ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: DESDE EL PUNTO DE VISTA

NEUROLÓGICO Y MOLECULAR

FABIÁN CAMILO FORERO ORTIZ

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS

FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIÓN
PROYECTO CURRICULAR DE LICENCIATURA EN BIOLOGÍA
BOGOTA D.C
2018

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: DESDE EL PUNTO DE VISTA
NEUROLÓGICO Y MOLECULAR

PROPUESTA DE TRABAJO DE GRADO POR LA MODALIDAD

MONOGRAFÍA PARA OPTAR EL TITULO DE LICENCIADO EN
BIOLOGIA

AUTOR:
FABIÁN CAMILO FORERO ORTIZ

DIRECTORA
MSc. CARMEN HELENA MORENO DURAN

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS

FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIÓN
PROYECTO CURRICULAR DE LICENCIATURA EN BIOLOGÍA
BOGOTA D.C
2018

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Tu memoria ya no tiene tiempo ni lugar
Son tus gestos y tus marcas
Se esfumó y es incapaz de perfumar
Tus 21 gramos de alma
Que en algún lado aún están
Y pensar
Que algunos años atrás
Decías con convicción
Que el olvido era una forma de venganza y de perdón
Que el olvido es libertad
Y afirmando esta contradicción
Te fuiste tan de a poco que nunca dijiste adiós

Roberto Musso

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Agradecimiento
Le agradezco a mi mamá por siempre estar ahí junto a mí por su cariño y consejos, también a mi
papá y a mis hermanos Elizabeth y Andrés, a mis tres sobrinos Fernando, Jennifer y Sara por su
apoyo.

A la profesora Helena a pesar de todo por apoyarme a la realización de este trabajo por ser mi
directora de tesis, una excelente maestra y tenerme paciencia gracias.

A Sebastián por siempre estar ahí para mí, por ser como un hermano.

A Amaranta por ser una de los mejores ser humano que me encontrado en mi vida y ser una gran
amiga.

A ti Sofía gracias por estar y ser una bella persona en mi vida, por ser una luz en mi camino, por
tus palabras, tus abrazos, tus sonrisas por ser tú y por enseñarme hacer más fuerte y mejor
persona..

Y mis amigos Sergio, Maira, Daniela, y a los excelentes seres humanos que me encontré en el
camino como Nathalia, Sebastián Nizo, Nayarit, catalina y a las demás personas que conocí en
este viaje por la universidad que fueron importantes para mí. También a ti Lina gracias por todo,
y muchas gracias Y a ti Manuela por las sonrisas que me robas

La verdad no tengo palabras para agradecer cada uno de ustedes por ser parte de mi crecimiento
personal y profesional.

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 INDICE
INDICE DE FIGURAS........................................................................................................................... 5
ÍNDICE DE TABLAS................................................................................................................................. 6
RESUMEN ................................................................................................................................................... 7
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................................ 7
OBJETIVOS ............................................................................................................................................... 10
Objetivo General:.................................................................................................................................. 10
Objetivos Específicos ............................................................................................................................ 10
PROBLEMA ............................................................................................................................................... 10
PREGUNTA PROBLEMA .................................................................................................................. 11
JUSTIFICACIÓN ....................................................................................................................................... 11
HIPÓTESIS................................................................................................................................................. 11
METODOLOGÍA ....................................................................................................................................... 12
DESCRIPCIÓN DE LA METODOLOGÍA ....................................................................................... 12
RECOLECCIÓN Y SELECCIÓN DE DATOS ............................................................................. 12
ANÁLISIS DE LA INFORMACIÓN .............................................................................................. 12
CAPÍTULO I .............................................................................................................................................. 13
1.1 HISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER............................................................ 13
1.3 CUADRO CLÍNICO DE LA EA ................................................................................................... 19
1.4 DIAGNÓSTICO DE LA EA ........................................................................................................... 20
1.5 EFECTOS GENÉTICOS ............................................................................................................... 21
1.5.1 PROTEÍNA PRECURSORA DEL AMILOIDE (APP) ....................................................... 22
1.5.2 FACTORES GENÉTICOS EN LA DEMENCIA ................................................................. 24
1.5.3 GENES DE LAS PRESENILINAS: PSEN1 Y PSEN2 ......................................................... 24
1.6 HISTORIA DEL CONCEPTO DE DEMENCIA ........................................................................... 25
1.6.1 EL TÉRMINO "DEMENCIA" ................................................................................................ 26
1.7 CLASIFICACIÓN DE LA DEMENCIA ...................................................................................... 26
1.8 ETIOPATOGENIA DE LA DEMENCIA ....................................................................................... 28
CAPITULO II ............................................................................................................................................. 30
2.1 NEUROPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ......................................... 30
2.2 PATOGÉNESIS .............................................................................................................................. 31
2.3 PÉRDIDA DE NEURONA Y SINAPSIS ...................................................................................... 31

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 2.4 PATOLOGÍA MACROSCÓPICA ................................................................................................ 31
2.5 PATOLOGÍA MICROSCÓPICA .................................................................................................... 32
2.7 OVILLOS NEUROFIBRILARES (ONF) .................................................................................... 34
2.8 CRITERIOS PARA LA EA NEUROPATOLÓGICA ................................................................ 34
2.9 HISTOPATOLOGÍA ..................................................................................................................... 36
CAPITULO III ............................................................................................................................................ 36
3.1 PROTEÍNA TAU Y LA BETA AMILOIDE (AΒ)....................................................................... 36
3.2 ACUMULACIÓN DE TAU (NFTS) ............................................................................................. 37
3.3 BIOMARCADORES EA Y SUS CORRELACIONES MORFOLÓGICAS............................. 42
CAPÍTULO IV............................................................................................................................................ 44
4.1 CÉLULAS STEM ........................................................................................................................... 44
4.2 MODELOS IPSC DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR ........................... 44
4.3 LA EVOLUCIÓN DE CÉLULAS MICROGLIA Y NEURONAS EN LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER: MICROGLIA COMO TRANSDUCTORES NECESARIOS DE LA
PATOLOGÍA ........................................................................................................................................ 45
4.4 LA FUNCIÓN DE LA MICROGLIAS ......................................................................................... 45
4.5 INTERACCIONES INDIRECTAS ENTRE MICROGLIA Y NEURONAS EN EA .............. 46
5. EFECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DERIVADOS DE
LA DEFICIENCIA DE NEUROTRANSMISORES .................................................................................. 46
6. CONCLUSIONES .................................................................................................................................. 49
7. GLOSARIO ............................................................................................................................................ 50
REFERENCIAS .......................................................................................................................................... 53

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ABREVIATURAS

ADN: Ácido desoxirribonucleico

ALZH o AD: Alzheimer
AMS: Atrofia multisistémica
APNF: Afasia progresiva no fluente
APOE: Apolipoproteína E humana
APP: Molécula precursora del amiloide
ARN: Ácido ribonucleico
ARNm: Ácido ribonucleico mensajero
CERAD: Consortium to Establish a Registry for Alzheimer´s Disease
CSF: combinación de líquido cefalorraquídeo.
DCB: Degeneración corticobasal
DCL: Demencia por cuerpos de Lewy
DE: Desviación estándar
DFT: Demencia frontotemporal
DFT: La demencia frontotemporal (DFT)
DFT-ELA: Demencia frontotemporal – esclerosis lateral amiotrófica
DFT-vc: Demencia frontotemporal variante conductual
DLFT: Degeneración lobar frontotemporal
DLFT-17: Degeneración frontotemporal ligada al cromosoma 17
DLFT-FUS: Degeneración lobar frontotemporal asociada a la proteína de fusión en
DLFT-Tau: Degeneración lobar frontotemporal con patología tau
DLFT-TDP: Degeneración a lobar frontotemporal asociada a la proteína fijadora de ADN
DLFT-U: Degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de ubiquitina
DLFT-UPS: Degeneración lobar frontotemporal con inmunohistoquímica frente a las
DNs: Dystrophic neurites (Neuritas distróficas)

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DS: Demencia semántica
EA: Enfermedad de Alzheimer
EAF: Enfermedad de Alzheimer familiar
LCR: Liquido céfalo raquídeo
MCI: diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL)
MRI: Imágenes de resonancia Magnética
MS: Espectrometría de masas
NFT y (ONF): Ovillos Neurofibrilares
PCR: Polymerase chain reaction (Reacción en cadena de la polimerasa)
PET: Positron emission tomography (Tomografía por emisión de positrones)
PN: Placas neuríticas o placas seniles
RM: Resonancia magnética
SPECT: Single photon emission computed tomography (Tomografía por emisión de fotón único)

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 INDICE DE FIGURAS

Figura 1. Alois Alzheimer.......................................... ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO.

Figura 2.Dibujos publicados por Alois Alzheimer en 1911 ....................................................... 14

Figura 3.Dibujo que esquematiza el mal plegamiento de la proteína amiloide. tomado de taimau,
(2013)..................................................................................................................................... 15

Figura 4. Representación esquemática del proceso de agregación de la proteína beta-amiloidea

asociada a la enfermedad de alzhéimer. ................................................................................ 16

Figura 5.Cromosoma 21.el gen pad de la molécula precursora amiloidea a4,se encuentra en el
brazo q del cromosoma 21 (del ser humano) ....................................................................... 17

Figura 6.Representan una sección transversal del cerebro visto desde el frente. la sección
transversal de la izquierda representa un cerebro normal y la sección de la derecha representa
un cerebro con la enfermedad de alzheimer .......................................................................... 19

Figura 7.Esquema representativo de la proteína amiloide humana obtenida a partir de los exones
que la codifican. el péptido amiloide (βa) está representado en la porción correspondiente a la
región transmembrana y la región extracelular. las posiciones s, n y pg (en amarillo) indican
la posición de la glicosilación de tipo o, n y de tipo proteoglicano respectivamente.) ......... 23

Figura 8.Visión superior del cerebro de un paciente afecto de ea. en el hemisferio izquierdo ha sido
eliminada la aracnoides y gran parte de los vasos que ocupan el espacio subaracnoideo. nótese
la marcada atrofia cerebral.: .................................................................................................. 32

Figuras 9 y 10 .Placas seniles las placas seniles son depósitos extracelulares insolubles formados
por la agregación del llamado péptido β-amiloide (aβ). ....................................................... 33

Figura 11.Representación esquemática de un hemisferio de un sujeto normal (izquierda) y un

hemisferio de una persona afectada por EA (derecha). En escala de colores se representan los
estados de ONFdeBraak,………………………………………………………………………...38
Figura 12. Esquema representativo de los polímeros de tau, sus posibles fosforilaciones y
modificaciones bioquímicas y químicas; y la formación teórica de agregados que formaran los
“Ovillos Neurofibrilares (NFT´s)………………………………………………………………38.
Figura 13. Representación esquemática de la Hipotesis Amiloidogenica y algunas de la posible
forma de asociar las modificaciones que se podrían iniciar en la “patología
esporádica”……………………………………………………………………………………….38
Figura 14 y 15 Representación esquemática de la propagación y maduración neuropatológica de
Aβ………………………………………………………………………………………………...42

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 ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1.Criterios De Investigación Para El Diagnóstico De Enfermedad De Alzheimer (EA)... 21

Tabla 2.Genética De Las Formas De Enfermedad De Alzheimer Familiares Con Segregación
Autosómica Dominante. ........................................................................................................ 25
Tabla 3. Genes Implicados En La Ea De Inicio Presenil, El Resto Son Genes De
Susceptibilidad). .................................................................................................................... 25
Tabla 4 y 5.Clasificación Etiológica De Las Demencias Tomado De: Demencias .................... 27
Tabla 6. Proteínas Alteradas En Diversas Neuropatologías. ....................................................... 29
Tabla 7. Patologías Microscópica ............................................................................................... 32
Tabla 8. Comparación Entre Enfermedades Neurogenerativas ................................................... 47
Tabla 9. Comparación Neurofisiológicos De La Enfermedad De Alzheimer Derivados De La
Deficiencia De Neurotransmisores ........................................................................................ 48

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RESUMEN

La Enfermedad de Alzheimer (EA), fue descrita por primera vez en 1906 por el psiquiatra alemán
Alois Alzheimer, se debe a cambios neurodegenerativos progresivos que afectan las funciones
cognitivas, el estado de ánimo, la conducta, dificultades de orientación, problemas del lenguaje,
pérdida de la memoria y cambios en la personalidad y comportamiento. En Colombia hay una
prevalencia de EA de 1.8% para personas mayores de 65 años y de 3.4% para personas mayores
a 75 años. Esta monografía describe la EA, desde el punto de vista histórico, clínico, fisiológico,
neurológico y genético. Se realizó una revisión en las principales bases de datos, y revistas
especializadas en EA; se estableció que los genes asociados a la EA y EA Familiar son: El gen
de la proteína precursora amiloidea (PPA), localizado en el cromosoma 21, el gen de la presenilina
1 (PS1), localizado en el cromosoma 14, y el gen la presenilina 2 (PS2), localizado en el
cromosoma 1; el alelo 4 de la apoliproteína E (ApoE) localizado en cromosoma 19 es un
importante factor de origen para el desarrollo de la EA en la forma esporádica y a temprana
edad. Estructuras como el hipocampo, el subiculum, la amígdala y las áreas de asociación
neocorticales muestran las modificaciones más graves en la EA, presentando placas seniles
formadas por las acumulaciones extracelulares del péptido β amiloide y de prolongaciones
dendríticas y axónicas degeneradas o en fase de degeneración, así como, de prolongaciones gliales
alteradas y ovillos neurofibrilares intracelulares que alteran la sinapsis.
La investigación con biomarcadores cada vez toma más importancia para el diagnóstico antes de
los 30 años. Hasta ahora, no se ha encontrado una cura para la EA, y los medicamentos disponibles
para tratarla presentan limitaciones en su eficacia. Se espera que las nuevas técnicas con
biomarcadores, a edades tempranas den una posibilidad de un tratamiento eficiente.

INTRODUCCIÓN

En siglo XXI La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de discapacidad entre los
adultos mayores a nivel mundial; genera un gran impacto psicológico, económico y social en los
cuidadores, en la familia del paciente y en la sociedad. La enfermedad consiste en cambios
degenerativos a nivel citológico, histológico e inmunohistoquímico en el cerebro, que se
diferencian de los observados en el envejecimiento normal (Sosa-Ortiz, Acosta-Castillo, & Prince,
2012).
La enfermedad de Alzheimer (EA) consiste en un desorden neurodegenerativo descrito por
primera vez por el psiquiatra alemán Alois Alzheimer en 1906 y es la causa más común de
demencia senil en la población de la tercera edad y caracterizada funcionalmente por un declive
progresivo de las funciones cognitivas, pérdida de la memoria y cambios en la personalidad (Yan,
et al., 2013).
Los grandes avances científicos y tecnológicos que se han dado en el último siglo, han tenido una
gran importancia en nuestra sociedad. El Alzheimer es una enfermedad cerebral que causa
problemas con la memoria, la forma de pensar, el carácter y la manera de comportarse. Es la forma
más común de la afección que se conoce como demencia. Se estima que existen alrededor de 5,4
millones de personas diagnosticadas con Alzheimer en los Estados Unidos. Esta cifra incluye 5,2
millones de personas mayores de 65 años, y 200 mil personas menores de 65 que fueron

7
diagnosticadas a una edad más temprana. Se cree que el número de personas con Alzheimer y otros
tipos de demencia en los Estados Unidos aumentará cada año según incremente la proporción de
la población mayor de 65 años. (Nitrini & Dozzi, 2012). Hoy día, el Alzheimer representa la sexta
causa más común de muertes en los Estados Unidos. Según la Alzheimer’s Association el 13% de
las personas con edad superior a los 65 años padecen de esta enfermedad; además, es la quinta
causa de deceso dentro de este grupo etario y se prevé que para el 2050 la población con edad
superior a los 60 años haya aumentado a 1.250 millones lo que representaría el 22% de la población
mundial (Rozman, Domarus, & Farreras Valentí, 2012)).
Para Colombia se ha estimado una prevalencia de 1.8% para personas mayores de 65 años y de
3.4% para personas mayores a 75 años. Actualmente no hay una cura para esta enfermedad, pero
existen nuevos tratamientos debido a las investigaciones aceleradas que se han realizado sobre la
biología de esta afección. Estas investigaciones también han demostrado que el cuidado efectivo
y el apoyo emocional pueden mejorar la calidad de vida de las personas con Alzheimer y de sus
cuidadores durante el curso de la enfermad, desde el momento del diagnóstico hasta la muerte
(Nitrini & Dozzi, 2012).
De manera similar los datos de la revista EPINEURO, (revista encarga en neurociencias) fueron
extraídos de poblaciones mayores de 50 años determinándose una prevalencia general para
demencias de 1,3% ascendiendo esta cifra a 3.04% en mayores de 70 años. En este estudio, las
regiones de mayor prevalencia fueron la región suroccidental y la oriental con 2.2% y 1.9%
respectivamente. (Pradilla A., Vesga A., & León-Sarmiento, 2003 citados en Ruiz de Sánchez,
2010) . Estos cálculos de prevalencia son inferiores a los determinados para poblaciones similares
en otras regiones como Perú con el 6.7 % y Venezuela con el 8% y para Argentina y Brasil la
prevalencia es de 11.5% y 5,3% respectivamente (Custodio et al., 2013, Molero, Pino-Ramírez, &
Maestre, 2007, citados en Ruiz de Sánchez 2010).
Todo lo que somos y sabemos lo tenemos grabado en el cerebro. De hecho, el cerebro en particular
tiene la capacidad de recibir, analizar, procesar y almacenar información, y también de
proporcionar respuestas a los cambios que afectan al medio externo. Sin embargo, cuando el
cerebro degenera de forma progresiva, el enfermo va perdiendo su memoria hasta un punto en que
termina por desaparecer lo que le es propio y característico: su identidad (Peña, 1999).

La EA es la enfermedad neurodegenerativa más común ya que es responsable de aproximadamente

dos de cada tres casos de demencia (esta cifra puede variar, según diferentes estudios; representa
entre el 42 y el 81% de todas las demencias nombradas) (Nussbaum & Ellis, 2003). Los primeros
síntomas de la enfermedad están asociados a episodios de pérdida de memoria y dificultad con el
lenguaje, seguido de disfunciones visuales, espaciales y de comportamiento. La EA se caracteriza
clínicamente por la alteración progresiva e irreversible de las funciones cognitivas, y
anatomopatológicamente por la pérdida neuronal y la presencia de placas seniles extracelulares
compuesto por la péptida beta amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares compuestas
de proteína tau asociada a microtúbulos (Arber, Lovejoy, & Wray, 2017).

La enfermedad puede desarrollarse a lo largo de décadas de vida. La mortalidad en la EA es una

consecuencia indirecta, debida principalmente a las secuelas negativas derivadas de la pérdida de
autonomía, siendo la desnutrición y la aparición de infecciones los sucesos más perjudiciales.

8
Se ha determinado que el hipocampo, el subiculum, la amígdala y las áreas de asociación
neocorticales muestran las modificaciones más graves en la enfermedad de Alzheimer,
presentando placas seniles las cuales se forman por las acumulaciones extracelulares del péptido
β amiloide y de prolongaciones dendríticas y axónicas degeneradas o en fase de degeneración, así
como de prolongaciones gliales alteradas y ovillos neurofibrilares intracelulares (Menéndez,
Padrón, & Rodríguez, 2002).

Los síntomas suelen aparecer después de los 60 años, y algunas formas de aparición temprana de
la enfermedad están vinculadas a un defecto genético específico. Aunque la etiología es
desconocida, los factores genéticos claramente juegan un papel en el 10% al 15%, de los casos
(Alzheimer’s Association., 2010, citado en Rao, Descamps, John, & Bredesen, 2012). Hasta ahora,
los esfuerzos para encontrar una cura para la EA han sido decepcionantes, y los medicamentos
actualmente disponibles para tratar la enfermedad abarcan solo sus síntomas y con limitaciones en
su eficacia, consistiendo la patogenia subyacente en una pérdida de neuronas en el hipocampo,
corteza y estructura subcortical (Bredesen 2009, citado en Rao, Descamps, John, & Bredesen,
2012)

Actualmente se realizan varios estudios sobre la EA, pero cada uno por separado los cuales
involucran investigaciones neurológicas y moleculares que abarcan la genética molecular, hasta la
búsqueda de proteínas asociadas a la EA.

Se ha podido establecer que la EA también se produce por cambios o mutaciones en diversos genes
ubicados en los cromosomas 21, 14 y 19; estas mutaciones en genes ubicados en estos cromosomas
constituyen un factor de origen importante en el desarrollo de la enfermedad de forma esporádica
y en etapas tempranas.

También se han reportado marcadores determinantes de la enfermedad tales como: mutaciones del
gen de la proteína precursora de amiloide (PPA, mutaciones del gen de la presenilina 1 (PS1),
mutaciones del gen de la presenilina 2 (PS2). Actualmente se han utilizado biomarcadores para
establecer la presencia de esas mutaciones, por ejemplo el gen de susceptibilidad de la
Apolipoproteína E (ApoE), el gen de la alfa-1-antiquimiotripsina el cual se encuentra en el
Cromosoma 12; el gen de la enzima Dihidrolipoil-lisina-residuo succiniltransferasa (DLST) que
se encuentra en el cromosoma 14; últimamente se han utilizado biomarcadores fisiopatológicos
entre los cuales están la Proteína tau, β-amiloide, Aspartatoaminotransferasa, combinada tau/β-
amiloide y combinada tau/aspartato. (Menéndez, Padrón, & Rodríguez, 2002), para determinar
cuál es la edad de inicio de estas mutaciones con el objetivo de desarrollar tratamientos tempranos
y mejorar la calidad de vida de los pacientes con EA.

La presente monografía comprende cuatro capítulos: CAPÍTULO I. Tratará sobre La enfermedad

del Alzheimer, El CAPÍTULO II. Describirá las Neuropatologías relacionadas con la enfermedad.
El CAPÍTULO III, mostrará los tipos de investigación realizados sobre la enfermedad de
Alzheimer desde 2000 hasta la actualidad, y en el CAPÍTULO IV, se realizará una revisión a
nivel molecular sobre le enfermedad de Alzheimer
EL CAPÍTULO I, "La enfermedad de Alzheimer" se compone de cinco subcapítulos, que son: 1.
Historia de la enfermedad de Alzheimer, 2. Historia del concepto de ‘demencia’, 3. criterios de
diagnóstico. 4. Etiopatogenia, 5. Cuadro Clínico. 6. Factores genéticos.

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El CAPÍTULO II “Neuropatologías” comprende los diferentes signos neuropatológicos
característicos de la enfermedad de Alzheimer (EA). presencia de placas seniles o neuríticas (PN)
y ovillos neurofibrilares (ON), . pérdida de sinapsis y pérdida de neuronas, así como la afectación
de las neuronas de acuerdo a su tamaño y Efectos fisiológicos en el organismo.
En El CAPÍTULO III, se documentará acerca de la proteína Tau, y la B-amiloide y biomarcadores
utilizados para determinar la presencia de mutaciones que conlleva a la enfermedad de Alzheimer.
En el CAPÍTULO IV se realiza una revisión molecular actualizada sobre la EA" y sobre los últimos
estudios y aplicaciones que se han realizado hasta el momento..

OBJETIVOS

Objetivo General:
Realizar una monografía acerca de la enfermedad de Alzheimer, desde el punto de vista
histórico, clínico, diagnóstico, fisiológico, neurológico y genético
Objetivos Específicos

 Recopilar información histórica de la enfermedad de Alzheimer

 Contextualizar y describir la enfermedad de Alzheimer
 Recopilar información actualizada sobre las investigaciones neurológicas, genéticas y
moleculares relacionadas con la enfermedad de Alzheimer.

PROBLEMA
La Enfermedad de Alzheimer (EA), es la forma más común de demencia, se ha constituido un
problema de salud pública debido que se presenta en adultos mayores de 50 años, aunque los
cambios internos pueden iniciarse desde los 40 años sin ser detectadas.
La Demencia frontotemporal de variante conductual (Demencia senil) y la enfermedad de
Alzheimer (EA) son dos de los más comunes síndromes de demencia que afectan a personas
menores de 65 años (Rossor, Fox, Mummery, Schott, & Warren, 2010 citados por Reul, Lohmann,
Wiendl, Duning, & Johnen, 2017). Realizar un diagnóstico diferencial correcto y temprano es
crucial para el manejo y tratamiento de la enfermedad (Pressman & Miller, 2014 citados por Reul,
Lohmann, Wiendl, Duning, & Johnen, 2017). En pacientes con sospecha de demencia, un examen
neuropsicológico es un diagnóstico esencial para el diagnóstico, además fe evaluar la historia
clínica del paciente, establecer si hay atrofias cerebrales detectadas en imágenes de resonancia
magnética (MRI), y un perfil de biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (CSF). Clínicamente,
la EA se caracteriza por presentar un deterioro cognitivo progresivo, especialmente en memoria
episódica, percepción espacial y memoria de trabajo derivada de la atrofia del lóbulo parietal
temporal y medial.
En particular, las pruebas de memoria estándar no han podido discriminar confiablemente los dos
tipos de demencia. Debido a tal superposición clínica, la diferenciación de demencia senil y EA
en sus etapas tempranas de la enfermedad sigue siendo desafiantes (Hutchinson & Mathias, 2007;
.Méndez, 2007 y Varma, 1999 citados por Reul, Lohmann, Wiendl, Duning, & Johnen, 2017).
Para abordar el problema de deficiencias cognitivas parcialmente superpuestas en EA y la
10
demencia senil, se han realizado varios estudios de dominios neuropsicológicos tales como
memoria, función ejecutiva, praxis y cognición social (Hornberger, Piguet, Graham, Nestor, &
Hodges, 2010 & Kumfor & Piguet, 2012 citados por Reul, Lohmann, Wiendl, Duning, & Johnen,
2017 ).
Estos estudios lograron diferenciar las dos enfermedades; mediante la investigación de dominios
cognitivos individuales. Para establecer cuál de los dominios neuropsicológicos mencionados
anteriormente tiene el más alto valor para el diagnóstico diferencial (Reul, Lohmann, Wiendl,
Duning, & Johnen, 2017).

PREGUNTA PROBLEMA

¿QUÉ CARACTERÍSTICAS NEUROLÓGICAS Y MOLECULARES PRESENTA LA

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER QUE LA DIFERENCIE DE LA DEMENCIA SENIL?

JUSTIFICACIÓN
La patología de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades que actualmente se presenta más en
el mundo sólo superada por el cáncer. Colombia no es ajena al aumento de personas ancianas y de
personas con demencia, derivada de la enfermedad de Alzheimer. Esto nos lleva a la necesidad de
comprender qué caracteriza el envejecimiento normal, cuáles son las diferencias con el
envejecimiento patológico o demencia y a diferenciar los diversos tipos de demencia, así como, a
establecer cada vez con mayor claridad los criterios de diagnóstico diferencial a encontrar las
causas y el tratamiento para esta enfermedad, que no hace distinción de sexo, grupo social, ni lugar
geográfico y que puede durar muchos años.

HIPÓTESIS

La demencia y la enfermedad de Alzheimer presentan al parecer características en común pero el

deterioro eventualmente es diverso en aspectos estructurales, anatómicos, histológicos,
moleculares, genéticos y comportamentales.

La hipótesis planteada en la presente monografía sobre el origen de la enfermedad de Alzheimer

es que ésta se inicia en etapas tempranas hacia los 30 años, siendo el resultado de cambios
genéticos y moleculares que conllevan a modificaciones estructurales en el tejido cerebral que se
traducen en el mal funcionamiento neuronal llegando a la demencia y ocasionando patologías
que producen la enfermedad de Alzheimer, las cuales no se deben a un solo aspecto sino que
dependen de varios factores, como mutaciones y defectos en el tejido nervioso, que van
evolucionando con el tiempo, afectando el funcionamiento de la neuroglia, disminuyendo la
producción de mielina, así como defectos en el citoesqueleto, pérdida de la neurogénesis y
plasticidad neuronal que conllevan a los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Mientras que
la demencia senil se debe a defectos en el funcionamiento neuronal por el envejecimiento y se
evidencia después de los 65 años. En esta monografía se revisaran investigaciones actualizadas
sobre los diferentes aspectos involucrados en la producción de la demencia y la enfermedad de
Alzheimer.

11
METODOLOGÍA

Esta monografía está en el marco de una investigación documental, definido por Baena (1985), la
investigación documental es “una técnica que consiste en la selección y recopilación de
información por medio de la lectura y crítica de documentos y materiales bibliográficos, de
bibliotecas, centros de documentación e información”.

DESCRIPCIÓN DE LA METODOLOGÍA

RECOLECCIÓN Y SELECCIÓN DE DATOS

La recolección de información se realizará teniendo en cuenta, artículos científicos, libros,

encontrados en las bases de datos, BMC, revistas del consorcio ScienceDirect Además de la
revisión de revistas especializadas en el tema de la EA como lo son Biomedcentral , Journal,
ELSEVIER,NCBI, US National Library of Medicine National Institutes of Health PMC,pubmed
los cuales se buscarán en las bases de datos de la Universidad Distrital Francisco José De Caldas
,en el buscador de NCBI, revistas como ANL magazine, ABC temas,controlled Environments y
google académico

Debido a la amplitud del tema solo se tendrán en cuenta publicaciones del año 2000 hasta el 2017
en la que se tendrán en cuenta los siguientes temas:

 Historia de la enfermedad de Alzheimer,

 Historia del concepto de ‘demencia’, criterios de diagnóstico.
 Etiopatogenia, Cuadro Clínico
 Neuropatologías que presenta la EA
 Investigaciones neurológicas sobre la EA
 Investigaciones sobre aspectos moleculares relacionados con la enfermedad de Alzheimer
(proteína TAU y otras que estén involucradas)
 Estudios genéticos relacionados con la enfermedad de Alzheimer.

ANÁLISIS DE LA INFORMACIÓN

En esta etapa se procede a la lectura, organización y selección de información, donde se sintetizan

y analizan los hallazgos relevantes para conceptualizar las características de la Enfermedad de
Alzheimer y la demencia:

1. Recopilar información histórica de la enfermedad del Alzheimer

2. Contextualizar y describir la enfermedad del Alzheimer y la diferencia de esta con la
demencia
3. Reportar los diferentes avances relacionados con el tratamiento del paciente con Alzheimer
4. Recopilar informaciones existentes sobre las investigaciones neurológicas y de genética
molecular relacionadas con la enfermedad del Alzheimer

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 CAPÍTULO I

1.1 HISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

En el año de 1901 el psiquiatra Alois Alzheimer (figura.1) realizó uno de los grandes
descubrimientos sobre una las mayores patologías neurológicas, la cual llevaría su nombre. Al
examinar por primera vez a una paciente de 50 años de edad: (Auguste Deter), en su consultorio
que, tras ser evaluada mediante varias preguntas, las
cuales le repitió nuevamente durante la entrevista, la
paciente no fue capaz de recordarlas; respondía a su
nombre, pero no recordaba su apellido ni el nombre de
su marido. Se le pidió que escribiera su nombre, ella lo
intentó y al no poder realizarlo repetía constantemente:
“Ich hab mich verloren” (me he perdido); a menudo tenía
momentos de ansiedad y miedo de estar muriéndose
(García et al, 2009).

Tenía celos de su marido y pensaba que éste la engañaba

Figura 1. Alois Alzheimer recuperado de:
https://www.alamy.com/stock-photo/aloysius-
alzheimer-alois-alzheimer.html
con la vecina, olvidaba dónde se encontraban objetos que
ella misma había guardado con anterioridad, paseaba
incesantemente por la casa sin motivo alguno, tenía
problemas para dormir, gritaba frecuentemente y
golpeaba a quien se le acercaba, esto se dio acompañado
de un trastorno del lenguaje caracterizado por fallos en
la comprensión y pobreza de vocabulario que, con el
paso del tiempo, se tornó en mutismo parcial. Más tarde,
se volvió completamente dependiente hasta que
finalmente falleció en abril de 1906, después de cuatro
años y medio de enfermedad (García et al, 2009).

La última etapa de su vida se caracterizó por pérdida del control del esfínter; su debilitamiento
físico era cada vez mayor, perdió mucho peso, y como suceso final padeció un grave proceso febril
que la condujo a la muerte el 8 de abril de1906, en la ciudad de Frankfurt (García et al, 2009).

Luego de su muerte el cerebro de Auguste Deter fue donado al doctor Alzheimer, quien estudió el
cerebro de Auguste. El estudio patológico del cerebro de esta paciente, evidenció una marcada
atrofia de la corteza cerebral. Los cortes histológicos que realizó Alois Alzheimer fueron teñidos
con técnicas argénticas (sales de plata) y mostraron una masiva degeneración en la cual se
destacaban dos tipos de estructuras particulares: Una de ellas tenía forma de mancha por lo que
fue nombrada placa senil y la otra se caracterizaba por su forma de “flama”. Esta lesión fue
denominada como ovillo o maraña neurofibrilar (Jalbert, Daiello, & Lapane, 2008, citado en
García et al, 2009).

Posteriormente el estudio microscópico del cerebro de Auguste permitió descubrir en el interior

de las células la existencia de unas lesiones en forma de conglomerados, que Alois Alzheimer
13
denominó degeneración neurofibrilar (ovillos neurofibrilares), que coexistían con las placas
seniles, descritas con anterioridad por Blocq y Marinesco (1892) como parte de la neuropatología
del envejecimiento normal (García, 2009).

Alois Alzheimer realizó láminas de tejido cerebral donadas por personas que habían vivido con la
afección, con diversos tipos de colorantes. Estos colorantes mostraron áreas donde dos proteínas,
amiloide y tau, se habían agrupado en placas y nudos. Alzheimer pudo ver estas acumulaciones de
proteínas con la suficiente claridad para producir los dibujos mostrados a continuación. (figura 2)

Figura 2.Dibujos publicados por Alois Alzheimer en 1911 Recuperado de: https://www.dementiablog.org/windows-
into-alzheimers/

En un congreso de psiquiatras alemanes, Alois Alzheimer informaba por primera vez en 1906 de
una forma especial de demencia, que va acompañada de una marcada atrofia del cerebro, y aunque
sus colegas mostraron escaso interés por la nueva enfermedad, el psiquiatra y neurólogo
naturalista E.Kraepelin incorporó el descubrimiento a su manual bajo el nombre de “enfermedad
de Alzheimer” (Furtmayr-Schuh, 1995).

Pasaron 60 años aproximadamente hasta que la medicina reconoció que existe una conexión entre
la demencia presenil es decir, que aparece antes de la vejez, descubierta por Alzheimer y la
incapacidad de las personas ancianas, debido a una degradación de la sustancia gris de la corteza
cerebral (Furtmayr-Schuh, 1995 ).

Después de 80 años de desconcierto en la investigación del mal de Alzheimer como se conocía,

empiezan a interesarse en el tema los biólogos moleculares, pero la ausencia de investigaciones en
el campo de la bioquímica que pudiesen explicar la relación de algunas moléculas con la
enfermedad Alzheimer, entorpecía la obtención de resultados que justificasen la aparición de esta
14
enfermedad en el cerebro; el neurólogo y neuropatólogo Colin L. Master, del Hospital Royal de la
ciudad australiana de Perth y Konrad Beyreuther del Instituto Genético de la Universidad de
Colonia aportaron significativamente a la solución de esta incógnita. (Furtmayr-Schuh, 1995) ellos
postularon que las concreciones en el cerebro (placas seniles) de las víctimas de Alzheimer no eran
simplemente una resultante de la enfermedad como hasta entonces se venía suponiendo, sino que
era el causante de la enfermedad, relacionando el número de concreciones presentes en el cerebro
con la gravedad de la afección cerebral.

Según Konrad Beyreuther “ las concreciones filamentosas observadas en las neuronas y los haces
neurofibrilares (Conglomerados intraneuronales) formados por pequeñas fibrillas entrelazadas,
debidos a la hiperfosforilación de las proteínas tau, reflejan la destrucción de microtúbulos y
neurofilamentos y ponen de manifiesto el daño y la posterior muerte de las neuronas, las placas
neuríticas en el tejido cerebral y las concreciones que se forman en los vasos sanguíneos del
cerebro de los enfermos de Alzheimer ,”( Furtmayr-Schuh, 1995).

August Kekeule, descubridor del anillo de benceno, había analizado en 1859 tales formaciones,
que pueden también aparecer en el cerebro de personas ancianas sanas, sin sospechar la
enfermedad con la que podía relacionarse (Furtmayr-Schuh, 1995).

“Cinco años antes el famoso medico berlinés Rudolf Virchow, había nombrado estas concreciones
cerebrales, como (Amiloide) es decir parecido al almidón, Estas estructuras filamentosas, que
había visto en el microscopio (en los preparados cerebrales) se tiñeron con yodo al igual que el
almidón y por lo tanto se le dio el nombre “amiloide” a estas concreciones (figura.3) (Furtmayr-
Schuh, 1995).

Figura 3Dibujo que esquematiza el mal plegamiento de la proteína amiloide tomado de Taimau, (2013) recuperado
de: http://amiloidosis.es/wp-content/uploads/2016/04/2016-04-21_1224.png

15
Figura 4. Representación esquemática del proceso de agregación de la proteína beta-amiloidea asociada a la
enfermedad de alzhéimer. (2011) Recuperado http://sicotecnologia.com/ALZques.htm

Beyreuther investigó simultáneamente, el almiloide de los cerebros de las personas que habían
sucumbido víctimas de la enfermedad de Alzhéimer y el amiloide presente en el cerebro de
pacientes con síndrome de Down. Se descubrió que las personas que presentan la trisomía 21 son
más propensas a presentar la enfermedad de Alzheimer (Furtmayr-Schuh, 1995).

La proteína amiloide de los cerebros de las víctimas de la enfermedad de Alzheimer y las personas
con síndrome de Down se observaron idénticas. Estaba compuesta por 43 aminoácidos y tenía un
peso molecular de aproximadamente 4000 daltons. Los investigadores le dieron la denominación
de proteína amiloide A4 y proteína beta. Un grupo de científicos norteamericano confirmó sin
proponérselo la hipótesis de Beyreuther, “la cual planteaba que las concreciones de las placas
encontradas en células nerviosas y en los vasos sanguíneos del cerebro se trataban del mismo
amiloide.

El investigador norteamericano George Glenner, con ayuda de Beyreuther desarrolló una

estrategia que consistía en analizar simultáneamente en los ensayos (cerebrales) de los pacientes
de Alzheimer y de los pacientes con síndrome de Down, “las concreciones en los vasos sanguíneos
del cerebro. Y encontró las mismas proteínas amiloide que habían hallado en las placas
“neuríticas” (Furtmayr-Schuh, 1995).

El 21 de octubre de 1986 Benno Mülle-Hill, uno de los colegas de Beyreuther en el mismo

Instituto, acabaron por descifrar la información genética del cromosoma 21 (figura 7), con ayuda
de la información dada por Beyreuther, describieron el gen para el amiloide de Alzheimer. Otro
grupo de investigadores, había descubierto un defecto adicional en el cromosoma 21 de las

16
víctimas de Alzheimer que transmiten la enfermedad a sus descendientes; desde este momento se
empezó hablar del Alzheimer familiar.

La proteína amiloide A4 sólo puede desprenderse de la molécula precursora alargada mediante

reacciones enzimáticas las denominadas proteasas, que fragmentan en pequeñas partículas los
materiales albuminosos, cuando se destruye la membrana de las células nerviosas. (figura. 5)

Figura 5.Cromosoma 21.El gen PAD de la molécula precursora amiloidea A4,se encuentra en el brazo q del
cromosoma 21 (del ser humano) recuperado de : http://www.iqb.es/neurologia/atlas/alzheimer/cromosomas.jpg

1.2 ETIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

El Alzheimer pasa por diferentes fases, que se pueden dividir en tres etapas: Inicial, con una
sintomatología ligera o leve, el enfermo mantiene su autonomía y sólo necesita supervisión cuando
se trata de tareas complejas. Intermedia, con síntomas de gravedad moderada, el enfermo depende
de un cuidador para realizar las tareas cotidianas. Terminal, estado avanzado y terminal de la
enfermedad, el enfermo es completamente dependiente (Blanco ,2006 Citado en Romano; Nissen,
Paredes, & Parquet, 2007).

17
Los síntomas más comunes de la enfermedad son alteraciones del estado de ánimo y de la
conducta, pérdida de memoria, dificultades de orientación, problemas del lenguaje y alteraciones
cognitivas. (Tablas 1).La pérdida de memoria llega hasta el no reconocimiento de familiares o el
olvido de habilidades normales para el individuo. Otros síntomas son cambios en el
comportamiento como arrebatos de violencia. En las fases finales se deteriora la musculatura y la
movilidad, pudiendo presentarse incontinencia de esfínteres(Tablas 1 y 8) (Kantor D, 2007 citado
en Romano,; Nissen, Paredes, & Parquet, 2007).

Las alteraciones neuropsicológicas de la enfermedad de Alzheimer son: deterioro en la memoria

reciente, remota, inmediata, verbal, visual, episódica y semántica (Tabla 1 ), acompañada de afasia
consistente en el deterioro en funciones de comprensión, denominación, fluidez verbal y
lectoescritura. Otra característica de la enfermedad de Alzheimer es la apraxia, consistente en la
dificultad para realizar movimientos voluntarios aprendidos tales como vestirse, así como ejecutar
una acción cuando se le da una orden verbal (apraxia ideomotora), ni ejecutar acciones aprendidas
básicas como amarrarse y ponerse los zapatos (apraxia ideacional). Sufren también alteración de
la percepción y ubicación espacial. Este perfil neuropsicológico recibe el nombre de Triple A o
Triada afasia-apraxiaagnosia. No todos los síntomas se dan desde el principio sino que van
apareciendo conforme avanza la enfermedad(Kantor, 2006 citado en Romano, Nissen, Paredes, &
Parquet, 2007 ).

Hay una estrecha correlación entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles y de
neuronas con degeneración neurofibrilar (Behrens, 2007 citado en Romano; Nissen, Paredes, &
Parquet, 2007).

El tejido cerebral muestra "nudos neurofibrilares" (fragmentos enrollados de proteína dentro de las
neuronas que las obstruyen), "placas neuríticas" (aglomeraciones anormales de células nerviosas
muertas y que están muriendo, otras células cerebrales y proteína) y "placas seniles" (áreas donde
se han acumulado productos de neuronas muertas alrededor de proteínas) (Tabla 7). Aunque estos
cambios ocurren en cierto grado en todos los cerebros con la edad, se presentan mucho más en los
cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer (Kantor , 2006 citado en Romano; Nissen,
Paredes, & Parquet, 2007).

La atención se ha centrado en las lesiones típicas y en sus componentes primarios: el péptido βA

de las PS (Placas seniles) (hipótesis de cascada amiloide) y la proteína Tau de los ONF (Ovillos
neuro fribrales) (hipótesis de fosforilación Tau) (Álvarez, 2008) (Figuras 8 y 9).

El péptido βA constituye un pequeño fragmento de una proteína transmembranal de función

desconocida (posiblemente participe en la transducción de señales) llamada proteína precursora
amiloide (APP) que se sintetiza en el cromosoma 21 (Engler et al., 2006 & Wang, 2002 citado
en Álvarez, 2008).

Dicha proteína se encuentra en las membranas citoplasmáticas, endosomal y del sistema de Golgi
tanto del sistema nervioso como de las células sanguíneas. Ciertas isoformas del APP tienen un
dominio inhibidor de la proteasa de Kunitz reguladora de la cascada de la coagulación. En los
sujetos normales el péptido es fragmentado por una proteína secretasa βA que la divide en dos
segmentos formando la nexina II con acción moduladora de la coagulación y el péptido βA de 16

18
aminoácidos altamente soluble. Este péptido βA se une a la alfa 2 macroglobulina (A2M) que
señaliza a las proteínas que serán degradadas formando un complejo BA-A2M al que se une una
proteasa (Álvarez, 2008).

La etiología de la EA es compleja y queda mucho por elucidar. El estrecho vínculo entre las
mutaciones genéticas y trastornos asociados con la EA: (mutaciones de presenilina 1 (PS1),
presenilina 2 (PS2), βA proteína (APP) y Trisomía 21), adicional a la acumulación de βA, estos
cambios moleculares conducen directamente a la patología de la EA, pero hay controversia sobre
si la acumulación de βA solo indica una progresión inevitable de la EA. Además, la evidencia
indica que βA sola es probablemente insuficiente para producir síntomas (Hardy & Selkoe, 2002;
& Vos, 2013 citados en Aisen et al., 2017).

Otros investigadores han propuesto, los factores metabólicos mitocondriales, la inflamación

neuronal, defectos del cito esqueleto, la disminución de la mielina en las neuronas y otras
alteraciones relacionadas con la edad también puede desempeñar un papel en la patogénesis de
EA. (Tabla 1) (De Strooper & Karran, 2016, citados en Aisen et al., 2017).

1.3 CUADRO CLÍNICO DE LA EA

Los primeros síntomas de la enfermedad están asociados a episodios de pérdida de memoria y

dificultad con el lenguaje, seguido de disfunciones visuales, espaciales y de comportamiento. La
EA se caracteriza clínicamente por la alteración progresiva e irreversible de las funciones
cognitivas, y anatomopatológicamente por la pérdida neuronal y la presencia de placas seniles
extracelulares y ovillos neurofibrilares (Álvarez, 2008).

Figura 6.representan una sección transversal del cerebro visto desde el frente. La sección transversal de la izquierda
representa un cerebro normal y la sección de la derecha representa un cerebro con la enfermedad de Alzheimer (2000)
recuperado de: https://www.brightfocus.org/espanol/la-enfermedad-de-alzheimer-y-la-demencia/cerebro-con-la-
enfermedad-de-alzheimer

19
Las diferencias entre los efectos cognitivos típicos relacionados con la edad los cambios y signos
de Alzheimer pueden ser inicialmente síntomas sutiles que empeoran gradualmente para recordar
nueva información. Esto ocurre porque las primeras neuronas que se dañan y se destruyen
generalmente se encuentran en regiones involucradas en la formación de nuevas memorias.
Como las neuronas de otras partes del cerebro son dañadas y destruidas, las personas experimentan
otras dificultades, incluso síntomas como agitación, insomnio y pérdida de memoria (Alzheimer’s
Disease, 2017).

El ritmo al cual los síntomas avanzan de leves a moderado y de esté a severo varía de persona a
persona. En las etapas más avanzadas, las personas necesitan ayuda con actividades básicas de la
vida diaria, como bañarse, vestirse, comer y usar el baño; incluso cuando las personas tienen
dificultad en movimiento, son más vulnerables a las infecciones, incluyendo neumonía
(Alzheimer’s Disease, 2017).

1.4 DIAGNÓSTICO DE LA EA

La EA diagnosticada con los criterios evoluciona de manera lenta a lo largo de diez a doce años,
y existe amplio consenso al considerar que cuando aparecen los primeros síntomas, el proceso
patológico lleva ya entre diez y veinte años presente en el cerebro.

Actualmente, el diagnóstico de la EA se basa en la aplicación de criterios clínicos, ya que hasta la

fecha no se han establecido marcadores biológicos con la fiabilidad y especificidad necesarias. Se
han definido criterios generales para demencia, como lo menciona la asociación americana de
psiquiatras (1994). (Robles A, 2002, citado en Valls-Pedret C, 2010).

Es necesario realizar una evaluación neuropsicológica para demostrar que existe anomalía de
funciones cognitivas o que tales funciones están indemnes y solamente hay trastorno simple de la
memoria, sin criterios definitorios de demencia, y con mucha frecuencia asociado al
envejecimiento fisiológico (Logie, Della Sala, MacPherson, & Cooper, 2007 citados en Fermoso
J, 2011).

El diagnóstico de EA se establece en caso de que existan otras enfermedades que pueden explicar
el deterioro. Los criterios diagnósticos actuales de EA conllevan algunos inconvenientes
importantes, siendo el principal de ellos que cuando los pacientes presentan los criterios
mencionados ya han desarrollado una demencia, presentando un deterioro significativo en varias
áreas cognitivas, por lo que el grado de patología presente en el cerebro ya es generalizado. Por
consiguiente, probablemente es demasiado tarde para que puedan beneficiarse de una posible
intervención farmacológica que modifique el curso evolutivo de la enfermedad. Además, estos
criterios no permiten un diagnóstico etiológico de EA, sino que éste se realiza por exclusión (Valls-
Pedret C, 2010).

20
Tabla 1.Criterios de investigación para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (EA) (Dubois B, et al.2017). EA
probable: criterio A más uno o más de uno de los criterios B, C, D o E que apoyan el diagnóstico tomado de (Valls-
Pedret C, 2010)

CRITERIO DIAGNÓSTICO CENTRAL

A. Presencia de alteración de memoria episódica significativa que incluya las siguientes características:
– Cambio gradual y progresivo de la función amnésica referido por los pacientes o informadores de al menos seis
meses de evolución
– Evidencia objetiva de la alteración significativa de la memoria episódica medida mediante test que evalúen
principalmente el déficit de evocación que no mejore con pistas o en las pruebas de reconocimiento, controlando
previamente que la fijación haya sido normal
– La alteración de memoria episódica puede ser aislada o asociada a otros cambios cognitivos cuando la EA es
inicial o conforme ésta avanza
Rasgos que apoyan el diagnóstico
B. Presencia de atrofia del lóbulo temporal medial
– Pérdida de volumen hipocampal, córtex entorrinal y amígdala, evidenciada por cambios cualitativos visuales
observados en la resonancia magnética (teniendo en cuenta las características de la población de la misma edad) o
bien cambios cuantitativos evaluados mediante estudios de volumetría en las regiones de interés (teniendo en cuenta
las normas de la población de la misma edad)
C. Biomarcador anormal en líquido cefalorraquídeo
– Concentraciones bajas de β-amiloide, concentraciones incrementadas de tau o concentraciones incrementadas de
fosfo-tau, o bien una combinación de estas tres

D. Patrón específico funcional cerebral mediante tomografía por emisión de positrones

– Reducción del metabolismo en áreas temporoparietales bilaterales
– Otros ligandos bien validados, incluyendo aquéllos que emergerán en un futuro inmediato, como el componente
B de Pittsburgh o el FDDNP
Criterios definitivos para EA
La EA se considerará definitiva si los siguientes criterios están presentes:
– Evidencia clínica e histopatológica de la enfermedad (mediante autopsia cerebral o biopsia), aplicando los
criterios de la NIA-Reagan para el diagnóstico post mortem de EA; ambos criterios deben estar presentes
– Evidencia de criterios clínicos y genéticos de EA (mutaciones en el cromosoma 1, 14 o 21); ambos criterios deben
estar presentes

1.5 EFECTOS GENÉTICOS

Se han determinado varios genes asociados a la EA : El gen de la proteína precursora amiloidea

(PPA), localizado en el cromosoma 21, el gen de la presenilina 1 (PS1), localizado en el
cromosoma 14, y el gen la presenilina 2 (PS2), localizado en el cromosoma 1, también se ha
descrito que el alelo de la apoliproteína E (ApoE), localizado en cromosoma 19, es un importante
factor de origen para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en la forma esporádica y a
temprana edad (Wandosell, 2014).

Si bien la EA es una enfermedad mayoritariamente esporádica, en un 90-95%, (según poblaciones

de estudio), hay variantes genéticas de trasmisión dominante en un porcentaje entre 5-10%,
denominada Enfermedad de Alzheimer familiar, (FEA). Actualmente, se han caracterizado tres
genes mutantes de la FAD, presentes en los cromosomas humanos 21, 14 y 1; correspondientes a
las Proteínas: Precursora del Amiloide (APP), Presenilina 1 (PS1) y Presenilina 2 (PS2),
respectivamente. (Andersen, 2006 citado en Wandosell, 2014).

21
Aproximadamente en el 60% de las formas tempranas de EA existe una historia familiar de la
enfermedad, y en el 13% la FAD (Alzheimer familiar), sigue un patrón de herencia de tipo
autosómico dominante (Setó-Salvia & Clarimón, 2010). En el año 1987 el estudio genético de
familias con segregación autosómica dominante de la enfermedad evidenció el primer ligamiento
genético en el brazo largo del cromosoma 21 (St George-Hyslop et al., 1987 citado en Setó-Salvia
& Clarimón, 2010).

También al hecho de que en la misma región cromosómica (del brazo q del cromosoma 21) se
localizara el gen que codifica la proteína mayoritariamente presente en las placas seniles de
cerebros enfermos (el péptido β-amiloide) dio lugar al descubrimiento, en 1991, de las primeras
mutaciones en APP, las cuales se relacionaban inequívocamente con la EA familiar (FAD)
(Chartier-Harlin et al., 1991 y Goate et al., 1991citado en Setó-Salvia & Clarimón, 2010).

Existen tres genes que se han asociado a formas preseniles autosómicas dominantes de la
enfermedad: el gen que codifica para la proteína precursora del péptido beta-amiloide (APP) y los
genes de las presenilinas (PSEN1 y PSEN2). Un cuarto gen, el gen de la apolipoproteína E
(APOE), es el único gen de susceptibilidad mayor para las formas, tanto esporádicas como
familiares, tardías, de EA (Setó-Salvia & Clarimón, 2010).

Como lo menciona (Menéndez,2002): El primer hecho que involucró el cromosoma 21 con la EA

partió de que los individuos con síndrome de Down (trisomía21) invariablemente desarrollaban
rasgos clinicopatológicos de la enfermedad, después de cumplir los 30 años, estos empezaban a
presentar placas seniles; es el primer suceso anatomopatológico observable en los paciente con
EA. Las placas seniles son depósitos extracelulares de beta-amiloide en la sustancia gris del
cerebro asociadas con la degeneración de las estructuras neuronales, así como una abundancia en
micro glía y astrocitos; investigaciones realizadas, sobre la estructura de éstas placas, demostraron
que su principal constituyente era el beta amiloide (βa), producto natural del metabolismo de la
proteína precursora del amiloide (PPA). La APP es codificada por un gen localizado en el
cromosoma 21 en su brazo Q, en la región 21q 11.2-q21. (Menéndez, Padrón, & Rodríguez, 2002)
La APP se expresa en numerosas células y tejidos del organismo, incluyendo las neuronas, las
células musculares lisas de la pared vascular y las plaquetas, pero a pesar de esto aún se desconoce
la función de la APP en la célula. La APP solamente se encuentra un pequeño subgrupo de casos
de EAF (Menéndez, Padrón & Rodríguez, 2002) .

1.5.1 PROTEÍNA PRECURSORA DEL AMILOIDE (APP)

El estudio y caracterización de la proteína APP (Proteína precursora amiloidea) puso de manifiesto

que es una proteína ubicua y muy conservada evolutivamente. La proteína APP es una
glucoproteína transmembrana de tipo I formada por 770 aminoácidos, que es procesada por
distintas proteasas (llamadas α, β y γ secretasas).

En humanos está codificada por 18 exones que pueden originar hasta 8 proteínas diferentes; todas
las variantes menos una, contendrían una región transmembrana. De todas las posibilidades se
consideran las variantes APP 695, APP750 y APP770 como las mayoritarias. (Wandosell, 2014)
(Figura 7).

22
Se ha establecido que las alteraciones de la dosis génica de APP podrían dar lugar al 8% de los
casos familiares tempranos de EA (Rovelet-Lecrux et al., 2006). Se ha descrito la duplicación de
un segmento del cromosoma 21 que contiene el gen APP en distintas familias con formas
autosómicas dominantes de la enfermedad de Alzheimer.

Figura 7.Esquema representativo de la proteína amiloide humana obtenida a partir de los exones que la codifican. El
péptido amiloide (βA) está representado en la porción correspondiente a la región transmembrana y la región
extracelular. Las posiciones S, N y PG (en amarillo) indican la posición de la glicosilación de tipo O, N y de tipo
proteoglicano respectivamente. Los exones más significativos, L, KPI y OX2 se indican en la proteína con diferentes
colores. Tomado de (Wandosell, 2014)

Gen APOE

El gen APOE se encuentra en el cromosoma 19 como factor de riesgo para la EA de inicio tardío
o Alzheimer esporádico; está demostrado que éste gen tiene varios alelos: el 2, el 3 y el 4. Tanto
en sujetos normales como en EA; el menos frecuente es el 2 y el más común el 3; sin embargo, en
sujetos con EA se observa el alelo E4 con una frecuencia casi igual al 3. El gen APOE 4 se puede
presentar tanto de forma heterocigótica (inicio de la enfermedad entre 5 y 10 años, como
homocigota (inicio de la enfermedad entre 10 y 20 años antes) (Álvarez, 2008).

El gen APOE, codifica para tres Isoformas protéicas comunes (ε2, ε3 y ε4) diferenciadas entre sí
por la presencia de los aminoácidos cisteína o arginina en las posiciones 112 y 158 de la APOE.

Este gen, del cual se conocen varios alelos (2, 3 y 4), codifica para una lipoproteína de muy baja
densidad. Específicamente, el alelo ε4 aumenta el riesgo de sufrir Alzheimer mientras que, el alelo
E2 lo disminuye. Es significativo puesto que, los pacientes con el alelo ε4, tienen este alelo
aumentado en un 150% comparado con la población no afectada.

La isoforma ε4 en el gen APOE se ha relacionado con un incremento de proteína C reactiva (PCR),

así como la variación en los niveles de diversos marcadores lipídicos, como LDL colesterol. Una
de las tres formas del gen APOE-2, 3 o 4-de cada padre La forma e3 es la más común, con 50 por

23
ciento a 90 por ciento de las personas que tienen uno o dos copias en su genoma. (Mahley & Rall,
2000 citados en Alzheimer’s Disease, 2017).

1.5.2 FACTORES GENÉTICOS EN LA DEMENCIA

El gen APOE es un factor de riesgo para EA, dado que la probabilidad de desarrollo de la
enfermedad de los portadores de ɛ4 es 4 veces mayor que el de los portadores de ɛ3/ɛ3. Los
portadores homocigotos ɛ4/ɛ4 tienen un riesgo 14 veces mayor (Romero, Domínguez, Barahona,
& Rodríguez, 2015).

Sin embargo, los portadores de ɛ2 tienen un menor riesgo de EA. Los genes APP, PSEN1 y PSEN2
se asocian de manera causal con EA de inicio precoz (casi siempre antes de los 60 años). Pero
estas formas de herencia autosómica dominante solo suponen un 1% de los casos. La inmensa
mayoría de los casos responde a un modelo multifactorial de herencia poligénica. En los últimos
años se han asociado un gran número de genes (CLU, CR1, PICALM, ABCA7,
MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33, CD2AP, BIN1, TREM2, etc.) que aumentan el riesgo de EA
moderadamente en el contexto de un modelo de herencia poligénica (Ringman & Coppola, 2013
citados en. F. Romero, 2015) También se desarrollan las mutaciones en los genes MAPT, PGNR
y C9orf72. (Ferrari et al., 2014; Citado en Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015).

1.5.3 GENES DE LAS PRESENILINAS: PSEN1 Y PSEN2

En 1995 se clonó el gen responsable del 50% de los casos familiares de la EA (Sherrington et al.,
1995 citados en Setó-Salvia, 2010). Este gen se llamó S182 y poco después se bautizó como
presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se han descrito 177 mutaciones distintas en PSEN1, las cuales
causan EA a edades tan tempranas como los 23 años, aunque en la mayoría de los casos la
enfermedad se presenta entre la cuarta y quinta décadas de vida (Pérez-Tur, 2001 citado en Setó-
Salvia, 2010). Pocos meses después de su descubrimiento, y gracias al proyecto internacional de
secuenciación del genoma humano, se encontró en el cromosoma 1 una secuencia genética muy
similar a PSEN1 (Rogaev et al., 1995 citado en Setó-Salvia, 2010).

El análisis de este gen permitió descubrir el tercer locus relacionado con formas familiares de la
enfermedad. Este gen, inicialmente llamado E5-1, pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2),
es responsable de una proporción muy pequeña de los casos de EA autosómicos dominantes
(menos del 1%) y, a la fecha, tan sólo se han descrito 14 mutaciones (Setó-Salvia, 2010).

1.5.4 MUTACIONES GENÉTICAS

Como lo menciona Bekris, Yu, Bird, & Tsuang, (2010), Un pequeño porcentaje de casos de
Alzheimer (los estimados de 1 por ciento o menos) se desarrollan como resultado de mutaciones a
cualquiera de tres genes específicos (Alzheimer’s Disease., 2017).

Estas mutaciones involucran el gen para el amiloide proteína precursora (APP) y los genes para la
presenilina 1 y proteínas de presenilina 2. Aquellos que heredan una mutación a la APP o los genes
de presenilina 1 están garantizados para desarrollar Alzheimer. Aquellos que heredan una

24
mutación a la presenilina 2 genes tienen un 95 por ciento de posibilidades de desarrollar la
enfermedad (Goldman et al., 2011) (tabla 2).

Individuos con mutaciones en cualquiera de estos tres genes tienden a desarrollar síntomas de
Alzheimer antes de los 65 años, a veces ya a los 30 años, mientras los que la gran mayoría de las
personas con Alzheimer tienen enfermedad de inicio tardío, en qué síntomas se vuelven evidentes
a los 65 años o más (Alzheimer’s Disease., 2017). (Tabla 3)

Tabla 2.Genética de las formas de enfermedad de Alzheimer familiares con segregación autosómica dominante.
Tomado de Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad de Alzheimer. (2010) Rev Neurol 2010; 50: 360-4

Locus Gen (Símbolo) Cromosoma Proporción Edad de inicio

(Media ± DE)

AD3 PSEN1 14q24.3 20-70% 44 ± 8 años

AD1 APP 21q21 10-15% 49 ± 7 años
AD4 PSEN2 1q31-q42 <1% 59 ± 7 años

Tabla 3.En negrita se encuentran los genes implicados en la EA de inicio presenil, el resto son genes de susceptibilidad
(Rocchi et al. 2003).

PROTEÍNA LOCALIZACIÓN INICIO FAMILIAR Y IMPLICACIÓN

CROMOSÓMICA /O EN LA EA
ESPORÁDICA
PPA 21q21.3-q22.05 Precoz F Confirmado
PSEN1 14q24.3 Precoz F Confirmado
PESN2 1q31.q42 Precoz F Confirmado
APOE 19q32.2 Tardío EYF Confirmado
aM2 12p Tardío E Incierto
LRP 12 Tardío E Incierto
LBP-1c/CP2/LSF 12 Tardío E Incierto
ACE 17q23 Tardío E Incierto
VLDL-R 9pter-p23 Tardío E Incierto
BChE 3q26.1-q26.2 Tardío E Incierto
ACT 14q32.1 Tardío E Y F( ¿) Incierto
IDE 10q23-q25 Tardío/Precoz E Incierto
Tf C2 3q21 Tardío E YF Incierto
Cat D 11p15.5 Tardío/Precoz E Incierto
BH 17q11.2-q11.2 Tardío /Precoz E Incierto
TGF-β1 19q32.2 Tardío E Incierto
5-HTT 17q11.1-q12 Tardío E Incierto
Promotor APOE 19q32.2 Tardío /Precoz E Incierto
NOS 3 7q35 Tardío E Incierto
CST3 20p11.2 Tardío E Incierto
Promotor PSEN1 14q24 Precoz EYF Incierto

1.6 HISTORIA DEL CONCEPTO DE DEMENCIA

El término “demencia” fue usado por diversos autores a lo largo de la historia, pero su sentido ha
ido evolucionando. En el siglo I a.C., el poeta romano Lucrecio lo usó en su obra De rerum natura

25
con el sentido de “locura” o “delirio”. Cicerón, contemporáneo de Lucrecio, usó el término de
demencia tanto como sinónimo de locura como para referirse a una pérdida de memoria en la
ancianidad debida a una enfermedad (Guajardo,2016).
Sin embargo, a partir de 1700 empieza a usarse, primero en Francia y posteriormente en otros
países de Europa, el término de demencia para designar estados de disfunción cognitiva con una
connotación médica. Diderot y d'Alembert, en 1765, definieron la demencia como una
“enfermedad que puede ser considerada como la parálisis del espíritu, que consiste en la abolición
de la facultad de razonar” (Slachevsk,2008 citado en Guajardo,2016) .
El concepto actual de demencia se construyó a finales del siglo XIX y a principios del siglo XX
bajo un paradigma cognitivo: las demencias consistirían sólo en trastornos irreversibles de las
funciones intelectuales del cerebro (de las personas).(Berrios, 1996 citado en Fermoso,2011).
Afortunadamente, en las dos últimas décadas se ha avanzado en la comprensión de los trastornos
no cognitivos de las demencias, como en el caso de las demencias frontotemporales, que se
presentan principalmente con trastornos de la conducta, y en comprender mejor las enfermedades
que se sitúan en el límite entre la neurología y la psiquiatría (Fermoso ,2011).
Las demencias se caracterizan por dos elementos fundamentales: la persona ha experimentado un
deterioro desde su nivel de funcionamiento previo y la demencia interfiere claramente con el
trabajo o las actividades habituales (Knopman, Boeve, & Petersen, 2003 citando en Fermoso
,2011).
Se han propuesto distintas definiciones de las demencias, y en la mayoría se retienen los siguientes
elementos: a) las demencias son un síndrome adquirido y crónico, por lo tanto se diferencian del
retraso mental y del síndrome “confusional”; b) las demencias son generalmente irreversibles y
son causadas por lesiones estructurales en el cerebro; c) se caracterizan por un deterioro de las
capacidades intelectuales, acompañado frecuentemente de trastornos del comportamiento y, en
ocasiones, de trastornos del movimiento; d) los trastornos presentados por los pacientes interfieren
con sus habilidades sociales y pueden ocasionar la imposibilidad de llevar una vida independiente
(Trimble, 1996 citado en Fermoso, 2011).

1.6.1 EL TÉRMINO "DEMENCIA"

Etimológicamente la palabra "demencia" está formada por el prefijo de (ausencia), mente (mente)
y por el sufijo ia (condición o estado). Los criterios del DSM-V (Manual diagnóstico y estadístico
de los trastornos mentales), todavía en desarrollo, sugieren que se utilice "trastorno neurocognitivo
mayor" para reemplazar
La demencia es una patología clínica pluri-etiológica el cual se caracteriza por un déficit cognitivo
que presume un deterioro respecto al nivel y que afecta la capacidad de la persona de llevar a cabo
una vida normal e independiente, lo cual induce pérdida de autonomía.

1.7 CLASIFICACIÓN DE LA DEMENCIA

La demencia ha sido clasificada de acuerdo a diversos criterios. La clasificación más utilizada se

basa en las enfermedades que causan el síndrome demencial, que puede ser llamada clasificación

26
etiológica, o más apropiadamente nosológica, ya que no sabemos la etiología de muchas
enfermedades.

Se distingue entre las demencias corticales subcorticales o córtico-subcorticales en función de las

estructuras afectadas de forma preeminente. La diferencia clínica, fundamental es la presencia de
trastornos motores, que en las demencias subcorticales están prácticamente siempre presentes y
pueden preceder al trastorno cognitivo. (Tabla 5)

El perfil de alteración cognitiva suele también variar, predominando en las formas subcorticales el
enlentecimiento y la disfunción ejecutiva, frente a los clásicos síntomas de afasia apraxia- agnosia
y amnesia de las demencias corticales La demencia es un síndrome con múltiples causas, siendo
el criterio etiológico el más empleado a efectos de clasificación de la misma (Romero, Domínguez,
Barahona, & Rodríguez, 2015).

Tabla 4 y 5.Clasificación etiológica de las demencias tomado de: Demencias F. Romero Delgado, R. Domínguez
Rubio, R. Barahona Hernando, O. Rodríguez Gómez Medicine: Programa de Formación Médica Continuada
Acreditado, ISSN 0304-5412, Serie 11, Nº. 72, 2015, págs. 42

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS DEMENCIAS

DEMENCIAS PRIMARIAS DEGENERATIVAS
Demencia tipo Alzheimer

Otras demencias degenerativas primarias

Degeneración lobular frontotemporal

Variante conductual

Afasia progresiva primaria

Afasia progresiva no fluente

Variante semántica

Afasia progresiva logopénica

Demencia con cuerpos de Lewy

Demencia por priones

Encefalopatía familiar con cuerpos de neuroserpina

Enfermedades degenerativas en las que la demencia puede formar parte del

cuadro clínico

Corea de Huntington, pseudo enfermedad de Huntington tipo 2, degeneración cortico basal, parálisis
supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson, enfermedad de la motoneurona, atrofia multisistema,
Heredoataxias.

27
Tabla 5.Clasificación etiológica de las demencias tomado de: Demencias F. Romero Delgado, R. Domínguez Rubio,
R. Barahona Hernando, O. Rodríguez Gómez Medicine: Programa de Formación Médica Continuada Acreditado,
ISSN 0304-5412, Serie 11, Nº. 72, 2015, págs. 42

DEMENCIAS SECUNDARIAS

Vasculares

Isquémicas: demencia multiinfarto, demencia por infarto estratégico, estado lacunar, enfermedad de
Binswanger (leuco encefalopatía subcortical arterioesclerótica), angiopatías hereditarias (CADASIL,
CARASIL) angiopatía hipertensiva y arterioesclerótica, vasculitis

Isquémicas-hipóxica: encefalopatía difusa anóxico-isquémica o restringida debido a la vulnerabilidad

selectiva. Infartos incompletos de la sustancia blanca. Infartos en zona fronteriza.

1.8 ETIOPATOGENIA DE LA DEMENCIA

La demencia es una forma clínica que puede estar causada por varias enfermedades. Cualquier
causa que ocasione un daño estructural o un mal funcionamiento de los sistemas y circuitos
relacionados con la cognición es capaz de producir una demencia. Usualmente, esta alteración
debe afectar a amplios sectores de la corteza y los circuitos subcorticales para que pueda producir
una demencia (Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015.

La excepción serían las lesiones focales en zonas críticas para la cognición como el tálamo, el
núcleo caudado o áreas corticales de asociación multimodal como el giro angular que pueden dar
lugar a una demencia (Galasko, 2013 citado en (Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez,
2015 ).

En ocasiones, este daño puede ser silente y pasa desapercibido pero la acumulación de lesiones
cerebrales es lo que lleva a la demencia. En otras ocasiones, las lesiones se producirán con una
consecuencia clínica más evidente; la demencia en relación con un evento (Romero, Domínguez,
Barahona, & Rodríguez, 2015).

Dentro de los procesos silentes, hay que distinguir las enfermedades neurodegenerativas que
cursan de forma progresiva, de las que presentan lesiones exactas que no son capaces de producir
clínicamente demencia por sí solas, pero sí mediante la acumulación de las mismas, y que pueden
simular un curso progresivo como son algunos casos de DV o enfermedad desmielinizante
(Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015).

En general, es importante distinguir dos grupos de causas: los procesos neurodegenerativos

primarios y otros que son una manifestación secundaria de distintas enfermedades. Las
enfermedades neurodegenerativas, a pesar de su variedad, tienen una serie de características
comunes que conviene tener presentes (Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015).

Todas ellas se identifican por un curso lentamente progresivo y comparten la presencia de una
pérdida neuronal, glial y de fibras nerviosas que se manifiesta macroscópicamente en forma de
atrofia. En todos los casos, anatomopatológicamente se observa el depósito de proteínas Tau,

28
TDP43, (tabla 5.) La proteína o el proceso patológico subyacente (Jellinger, 2010 citado en
Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015).

Si bien es cierto que cada proceso degenerativo tiende a tener afinidad por determinadas zonas
anatómicas, esta predilección es relativa y distintas proteinopatías pueden asentarse en las mismas
regiones cerebrales, dando cuadros clínicos indistinguibles (por ejemplo, DFTvc con depósito de
Tau o TDP-43), por lo que solo la autopsia y no la clínica nos permite conocer la entidad patológica
causal (Sieben et al., 2012 citado en Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015).

Para complicar más el conocimiento de estas enfermedades, en estudios anatomopatológicos es

frecuente encontrar elementos característicos de más de una entidad, aunque sea uno de ellos el
que predomine (por ejemplo, EA con cuerpos de Lewy o depósitos de TDP-43 asociados)
(Schneider, Arvanitakis, Bang, Bennett, & Bennett, 2007), citado en Romero, Domínguez,
Barahona, & Rodríguez, 2015).

El papel de estas proteínas anómalas en la génesis de la enfermedad es controvertido, se discute si

pueden tener un papel causal (como postula la hipótesis de la cascada amiloide en la EA), o si son
un epifenómeno que acompaña a un proceso degenerativo que respondería a otras causas (Jellinger
2010 citado en Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015 ).

Más allá de la existencia de anomalías en el procesamiento proteico, se ha observado que en la

mayoría de estas enfermedades existen procesos de oxidación que afectan a estructuras neuronales
y gliales. Se han documentado también de forma consistente fenómenos inflamatorios con
activación de la microglía (Romero, Domínguez, Barahona, & Rodríguez, 2015).
Tabla 6.Proteínas alteradas en diversas neuropatologías. Tomado de Romero et al., 2015. Medicine: Programa de
Formación Médica Continuada Acreditado, ISSN 0304-5412, Serie 11, Nº. 72, 2015, págs. 4297-4305

DEPÓSITO DE PROTEÍNAS ALTERADAS EN NEUROPATOLOGIAS

Depósitos proteicos
Entidad clínica
EA Beta-amiloide
y
Tau (ovillos neurofibrilares)
Parkinson Alfa-sinucleína
LBD
AMS
DFT variante de conducta TAU
APNF o
Demencia semántica TDP43
u
Otras
PSP TAU
DCB

AMS: atrofia multisistémica; APNF: afasia progresiva no fluente; DFT: demencia

frontotemporal; EA: enfermedad de Alzheimer; LBD: demencia por cuerpos de Lewy; PSP:

parálisis supranuclear progresiva.

29
 CAPITULO II

2.1 NEUROPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La detección neuropatológica de placas amiloides, neuríticas Las placas (NP) y los ovillos
neurofibrilares (NFT) en la autopsia son el estándar de oro actual para la detección de la
enfermedad de Alzheimer (EA) patología (Alzheimer, 1907; Hyman et al., 2012). Placas amiloides
se componen de agregados extracelulares de la proteína B amiloide (Ab). Las NFT consisten en
fibrillas intracelulares de fosforilaciones anormales t-proteína. Las placas neuríticas representan
un subtipo de amiloide placas que se relacionan con neuritas distróficas que exhiben agregados de
proteína T fosforilada anormal (Thal ,2016).
Clínicamente, las personas dementes pueden clasificarse como pacientes con EA sintomática
cuando los perfiles de biomarcadores patológicos (patológicamente cerebrales) niveles de líquido
(CSF) de proteína β amiloide (Aβ) (Andreasen, et al, 1999; Niels Andreasen, et al, 1999; Skoog
et al, 1995 citados en Thal,2016), atrofia cerebral en la resonancia magnética (MRI) niveles
(Ewers, et al., 2013; Leys, Scheltens, & Steinling, 1991; Scheltens, Launer, Barkhof, Weinstein,
& Jonker, 1997 citados en Thal,2016) o tomografía por emisión de positrones para la patología del
Aβ (PET amiloide) (Klunk et al., 2004) indican que la demencia es causada por patología EA
(McKhann et al., 2011citado en Thal,2016). Estos biomarcadores también pueden ser evaluados
en individuos no dementes (Sjögren et al., 2001citados en Thal, 2016).
La EA patológicamente se caracteriza por la pérdida de las sinapsis, la presencia de placas seniles
extracelulares y agregados neurofibrilares intracelulares con una severa gliosis (proliferación y
activación de la microglía y de los astrocitos) en la corteza cerebral y en el hipocampo. (Lu, et al
2015). Además de estas dos características se observa una deposición amiloide fibrilar en vasos
cerebrales de pequeño y mediano tamaño. La disfunción vascular resultante de esta deposición
amiloide en las paredes de los vasos cerebrales es considerada actualmente como un elemento
activo en el mecanismo de neurodegeneración y un contribuyente principal a la patogénesis de la
enfermedad. (Rostagno, Holton, Lashley, Revesz, & Ghiso, 2010 citados en Carvajal, 2016). Las
alteraciones están tipificadas por atrofia generalmente simétrica y difusa de los giros cerebrales,
que se evidencia en la disminución del espesor de las circunvoluciones, aumento en la profundidad
de los surcos y también la disminución del peso y volumen cerebral (Guimera, Girones, & Cruz-
Sánchez, 2002).
La atrofia afecta a los lóbulos temporales (más frecuentemente), frontales, parietales u occipitales.
El patrón de atrofia más común es el difuso, seguido por una combinación de atrofia fronto-
temporal, frontal o temporal aisladas, y en menor proporción puede haber un compromiso parieto-
occipital. Según la información disponible actualmente (Taipale et al, 2017).
En la EA, esto equivale a la progresión de la enfermedad desde una fase asintomática, a través de
un largo período preclínico durante el cual se reflejan los cambios fisiopatológicos al aumentar la
evidencia de la producción de placas seniles, a la fase sintomática, durante la cual los cambios
cognitivo son más notables, el deterioro se hace cada vez más evidente, con la eventual pérdida de
independencia y muerte. Estos cambios en los componentes individuales del continuo se producen
en una de manera secuencial pero superpuesta (Taipale et al., 2017).

30
En la autopsia la presencia de patología de la enfermedad, incluso patología grave, se detecta con
frecuencia cuando no hay síntomas presentes antes de la muerte. Esta situación e se aplica a la
enfermedad de Alzheimer (EA), donde alrededor de un tercio de los criterios se cumplen estrictos.
Los criterios neuropatológicos para esta enfermedad en la autopsia no se detecta durante la vida (
Mortimer, Borenstein, Gosche, & Snowdon et al., 1997) ; Grupo de Neuropatología del Estudio
de la Función Cognitiva y el Envejecimiento del Consejo de Investigación Médica (MRCCFAS),
2001; Schneider et al., 2007; Snowdon et al., 1997 citados en Borenstein, 2016).
2.2 PATOGÉNESIS

Los principales hallazgos neuropatológicos de EA son placas amiloides, marañas extracelulares

neurofibrilares intracelulares (NFT), deterioro sináptico y neuronal muerte. La hipótesis de la
cascada amiloide sugiere que el agregado de placas amiloides interfiere con actividad sináptica e
inicia efectos que causan disfunción inter e intraneuronal y finalmente la muerte celular esto los
mayores representantes del comienzo de la EA (Wint , 2017 citado en . (Ulep, Saraon, & McLea,
2018)
2.3 PÉRDIDA DE NEURONA Y SINAPSIS

Pérdida de neurona y sinapsis en EA, y la placa de Aβ son las causantes de la muerte de neuronas
en el núcleo basal de Meynert, lo que resulta en disminución en la síntesis y liberación de
acetilcolina (Ach), junto con un aumento en la actividad de la acetilcolinesterasa, alteración de la
señalización acetilcolina muscarínica por la vía, y una disminución de la función de la señalización
colinérgica. Estos cambios alteran indirectamente el N-metil D-aspartato actividad del receptor
(NMDA), que resulta en la neurotoxicidad del glutamato. Debido a que la placa es concentrada en
los ganglios basales, en parte de los temporales lóbulo y neo corteza, afecta la memoria y función
ejecutiva están afectados. (Alzheimer’s Association., 2016 Citado en Ulep, Saraon, & McLea,
2018)). Pérdida del rafe medio y del locus cerúleus neuronas en el tallo cerebral conducen a déficits
en la serotonina y norepinefrina, respectivamente. En EA, disforia y el insomnio son causados por
anormal cerebral produciendo serotonérgica y adrenérgica (Ulep, Saraon, & McLea, 2018).
2.4 PATOLOGÍA MACROSCÓPICA

Las alteraciones están tipificadas por atrofia generalmente simétrica y difusa de los giros cerebrales
que se evidencia en la dispersión y volumen cerebral (existe una correlación negativa entre el peso
del encéfalo y el tiempo de evolución de la enfermedad). La atrofia levemente asimétrica es menos
frecuente. La atrofia afecta a los lóbulos temporales (más frecuentemente), frontales, parietales u
occipitales (Guimera, Girones, & Cruz-Sánchez, 2002).
El patrón de atrofia más común es el difuso, seguido por una combinación de atrofia fronto-
temporal, frontal o temporal aisladas, y en menor proporción puede haber un compromiso parieto-
occipital (Guimera, Girones, & Cruz-Sánchez, 2002).
Secciones a través de los hemisferios cerebrales revelan un adelgazamiento de la lámina cortical y
dilatación simétrica del sistema ventricular (hidrocéfalo «ex-vacuo»). Los ganglios basales,
diencéfalo, mesencéfalo y el tronco cerebral no muestran anormalidades notables. El cerebelo no
muestra lesiones francas (Guimera, Girones, & Cruz-Sánchez, 2002).

31
2.5 PATOLOGÍA MICROSCÓPICA
Tabla 7.Patologías microscópica Tomado de (Guimera, Girones, & Cruz-Sánchez, 2002)

Placas seniles (PS), (difusas y clásicas).

Ovillos neurofibrilares (DNF).
Hilos del neurópilo (HN)
Pérdida neuronal y de sinapsis (degeneración neuronal).
Depósitos de amiloide en el cerebro y vasos
Degeneración gránulo-vacuolar en las células
Presencia de cuerpos de Hirano.
Gliosis reactiva.
Aumento de las células de la microglía.
Alteraciones pseudo-espongiformes.

El hipocampo, el subiculum, la amígdala y las áreas de asociación neocorticales muestran las

alteraciones más graves. El hipocampo y la corteza del lóbulo temporal están casi siempre
afectados y muestran un patrón topográfico del progreso que fue utilizado para definir varias etapas
histopatológicas tempranas y tardías de la EA (Fig.8) (Braak H, 1991 citando en Guimera, Girones,
& Cruz-Sánchez, 2002).
Las placas son lesiones del neurópilo (figura 10) de estructura esferoide que miden
aproximadamente 20-100 μm de diámetro. Además de la proteína β-amiloide, se han detectado
muchas sustancias en PSs incluyendo amiloide sérico P así como varias proteínas de fase aguda,
factores de complemento proteoglicanes, apolipoproteína ε4, citoquinas y una proteína no
caracterizada llamada NAC (componente no amiloide) que deriva de la sinucleina. Se han descrito
varios subtipos de placa en función del contenido relativo de amiloide, neuritas distróficas, células
gliales o la presencia de capilar central. (Guimerá, 2002) (Figura 10).

Figura 8.Visión superior del cerebro de un paciente afecto

de EA. En el hemisferio izquierdo ha sido eliminada la
aracnoides y gran parte de los vasos que ocupan el espacio
subaracnoideo. Nótese la marcada atrofia cerebral,
Recuperado: https://www.pinterest.es

32
Figura 9 y 10 .Placas seniles Las placas seniles son depósitos extracelulares insolubles formados por la agregación del
llamado péptido β-amiloide (Aβ). Recuperado de
http://www.zonamedica.com.ar/categorias/medicinailustrada/enfermedaddeal/placas_seniles.htm

(Figura 10) las dos principales lesiones cerebrales que caracterizan la patología de EA, el enredo
neurofibrilar y la placa neurítica. La presencia de un gran número de estas lesiones microscópicas
en gran parte del cerebro es la base para el diagnóstico neuropatológico de esta enfermedad. Sin
embargo, muchos individuos cumplen varios conjuntos de criterios neuropatológicos para esta
condición, pero no cumple con los criterios clínicos para la demencia o incluso para la discapacidad
cognitiva leve. Por lo tanto, parece que la presencia de placas y ovillos en la autopsia es necesario,
pero no suficiente, para causar los resultados clínicos de interés (Borenstein ,2016).

Las placas se observan en el intersticio, entre neuronas. Miden entre 20 y 100 micras y están
constituidas por un núcleo o core cuyo principal componente es la beta amiloide (BA). Este núcleo
se encuentra rodeado por neuritas degeneradas, microglias activadas y astrocitos que le dan un
aspecto de nido. Otras sustancias que conforman las PS son la alfa sinucleína (principal
componente no amiloide), alfa 1 antiquimotripsina, alfa 2 macroglobulina, la apolipoproteína E,
ubiquitina y las presenilinas. Se distinguen neuronas con degeneración neurofibrilar alrededor pero
no en contacto con las placas (Figura 9). Por su aspecto se clasifican en:

 Difusas. Formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide, sin
neuritas degeneradas. Su centro y sus límites no están bien definidos.
 Primitivas. Son las más frecuentes. Se caracterizan por depósitos extracelulares
desordenados de Aβ no fibrilar o escasamente fibrilar. No presentan centro definido pero
sus límites son más precisos.
 Clásicas. También llamadas placas neuríticas, presentan un centro amiloide y una corona
en la periferia compuesta por astrocitos reactivos, microglía y neuritas distróficas que
corresponden a dendritas y axones degenerados.
 Quemadas. Sólo presentan un centro condensado de amiloide. No tiene componentes
celulares (Álvarez, 2008).
33
Estas formas representan los diferentes estados evolutivos de las placas, que comienzan con la
acumulación difusa de amiloide, luego éste se organiza y define, asociándose la respuesta
inmunológica y finalmente desaparecen los elementos celulares (Álvarez, 2008).

2.7 OVILLOS NEUROFIBRILARES (ONF)

Las neuronas presentan acumulación de inclusiones en forma de llama alargada y a veces forman
una cesta alrededor del núcleo. Son basófilos a la tinción hematoxilina y eosina (HE) y tiñen
fuertemente con tinciones de plata. Sucesivamente las inclusiones llenan el citoplasma,
particularmente en el soma y la dendrita apical facilitando la neuorodegeneración y muerte
neuronal principalmente por mecanismos apoptóticos, quedando luego sólo el cito esqueleto
(nódulos sepulcrales o fantasma) (Álvarez Sánchez ,2008) (Figura 11).

El desarrollo de nuevas metodologías de tinción permite visualizar las proteínas Tau fosforiladas
cuando aún son solubles, en estados cada vez más tempranos llamados pre-fibrilares, que son la
base de la clasificación según los estados evolutivos de Braak, lo que ha sugerido cambios en los
criterios diagnósticos patológicos. (Figura 11) (Wang, 2002 citando en Álvarez Sánchez, 2008).

2.8 CRITERIOS PARA LA EA NEUROPATOLÓGICA

Los estudios epidemiológicos se basan en la existencia de criterios uniformes para comparaciones

externas. Para afirmar que un paciente tiene una enfermedad de Alzheimer definida, él o ella deben
cumplir dos conjuntos de criterios, clínicos durante la vida y criterios neuropatológicos para en la
autopsia.

Históricamente, se han desarrollado varios conjuntos de criterios neuropatológicos para definir

EA. El intento inicial de desarrollar un consenso conjunto de criterios para La EA neuropatológica
ocurrió en 1985 (Khachaturian, 1985) poco después de la Criterios diagnósticos de NINCDS-
ADRDA para EA clínica (McKhann et al., 1984) fueron publicados. Estos criterios, a menudo
conocidos como los criterios de Khachaturian, fueron desarrollados por un panel de
neuropatólogos que se reunieron para desarrollar "criterios microscópicos mínimos" para EA que
podría ser utilizado en autopsias de hospitales generales (Borenstein, 2016).

Los criterios de Khachaturian especifican las áreas del cerebro que ser examinadas para que el
diagnóstico sea hecho y establece el número de placas y ovillos que deben verse en secciones
tomadas de la neocorteza para establecer el diagnóstico en pacientes postmortem y determinar los
criterios de acuerdo al número de placas y ovillos relacionados con la edad del paciente fallecido.
Con el aumento de la edad, el número de placas necesario para el diagnóstico aumenta y la cantidad
de ovillos neurofibrilares disminuyen (Borenstein ,2016).

A principios de la década de 1990, una segunda conferencia de consenso llevó al Consorcio a

Establecer un registro para los criterios de la enfermedad de Alzheimer (CERAD en sus siglas en
inglés) para neuropatológico “anuncio”. Los criterios de CERAD (Mirra et al., 1991 Citado en
(Borenstein, 2016) agregaron grados de certeza al diagnóstico, es decir, posible, probable o
definitivo criterios clínicos y dejó caer el requisito por completo para que haya ovillos

34
neurofibrilares en la neocorteza para hacer el diagnóstico. En adición, requerían que solo las
personas con antecedentes clínicos de EA recibieran un diagnóstico, reconociendo la práctica
general de los neuropatólogos de usar la descripción clínica además de sus observaciones para
llegar a diagnósticos neuropatológicos (Borenstein ,2016).

En lugar de contar las placas, proporcionaron imágenes para calificar la gravedad de placas en una
de tres categorías semicuantitativas: dispersa, moderada, o severo; se usaron criterios dependientes
de la edad con una mayor densidad de placa requerido para el diagnóstico a edades más avanzadas
(Borenstein ,2016).

Debido a que los criterios hacen que sea más dificultoso para las personas mayores recibir un
tratamiento neuropatológico diagnóstico de EA, tenían el efecto de atenuar el aparente aumento
exponencial de la frecuencia de esta enfermedad con la edad. Finalmente, en edades avanzadas,
ninguno de los criterios requería la presencia de ovillos neurofibrilares en la neocorteza para llegar
al diagnóstico. A mediados de la década de 1990, los datos comenzaron a acumularse mostrando
que neurofibrillas. Neocorticales (Borenstei, 2016). Estaban más relacionados con el deterioro
cognitivo que las placas seniles (Bierer et al., 1995 citado en Borenstein Amy R, (2016). Estos
datos contribuyeron al desarrollo de los criterios de Reagan en 1997 (Hyman y Trojanowski, 1997
citados en Borenstein, 2016), en los que la presencia de los ovillos neurofibrilares neocorticales se
consideró necesario para el diagnóstico de alta probabilidad de EA neuropatológica y qué la edad
al momento de la muerte no juega un papel en el diagnóstico (Borenstein ,2016).

La principal diferencia entre estos criterios que clasificaron el diagnóstico en probabilidades

"altas", "intermedias" y "bajas" de EA y la del criterio CERAD, era el requisito de que además de
las placas, los enredos deben estar presentes en la corteza para probabilidades altas y en el sistema
límbico para probabilidades intermedias de la EA neuropatológica. Además, se recomendó utilizar
las técnicas de estatificación Y las bajas para la determinación de la ubicación y presencia de
ovillos neurofibrilares. Al igual que los criterios de CERAD, los criterios de Reagan requerían que
el paciente tenga demencia durante la vida.

Adicionalmente, para los criterios diagnósticos de alta probabilidad de EA, se incluyó la

determinación de placas neuríticas neocorticales severas clasificación de acuerdo con los criterios
de CERAD y la presencia de marañas neocorticales (etapa V / VI según propuesta de Braak)
(Borenstei, 2016).

Para la probabilidad intermedia, neocortical las placas se clasificaron como moderadas y la etapa
de Braak fue III o IV, lo que indica la presencia de ovillos neurofibrilares en el sistema límbico,
pero no en la corteza cerebral idealmente. En estudios clínico patológicos de individuos no
seleccionados para el estado cognitivo, los criterios de Reagan han sido aplicados sin el requisito
de demencia preexistente. Actualmente, los criterios de Reagan son utilizado tanto para su
propósito tradicional de identificar a las personas con esta enfermedad que estuvieron dementes
durante la vida y en estudios de investigación para identificar personas que cumplen los criterios
neuropatológicos, pero pueden o no cumplir los criterios clínicos para la demencia durante la vida
( Borenstein ,2016).

35
2.9 HISTOPATOLOGÍA

Las características Histopatológicas de EA incluyen: 1) Deposición extracelular de la proteína Aβ

formando placas difusas de agregados Aβ amorfos, principalmente no fibrilares y placas neuríticas
de Aβ fibrilares dispuestas en una conformación plegada β; 2) Formación de neurofibrillas
formando marañas o paquetes intraneuronales (NFT) de agregados de proteína tau, incluyendo tau
hiperfosforilada (p-tau), formando filamentos helicoidales emparejados que se agregan dentro de
las neuronas para crear NFT, lo que lleva a la interrupción de la función del transporte axonal en
los microtúbulo, alterando la sinapsis y produciendo lesión neuronal; y 3) neurodegeneración
progresiva con pérdida de neuronas o sus procesos (axones y dendritas) con un deterioro
progresivo en la función neuronal y consecuente pérdida de neuronas y sinapsis (atrofia) (Raskin
J, 2011, citado en Aisen et al., 2017).

CAPITULO III

3.1 PROTEÍNA TAU Y LA BETA AMILOIDE (AΒ)

Las causas del Alzhéimer no están completamente esclarecidas. Dentro de la multitud de hipótesis
que han ido surgiendo a lo largo de los años, tal vez la teoría amiloidogénica es la que tiene mayor
difusión. Si bien otras como un déficit colinérgico o un fallo metabólico han sido propuestas, o
anteriormente o posteriormente a esta. La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de
los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que gran
parte del deterioro en EA se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor Acetilcolina
(Wandosell, 2014).
La proteína TAU, es abundante en el sistema nervioso central (SNC) y también en el sistema
nervioso periférico (SNP), se ubica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la
unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el cito esqueleto
neuronal. Estas proteínas son abundantes en células nerviosas y están presentes en
oligodendrocitos y astrocitos. Las proteínas Tau trabajan de manera análoga a la proteína globular
llamada tubulina para estabilizar microtúbulos y para ayudar al ensamblaje de la tubulina en los
microtúbulos. Los microtúbulos son unos de los 3 constituyentes mayores del cito esqueleto
neuronal, los otros 2 constituyentes son los neurofilamentos y microfilamentos. Todos forman
parte de la infraestructura neuronal y participan en funciones como el transporte axonal de
nutrientes y otras sustancias, así como el mantenimiento de la integridad estructural de la neurona
(Menéndez, Padrón, & Rodríguez, 2002) En la enfermedad de Alzheimer se observa una
hiperfosforilación de Tau, como consecuencia, el armazón de la neurona se altera y, con él su
forma. Dado que la forma determina la sinapsis, su alteración produce la pérdida de conexiones
neuronales (Menéndez, Padrón, & Rodríguez, 2002).

36
En la EA se produce una sobre producción de la proteína Tau a nivel intracelular. Las células que
Están en las conexiones ipsilateral-cortical son particularmente susceptibles a desarrollar cambios
en el cito esqueleto neuronal (Menéndez, Padrón, & Rodríguez, 2002) .

3.2 ACUMULACIÓN DE TAU (NFTS)

Otra estructura que define un cerebro de EA son los acúmulos neurofibrilares (NFT´s en sus siglas
en inglés o Tangles. Los NFT´s están compuestos por dos tipos de filamentos poliméricos:
filamentos helicoidales apareados (PHFs) y filamentos rectos (SFs). La conformación de ambos
es la proteína tau, como ya mencionamos. La proteína tau en estos agregados tiene una estructura
polimérica y está además altamente fosforilada. Como se indica la acumulación y abundancia de
NFT´s en algunas zonas del cerebro se correlaciona con el grado de demencia. (Figura 15). La
reformulación de la hipótesis amiloidogenica se produce cuando se presentan una serie de
identificaciones en un grupo de demencias como la Demencia Fronto-temporal asociada al
cromosoma 17 (FTDP-17) (Hutton et al., 1998 citado en Wandosell, F. 2014) en la que se
representa una mutación en la proteína tau. A partir de aquí se han descrito una serie de mutaciones
de tau, en las que la patología conlleva demencia y acúmulos de tau del tipo NFT´s o tangles. (Lim
et al., 2001 & Ward, 2012 citados en Wandosell, F. 2014). A partir de aquí se generaron ratones
transgénicos para las dos proteínas mutantes en humanos, tau y APP; o tau, APP y PS1 éstos
generan fenotipos en cerebro que tienen una gran semejanza con las imágenes de cerebros de
Alzheimer conteniendo placas seniles y ovillos neurofribillares .(Mudher A, 2002 citado en
Wandosell, 2014) Esto hace reformular la teoría amiloidogénica en la que la disfunción del APP
y la subsiguiente modificación y disfunción de tau tienen una cierta continuidad (Figura 16)
(Wandosell, 2014).

Figura 11.Representación esquemática de un hemisferio de un sujeto normal (izquierda) y un hemisferio de una

persona afectada por EA (derecha). En escala de colores se representan los estados de ONF de Braak. Los primeros
estados son entorrinales (I y II) con síntomas con síntomas ausentes o leves. Los estados III y IV son llamados límbicos
y se acompañan de déficit amnésico (influye la reserva intelectual) y cambios sutiles de la personalidad. En los estados
corticales (V y VI) continúa el deterioro sumando regiones neocorticales con un patrón inverso a la mielinización,
afectando primeramente las áreas de asociación y finalmente las áreas primarias. En la región superior se observan los

37
estados según el número de placas seniles. Tomado de: Álvarez Sánchez Mario, et al. Fisiopatología de la enfermedad
de Alzheimer

Figura 12.Esquema representativo de los polímeros de tau, sus posibles fosforilaciones y modificaciones
bioquímicas y químicas; y la formación teórica de agregados que formaran los “Ovillos Neurofibrilares
(NFT´s)”.Tomado de: (Wandosell, F. 2014)

Figura 13.Representación esquemática de la Hipótesis Amiloidogenica y algunas de la posible forma de asociar las
modificaciones que se podrían iniciar en la “patología esporádica”. )”.Tomado de: (Wandosell, F, 2014)

3.3

BIOMARCADORES PARA LA DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

38
A la fecha, las técnicas de expresión basadas en biomarcadores EA incluyen:
 Espectrometría de masas (MS)
 Imágenes de resonancia Magnética (MRI),
 Enzimoinmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA)
 Western-blot, inmunohistoquímica (IHC),
 Análisis de múltiples analitos flexibles (xMAP)
 Tomografía de emisión de positrones(PET)

Rong Wang et al. Determinaron las alturas relativas de los picos de las variantes de Aβ comparando
con los estándares internos de los conocidos concentraciones en MS, estableciendo así los niveles
de variantes de Aβ. La repetitividad y sensibilidad de Aβ fueron evaluadas con estas intensidades
pico. (McAvoy et al., 2014) basaron su estudio en una espectrometría de masas en tándem con
cromatografía líquida de inmunoafinidad altamente sensible y selectiva (LCMS / MS) tecnología
para la detección cuantitativa de proteína tau en CSF. Otra técnica utilizada es la de utilizar
anticuerpos monoclonales (mAb) para identificar selectivamente la proteína tau en CSF, seguido
de digestión tríptica para producir fragmentos peptídicos proteotípicos (Shui, 2017).

Los biomarcadores pueden ser útiles para el diagnóstico predictivo de la enfermedad de Alzheimer
(EA). El desafío actual es diagnosticarlo en su fase preclínica. La combinación de líquido
cefalorraquídeo (CSF) los biomarcadores y las imágenes se han investigado extensamente durante
varios años. Puede proporcionar una mayor precisión diagnóstica. Esta revisión discute la
contribución de los biomarcadores clásicos para predecir EA y destaca a nuevos candidatos
identificados como marcadores potenciales para el desarrollo de la EA (Kadmiri, Said, Slassi, El
Moutawakil, & Nadifi, 2018).

Las características del biomarcador ideal según (Kadmiri, et al. 2018), se resumen de la siguiente
manera:

 Una sensibilidad al menos igual al 80%

 Una especificidad al menos igual al 80%
 Un valor predictivo positivo cercano al 90%
 Involucrado en la neuropatología
 Permitir una detección temprana de la enfermedad
 Sea confiable, no invasivo y de bajo costo
 Representar la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer
 Ayudar a diferenciar la enfermedad de Alzheimer de otras demencias

Actualmente, en los centros expertos y redes especializados, se explora la evaluación del LCR
(líquido cefalorraquídeo) de tres biomarcadores para facilitar el diagnóstico: T-tau, fosfo-Tau y
péptido Aβ1-42. Utilizado por separado, cada tres ensayos tienen una sensibilidad superior y
especificidad al 80% para detectar EA. La combinación de la dosis Aβ1-42 y la proteína tau puede
aumente la sensibilidad (80-85%) en el diagnóstico de EA sin disminuir la especificidad, (Kadmiri,
Said, Slassi, El Moutawakil, & Nadifi, 2018).

39
La proteína Tau es uno de los biomarcadores validados para el diagnóstico de EA y tauopatias en
general. (Abramsson et al., 2011, citado Shui, 2017). Como se ha venido mencionando TAU es
una proteína asociada a microtúbulos que forma agregados intracelulares en varios procesos
neurodegenerativos enfermedades denominadas colectivamente tauopatías. La fosforilación
anormal de las proteínas tau es la característica de la patología de esta en EA. (Inge et al., 1986
citando en Shui et al., 2018), pero Tau también se somete a todo tipo de modificaciones
postraduccionales, incluyendo escisión proteolítica (truncamiento), glicación, nitración,
acetilación, O-GlcNAcylation, ubiquitinación y otras modificaciones postraduccionales anormales
(Panza et al., 2016 citado en Shui, 2017). Un trabajo reciente sugiere un rol fisiológico para tau en
dendritas (Shui et al., 2018):

La tau hiperfosforilada y la tau oligomérica son relacionadas con la pérdida sináptica. Los
oligómeros tau proteolíticamente estables son capaces de propagarse entre las neuronas e iniciar
la cascada de proteínas autocompactantes mal plegadas que forman una cascada entre las neuronas.
(Clavaguera et al., 2009 citado en Shui, 2017) Alteraciones del CSF las concentraciones de Aβ1-
42 y de P-tau181 reflejan amiloide cerebral y patología tau en la EA, que tienen se ha aplicado al
diagnóstico precoz de la EA como biomarcadores (Shui et al., 2018).

La proteína Tau es una patología significativa sustrato para pacientes con EA y es un posible
objetivo terapéutico porque los enredos tau están más cerca relacionados con la gravedad de la
demencia que las placas de Aβ R. (Raghavan et al., 1994 citado en Shui,2017) . Se sabe que con
el desarrollo y la progresión de los niveles de EA, T-tau y tau fosforilada (P-tau) aumenta en el
LCR. Una variedad de cadena polipeptídica, que tiene los elementos de una estructura secundaria
transitoria (por ejemplo, estructuras β, hélices α y hélices poli-Pro), se desarrolla. La estructura tau
se compone de cuatro regiones, a saber, región amino terminal (N-terminal), la región rica en
prolina, región de dominio repetido y región carboxi-terminal (C-terminal) (Mandelkow et al.,
1996 citado en Shui et al., 2018).

El dominio de proyección es la región N-terminal que proyecta lejos de los microtúbulos. El

dominio de ensamblaje en la región C-terminal consiste en el dominio de repetición en regiones
de flanqueo, que se combinan con microtúbulos y hacen agregado de tau. La mitad La región de
tau (aminoácidos 151-243) es una región rica en prolina que incluye múltiples Thr-Pro o Ser-Pro
motivos con objetivos de quinasas dirigidas por prolina. Estos motivos, en el proceso de desarrollo
de EA y otras tauopatías, se vuelven hiperfosforiladas y, por lo tanto, pueden ser identificadas por
la mayoría de anticuerpos dependientes de la fosforilación tau bien caracterizados (tales como
AT8, AT180, AT100, 12E8 y PHF1) (Wang, 2015 citado en B. Shui, 2017). Seis isoformas tau
principales se expresan en el cerebro humano adulto, y estas son generadas por el corte y empalme
alternativo del gen de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) (Wang, 2015, Andreadis,
Brown, & Kosik, 1992) y conducen a diferentes expresiones en la progresión de la enfermedad.
(Goedert ,1990). Estas isoformas tau difieren según la presencia o ausencia de una o dos secuencias
N-terminales (exón 2 que codifica 29 residuos o exones 2 y 3 que codifican 58 aminoácidos)
residuos); también mediante la inclusión o exclusión de un segundo empalme de microtúbulos de
31 residuos de longitud del dominio repetido codificado por el exón 10 en la mitad C-terminal de
la proteína (Shui et al., 2018).

40
La hipótesis inicial de la cascada de amiloide postulado en 1992 Por Hardy, analizó la dinámica
temporal y la distribución en el cerebro de placas de Aβ y agregados tau acelerado nuestra
comprensión de la patogénesis de EA (Simon,2018).
La acumulación de neurofibrillas o marañas (NFT) compuestas de tau hiperfosforilada comienza
a aparecer en el locus coeruleus, y las regiones entorrinales antes de los 20 años (Braak et al., 2011
citando en citando en Simon, 2018) siendo uno de los primeros síntomas de la EA en los pacientes
que la padecen. (Simon., 2018)
Estas acumulaciones pueden ocurrir en décadas antes de la deposición significativa de Aβ, sin
causar ningún daño de la función cognitiva. Se ha demostrado que, a la edad de 50 años, la
acumulación de NFT en la región transentórrinal (llamada etapa "transentórrinal" o Etapa I-II de
la patología Braak), se encuentra en el 50% de los sujetos, pero permanece clínicamente en silencio
(Braak y Del Tredici, 2011 citado por Simon, 2018).
Posteriormente de este silenciamiento, las NFT parecen esparcir proyecciones neuronales hacia
otras regiones del cerebro, por lo tanto, el declive cognitivo coincide con la difusión de la patología
tau en la región etapa alocarticado (etapa "límbica" de Braak Sabes III-IV), y más tarde a la
neocorteza (etapa "isocortical" o etapas V de Braak y VI) (Braak 1995 citando en Simon., 2018).
En consecuencia, detener o limitar la propagación de los agregados tau aparece como un objetivo
terapéutico relevante en la lucha contra EA. Numerosos estudios centrados en los mecanismos
involucrados en la difusión de tau agregados han apoyado un tipo de transmisión trans-sináptica.
Usando un modelo de ratón transgénico que expresa una mutación tau humana específicamente en
la corteza entorrinal se ha demostrado que tau mal plegado se propaga a través de regiones
conectadas anatómicamente (De Calignon et al., 2012; Liu et al., 2012en Simon ,2018).
Actualmente está descrito que, junto con la deposición de NFT y placas de Aβ, la neuroinflamación
es el sello distintivo de EA. La microglía desempeña un papel clave en el proceso de
neuroinflamación, y en consecuencia en la progresión de EA, es su estrecha asociación con
depósitos de Aβ (Condello, Yuan, Schain, & Grutzendler, 2015, Olmos-Alonso et al., 2016 citados
en Simon ,2018).
Recientemente, los estudios en la etapa terminal de los pacientes con la EA, provienen de autopsias
que han sido realizados con Trazadores de PET (Tomografía de Emisión de Positrones) (con
trazadores para αβ-Amiloide), en estudios clínicos de fase 3 para amiloide En estos estudios se
hizo evidente que los depósitos de αβ- amiloide inicialmente no fueron detectables con todos
los compuestos probados hasta el momento (Clark et al., 2012; Curtis et al., 2015; Murray et al.,
2015.; Sabri et al., 2015; Thal, Beach et al., 2015 citados en Thal 2016). Como tal, el PET amiloide
no permite la identificación de etapas muy tempranas de EA en las que todavía no se presenta
demencia (p-preAD). Esos casos pre EA que se identificaron por PET amiloide representaron
casos con patología avanzada amiloide, es decir, fase amiloidea 2, consistente con la presencia de
demencia (Murray et al., 2015, Thal, Beach et al., 2015 citados Thal ,2016). (Figuras 12 y 13)
Las discrepancias entre el PET amiloide y la detección neuropatológica de placas de αβ puede
explicarse por diferentes protocolos utilizados para la evaluación neuropatológica de las placas
αβ-amiloides, incluyendo la evaluación patológica de los ganglios basales (Murray et al., 2015;
Thal, Beach et al., 2015 citados en Thal, 2016).

41
En un artículo de revisión, Braak et al. (Braak, Zetterberg, Del Tredici, & Blennow, 2013) discuten
las discrepancias entre desarrollo de patología Aβ y Tau morfológicamente detectable y los
respectivos cambios informados para biomarcadores de LCR. La patología en el tronco cerebral
precede a la deposición de la placa (Aβ) durante muchos años (Braak et al., 2011) mientras que el
biomarcador CSF-Ab disminuye antes de que aumenten los niveles de CSF-t (Braak et al., 2013
Sjögren et al., 2001; Blennow, et al., 2010, citado en Thal Dietmar ,2016).
Aún no está claro en qué fases preclínicas de biomarcadores de LCR de EA ser positivo Sin
embargo, dado que NFT-patología prevalece ya en personas de entre 6 y 40 años, la patología de
la placa de Ab se produce en primeros casos con 40 años de edad (Braak et al., 2011) y desde los
niveles patológicos de LCR en este grupo de edad aún no se habían informado(Sjögren et al., 2001)
es tentador especular que CSF-Ab y CSF-t solo detecta un subconjunto de todos los casos de p-
preAD porque no son tan comunes en personas menores de 50 años de edad (Sjögren et al., 2001)
en comparación con la prevalencia de EA patología en individuos de la misma edad en la autopsia
(Braak et al., 2011 y Thal, 2016).
Los procedimientos de diagnóstico clínico están bastante bien desarrollados para la EA sintomática
y permiten una identificación confiable y válida de pacientes con EA. Hoy en día, existe un gran
interés en diagnosticar EA ya en una etapa preclínica para incluir estrategias de tratamiento de
protección en los regímenes de tratamiento para la EA (Thal, 2016)

3.3 BIOMARCADORES EA Y SUS CORRELACIONES MORFOLÓGICAS

Los estudios de biomarcadores actualmente buscan comprender mejor las etapas tempranas de la
enfermedad de EA y la clave para tomar medidas de cuidado oportunas para evitar la enfermedad
y ayudar a prevenir el deterioro del paciente (Shui et al., 2018).

Las terapias actuales para la EA se centran principalmente en la mejoría sintomática en lugar de

en retrasar la progresión de la enfermedad. Los criterios análisis actuales para EA preclínica
(preEA) se apoyan en biomarcador perfiles indicativos de EA en individuos sin demencia. En la
autopsia, las lesiones patológicas consideradas representan patología EA permiten la
categorización de casos no demente que exhiben patología EA como casos de preEA (p-preEA)
definidos patológicamente. Estudios recientes que investigan imágenes de amiloide como
biomarcador y compararlo con los hallazgos post-mortem en la patología EA reveló que los casos
de pre-EA identificado clínicamente por imágenes de amiloide ya exhibió etapas avanzadas de la
patología EA mientras que los casos de p-preEA con lesiones iniciales de EA fallaron la detección
clínica (Thal Dietmar, 2016)

42
 Propagación patológica y maduración de Aβ Y Ʈ Patología

Figura 15

Figura 14

Figura14 y 15.Representación esquemática de la propagación y maduración neuropatológica de Ab (Rijal Upadhaya

et al., 2014; Thal et al., 2002) y t patología (Braak y Braak, 1991; Braak et al., 2006) (A) en relación con la imagen
de PET amiloide (B) (Clark et al., 2012; Curtis et al., 2015; Murray et al., 2015; Thal & Beach et al., 2015). Esta
representación incluye una especulación sobre una posible relación entre neuropatología y biomarcadores de LCR (*).
Esta estimación se basa en los espectros de edad conocidos para los relacionados con la EA lesiones patológicas en el
cerebro (Braak et al., 2011)

Estos estudios demuestran que los biomarcadores actualmente disponibles (PET amiloide, CSF t
y Ab) permiten la identificación de preEA pero en una etapa ya avanzada. Los casos con p-preEA

43
inicial no son aún detectables con los biomarcadores actuales como se aplica hoy en día (Thal
,2016).

En 2011 las directrices de diagnóstico del Instituto Nacional de Envejecimiento-Alzheimer (NIA-

AA) en sus siglas en inglés incorporan el uso de biomarcadores en el diagnóstico de deterioro
cognitivo leve (MCI), EA y enfermedad preclínica (Albert et al., 2011; McKhann et al., 2011;
Sperling et al., 2011 citados en Dani, Brooks, & Edison, 2017).

Estos biomarcadores reflejan la deposición de amiloide (Aβ) (Reducción de líquido

cefalorraquídeo (CSF) Aβ O detección de fibrillas de amiloide con tomografía de emisión de
positrones (PET)) y neurodegeneración (aumento la proteína TAU en el CSF, atrofia del lóbulo
temporal medio en MRI (resonancia magnética estructural), hipo metabolismo en
fluorodesoxiglucosa (FDG) Imagen PET). Estos biomarcadores pueden clasificar las etapas
preclínicas de la trayectoria de la EA, permitiendo que cada etapa se caracterice y se analice con
más detalle: etapa 1 (evidencia de biomarcadores de Aβ, pero no lesión neuronal), etapa 2 (Aβ y
lesión neuronal) y etapa 3 (Aβ, lesión neuronal y deterioro cognitivo sutil, que no cumplen con los
criterios para el deterioro cognitivo leve) (Dani, Brooks, & Edison, 2017).

CAPÍTULO IV

4.1 CÉLULAS STEM

Actualmente, se están utilizando las neuronas humanas iPSC (Neuronas dopaminérgicas alteradas
epigenéticamente) como un modelo útil para estudiar la función normal de las proteínas asociadas
a EA en un entorno neuronal humano. (Arber, Lovejoy, & Wray, 2017). Según Arber (2017), faltan
modelos in vitro fisiológicamente relevantes que capten el genoma preciso del paciente, en el tipo
de célula de estudio con niveles de expresión fisiológica de los genes de interés.
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) proporcionan una nueva tecnología, junto con
los avances en la diferenciación neuronal en 2D y 3D. Estas células madre permiten comprender
los eventos tempranos de la demencia y los efectos moleculares directos de mutaciones de la EA
familiar (EAF) y variantes de riesgo genético. A pesar de que quedan varios obstáculos, de acuerdo
con otros modelos de EA, los modelos iPSC parecen listos para hacer una valiosa contribución a
los esfuerzos para desarrollar nuevos tratamientos para EA (Arber, Lovejoy, & Wray, 2017).

4.2 MODELOS IPSC DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR

La modificación de células derivadas de pacientes a neuronas permite cultivos de neuronas

humanas in-vitro con predisposición genética a la EA para probar eventos más tempranos de la

44
enfermedad. No solo se pueden observar los efectos directos de las mutaciones enzimáticas en
EAF sino el desarrollo de esta (Arber, Lovejoy, & Wray, 2017).
Las neuronas derivadas de iPSC están siendo ampliamente empleado para estudiar los procesos
patológicos en EA, la propagación de la patología y también los primeros eventos subyacentes
etiología de la enfermedad (Arber, Lovejoy, & Wray, 2017)
4.3 LA EVOLUCIÓN DE CÉLULAS MICROGLIA Y NEURONAS EN LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: MICROGLIA COMO TRANSDUCTORES
NECESARIOS DE LA PATOLOGÍA

La comprensión de la contribución de las células microgliales al inicio y / o progresión de las

enfermedades crónicas neurodegenerativas es clave para identificar terapias modificadoras de la
enfermedad, dado el fuerte componente neuroinmune de estos trastornos (Simon, 2018).
La microglía y las neuronas participan en una dinámica comunicación bidireccional que es esencial
para el desarrollo del cerebro y la homeostasis, contribuyendo a la enfermedad cuando se ven
alteradas. Esta comunicación entre estos dos tipos de células, incluye neuronas que modulan los
estados de activación microglíal por factores de liberación de neurotransmisores como las
quimioquinas y señalización purinérgica. Así como, la microglía influye en la función neuronal y
la conectividad ya sea por contacto físico directo con elementos neuronales o liberando señales
paracrinas (Simon, 2018).
La célula microglía son las principales células inmunes residentes del cerebro con una función
inmunológica limitada en el cerebro saludable. Se cree que microglía es mantenida en este estado
homeostático por neuronas, por medio de inmunomoduladores, como CX3CL1 y CD200, que se
unen a sus receptores afines presentes en la microglía. Esta intercomunicación a través de señales
inhibidoras parece ser desregulado en enfermedades neurodegenerativas (Sheridan & Murphy,
2013).
4.4 LA FUNCIÓN DE LA MICROGLIAS

Recientemente se han descrito varias funciones que involucran a las células microglía en la
formación de circuitos neuronales y la neuroplasticidad en adultos, También esta involucradas en
circuitos neuronales neuro-natal y postnatal, esto se relacionan con el desarrollo de la neurogenesis
en el hipocampo adulto (Simon, 2018).
Las neuronas pueden regular la activación de la microglía y los factores en el desarrollo de estas
mismas de esta forma ayudan al estado de homeostasis en el cerebro. La microglía es sensible a
las purinas, se une al ATP cuando se presenta un daño neuronal, por medio de receptores
puregénicos, la respuesta inflamatorio estos daños son controlado por la microglía, pero hay un
defecto entre interacción de la neuronas y la microglía lo cual ayuda de la neurodegeneración
porque se producen sustancias toxicas (Sierra et al., 2010; Cunningham et al., 2013; Ueno et al.,
2013; Reemst et al., 2016 citado en Simon, 2018).
La comunicación neurona-microglía se produce por la vía de señalización purigénica, esto podría
tener una alta relevancia en las enfermedades neuropatológica activas. Durante el daño neuronal
el ATP se metaboliza y son incrementadas en la células receptores iono trópicos (P2X) y

45
metatrópicos (P2Y) los cuales se localizan en la superficie de la célula microglía (Inoue, 2008
citado en Simon, 2018).
En cerebro saludable que no presenta EA el incremento de ATP regula la dinámica y la actividad
de la microglía la cual induce la actividad quimiotaxicas en los sitios afectados. Este proceso es
regulado por P2Y12 (Haynes et al., 2006). Este receptor es secretado en la microglía en
condiciones normales pero su expresión se reduce en enfermedades como la EA en modelos de
ratones (Keren-Shaul et al., 2017; Krasemann et al., 2017, citando en Simon E., 2018) indicando
que la respuesta de la microglía a señales neuronales purinérgicas puede estar comprometida en
enfermedades neurodegenerativas. Algunos de las indicaciones de la microglía producen
moléculas neurotóxicas que dañan las neuronas esto se demostró en experimentos in vitro (Boje
& Arora, 1992 Arora, 1992; Chao et al., 1992; Meda et al., 1995 citados en Simon, 2018).
Estas sustancias neurotóxicas con citoquinas inflamatorias son (TNF), interleucina 1b (IL1b),
interferón (IFNb) e interleucina 6 (IL-6) estos factores se incrementan en enfermedades
neurogenerativos como la EA y se producen por la microglía en respuesta a péptidos Aβ (Akiyama
et al., 2000; Heneka & O’Banion, 2007).

4.5 INTERACCIONES INDIRECTAS ENTRE MICROGLIA Y NEURONAS EN EA

La activación de micro glía ha sido asociada con efectos neuroprotectores por su función de limpiar
los desechos celulares, fagocitar las células muertas y liberar factores neurotróficos (Simon, 2018).
Por otra parte, la activación micro glial también se ha correlacionado con neuroinflamación crónica
que contribuye a neurodegeneración. En conjunto, estos estudios confirman el doble papel del
microglía en el desarrollo y la progresión de la enfermedad y revelar la complejidad de los factores
que regulan el equilibrio de beneficiosos vs efectos perjudiciales de micro glía en enfermedades
neurodegenerativas. A pesar de su rol complejo y dual, la micro glía tiene un papel muy importante
en las enfermedades neurodegenerativas, ya que la neuroinflamación es involucrada en la
neurodegeneración de forma directa o indirecta (Simon ,2018).

5. EFECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

DERIVADOS DE LA DEFICIENCIA DE NEUROTRANSMISORES

Déficit de serotonina. Se relaciona con los síntomas depresivos, así como con obsesión,
compulsión y agresividad. Esto se observa tanto en EA como en personas normales (Álvarez
Sánchez, 2008) (Tabla 9).

Déficit de noradrenalina. Se observa también asociada a la depresión y a la agitación psicomotora.

Con este neurotransmisor ocurre algo singular pues a pesar de existir una de población del núcleo
cerúleo (donde se observan Cuerpos de Lewy), existe una hiperactividad noradrenérgica cortical,
lo cual se atribuye a un aumento de la sensibilidad cortical y a la producción de noradrenalina
(NA) en corteza. El aumento de la sensibilidad se observa tanto en la corteza prefrontal como en
el HC. Sin embargo, el aumento de la concentración de NA sólo se encuentra en el córtex

46
prefrontal. En los casos de depresión existe disminución de NA, mientras que en aquellos con
agitación existe un aumento de ésta (Álvarez Sánchez, 2008).

Déficit de acetilcolina. Se asocia al deterioro cognitivo, especialmente con los problemas de

memoria. Sin embargo, se postula que para que se desarrolle la depresión debe existir o niveles de
acetilcolina cercanos a la normalidad. Esto sólo ocurre en los estadios iniciales (Álvarez Sánchez,
2008).

Conservación relativa de dopamina. Este hecho provoca un desequilibrio colina/dopamina con el

aumento relativo de esta última observándose alucinaciones, trastornos del sueño y psicosis. En
un 30% existe un déficit de dopamina con la aparición de un síndrome parkinsoniano. Sin embargo,
la preservación de la postura y la marcha hasta estadios avanzados es una característica de las
demencias corticales por lo que los pacientes deambulan sin fin (Álvarez Sánchez, 2008).

Tabla 8.de comparación entre Enfermedades neurogenerativas

Enfermedad Cromosomas Genes Proteínas

neurogenerativas
EA 14q24.3 Ppa (app) Beta-amiloide
21q21 Psen1 y
1q31-q42 Psen2 Tau(ovillos neurofibrilares)
APOE
EAF familiar Cromosoma 8 Clu, (asociada con la Beta-amiloide
Mutaciones de eliminación de restos y
E280A en PS1 celulares y la Tau(ovillos neurofibrilares)
apoptosis)
Cr1

(PPA)
(AD1), el gen de la
presenilina 1
(AD3) y el gen de la
presenilina 2
(AD4)
DFT variante de conducta Cromosoma 19 y Gen de la MAPT Tau
cromosoma 17 o
(El gen MAPT Tdp43
proporciona Tar
instrucciones para
producir una proteína
Tau)

Gen de la PGRN

El gen PGRN
proporciona
instrucciones para
producir una proteína
llamada granulina.

47
 Gen c9orf72
Gen CHMP2B
Gen VCP
Gen SQSTM1
Gen TARDBP

APNF Tdp43
Demencia semántica u
Otras

Tabla 9.de comparación neurofisiológicos de la enfermedad de Alzheimer derivados de la deficiencia de

neurotransmisores

Neurofisiológicos de la enfermedad de Alzheimer

Síntomas Funciones afectado Estructura afectadas Neurotransmisores
Alteraciones del estado  Depresión  Sistema límbico Deficiencia
de ánimo y de la  Agresividad  Amígdala
conducta. Cambio de  dificultades de  Septum  Serotonina
comportamiento y visión, tono pellucidum  Cortisol (aumenta)
arrebatos de violencia. muscular bajo,  Hipocampo  Adrenalina
problemas  Dopamina
hormonales,
convulsiones,
problemas
intelectuales e
ictericia en el
momento del
nacimiento.
Pérdida de memoria,  Pérdida de memoria  Hipocampo  Glutamato (aumenta,
dificultades de de corto plazo.  Lóbulo parietal toxicidad en las células
orientación.  Desubicación  Lóbulo temporal nerviosas)
espacial.  Hipotálamo  GABA
 Perdida de  Giro del cíngulo  Acetilcolina
neurogénesis y de  Giro dentado (disminuye)
memoria  Áreas CA1 y
progresivamente. CA3
 Dificultad de
aprendizaje.

48
Problemas de lenguaje  Dificultad de  Lóbulo Frontal  Acetilcolina
y alteraciones formar palabras  Corteza  Serotonina
cognitivas coherentes. Promotora y  GABA
 La dificultad en la motora  Dopamina
toma de decisiones  Área de
,planeación y Wernicke y
solución de broca
problemas  Lóbulo temporal
 Percepción  Sistema límbico
,reconocimiento
facial y de objetos
 Significancia del
lenguaje
Deterior muscular y  Dificultad de  Corteza motora  Dopamina
movilidad presentado movimientos  Hipotálamo  GABA
incontinencia de voluntarios e  Cerebelo  Glicina
esfínteres involuntarios como  Sistema nervioso  Adrenalina
el control de autónomo  Noradrenalina
esfínteres y
musculares

6. CONCLUSIONES

 Igual que la Enfermedad de Alzheimer la demencia presenta varias condiciones para su

aparición que influyen características genéticas y metabólicas lo cual involucra genes que
se expresan en la enfermedad de Alzheimer en este caso el gen APOE Y APP.
 El gen ApoE también es una parte fundamental para el desarrollo de la demencia pero
sus efectos son muy diferentes a los que se presenta en la enfermedad de Alzheimer, lo
cual conlleva a que no solo el gen ApoE y la hiperfosforilación de la proteína Tau son
detonantes para causar los daños y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, además
de los factores genéticos, el mal funcionamiento de la microglía y los procesos
inflamatorios en la cascada de señalización de ésta produce neurotoxicidad neuronal, lo
que contribuye a la aparición de la EA.
 La demencia Senil y la EA, comparten algunos procesos tales como las mutaciones en
genes como Ps1, Ps2 y App, por parte de la EA que presenta alteraciones en la ApoE y
alelo 4, asimismo demuestra la presencia de placas seniles, ovillos neurofibrilares o
aumento la proteína Tau y β –amiloide.
 La acumulación de neurofibrillas o marañas (NFT) compuestas de tau hiperfosforilada
comienza a aparecer en el locus coeruleus, y las regiones entorrinales antes de los 30 años
aproximadamente, pero los primeros síntomas de la demencia se presentan después de los

49
 65 años. Estas investigaciones conllevan a establecer tratamientos desde temprana edad,
para evitar la formación de anillos neurofibrilares y su expansión en las diferentes áreas
del cerebro, impidiendo la aparición de la sintomatología de la EA en el adulto.
 Los biomarcadores utilizados para ayudar la detección de la EA también pueden
utilizarse para la detección de la demencia puesto que las proteínas que éstas localizan
también se presentan en esta alteración pero su función es diferente.
 La deficiencia o incremento de neurotransmisores en diversas áreas del cerebro
contribuyen a los efectos fisiológicos tales como pérdida de memoria, depresión,
ansiedad, comportamiento agresivo, dificultad de movimientos y pérdida del control de
esfínteres entre otros.

7. GLOSARIO
A
Amiloide: La β-amiloide es un péptido de 36 a 43 aminoácidos que se sintetiza a partir de la
proteína precursora amiloidea (APP). Aunque es generalmente conocida por su relación con la
enfermedad de Alzheimer, no existe exclusivamente en ese contexto. Se ha encontrado evidencia
de que la β-amiloide tiene múltiples actividades no asociadas con la enfermedad. Lahiri DK,
Maloney B (septiembre de 2010)
APP: Molécula precursora del amiloide es una proteína que está presente en todas las células del
organismo En el ser humano está codificado por 18 exones que pueden dar hasta 8 proteínas
diferentes, las cuales contendrían una región transmembrana.
Axones: es una de las tres grandes partes que componen una neurona. Es una fibra nerviosa que
permite transmitir las señales eléctricas entre las neuronas. El axón tiene muchas terminaciones
nerviosas que se enlazan con muchas neuronas a la vez. Los nervios están formados por axones.
El axón también asegura el transporte de proteínas entre las células y las sinapsis.
C
Citoesqueleto: El citoesqueleto es un armazón tridimensional de proteínas que provee soporte
interno en las células, organiza las estructuras internas e interviene en los fenómenos de transporte,
tráfico y división celular.

50
Cromosoma: Un cromosoma es un paquete ordenado de ADN que se encuentra en el núcleo de
la célula. Los diferentes organismos tienen diferentes números de cromosomas. Los humanos
tenemos 23 pares de cromosomas 22 pares autosómicos, y un par de cromosomas sexuales, los
cuales son X e Y. Cada progenitor contribuye con la mitad de sus cromosomas de su madre y la
mitad de su padre.
CSF: combinación de líquido cefalorraquídeo.
D
Dendritas: Las dendritas son prolongaciones nerviosas de las neuronas, que se encargarán de
recibir los estímulos además de la alimentación celular. Son terminaciones protoplasmáticas de las
neuronas y su función es actuar como receptores de estímulos ya sean químico o eléctricos de los
impulsos nerviosos, los cuales son enviados de un axón neuronal a otra
E
EAF: Enfermedad de Alzheimer familiar
ELISA: Es una técnica de laboratorio que identifica pequeñas partículas –antígenos–, y gérmenes
que causan enfermedades. Significa ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas.

F
Fosforoliación: se entiende como la adición de un grupo fosfato a cualquier otra molécula. Su rol
predominante en la bioquímica lo convierte en un importante objeto de investigación sobre todo
en la fosforilación de proteínas y de fructosa. En el metabolismo, la fosforilación es el mecanismo
básico de transporte de energía desde los lugares donde se produce hasta los lugares donde se
necesita.
G
Gen: un segmento corto de ADN. Los genes le dicen al cuerpo cómo producir proteínas
específicas. Hay aproximadamente 20,000 genes en cada célula del cuerpo humano.
D
DFT: La demencia frontotemporal (DFT) Es la degeneración del lóbulo frontal del cerebro
humano, que puede extenderse al lóbulo temporal. Es uno de los tres síndromes provocados por la
degeneración lobular frontotemporal, y la segunda causa más común de la demencia de inicio
temprano tras la enfermedad de Alzheimer.
I
IHC: inmunohistoquímica de Western-blot es un método en biología inmuno histoquimico para
la detección de proteínas en una muestra de un tejido homogeneizado o extracto. Implementa gel
electroforesis para separar proteínas desnaturalizadas de la masa. Las proteínas son transferidas
desde el gel hacia la membrana (originalmente de nitrocelulosa), donde son examinadas utilizando
anticuerpos específicos para la proteína.

51
LCR: Líquido céfalo raquídeo La recolección de líquido cefalorraquídeo (LCR) es un examen
para analizar el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal. El líquido cefalorraquídeo actúa
como un amortiguador, protegiendo el cerebro y la columna de lesiones. Por lo regular, el líquido
es transparente. Tiene la misma consistencia que el agua. El examen también se utiliza para medir
la presión en dicho líquido
M
MCI: diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL)
Microglía: La microglía es un tipo de célula especializada que se encuentra en el sistema nervioso
central. Estas células cumplen funciones, relacionadas con la defensa inmunitaria y la fagocitación
de elementos potencialmente dañinos para las neuronas.
Micro túbulos: Los micro túbulos son un mecanismo del citoesqueleto con ocupaciones tales
como organizar la disposición espacial de determinados orgánulos, el tráfico vesicular, la división
celular, el desplazamiento celular y forman los cilios y flagelos.
MRI: Imágenes de resonancia Magnética
MS: Espectrometría de masas
N
Neurona: células del sistema nervioso cuya principal función es la excitabilidad eléctrica de su
membrana plasmática. Están especializadas en la recepción de estímulos y conducción del impulso
nervioso
Europio: Todo aquello que no es cuerpo celular ni vaso sanguíneo en el cerebro.
NFT y (ONF): Ovillos Neurofibrilares Ovillo es un compuesto de neuronas y fibrilar, del latín
científico fibrilares. La primera descripción de estos ovillos y su asociación con la enfermedad de
Alzheimer. Aglomerados intraneuronales formados por pequeñas fibrillas entrelazadas, debidos a
la hiperfosforilación de las proteínas tau. Reflejan la destrucción de microtúbulos y
neurofilamentos y ponen de manifiesto el daño y la posterior muerte de las neuronas
Nucleótido: Los nucleótidos son componentes básicos de los ácidos nucleicos. En el ácido
desoxirribonucleico (DNA) se encuentran especificadas las secuencias de aminoácidos de todas
las proteínas y las secuencias de nucleótidos de todas las moléculas de RNA.
P
PET. Tomografía de emisión de positrones
Placas Neuronales: Las placas seniles son depósitos extracelulares de beta-amiloide en la
sustancia gris del cerebro y que se asocian con la degeneración de las estructuras neuronales, así
como una abundancia en microglía y de astrocitos.
S
SNC: sistema nervioso central
T

52
TNF: sustancias neurotóxicas con citoquinas inflamatorias
X
xMAP Análisis de múltiples analitos flexibles

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