesta al tratamiento.
Tratamiento de las recurrencias del cáncer
de tiroides y enfermedad a distancia
ón
od ier
Recurrencias locorregionales del CPT y del CFT
ci
Las recurrencias locorregionales ocurren entre un 5 y un 20% de los
pr v
uc
pacientes con CPT y CFT. Sin embargo, más de un tercio de las rein-
re lse
tervenciones por enfermedad persistente o recurrente se relacionan
con una cirugía tiroidea inicial inadecuada.392 Las metástasis en los
su E
ganglios linfáticos pequeños pueden tratarse con yodo radiactivo, pero
su persistencia o crecimiento deben llevar a considerar la cirugía.393 Las
a de
adenopatías mayores de 8 a 10 mm de diámetro deben operarse.393,394
La disección compartimental de compartimentos previamente no
ib ad
explorados con enfermedad persistente/recurrente clínicamente signi-
ficativa se realiza mientras se conserven estructuras vitales, porque las
oh ied
metástasis microscópicas de los ganglios linfáticos son comúnmente
más extensas de lo que parecería solo en los estudios de imágenes. Esta
id
disección proporciona un control local a largo plazo de la enfermedad
Pr op
en la mayoría de los pacientes.395 Por el contrario, las disecciones
quirúrgicas compartimentales pueden no ser factibles en el contexto
Pr
de los compartimentos que se han explorado previamente debido a la
cicatrización extensa, y solo será posible hacer disecciones más limitadas
o dirigidas de ganglios linfáticos.
La escisión total de los ganglios puede ser facilitada después del
RCT realizado 3-5 días después de la administración de 100 mCi
(3.700 MBq) de 131I, porque se puede identificar el tejido adicional
que se debe extirpar. En algunos casos raros, la cirugía se realiza 1 día
después del RCT, generalmente usando una sonda intraoperatoria. La
integridad de la resección se verifica de 1 a 2 días después de la cirugía
mediante otra exploración de todo el cuerpo, y en una serie se logró la
escisión total en el 92% de los casos.394 Se pueden usar otros métodos
para facilitar la escisión de pequeños focos neoplásicos ubicados en
el tejido cicatricial o en sitios que son difíciles de localizar, principal-
mente mediante ecografía intraoperatoria o tatuajes preoperatorios con
carbón guiados por ecografía.15 Teniendo en cuenta tanto la ecografía
normal del cuello como los niveles de Tg indetectables (< 1 ng/ml
después de la estimulación de la TSH o < 0,2 ng/ml en tratamiento
con hormonas tiroideas) para definir una respuesta excelente después
de una reintervención por enfermedad persistente/recurrente según lo
definido por las pautas de la ATA, la tasa de respuesta óptima alcanza el
63%.396 En general, la radioterapia externa está indicada en pacientes
C0070.indd 472
con CFT con recurrencias de tejidos blandos que no pueden extirparse
por completo y que no captan 131I.
En casos raros, los pacientes con CDT que no son elegibles para
cirugía adicional o terapia con 131I han sido tratados por recurrencia gan-
glionar regional con ablación por radiofrecuencia guiada por ecografía
o inyección percutánea de etanol.397-403 Ningún estudio prospectivo
comparó las dos técnicas. Además, ambos deben ser evitados para el
tratamiento de lesiones centrales cercanas a la tráquea y/o el nervio
laríngeo y/o el esófago, así como los lugares donde la cirugía también
es un desafío. Estos procedimientos son especialmente seguros para
los ganglios no adyacentes a estructuras críticas, como las recurrencias
laterales del cuello. Para los tumores que invaden el tracto aerodiges-
tivo superior, el resultado del paciente está relacionado con la resección
completa de todas las enfermedades macroscópicas, con técnicas que
van desde rasurar el tumor de la tráquea o el esófago para la invasión
superficial con la preservación de la función, hasta técnicas más agresivas
en caso de invasión intraluminal directa, incluida la resección traqueal
y la anastomosis o laringofaringoesofagectomía.404,405 En estos casos,
la cirugía generalmente se combina con 131I y radiación de haz externo.
Manejo de la enfermedad metastásica a distancia
a
Entre los pacientes con cáncer diferenciado (CPT, CFT y CCH), solo
nt
el 9% desarrollan metástasis a distancia.406 Las tasas de mortalidad a
los 5 y 10 años después del diagnóstico de metástasis fueron del 65
ve
y el 75% para todos los pacientes con metástasis a distancia, y casi
el 80% de las muertes se debieron al cáncer de tiroides.406-408 Cabe
y
destacar que hasta el 20% de las muertes se debieron a enfermedad
locorregional.409 Por tanto, el desarrollo de metástasis a distancia en el
CFT ha previsto tradicionalmente un pronóstico ominoso. Las metás-
tasis pulmonares son más frecuentes en pacientes jóvenes con CPT, y
el pulmón es casi siempre el único sitio de diseminación a distancia en
los niños. Las metástasis óseas son más comunes en pacientes mayores
y en los que tienen CFT. Otros sitios menos comunes son el cerebro,
el hígado y la piel.406-408
Los síntomas clínicos de la afectación pulmonar son poco frecuen-
tes. Por el contrario, el dolor, la hinchazón o la fractura ocurren en
más del 80% de los pacientes con metástasis óseas. Son un indicador
de mal pronóstico.410 El patrón de afectación pulmonar puede variar
de infiltrados macronodulares a difusos. Estos últimos generalmente
se diagnostican con un RCT con 131I y pueden confirmarse mediante
TC espiral; los ganglios linfáticos mediastínicos agrandados a menudo
están presentes en pacientes con CPT, especialmente niños. Las metás-
tasis óseas son osteolíticas y se visualizan mejor mediante TC, RM o
18FDG-PET. La exploración con 18FDG-PET es útil en estos pacientes
para determinar el alcance de la enfermedad y para la evaluación del
pronóstico.23,34,38,39 Casi todos los pacientes con metástasis a distancia
tienen altas concentraciones de Tg en el suero, salvo que las metástasis
pulmonares no sean visibles en la TC, y dos tercios de estos pacientes
tienen una captación de 131I en sus localizaciones de metástasis.407
El tratamiento focal de las metástasis óseas incluye cirugía, radiote-
rapia de haz externo o ablación térmica (ablación por radiofrecuencia
o crioablación) e inyección de cemento.411 El tratamiento focal está
indicado cuando hay complicaciones neurológicas u ortopédicas o un
alto riesgo de tales complicaciones, y cuando las metástasis óseas son
visibles en TC o RM, incluso en presencia de captación de 131I, porque
el yodo radiactivo solo no controlará la enfermedad. En pacientes con
una o pocas metástasis óseas, el tratamiento focal también se puede
realizar con intención curativa.412 La cirugía y la radioterapia estereo-
táctica pueden estar indicadas en pacientes con metástasis cerebrales.
La ablación térmica o la radioterapia estereotáctica se pueden usar en
caso de algunas metástasis pulmonares. La integridad de la ablación
térmica y el resultado de las lesiones tratadas se pueden evaluar con la
exploración con 18FDG-PET.40
Los pacientes con metástasis a distancia que captan 131I son tratados
con 100-200 mCi (3.700-7.400 MBq) cada 4-6 meses durante los
primeros 2 años y luego a intervalos más largos. Entre los tratamientos
15/03/21 5:21 PM
 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
con 131I se administran dosis supresoras de levotiroxina para mantener
el nivel de TSH en el suero por debajo de 0,1 mUI/l. En un estudio,
la dosis de radiación al tejido tumoral y el resultado del tratamiento
con 131I están correlacionados.344 Se debe administrar una dosis de
radiación superior a 80 Gy (8.000 rads) para obtener la curación; con
dosis de radiación de menos de 35 Gy (3.500 rads), hay pocas posibi-
lidades de éxito. Esta es la razón para utilizar actividades más altas de
yodo radiactivo, ya sea como actividad estándar o basadas en dosimetría
individual. Sin embargo, la comparación entre las administraciones
repetidas de una actividad estándar de 100 mCi (3,7 GBq) con la
administración de actividades más altas después del estudio dosimétrico
no mostró un beneficio de la dosimetría sobre las actividades estándar
en términos de supervivencia general.413 En pacientes con metástasis
funcionantes, la exploración con PET con 124I mostró que, en un
paciente determinado, la captación puede variar entre las metástasis y
también dentro de una metástasis dada.414,415 Finalmente, la captación
puede ser heterogénea a nivel celular.93,414 Esta heterogeneidad en la
distribución de dosis en focos neoplásicos puede explicar la ineficacia
del tratamiento 131I, a pesar de la captación media significativa en la
exploración de todo el cuerpo. Para que el tratamiento sea efectivo en
este entorno clínico, son esenciales los niveles apropiados de estimu-
lación de TSH y la ausencia de contaminación por yodo. El exceso de
yodo se elimina 1 mes después de la administración de una TC con
contrastes yodados.30 La excreción urinaria de yodo se puede obtener
para confirmar la eliminación. Se observaron tasas de supervivencia
similares a corto plazo en pacientes con metástasis a distancia después
del tratamiento con 131I preparados con suspensión de levotiroxina o
con rhTSH.416 Sin embargo, la mayoría de los pacientes con captación
ón
de 131I en sus metástasis están vivos a los 5 años, y no hay datos dis-
od ier
ponibles de resultados a largo plazo después de la preparación con
ci
rhTSH. La retirada prolongada de la levotiroxina generalmente induce
pr v
uc
una mayor captación de focos neoplásicos que la rhTSH y debería
re lse
ser el método preferido de estimulación de TSH en pacientes con
enfermedad metastásica.417 La terapia con rhTSH puede estar indicada
su E
en pacientes seleccionados con comorbilidades subyacentes, lo que
hace que el hipotiroidismo yatrógeno sea potencialmente peligroso, y
a de
en pacientes con enfermedad hipofisaria que no pueden elevar su TSH
en el suero.358 A estos pacientes se les debe dar la misma o mayor dosis
ib ad
de la que se les hubiera dado si hubieran estado preparados con hipo-
tiroidismo o una actividad determinada dosimétricamente. Las dosis
oh ied
más bajas (1-2 mCi [37-74 MBq]/kg de peso corporal) se administran
a los niños. No existe un límite absoluto para la actividad acumulativa
id
de 131I que se puede administrar a pacientes con metástasis a distancia,
Pr op
siempre que el tratamiento sea eficaz. Sin embargo, existe un mayor
riesgo de leucemia y de tumores sólidos, especialmente cuando la dosis
Pr
acumulativa se eleva por encima de 600 mCi (22.000 MBq).418-420
Además, por encima de esta dosis, la terapia adicional con 131I rara
vez puede proporcionar una curación.407
La desaparición de las anomalías de las imágenes se obtiene apro-
ximadamente en el 45% de los pacientes con metástasis a distancia
que muestran avidez por el 131I, y las respuestas son más frecuentes en
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
pacientes más jóvenes, en los que tienen metástasis pulmonares peque-
ñas, los que tienen un cáncer bien diferenciado y los que no tienen
captación de 18FDG en la exploración con PET. Se pueden obtener
respuestas completas varios años después del inicio de la terapia.406-408
Cuando se considera que la respuesta fue completa después de la terapia
con 131I, rara vez se produce una recaída posterior (< 10%) a pesar de
que los niveles de Tg en suero sean detectables de forma persistente
en algunos pacientes.407
Complicaciones del tratamiento con 131I
Los efectos secundarios agudos (náuseas, sialoadenitis, pérdida del gus-
to) después del tratamiento con 131I son comunes, pero generalmente
son leves y se resuelven rápidamente.421 La tiroiditis por radiación suele
ser trivial, pero, si el remanente tiroideo es grande, el paciente puede
tener suficiente dolor como para justificar la terapia con corticoides
C0070.indd 473
473
durante unos días. El tumor en ciertos lugares, como el cerebro, la
médula espinal y la región paratraqueal, puede sufrir inflamación en
respuesta a la estimulación con TSH o después de la terapia con 131I,
causando síntomas de compresión, y este problema debe prevenirse
con la terapia con corticoides. La xerostomía y la obstrucción de los
conductos lagrimales pueden ocurrir entre el 5 y el 10% de los pacientes
tratados con 131I.422,423 La fibrosis por radiación rara vez se puede desa-
rrollar en pacientes con metástasis pulmonares difusas, y eventualmente
puede resultar fatal si se administran dosis altas (> 150 mCi [5.550
MBq]) en intervalos cortos (< 3 meses).248
Se debe prestar especial atención para evitar la administración de
131I a mujeres embarazadas. Después del tratamiento con 131I, la esper-
matogenia puede deprimirse transitoriamente,424 y las mujeres pueden
tener insuficiencia ovárica transitoria. El daño genético inducido por
la exposición al 131I antes de la gestación ha sido un tema importante
de preocupación. Sin embargo, no se ha informado ninguna anomalía
hasta la fecha. Por tanto, se recomienda posponer la gestación durante
al menos 6 meses después del tratamiento con 131I.425 No hay evidencia
clara de que el embarazo afecte el crecimiento tumoral en mujeres que
reciben terapia adecuada con levotiroxina. En caso de embarazo en una
paciente tratada con una dosis sustitutiva de levotiroxina, la dosis de
a
levotiroxina se incrementa en un 30% tan pronto como se confirma
nt
el embarazo, y los niveles séricos de TSH, T3 y T4 se medirán todos
los meses durante la primera mitad del embarazo.426 En una paciente
ve
tratada con dosis supresora de levotiroxina, los niveles séricos de TSH,
T3 y T4 se controlarán cada mes, y la dosis diaria de levotiroxina se
y
aumentará cuando la TSH sérica aumente o cuando disminuyan la
T3 y la T4.
Puede producirse pancitopenia leve después del tratamiento con 131I
en dosis altas o repetidas, especialmente en pacientes con metástasis
óseas que también reciben tratamiento con radioterapia externa. Se
encontró que el riesgo relativo general de leucemia y tumores sólidos
aumentaba en pacientes tratados con yodo radiactivo, especialmente
en el caso de una alta dosis acumulativa de 131I (> 600 mCi [22.000
MBq]) o en asociación con radioterapia externa.418-420
Refractariedad al yodo radiactivo
Dos tercios de las metástasis a distancia se volverán refractarias al yodo
radiactivo, y el tratamiento con 131I no proporcionará ningún beneficio.
Este grupo incluye a pacientes con enfermedad metastásica que no
captan 131I en el momento del tratamiento inicial o que pierden la
capacidad de captar 131I después de una evidencia previa de captación,
pacientes con captación de 131I selectiva en algunas lesiones, pero no en
otras, y pacientes con enfermedad metastásica que progresan a pesar de
la captación significativa de 131I en las metástasis.427 Menos clara es la
situación para los pacientes con captación persistente de 131I en todas
las lesiones que no están curadas a pesar de varios ciclos de tratamiento
(particularmente después de recibir > 22.000 MBq [600 mCi] de 131I)
y cuya enfermedad no progresa de acuerdo con los criterios de Res-
ponse Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).407 La decisión
de continuar el tratamiento con 131I en tales pacientes generalmente
se basa en su respuesta a cursos de tratamiento anteriores, persistencia
de un nivel significativo de captación de 131I en el RCT previo a la
terapia, baja captación de FDG en focos tumorales y ausencia de
efectos secundarios.427 Las metástasis a distancias grandes con una alta
captación de FDG en la exploración con PET casi nunca responden
al tratamiento con 131I y generalmente progresan rápidamente, lo que
confirma la clasificación del pronóstico clínico.38,39
En pacientes con enfermedad refractaria, el tratamiento con 131I
debe abandonarse, y el seguimiento se realiza con pruebas de imagen
cada 4-6 meses con tratamiento con levotiroxina que debe mantener
la TSH sérica por debajo de 0,1 mUI/l.427-429 Las metas óptimas de
TSH para pacientes individuales deben, sin embargo, equilibrar el
beneficio potencial de la supresión de TSH con el posible daño de
la tirotoxicosis subclínica, especialmente en pacientes con afecciones
médicas que pueden exacerbarse con la supresión agresiva de TSH.
15/03/21 5:21 PM
 474 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

TABLA 14.14 Fármacos utilizados en el cáncer diferenciado de tiroides refractario

Respuesta parcial Mediana de supervivencia

Fármacos N Diana(s) (RECIST) (%) libre de progresión (meses)
Axitinib 45 VEGF, RET, PDGFR, KIT 31 18,1
Cohen432 45 38 16,1
Locati433 47 28 8
Capdevilla434
Cabozantinib 15 VEGFR, RET, CMET 53 > 12,2, no alcanzada
Cabanillas436 25 40 12,7
Cabanillas435
Lenvatinib 392 VEGFR RET, FGFR, PDGFR, C-KIT 65 18,3 frente a 3,6
Schlumberger437 (ensayo en fase III)
Pazopanib 37 VEGFR, PDGFR, KIT 49 11,7
Bible439
Motesanib 93 VEGFR, PDGFR, KIT, RET 14 10
Sherman438
Sorafenib 417 VEGFR, RET, BRAF, PDGFR 12 10,8 frente a 5,8

a
Brose440 (fase III frente a placebo)

nt
Sunitinib 28 VEGFR, RET, PDGFR, KIT 11 NA

ve
Carr441
Vandetanib 145 VEGFR, RET, EGFR 0 11,1 frente a 5,9

y
Leboulleux443 (fase II frente a placebo)

ón
Vemurafenib 51 BRAF 31 18 ITK vírgenes, 9 ITK previos
Brose442
od ier
Dabrafenib ci
13 BRAF 29 11,3
pr v
uc
Falchook444
re lse

ITK, inhibidor de la tirosina cinasa; NA, no aplicable; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.
su E
a de

Las modalidades de tratamiento focal se usan como se describió fase III: sorafenib en el ensayo DECISION y lenvatinib en el ensayo
previamente. En pacientes con múltiples lesiones de más de 1 a SELECT.437,440,443
ib ad

2 cm de diámetro con progresión documentada en imágenes dentro

de los siguientes 12 meses, puede estar indicado un tratamiento sis- Vandetanib
oh ied

témico.427 Cabe destacar que, dentro de un paciente determinado, la El ensayo aleatorizado en fase II de ZACTHYF con vandetanib dio
id

intensidad de la captación de FDG no puede usarse para determinar lugar a una prolongación significativa de la SLP en comparación con
Pr op

las lesiones con mayor riesgo de progresión.430 Las terapias molecula- el placebo (HR, 0,63, p = 0,008; mediana, 11,1 frente a 5,9 meses,
res dirigidas con efectos antiangiógenos se utilizan como tratamiento respectivamente) y una tasa de respuesta parcial objetiva del 8%.443
Pr

de primera línea.1
Terapias moleculares sistémicas dirigidas
Se puede encontrar un evento carcinógeno iniciador en la mayoría de
las CDT y, por tanto, la terapia dirigida molecular se basa en una sólida
justificación científica.118 La vía MAPK se activa en la mayoría de los
cánceres papilares de tiroides, principalmente por reordenamientos
genéticos (RET-CPT y NTRK) o mutaciones puntuales de los genes
RAS y BRAF. Las mutaciones puntuales de RAS se encuentran con fre-
cuencia en cánceres foliculares y poco diferenciados. Se pueden encon-
trar anomalías genéticas adicionales en cánceres poco diferenciados de
tiroides. La angiogenia también se activa en los cánceres de tiroides,431
por la activación de la vía VEGFR. También se pueden activar otras
vías, incluidas las vías FGFR y PDGFR.
Hasta ahora, la mayoría de los fármacos utilizados en el CDT
refractario tenían una acción antiangiógena, y algunos también se
dirigen a la vía MAPK. Con estos agentes, la tasa de respuesta parcial
observada varía del 0 al 65% (tabla 14.14), y con tres fármacos que
muestran tasas de respuesta cercanas o superiores al 50% (lenvatinib,
cabozantinib y pazopanib).432-444 La mejoría de la supervivencia libre
de progresión (SLP) también se ha demostrado en dos ensayos en
Posteriormente se inició el ensayo en fase III VERIFY con vandetanib
frente a placebo, cuyos resultados están pendientes (NCT01876784).
Sorafenib
El ensayo en fase III DECISION con sorafenib mostró una prolon-
gación de la SLP en comparación con el placebo (HR, 0,587; IC del
95%, 0,454-0,758; p < 0,0001; mediana de SLP, 10,8 frente a 5,8
meses, respectivamente). La mejoría en la SLP se observó en todos
los subgrupos clínicos. La tasa de respuesta parcial fue del 12%, y la
enfermedad estable durante 6 meses o más se logró en el 41,8% de los
pacientes. La SLP mejoró en todos los subgrupos de biomarcadores,
independientemente del estado mutacional de BRAF y RAS.
Lenvatinib
El ensayo SELECT en fase III con lenvatinib mejoró significativamente
la SLP en comparación con el placebo (HR, 0,21; IC del 99%, 0,14-
0,31, p < 0,001; mediana de la SLP, 18,3 frente a 3,6 meses, respec-
tivamente) y la tasa de respuesta objetiva fue del 65%, con respuestas
completas en el 2%. La mejoría en la SLP se observó en todos los sub-
grupos clínicos, incluso en el 20% de los pacientes que habían recibido
terapia dirigida previamente por el factor de crecimiento endotelial

C0070.indd 474 15/03/21 5:21 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides
vascular (VEGF) e independientemente del estado de mutacional de
BRAF y RAS.
Ninguno de los estudios demostró una mejora en la supervivencia
global, lo que podría haber estado relacionado con el diseño cruzado de
los estudios con tratamiento en una fase abierta en caso de progresión
en el brazo de placebo y la larga supervivencia de algunos pacientes
después de su participación en el ensayo durante el cual se utilizaron
otras modalidades de tratamiento. Sin embargo, en un análisis de sub-
grupos del estudio SELECT, se observó un beneficio significativo en la
supervivencia global en los pacientes mayores de 65 años, relacionado
con los efectos beneficiosos del lenvatinib en pacientes con enfermedad
más agresiva.445 En un análisis posterior, se informó de una disminu-
ción rápida en el tamaño del tumor de un 25% en la evaluación a las
8 semanas; la duración de la SLP se relacionó con la magnitud de la
disminución inicial del tamaño tumoral, y en un análisis multivariable
se identificaron dos indicadores pronósticos: una puntuación funcional
de 0 a 1 en el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y un
tamaño pequeño en las metástasis.446
El perfil de seguridad del sorafenib fue el esperado, pero con una
mayor incidencia de efectos adversos que en pacientes con otros tipos
de cáncer. La mayoría de los efectos adversos fueron de grado 1 y 2,
y los más comunes fueron el síndrome cutáneo mano-pie (76%), la
diarrea (69%), la alopecia (67%) y la erupción cutánea/descamación
(50%). Las toxicidades condujeron a la reducción de la dosis en el 64%
de los pacientes y a la retirada del fármaco en el 19%.
El perfil de seguridad del grupo de lenvatinib incluye hipertensión
(68%), astenia (64%), diarrea (59%) y disminución del apetito (50%).
La proteinuria ocurrió en el 32%, y los eventos tromboembólicos, en
ón
el 11%. El 68% de los pacientes requirieron reducción de dosis, el
od ier
82% requirieron interrupción de la dosis y al 14% de los pacientes se
les retiró el medicamento. ci
pr v
uc
La prevención y el diagnóstico precoz de la toxicidad son las mejores
re lse
formas de disminuir la frecuencia y la gravedad de los efectos secun-
darios. Antes de comenzar el tratamiento, los pacientes deben tener
su E
presión arterial normal y deben ser formados para las mediciones de
la presión arterial. Deben ser formados para usar lociones humectantes
a de
y para protegerse del sol. Deben verificarse la función cardíaca normal,
la normalidad de los electrólitos y de la función renal, y la ausencia de
ib ad
proteinuria. Las interacciones con medicamentos concomitantes deben
verificarse para evitar que los medicamentos interactúen con el cito-
oh ied
cromo P450 y otros fármacos que prolongan el QTc.
Es muy recomendable que después del inicio del tratamiento
id
los médicos hagan un seguimiento de los pacientes a intervalos de
Pr op
2 semanas durante los primeros 2-3 meses y luego una vez al mes,
para controlar proactivamente los eventos adversos de acuerdo con la
Pr
tolerancia de cada paciente.
Los inhibidores de la tirosina cinasa que interactúan en la vía MAPK
se han utilizado para la rediferenciación de las células tumorales y
reinducir la captación del RAI. Se han estudiado un inhibidor de
MEK (selumetinib) y un inhibidor de BRAF (dabrafenib) antes de la
administración de yodo radiactivo con respuesta parcial del 20 al 25%
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de los casos.447,448 El concepto es atractivo, pero estos resultados deben
confirmarse en estudios prospectivos más amplios.
En conclusión, los resultados de DECISION y SELECT llevaron
a la aprobación del sorafenib y el lenvatinib para el CDT avanzado,
refractario y progresivo por la Food and Drug Administration (FDA)
de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En el
ensayo SELECT y en la vida real, se lograron los máximos beneficios
en pacientes con un estado funcional de ECOG de 0 a 1 que no fueron
pretratados en exceso y que tenían una carga tumoral limitada. No
hubo toxicidad inesperada, pero las toxicidades fueron significativas
y condujeron a la reducción de la dosis y a la retirada del fármaco
en una proporción significativa de pacientes. Esto sugiere que estos
tratamientos deben iniciarse solo en pacientes con una carga tumoral
significativa y con una progresión documentada de la enfermedad, y
deben ser manejados por equipos experimentados.
C0070.indd 475
475
Terapia para la recurrencia del cáncer medular de tiroides
Los pacientes con recurrencia locorregional de CMT tienen un alto
riesgo de metástasis a distancia, particularmente cuando los niveles de
calcitonina exceden los 150 pg/ml.14 Las metástasis a distancia con
frecuencia involucran múltiples órganos y generalmente son multifo-
cales en cada órgano involucrado. Los órganos afectados con mayor
frecuencia son el hígado, los pulmones y los huesos. Para un estudio
completo, la mejor combinación de pruebas de imágenes incluye una
ecografía del cuello, una RM del hígado y una TC del tórax y el cuello,
junto con una RM de la columna vertebral o una gammagrafía ósea.33
La 18FDG-PET/TC es útil para el estudio inicial, especialmente cuando
las imágenes morfológicas son normales o dudosas.
Los pacientes con metástasis a distancia pueden progresar lentamen-
te y pueden ser compatibles con décadas de supervivencia. El tiempo de
duplicación de la calcitonina y el CEA es pronóstico de supervivencia,
con un tiempo de duplicación corto a favor de una supervivencia más
corta que correlaciona con la progresión por criterios RECIST.449,450
Pueden ser necesarios tratamientos sintomáticos, en particular con-
tra el dolor y la diarrea. La quimioterapia citotóxica es poco eficaz y
puede estar indicada solo en casos de progresión tumoral rápida.451
La quimioembolización con doxorubicina de las metástasis hepáticas
a
proporciona una alta tasa de respuesta tanto para los síntomas como
nt
para las masas tumorales.452 Inhibidores de cinasas dirigidos contra
las células tumorales (RET y otras cinasas) y las células endoteliales
ve
(receptores de VEGF) proporcionan una alta tasa de respuesta y deben
usarse como tratamiento de primera línea.
y
Vandetanib y cabozantinib (XL184)
El vandetanib inhibe las cinasas de VEGFR1, VEGFR2, RET y EGFR.
En un ensayo en fase II, que incluyó a 30 pacientes con CMT here-
ditario, el vandetanib administrado en dosis de 300 mg/día mostró
una respuesta parcial con criterios RECIST en 10 pacientes y una
estabilización de la enfermedad que duró más de 24 semanas en otros
16 pacientes.456 En otro ensayo en fase II, en el que se incluyó a 19 pa-
cientes con CMT hereditario, el vandetanib administrado en una
dosis de 100 mg/día mostró una respuesta parcial en 3 pacientes y
una estabilización prolongada en 10 casos. Sin embargo, no hubo
diferencias en la tasa de toxicidad.467 El vandetanib también demostró
su eficacia en niños con CMT avanzado en el contexto de un síndrome
de neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2B.468
El ensayo en fase III con vandetanib aleatorizó el fármaco en la
dosis de 300 mg contra placebo en pacientes con CMT metastásico y
agresivo.466 Se incluyó a pacientes con síntomas relacionados con CMT
incluso en ausencia de progresión de RECIST. La SLP con vandetanib
fue más larga (> 30,5 meses) que con placebo (19,3 meses; HR, 0,46;
p < 0,001). Se observaron respuestas parciales en el 45% de los casos,
con una mediana de duración de 22 meses. Los análisis de subgrupos
mostraron un beneficio del vandetanib en pacientes independien-
temente de su estado de la OMS y RET. El estudio no mostró una
mejora en la supervivencia general, pero se permitió un cruzamiento en
el estudio, y los pacientes con placebo fueron tratados con vandetanib
después de desenmascarar el estudio. El uso de vandetanib en la vida
real ha demostrado una tasa de respuesta en el 22% de los pacientes.469
El cabozantinib inhibe las cinasas de RET, VEGFR2 y c-MET. En
un ensayo en fase I de 34 pacientes con CMT, se observaron respuestas
parciales en 17 pacientes y enfermedad estable en otros 15 pacientes.460
El ensayo en fase III con cabozantinib aleatorizó el fármaco en dosis
de 140 mg contra placebo en pacientes con metástasis y con criterios
RECIST de CMT progresivo. El estudio no permitió el cruzamiento de
pacientes.465 La mediana de SLP fue de 11,2 meses para cabozantinib
frente a 4 meses para placebo (HR, 0,28; p < 0,001). Los beneficios de
cabozantinib en la SLP se observaron en todos los grupos de pacientes,
independientemente de su edad, sexo, estado funcional de la OMS,
localización del tumor y tratamiento previo con ITK. Los beneficios del
cabozantinib en la SLP se observaron en todos los pacientes, excepto en
los que no tenían mutación RET.470 La tasa de respuesta fue del 28%,
15/03/21 5:21 PM
 476 SE CC I Ó N I I I   Tiroides

TABLA 14.15 Ensayos prospectivos en fase II en el cáncer medular de tiroides

Fármacos N Diana(s) Respuesta parcial (RECIST) (%) Supervivencia libre de progresión (meses)
Vandetanib 30 VEGFR, RET, EGFR 30 27,9
Wells456
Sorafenib 19 VEGFR, BRAF 11 17,9
Lam457
Motesanib 83 VEGFR, PDGFR, C-KIT 2 12
Schlumberger458
Axitinib 12 VEGFR1, 2, 3 22 NA
Cohen432 3 23 9,4
Capdevilla434
Sunitinib 6 VEGFR, RET 50 NA
Carr441
Lenvatinib 59 RET, VEGFR, FGFR, PDGFR, C-KIT 36 9
Schlumberger459
Cabozantinib 35 VEGFR, RET, C-MET 49 NA
Kurzrock460

a
nt
Pazopanib 35 VEGFR, PDGFR, RET, C-KIT 14 9,4
Bible461

ve
Gefitinib 4 EGFR 0 NA
Pennell462

y
Imatinib 15 C-KIT, PDGFR 0 NA

ón
De Groot463 9 0 NA
od ier
Frank-Raue464
ci
pr v
uc
NA, no aplicable; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.
re lse
su E
a de

con una mediana de duración de la respuesta de 14,7 meses. Las tasas el citocromo P450 y los medicamentos que prolongan el segmento
de respuesta oscilaron entre el 20 y el 34% según el estado de RET QTc. Después de empezar con el medicamento, los pacientes deben
ib ad

y RAS.470 La mediana de supervivencia global fue de 26,6 meses en ser monitorizados frecuentemente para detectar la prolongación del
pacientes tratados con cabozantinib frente a 21,1 meses para placebo QTc y para monitorizar los niveles de calcio, vitamina D y hormona
oh ied

(HR, 0,85, p = 0,24). Sin embargo, en el grupo de 126 pacientes con tiroidea.472 Es muy recomendable después del inicio del tratamiento
la mutación RET M918T, la supervivencia global del paciente fue de que los médicos hagan un seguimiento con los pacientes a intervalos
id

44,3 meses en los pacientes tratados con cabozantinib en comparación de 2 semanas durante los 2-3 primeros meses y luego una vez al mes
Pr op

con 18,9 meses en los tratados con placebo (HR, 0,6, p = 0,3) a favor para controlar proactivamente los eventos adversos de acuerdo con la
de que RET M918T sea un factor predictivo de eficacia del tratamiento tolerancia de cada paciente individual.
Pr

de cabozantinib.471 El vandetanib y el cabozantinib están aprobados por la FDA y

Los efectos secundarios más frecuentes del vandetanib son la dia-
rrea, la fatiga, las manifestaciones cutáneas (foliculitis, fotosensibili-
dad, erupción cutánea), la hipertensión y la prolongación del segmento
QTc en el electrocardiograma (ECG). En el ensayo en fase III, el 12%
de los pacientes suspendieron el medicamento debido a la toxicidad y
el 35% disminuyeron las dosis.466 Los efectos secundarios más frecuen-
tes del cabozantinib son la diarrea, el dolor abdominal, la hipertensión,
el síndrome de pies y manos, la mucositis, la pérdida de peso, las
náuseas y la fatiga. En el ensayo en fase III, el 16% de los pacientes
suspendieron el fármaco debido a la toxicidad y el 79% disminuyeron
las dosis.465 En general, la prevención y el diagnóstico temprano son las
mejores formas de disminuir la frecuencia y la gravedad de los efectos
secundarios. Antes de comenzar el tratamiento, los pacientes deben
tener presión arterial normal y deben ser educados sobre la monito-
rización de la presión arterial domiciliaria. Deben ser educados para
usar lociones humectantes y para protegerse del sol. Deben verificarse
la función cardíaca normal, la normalidad de los electrólitos y de la
función renal, y la ausencia de proteinuria. La diarrea debe controlarse
si es posible. Las interacciones con medicamentos concomitantes
deben verificarse para evitar que los medicamentos interactúen con
la EMA. El vandetanib está aprobado para el tratamiento del CMT
sintomático o progresivo con enfermedad localmente avanzada o metas-
tásica no resecable. El uso de vandetanib en pacientes con enfermedad
indolente asintomática o de progresión lenta debe considerarse cuida-
dosamente debido a los riesgos relacionados con dicho tratamiento. El
cabozantinib está aprobado para el tratamiento del CMT progresivo,
irresecable, localmente avanzado o metastásico. Estos medicamentos no
deben usarse en pacientes con niveles elevados de calcitonina aislados
con imágenes morfológicas normales o en pacientes con una pequeña
carga tumoral y enfermedad estable. Deben proponerse solo a pacientes
con CMT con focos tumorales grandes y enfermedad progresiva en
las pruebas de imagen.
Terapia molecular dirigida
Las mutaciones activadoras del protooncogén RET están involu-
cradas en la oncogenia del CMT. Se encuentran en todos los CMT
hereditarios y en el 50-60% de los CMT esporádicos.297-299,453 En
pacientes seleccionados con metástasis a distancia y progresivas, se
encuentran en el 91% de los casos.297-299,453 La mutación en RET
más frecuentemente encontrada es la mutación M918T. En ausencia

C0070.indd 476 15/03/21 5:21 PM

 CAPÍTULO 14 Bocio difuso no tóxico, trastornos tiroideos nodulares y cáncer de tiroides 477

TABLA 14.16 Ensayos en fase III en el CMT metastásico o localmente avanzado

Vandetanib: estudio ZETA Wells466 Cabozantinib: estudio EXAM Elisei465
Características de los pacientes
Número de pacientes incluidos 331 330
Frecuencia de CMT hereditarios 10% 6%
Mutación RET:
presente 38% 45%
desconocida 41% 39%
Mutación RETM918T 31% 35%
Metástasis a distancia 94% 95%
Tratamiento previo con ITK Desconocido 20%
Progresión por RECIST antes de la inclusión No obligatoria Sí, dentro de 14 meses

Resultados
Mediana de seguimiento 24 meses 14 meses
Mediana de SLP > 30,5 meses (vandetanib) frente a 19,3 meses (placebo) 11,2 (cabozantinib) frente a 4 meses (placebo)

a
nt
Respuesta completa 0% 0%

ve
Respuesta RECIST parcial 45% 28%
Supervivencia global No disponible 26,6 meses (cabozantinib) frente a 21,1 meses

y
(placebo)

ón
Toxicidad
od ier
Toxicidad de cualquier grado (≥ grado 3)
ci 55% (24%) 69% (33%)
pr v
uc
Disminución de la dosis debido a la toxicidad 35% 65%
re lse

Suspendido por toxicidad 12% 16%

su E

Fallecidos 2% (vandetanib) frente a 2% (placebo) 5,6% (cabozantinib) frente a 2,8% (placebo)

a de

CMT, cáncer medular de tiroides; EXAM, Efficacy of XL184 in Advanced Medullary Thyroid Cancer; ITK, inhibidor de la tirosina cinasa; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SLP, supervivencia
libre de progresión.
ib ad
oh ied
id

de la mutación en RET, se encuentran mutaciones en RAS entre el Muchos ITK dirigidos a RET y VEGFR2, entre otros objetivos,
Pr op

10 y el 45% de los casos, y la mutación en HRAS es más frecuente se han utilizado en ensayos en fase II, con tasas de respuesta tumoral
que en KRAS , que es más frecuente que en NRAS. 297-299,453 Los significativas que varían de ninguno al 50%432,434,441,456-464 (tabla 14.15).
Pr

reordenamientos ALK y la mutación en MET también se han encon-
trado, pero en menos del 5% de las muestras.454 Los receptores 1 y
2 de VEGF también a menudo se sobreexpresan en el CMT, que,
junto con el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), juegan un papel en
la angiogenia tumoral.455 En general, los inhibidores de la tirosina
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Dos fármacos descritos a continuación se evaluaron en ensayos en
fase III: el vandetanib y el cabozantinib en estudios prospectivos aleato-
rizados doble ciego.465,466 Su objetivo principal era mostrar un beneficio
en la SLP (tabla 14.16).
Bibliografía

cinasa (ITK) han mostrado resultados significativos en pacientes

con CMT avanzados. La bibliografía completa está disponible online en ExpertConsult.com.

C0070.indd 477 15/03/21 5:21 PM

C0070.indd 478
Pr
Pr op
oh ied
ib ad
id
a de
su E
re lse
pr v
od ier
uc
ci
ón
y
ve
nt
a

15/03/21 5:21 PM