Cardinali, Daniel P. ; Vigo, Daniel E.

Melatonina y consumo de benzodiacepinas: un

ejemplo de medicina traslacional

La Prensa Médica Argentina Vol. 101, Nº. 5, 2015

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Cardinali DP, Vigo DE. Melatonina y consumo de benzodiacepinas : un ejemplo de medicina traslacional [en línea]. La
Prensa Médica Argentina 2015; 101(5):266-277. Disponible en: http://bibliotecadigital.uca.edu.ar/greenstone/cgi-
bin/library.cgi?a=d&c=investigacion&d=melatonina-consumo-benzodiacepinas-ejemplo [Fecha de consulta: ….]
Melatonina y consumo de benzodiacepinas:
Un ejemplo de medicina traslacional

Da niel P. Cardinali; ~aniel E. Vigo.

Pren. Méd. Argent. INTRODUCCIÓN pasos circadlano central, los núcleos su-
Julio 2015 praquiasmáticos del hipotálamo (NSQ)
Vol.lOl - N° 5 La medicina traslacional es una discipli- (Lewy et al., 2006). A su vez la mela-
266-277 na dentro de la investigación biomédica tonina es la "hormona de la oscuridad",
y en salud públi~a que tiene como obje- ódigo qu'mico de la dura:ión de h no-
tivo mejorar la salud de los individuos y che, habiéndose establecido el papel de la
de la comunidad facilitando la "traduc- glándula pineal en la transmisión de in-
ción" de los conocimientos básicos en las formación luminosa al sistema neuroen-
ciencias biomédicas en herramientas d docrino. La melatonina representa una
diagnóstico y tratamiento de las enfer- "manecilla" del reloj biológico en el sen-
medades. Por un lado implica orientar el tido que responde a señales provenientes
conocimiento de las ciencias básicas en del NSQy que la variación temporal del
la producción de nuevas terapias y pro ce- ritmo de melatoruna indica el estado del
dinúentos diagnósticos que hacen al di- reloj, tanto en términos de fase (horario
recto tratamiento de las patologías. Por en el reloj ínter 10 en relación con el o-
otro lado, busca a egurar que los nuevos rario externo) como de amplitud (Pandi-
tratamientos yel conocimiento científico Perumal et al., 2008).
lleguen a los enfermos y poblaciones para La mela tonina es el prototipo de los
quienes s~:m diseñados, y que sean imple- "cronobióticos", fármacos utilizados para
mentados correctamente. En el ejemplo incronizar y aumentar la amplitud de
yue sigue resumimos la experiencia de los ritmos circac.li.anos(Cardinali et al.,
nuestro grupo de investigación como 2008). Un análogo sintético de la me-
desarrollador de un concepto básico (in- latonina (tasimelteon, HetliozR, Vanda
teracción me1ato runa - benzodiacepinas • . Pharmaceutical) fue aprobado por la
BZP) y como i niclador de su aplicación Food and Drug AdministratÍon (FDA)
clínica para reducir en consumo de BZP en EEUU en 2013 para su uso en el tras-
en pacientes insomnes, hecho reconoci- torno circadiano del sueño con ritmo di-
do hoy por estudios farmacoepidemioló- ferente de 24 horas de individuos ciego .
gicos. En el mercado argentino la melatonína
fue introducida como medicamento para
. el insomnio en 1995 (MelatoIR, Elisium)
O!JÉ ES LA MELATONINA . y existen análogos de la melatonina utili-
zados con este fin en EEU U (ramelteon,
La variación luz - oscuridad en la síntesis Rozerem R , Takeda) así como para el
de melatonina por los pinealocitos es el tratamiento de la depresión (agomelati-
BIOMED-UCA-CO- hecho esencial que explica la participa- na, Valdoxan R; Servier, Vestin R, Gador)
NICET y Departa- ción dc la glándula pineal en la fisiolo- aprobada por la European Medicine
mento de Docencia
e Investigación, Fa- gía de los ritmos biológicos (Cardinali, Agency (EM A) en Europa y por AN-
cultad de Ciencias 1981). La función de la melatonina e MAT en la Argentina.
Médicas. Pontificia doble: por un lado 'abre la puerta del A comienzos de los 70 y en el Labo-
Universidad Católica
Argentina , Buenos sueño" al inhibir al caer la tarde la acti- ratorio de Regulación Neuroendocrina
Aires. vidad promotora de la vigilia del marca- dellnstituto Tecnológico de Massachu-
t
II L A P R E N S A MÉD I CA ARCEN Tl A

setts (MIT) en colaboración con Ri- rebro bovino y luego de rata (Cardinali et 3

chard Wurtman y Harry Lynch hicimo al., 1978;1979). En otro estudios verifi-
...m
...o
111

los primeros estudios sobre la unión de camos los cambios en la concentración de :l

~.

melatonina a proteínas transportadoras receptores en correlación con los niveles ;,

...
en plasma, identificándose a la albúmina circulantes de melatoruna y el estado de '<
en ese rol (Cardinali et al., 1972). Tam- luz ambiental (Vacas &Cardinali, 1979). n
O
:>
bién en ese entonces, y en colaboración Rápidamente otros investigadores con- In
e
con Markuu Hyyppa evaluamos la cap- fumaron nuestros resultados pero hacia il
o
tación y metabolismo de 3H-melatonina 1981 ew England uclear decidió por a.
m
cuando se administraba intracisternal- problemas té nitos de estabilidad retirar c:r
m
mente a ratas (Cardinali et al., 1973). del mercado la 3H -melatonlna de alta ac- ::1
N

Para aquellos estudios utilizábamos un tividad específica, 10 que detuvo nuestras O

....a.
primitivo método de síntesis de m~lato­ investigaciones sobre el tema. a.
n
I!I
runa radiactiva: se hacía reaccionar an- Hacia 1983 se había avanzado no- u
....
hídrido acético marcado con 3H (de una tablemente en las técnica autorra- :l
a.
actividad específica muy baja: 400 Ci/ Jiográficas e inmunohistoquímicas In

mol) con metoxitriptamina. Si bien pudo de detección de receptores y se había

obtener e evidencia indirecta de una me- introducido una ligando yodado de la m

carusmo neural saturable de captación (la melatonina, la 2- 125 I-melatonina lo ID

3
U
melatonina no marcada competía con la que hizo explotar el conocimiento en e O

captación de la marcada) estábamos lejos campo de los receptore de melatonina, a.

111
de poder lograr la descripción del recep- culminando con el clonado en la década lO
ID
tor de melatonina con una radioisótopo de los '90 de estos receptore . En base ....na.
de actividad específica tan baja. a sus propiedades cinéticas, especifici-
En la década de los '80 comenzaba dad y localización se han identificado
a cobrar interés la observación de Aaron distintos receptores para la rndatonina ...
"")
a.
Lerner, el descubridor de la melatoruna, tanto en el SNC como en la periferia. ....
In

sobre la somnolencia producida por la Se han clonado los receptores MT 1 Y '"

n
....
mclatonina cuando se la administraba MT 2 (Dubocovich et al., 2010), todos o

a sí mismo y a sus pacientes (Lerner & ellos pertenecientes a la superfamilia de

......
:>

Nordlund, 1978). Por ese tiempo nues- receptores de membrana asociados con
tro laboratorio en Buenos Aires había proteínas G. Estos receptores median la
adquirido gran experiencia en la de- inhibición por melatonina de la adenila-
terminación de todo tipo de receptores to ciclasa (yen .el caso del receptor MT2
por métodos de uruón de alta afinidad y de la guanilato ciclasa) y participan en
sólo esperábamos la introducción en el la acción de la melatonina sobre la fase y
mercado de melatonma tritiada de alta amplitud de los ritmos circadianos. Por
actividad específica para usarla en nues- su liposolubilidad la melatonina atravie-
tras preparaciones y detectar los posibles sa las membranas y se asocia con proteí-
sitios receptores. En 1977, uno de los nas citopla máticas como calmodulina
principales proveedores de material ra- y tubulina, con importantes cambios en
diactivo, New England Nuclear, intro- el citoesqueleto (Benitez-King, 2006).
dujo en el mercado melatonina tritiada Por último la melatoruna accede al nú-
de alta actividad especifica (30 Cl/romol) cleo celular donde también se han des-
y una vez que contamos con ese mate- crito sitios receptores, no totalmente
rial en pocas semanas con la Dra. María identificados aún. El receptor nuclear
Irene Vacas y un estudiante de medicina de la melatonina pertenece a la superfa-
ayudante en nuestro laboratorio, Eduar- milla de los receptores huérfanos RZR/
do Estévez, identificamos los receptores ROR y participa en la inmunomodula-
cerebrales de melatoruna en áreas del ce- ción (Hardeland et al., 201 ).
 L P R E s M É Di e J\ AR CENT I A
268 ¡\ ¡\

.... Tanto en el citoplasma como en el de la melatoruna ya que la inyección in-

'"e
O núcleo celular la melatonina tiene im- traventricular de 6 - hidroxidopamina
.....
v portantes efectos antioxidantes y de "sca- y/o 5,7 dihldroxitriptamina, que suprime
'"
rl
venger" (barredor) de radicales libres, en los niveles de catecolaminas e indolami-
.,
VI

...,
1..
gran parte independientes de receptor
(Harde!and et aL 2011). Estos efectos
nas no alteraban la acción resincroni-
zadora de melatonina en los cambios de
.....c
....'Ov se ejercen dé tres maneras: (a) La me!ato- fase de los ritmos c' cadianos.
QI
nina tiene actividad de scavenger. eb) La Dedicamos entonces considerables
E

QI
melatonina se metaboliza a otro com- esfuerzos para examinar la participación
"o puestos de gran actividad antioxidante. de neuronas CABAérgicas en los efectos
Q.
(e) La melatonina es un antioxidante in- cerebrales de la melatonina (Rosenstein
E
.....
QI directo, estimulando la síntesis de enzi- &. Cardinali, 1990). Ante la activación
QI
mas antioxidantes,e inhibiendo la de en- de receprores de CABA tipo A se inhibe
e
"".. zimas prooxidantes. Existe también un el disparo neuronal mediante el aumento
Vl efecto antiapoptótico y citoprotector de de la conductancia al el-, un efecto alos-
.....'"C la melatonina ejercido en condiciones de téricamente modificado por las BZP. En
C.
QI isquemia (no relacionado con radicales nuestro laboratorio se demostró una rit-
U

....'" libres) <icribuibles a una actividad esta- micidad diurna en el número de recepto-
'O
o
N
bilizadora de la membrana mitocondrial res de alta afinidad para GABA y BZP
C
al
( cuña-Castroviejo et aL, 2012). en cerebro de rata que se alteraba con la
.o
al
pinealectomía y se restauraba por la ad-
"o ministración de mclatonina. Dado que
E
:J
ESTUDIOS BÁSICOS SOBRE las mediciones del contenido arrojaban
111
C LA INTEftACCIÓN DE LA una mala evaluación de la dinámica del
o
u MELATONINA y LAS BZP transmisor estudiamos los ritmos eirca-
:>.
dianas del turnover de GABA en la cor-
....'"e El CARA es e! principal neurotrans- teza erebral, el hipotálamo medio basal
C

...o misor inhibitorio de! S C presente en (HMB), el cerebelo y la glándula pinea!

'11
-' interneuronas de circuito cerebrales, en de hámsteres mantenidos bajo ilumina-
Qj
¡;;; neuronas de proyección en algunas áreas ción compatible con días largos o corto .
cerebrales, en las células horizontales en En días largos (es decir, 14 horas de luz
retina y por sobre todo, cn la mayoría por día), el recambio del GABA en la
de las neuronas de los NSQ(Moore & corteza cerebral, PMBH, el cerebelo y
Speh, 1993), Hacia comienzos de los '80 . la glándula pineal exhibió una relación
no había idea clara de los sistemas neu- de fase significativa, mostrando valores
ronales afectados por La melatoruna en e! máximos hacia la primera mitad de la
SNC pero e! GARA era un candidato noche (Cardinali et al., 1997)
posible. Nos manejamos con la premisa Qte lo cambios en el GABA en el
que para demostrar que un neurotrans- cerebro de hámster están asociados con
misor estaba implicado en la acción de cambios concomitantes en la activación
la melatonina dos requisitos debían del receptor CABA tipo A se demostró
cumplirse: (a) el neurotransmisor debía por distintos experimentos en los que es-
mostrar cambios dinámicos como con- tudiamos el fenómeno fisiológicamente
secuencia de la inyección de melatoruna; relevante del receptor GABA A el io-
(b) la obliteración funcional del neuro- nóforo de Cl- (Rosenstein & Cardina-
transmisor debía modificar de manera li, 1986) (Fig. 1). Pudimo determinar
sign° cativa el efecto de la melatonina. entonces que la melatoruna afectaba
Cabe señalar que existían dato indican- significativamente a este sistema de neu-
do que las vías monoaminérgica no eran rotransrnisión cerebral. Otros grupo de
importancia para el efecto cr n biótico iove tiga ión establecieron la partici-
r
L A P R E N S A MED 1 CA A K CE N 'I I NA

1
~
pación en la acción de la melatonina de
receptores MT 1 Y de las señales intrace-
la melatonina como el de la analgesia,
comportamiento locomotor, convulsio-
(
lulares desencadenadas por éstos (Fig. 1). nes, actividad exploratoria, ansiolisis y
El segundo criterio que nos habíamos resincronización circadiana fueron inhi-
1 planteado corno necesarios para caracte- bidos por la administración de flumaze-
1
rizar al GABA corno efector específico nil (Fig. 2) (Golombek et al., 1993). "o
:l
de la melatonina era que la obliteración VI
c:
funcional del neurotransmisor debía mo- ~
o
dificar de manera significativa el efecto ESTUDIO CLlNICOS SOBRE C.
10
de la mdatonina. Hacia 1989 se incor- LA INTERACCLÓN DE LA r:T
ti)

poró a nuestro grupo de investigación M ELATO N I NA y LAS BZP "

N
o
Diego Andrés Golombek, un Lic. en
......
C.

f
I
Ciencias Biológicas recién graduado de
la UBA, con el objetivo de incorporar
Con la introuucción de la melatonina
(MelatoLR) corno fármaco para el trata-
ñ
ti)
TI
.....
metodologías cronobiológicas a la líneas miento del insomnio en adultos mayore .
:l

f de investigación en marcha. Golombek autorizada por A MAT para su uso en VI

c::
demostró en una serie de trabajos muy el mer ado argentino pudieron hacerse :l

{ ingeniosos la dependencia de la actividad los primeros estudio en ancianos inter- ti)

'-'o

de la melatonina sobre diversos paráme- nados en el Centro Médico Ingeniero /O

t tros conductuales de la integridad de los A. Rocca, Hospital Italiano de Buenos

U
3

....

!
o
mecanismos GABAérgicos (Golombek Aires, entonces dirigido por el distin- Q.
ti)

et al., 1992). Entre estos parámetros guido gerontólogo Isidoro Fainstein. El 3

10
se estudió la actividad locomotora del primero fue un estudio piloto ue corto C.
.....
hámster, la analgesia en el ratón (base plazo disenado para evaluar la eficacia "....
:l
del uso de la melatonina en cuadros de y tolerancia de la melatonina en el tra- Qj

....
hiperalgesia central como la fibrornlal-
gia, cefaleas y colon irritable), la activi-
tamiento de los trastornos del sueño en
adultos mayores (Fainstein et al., 1997).
..
-,

dad anticonvulsivante (base del uso de e estudiaron 41 pacientes (28 muje-

...........
VI

melatonina como droga anticomicial) y
su efecto ansiolítico (utilizado hoy, como
veremos en clínica para reducir el con-
sumo de BZP). Estos trabajos fueron los
primeros en identificar que la acción cen-
tral de la melatonina en el sistema GA-
BAérgico y de BZP explica la actividad
cronobiótica de la molécula (Golombek
et al., 1996).
La Fig. 2 resume tina serie de estudio
llevados a cabo por Golombek y col. para
definir la participación de mecanismos
GABAérgicas del cerebro en los efectos
conductuales de la melatonina en roe-
dores. En primer término caracterizó la
"o
res y 13 hombre , promedio de edad :l
DI
74 años) agrupados en: Ca) 22 paciente ....
con trastornos del sueño; (b) 9 pacientes
con trastornos del sueño y síntomas de
depresión; y (c) lO pacientes con trastor-
nos del sueño y. demencia. Todos los pa-
cientes recibieron 3 mg de melatonina en
cápsulas de gelatina por vía oral 30 min
antes de acostarse, durante 21 días. La
calidad del sueño y el alerta durante el
día fueron evaluados globalmente, por
medio de consultás clínicas estructura-
das y de agendas del sueno completadas
por los pacientes (o por quienes los cui-
daban en el caso de los pacientes con de-
0 D

cronofarmacología de la melatonina pa- mencia). Comenzando en el 2 o 3 día

ra los diversos parámetros conductuales
determinados. Para lograr una efectiva
inhibición de la actividad GABAérgica
se empleó flumazenil, un antagonista del
receptor BZP con cierta actividad ago-
nista inversa del receptor. Así efectos de
del tratamiento, la melatonina mejoró
significativamente la calidad del sueno y
disminuyó el número de despertares en
pacientes con trastornos del sueño con
o sin depresión asociada. La estimación
de la función del día siguiente (es decir,
270 L. A P R E N ' A 1\1 t D I A ARCENTINA

.
....
e
alerta matutina y durante el día) mejoró disminuir el uso de BZP. Examinamos
....o significativamente sólo en los pacientes la seguridad y eficacia de la melatoruna
..
IJ

....fI1
que m<?straban exclusivamente trastor- en 22 mujeres con insomnio a las que
.
...,L
nos del sueño. Si hien los pacientes con administramos 3 mg de melatonina por
demencia no revelaron mejoría significa- vía oral diariamente durante 6 meses, 30
'"c: tiva de la calidad del sueño, la agitación min antes del tiempo de sueño esperado
.'"u vespertina disminuyó significativamente (Siegrist et al., 2001). Veinte de las 22 pa-
.....
en 70% de ellos. Esto se reflejó en el coe- cientes recibían BZP y continuaron con
.
'O
Qj

ficiente de variarr¿a a la hora de acostar- su ingesta durante el tratamiento. Al ca-

'O'" se, el que disminuyó ignificativamente bo de los 6 meses no se observaron cam-
o
' rl
o. en pacientes con demencia cuando fue bios en los niveles séricos de prolacuna,
e
....,
Qj re evaluado en los días 19 a 21 del trata- FSH, TSH o estradiol ni hubo ninguna
'" miento. Cuatro (3J.%) de los 13 pacien- indicación de alteración hematológica
tes con in omnlo primario que recibían o bioquimica en análisis de rutina. La
..
111 BZP como tratamiento en forma conco- melatoruna aumentó significativamente
...'"c:
o..
mitante redujeron la dosis (dd 50 al 75% la calidad y duración del sueño y di mi-
de la dosis inicial) y 4 (31%) descontinua- nuyó la latencia del sueño y el número
..
'"
v
.... ron el uso de estos agentes hipnóticos . de episodios de despertar. También me-
'O
o De los 7 pacientes con depresión y 7 con joró el estado de al~rta al día siguiente.
N
e
QI
enfermedad de Alzheimer que recibieron La excreción urinar~a del metabolito de
.&J
BZP en forma concomitante, 2 (29%) en 'la melatonina 6-sulfatoximelatonina se
U'" cada grupo redujeron el uso en más del correlacionó con la edad en este grupo
O
E
:::J
50%. No fueron reportados efectos 0- de pacientes. Trece de los 20 paciente
111
e laterales atribuibles al tratamiento con que tomaban BZP abandonaron su uso y
O
u melatonina (Fainstein et al., 1997). Así en otros 4 pacientes se redujo la dosis de
>.
."
se confirmó la sospecha que teníamos BZP al 25- 66 % de la dosis inicial (Sie-
....e de tiempo atrás: la melatonina podía ser grist et al., 2001).
e
....o efectiva para sacar de la dependencia de En colaboración con el Dr. Ignacio
....." BZP a los pacientes . Brusco estudiamos distintos aspectos de
e'" En el mismo afio Dagan se publicó un la aplicación de melatonina en pacien-
reporte de un caso sobre la eficacia de 1 tes con enfermedad de Alzheimer (EA)
mg de melatoruna de liberación contro- (Brusco et al., 1998a,b). Pudimos verifi-
lada para interrumpir el uso de BZP en car su efecto beneficio o en los trastornos
una mujer de 43 años que había sufrido 'del sueño y en la agitación vesperal así
de insomnio durante los últimos 11 año como en la evolutividad de la enferme-
(Dagan et al., 1997). Ese mismo grupo dad. Pero esta acción terapéutica fue mu-
de investigación publicó en 1999 en un cho más clara en el deterioro cognitivo
estudio doble ciego, controlado con pla- leve, un síndrome heterogéneo etiológi-
cebo en 34 pacientes ambulatorios con camente definido por el déficit ognitivo
edad entre 40-90 años con insomnio pri- como pródromo de la demencia tipo Al-
mario, que tomaban BZP y que tenían zheimer. En nuestro laboratorio hemos
bajo niveles de producción de melatonina reportado dos análisis retro pectivos de
(Garfinkel et al. 1999). Catorce de lo 18 pacientes ambulatorios con deterioro
ujetos que habían recibido melatonina cognitivo levc que habían recibido dia-
(2 mg de liberación prolongada) discon- riamente 3-24 mg de melatonina p. o.
tinuaron la terapia con BZP vs. 4 de 16 antes de acostarse durante 15 a 60 me-
en el grupo con placebo. ses (Cardinali et al., 2012; Furio et al.,
Otro estudio abierto de nuestro gru- 2007). Hubo una mejora significativa del
po de investigación apoyó la eficacia de rendimiento cognitivo y emocional y lo
la melatonina de liberación rápida para ciclos de sueño / vigilia diaria en ambos
 L A P R E N S A A R G N T A
M É D1 CA J •
271

grupos. Como se muestra en la Fig. 3, el tratamiento del insomnio es una clara

la comparación del perfil de medicación
de pacientes con deterioro cognitivo leve
indicó que 21 de 25 pacientes en el grupo
control de la serie 1 y 22 de 35 pacientes
en el grupo control de la serie 2 requirie-
ron BZP mientas que sólo 6 de 2S pa-
I cientes en la serie 1 y 6 de 61 pacientes en
la serie 2 tratados con melatonina requi-
rieron BZP como tratamiento. Ninguno
necesidad médica. Así los co tos directos
e indirectos del insomnio representan
una carga económica social sustancial.
Las BZP y los agonistas del receptor
de BZP (drogas Z: zolpidem, zaleplon, "o
;:¡
zopidona) son los fármacos más común-
mente prescritos para el tratamiento del
'"e
3
o
insomnio (Mandrioli et aL, 2010). Varios
meta-análisis de los riesgos y beneficios
..
a.

I de los pacientes tratados con melatonina de estas opciones terapéuticas en pa-

..
CT

;:¡
N
t evolucionó a EA. cientes de edad avanzada han reportado o
....a.
¿Cuál es la situación actu~l en mejorías estadísticamente significativas
relación a estos efectos cronobiológicos del sueño, pero también han reportado ..
"'"
'O

de la melatonina sobre el sueño que un riesgo estadí ticamente significativo ;:¡

observamos en nuestros iniciales de eventos adversos entre ellos algunos ''""

.- estudios clínicos? En relación al sueño, que constituyen una amenaza para la
,
~
se sucedieron varios estudios en general vida (Winkler et al., 2014). De hecho .......
lO

indicativos de un efecto significativo estos medicamentos sólo están aproba- El

'O
regulador del sueño de la melatonina dos por las autoridades regulatorias en .....
o
y un reciente meta-análisis así lo avala tratamientos de no más de algunas se- a.
lO

t'
¡ (Ferracioli- Oda et al., 2013). En este manas de duración debido a razones de 3
lO
meta-análisis se incluyeron 19 estudios seguridad. a.
....
que involucraron 1683 sujetos. La me- La drogas Z se usan, a diferencia "....
;:¡
latonina demostró eficacia significativa de las BZP, exclu ivamente para el tra- DI

en la reducción de la latencia del sueño y tamiento del insomnio y se supone que ,

rt

en el aumento del tiempo total de sueño.
Los ensayos de mayor duración y el uso
de dosis más altas de mclatoruna demos-
traron mayores efectos. La calidad del
sueño mejoró significativamente en 10
sujetos que tomaron melatonina ( erra-
doli-Oda et al., 2013).
Otro hecho relevante ha sido la
aprobación como fármaco para el tra-
tamiento del insomnio en los gerontes
por la EMEA en 2007 de una forma de
liberación prolongada de 2 mg de mela-
tonina (Circadin R, Neurim, Tel-Aviv).
La melatonina adquirió así un status
, que permite su incorporación en el va-
demécum de varios países europeos. Fue
enfatizado el hecho que con la melato-
nína no hay evidencia de dependencia,
síndrome de abstinencia, insomnio de
rebote o influencia negativa en el estado
de alerta durante el día. La prevalencia
del insomnio primario varía entre el1 %
a 10 % de la población general y hasta un
25-30 % en los ancianos, para los cuales
DI
tienen una menor tendencia a inducir de- VI
....
DI
pendencia física y adicción que las BZP
(Morin & Willett, 2009). Sin embargo,
"o
;:¡
DI
su seguridad sigue siendo motivo de pre- ....
ocupación. Ambos ·tipos de drogas pro-
ducen a largo plazo tolerancia y adicción.
Se han reportado efectos adverso en más
del 40 % de los usuarios de ambos tipos
de drogas sin diferencia entre las BZP y
las drogas Z. En varios paises se constata
el consumo en exceso de BZP y de dro-
gas Z, usadas por tiempos mucho más
largos que las 4 semanas indicadas.
Uno de ellos e's la Argentina. En el
año 2011 se prescribieron en nuestro
país más de 3 millones de recetas de
medicamentos para dormir: un 22%
más que S años atrás según registros del
Sindicato Argentino de Farmacéuticos
y Bioquímico. Por año se venden 28
millones de unidades y unos 5 millones
de argentinos consumen regularmente
medicamentos para dormir (recetados y
de venta libre). En el año 2013 el consu-
 1. r R E • A 1\1 E [l I A A R CENTI A

.... mo de BZP creció más de 5% con re - pañas para reducir el consumo de BZP/
'"o
10
pecto al año previo. drogas Z vigentes en varios países euro-
Según un informe reciente, el clona- peos. En su onclusión se destaca que las
zepam lidera el ranking de medicamen- campañas fracasaron cuando no se a o-
tos con receta archivada más vendidos ciaron con la disponibilidad y reembolso
'" en el país entre enero y septiembre de de melatonina como agente de reempla-
....10 2013, con 6,4 millones de caja seguido zo (Clay ct al., 2013).
.....U
lJ
por el alprazolam (5,6 millones de c~yas). Un estudio de vigilancia posterior a
'"
E
El consumo de clonazepam, calculado la comercialización de la melatonina de
'"
'O
por número de habitantes, es uno de los liberación prolongada (2 mg) se realizó
....o más altos del mundo, aunque se trata de en Alemania. Se examinó el efecto de 3
a.
E
...,O! una medicación con indicacione muy semanas de tratamiento sobre el sueño en
Ql
precisas. Así es c;laro que existe un uso 597 p 'entes. La mayoría de los pacien-
abusivo de las BZP y drogas Z, que son tes (77%) que utilizan hipnóticos tradi-
..
VI los medicamentos más recetados para cionales antes del tratamiento de mela-
<ti

....10 dormir. Existe por lo tanto la necesidad tonina había dejado de usarlas y sólo el
o..
Ql de programas de educación masiva que 5,6% de los pacientes no tratados previa-
U
....'" alerten sobre estas consecuencias de la mente iniciado dichos fármacos después
n
O
N
automedicación y sistemas de control de la interrup ión de la melatonina (Ha-
10
QI
más elaborados para evitar la venta ilegal jak et al., 2015). Una ventaja importante
.í)

O!
sin receta archivada. del uso de la mela tonina como un crono-
1:)
En Europa, las autoridades sanitarias biótico es que tiene un perfil muy seguro,
o
E
;J
han iniciado políticas y recomendaciones por lo general es muy bien tolerado y, en
VI
e con el fin de disminuir el consumo de algunos estudios, se ha administrado a
o
u BZP y drogas Z. in embargo, las cam- pacientes a dosis muy grandes y durante
>,

'O
pañas no han tenido en general éxito, y
....e a pesar de las directrices y recomenda-
10
o
.... ciones nacionales, el uso de estas drogas
'"
..... ha seguido en aumento. La eficacia de a
QI
>:: melatonina para reducir el consumo de
BZP ha adquirido por lo tanto gran re-
levancia.
En un estudio retrospectivo de los
datos de prescripción de melatonina de.
una base de datos longitudinal alemana
se incluyeron a todos los pacientes que
la utilizaron en el periodo abril de 2008
- febrero de 2009. De los 512 pacientes
elegible , 112 (22 %) eran usuarios de
BZP/drogas Z. Aproximadamente un
tercio de los pacientes interrumpieron el
tratamiento con dichas drogas después
de la administración de melatonina ava-
lando así los efectos observado tempra-
namente en nuestro laboratorio (Kunz et
al., 2012).
Otro reciente estudio farmacoepide-
miológico tuvo como objetivo analizar y
evaluar el impacto de la disponibilidad
en el mercado de mela tonina en las cam-
largos períodos de .tiempo sin ninguna
potencialidad de abuso.
CONCLUSIÓN
,Una gran proporción de los pacientes in-
somnes en tratamiento con HZP fallan
en lograr una recuperación completa y
sostenida y presentan íntomas residua-
les que hacen la recaída o recurrencia de
la enfermedad más probable. Dado el
impacto en la calidad de vida producido
por el insomnio es necesario prestar más
atención a la hora de evaluar el efecto
del tratamiento obre el funcionamiento
diario de los pacientes. En este sentido,
la mayoría de los problemas de seguridad
con el uso de hipnóticos tipo BZP / dro-
gas Z no se aplican a la melatonina, un
hecho reconocido por la Asociación Bri-
tánica de Psicofarmacología declara ión
de consenso sobre el tratamiento ba ado
en la evidencia de insomnio, para om-
nias y trastornos del ritmo circadiano,
 1.. A P R E N S A t.J t D I e A A R G E N T J N A

que recomendó la meJatoruna como tra- rat brain. Neuroendocrinology 12,

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o
:l
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3

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ID
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..
ID
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o
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275

transformado, debido a la tolerancia y

dinali, D.P., 2001. Lack of changes ~
lO
.....
dependencia que producen, en un gra-
in serum prolactin, FSH, TS , and
, ve problema de salud pública. Treinta
estradiol after melatorun treatment
Q¡
rt
o

años atrás demostramos en animales

in doses that improve sleep and re-
...
::l

-;,

de experimentación la interacción de la
duce benzodiazepine consumption '"
'<

melatoruna con receptores centrales de

in sleep-disturbed, middle-aged, n
o
and elderly patients. J. Pineal Res.
BZD y en 1997 publicamos la primera ::l
111
e
30,34-42. demostración de la reducción del con- ¡¡
o
35. Vacas, M.l., Cardinali, D.P., 1979.
sumo de BZP en gerontes tratados con a.
Diurna! changes in mdatonin bind-
melatonina, hecho corroborado por "'
C'

ing sites of hamster and rat brains.

distintas publicaciones en la bibliogra- "'
::l
N
o
J Correlations with neuroendocrine
fía internacional. La aprobación por
.......o.
responsiveness to melatonin. ~eu­
la EMEA de la melatonina como fár- n

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'O

r 36. Wilson, S.]., Nutt, D.J., Alford,

información farmacoepidemiológica ...
C., Argyropoulos, s.v. BalJwin,
sobre este tema. En varío s estudios se '"
D.S., Bateson, A.N., Britton, T.C.,
ha verificado que más del 50% de pa- c::

Crowe, C., Dijk, D.J., Espíe, c.A.,

cientes tratados con BZP y que habían "
.....10
iniciado el tratanúento con melatonina
Gringras, P., Hajak, G., Idzikows- "''"
'O
abandonaron el onsumo de BZP. En
ki, C., Krystal, A.D., Nash, J.R., o
Selsick, H.) Sharpley, A.L., Wade,
otro estudio fármacoepidemiológico Q.
10
en 9 países europeos se concluyó que
A.C., 2010. British Association for a
ID
Psychopharmacology consensus las campañas de reducción del consu- a.
statement on evidence-based treat-
mo de BZP fracasan si no existe di po- ....n
::l
ment of insomnia, parasomruas and
nibilidad y reintegro por la seguridad
circadian rhythm disorders. J Psy-
social Je la melatonina recibida en re- ...'"
,
DI
chopharmacol. 24, 1577-1601. emplazo. Estos datos avalan el u o de 111
....
melatonina en pacientes que ingieren
37. Wink1er, A., Auer, C., Doering, ...n
....
crónicamente BZP o drogas Z. La me-
E.K., Rief, W., 2014. Drug treat- o
:>

ment of primary in omnia: a meta-

latoruna carece de efectos ad ictivos y
.......
analysis of polysomnographic ran-
de tolerancia y se convierte así en la te-
domized controlled trials. CNS.
rapéutica de elección en el tratamiento
Drugs 28, 799-816. del insomnio en' adultos mayores. Lo
mostrado COl1stituye un ejemplo de
medicina traslaeional llevada a cabo
RESUMEN totalmente en el país y con el apoyo del
CONICET, la Universidad de Buenos
El abuso en el consumo de benzo- Aires y la Agencia Nacional de Promo-
diacepinas (BZP) y drogas Z se ha ción Científica y Tecnológica.

V.1D1/N°S
 l' R E N M É D ie i\ i\ It G E • T 1 N
276 L t\ i\

rl
."
FIGURAS
c:
o

~ ~ ~ R
U

....'" Ot,o-CO-C -C-H-C-Otl Benzodlaceplnas

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c: Receptor MT 1 Receptor GASA"
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o
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QI
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DI
"O
o AnÜexcltatorio. Anticonvulsivante. Ansiolltico, Antidepresivo
E
:l
111
c: Figura 1. Señales intracelulares que participan en la modulación del receptor tipo A del GABA
o
U por los recepron:s MT de la melatonina. I .a BZP interaccionan con el receptor GABAérgico.
Esta es la base de los efectos antiexcitatorios, anticonvulsívantes, ansioüticos y antideprcsivos de
.. la melatonina.
...c:c:
...o
."

300
o actividad locomotora
T ~ analgesia
~ latencia de convulsiones
0.
250
t ~ ansiolisis
_ actividad exploratoria
200
...e
(5
....
I • _ resincronizacíón

O
v 1SO 1
(ij
"'O
'$.. 100

50

O
melatonina + +
flumazenil + +
Figura 2. Bloqueo por flumazenil, un bloqueante de receptores centrales de BZP, del efecto de
la melatoruna sobre varias conductas en rata, ratón y bámster. Datos de Golombek et aL (19Y2).
 L 1\ P R E N S A M E DI e i\ R G E T 1 N A

Serie 1
1!XlW.

n
o
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cons c:
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Melatonina Control ro
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• BZP sí BZP no o

.....
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Melatonina Control "
....
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o
• BZP si • 8ZP no a.
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"
ID
Figura 3. En dos series de pacientes con deterioro cognitivo leve pudimos verificar la efectividad a.
.....
de la melatonina (3-24 mg/dla) para reducir el consumo de BZP. Para detalles ver Furio et al. f'\
,...
(2007), Cardinali et al. (2012). ..
::1

,
~

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......
I n
o
......
::1

I Receptores
para
melatonina
GABAcomo
mediador
central de la
La Inhibición I Melatonlna
central de reduce en
Efectividad
de la
BZP previene pacientes el melatonina
en el SNC acción de la el efecto de consumo de encampai'las
4
• CardinaJly melatonina la BlP de
col .• 1978 • cardinal! y melatonlna • Fainstein y col. prevención
col., 1997:
• GoIombek & 1991 deabu$o de
l\osenstelfI & card nall. BlP
Cardlnall, 1986
1990 • Kunz y col"
20U: O¡¡yy
(OI~
2013;
".k't col,
2015

Figura 4. Me1atonina y consumo de benzodiacepinas: un ejemplo de medicina traslacional.

V.1Dl/N°5