Teoría Completa Genética

U IVERSIDAD
CE TRAL
DEL ECUADOR
Dra. Lourdes Pazmiño

LJ�IVERSIDAD
CENTRAL
DEL ECUADOR
OBJETIVO GENERAL
■ Aplicar las técnicas de tamizaje y
diagnóstico genético a un nivel
productivo en casos clínicos con ética
y responsabilidad.
U lVER..<;\DJ\D
CENTRAL
oEL EctiADOR
INTRODUCCIÓN A LA
GENÉTICA
¿Qué es la Genética?
■ La Genética es la ciencia que estudia los fenómenos de la
herencia y la variación, es decir, los mecanismos de
transmisión de los caracteres biológicos de generación en
generación, y como los mismos son expresados en cada
generación.
Genética médica
■ Abarca cualquier aplicación de la genética al ejercicio de la medicina.
■ Incluye estudios:
Herencia de enfermedades en familias, mapeo de genes causantes de

enfermedad en ubicaciones especificas en cromosomas, el análisis de los
mecanismos moleculares.
■ Asesoramiento genético a los pacientes y sus familias, sobre riesgos,

pronósticos y tratamientos.
Importancia de la genética
médica para un profesional
sanitario
■ Enfermedades genéticas representan un gran porcentaje de la carga de
enfermedad total.
■ Medicina le ha dado mayor importancia a la prevención.
■ La genética ofrece una base para comprender la composición biológica

fundamental del organismo, por lo que permite una mejor compresión del
proceso patológico.
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¿Qué es el GEN?
■ Un gen es un segmento corto de ADN. Los genes son la información
que permiten la producción de proteínas específicas.
■ Hay aproximadamente 20,000 genes en cada célula del cuerpo

humano. Juntos forman constituyen el material hereditario para el
cuerpo humano y la forma como funciona.
¿Qué es el Cromosoma?
■ Los cromosomas son estructuras que se encuentran en el núcleo
de las células, transportan fragmentos largos de ADN.
■ El ADN es el material que contiene los genes y es el pilar

fundamental del cuerpo humano.
■ Los cromosomas también contienen proteínas que ayudan al ADN

a existir en la forma apropiada.
Historia
■ Los fenómenos de la herencia son complejos y su análisis
experimental solo fue fructífero a partir del narco conceptual provisto
por el monje austríaco Juan Gregorio Mendel, aunque sus
concepciones permanecieron sin uso hasta el año 1900
El Padre de la Genética
■ Para 1915 los principios básicos de la genética mendeliana habían
sido aplicados a una amplia variedad de organismos, donde
destaca la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), Thomas
Hunt Morgan y sus compañeros «drosofilistas», los especialistas en
genética desarrollaron la teoría mendeliana-cromosómica de la
herencia, la cual fue ampliamente aceptada para 1925.
■ No fue hasta 1956 que se establecieron las bases de la Genética
Humana, en donde se confirmó el número de cromosomas de la
especie humana, 46 cromosomas
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■ Con los patrones básicos de la herencia genética establecidos,
muchos biólogos se volvieron hacia investigaciones sobre la
naturaleza física de los genes.
■ En los años cuarenta y a principios de los cincuenta, los

experimentos señalaron al ADN como la parte de los
cromosomas (y quizás otras nucleproteínas) que contenía genes.
El descubrimiento de la doble
hélice de ADN
■ El ADN fue identificado por primera vez a finales de 1860 por el químico
suizo Friedrich Miescher.
■ 1869 fue un año clave en la investigación genética, porque fue el año en

que se identificó por primera vez lo que llamó “nucleína” dentro de los
núcleos de las células blancas de la sangre.
■ El término “nucleína” fue más tarde cambiado a “ácido nucleico” y

finalmente a “ácido desoxirribonucleico”, o”ADN”.
■ El plan de Miescher no fue aislar y caracterizar la nucleína, que nadie en ese

momento se dio cuenta existía, sino las proteínas componentes de los
leucocitos (glóbulos blancos).
■ Luego, en las décadas posteriores al descubrimiento de
Miescher, otros científicos -en particular, Phoebus Levene y
Erwin Chargaff– llevaron a cabo una serie de investigaciones
que revelaron más detalles sobre la molécula de ADN,
incluyendo sus componentes químicos primarios y las formas
en que se unieron uno con el otro.
En 1953 el bioquímico estadounidense
James Watson y el biólogo británico Francis
Crick, a partir de estudios cristalográficos
realizados por Wilkins y Franklin (que
sugerían que la molécula de ADN poseía
una estructura helicoidal) e inspirándose
en las observaciones de otros
investigadores (según las cuales los
distintos ADN examinados presentaban
siempre un número de adeninas igual al de
timinas y un número de citosinas igual al
de guaninas), propusieron asignar una
estructura de doble hélice a la molécula de
ADN.
TIPOS DE ENFERMEDADES
GENÉTICAS
Trastornos cromosómicos: cromosomas enteros o grandes
segmentos están ausentes.
Ejm: Síndrome de Down.
Trastornos monogénicos: un único gen alterado.

Ejm: Fibrosis quística, hemofilia
Trastornos multifactoriales: tienen su origen en una combinación de
múltiples causas genéticas y ambientales.
Ejm: labio leporino, diabetes.
Trastornos mitocondriales: un número relativamente pequeño de

enfermedades causadas por alteraciones del pequeño cromosoma
mitocondrial.
La Genética en la Actualidad
La genética se ha desarrollado
enormemente en los últimas
décadas, desarrollo que llevó a
secuenciar la información del
genoma humano como asimismo de
otros animales. Sin lugar a dudas,
estos desarrollos llevarán a nuevos
escenarios que significarán grandes
controversias a nivel ético y
filosófico.
Organiiacián del ge110111a /1111110110
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algunas Mb)
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• Regiones de heterccrornetíne, principalmente en
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• DNA mlnisatélite
- Repeticiones de tamai'lo moderado (60pb)
- Distribuidas por todo el genoma, principalmente en
telómeros
- Normalmente no se transcriben
- Tipos:
• DNA mlnisatéllte htperveríeble
• DNA telomérico
(CONCEPTO DE GEN. TIPOS DE
ADN EUCARIOTAS
Segmento de ADN o ARN (Algunos virus) con
Información para un ¿? polipéptído o para un ARN ...
No es continuo: Existen intrones y exones (1,5%)
En virus y bacterias los genes están solapados
Tipos de ADN Eucariotas con ADN espaciador:
- Repetitivo:
• Tandem:
- Satélites: Centrómeros y Constrfe<íón secundan> ( 100)
- Mlnlsotlllltes: Telómeros y VNTR (15)
- Microsotélites: Usados como marcadores STR (2-3)
• Disperso: Reguladores: UNE, SINE, LTR de HERVs
(retrovlrusJ y Transposones
- No repetitivo: 37,5% Incluye pseudogenes,intrones, y
ones {¿ 1,5%?) con sólo una o dos copias.
Tipos de ADN Repetido
R1•p1•11•,,1· • Repetidos dispersos

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• Repetidos en londem
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Unlco que
Usodos en ldenlificoclón
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2. ADN d ia única im le o no re
(100º��1lriotas;80%
• Constítuye la mayor parte del genoma en eucariotas
inferiores; 50-70% en animales superiores)
• Parte de este ADN ("' 5%) constituye las secuencias de genes. que codifican
protelnas y ARNs; otra parte ("' 5%) es responsables del control de la expresión de
esas secuencias. mientras que el resto. mayoritario, es ADN no codificante, cuya
función, si existe. apenas se conoce.
Genes p.,m RN,\.
C..'-Clu,ivanlC'ntc: s.c L e RNA
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ADN repetitivo codificante disperso
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Intercaladas
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I Repeticiones en tandem
dispersas
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Genoma nuclear humano Genoma mitocondrial humano

TIPOS DE ADN EUCARIOTAS 3.300.000 kb en 23 moléculas lineales, 16.5 kb en una molécula circular,
Gonom3
2 copias por célula diploide, miles de copias por célula,
Nuclear aprox. 100.000 genes 37 genes
3.200 Mb
Genes reP.';'tidos Exones de
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y microsatélites, { DNA no codificante
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genotipar_2017-5.pdf Jan 13, 2021 at 12:21 2.2MB PDF Document

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Dec 2, 2020 al 16:07
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ADN en Medicina Legal: Problemas

biologia.arizona .edu
INTRODUCCIÓN
AL GENOMA
HUMANO

El Genoma Humano y Los Cromosomas las
bases de la herencia
La apreciación de la importancia de la genética para la medicina
requiere un conocimiento de la naturaleza del material
hereditario, cómo se almacena en el genoma humano y cómo se
transmite de célula a célula durante la división celular y de
generación en generación durante la reproducción.
El genoma humano se compone de grandes cantidades de ácido
desoxirribonucleico (DNA), que contiene en su estructura la
información genética necesaria para especificar todos los
aspectos de la embriogénesis, el desarrollo, el crecimiento, el
metabolismo y la reproducción: esencialmente, todos los
aspectos que hacen que un ser humano sea un organismo
funcional
Toda célula nucleada del cuerpo contiene su propia copia del
genoma humano, que –según las últimas estimaciones–
posee alrededor de 25.000 genes
Los genes están codificados en el DNA, que se estructura en
una serie de orgánulos con forma de bastón denominados
cromosomas.
Nuestros conocimientos de la naturaleza y la identidad de los
genes, así como de la composición del genoma humano, han
aumentado de manera exponencial durante los últimos
decenios, en un proceso que culminó en 2003 con la
determinación de la secuencia del DNA de la práctica
totalidad del genoma humano.
D El mapa génico es el mapa de la localización cromosómica de
los genes, y también es característico de cada especie y de
los individuos de una especie.
El estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia se
denomina citogenética. La citogenética humana moderna
data de 1956, cuando se demostró por primera vez que el
número normal de cromosomas humanos es 46. Desde
entonces, se ha aprendido mucho sobre los cromosomas
humanos, su estructura, su composición molecular, la
localización de los genes que contienen y sus numerosas y
variadas anomalías.
El análisis cromosómico se ha convertido en un importante
procedimiento diagnóstico en medicina clínica.
Algunas de sus aplicaciones son lassiguientes:
Diagnóstico clínico. Numerosos trastornos médicos, entre los
que se incluyen algunos bastante comunes, como el
síndrome de Down, se asocian con cambios
microscópicamente visibles en el número o la estructura de
los cromosomas, por lo que requieren un análisis
cromosómico para el diagnóstico y el consejo genético
Mapeo génico. Un objetivo importante de la genética
médica actual es el mapeo de genes en los cromosomas, y
la determinación de sus funciones en la salud y la
enfermedad.
Citogenética del cáncer. En el inicio y la progresión de
muchos tipos de cáncer están implicados cambios
cromosómicos y genómicos en las células somáticas.
Diagnóstico prenatal. El análisis cromosómico y del genoma
es un procedimiento esencial en diagnóstico prenatal (v.
capí- tulo 15).
D Con excepción de las células que se transforman en
gametos (línea germinal) todas las células que contribuyen
a la formación de las estructuras corporales se denominan
somáticas (soma, cuerpo).
El genoma contenido en el núcleo de las células somáticas
humanas está constituido por 46 cromosomas, dispuesto
en 23 pares.
22 cromosomas son semejantes en el nombre en hombres y
mujeres, y se denominan autosomas, su numeración va
desde el más grande al más pequeño
El par restante está constituido por los cromosomas
sexuales:
2 cromosomas X en lasmujeres
Y la combinación de un cromosoma X y un cromosoma Y en
los hombres.
Cada cromosoma contiene un conjunto diferente de genes
dispuestos linealmente a lo largo del ADN.
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SEX CHROMOSOMES
Figure 2-11 A human malc karyorypc wirh Gicmso banding (G banding). The chromosomes are
at the promeeaphase stage of mitosis arid are arrunged in a smndard classification, numbered 1 ro
22 in ordcr of lcngth, wim thc X arrd Y chromosomes shown scpararely, See Sources &
Acienoioledgments,
o Los miembros de un par de cromosomas,
denominados “Cromosomas Homólogos” o
“Homologoa”, contienen información genética congruente
entre sí, es decir, poseen los mismos genes y en la misma
secuencia.
--- ---
5' GGATTTCTAGGTAACTCAGTCGA 3·
Double Hellx
s· CCTAAAGATCCATTGAGTCAGCT 5·
Reference
Sequence
... GGATTTCTAGGTAACTCAGTCGA ...
Sin embargo, en un locus específico pueden existir formas
idénticas o ligeramente diferentes del mismo gen,
denominados “Alelos”.
Uno de los miembros de cada par de cromosomas se
hereda del padre y el otro de la madre.
Por lo general, los miembros de un par de

autosomas son indistinguibles
microscópicamente entre sí.
En las mujeres, los cromosomas sexuales son
también prácticamente indistinguible entre sí.
En los hombres, los cromosomas sexuales son
diferentes uno del otro
ESTRUCTURA DEL ADN
El ADN es una macromolécula de ácido nucleico

polimérico constituida por tres tipos de
unidades:
Un azúcar con cinco carbonos,la desoxirribosa.
Una base que contienenitrógeno.
Un grupofosfato.
Las bases son de dos tipos, purinas ypirimidinas.
En el ADN hay dos bases de purina: adenina(A)
y guanina (G)
Y dos bases de pirimidinas: timina (T), citosina(C)
Los nucleótidos están constituidos por una base, un grupo
fosfato y un azúcar, y se polimerizan en cadenas largas de
polinucleótidos debido a los enlaces 5’ y 3’ fosfodiester,
que se forman entre las unidades adyacentes de
desoxirribosa.
THOMrSON & THOMPSON CENETICS. tN MEDICINE
A B
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6
·.5'
ORGANIZACIÓN DE LOS
CROMOSOMAS
Cada cromosoma está constituido por una única
doble hélice de ADN, cada cromosoma nuclear
es una única molécula larga y lineal de ADN
dispuesta en forma de cadena doble.
De manera que el genoma nuclearestá formado
por 46 moléculas de ADN que suman un total
más de 6,000 millones de nucleótidos
D En el interior de cada célula, el genoma se dispone
formando la cromatina, en la que el ADN genómico forma
complejos con varias clases de proteínas cromosómicas.
Cuando la célula se divide su genoma se condensa y
aparece formando los cromosomas, que son
microscópicamente visibles.
Por lo tanto, los cromosomas son visibles en forma de
estructuras bien delimitadas cuando las células se dividen .
En la cromatina, las moléculas de ADN de un cromosoma
forman un complejo con una familia de proteínas
cromosómicas básicas
denominadas “histonas”
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DNA, RNA y
Proteínas
Dra. Lourdes Pazmiño M.
PROYECTO DEL
GENOMA HUMANO
“Project Genome
Human (PHG)”
En 1986, el Departamento de Energía de los Estados Unidos
lideró la Iniciativa del Genoma Humano,
Tras varios años de contactos y reuniones, y puso en marcha el mayor
proyecto biomédico de la historia con el objetivo final de conseguir la
secuencia completa del genoma humano en el año 2005.
El Proyecto Genoma Humano comenzó oficialmente en Estados Unidos en
octubre de 1990 cuando los Institutos Nacionales de Salud y el
Departamento de Energía de los Estados Unidos se unieron a distintos
colaboradores internacionales en un esfuerzo concertado para
determinar la secuencia correcta de 3 mil millones de bases de ADN
LJ Siguiendo un plan a cinco años para desarrollar las herramientas
que permitiesen conseguir esa meta.
Estas herramientas eran principalmente la construcción de mapas
genéticos (de ligamiento) y de mapas físicos (de clones) de todo el
genoma humano, al tiempo que se desarrollaba la tecnología
necesaria para realizar secuenciación a gran escala.
La estrategia general consistió en construir mapas genéticos y
físicos e integrarlos, para aumentar cada vez más en resolución
desde el cromosoma hasta la secuencia de ADN.
AMPLIFICACIÓN
J JO
•••••
a••
•••
72ºC 94ºC
Elongación por Separación de
polimerasa cadenas
Taq
,
AMPLIFICACION
Unión de los oligos

Los mapas genéticos describen la organización cromosómica de caracteres (un
rasgo fenotípico, una enfermedad) o de marcadores genéticos, mediante
estudios de ligamiento genético.
Los primeros éxitos de mapeo genético en humanos fueron los que
consiguieron asociar un carácter a un cromosoma, como por ejemplo el
ligamiento del daltonismo al cromosoma X, o ligamiento del grupo sanguíneo
Duffy al cromosoma 1.
Este último fue el primer rasgo hereditario mapeado a un autosoma (en 1968)
gracias a que, en una familia concreta, se observó que este rasgo se heredaba
junto con un heteromorfismo del cromosoma 1. Esto puso de manifiesto la
utilidad de contar con marcadores de ADN que estuviesen distribuidos por
todo el genoma,
o 13 años más tarde, desde el comienzo del proyecto, el costo del
secuenciamiento ha descendido de $10 por base de nucleótido
(A, T, C o G) a menos de 3 centavos.
Gracias al desarrollo de nuevas máquinas de bajo costo para el

secuenciamiento rápido de ADN.
Máquina que determinan en orden específico de las bases de

nucleótidos en el genoma.
Lo que antes hubiera llevado meses de trabajo para

el secuenciamiento se lleva, ahora, en segundos.
VENTAJAS DESVENTAJAS
• Curación de enfermedades • Probabilidad de discriminacion por
genéticas parte de inescrupulosos (la famosa
• Prevención de enfermedades crónico hipotesis de que los seguros de
degenerativas en recién nacidos vida no afiliaran a personas que se
sepa, tendran alguna enfermedad,
• Prevención de ciertos tipos de o simplemente que sean aquellas
canceres que no hayan sido manipuladas
• Aceptación de órganos geneticamente).
trasplantados sin el riesgo de rechazo ni
la necesidad de suprimir las defensas del • Problemas éticos relacionados
receptor dejándolo vulnerable con la intimidad personal.
• En animales la posibilidad de evitar
extinción de especies
• Curación y prevención de adicciones
(tabáquica, alcohólica, drogas en general)
LJ Las posibles aplicaciones se pueden agrupar en los siguientes
cuatro apartados:
a) Científicos: La preparación de una base de datos sobre la secuencia del DNA
humano podrá ayudar a resolver algunas de las cuestiones básicas de la
estructura y fisiología celular: control de la expresión génica, mecanismos
de diferenciación y especialización, procesos inmunitarios, etc.
b) Informativas: elaboración de un carnet de identidad genético. El estudio de
los genes de un individuo puede mostrar la predisposición a adquirir ciertas
enfermedades, o las aptitudes para desarrollar determinado trabajo, por
ejemplo. También permite la identificación inequívoca con fines policiales,
legales, etc.
c) Terapéuticas: curar enfermedades genéticas insertando el gen
sano o modificando la expresión de los genes nocivos. Cuanto
más genes se conozcan más posibilidades hay para actuar en
este sentido. Se suele incluir también la prevención y el
diagnóstico de enfermedades genéticas.
d) Eugenésicas: seleccionar positiva o negativamente los individuos
en función de su información genética e intentar modificar el
patrimonio genético de los gametos para obtener individuos con
características predeterminadas (14).
Secuenciación de especies
Tamaño del Número
Especie
genoma (Mb) de genes
Candidatus Carsonella ruddii 0,15 182
Streptococcus pneumoniae 2,2 2300
Escherichia coli 4,6 4.400
Saccharomyces cerevisiae 12 5.800
Caenorhabditis elegans 97 19.000
Arabidopsis thaliana 125 25.500

Drosophila
180 13.700
melanogaster (mosca)
Oryza sativa (arroz) 466 45-55.000
Mus musculus (ratón) 2500 29.000
Homo sapiens
2900 27.000
(ser humano)
DNA, RNA y Proteínas: Herencia en
el nivel molecular
Estructura de los cromosomas
“Cada cromosoma humano está constituido por una
única doble hélice de DNA continuo.”
Quiere decir: cada cromosoma es una única molécula
lineal de DNA dispuesta en forma de cadena doble .
De manera que el genoma nuclear está formado por
46 moléculas lineales de DNA que suman 6.000
millones de pares nucleótidos.
En el interior de la célula, el genoma se dispone formando
la CROMATINA, en el que el ADN forma complejos con
varias clases de proteínas especializadas.
Cuando la célula se divide, su genoma se condensa y
aparece formando los cromosomas.
Las moléculas de DNA de un cromosoma forman un
complejo con una familia de proteínas cromosómicas
cargadas positivamente denominadas HISTONAS
Existen 5 clases principales dehistonas.
Dos copias de cada una de lsa histonas nucleares H2A,
H2B, H3 y H4 constituyen un OCTÁMERO, alrededor del
cual se enrolla un segmento de doble hélice de DNA
Con cada octámero se asocian aproximadamente 140 pb
dando al menos 2 vueltas
Cada complejo de DNA con su núcleo de histonas se
denomina NUCLEOSOMA, que es la unidad básica de la
cromatina
Una quinta histona H1, se enlaza con el DNA en el margen
de cada nucleosoma, en la región espaciadora
internucleosómica.
Cromosoma Doble cadena
deDNA
--
Cromátida Cromátida
Telómero ---+-
Núcleo
OCTÁMERO
Core of g His:0·1�s
Hay varias histonas especializadas que pueden sustituir a
las histonas H3 o H2A dando características específicas del
DNA en esas localizaciones.
Las histonas también pueden ser modificadas por cambios
químicos, y estas modificaciones pueden variar las
propiedades de los nucleosomas.
Las hebras de nucleosomas largas se empaquetan a su

vez en una estructura helicoidal llamada SOLENOIDE (con
forma de tubo).
Los solenoides se organizan en forma de bucles y se acoplan

a intervalos de alrededor 100,000 pb
SOLENOIDE
E
e
o
Ct)
10 nm
DNA Histone
<, / octamer
H1 histone
Nucleosome
30 nm
Cada vuelta de solenoide incluye seis nucleosomas.
Los solenoides se organizan en asas de cromatina, que
están fijados en un esqueleto proteico.
El resultado final de esta torsión y replegamiento es que
el DNA, en su máxima fase de condenzación, tiene una
longitud de 1/10,000 de la que tendría si se extendiera
por completo.
(
E_I :;,-s;a de-

,c ro rn., ti na. oo_n_s;¡ en e
ap r,c:o,:,am .:lid ;s"I\El_fll:EI
"IIQOOOQ pb
de:: DNA
FIX!i ·2:-4 lp,o11._.-i;:;ineB de tor:..!� del DNA. EJ C-NA :se ,enrolla -en l:or(l';O a lh,í:.gt_cmai::::!; p.ara fQM'TlBr 1n.K:leo-
�s:. és.t:EtS SJeo arganiz.t.!n eA soJenok;l.e.a_, que, ..e su vez: cor-n�en le.-s .a:s.asi de o:::rornatina
Replicación de DNA
Empieza cuando se rompen los enlaces débiles de
puente de Hidrógeno entre las bases, produciendo
hebras únicas de DNA con bases no emparejadas.
El principio de emparejamiento de bases
complementarias determina que la base no
emparejada sólo atraerá a un nucleótido libre si ese
nucleótido tiene la base complementaria adecuada.
@ Ejemplo
D Una secuencia de ATTGCT se unirá a una
serie de nucleótidos TAACGA.
Actuando así la hebra como molde sobre la que
constituye la hebra complementaria.
Cuando la replicación está completa, se forma una
nueva molécula bicatenaria idéntica a la original.
;;: 1
1 -t ..
í�
.
..
Varias enzimas diferentes intervienen enla
replicación.
Una enzima desenrolla la doble cadena y otrala mantiene
separada
La DNA polimerasa: recorre la hebra simple añadiendo
nucleótidos libreshasta el extremo 3’ de la hebra, por lo que,
la replicación siempre va desde el extremo 5’ al 3’
Además cumple con el papel de revisión enel que
comprueba que los nucleótidos son complementarios,
caso contrario el nucleótido se extrae.
ADN primase
ADN Ega3a Cebadot
ADN pe meresa (Pola}
Cadena
retrasada
Topo&somerasa
3'
AON poánerasa (P�)
He casa
Proteinas de Urion
a Cadena 5-np {ssb)
EL GENOMA HUMANO: ESTRUCTURA Y
FUNCIÓN DE LOS GENES

ASPECTOS EPIGENÉTICOS Y EPIGENÓMICOS DE LA
EXPRESIÓN GÉNICA
• Es evidente que no todos los genes del genoma pueden

expresarse activamente en todas las células todo el tiempo.
• La cromatina que se asocian con genes activos o reprimidos
como paso previo hacia la identificación de un código
normativo para la expresión del genoma humano.
• Cambios reversibles de la cromatina como determinantes de
la función génica, en lugar de en los cambios de la propia
secuencia genómica, por lo que se denominan epigenéticos.
• Los cambios heredables de la función celular o de la
expresión de genes que pueden transmitirse de celula a
celula.
• Como resultado de señales moleculares basadas en la
cromatina, los estados epigenéticos complejos se pueden
establecer, mantener y transmitir por varios mecanismos:
modificaciones del DNA, como metilación del DNA;
numerosas modificaciones de las histonas que alteran el
empaquetamiento o acceso de la cromatina y la sustitución
de variantes histonicas.
• Estos cambios de la cromatina pueden ser muy dinámicos y
transitorios, capaces de responder con rapidez y sensibilidad
a las necesidades cambiantes de la célula, pueden ser
duraderos, con la posibiidad de transmitirlos a traves de
multiples divisiones celulares o incluso a las generaciones
posteriores.
• En cualquier caso, el concepto clave es que los mecanismos
epigenéticos no alteran la secuencia de DNA subyacente, y
esto los distingue de los mecanismos genéticos que se basan
en la secuencia.
• En conjunto, las marcas epigenéticas y las secuencia de DNA constituyen
el conjunto de señales que guian al genoma para expresar sus genes en el
momento adecuado, en el lugar correcto y en las cantidades precisas.
• La naturaleza dinámica y reversible de los cambios epigenéticos permite
un nivel de adaptabilidad o plasticidad que supera en gran medida la
capacidad de la secuencia de DNA por si sola.
• Hay varios proyectos epigenómicos a gran escala (similares al Proyecto
del Genoma Humano original) para cataloger los sitios de metilación del
DNA, para evaluar el panorama de CpG en todo el genoma.
• PROYECTO ENCODE, para analizar patrones epigenéticos de la cromatina
a escala de todo el genoma.
METILACIÓN DEL DNA
• La metilación del DNA consiste en la modificación de las bases

citosina por metilación del carbon en la quinta posición en el
anillo de pirimidina.
• Es una caracteristica de los genes reprimidos y es un
mecanismo generalizado asociado con el establecimiento de
programas especificos de expresión génica durante la
diferenciación y el desarrollo celulares.
• La metilación del DNA se produce en la CpG e inhibe la
expression por reclutamiento de proteinas especificas de
unon a metil-CpG, que, a su vez, reclutan enzimas
modificadoras de la cromatina para silenciar la
transcripción.
• Se produzca una desmetilación extensa durante el
desarrollo de la células germinales y en las primeras
etapas del desarrollo embrionario, en consonancia con al
necesidad de “reiniciar” el entorno de la cromatina y
restaurar la totipotencia o pluripotencia del cigoto.
Metilación del DNA
Nucleosomas
Modificaciones
en las colas
de las histonas
Variantes de histonas para
marcar regiones específicas
Figura 3-8 Representación esquemática de la cromatina y de tres mecanismos epigenéticos prin-

cipales: metilación del DNA en dinucleótidos CpG, asociada con la represión génica; varias modi-
ficaciones (indicadas por colores diferentes) en las colas de las histonas, asociadas con expresión
o represión génica, y diversas variantes de histonas que marcan regiones específicas del genoma,
asociadas con funciones específicas necesarias para la estabilidad cromosómica o la integridad
genómica. No está a escala.
MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS
• Una segunda clase de señales epigenéticas consta de una amplia

gama de modificaciones de cualquiera de los tipos de histonas
centrales, H2A, H2B, H3, y H4. Tales son la metilación, fosforilación
y acetilación de la histona, y otras variaciones en residuos de
aminoácidos especificos, la mayoría localizados en las “colas” N-
terminals de las histonas.
• La cromatina y por complejos de proteinas de señalización que,
dependiendo de la naturaleza de la señal, activan o silencian la
expresión génica en este sitio.
• Ciertos patrones especificos de diferentes modificaciones de las
histonas se asocian con promotores, potenciadores o con el conjunto
de genes de diferentes tejidos y tipos celulares.
VARIANTES DE HISTONAS
• Docenas de variantes de histonas.

• Las diferentes variants de histonas se asocian con
distintas funciones y sustituyen (por complete y en
parte) al miembro correspondiente de las histonas
centrales que se encuentra en los nucleosomas tipicos
para generar estructuras especializadas de la cromatina.
ARQUITECTURA DE LA CROMATINA
• El genoma adopta una disposición altamente ordenada y

dinámica en el espacio del nucleo, que se correlaciona
con las señales epigenéticas y epigenómicas.
EXPRESIÓN GÉNICA COMO INTEGRACIÓN DE
SEÑALES GENÓMICAS Y EPIGENÓMICAS
• Programa de expression génica de una célula engloba el
subconjunto especifico de los genes codificantes de proteinas del
genoma que se traducen.
• El subconjunyo de los 20.000 – 25.000 genes de ncRNA estimados
que se transcriben.
• Es la suma integrada de varios efectos diferentes, pero
interralacionados, entre los que se incluyen los siguientes:
• Secuencia primaria de los genes, sus variants alélicas y sus
productos codificados.
• Las secuencias reguladoras y su localización epigenética en la
cormatina.
• Factores transcripcionales.
VARIACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA Y SU
IMPORTANCIA EN MEDICINA
• La expresión regulada de los genes implica una serie de
interrelaciones entre niveles de control, incluida la dosis
génica (controlada por mecanismos de replicación
cromosómica y segregación), la estructura de los genes,
el empaquetamiento de la cromatina y la regulación
epigenética, la transcripción, el corte y empalme del
RNA y, para los loci codificantes de proteínas, la
estabilidad del mRNA .
• Con respecto a algunos genes, el nivel de producto
génico funcional, heredadas de la estructura del gen, es
por factores no genéticos.
• La naturaleza de la variación heredada de la estructura y
la función de los cromosomas, los genes y el genoma,
combinada con la influencia de esta variación en la
expresión de rasgos especificos, es la verdadera esencia
de la genética médica y molecular, y será abordada en
capitulos posteriores.
Variación Genética
Dra. LourdesPazmiño
Variación genética: origen y detección
En los seres humanos existe una cantidad sustancial de variación genética como:
Altura, presión arterial, color de piel.
Origen de la variación genética se da en la mutación que es un cambio de secuencia en elADN.
Esta mutación puede afectar a las células de línea germinal (producen gametos) o a las células
somáticas.
Alelos.- Las secuencias divergentes consecuencia de las mutaciones deADN.
Locus.- la ubicación de un gen en un cromosoma.

• Homocigoto.- cuando una persona tiene el mismo alelo en los dos
miembros de un par de cromosomas.
• Heterocigoto.- cuando los alelos difieren en la secuencia deADN.
• Genotipo.- combinación de alelos que está presente en un locus

determinado.
• Polimorfismos.- variantes de la secuencia deADN, varios alelos de un locus.
• Loci.- Plural delocus

Cuadro dePunnett
Cruce entre Progenitoreshomocigotos Cruce entre dosheterocigotos Hh
Progenitor Progenitor
h h H h
H Hh Hh H HH Hh
..... .....
o o
-� -�
e e
a, (1)
O)
o... g>
...
a.. a..
H Hh Hh h Hh hh
- -
Ttpos de mutaciones.
MUTACIONES
según el mV.el del .m.a:te.rlal según si tipo cm·
ge,néti co .afee tedo tejl do .afoct.a·do
11
1
.¡ l
MUTACIONES MUTACIO�ES MUTACIONES MUTACIONES
GÉNICAS CROMOSÓMICAS GERMINALES SOMÁTICAS
1 1 l. 1
.afe·ct.a·n a· .afecla·.n' a .a.fe·ctan a afet::lan .a·
l
UN SOLO
SEGMENTOS DE
CROMOSOMAS
!.
TEJIDO
!
TEJID·O
GEN: GERMINIAL SOMÁTICO
CR,OM.OSOMAS
ENrTEROS
PUEDEN
SI -+ TRANSMITIRSE A. lA +- N
JUEGOS O
CR·OM OSÓMI COS O.ESCENDENC.IA
Tipos de mutacióngenética
Sustitución de pares de bases.- mutación de un único gen, alteran la secuencia de
aminoácidos
• Mutaciones de cambio de sentido o sentido erróneo.- Este tipo de mutación ocurre
cuando se sustituye un nucleótido. El codon modificado codifica un aminoácido distinto.
Suele dar lugar a un cambio de actividad de la proteína resultante, lo que puede ser
beneficioso o perjudicial.
T A C T T C G T G A T C Gen original
A U G A A G C A C U A G ARNm
Met Lys His Stop Tripeptido

T A C T T GC G T G A T C Mutación
A U G A A GC C A C U A G ARNm Mutado
Met TAhsrn His Stop

El codonAAC codifica laAsn, por lo que hay un cambio de aminoácido en el
tripeptido resultante.
Copyright C The McGraw-H,11 Compames, lnc. Permission required for reproducoon or display.
DNA
e r e e
G A G G U G
ANA
Fig. 11.2
Protein
No aggregation of � AIIII Abnormal

hemoglobin "' ,.,," .,,, aggregation of ..--i��'""
molecules hemoglobin
"' molecules
Normal red blood cells Sickled red blood cells
a. b.
• Mutaciones finalizadoras o mutaciones sin sentido
la sustitución de un nucleótido da lugar a un codon que no codifica ningún aa, el
Codon resultante es la señal de STOP de la traducción. La proteína resultante es mas
corta de lo normal y probablemente pierda la función que debería realizar.
A U G A A G C A C U A G
Met Lys His Stop Tripeptido
T A C TA T C G T G A T C Mut. Sinsentido
A U G I_
AU A G C A C U A G ARNm mutado
,
Met
Met Stop
Thr Triplete
His sin sentido
Stop
El codon UAG significa fin de la traducción, por lo que la Proteína termina

prematuramente, quedaincompleta.
• Sustituciones silenciosas.- no alteran la secuencia de aminoácidos, no
tienen ningunefecto alguno.
A U G A A G C A C U A G ARNm
Met Lys His Stop Tripéptido
T A C T T C G T GA A T C Mutación Silenciosa
A U G A A G C A UC U A G ARNm Mutado
Met Lys His Stop Tripéptido
El codon CAU codon codifica también la His,
Así que el tripéptido no cambia.
Consecuencias moleculares de la mutación
• Las mutaciones pueden producir una ganancia de función o una pérdida de
función.
• Sindrome deCharcot-Marie-Tooth Haploinsuficiencia

• Ganancia defunción Pérdida defunción
Causas deMutación
• Errores en el proceso normal de replicación: Mutaciones espontáneas

• Cambio de bases generados por mutágenos: Mutaciones inducidas
AGENTES MUTÁGENOS
Físicos
• Radiaciones ionizantes (Rayos X)
•Radiaciones no ionizantes (Rayos UV)
Químicos
• Agentes alquilantes: gas mostaza, acridina
• Antibióticos
•Drogas
Biológicos
• Virus
Tasa demutación
• La probabilidad de que un gen mute es como media de 10-9 La presencia de

mutágenos hace aumentar la tasa de mutación entre 10-5 a 10-3. Esto significa
que, en presencia de un mutágeno, ocurrirá una mutación en uno de cada
100.000 a 1000 genes.

• Todos los genes no tienen la misma tasa de mutación. Hay genes muy estables
y otros que presentan tasas de mutación muy altas.
Detección y Medición de laVariación Genética
• Grupos Sanguíneos
• Electroforesis de proteínas
• Técnica de Southern y análisis de fragmentos de restricción
Extracción ONI\ de En2imade redriccióncorta el
Froamento, de :>HA se
Kporo"I ,or c:lc:t,ok>rc,ís
/_q�
___ L/_, - --.
Lavido de membrana para
Se un, una peltCula de rayo.s X pa•a
dettctarel patr6r rM:i oKttvo Sf:ccmparan Sos tatronn de ONJ. c::>n
p;:Jt:ronc:5dc: $Jjc:tc�$ c:oncc:ido. o $0$pc:C:t-o�
MÉTODOS DE DETECCIÓN DE MUTACIONES
. ·····--------------------
PROCEDIMIENTO DESCRIPCIÓN BREVE APLICACIÓN
Técnica de Southern Digestión del DNA de prueba con enzima de restricción; Detección de inserciones,
resolución de fragmentos con electroforesis con gel deleciones, reordenamiento;
de agarosa; transferencia de DNA a membrana de nailon ordenación de fragmentos
e hibridación de sonda marcada a fragmentos de DNA de DNA en un mapa físico
Análisis del tamaño Los productos de la PCR se clasifican según su tamaño Detección de pequeñas inserciones
de producto de la PCR mediante electroforesis en un gel de agarosa o y deleciones, y expansiones
poliacrilamida por repetición de tripletes
Secuenciación directa del DNA Determinación del orden lineal de los nucleótidos Detección de inserciones,
del DNA de prueba; detección de nucleótidos deleciones, mutaciones
específicos mediante división químlca, terminación puntuales, reordenamientos
de didesoxi-cadenas o colorante de fluorocromo
División de emparejamientos Hibridación de una sonda marcada para el DNA de Detección de pequeñas inserciones
erróneos de DNA prueba; división del DNA en el sitio del emparejamiento o deleciones, mutaciones
erróneo de pares de bases. puntuales
Hibridación de oligonucleótidos Hibridación preferencial de la sonda marcada para el DNA Detección de alelos de
específicos de alelos (ASO) de prueba con composición de bases complementarias composición conocida
únicamente
Amplificación múltiple Ligación de fragmentos de DNA tras la hibridación Detección de deleciones
de sondas dependientes de sondas espectñoas para una región y duplicaciones de exones
de ligación (M LPA) o genes completos
Espectrometría de masas Detección de masas físicas de hebras codificantes Detección de pequeñas inserciones
y no codificantes del DNA de prueba o deleciones, mutaciones
puntuales
Hibridación de micromatrices Hibridación del DNA de prueba en matrices Detección de SNP. CNV, diferencias
de DNA de oligonucleótidos ordenadas en chips de silicona de expresión
o portaobjetos de cristal
Truncamiento de proteínas El DNA de prueba se utiliza para hacer DNA Detección de mutaciones
complementario (qONA) mediante- RT--PCR con del marco de lectura, el sitio
cebador 5' con activadorT7; el cDNA se traduce de splicing o finalizadoras
y el producto se resuelve mediante SDS-PAGE que truncan el producto proteico
Polimorfismo
Polimorfismo genético
• Variación en la secuencia de un lugar determinado delADN entre los

individuos de unapoblación.
Polimorfismo
• Susceptibilidad a enfermedad
• Resistencia a fármaco *
.6 Protección a enfermedad
Metabolizador lento
Polimorfismo de un único nucleótido o SNP (Single
Nucleotide Polymorphism, pronunciado snip) es una
variación en la secuencia de ADN que afecta a una
sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o
guanina (G) de una secuencia del genoma.
Polimorfismo de inserción-deleción
•Variaciones producidas de entre 1 hasta

alrededor de 1000 pb.
Polimorfismo demicrosatélite
• Indels multialélicos, debido a la inserción de tándem de

un numero variable de segmentos de ADN en una
localización particular.
• Consistenen segmentos de ADN compuestos pro
unidades de 2.3 o 4 nucleótidos.
• Los distintos alelos en un polimorfismo de
microsatélite se deben a los diferentes números de
unidades de nucleótidos repetidas que están presentes
en cualquier microsatélite, por lo que en ocasiones se
denominan polimorfismos cortos de repetición en
tándem (STR).
Polimorfismos deinversión
• Su tamaño oscila desde unos pocos pares de bases

a grandes regiones del genoma (de hasta varias
megabases) y que pueden estar presentes en dos
orientaciones posibles en los genomas de
diferentes individuos.
Polimorfismo de inserción-deleción
•Variaciones producidas de entre 1 hasta

alrededor de 1000 pb.
Herencia autosómica
dominante y recesiva

Muchas enfermedades génicas importantes y muy conocidas
son consecuencia de una mutación en un único gen.
Los rasgos monogénicos se conocen también como rasgos
mendelianos.
Principio de Segregación: afirma que los organizamos que se
reproducen sexualmente tienen genes que aparecen en parejas y
solo un miembro de la pareja se transmite a la descendencia.
Principio de la Transmisión independiente: Los genes de diferentes
loci se transmiten de manera independiente.
GENOTIPO: Constitución genética de un individuo en unlocus.
FENOTIPO: Lo que se observa física o clínicamente del
GENOTIPO.
Los genotipos no corresponden únicamente a los fenotipos.
Individuos con dos genotipos diferentes, un homocigoto
dominante y un heterocigoto, pueden tener el mismo genotipo.
Ej.:
Fibrosis quística, Enfermedad autosómica recesiva en la
que solo se ve afectado el homocigoto recesivo.
A la inversa, el mismo genotipo puede producir
diferentes fenotipos en diferentes ambientes.
Estructura genealógica básica
La genealogía es muy usado en la genética medica.
Ilustra relaciones entre los miembros de la familia yreleva
quienes están afectados o no por una enfermedad
genética.
Cuando se habla de familiares se refiere a grados derelación.
Primer Grado ( Progenitor –Hijo - Hermano)
Segundo Grado ( Separados por una generación Abuelos-
Nietos, Tíos- Sobrinos).
Q Mujer normal
D Varón normal
O Sexo no especificado
D-----0 La barra simple indica emparejamiento
Progenitores y vástagos normales, dos

niñas y un niño, en orden de nacimiento
11 indicado mediante los números;
I y II indican las generaciones
1 2 3
Un único progenitor así indicado significa

que es normal o que no tiene significación
para el análisis
La barra doble indica emparejamiento

consanguíneo (emparejamiento entre
familiares cercanos)
Gemelos dicigóticos (no idénticos)

Gemelos idénticos
0 y [iJ Múltiples individuos de cada sexo
ev Un recuadro o círculo oscuro significa

individuo afectado; una flecha (si hay)
indica que el individuo afectado es el
propósito (probando)
8 Portador, probablemente no manifiesta

la enfermedad
0 y JZ( Muerto
0
SB29
Pérdida fetal a las 29 semanas
de gestación
sem
Herencia autosómica dominante
Características
Transmisión Vertical del fenotipo de la enfermedad.
Ausencia del Salto de generaciones
Una cifra aproximadamente equivalente de hombres ymujeres
afectados.
Puede observarse transmisión paterno filial del gen de la
enfermedad.
Un heterocigoto afectado transmite el alelo causante de
enfermedad a la mitad de sus hijos aproximadamente.
Riesgo de Recurrencia
Probabilidad de tener hijos con una enfermedad

genética.
Si un progenitor esta afectado por una enfermedad autosómica
dominante y el otro no, el riesgo de recurrencia de cada hijo es
de 1/2 .
El nacimiento es un suceso independiente, a laenfermedad.
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Son relativamente raras en las poblaciones.
Ambos progenitores de individuos afectados por enfermedades
autosómicas recesivas son portadores heterocigóticos,.
Las enfermedades autosómicas recesivas están presentes en uno o
más hijos, pero no en las generaciones anteriores.
Hombres y mujeres están afectadas en la misma proporción.
La consanguinidad (emparejamiento de personas emparentadas) esta presente
con mayor frecuencia en las genealogías con enfermedades autosómicas
recesivas que en las que implican otros tipos de herencia.
EL riesgo de recurrencia es del 25%. La herencia cuasi dominante, con un riesgo
de recurrencia del 50%, se da cuando un homocigoto afectado se empareja con
un heterocigoto.
FACTORES QUE AFECTAN A LA EXPRESIÓN DE LOS
GENES CAUSANTES DE ENFERMEDAD
La mayoría de las enfermedades genéticas varían en el grado de expresión y
a veces una persona tiene un genotipo causante de enfermedad que
nunca se manifiesta en el fenotipo.
MUTACIÓN NUEVA.- Cuando un niño nace con una enfermedad genética
que no había aparecido previamente en la familia. Por lo cual que el gen
transmitido por uno de sus progenitores sufrió una alteración en la
secuencia de ADN.
MOSAICISMO DE LÍNEA GERMINAL.- Presencia de mas de una línea celular
genéticamente distinta del cuerpo. Durante el desarrollo embrionario de
uno de los progenitores, se produjo una mutación que afecto a la totalidad
o a parte de las células de la línea germinal, pero a pocas o ninguna de las
células somáticas del embrión.
PENETRANCIA REDUCIDA.- Las personas que tienen un genotipo causante
de enfermedad no desarrollan el fenotipo de la enfermedad.
PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD.- Retraso en la edad de inicio de
una enfermedad genética. Complica la interpretación de los patronas de
herencia en las familias.
EXPRESIÓN VARIABLE.- Grado de gravedad del fenotipo de la enfermedad.
HETEROGENEIDAD DE LOCUS.- Cuando un único genotipo de la enfermedad
se genera por mutaciones en loci diferentes en diferentes familias.
PLEIOTROPÍA.- Genes que provocan más de un efecto discernible en el
cuerpo.
CONSANGUINIDAD EN POBLACIONES
HUMANAS
La consanguinidad es menos frecuente en occidente, que en Medio Oriente
y en ciertas partes de la India.
Debido a que los familiares comparten con mayor frecuencia genes heredados de un
antepasado común, las uniones consanguíneas tienen mas probabilidades de producir hijos
afectados por trastornos autosómicos recesivos.
COEFICIENTE DE PARENTESCO.- Cuantificación del porcentaje de secuencia de ADN
compartido por una pareja de familiares.
La consanguinidad aumenta la probabilidad de que los miembros de la pareja seas portadores
de la misma mutación causante de enfermedad. Se da con mayor frecuencia en las
genealogías que presentan enfermedades recesivas infrecuentes que en las que presentan
enfermedades recesivas comunes
HERENCIA
H1ERENCl,A
MULTIFACTORIAL
MUILTIFACT,QRIAL
'
Y
ENFERMEDADES
EN1f1ERMIEDA1DES
COMUNES
,CQMUINES
PRINCIPIOS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL
Modelo multifactorial. Se cree que muchos

rasgos están influidos por múltiples genes
además de por factores ambientales. Se dice
que estos rasgos son multifactoriales. Cuando
pueden medirse con una escala continua, a
menudo presentan una distribución normal
t
�
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Modelo del umbral. Se aplica a numerosas

enfermedades multifactoriales. Se supone
que hay una distribución de la susceptibilidad
subyacente en una población y que es
necesario superar un umbral en esta
distribución para que se exprese la
enfermedad.
MODELO DEL UMBRAL
Umbral
Baja Alta
Susceptibilidad
Baja Alta.
Susceptibilidad
FIG "12-2 Distribución de la suscep·tibilidad para una enfer-
medad multifactoriel en una población. Para estar afectada
por la enfermedad, una persona debe superar el umbral de
la distribución de la susceptibilidad. Esta figura muestra dos
umbrales: uno más bajo para los varones y otro más alto para
las mujeres (como en la estenosis pilórica}.
Riesgos de recurrencia y patrones de

transmisión.
Los riesgos de recurrencia empíricos para las
enfermedades multifactoriales se basan en
estudios de grandes grupos de familias. Estos
riesgos son específicos para una población
determinada.
Normalmente se utilizan varios criterios para definir la
herencia multifactorial:
a. El riesgo de recurrencia es mas elevado si está afectado más de un
miembro de la familia.
b. Si la expresión de la enfermedad es más grave en el probando, el
riesgo de recurrencia es mayor.
c. El riesgo de recidiva es más elevado si el probando pertenece al sexo
afectado con menor frecuencia.
d. En general, el riesgo de recurrencia para la enfermedad disminuye
con rapidez en los familiares más lejanos.
e. Si la prevalencia de la enfermedad en una población es f (que varia
entre 0 y 1), el riesgo de los hijos y hermanos del probando es de
aproximadamente √f
Herencia multifactorial y monogénica.-
Es posible distinguir las

enfermedades multifactoriales de los
trastornos monogénicos causados
por mutaciones en loci diferentes
(heterogeneidad de locus). A veces
una enfermedad tiene componentes
monogénicos y multifactoriales al
mismo tiempo.
NATURALEZA Y FACTORES AMBIENTALES:
Estudios de gemelos:
Los gemelos monocigóticos son el resultado de una

división inicial del embrión, mientras que los gemelos
dicigóticos tienen su origen en la fertilización de dos
óvulos por dos espermatozoides. Las comparaciones de
las tasas de concordancia y las correlaciones en los
gemelos MC y DC ayudan a estimar el grado en que un
rasgo está influido por los genes. Aunque los estudios de
gemelos aportan información valiosa, también están
afectados por algunos sesgos. El más grave es la mayor
similitud ambiental entre gemelos MC que entre gemelos
DC. Otros sesgos son las mutaciones somáticas que
podrían afectar a sólo un gemelo MC y las diferencia de los
ambientes uterinos de los gemelos.
RASGO O ENFERMEDAD GEMELOSMC GEMELOS DC HEREDABILIDAD
Alcoholismo >0.60 <0,30 0,60
Altura' 0,94 0,44 1,0
Autismo 0.58 0,23 0,70
CI' 0,76 0,51 0,50
Dermatoglifos (número de líneas dermopapllares de los dedos)' 0,95 0,49 0,92
Diabetes mellitus 0,45-0,96 0,03-0,37 >1,0
Diabetes mellitus (tipo 1) 0,35-0,50 0,05-0, 10 0,60-0,80
Diabetes mellitus (tipo 2) 0,70-0,90 0,25-0.40 0,90-1.0
Epilepsia (idiopática) 0,69 0,14 >1,0
Esclerosis múltiple 0.28 0,03 0.50
Espina bífida 0.72 0,33 0,78
Esquizofrenia 0.47 0, 12 0.70
Indice de masa corporal' 0.95 0,53 0.84
Infarto de miocardio (mujeres) 0.44 0,14 0,60
Infarto de miocardio (varones) 0,39 0,26 0,26
Labio leporino/fisura palatina 0,38 o.os 0,60
Ple zambo 0,32 0,03 0,58
Porcentaje de gra.sa corporal' 0,73 0,22 >1,0
Presión arterial (diastólica)' 0,58 0,27 0,62
Presión arterial (sistólica)' 0,55 0,25 0.60
Sarampión 0,95 0,87 0,16
Trastorno afectivo (bipolar) 0,79 0,24 >1,0'
Trastorno afectivo (unipolarl 0,54 0, 19 0,70
OC, dicigóttcos; CI, coeficiente de inteligencia: MC, monocigótJCOS.
•Estas cifras se obtuvieron a partir de una gran variedad de fuentes y representan poblaciones principalmente europeas y estadounidenses.
La heredabtlidad se esuma aquí con la fórmula 21c..c - Coc).
'AJ tratarse de rasgos cuantitativos, se dan los coeficientes de cooelación en lugar de las tasas de conco<dancia.
'Vanas estimaciones de la heredabWdad son superiores a 1,0. Dado que es imposible que > 100% de la varianza de un rasgo esté determinada
genéticamente, estos valores 1nd1can que deben Influir otros factores. como factores ambientales compartidos.
NATURALEZA Y FACTORES AMBIENTALES:
Estudios de adopción:
Los estudios de adopción constituyen un

segundo instrumento para calcular la influencia
de los genes en las enfermedades
multifactoriales. Consiste en comparar las tasas
de una enfermedad en los hijos adoptados de
padres afectados con las tasas de esa
enfermedad en los hijos adoptados de padres
no afectados. Como en el método de los
gemelos, hay varios sesgos que pueden influir
en estos estudios.
GENÉTICA DE LAS
ENFERMEDADES COMUNES
Malformaciones Congénitas:
En torno a 1 de cada 50 nacidos vivos presenta

alguna malformación congénita. La mayoría de
ellas se consideran trastornos multifactoriales. Se
han detectado genes específicos y causas
ambientales para algunas malformaciones
congénitas, pero las causas de la mayoría siguen
siendo en gran parte desconocidas.
GENÉTICA DE LAS
Trastornos multifactoriales en la población adulta:
Trastornos cardiovasculares.- Se observa
agregación de enfermedades cardiacas en familias. Esta
agregación es especialmente fuerte si la edad de inicio es
temprana y hay varios familiares afectados. Se han
identificado genes específicos para algunos subconjuntos de
familias con enfermedad cardíaca y los cambios del estilo de
vida pueden modificar los riesgos de padecer la enfermedad
de manera perceptible.
Ictus.- El ictus que se agrupa en familia, esta asociado a
varios trastornos monogénicos y a algunos trastornos
hereditarios de la coagulación.
GENÉTICA DE LAS
Hipertensión.- Las estimaciones de la

heredabilidad de la presión arterial sistólica y
distólica oscilan entre el 30 y el 50%. Se han
identificado varios genes responsables de
síndromes raros de hipertensión y los escáneres
genómicos han señalado regiones que podrían
contener genes subyacentes a la
susceptibilidad a la hipertensión esencial. Otros
factores de riesgo de hipertensión son la
ingestión elevada de sodio, la falta de ejercicio,
el estrés psicosocial y la obesidad.
GENÉTICA DE LAS
Cáncer.- Los cánceres más comunes

tienen componentes genéticos. Los
riesgos de recurrencia tienden a ser
superiores si hay varios familiares
afectados y si éstos desarrollaron el
cáncer a una edad temprana. Se han
descubierto genes específicos que
causan cáncer de colón, mama y
próstata hereditarios en algunas
familias.
GENÉTICA DE LAS
Diabetes mellitus.- La diabetes de tipo 1

(insulinodependiente) se agrupan en familias, en la
diabetes de tipo 2, el agrupamiento familiar es más
fuerte.
La diabetes de tipo 1 tiene una edad de inicio media más
temprana, esta asociada al HLA y es una enfermedad
autoinmune.
La diabetes tipo 2 no es un trastorno autoinmune y se puede
observar con mayor probabilidad en las personas obesas.
Se han identificado varios genes que aumentan la
susceptibilidad a la diabetes de tipo 1 o de tipo 2. la
mayoría de los casos de MODY autosómica dominante se
deben a mutaciones de uno de seis genes concretos.
GENÉTICA DE LAS
Obesidad.- Los estudios de adopción y de

gemelos indican que al menos la mitad de
la variación poblacional de la obesidad
puede estar causada por los genes.
Se están estudiando genes y productos
génicos concretos implicados en el control
del apetito y la susceptibilidad a la
obesidad incluyendo la leptina y su
receptor, MC4R y FTO.
GENÉTICA DE LAS
Alzheimer.- Aproximadamente el 10% de los casos de EA

están causados por genes autosómicos dominantes. Los
casos de inicio temprano se agrupan considerablemente
en familias y tienen más probabilidades de seguir un
patrón de herencia autosómico dominante. Se trata de
una enfermedad heterogénea desde el punto de vista
genético y se han identificado muchos genes que
confieren susceptibilidad a la EA. Tres genes (que
codifican la presenilina 1, la presenilina 2 y la proteína
precursora del β-amiloide) causan EA de inicio temprano y
afectan a la fragmentación y el procesamiento de la
proteína precursora del amiloide. El gen más significativo
asociado con la EA de inicio tardío codifica la proteína
apolipoproteína E.
ALZHEIMER
A. Fragmentación normal
('------ ' __.__ ( (.,________,_,)

__ _ ilA
t
a-secretasa
B. Fragmentación de la APP en la enfermedad de Alzheimer
(
,._------------
_ -
42 (
- --=-:-----"-')
[(A�
;===--
Placas de l}-amiloide.
I V
�-secretasa y-secretasa
FIG 12-9 A, La fragmentación de la proteína precursora de fH¡miloide (APP) mediante a-secretasa
interrumpe la proteína �amiloide e impide la formación de placas amiloides. B, Una vía de fragmen-
tación alternativa implica la fragmentación de la APP mediante la ¡i-secretasa en el extremo N y la
y-secretasa en el extremo C. produciendo un producto proteínico de entre 40 y 42 aminoácidos.
Las mutaciones de ganancia de función de los genes de la presenilina provocan un aumento de la
actividad de corte a través de esta vía. Esto da lugar a una cantidad excesiva de la forma de APP
de 42 aminoácidos. lo que lleva a la formación de placas amiloides. Las mutaciones del gen de
la APP también pueden alterar los sitios de corte de la a-secretasa de manera que se producen
cantidades excesivas de la forma más larga de APP.
GENÉTICA DE LAS
Alcoholismo.- Estudios de gemelos y de adopción

revelan que el alcoholismo se agrupa
considerablemente en familias, lo cual es el
reflejo de una contribución genética a esta
enfermedad. Los agrupamientos familiares son
especialmente fuertes en el alcoholismo de tipo
II (forma de inicio temprana que afecta sobre
todo a varones).
GENÉTICA DE LAS
Trastornos psiquiátricos.- Se ha notado una

agregación familiar notable, así como una
coocurrencia familiar, en la esquizofrenia, el
trastorno bipolar y el trastorno del espectro
autista. Los estudios de casos y controles y los
estudios familiares han mostrado evidencia de
que estas enfermedades están causadas por
genes que se expresan en el cerebro y que
codifican neurotransmisores, receptores, canales
iónicos y enzimas relacionadas con
neurotransmisores.
 La variantes del ADN de los cromosomas sexuales (X e Y) son también
conocidas como mutaciones ligadas al sexo.
 El cromosoma X contiene alrededor del 5% delADN genómico nuclear.
 INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X.- Cada célula somática de la mujer

esta inactivada, lo cual produciría una compensación de la cantidad de
productos génicos ligados al cromosoma X en hombres y mujeres. Como
consecuencia de la inactivación del cromosoma X, todas las mujeres
normales tienen dos poblaciones de células diferentes: una población
presenta un cromosoma X proveniente del padre activo y otra un
cromosoma X proveniente de la madre activa.
 La inactivación del cromosoma X es aleatoria, fija e incompleta. El ultimo
rasgo ayuda a explicar por que, a pesar de la inactivación del cromosoma X,
la mayoría de las personas con números anómalos de cromosomas
sexuales tienen un fenotipopatológico.
 Enfermedades como:
 Hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne y Daltonismo se encuentran
ligadas al cromosomaX.
 Debido a que las mujeres heredan dos copias del cromosoma X, pueden ser
homocigotas para un alelo causante de enfermedad en un locus determinado.
 Para la mayoría de los loci ligados al cromosoma X, solo hay una copia activa
del alelo de una célula somática individual debido a la inactivación del
cromosoma X.
 Alrededor de la mitad de las células de una mujer heterocigótica expresarán el
alelo de la enfermedad y la mitas expresarán el alelo normal.
 La herencia recesiva ligada al cromosoma X se caracteriza por
ausencia de transmisión de padre a hijo, saltos de generaciones
cuando los genes se transmiten a través de mujeres portadores
y predominiode varones afectados.
 El tipo de emparejamiento más frecuente con el que se
transmiten genes recesivos ligados al cromosoma X es la
combinación de una mujer portadora y un varón normal opadre
afectado y una madre homocigótica no afectada.
 Estas son más escasas y menos prevalentes que las recesivas.
 Algunos ejemplos son:
 Raquitismo hipofosfatémico, incontinencia pigmentaria de tipo
1, Síndrome deRett.
 Este tipo de enfermedades muestran unos patrones de herencia
característico.
 Son el doble de frecuentes en las mujeres que en los varones, el
salto de generaciones es raro y no hay transmisión de padre a
hijo.
 El cromosomaY contiene un numero de genes relativamente pequeño.
 La transmisión de los rasgos ligados al cromosoma Y se produce
estrictamente de padre ahijo.
 RASGOS LIMITADOS E INFLUIDOS POR EL SEXO.- Los rasgos influidos
como por ejemplo la alopecia androgénica que se da en los dos sexos pero
más comúnmente en lo varones debido a la concentración hormonal.
FIG 5-13 Genealogía que demuestra la herencia de un rasgo

ligado al cromosoma Y. La transmisión tiene lugar exclusiva-
mente de varón a varón.
 Un número pequeño pero significativo de enfermedades pueden
estar causadas por mutaciones deADN mitocondrial.
 Debido a las propiedades únicas de las mitocondrias, estas
enfermedades muestran modos de herencia característicos y un
elevado grado de variabilidad fenotípica.
 Los genes de la Mitocondria no contienen intriones, al estar situado
en el citoplasma se hereda exclusivamente por vía materna. Los
varones no transmiten genes de la mitocondria a sus hijos por que los
espermatozoides solo contienen un pequeño numero de moléculas
de genes de la mitocondria que no se incorporan al embrión en
desarrollo.
 En algunos genes humanos, uno de los alelos es inactivo
transcripcionalmente en función del progenitor del que proviene.
 IMPRINTING.- Proceso de silenciación en donde el individuo
normal solo tendría una copia transcripcionalmente activa del gen.
 Al menos 100 genes humanos están imprintados y la mayoría de
ellos se encuentran en las regiones genómicas que contienen
grupos de varios o más genes imprintados.
 Ejemplo:
 Síndromes de Prader-Willi yAngelman
 Síndrome deBeckwith-Wiedemann
METABOLOPATÍAS
CONGÉNITAS (MC) O
ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO
• Todos nos encontramos compuestos por un gran numero
de moléculas complejas ordenadas jerárquicamente en el
espacio para formar: células, tejidos, órganos y ser humano
completo.
• Estas moléculas no son estáticas sino se sintetizan,

degradan, excretan y a veces reciclan de manera continua.
• Cada proceso metabólico consiste en una secuencia de

pasos catalíticos en los que intervienen enzimas
codificadas por genes.
• Los genes se replican con una gran fidelidad y los sistemas

siguen funcionando eficazmente generación tras
.
generac1on.
/
•
•
VARIANTES DEL METABOLISMO
PREVALENCIA DE LA ENFEREMEDAD METABÓLICA
• Se han descrito muchos errores innatos del metabolismo
diferentes que son infrecuentes en su mayoría.
• Los trastornos metabólicos representan un porcentaje
sustancial de la morbimortalidad directamente atribuible a una
enfermedad genética.
• Incidencia de trastornos metabólicos 1 de cada 2.500
nacimientos.
• Los diferentes alelos de los genes que codifican enzimas pueden
alterar el riesgo de sufrir numerosas enfermedades comunes
como la diabetes.
• El diagnostico de estas enfermedades es complicado.
HERENCIA DE LOS TRASTORNOS METABÓLICOS
• La mayoría se heredan en un patrón autosómico recesivo: solo están
afectados los individuos con dos alelos mutantes.
• El análisis de muestras de sangre seca para detectar valores elevados de
metabolitos en el periodo neonatal sigue siendo las prueba de cribado de
,,
uso mas comun.
TIPOS DE PROCESOS METABÓLICOS

• Efectos patológicos de la vía bloqueada ( ej. Ausencia de producto final)
• Clases funcionales de proteínas ( ej. receptores, hormonas)
• Cofactores asociados ( ej. Vitaminas)
• Vías afectadas ( ej. Glucolisis)
DEFECTOS DE LOS PROCESOS
METABÓLICOS
• Casi todas las reacciones bioquímicas del cuerpo humano están
controladas por enzimas, que actúan de catalizadores.
• Las propiedades catalizadores de las enzimas suelen aumentar

velocidades de reacción en mas de un millón de veces.
• Las biomoléculas pueden dividirse en cuatro grupos primarios:

ácidos nucleicos, proteínas, carbohidratos y lípidos.
• Las principales vías metabólicas que metabolizan estas

moléculas son la glucolisis, ciclo del acido cítrico, derivación de
las pentosas fosfato, gluconeogénesis, síntesis. Almacenamiento
del glucógeno, ácidos grasos, vías de degradación, producción de
energía y sistemas de transporte.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Aldolasa
1 ��-'�� J.� ----->1. Galactitol J�

· Oxidasa reductasa
'-��-'-��t�:�.J,-- :
I UDP-glucosa I! +
____.____
Galactocinasa
Galactosa
GAL-1-P
uridiltransferasa .------..
�------.> Glucosa
...
... 1-fosfato 1-fosfato
J
----rr----···-··
> \. • • .•..•
UDP-galactosa
4-epimerasa
UDP Glucolípidos
>
<
galactosa i' Glucoproteínas

'
FIG 7-2 Vías principales del metabolismo de la galactosa. La
anomalía enzimática más frecuente que causa galactosemia
es un defecto de la GAl: 1-P uridiltransferasa. Los defectos de
la galactocinasa o de la UDP-galactosa-4-epimerasa son causas
de galactosemia mucho menos habituales. GAL, galactosa;
UDP, uridina difosfato.
LACTOSA
• La capacidad de metabolizar lactosa dependa de una enzima de las
microvellosidades intestinales (lactasafloricina hidrolasa LPH).
• En la mayoría de los mamíferos esta disminuye cuando los niños dejan

la leche materna.
• La persistencia de la actividad de la LPH intestinal es una rasgo

autosómico recesivo frecuente en las poblaciones humanas, con una
incidencia situada entre el 5 y 90%.
• La no persistencia de la lactasa o intolerancia a la lactosa es frecuente

en países tropicales y subtropicales.
• LPH esta codificada por el gen de la lactasa LCT en el cromosoma 2. En

las poblaciones europeas , la expresión adulta de la LPH esta regulada
por un polimorfismo situado en un gen secuencia arriba denominado
mantenimiento de minicromosomas 6 MCM6
GLUCÓGENO
Los carbohidratos se almacenan en forma de glucógeno en los seres

humanos en consecuencia la deficiencia de enzimas provocan una
alteración de la síntesis o la degradación de glucógeno que también es
considerada como un trastorno.
Las diferentes formas de trastornos de almacenamiento de glucógeno, se

clasifican numéricamente en función del orden cronológico en el que se
describió su base enzimática.
Los órganos mas afectados son el hígado (hepatomegalia, aumento de

tamaño del hígado, hipoglucemia, baja concentración de glucosa en
plasma) y el musculo esquelético (intolerancia al ejercicio).
Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
2.1 Metabolismo de la galactosa
2.2 Metabolismo de 1a fructosa
2.3 Metabolismo de Ja pentosa
2.4 Metabolismo del glicerol
2.5 Metabolismo del glioxilato
2.6 Transporte de la glucosa
2.7 Gluconeogénesis
2. 8 Glucogenosis
METABOLISMO DE LOS
AMINOÁCIDOS
• Las proteínas desempeñan los papeles mas diversos de
las biomoléculas mayores ( ej. Coordinar respuestas
inmunitarias).
• Casi todas las enzimas conocidas son proteínas.
• Las unidades estructurales fundamentales de las
proteínas son los aminoácidos, algunos se sintetizan
endógenamente ( no esenciales), y otros deben
obtenerse del exterior ( esenciales).
•
•
TIROSINA
Punto de partida de las vías sintéticas que llevan a las

catecolaminas, las hormonas tiroideas y los pigmentos de
melanina.
Concentraciones elevadas de tirosina sérica pueden ser

adquiridas por disfunción hepatocelular grave o error
congénito del catabolismo.
Tirosinemia hereditaria de tipo I es el defecto metabólico mas
frecuente de la tirosina y esta causado por una deficiencia de
fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH) que cataliza la ultima
fase del catabolismo de la tirosina.
•
β
•
•
•
•
Aminoácidos de cadena ramificada
El 40% de los aminoácidos preformados que necesitan los

mamíferos son aminoácidos de cadena ramificada, VALINA,
LEUCINA Y ISOLEUCINA.
Estos pueden emplearse como fuente de energía a través de una
vía oxidativa que utiliza un cetoacido como intermediario.
La ENFERMEDAD DEL JARABE DE ARCE, común en Lancaster
County, cuando no es tratada las personas acumulan aminoácidos
de cadena ramificada y sus cetoacidos asociados, lo cual provoca
neurodegeneración progresiva.
Trastornos del metabolismo de aminoácidos y péptidos
1.1 Trastornos del ciclo de la urea e hiperamoniemias
hereditarias
1 .2 Acidurias orgánicas
1 .3 Metabolismo de los aminoácidos de cadena
ramificada (no acidurias orgánicas)
1.4 Metabolismo de la fenilalanina o la tirosina
1.5 Metabolismo de los aminoácidos sulfurados
1.6 Metabo1ismo de la histidina, el triptófano o la lisina
1. 7 MetaboJismo de la serina, la glicina o el glicerato
1.8 Metabolismo de la ornitina o la prolina
1. 9 Transporte de aminoácidos
1.1 O Metabolismo de los aminoácidos
1.11 Ciclo del y-glutamilo
1 .12 Metabolismo de otros péptidos
METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
• Forman un grupo heterogéneo de biomoléculas insolubles en

agua y muy solubles en disolventes.
• La columna vertebral se constituye de fosfolípidos y

esfingolipidos, componentes de todas las membranas biológicas.
• Lípidos como el colesterol son elementos constitutivos de las

hormonas esteroideas, son mensajeros intracelulares.
• Concentraciones elevadas de lípidos séricos son frecuentes y se

deben a defectos en mecanismos de transporte lipídico.
Trastornos del metabolismo de lípidos y lipoproteínas
841 Hipercolesterolemias hereditarias
8.2 Hipertrigliceridemias hereditarias
843 Híperlipidemias hereditarias mixtas
8.4 Metabolismo de las lipoproteínas de arta densidad
8.5 Hipolipidemias hereditarias
8.6 Otros procesos metabólicos de lípidos
y lipoproteínas
8.7 Trastornos del metabolismo de lípidos
li o roteínas ines ecíficos
•
•
•
•
•
HORMONAS ESTEROIDEAS
El colesterol es el precursor de varias clases importantes de
hormonas esteroideas.
,
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA CAH es un
grupo de trastornos autosómicos recesivos genéticamente
heterogéneos de la biosíntesis del cortisol.
Defecto relativamente frecuente de la síntesis de cortisol que
provoca masculinización de los genitales en las niñas y
masculinización prematura en los niños. Normalmente esta
causado por una actividad reducida de la 21-hidroxilasa.
Trastornos de ácidos grasos y cuerpos cetónicos
3.1 Upólisis
3.2 Transporte y ciclo de ta carnitina
3.3 Oxidación de ácidos grasos rnltocondriales
3.4 Metabolismo de los cuerpos cetónicos
3.5 Otros procesos metabólicos de ácidos grasos
y cuerpos cetónicos
Trastornos del metabolismo energético
4.1 Metabolismo del piruvato
4.2 Ciclo del ácido cítrico
4.3 Cadena respiratoria mítocondrial
4.4 Transporte de membrana mitocondrial
4.5 Trastornos mitocondriales no especificados
4.6 Metabolismo de la creatina
4. 7 Otros procesos del metabolismo energético
Trastornos del metabolismo de purinas, pirimidinas
y nuc/eótidos
5.1 Metabolismo de las purinas
5.2 Metabolismo de las pirimidinas
5.3 Metabolismo de los nucleótidos
Trastornos del metabolismo de los esteroles
6. 1 Biosín tesis de esteroles
6.2 Biosíntesis de ácidos biliares
6.3 Metabolismo y transporte de ácidos biliares
6.4 Otros procesos metabólicos de los esteroles
Trastornos del metabolismo de las porfirinas y el hemo
RECEPTORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS
Defectos en la mayoría de los receptores de hormonas esteroideas

son infrecuentes.
Las mutaciones del gen que codifica el receptor glucocorticoide

pueden producir resistencia hereditaria a las acciones del cortisol.
ENZIMAS PEROXISÓMICAS
Orgánulos que contienen mas de 50 enzimas que catalizan

funciones metabólicas de síntesis y degradación.
Las alteraciones se dividen en trastornos de la biogénesis de los

peroxisomas ( Ej. Síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia
neonatal) y deficiencias enzimáticas peroxisómicas.
Trastornos de los peroxisomos
11.1 Bloqénesis peroxisómica
11.2 Condroplasia punteada rizomélica
11.3 Oxidación peroxisómica a, � y ro
11.4 Otros trastornos peroxisómicos
Tras tornos congénito5 de lo glucosilación y otros trastornos

de la modificación de proteínas
9 .1 N-glucosilación de proteínas
9. 2 0-g lu cosí 1 ación de proteínas
9. 3 Glucosi1ación de unión de glucoesfingo,ípidos
y gl ucosi lfosfati di I i nositol
Glucosilac,ón múltiple y otras vías de glucosilación
U bicu iti nación de proteínas
•
•
•
Trastornos lisosomales
10.1 Mucopolisacaridosis
10.2 Oligosacaridosis
1 o. 3 Esfingolipidosis
10.4 Lipofuscinosis ceroides neuronales (LCN)
10.5 Trastornos de la exportación de usosomas
10.6 Otros trastornos lisosomales
•
•
ENZIMA MUTANTE . . . CUADRO ClÍNl�Q
Hurler-Scheie (MPS-1) o-t-iduronidase :· Rostro tosco, hepatoesplenorneqelie, opacidad de la córnea,
· disostosis'rnúltíple'. discapacidad intelectual
Hunter (MPS-11) lduronato sulfatase , Rostro tosco, hepatoesplenomegalia, disostosis múltiple,
.: discapacidad intelectwal, problemas conductuales
Sanfilippo A MPS-IIIA Heparán-rv-sulfarnidase :: Problemas conduetuales, disostosis múltiple, discapacidad intelectual
Sanfilippo B MPS-IIIB cx.-N-acetílglucpsamihídasa ::· · -• Problemas coeouctuates. disostosis múltiple, discapacidad intelectual
Sanfilippo C MPS-IIIC Acetil-CoA: cx.-g1ucos�minida i Problemas conductuales, disostosis múltiple, discapacidad intelectual
N-acetiltransíerasa ·
Sanfilippo D MPS-1110 N-acetilglucosámina�,.sulfatasa · Problemas conductuales, disostosis múltiple, discapacidad intelectual
Morquio A MPS-IVA N--acetilg1ucosamina-6-sulfatasa , :: Estatura baJa, displasia ósea, pérdida auditiva
Morquio B MPS-IVB Galactosidasa � · ··: Estatura bata, displasia ósea, pérdida auditiva
Ma roteaux-La my Aril sulfatase B "- Estatura baja, opacidad de la córnea, cardiopatía valvular, disostosis
MPS-VI múltiple
Sly MPS-VII GlucuronidassB Rostt,o tosco; hepatoesplenorneqalia, opacidad de la córnea, disostosis
rnéltiple ·'
*El síndrome de Hunter es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; las MPS restantes son autosómicas recesivas.
'La disostosis múltiple consiste en una configuración característica de alteraciones óseas. incluyendo cráneo grueso, engrosamiento anterior de
las costillas. anomalías vertebrales y huesos largos cortos y gruesos.
Tras tornos del metabolismo de vitaminas y cofactores
(no proteicos)
1 3 .1 Metabolismo y transporte de, folato
13.2 Absorción, transporte y metabolismo
de 1a cobalamina
13.3 Metabolismo de la pterina
13.4 Metabolismo y transporte de la vitamina D
13.5 Metabolismo de la biotina
1 3.6 Metabo,ismo de la piridoxina
13.7 Metabolismo de la tiamina
13.8 Metabolismo del cofactor molibdeno
13.9 Otras vitaminas y cofactores
Trastornos del metabolismo de oligoelementos
y oligometales
14.1 Metabolismo del cobre
14.2 Metabolismo del hierro
14.3 Metabolismo de1 dnc
14.4 Metabolismo del fosfato, el calcio y la vitamina D
14.5 Metabolismo del magnesio
14.6 Otros olígoelementos y oligometales
Trastornos y variantes del metabolismo de los xenobloticos
15.1 Oxidación mediada por el citocromo P450
15.2 Otras enzimas que oxidan xenobióticos
1 5. 3 Con j ugadón de xenobi óticos
1 5. 4 Transporte de xenob lóticos
TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA
Objetivo del ciclo en prevenir la acumulación de desechos nitrogenados del
riñon y síntesis de novo de la arginina.
La deficiencia de carbamil fosfato sintetasa (CPS), ornitina transcarbamilasa
(OTC), acido argininosuccionico sintetasa (ASA), provocan la acumulación de
precursores de la urea como el amoniaco y la glutamina.
• Deficiencia de NAGS
• Deficiencia OTC
• Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I
• Citrulinemia tipo I
• Aciduria arginosuccínica
• Argininemia
• Hiperamonemia
CITOGENÉTICA
CLÍNICA
u u
• LA CITOGENÉTICA CLÍNICA ES EL ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS, SU
ESTRUCTURA Y SU HERENCIA, APLICADO A LA PRACTICA DE LA MEDICINA.
• LOS CAMBIOS MICROSCÓPICAMENTE VISIBLES EN EL NUMERO O LA
ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS PUEDEN PRODUCIR TRASTORNOS
CROMOSÓMICOS.
• EL ANÁLISIS ACTUAL DEL GENOMA UTILIZA METODOS COMO LAS
MICROMATRICES CROMOSÓMICAS Y LA SECUENCIACIÓN DEL GENOMA
COMPLETO.
o
u j
)
• LOS TRASTORNOS CROMOSÓMICOS CONSTITUYEN UNA ENTIDAD
PROPIA DENTRO DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS.
• LOS TRASTORNOS CITOGENÉTICOS ESPECÍFICOS SON
RESPONSABLES DE CIENTOS DE SÍNDROMES ESPECÍFICOS, QUE EN
CONJUNTO SON MAS FRECUENTES QUE TODAS LAS ENFERMEDADES
MONOGÉNICAS JUNTAS.
o
u j
)
CITOGENÉTICA CLÍNICA
• ESTUDIO DE LOS
CROMOSOMAS Y SUS
ANOMALÍAS
• 1/150 NACIDOS VIVOS
• PRINCIPAL CAUSA DE RETRASO
MENTAL Y ABORTO
• 50% ABORTOS ESPONTÁNEOS
1ER TRIMESTRE
• 20% ABORTOS ESPONTÁNEOS
2DO TRIMESTRE -
• MORBI-MORTALIDAD
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Centromeric posilion and arm lang¡th
CROMOSOMAS
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J
CARIOTIPO
Presentación ordenada de los

cromosomas
22 pares de autosomas
1 par de cromosomas sexuales
Organización según…
Tamaño, de > a < long

o
Posición del centrómero
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1 2 3 4 5
6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18
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Masculino: l' .:
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18
V
J
IDENTIFICACIÓN DE CROMOSOMAS
BANDAS CROMOSÓMICAS
• Identificación de
– cromosomas
(A) (8) (C)
individuales
– anomalías
estructurales q21.1
q21 q21.2
• Bandas Q q21.3
• Bandas G
• Bandas R
• Bandas C
• Bandas NOR
u
J
LOS 24 TIPOS DE CROMOSOMAS EXISTENTES EN EL GENOMA HUMANO
SE PUEDEN IDENTIFICAR FÁCILMENTE A NIVEL CITOLÓGICO MEDIANTE
DE TINCIÓN ESPECIFICAS.
• MÉTODO GIEMSA (BANDAS G)
UTILIZADO PARA DESCRIBIR LOS CROMOSOMAS INDIVIDUALES Y SUS
VARIANTES O ANOMALIAS EMPLEANDO UN SISTEMA ACEPTADO
INTERNACIONALMENTE DE CLASIFICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS.
o
u j
)
INDICACIONES CLÍNICAS PARA EL ANÁLISIS
CROMOSÓMICO Y GENÓMICO
• PROBLEMAS EN EL CRECIMIENTO Y DESARROLLO TEMPRANOS

• MORTINATOS Y MUERTE NEONATAL
• PROBLEMAS DE FERTILIDAD
• ANTECEDENTES FAMILIARES
• TUMORES
• EMBARAZO
o
u j
)
HIBRIDACIÓN IN SITU FLUORESCENTE
(FISH)
MÉTODO PARA DETECTAR LA PRESENCIA O
AUSENCIA DE UNA SECUENCIA PARTICULAR DE ADN
O PARA EVALUAR EL NÚMERO O LA
ORGANIZACIÓN DE UN CROMOSOMA O DE UNA
REGION CROMOSÓMICA EN EL SITIO EN LA
CÉLULA.
o
u j
)
,. ,. ,.
ANALISIS CROMOSOMICO Y GENOMICO
MEDIANTE MICROMATRICES )
• Hibridación genómica
comparativa
• Contiene genoma
completo o serie de
fragmentos
• Determinan# relativo de
copias de secuencias de
ADN, más no alteraciones
. .,
en su posrcron
• Diferencias entre las
.
copias
) )
ANÁLISIS GENÓMICO MEDIANTE
SECUENCIACIÓN DEL GENOMA COMPLETO
• EL NÚMERO Y LA COMPOSICIÓN DE CUALQUIER SEGMENTO

PARTICULAR DEL GENOMA DE UN INDIVIDUO SE REFLEJARÁN EN LAS
SECUENCIAS DE ADN GENERADAS A PARTIR DE ESE GENOMA.
• PARA DETECTAR ANOMALIA NUMERICAS DE UN CROMOSOMA
ENTERO, NO SULE SER NECESARIO SECUENCIAR POR COMPLETO UN
GENOMA INCLUOS UN NUMERO LIMITADO DE SECUENCIAS
CORRESPONDIENTES.
o
u j
)
Anomalías cromosómicas
Numéricas Estructurales
Poliploidia  letalesNuméricas
• Triploidia (69) Balanceadas
• Tetraploidia (92)
Aneuploidia
• Monosomias
• Trisomias
No balanceadas o
) )
ANOMALÍAS NUMÉRICAS: TRIPLOIDÍA
• 15% anomalías durante fecundación
• Abortos espontáneos
• Causas:
– Dispermia
– Fusión ovocito + cuerpo polar fecundados
– Error meiótico
o
u j
)
ANOMALÍAS NUMÉRICAS:
ANEUPLOIDÍA AUTOSÓMICA
Monosomías
Trisomías
•una sola copia de un
cromosoma (nl 2n)
•Incompatible al termino • Tres copias de un
(mayoría) cromosoma (nl 2n)
•Mas fácil tolerar el • Causa mas frecuente:
exceso que el déficit de • no disyunción
material genético
ANEUPLOIDIA  GANANCIA O PERDIDA DE CROMOSOMAS

)
u
)
Cromosomas marcadores y en
anillo
• Carecen de secuencias teloméricas identificables �
Cromosomas en anillo.
• Se forman cuando un cromosoma sufre 2 roturas y los
extremos se unen.
• Si e] anillo contiene centrómero � Mitóticamente estable.
--
An 110
J
REORDENAMIENTO DESEQUILIBRADOS
• ESTOS SE DETECTAN EN ALREDEDOR DE 1 DE CADA 1600 NACIDOS

VIVOS. EL FENOTIPO SUELE SER ANORMAL DEBIDO A LA EXISTENCIA
DE DELECIÓN O DUPLICACIÓN DE MÚLTIPLES GENES O DE AMBAS EN
ALGUNOS CASOS.
• CUALQUIER CAMBIO QUE DISTORSIONE EL EQUILIBRIO DE DOSIS
GÉNICA NORMAL PUEDE OCASIONAR UN DESARROLLO ANORMAL, SE
PUEDE PRODUCIR UN AMPLIO RANGO DE FENOTIPOS, DEPENDIENDO
DEL TIPO DE GENES.
o
u j
)
• DELECIONES
PÉRDIDA DE UN SEGMENTO DE UN CROMOSOMA, QUE ORIGINA UN
DESEQUILIBRIO. UN PORTADOR DE UNA DELECIÓN ES
MONOSÓMICO PARA LA INFORMACIÓN GÉNICA DEL SEGMENTO
CORRESPONDIENTE DEL HOMÓLOGO NORMAL.
DELECIÓN TERMINAL EN EL EXTREMO DE UN CROMOSOMA.
DELECIÓN INTERSTICIAL A LO LARGO DE UNO DE SUS BRAZOS.
o
u j
)
<:>
REORDENAMIENTOS
AM E TOS EQUILIBRADOS
EQ ILIBRADOS
TRANSLOCACIONES: INTERCAMBIO DE SEGMENTOS ENTRE DOS CROMOSOMAS.
• TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- SE DEBE A LA ROTURA O RECOMBINACIÓN
DE CROMOSOMAS NO HOMÓLOGOS CON INTERCAMBIO RECIPROCO DE LOS
SEGMENTOS DESPRENDIDOS.
Antn de la Onput� de ta
trlMlocacllOn tr.utstocact6n
CtomcKOm • 4
,toelldo
Cromosoma•
u
)
ISOCROMOSOMAS: CROMOSOMA EN EL QUE HA PERDIDO UN BRAZO Y EL
OTRO SE HA DUPLICADO EN FORMA ESPECULAR.
} brazo que
se perderá
brazo que
•
quedará
duplicado
ro
Eo
e
CROMOSOMAS DICÉNTRICOS: TIPO INFRECUENTE DE CROMOSOMA ANÓMALA

EN EL QUE DOS SEGMENTOS CROMOSÓMICOS, CADA UNO CON UN
CENTRÓMERO, SE FUSIONAN EXTREMO CON EXTREMO.
=
--p11.2
=
- -p11.2
Cromosoma 13 Cromosoma 14 Cromosoma

dicéntñco
TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS:
REORDENAMIENTO FRECUENTE EN NUESTRA ESPECIE E IMPLICAN DOS
CROMOSOMAS ACROCÉNTRICOS QUE SE FUSIONAN CERCA DE SUS
REGIONES CENTROMÉTRICAS Y PIERDEN LOS BRAZOS CORTOS.
Cr<0111111osomas :#14 and #2:1 Las. ex1tremidlades se parten y los

cromosomas se unen en los cemromeros
cenfromerc�
1,4 21
1
21
21
u
J
TRISOMÍA 21: SX. DE DOWN
• CARIOTIPO
• 47, XX, +21 O 47, XY, +21
J
• CAUSA MAS FRECUENTE

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1 2 3 4 5
DE ANEUPLOIDÍA '• .. •
• SUPERVIVENCIA A 7 8 9 10 11 12
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TERMINO 13 14 15 16 17 18
--- .. •"' · . ..
• SOBREVIDA 10 AÑOS 19
OIIMtli�··
20 21
J r....c,.
22 X
MllditOne ,. ......&..aMIID:llftfUIUQffl
y
• EDAD MATERNA
• FENOTIPO
• IMPLANTACIÓN BAJA DE LA NARIZ
• HENDIDURA PALPEBRALES INCLINACIÓN SUPERIOR
• PABELLONES AURICULARES PEQUEÑOS Y CON PLIEGUES
• APLANAMIENTO REGIONES MAXILARES Y MALARES
• COMISURAS BUCALES HACIA ABAJO
• APLANAMIENTO OCCIPITAL
• CUELLO CORTO o
• RETRASO MENTAL MODERADO A SEVERO
u j
)
)
u
)
• MALFORMACIONES • MORBILIDAD
CONGÉNITAS • NEUMONÍA A REPETICIÓN
• OBSTRUCCIÓN DUODENAL • RIEGO ALTO DE LEUCEMIA
• ATRESIA ESOFÁGICA, • SORDERA
DUODENAL O ANAL • HIPOTIROIDISMO
• HTTP • ALTERACIONES OCULARES
• CIV • ESTERILIDAD MASCULINA
• AMENORREA
o
u j
)
TRISOMÍA 18: SX. DE EDWARDS
• CARIOTIPO
• 47, XX, +18 O 47, XY, +18
rt
1
1
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)1 ,1 • SEGUNDA CAUSA MÁS
FRECUENTE ANEUPLOIDÍA
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• ANOMALÍA MAS
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MUERTOS CON
MALFORMACIONES
• EDAD MATERNA
• FENOTIPO
• OREJAS PEQUEÑAS
• BOCA PEQUEÑA DE APERTURA
DIFÍCIL
• PUNO CERRADO
• ESTERNÓN CORTO
• PIE MECEDORA
• RETRASO MENTAL SEVERO
)
u
)
• MALFORMACIONES • MORBILIDAD
CONGÉNITAS
• NEUMONÍAS
• DEFECTOS CARDIACOS • INFECCIONES
• ONFALOCELE • APNEA
• HERNIA DIAFRAGMÁTICA • INCAPACIDAD LOCOMOCIÓN
• ESPINA BÍFIDA
o
u j
)
TRISOMÍA 13: SX. DE PATAU
• CARIOTIPO
• 47, XX, +13 O 47, XY,
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+13
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• EDAD MATERNA •" .. a
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• FENOTIPO " .. n
1a
• HENDIDURAS
OROFACIALES
• MACROFTALMIA
• POLIDACTILIA
• APLASIA CUTIS
• DEFECTOS SNC
TRISOMÍA- NO DISYUNCIÓN- EDAD
MATERNA
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Matemal age (years)
J
u
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ANEUPLOIDÍAS CROMOSOMAS
SEXUALES:
SX. DE TURNER
• CARIOTIPO
• 45, X Turner's SyndN::Jm• "� XO
• MUJERES
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• 80% ERROR MEIOSIS PATERNA
• FENOTIPO ·f,
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• ESTATURA BAJA PROPORCIONAL t I

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• INFANTILISMO SEXUAL Y
DISGENESIA OVÁRICA r. f
• MALFORMACIONES
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J
SEXUALES:
SX. DE TURNER
• MORBILIDAD
• DEFECTOS CARDIACOS
CONGÉNITOS
• DEFECTOS RENALES
ESTRUCTURALES
• INFERTILIDAD
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f'nr nw.c", del Ot. r..11.rl 111 mlcll I
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)
u
)
SEXUALES:
SX. DE KLINEFELTER
• CARIOTIPO
• 47, XXY
• CAUSA HIPOGONADISMO EN VARONES

• 50% DERIVA DE LA MADRE
• EDAD MATERNA
o
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)
SEXUALES:
SX. DE KLINEFELTER
1(/'l H
LPoorbeard
Tall stature -e- growth

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Minor breast
development
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TesUcular
atrophy
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(a) Klinefelter Syndrome (47,XXY)
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SEXUALES:
SX. DE KLINEFELTER
• FENOTIPO
• ALTURA SOBRE LA MEDIA
• TESTÍCULOS PEQUEÑOS
• ATROFIA TUB. SEMINÍFEROS
• GINECOMASTIA
• INTELIGENCIA INFERIOR A LA MEDIA
• MORBILIDAD
• INFERTILIDAD
• CÁNCER DE MAMA
o
)
u
)
FARMACOGENÓMICA
INTRODUCCIÓN
•
La Farmacogenómica es una combinación de dos campos de la investigación y dos

palabras diferentes: "farmacología" y "genómica". Se refiere a la diferencia de los genomas
de diferentes personas, que dan lugar a diferencias en la respuesta a fármacos. En otras
palabras, la manera en que responden los individuos a un medicamento en particular. La
Farmacogenómica se utiliza de muchas maneras. Se usa más comúnmente para estudiar si
diferentes personas tienen genomas ligeramente diferentes, y esta diferencia en la
secuencia del ADN ¿tendrá una influencia positiva en la respuesta a un medicamento
(efecto terapéutico esperado) o negativa (falta de efecto terapéutico) o podrá predecir un
efecto secundario de ese fármaco?
FARMACOGÉNETICA VS FARMACOGENÓMICA
• La farmacogenética se ha definido como el estudio de la variabilidad

en la respuesta del fármaco debido a la herencia.
• El término farmacogenómica. Si bien el término anterior se utiliza en
gran medida en relación con los genes que determinan el
metabolismo de los fármacos, este último es un término más amplio
que abarca todos los genes en el genoma que pueden determinar la
respuesta al fármaco.
OBJETIVOS
• El principal objetivo de la farmacogenómica es definir un tratamiento farmacológico
individualizado basado en el perfil genético de cada paciente, convirtiendo el
paradigma clásico de tratamiento clínico centrado en la enfermedad en un nuevo
enfoque, la medicina personalizada.
• Los polimorfismos genéticos pueden modificar la expresión y la función de las
enzimas y las proteínas involucradas en la farmacocinética y la farmacodinámica de
los fármacos. Así, la presencia de variantes alélicas permite predecir la respuesta
farmacológica para garantizar la eficacia y la seguridad del tratamiento.
Para la aplicación clínica de la mediante la identificación de dichas variantes existen
actualmente 2 planteamientos diferentes: el análisis de genes candidatos y los
estudios de asociación genómica. La implementación clínica, mejora la eficacia, la
seguridad y la relación costo-efectividad de los tratamientos.
EN RESUMEN:
• Objetivo principal es el estudio de la base genética de la respuesta a

fármacos para mejorar los resultados clínicos de la farmacoterapia con el
desarrollo de nuevos tratamientos basados en cada individuo.
• Sin embargo, la farmacogenómica no deja de lado ni se separa de la
farmacogenética, si no que usa también como bases los conceptos de la
misma.
GENES IMPLICADOS EN EL METABOLISMO DE
FÁRMACOS
• Análisis de moléculas denominadas biomarcadores, que pueden estar implicados
en los procesos farmacocinéticos o farmacodinámicos.
• Estos biomarcadores se basan en la presencia de variaciones en la secuencia de
ADN, siendo los polimorfismos (single nucleotide polymorphism [SNP]) los
estudiados con más frecuencia.
• Estas variantes genéticas dan lugar a variantes moleculares de las enzimas
metabolizadoras, receptores o proteínas de transporte de fármacos y, por tanto,
pueden alterar la eficacia y/o seguridad de los mismos
REACCIONES DE FASE 1 Y DE FASE 2
• Dentro de la fase I destacan los citocromos P450 (CYP450), responsables de la
descomposición de más de 30 clases de medicamentos diferentes.
• El símbolo de raíz CYP es seguido por un número arábigo que designa la familia de enzimas
(generalmente grupos de proteínas con más del 40% de identidad de secuencia de
aminoácidos, de los cuales hay más de 200), una letra para la subfamilia (identidad superior
al 55%) y un número para el gen, que denota la enzima individual; por ejemplo, CYP2E1 es
llamado así porque pertenece a la familia 2, subfamilia E.
• Para cada alelo se designa como *1 y las variantes alélicas se numeran de forma secuencial
según se han ido identificando (*2, *3, etc.). Dichas variantes son las que causan variación
entre individuos en la respuesta farmacológica
En el grupo de las enzimas de la fase II se encuentran las glutatión S-transferasas (GST),

N-acetiltrasnferasas, UDP-glucuroniltransferasas (UGT o UDPGT), sulfotransferasas y
metiltransferasas como tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y catecol-O-
metiltransferasas (COMT), entre otras. Todas presentan variantes alélicas que se
asocian a efectos adversos a fármacos
BÁSICAMENTE EN LA FARMACOGENÓMICA TIENE LAS
MISMA IMPLICACIONES QUE LA FARMACOGÉNETICA,
CON UN ENFOQUE SEPARADO:
Fgenómica Fgenética
A nivel A nivel proteico y
(GENOMA) Fisiológico,
asociados a SNP
Farmacología:
-Genes CINÉTICA
-Asociación de DINAMICA
genes
ACTORES PRINCIPALES DE LA FARMACOGENÉTICA
• Las responsables en gran medida de la variación interindividual en la respuesta a los
fármacos, objetivos principales de estudio de la Farmacogenética, son las diferentes
secuencias en los genes que codifican:
Inicialmente fueron
Proteínas con
Enzimas que
metabolizan los
Efectos casos clínicos de
estudio, en
respuesta fármacos.
efecto indirecto
sobre la
respuesta al
fármacos
adversos Ahora conforman la
base en la cual se
intenta establecer
tratamiento
Polimosrfismos la relación
genética-
Receptores de
fármacos
nucleotídicos enfermedad con la
fármaco-respuesta.
Proteínas
transportadoras únicos (SNP)
de fármacos
Análisis de genes
APLICACIÓN CLÍNICA genes implicados en el metabolismo de fármacos,
Y LIMITACIONES
transporte o rutas diana.
identifica la variabilidad en la respuesta del
fármaco entre los individuos
Una vez que se encuentra un polimorfismo, es
Falta de laboratorios clfnicos donde realizar los análisis PGx de forma rápida y coste-efectiva necesario determinar su utilidad mediante el
estudio de las frecuencias génicas estratificadas
por población.
Los estudios farmacogenómicos conllevan mucho tiempo
Bioinformática
Dificultad de integrar la gran cantidad de datos genómicos en un sistema de decisión clfnica
Necesidad de ident�cación de nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos y su respuesta
Necesidad de elaborar algoritmos en los que incluya la variabilidad biológica yfactores no genéticos Asociación genómica (Genome Wide
Association Studies [GWAS]).
Falta de directrices, garantfas legales y éticas
consideran todos los genes y secuencias no
codificantes del genoma humano
Limitada descripción de los estándares de calidad
Secuenciación génica completa pero dificultad de
Carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados farmacológicos procesamiento de información.
Se compara el perfil genómico completo de 2
Falta de evidencia clfnica suficiente de muchas de las pruebas farmacogenéticas disponibles que d�culta la elaboración de grupos de pacientes clasificados según unos
criterios fenotípicos determinados a priori: casos
gulas clfnicas (los que reciben el fármaco) y controles (los que
reciben placebo).
CONSO TACLi, ICA ANALIS,S TEOAICO
lorrnaew>n clíMCO. kllffltooón del • rmaco y lu
np¡ rmológ"� y mpó � VÍll$ mo• bóhct.tG
+
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Solc«ión do!., l�orrn.1'1c ónclt�a y
va,�mes po1enciatm gOOétee �radar pauta
n,J>I l e actas m póLf..lC(i
1
f
REEVALUAQÓN O
LA RESPUESTA
CLÍNICA
DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICO
Gen influye en efectos de medicamentos
Los amerindios eliminan ciertos fórmacos mós lentamente, mientras que los
• Un objetivo es encontrar
mestizos lo hacen de manera mós rópido. según un estudio realizado en di-
ferentes grupos de población costarricenses.
biomarcadores genéticos asociados Población

I Metabolizadores
lentos I Metab�oli_zadores
ultra répidos
con la susceptibilidad, el diagnóstico,

el pronóstico de la enfermedad y la 1,4 % 1 O, 1 o/o
respuesta al tratamiento.
10,2 % 3,6 %
2% 8,2 %
DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICO
• Por otro lado, el principio de variabilidad también radica en que los blancos terapéuticos pueden ser
biomarcadores farmacodinámicos por presentar variantes genéticas en población, llevando a diferencias
en la eficacia farmacológica. Entre estos biomarcadores podemos destacar un par de ejemplos notables:
• 1. Vitamina K epóxido reductasa (VKOCR): Enzima blanco de acción de los fármacos anticoagulantes
cumarínicos (acenocumarol y warfarina), responsable de la renovación de la vitamina K oxidada y que es
un cofactor esencial para la activación de la cascada de la coagulación. El polimorfismo VKORC1
(−1639G>A -rs9923231-), reduce la unión de factores de transcripción y el efecto final es una menor
cantidad de enzima, requiriéndose dosis menores de warfarina o acenocumarol para obtener el efecto
farmacológico deseado.
• 2. Timidilato sintasa (TYMS): Enzima blanco de acción de fluorouracilo que genera la conversión
monofosfato de desoxiuridina, cuya conversión es fundamental para generar timidina para la síntesis de
DNA. Polimorfismos en este gen afectan el tratamiento de quimioterapias con 5-fluorouracilo (5FU)
PRINCIPALES BIOMARCADORES FARMACODINÁMICOS Y SUS VARIANTES
ALÉLICAS CLÍNICAMENTE RELEVANTES
AMA SAS
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EJEMPLO. ASPIRINA
• Indicaciones: Contra el dolor e inflamación. Es analgésico antipirético. (Artritis reumatoide, LES, otras
enfermedades crónicas); pacientes con angina estable.
• Dosificación: <0.6-0.65 gramos vía oral. Niños: 50(+-)75 mg/kg peso
Farmacocinética
• Absorción: rápida y completa de forma oral, depende de factores como contenido en tabletas, ph luminal.
• Vida media: 15 min, si aumentan las dosis dadas, 500 mg(3 horas), 1g(5 hora), 2g(9 horas).
• Biotransformación: Acido acetilsalicílico se hidroliza en el hígado en acido salicílico; se conjuga con glicina y
se forma acido glucurónico y se excreta en la orina.
• Toxicidad: dolor abdominal, nauseas, vómitos, hipokalemia, hipoglucemia, arritmias, hipotensión, insuficiencia
renal, etc.
• Farmacodinamia:
La ••1>lnna •• uno • do• anzrm-
1mponon1os y evna que ollas
,r,.b•J_....
L.e Cox-2 en oJ cerebro

liber-a pro1r1oglandlna, lo
cual .. ..,. la 1em,>41ra1uro
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••&M&U• pr<oa1ae1.&ndlna.En1UJ
lupr o-1 c;uvo-po aru• .a quimic.o
anlitnfi.mo1or10 ATL-
ticas
Reacciones adversas al ácido acehlsahcílico
Grupo
Tipo de reacción
implicado CIOSM.
Úlcera gástrica. úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal

Frecuentes (melenas. hematemesis). dolor abdominal. dispepsia, náuseas,
Aparato digestivo vómitos.
Poco
Hepatitis
frecuentes
Frecuentes Espasmo bronqui 11 paroxístico, disnea grave, nrutrs.

respiratorio
Piel y tejido
I Frecuentes Urticaria, erupciones cutáneas, angioedema.
subcutáneo Poco
Sudoracíon
frecuentes
Sangre y sistema
Frecuentes Hlpoprotromblnemla
linfático
Poco
Sistema nervioso Mareos, confusión, tmnltus, sordera
frecuentes
I oanucurtnano I Raros tnsuñciencia renal y netntis II terstrcsat aguda
Poco
Síndrome de Reye, cefalea.
frecuentes
Reacciones anamácticas o anarnactoldes

ESCOGER A LA ASPIRINA EN UN ÁMBITO
CONCRETO DE UNA ENFERMEDAD
• 1. En la enfermedad cardiovascular actúa como antiagregante plaquetario,
impidiendo formación de coágulos.
• 2. Existe gran variabilidad en la respuesta de los pacientes frente a la aspirina.
• 3. Realizar revisión sistemática de : estudios de asociación de un gen candidato “X”
y su papel en la resistencia a la aspirina
• Los estudios deben tener relevancia y criterios de selección y campos comunes, como
por ejemplo en la técnica con la que se determina la resistencia a la aspirina, la
marca comercial de la aspirina, etnia de grupo de pacientes, morbilidad….etc
ESCOGER A LA ASPIRINA EN UN ÁMBITO
CONCRETO DE UNA ENFERMEDAD
• 4. Ejemplo de revisión: Misma técnica de determinación de resistencia. En 31 estudios, 50
polimorfismos en 11 genes fueron investigados en 2834 pacientes.
• El polimorfismo PIA1/A2 en el receptor plaquetario GPIIIa es el mas investigado y con mas
sujetos de estudio.
• PIA1/A2 resulta asociarse significativamente con la resistencia a la aspirina en pacientes
sanos (detrás del resultado en las investigaciones hay estadística, muestreo, etc)
• Es decir pacientes que con un screening genético con el polimorfismo que se asocia a la
resistencia, puede haber modificaciones en la dosis respecto a su respuesta farmacológica.
TODAVÍA NO ES UNA REALIDAD
• En consecuencia, es necesario descifrar las vías más relevantes de moléculas

biológicas que interactúan entre sí implicadas en la respuesta de fármacos.
Se requieren algoritmos que incluyen los genes diana y los genes asociados
con el efecto terapéutico, así como factores no genéticos.
RESPECTO A LAS HERRAMIENTAS DEN
FARMACOGENÓMICA
• Herramientas clásicas de Biología molecular
• Proteómica y genómica funcional.
• Las herramientas para analizar los perfiles de expresión génica (el
"transcriptoma"), como los microarrays de ADN, se están utilizando
ampliamente y ya forman parte de la caja de herramientas de la genómica.
• Bioinformática es esencial
BIBLIOGRAFIA
• Cóbar, Oscar. 2015. Farmacogenómica-eBook-Muestra. EDITORIAL. Guatemala,: EDITORIAL PINILLOS.
• https://www.elsevier.es/es-revista-revista-del-laboratorio-clinico-282-articulo-
farmacogenomica-medicina-personalizada-S1888400818300576
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC378631/
• https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
98872017000400009&lng=en&nrm=iso&tlng=en
• https://scielo.conicyt.cl/pdf/rmc/v145n4/art09.pdf
• http://www.segenetica.es/4-g-humana/DGrinberg.pdf
FARMACOGENÉTICA
INTRODUCCIÓN
FARMACOGENÉTICA
• La Farmacogenética es la ciencia genómica que estudia las

acciones e interacciones entre los fármacos en cada persona en
función de sus genes.
• Es decir, estudia las diferentes respuestas que cada persona tendrá
ante un mismo fármaco según sus alteraciones genéticas.
Su objetivo principal, es la predicción del riesgo de
toxicidad y/o fracaso terapéutico (no hará efecto) al
administrar un determinado medicamento a una
determinada persona.
En definitiva es: prevenir la toxicidad y/o la ineficacia
terapéutica de una terapia farmacológica teniendo en
cuenta el perfil genético a quien se administra el
fármaco.
• «A un 5% de la población pueden producir
mareos y dolor de cabeza».
La farmacogenética es el FARMACOLOGÍA
estudio de la respuesta
farmacológica del individuo • «a los pacientes que presentan una alteración
según el genotipo. genética (polimorfismo) X en el gen YY, les
producirá mareos y dolor de cabeza».
FARMACOGENÉTICA
La farmacogénomica se
encarga de comprender las • Su objetivo final es conseguir nuevos y
efectivos fármacos para las enfermedades
bases genéticas de la comunes que carecen de tratamiento
enfermedad y así poder definir adecuado en la actualidad. Aunque para
nuevas dianas terapéuticas o muchos autores los términos farmacogenética
marcadores moleculares que y farmacogenómica son intercambiables, se
evalúen la eficacia de nuevos trata de conceptos diferentes.
fármacos.
HISTORIA
• Pitágoras observó que la ingesta de habas producía en algunos individuos una
reacción potencialmente fatal. Con el tiempo se reconoció que se trataba de una
anemia hemolítica que aparecía en individuos con deficiencia en la enzima glucosa 6-
510 a.C fosfato deshidrogenasa (G6PDH)
• Motulsky documentó el concepto de que los defectos heredados en el metabolismo de

fármacos podían explicar las diferencias individuales en la respuesta a medicamentos .
El que primero propuso el término «farmacogenética» fue Friedrich Vogel en 1959, y
1957 en 1962 Kalow escribió la primera monografía sobre el tema
• Vesell et al demostraron que las vidas medias plasmáticas de muchos fármacos eran
menos divergentes entre parejas de gemelos monocigotos que entre parejas de
gemelos dicigotos. Concluyeron que la herencia multifactorial podía determinar el
1980 metabolismo farmacológico individual (herencia multigénica).
HISTORIA
• REGLAS DE CHARGAFF
INICIO
1950
• Watson, Crick y Rosalind Franklin
• Técnica de biología molecular.

1980 - 1990 • Proyecto del Genoma Humano.
• Genómica funcional
Era
PostGenómic
a
• Bioinformática
PROYECTO GENOMA HUMANO
• 2004 - 99% del proyecto esta completo. Resultados:
• 1. El genoma es muy semejante entre los diferentes animales.
• 2. La secuencia de ADN entre dos seres humanos es idéntica en el 99,9 %. La mayor parte de las
diferencias se encuentran en regiones que no codifican a proteínas. Es ese 0,1 % de diversidad genética
el responsable de la mayoría de las diferencias que existen entre los individuos. Sin embargo, muy
pequeñas diferencias en la secuencia del ADN pueden dar lugar a grandes diferencias en la expresión
génica.
• 3. Cada célula de nuestro organismo contiene la misma secuencia de ADN. A pesar de ello, cada gen no
se expresa en cada una de las células. Algunos genes básicos se expresan en casi todas o todas las
células (por ejemplo, aquellos que codifican la obtención de energía), pero otros sólo se expresan en
células muy especializadas (por ejemplo, genes que codifican la síntesis de melanina sólo se expresan
en los melanocitos).
• 4. Sólo el 30 % del genoma contiene genes y la suma de todas las secuencias codificantes de proteína
ocupa únicamente el 1,5 % del genoma (existen genes codificantes de proteína y no codificantes).
• 5. Que se haya completado la secuenciación de nuestro genoma no significa que se conozca su
¿CUÁLES SON LAS CAUSAS, LOS FACTORES
DETERMINANTES, DE LA VARIABILIDAD ENTRE
LA POBLACIÓN EN LA RESPUESTA A LOS
FÁRMACOS?
Factores F. No
genéticos genéticos
TABlA 1. FACTORES NO GENETICOS QUE
CONDICIONAN LA RESPUESTA TERAP€UTICA
DE LOS INDIVIDUOS
la genética interviene en el 20-
95 % de la variabilidad en la Fisiológicos
disponibilidad de un fármaco y Ed1d
sus efectos Sexo
Pwso
Gras.i corporal
Parofrsiofóglc-0s
Función renal
Función hepátlca
Función cardlovascular
La expresión de los genes, más Enfermedades eoncomllantu
que la propia dotación génica,
Medioambientales
y los polimorfismos existentes en Tratamientos concomitamos
ellos es lo que explica y Tabaco
condiciona las diferencias de los Alcohol
individuos en la respuesta a los Nutrición
tratamientos. Contaminantes
OBJETIVOS DE LA FARMACOGENÉTICA
• «optimizar el tratamiento de las enfermedades a nivel individual», ir hacia una
«terapia personalizada más segura y eficiente»
• Generar perfiles farmacogenéticos
• Seleccionar la medicación más adecuada para un determinado paciente.
• Seleccionar la dosis más adecuada de un fármaco para un determinado
paciente.
• Es decir, seleccionar «el fármaco correcto, a la dosis correcta, para el paciente
indicado», determinar a priori la eficacia y tolerancia de los medicamentos para
cada paciente.
ACTORES PRINCIPALES DE LA FARMACOGENÉTICA
• Las responsables en gran medida de la variación interindividual en la
respuesta a los fármacos, objetivos principales de estudio de la
Farmacogenética, son las diferentes secuencias en los genes que
codifican:
Inicialmente fueron
Proteínas con
Enzimas que
metabolizan los
Efectos casos clínicos de
estudio, en
respuesta fármacos.
efecto indirecto
sobre la
respuesta al
fármacos
adversos Ahora conforman la
base en la cual se
intenta establecer
tratamiento
Polimosrfismos la relación
genética-
Receptores de
fármacos
nucleotídicos enfermedad con la
fármaco-respuesta.
Proteínas
transportadoras únicos (SNP)
de fármacos
ENZIMAS QUE METABOLIZAN LOS FÁRMACOS
REACCIONES DE FASE I (SINTÉTICAS):
OXIDACIÓN, REDUCCIÓN E HIDRÓLISIS
TABLA 2. VARIACIONES FARMACOGENÉTICAS EN LAS QUE INTERVIENEN ENZIMAS METABOLIZADORAS
DE REACCIONES TIPO I
Enzima Fármaco metabolizado Efecto del polimorfismo
Citocromo P-450 206 Debrisoquina Aumento de su acción

Espartelna Aumento de su acción
Nortriptilina Aumento de su acción
Codeína Disminución de su acción
Citocromo P-450 2C9 Warfarina Aumento de su acción
Fenitoína Aumento de su acción
Citocromo P-450 2C19 Omeprazol Aumento de su acción
Dihidropirimidina dehidrogenasa Fluorouracilo Aumento de su acción
Butilcolinesterasa Succinilcolina Aumento de su acción
ENZIMAS QUE METABOLIZAN LOS FÁRMACOS
REACCIONES DE FASE II (CONJUGACIÓN):
ACETILACIÓN, GLUCURONIZACIÓN,
SULFATACIÓN Y METILACIÓN
R-OH UOPG R-0-G
• TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) sobre la
G lucoronidació n R-NH, R-NH-G
R-SH R-S-G
azatioprina (AZ)
UDPGT,ansferasa
SMvl
• La actividad de la TPMT está afectada por
Sulhtacion R-OH R,.Q.SO)
R-NH, Sulfotransferasa R-NH-SO, polimorfismo genético, teniendo el 89 % de los
caucásicos una actividad elevada (HH), el 9,7 %
R-COOH + H,N- CHrCOOH -+ R-CO-NH-CH2-COOH son heterocigotos y presentan una actividad
intermedia (HL), y el 0,9 % tienen una actividad
GS � R-CH2-CH-OH
Cluta tioni-ución R-CH.CH, muy baja de TPMT (LL).
'd SG-dH,
SftM
R-0.CH,
• Un paciente que tenga niveles de actividad bajos o que no
M l"tilació n R,.OH
tenga actividad de la TPMT (LL) que reciba dosis estándar
Acetil-CoA
de AZ presentará concentraciones muy elevadas de su
Acetilacuin RHH, RNH-COCH,
metabolito activo, bien correlacionadas con eficacia
N aceti!Trensferasa
terapéutica pero también con el riesgo de padecer
mielosupresión, en ocasiones letal.
LLARNING TOXICOI .. OGY TI IROUGJ I OPJ� N EDUCATIONAL RE OURCES
Phase 11 reactions
.,..,, . . . _. -
Conjugatio
l
.Acetvlatlon
,. 1•'.C-
,M ctl1,)�tat!o·n. ,
•_• ,r - ·�� ., "';.·
:\·tajor metabolic Formation of Mctabolism of Mctabolism and Conjugation of

pathway of xcnobiotics highly water- aromatic xcnobiotic with dcto ification arornatíc and
in mammalian pcc1c · soluble ulfuric amine · and amino, thiol and parhway of 11 aliphatic organic
(cxccpt Ior mcmbcr of acid ester ulphonarnide hydroxylgroup reactive . pccics acids (c.g.
thc cal Ianuly) salicylatc )
I Enzvme:
. UDP- .
Enzvme: Enz . me: Enzymc: Mcthyl- .
Enzvme: Enzyme: Amino
glucuronosyl Sulphcrransfcrascs Acctyl translcrascs Glutathionc- - acids-transfcra es
tram ferases ( GTs) ( ULTs) transfcrascs tran fcrasc:
Cofactor: uradinc-5- Cofactor: 3-phos Cofactor: Cofactor: S- Cofactor: Cofactor:

daphospho-a-D- phoadcnosinc-5- I Acctyl- adcnosyl mct h ion i G lutath ione Cocnzymc A
glucuronic acid (UDP- phosphosu I fate cocnzymc A ne (SAM) (GSI 1) (CoA)
GA} �PAPSl ¡ {Acct�l-CoA}
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
FÁRMACOS
• Existen muchas familias de proteínas transportadoras de fármacos
que regulan y por tanto influyen en la absorción de fármacos, su
distribución (que se acumulen más o menos en el tejido celular
subcutáneo, que atraviesen o no la barrera hematoencefálica, etc.) y
la excreción de los mismos y sus metabolitos (por la orina, heces,
etc.).
• Albúmina ---->----> Proteína más importante (más abundante y mayor
capacidad y superficie de fijación).
• Albúmina ---->----> Interacciona con muchos fármacos. Se reconocen

hasta 4 sitios diferentes para la unión de los fármacos.
• Albúmina ---->----> Mayor afinidad por los ácidos débiles y compuestos

neutros.
• a-1-Glicoproteína ---->----> Preferencia por fármacos básicos
• Lipoproteinas ---->----> Fármacos muy liposolubles

RECEPTORES DE FÁRMACOS
• Numerosos estudios han demostrado que variaciones genéticas pueden influir

en la sensibilidad del receptor al fármaco (diana farmacológica) y, por tanto,
condicionar la respuesta clínica. Se conocen al menos 25 ejemplos de
variantes en la secuencia genética con un efecto directo sobre la respuesta a
los fármacos. Algunos ejemplos: el gen del receptor beta 2 adrenérgico que
afecta a la respuesta de los beta 2 agonistas, el gen de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) que afecta a los efectos renoprotectores
de los inhibidores de la ECA (IECA), etc.
1.2.2. El concepto de "Druggability".
Esta observación ha dado pie al concepto de "druggablllty", acuñado por Hopkins y Groom en
una publicación del año 2002,9 donde se considera que solamente una pequeña fracción del
genoma es tratable farmacológicamente ('druggablegenome') y consiste en aquellas proteínas TENER PRESENTE
y complejos de proteínas, los cuáles reúnen una serie de caracterfsticas que los capaces de unir
con alta afinidad a moléculas de tipo fármaco ('drug-1/ke') y que, como resultado de dicha
interacción modifican su actividad.
• DRUGGABILITY
Se estima que en las últimas Meadas, alrededor de un 60% de los proyectos de
descubrimiento de fármacos fueron Incapaces de ldentilkar cabezas de serie optímlzables y
con capacidad para modular la actividad de la proteína diana debido a la falta de druggablllty
de la misma•o.11,12• Esto ha llevado a una situación en que, sí bien se reconoce la necesidad de
explorar nuevas dianas terapéuticas, se tiende a tomar una visión restrictiva de druggabilíty,
frecuentemente asociándola a la pertenencia a ciertas famllias de proteínas•·u. Varios grupos,
incluyendo el nuestro, han investigado la druggability desde un punto de vista estructural, lo
que permite considerar la potencial utilidad de cada proteína en base a sus propiedades
ñslcoquímlcas, pudiendo identificar sitios capaces de unir moléculas de tipo fármaco tan solo a
partir de su estructura14·''·'"· Sin embargo el hecho de que una molécula pueda unirse a una
determinada cavidad no Implica necesariamente que vaya a ge.nerar un cambio apreciable in-
vivo, ní tampoco que este vaya a ser el cambio terapéutico que nosotros esperamos." La
respuesta biológica a un fármaco viene dada por su mecanismo de acción molecular, que es lo
[ Search database]
--
IUPHAR/BPS
,....
�PHARMACOLOGY
An expen.driven guide to phormiltologi�I mrgelS and the substances t.hol ncton them.
The Concliii Guid1r to DIANAS LIGAN DOS

PHARMACOLOGY 2013114
Targets Ligands
BJP • G protein-coupie(l rec:eptors • A.Pprove<I drugs

• 1/0ltage-ga.led '°" channets • Syruneta: organ,cs
,. t.,gand-gateci '°º e hannets • Metabolrtes
.. otr1er rypes OI ion e nannets • 1.aturai produt.15

• rJuclear 11QmlOl1e receptors • Endogenous J)'.!ptldes
• Calal\'tAt rec!!ploB • Otner pepbdes
Apublic.,t,on snapshot creal&d nem
• Tr ansponers • lnC)(ganlCS
lhe dalabase surnman pages
• Enzymes • Ant.Dodes
llccess Ule lAIJle er con1enu !&!> • 0111er protetn iargeis
http://www.guidetopharmacology.org/
PROTEÍNAS CON EFECTO INDIRECTO
SOBRE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
• Existen polimorfismos en los genes que codifican proteínas que ni son
dianas directas de fármacos ni están involucradas en su
farmacocinética/farmacodinámica, pero que son capaces de producir una
alteración en la respuesta al tratamiento en determinadas situaciones. Por
ejemplo, diferencias hereditarias en los factores de la coagulación pueden
predisponer a las mujeres que toman anticonceptivos orales a padecer
trombosis venosa profunda o trombosis cerebral
TENER EN CUENTA:
• La mayoría de las diferencias entre los individuos en su respuesta a los
fármacos son multigénicas (por la acción combinada de numerosos
genes que codifican productos muy diversos) y multifactoriales. Esto es
debido a que los efectos de los medicamentos están determinados por la
interacción de varios productos genéticos que influyen en la
farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos (la mayor parte de
los fármacos son metabolizados por varias enzimas diferentes, son
transportados por varios tipos de proteínas e interaccionan con una o
más dianas terapéuticas).
• Las diferencias poblacionales y el origen étnico tienen que ser
considerados en los estudios farmacogenéticos.
FUENTES:
• https://es.wikipedia.org/wiki/Dogma_central_de_la_biolog%C3%ADa_molecular.
• http://www3.uah.es/farmamol/ISCIII_Master2017/07-FGago_IntroFarma.pdf.
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https://doi.org/10.1136/bmj.320.7240.987
Farmacogenética y Farmacogenómica
Pruebas de Diagnóstico
Pruebas genéticas
Tipos de pruebas genéticas
Las pruebas predictivas son para aquellas Las pruebas diagnósticas se utilizan para Las pruebas farmacogenómicas te indican
personas que tienen un pariente con un confirmar o descartar un trastorno genético cómo reaccionarás a ciertos medicamentos.
trastorno genético. Los resultados ayudan a sospechoso. Los resultados de una prueba de Pueden ayudar a informar a tu proveedor de
determinar el riesgo que tiene una persona para diagnóstico pueden ayudarte a tomar decisiones atención médica sobre cómo tratar mejor tu
el trastorno específico que se está analizando. para tratar o controlar tu salud. afección y evitar efectos secundarios.
Estas pruebas se realizan antes de que se
presenten síntomas.
Las pruebas reproductivas están relacionadas Las pruebas directas al consumidor se pueden Las pruebas forenses se llevan a cabo con fines
con la decisión de iniciar una familia o de tener completar en casa sin un proveedor de atención legales y se pueden utilizar para identificar a
más hijos. Incluyen pruebas para que el padre y médica mediante la recolección de una muestra familiares biológicos, sospechosos y víctimas de
la madre biológicos vean qué variantes genéticas de ADN (por ejemplo, escupir saliva en un tubo) y crímenes y desastres.
llevan. Las pruebas pueden ayudar a los padres y enviarla a una compañía. La compañía puede
proveedores de atención médica a tomar analizar tu ADN y darte información sobre tus
decisiones antes, durante y después del antepasados, parentesco, factores de estilo de
embarazo. vida y riesgo potencial de enfermedad.
POLIMORFISMO Es un lugar en la secuencia de ADN donde existe una
variación, y la variante menos común está presente en al
GENÉTICO menos el uno por ciento de la población analizada. Así se
distingue un polimorfismo de una variante poco común
que puede ocurrir en sólo una de cada 1.000 personas.
Un polimorfismo tiene que ocurrir en al menos una de
cada 100 personas. Los polimorfismos pueden ser
cambios de una sola letra, como una C en vez de T. Pero
1. también podrían ser algo más complejo, como un tramo
-------c:··j�N": -
2 entero del ADN, el cual está presente o ausente. Éstas
también pueden llamarse alteraciones en el número de
copia; pero todos son polimorfismos. Básicamente, es un
término general para hablar de la diversidad en los
genomas de una especie.
Francis S. Collins, M.D.,Ph.D.
Polimorfismo
Polimorfismo de un solo nucleótldo (SNP)
Individuo,
cr z •• CGATATTCCT TCGAATGTC ..
copia! •• GCTATAAGGAUAGCTTACAG ..
Cr� •. CGATATTCCC TCGAATGTC ..

Plimorfismo en tandem de repeticiones cortas (STRP)
copial .. GCTATAAGGGTAGCTTACAG .. lndíviduo 3 Unidad repelida
CGATATTCC1CAGtAGCAGATCGAATGTC
Cr2 •• ••
coptal •• GCTATAAGGCAGCAGCAGTAGCTTACAG ••
cr2 •• CGATATTCCCAGCAGCAGCAGCAGATCGAATGTC ••
coµ1a1 •• GCTATAAGGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCTTACAG ••
Individuo 4
cr2 •• CGATATTCCCAGCAGCAGCAGCAGATCGAATGTC ••
copia! •• GCTATAAGGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCTTACAG ••
cr2 •• CGATATTCCCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGATCGAATGTC ••
copio I •• GCTATAAGGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGTAGCTTACAG ••
Polimorfismos
HapMap (mapa de haplotipos)
• HapMap (abreviatura de "mapa de haplotipos") es el apodo de l Proyecto International HapMap, un proyecto

internacional que busca relacionar variaciones en las secuencias de ADN humano con genes asociados con la
salud. Un haplotipo es un conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a ser heredados
juntos. Un haplotipo se puede referir a una combinación de alelos o para un conjunto de polimorfismos de
nucleótido sencillo (SNPs) que se encuentran en un mismo cromosoma. HapMap describe patrones comunes
de variación genética entre las personas.
• El estudio consistió en estudiar 270 muestras de ADN, caracterizarlas con gran detalle y entender cómo
permiten estos vecindarios, algunos tan pequeños como un millar de bases y otros tan grandes como
100,000 bases, y que se extienden por varios cromosomas, que los polimorfismos de nucleótido sencillo o
SNPs de dicha región se muevan de forma conjunta. Esto es lo que llamamos desequilibrio de ligamiento, y
fue definido por primera vez para el genoma completo en HapMap, lo cual es extremadamente valioso para
intentar entender las relaciones existentes entre las variaciones y la enfermedad.
Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

¿Cómo se realizan los estudios de asociación
en todo el genoma?
• Para realizar un estudio de asociación en todo el genoma, los investigadores usan dos grupos de participantes: gente con la enfermedad
que está siendo estudiada, y gente similar sin la enfermedad. Los investigadores obtienen ADN de cada participante, normalmente al
sacar una muestra de sangre o al frotar el interior de la boca con un hisopo de algodón para obtener células.
• El conjunto completo de ADN, o genoma, de cada persona, es entonces purificado a partir de la sangre o las células tomadas, se coloca en
chips diminutos y se escanea en máquinas de laboratorio automatizadas. Las máquinas buscan rápidamente en el genoma de cada
participante marcadores de variación genética seleccionados estratégicamente, conocidos como polimorfismos mononucleotídicos o
SNP (por sus siglas en inglés).
• Si se determina que ciertas variaciones genéticas son significativamente más frecuentes en la gente con la enfermedad en comparación
con la gente sin la enfermedad, se dice que las variaciones están "asociadas" con la enfermedad. Las variaciones genéticas asociadas
pueden servir como poderosas señalizaciones de la región del genoma humano donde se halla el problema que causa la enfermedad.
• Sin embargo, las variantes asociadas en sí, pueden no causar la enfermedad directamente. Éstas podrían tan sólo "estar acompañando"
a las variantes que de hecho causan la enfermedad. Por este motivo, los investigadores a menudo necesitan tomar pasos adicionales, tal
como la secuenciación de los pares de bases de ADN en esa región específica del genoma, para identificar el cambio genético exacto
implicado en la enfermedad.
GWAS
• Un estudio de asociación de genoma completo

(GWAS por sus siglas en inglés) es un enfoque
utilizado en la investigación genética para
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asociar variaciones genéticas específicas con ASOCIACIÓN: se pasó de los genes candidatos a los
ciertas enfermedades. El método implica el análisis GENOMEWIDE (GWAs)
análisis de los genomas de muchas personas o a "o::. u a ce Jo a a un oou rnilll o o a:1: en
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diferentes y la búsqueda de marcadores
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contribuyen a la enfermedad y desarrollar
mejores estrategias de prevención y tratamiento. --
--- •
de la misma manera se pasó de la

FARMACOGENÉTICA a la FARMACOGENÓMICA
GWAS
• Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en

inglés), son responsables de la avalancha de descubrimientos de factores de
riesgo genético en enfermedades comunes que ha salido de los laboratorios de
investigación recientemente. Lo que se hace en un estudio de asociación de
___--
genoma completo es encontrar una gran cantidad de personas que padecen una ASOCIACIÓN: se pasó de los genes candidatos a los
enfermedad y un montón de gente que no la padece, pero que por lo demás son análisis GENOMEWIDE (GWAs)
comparables. Y entonces se busca en todo el genoma, utilizando polimorfismos
de nucleótido simple (SNPs), intentando encontrar un lugar donde hay una
o a "o::. u a ce Jo a a un oou rnilll o o a:1: en
..
diferencia constante entre ellos. Y si tienes éxito - y siendo realmente cuidadoso
con el uso de la estadística para no seleccionar un montón de falsos positivos -
llllllaDOll .íl .ufmi]JDOGO�OO rDíJO'
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esto te permite centrarte en un lugar en el genoma que debe de participar en el ulDa
riesgo de padecer la enfermedad, sin tener que adivinar de antemano qué tipo
de gen vas a encontrar. La belleza de los estudios de asociación de genoma 1l ID O IIEOO I O O 0001 O Clll DDDDDUID I WIDD]
completo es que nos llevan más allá de la búsqueda de un gen candidato, lo cual
era bastante frustrante porque la mayoría de los genes candidatos resultaban no
--
ser los responsables, sino que podriamos decir que todo el conjunto de esos
---
genes eran candidatos. Esta nueva estrategia es lo suficientemente exhaustiva
como para poder considerar todos ellos. •
• Francis S. Collins, M.D., Ph.D. de la misma manera se pasó de la

FARMACOGENÉTICA a la FARMACOGENÓMICA
Estudios
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EMPRESA
GUATEMALTECA
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QUE HA ESTADO DESAROLLANDO

EN LOS ULTIMOS AÑOS PANELES
GENETICOS
E INVESTIGACION SOBRE
FARMACOGENOMICA Y
FARMACOGENÉTICA
PRUEBAS FARMACOGENOMICAS
Ejemplo:
Mind Precision
Procedimiento
Esta prueba analiza genes que afectan la manera en la que el individuo responde a medicamentos para afecciones psiquiátricas.
Por lo que ayuda al médico a determinar si un medicamento puede funcionar para cada incluso antes de que lo pruebe. Con
esta información y la historia clínica, el médico puede encontrar los tratamientos adecuados para que el paciente pueda sentirse
mejor más rápido.
METODOLOGIA TIEMPO DE TIPO DE MUESTRA MUESTRA

ENTREGA / REQUERIMIENTOS
• Microarreglo • 20 días hábiles. • Hisopado bucal. • T Ambiente

cromosómico • El paciente NO • DEBE
utilizando debe comer ni PROCESARSE
Affymetrix beber por lo DENTRO DE LAS
Cytoscan HD. menos 30 minutos 24 HORAS DE
antes de RECOLECTADA
recolectar la LA MUESTRA
muestra.
INVEGEM
ROUI' BOTPAN
Microarreglos: MICHOCHIP CYTOSCAN HD
AFFYMETRIX
• Los microarreglos de DNA son una

herramienta actual utilizada en el
abordaje de varias patologías de
causa genética ya que permiten la
identificación de pérdidas y ganancias
de información genética en
secuencias conocidas como variación
en el número de copias o CNV’s que
por lo general no son identificadas a
través de estudios citogenéticos
convencionales. El Microchip
Cytoscan HD de Affimetrix analiza 2.7
millones de regiones en el genoma
humano y detecta alteraciones de
100 kb o mayores.
Aparte de otras determinaciones
genéticas.
Diversas técnicas moleculares son usadas para la
determinación de genes.
-
Enfermedades Mendelianas y con Herencia no tradicional Estudios Moleculares en Hemato-oncologia -
"Para este tipo de estudios se requiere una muestra de 3ml de sangre con anti-coagulante EDTA. Nomb� del estudio Mu�ra requerida Olas hibil.es de
�trega
Olas AnáUsls molecular de uanslocac.ión 9;22 1 mi. de sangre periférica o médula ósea en EDTA, 3 a 5 días
hábi�
Nombre del estudio Desaipclón
de (bcr/alll) en leucemia aguda Unfoblástica o guardar la muestra a temperatura ambiente o de
entrega leucemia granulocitica crónica preferencia a 4°(, ENVIAR LO MAS PRONTO POSIBLE
Atrofia músculo espinal o Determinación de deleción del exón 7 y 8 en el gen SMN-1 De2 a 3 Ver Mas
Síndrome de Werdnig-Hoffmann semanas.
y variantes alélicas: Ver Más Análisis molecular de transtocactén 12;21 1 mt. de sange penferica o médula ósea en EDTA. 3 a 5 oías
(teVaml-1) en leucemia aguda Unfoblá.stica. guardar La muestra a temperatura ambiente o de
Charcot Marie Tooth AnáUsis de duplicación gen PMPll mediante la tecnica de MLPA. De 2 a 3 preferencia a 4°(. ENVIAR LO MAS PROWO POSIBLE
semanas.
Ver Más Ver Más
Distrofia muscular de Duchenne: AnáUs1s de mutaciones tipo deleciones en el gen OMD mediante la técnica De 2 a 3 Genot1p1flcación alelos amorfos de Tiopurina 3 ml. de sangre penférica con EOTA 10 a 15 días
Análisis de deleclones en 22 de PCR múltiple (22 exones) en varones semanas.
exones
metil transferasa (TPMT): TPMT'2, ·3A, "38 y
Ver t1ás -sc
Distrona muscular de Duchenne: Análisis de dosis genlca en et gen DMD en mujeres con varón arectaoo por De 2 a 3 Detección de quimerismo: análisis de 6 STR 1-3 mlde sangre con anti-coagulante EDTA previo al 1 semana después
idenuncaclón de mujeres deleclón en el gen DMD para determinación de estaOO de portadora semanas. para valoración de éxito en transplante de trasplante de receptor y de donador. de reobrr la
portadoras Ver Más mecuta ósea o coreen no relacionaClo muesua post·
1-3 mL de sangre con anticoagutante EOTAde receptor uasptame
D1strona muscular de Duchenne: Análisis de mutaciones upo detec,ones y duplicaciones en et gen DMD De 2 a 3 post-trasptante
Anáus1s de deleclones y mediante ta técnica de t 1LPA (79 exones) en varones areaaoos o para semanas.
duplicaciones ldentlftcaclón de mujeres portadoras. Ver Más
ver Más
El truco esta en determinar mediante los estudios de asociación, cuales son los genes
relacionados, ante la presunta variación de respuesta a los fármacos.
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variantes alélicas
clínicamente
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Fármacos y
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c.artiama:.�na NE"li!'Ologia HlA-8 OJelo poruoor HLA.-8"' 1 soz
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Tecnologías usadas • Son paneles de genes ya constituidos o con un gran
para la determinación historial de investigación, que se sabe que
de genes asociados a corresponde a un cambio de respuesta ante un
variaciones de fármaco.
respuesta a los
fármacos • Son los mas comunes y usados en la práctica
clínica.
• Comercialmente están están disponibles como

microensayos o ensayos predeterminados hacia un
rango de genes o variantes, que tienen un alto grado
de asociación a la respuesta farmacológica.
• Usan como base tecnológica PCR,

SNV Panels: Current FOTOLUMINISCENCIA O QUIMIOLUMINICENCIA,
Clinical Practice para la identificación de regiones o genes.
• También se usa espectrometría de masas.

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Tecnologías usadas • VeraCode ADME core panel (Illumina Inc. San
para la determinación Diego, CA, USA)
de genes asociados a
variaciones de • Consiste en 184 variante en 34 farmacogenes
respuesta a los
fármacos
• VeriDose core panel (Agena BioScience, San Diego,

CA, USA).
• Consiste en 68 variantes en 20 genes y 5 targets

para CYP2D6
Ensayo comerciales
Flgure 2: Fast, Slmplifled Workflow
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64 l.ln!PIOI,
Tecnologías usadas • A diferencia de los ensayos comerciales, los ensayo
para la determinación predeterminados están diseñados por grupos de
de genes asociados a expertos, que han desarrollados o modificado una
variaciones de metodología para un tipo de investigación especifica.
respuesta a los
fármacos • Es decir esto ensayos tienen su origen en el ámbito
de la investigación.
• OpenArray (Thermofisher scientific). Este ensayo

puede detector entre 12 y 240 variants usando
TaqMan technology . Selected TaqMan ensayos son
diseñados en un chip basados en la necesidad del
cliente. Cada chip contiene pacillos para las
muestras de los pacientes.
Ensayos
predeterminados • La mayoría usan PCR en tiempo real.
Tecnologías usadas • Siguiendo el flujo de desarrollo, de determinar la
para la determinación asociación de genes en una enfermedad con la
de genes asociados a respuesta farmacológica, hay ensayos que amplían
variaciones de su panel, mas allá de la Farmacogenómica sin
respuesta a los embargo estas determinaciones llegan a diluirse en
fármacos su utilidad clínica y suelen usarse mas en
investigación.
• Illumina GSA (Global Screening Array) which

contains over 600,000 SNVs genome-wide, incluye
17,750 PGx (marcadores farmacogenomicos).
• Ejemplo , el casos de GSA v3.0, se deja de lado a

genes CYP2D6*4 y CYP2C19*9. esto es importante
porque CYP2D6 gen y CYP2D6 enzima son
Ensayos en desarollo
responsables del metabolismo de 25-30% de los
farmacos en el mercado.
• Las plataformas de secuenciación NGS son múltiples y variadas, cada una con sus
Tecnologías usadas respetivas particularidades, pero todas ellas tienen en común que la detección del
ácido nucleico no es aplicable a una única molécula, por lo que se requiere de una
para la determinación previa amplificación del fragmento a secuenciar para poder obtener lecturas
secuenciadas del mismo. Este proceso puede darse o bien mediante una PCR en
de genes asociados a emulsión o una PCR puente. En el primer caso, la mezcla de reacción consiste en una
variaciones de emulsión aceite-agua creada para encapsular complejos entre el ADN y nanoesferas,
dentro de gotículas de agua. Tras la emulsión, se lleva a cabo la amplificación, de tal
respuesta a los manera que cada nanoesfera queda recubierta por varios miles de copias de la misma
secuencia molde formando una polonia (nombre que recibe el conjunto de copias de la
fármacos misma secuencia). Dependiendo de la plataforma NGS, estas nanoesferas se unen
químicamente a la superficie de cristal (SOLID) o se depositan en los pocillos de las
placas multipocillo empleadas en dicha plataforma (454 Life Sciences y Ion Torrent).
En el segundo caso, la secuenciación tiene lugar sobre una placa de vidrio, sobre la que
UN INCINVENIENTE ES están dispuestos adaptadores complementarios a los adaptadores anclados en las
QUE SE GENERAN secuencias desnaturalizadas a secuenciar. Así, cada fragmento de ADN monocatenario
se unirá por uno de sus extremos a uno de los oligonucleótidos complementarios
GRANDES SECUENCIAS DE presentes en la placa. Tras la acción de la polimerasa, que utiliza estos adaptadores
LECTURAS O GRANDES como cebador, se sintetiza la cadena complementaria, quedando inmovilizada.
Seguidamente, tendrá un nuevo ciclo de desnaturalización, provocando que las hebras
CANTIDADES DE desnaturalizadas formen puentes gracias a la unión de su extremo libre con otro de los
INFORMACION QUE SE adaptadores inmovilizados en la placa. Este proceso se repite varias veces, hasta
formar lo que se conoce como clusters, una agrupación de secuencias idénticas
REQUIEREN PROCESAR inmovilizadas sobre una superficie sólida.
NGS
ES NECESARIO COMPLEMENTAR NGS CON
HERRAMIENTAS BIOINFORMATICAS PARA
PROCESAR DATOS.
NGS NEXT GENERATION SEQUENCING
Myriapod NGS System workflow

Sample 5ªt!11.plet.
f Library prep Sequencing Data analysis
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OTRAS TECNOLOGIAS Y CONSIDERACIONES
• A partir de NGS y las metodologías mencionadas surgen :
• Long-Read Sequencing : el procesamiento técnico en si es sencillo gracias a la

tecnología, pero requiere un gran esfuerzo el procesamiento de datos que se generan.
• Drug Metabolizer Phenotype Inference: Todavía queda mucho en este campo de

investigación, pues el metabolismo farmacológico no intervienen moléculas por separado
sino son un conjunto de reacciones donde cientos de marcadores genéticos pueden
estar involucrados. Varios numero de variantes.
• Imputation: La determinación y asociación de genes relacionados a una variabilidad

farmacológica en un conjunto poblacional, pueden llegar a no ser suficientes para
determinar un tratamiento individual.
• Otras características genéticas en farmacogenes, como diferentes haplotipos, variantes

de efecto desconocido y variantes estructurales diferentes, son interferencias o
connotaciones problemáticas que se han hallado durante la realización de estos
ensayos.
• “In summary, the number of available genotyping technologies for PGx
(Farmacogenomica) has evolved rapidly in recent years and continues to
expand. Ultimately, selecting the right technology is not a matter of fact but a
matter of choosing the right technique for the right problem. “
• NHS, 2021
Bibliografía
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• https://www.illumina.com/documents/products/datasheets/datasheet_veracode_adme_core_panel.pdf
GENÉTICA Y NUTRICIÓN
Dra. Lourdes A. Pazmiño
• De acuerdo a autores, Bourges, “el estado nutricional es un fenotipo
resultado de la interacción entre la informaión genética de cada
persona, su medio físico, biológico, emocional y social. Los factores
ambientales involucrados en la homeostasis del organismo son varios,
desde la dieta (enfermedades crónicas)…..De esta manera, la salud o
1 la enfermedad dependen de la interacciónn entre la genética y el
medio, que da lugar al fenotipo”
'
'
• Los estudios del proyecto del Genoma Humano, el genotipado, la
transcriptómica, la proteómica y la metabolómica han permitido el
estudio y aplicación de la genética a la nutrición.
• Se puede hablar de bionutrientes.
• La influencia de los PM en el metabolismo de los nutrientes.
1 • La dieta dirigida de acuerdo a las necesidades nutricionales, el estado

nutricional y el genotipo son importantes para prevenir, mejorar u
optimizar el desarrollo y pronóstico de ciertas enfermedades.
'
'
• La GN es el área de la ciencia que comprende la relación entre el
genoma humano, la nutrición y la salud.
• Para esto debemos tener en cuenta que nuestra dieta interacciona
con nuestro genoma, ya sea directamente o indirectamente,
permitiendo la regulación de la expresión de nuestros genes.
• Las variaciones genéticas entre individuos son las responsables de la
1 forma de metabolizar los alimentos.
• Ciertos genes regulados por la dieta son los causantes del origen,
' desarrollo, progresión y complejidad de ciertas enfermedades
'
crónicas.
• La Nutrición Molecular: interacciones genes-nutrientes.
• La Genómica Nutricional se clasifica en Nutrigenómica y
Nutrigenética.
• La diferencia entre estas dos disciplinas es su objeto de estudio.
• El estudio de la influencia de los nutrientes en la expresión de genes:
1 NUTRIGENÓMICA.
• Conocer la influencia de las variaciones genéticas en la respuesta del
'
organismo a los nutrientes: NUTRIGENÉTICA.
'
• Los componentes de la dieta pueden incidir en cambios en la
expresión genómica de manera directa o indirecta.
• Pueden actuar como ligandos par ala activación de factores de
transcripción que permiten la síntesis de receptores.
• Intervenir en el metabolismo de rutas metabólicas para incidir en la
concentración de sustratos o intermediarios.
1 • Participar en las rutas de señalización de modo positivo o negativo.
'
'
• Los factores ambientales juegan un papel importante en el desarrollo
de enfermedades metabólicas, y se define como la
NUTRIEPIGENÓMICA, que permite ampliar los conceptos de
nutrigenómica y nutrigenética.
• Estudia los efectos de los nutrientes y los alimentos sobre la salud
humana a través de las modificaciones epigenéticas.
1 • Las alteraciones epigenéticas permiten cambios en la función y
expresión de los genes sin relacionarse a los polimorfismos.
'
'
• Los desequilibrios nutricionales o alteraciones metabólicas
(desarrollo) pueden producir cambios epigenéticos con cambios
permanentes en la expresión de ciertos genes que alteren la
estructurao función de tejidos y órganos, dando una predisposición a
la enfermedad.
• Los cambios epigenéticos pueden ser heredables y presentarse por
1 factores dietéticos y ambientales.
• Estas modificaciones son potencialmente reversibles.
'
• La detección precoz de estas improntas puede ayudar en la
'
prevención de la enfermedad.
NUTRICIÓN PERSONALIZADA
• Los macro como los micronutrientes influyen en los diferentes
procesos metabólicos, celulares y moleculares como el ADN y la
expresión génica.
• Esto permite, directa o indirectamente, el desarrollo o prevención de
enfermedades asociadas a la nutrición.
• La nutrigenómica analiza la capacidad de los nutrients para controlar
1 los mecanismos moleculares de la expresión de los genes, mientras
que la nutrigenética se refiere a los procesos en los cuales la
' secuencia genética de un individuo influye en la respuesta a la dieta.
'
NUTRIGENÉTICA
• Se basa en el estudio de los efectos de las variaciones genéticas entre
individuos en respuesta a los nutrientes de la dieta.
• Estudia el comportamiento de nuestro cuerpo a los diferentes
nutrientes de acuerdo a nuestro perfil genético individual.
• Se basa en los polimorfirmos asociados a las enfermedades
relacionadas con la nutrición.
1 • Son ejemplos:susceptibilidad para metabolizar ciertos alimentos o a
desarrollar ciertas enfermedades.
'
• Se debe determinar el perfil genético nutricional del paciente.
'
• Se identifican y caracterizan las variantes genéticas asociadas con las
diferentes respuestas a los componentes de la dieta y con el riesgo de
producir enfermedades.
• Se han estudiado las respuestas de los SNPs, CNV, repeticiones de
nucleótidos, inserciones/deleciones, longitud de los telómeros.
• Tipificación de biomarcadores nutrigenéticos para una dieta
1 específica y estilo de vida adecuado (obesidad, resistencia a la
insulina, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemias y enfermedades
' cardiovasculares (GWAS).
'
• Los AG se metabolizan mediante la beta-oxidación y, cuando se
presenta una alteración en el balance energético intracelular se
puede alterar indirectamente la expresión genética a través de
cambios en la homeostasis del dinucleótido de niconinamida y
adenina (NAD) cuya reoxidación está ligada a la CTE e interviene en
1 las proteínas involucradas en la remodelación del cromosoma.
'
'
Gen MTHRF
• La variante polimórfica rs 1801133 del gen MTHRF, que codifica la
enzima: 5,10-metilentetrahidrofolatoreductasa (metaboliza al ácido
fólico y su variante con actividad reducida producida por el P).
• El ácido fólico descompone a la homocisteína.Produce un incremento
en la concentración de homocisteína
• Esto produce un incremento en el riesgo de cardiopatía inquémica.
1 • Es así que esta variante en homocigotos indica necesidades
nutricionales específicas.
'
'
NUTRIGENÓMICA
• Se refiere al estudio de los efectos que los nutrientes o componentes
de la dieta tienen sobre el genoma, el proteoma y el metaboloma.
• Estudia el conjunto de genes, proteínas y metabolitos del organismo.
• Considera la forma en la que los nutrientes de la dieta pueden afectar
a la expresión genética.
1 • Identifica los nutrientes específicos asociados a las enfermedades.
'
'
POLIMORFISMOS GENÉTICOS RELACIONADOS
CON LA INGESTA Y LA CONDUCTA ALIMETARIA
• Gen FTO
• Fat mass obesity associated gene.
• Está relacionado con la masa grasa y la obesidad; saciedad
• Se localiza en el cromosoma 16
• Codifica una proteína nuclear que es una desmetilasa de ácidos
nucleicos, para reparar el ADN y regulación del almacenamiento de
1 lípidos y del tejido adipose.
• Su polimorfismo está asociado con mayor índice de masa grasa
' corporal, peso y circunferencia abdominal y tendencia a la obesidad,

diabetes tipo 2 y síndrome metabólico
'
Gen MC4R
• Segunda causa de obesidad
• En el cromosoma 18
• Codifica al receptor de melanocortina 4, hormona peptídica que tiene
función de supresora del apetito.
• Su estimulación desencadena efectos anorexígenos.
1 • La pérdida de su función incrementa la sensación de apetito.
'
'
Gen de leptina
• Hormona sintetizada principalmente por el tejido apidoso.
• Modula el apetito.
• Mutación produce hiperfagia.
1
'
'
Gen SLC2A2
• Transportador de glucosa facilitado
• Produce el paladar dulce.
• Gen polimórfico
• Codifica la proteína GLUT4, transportador de glucosa regulado por la
insulina.
1
'
'
Gen Enzima AcetilCoA carboxilasa (ACC)
• Comen mucho y no engordan.
• Interviene en la síntesis de ácidos grasos.
• Los portadores de su PM tienen menos grasa, comen más y pesan
menos que quienes tienen el gen normal.
• La deficiencia de la ACC produce un aumento del malonilCoA que
1 bloquea el ingreso de los AG a la mitocondria, impidiendo su
oxidación.
'
• Estos genes pueden presentar diferentes PM o estén epigenetizados y
tengan efecto similar.
'
LA NUTRICIÓN PERSONALIZADA
A TRAVÉS DE LA EPIGENÓMICA
Fermín Milagro(a) y J. Alfredo Martínez(b)

a
Universidad de Navarra y bCentro de Investigación Biomédica en Red de la Fisiopatología
de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn)
Resumen Abstract
En el futuro, la nutrición personalizada será una de las bases In the future, personalized nutrition will be one of the corners-
de la prevención y el tratamiento de las enfermedades. Hasta tones of prevention and treatment of metabolic diseases. Until
ahora se ha hecho mucho énfasis en los polimorfismos que now, much emphasis has been done on the polymorphisms that
incrementan el riesgo a sufrir alguna patología metabólica o increase the risk of suffering a metabolic or nutritional patholo-
nutricional. Sin embargo, la nutriepigenética podría ayudar a gy. However, nutriepigenetics could help to explain the mecha-
explicar los mecanismos no dependientes de la secuencia ge- nisms non-dependent of gene sequence by which nutrients and
nética por los que los nutrientes y otros factores ambientales other environmental factors contribute to modulate gene expres-
contribuyen a modular la expresión génica y el desarrollo de sion and disease development. The main epigenetic mechanisms
enfermedad. Los principales mecanismos epigenéticos son las are covalent modifications of histones, DNA methylation, and
modificaciones covalentes de las histonas, la metilación del non-coding RNAs, such as miRNAs. The epigenetic changes in-
ADN y los ARN no codificantes (como los miRNA). Estos duced by the environmental factors appear to be particularly
cambios epigenéticos inducidos por factores ambientales pa- important in the perinatal period, but they can also occur in
recen ser especialmente importantes en el período perinatal, the adulthood. They can also be inherited. Among the nutritio-
aunque también se dan en la edad adulta. También pueden nal factors that have been linked to epigenetic modifications we
ser heredados. Entre los factores nutricionales que han sido find methyl donors, diets with excessive or deficient amount of
vinculados a modificaciones epigenéticas, están los grupos proteins or calories, some fatty acids, minerals and vitamins, as
donantes de metilo, la ingesta excesiva o deficiente de proteí- well as plant compounds such as polyphenols, isothiocyanates,
nas y calorías, algunos ácidos grasos, minerales y vitaminas, isoflavones and catechins. One of the most interesting charac-
así como compuestos de origen vegetal, como polifenoles, teristics of the epigenetic marks is that they may be partially
isotiocianatos, isoflavonas y catequinas. Una de las carac- reversible. Therefore, one of the major goals in this field is the
terísticas más interesantes de las marcas epigenéticas es que development of drugs or dietary treatments (for example, the
podrían ser parcialmente reversibles. Por ello, uno de los prin- «epigenetic diet») that may slow or even reverse these epigenetic
cipales objetivos en este campo es el desarrollo de fármacos o changes and, therefore, prevent disease development. The other
la implementación de tratamientos dietéticos (por ejemplo, important objective here is to identify early biomarkers of di-
la «dieta epigenética») que podrían retrasar o incluso revertir sease that could be used to implement individualized preventive
estos cambios epigenéticos y, por lo tanto, evitar el desarrollo treatments in the subjects with higher metabolic risk.
de enfermedad. El otro objetivo importante en este campo
es la identificación de marcadores tempranos de enfermedad
que permitan implementar tratamientos preventivos indivi-
dualizados en los individuos de riesgo metabólico.
1. Nutrición personalizada
En los últimos años el concepto de nutrición «personalizada» está ganando relevancia en
el campo de la salud. La evidencia científica indica que tanto los macro como los micronu-
trientes son capaces de influir sobre diferentes procesos metabólicos, celulares y moleculares,
incluyendo la estructura del ADN y la expresión génica, lo que pueden contribuir, directa
o indirectamente, al desarrollo o la prevención de numerosas enfermedades asociadas a la
nutrición. Este campo es estudiado principalmente por la nutrigenómica, que analiza la capa-
Mediterráneo Económico 27 | ISSN: 1698-3726 | ISBN-13: 978-84-95531-69-8 345

Nutrición y salud
cidad que tienen los nutrientes para modular los mecanismos moleculares, que subyacen a las
funciones fisiológicas del organismo, en especial la expresión de los genes.
Sin embargo, a la hora de avanzar hacia una nutrición personalizada, la mayor parte de la
investigación se ha centrado en el campo de la nutrigenética, que es un ámbito científico que
trata de comprender aquellos procesos donde la secuencia genética de un individuo influye en
su respuesta a la dieta. Esta ciencia se centra en la identificación y caracterización de las variantes
genéticas asociados con respuestas diferenciales a los nutrientes y con el riesgo a desarrollar
enfermedad. Entre estos cambios genéticos, aparte de los polimorfismos de nucleótido simple
(SNP), que afectan a una única base nucleotídica, también se encuentran las variaciones del
número de copias (CNV), repeticiones de nucleótidos, inserciones y deleciones, así como la
longitud de los telómeros. Un objetivo de este área de investigación es la tipificación de bio-
marcadores nutrigenéticos que permitirán promover una dieta y un estilo de vida óptimos para
cada individuo a la hora de prevenir el desarrollo de determinadas enfermedades, en especial
obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemias y enfermedad car-
diovascular. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS en inglés) han permitido
identificar las variantes genéticas más estrechamente ligadas al desarrollo de enfermedades
(Bradfield, 2012; Hale, 2012). Sin embargo, estos estudios solo son capaces de explicar un
pequeño porcentaje de la variabilidad genética respecto a las enfermedades metabólicas.
Ante la evidencia del papel que juegan los factores ambientales en el desarrollo de estas
patologías, en los últimos años se ha acuñado un nuevo término, la nutriepigenómica, que
permite ampliar los conceptos de nutrigenómica (cómo los nutrientes influyen en la expresión
de los genes) y nutrigenética (cómo la secuencia genética condiciona la respuesta individual a
determinados nutrientes) y que estudia los efectos de los nutrientes y los alimentos sobre la
salud humana a través de las modificaciones epigenéticas. Estas modificaciones epigenéticas
son cambios heredables en la función y expresión de los genes, que se producen sin alterar la
secuencia primaria del ADN, es decir, sin asociarse a polimorfismos. Esta aproximación ha
demostrado que, si se producen desequilibrios nutricionales y alteraciones metabólicas durante
determinados momentos críticos del desarrollo, las alteraciones epigenéticas resultantes pue-
den dar lugar a cambios permanentes en la expresión de determinados genes que afecten a la
estructura o función los tejidos y órganos, predisponiendo así a la enfermedad. Aunque esos
cambios epigenéticos pueden ser heredables, hay tres conceptos que hacen muy interesante el
estudio de la epigenética:
1) El primero es que los fenómenos epigenéticos parecen representar uno de los meca-
nismos principales por el que los factores dietéticos y ambientales pueden alterar la
expresión de los genes y el metabolismo a largo plazo, explicando así algunos proble-
mas desarrollados en la edad adulta, cuyo origen procede de edades más tempranas o
incluso en comportamientos atribuibles a los padres o abuelos.
2) El segundo es que las modificaciones epigenéticas son potencialmente reversibles, lo
que abre la puerta a nuevas terapias dietéticas o farmacológicas enfocadas a su modi-
ficación, tanto en la infancia como en la edad adulta.
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La nutrición personalizada a través de la epigenómica | Fermín Milagro y J. Alfredo Martínez
3) El tercero es que la detección precoz de esas marcas epigenéticas alteradas puede ayudar
a un diagnóstico precoz de la enfermedad o, aún mejor, a una temprana actuación
preventiva previa a su desarrollo. Esto último se representa en la Figura 1, junto con
los demás tipos de biomarcadores que se están abordando en nutrición.
Figura 1. La dieta interactua con numerosos procesos moleculares a la hora de determinar

el riesgo a sufrir una patología, y eso determina también el tipo de biomarcadores
y aproximaciones que se pueden abordar para la detección precoz de los individuos en riesgo
Dieta
Secuencia Modificaciones Expresión Expresión Microbiota

Metabolitos
genética epigenéticas de genes de proteinas
I
Nutrigenética
I
Nutriepigenética
I
Nutrigenómica
I
Proteómica
I
Metabolómica
I
Mategenómica
Biomarcadores
Fuente: basado en Nordheim (2012).
2. Modificaciones epigenéticas
Entre los mecanismos generales epigenéticos que regulan la expresión de los genes se
incluyen la impronta genética o imprinting, el efecto de la posición, marcadores de tipo book-
marking, la inactivación del cromosoma X, el silenciamiento de genes, la reprogramación,
algunos efectos maternos, la metilación del ADN, modificaciones covalente en las histonas,
cambios que afectan al plegamiento de la cromatina (eucromatina vs. heterocromatina) o a
la preservación de la estabilidad de los cromosomas, y, en general, todos aquellos fenómenos
que afectan a los patrones de expresión génica sin alterar o venir mediados la secuencia del
ADN (ARN no codificantes, transposones, chaperones, etc.). Los mecanismos más estudiados
son los ARN no codificantes, las modificaciones covalente en las histonas y la metilación del
ADN. Estos procesos son responsables de la mayoría de las diferencias observables entre geme-
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Nutrición y salud
los monocigóticos, o de explicar el modo en que las células o tejidos portadores de la misma
secuencia de nucleótidos pueden generar diferentes tipos celulares y diferentes respuestas bajo
la misma exposición a hormonas y nutrientes.
La bibliografía científica describe varios tipos de ARN no codificantes, entre los que se
encuentran los Long intervening noncoding RNAs (lincRNA), Long non-coding RNAs (lncRNAs)
o los Circular RNA (circRNA). Todos ellos tienen en común que no codifican para proteínas
y que, aunque sus funciones no son todavía bien conocidas, parecen jugar un papel en la re-
gulación de la expresión génica. Los más acreditados entre ellos son los microARN (miRNAs),
que son moléculas pequeñas de ARN no codificante (de alrededor de 22 nucleótidos) cuya
función es el silenciamiento del ARN mensajero y la regulación post-transcripcional de la
síntesis de proteínas. Numerosos estudios han encontrado que los miRNA desempeñan un
papel importante en el desarrollo de enfermedad (desde diversos tipos de cáncer hasta la en-
fermedad cardiovascular y la obesidad) y tienen gran potencial como biomarcadores e incluso
como agentes terapéuticos. Además, los factores dietéticos parecen desempeñar un papel muy
importante en la regulación de algunas de estas moléculas (Ross, 2014).
Las histonas, que son las proteínas encargadas del empaquetamiento del ADN y de for-
mar la cromatina, están sujetas a una amplia variedad de modificaciones postransduccionales
incluyendo la acetilación de lisinas, metilación de arginina y lisina, fosforilación de serina y
treonina, o ubiquitinación y sumoilación de lisina. Estas transformaciones ocurren princi-
palmente dentro de las colas amino-terminal de las histonas que sobresalen de la superficie
del nucleosoma, así como en la región del núcleo globular (Cosgrove, 2004). Estas modifi-
caciones de las histonas pueden afectar a la función de los cromosomas a través de al menos
dos mecanismos. El primer mecanismo sugiere que las modificaciones pueden alterar la carga
electrostática de la histona, resultando en un cambio estructural de las histonas o de su unión
al ADN. El segundo mecanismo implica que estas modificaciones son sitios de unión para
módulos de reconocimiento de proteínas, tales como los bromodominios o cromodominios,
que reconocen, respectivamente, a las lisinas acetiladas o metiladas. Ambos mecanismos in-
fluyen en la regulación de la expresión génica a través del reordenamiento de la cromatina y
la formación de heterocromatina.
La metilación del ADN tiene lugar en citosinas que se convierten en 5-metilcitosinas por
mediación de la enzima ADN metiltransferasa (DNMT). Los residuos de citosina modificadas
están generalmente situados junto a una guanina (dinucleótido CpG), lo que, dada la natu-
raleza de doble hebra del ADN, da lugar a dos residuos de citosina metilados que se sitúan en
diagonal, uno al lado del otro, al oponerse las hebras complementarias de ADN. Diferentes
miembros de la familia de enzimas DNMT regulan estos procesos, ya sea las DNMT de novo,
introduciendo el patrón inicial de grupos metilo sobre una secuencia de ADN donde antes
no había metilación, o las DNMT de mantenimiento, copiando el patrón de metilación de
una cadena de ADN pre-existente después de la replicación celular. En la actualidad no se
conoce bien la función exacta de la metilación en citosinas sobre la expresión génica, pero
parece que una adecuada metilación del ADN es esencial para la diferenciación celular y el

desarrollo embrionario, así como para la regulación de la expresión génica en los diferentes tipos
celulares. Algunos estudios sugieren que el grupo metilo puede interferir directamente con la
unión al ADN de los factores de transcripción que activan la transcripción. En la mayor parte
de los casos, los genes que están altamente metilados (especialmente en su región promotora)
tienden a estar más empaquetados, lo que conduce a una reducción de su expresión. Los genes
con menor mutilación tienden a exhibir un empaquetamiento más flexible, lo que facilita su
expresión. También la metilación del ADN en regiones no promotoras puede desempeñar
diversas tareas funcionales. Por ejemplo, la metilación del ADN de las regiones intragénicas
puede regular la expresión génica al funcionar como promotores alternativos. Sin embargo, la
correlación entre la metilación del ADN de las regiones intragénicas y la expresión de genes
no está clara, ya que se han obtenido resultados contradictorios en diferentes células y tejidos
(Esteller, 2002). El estudio de la metilación del ADN como origen o biomarcador de enfer-
medad está muy avanzado en cáncer. Por ejemplo, la hipermetilación de las islas CpG en las
regiones promotoras de los genes supresores de tumores es un evento que está en el origen de
muchos tipos de cáncer (Esteller, 2008).
3. Biomarcadores en nutrición personalizada

Tanto en medicina como en nutrición, existe una necesidad de identificar nuevos bio-
marcadores que sean robustos e indiquen de manera sencilla pero clara la existencia o no de
enfermedad, el riesgo o predisposición a sufrirla en el futuro, o el mejor tratamiento dietético
o farmacológico. Los biomarcadores nutricionales (bioquímicos, funcionales o moleculares)
están revolucionando nuestra comprensión de la función de los nutrientes en la salud, y pueden
ser de gran ayuda para la prevención, detección temprana, diagnóstico y tratamiento de las
enfermedades. Los biomarcadores pueden ser utilizados, además de para el diagnóstico, para
evaluar la ingesta alimentaria de un individuo, para obtener información sobre las respuestas
biológicas o fisiológicas a una dieta determinada o a procesos patogénicos, para evaluar la res-
puesta a diversas intervenciones terapéuticas, y para proporcionar datos sobre las diferencias
interindividuales en la respuesta a la dieta y la nutrición.
Un marcador ideal debe cumplir las siguientes condiciones:
• Tener una elevada sensibilidad y especificidad clínica.

• Permitir una detección y cuantificación robusta, rápida, simple, exacta, reproducible
y económica.
Por desgracia, actualmente existe una baja correlación entre los marcadores epigenéticos
obtenidos a partir de diferentes plataformas o incluso desde la misma plataforma. La norma-
lización de estos ensayos es un reto para el futuro.

Nutrición y salud
La obtención de las muestras requiere de procedimientos poco invasivos. Lo ideal sería

utilizar orina, saliva o muestras de sangre, y no necesitar biopsias. La variabilidad pre-analítica
debe ser mínima y predecible. Por ejemplo, las diferencias en el tipo de muestra (tejido, sangre
completa, plasma o suero) pueden introducir un profundo efecto sobre los niveles del biomar-
cador estudiado, que también pueden estar influenciados por la diferente proporción de los
diversos tipos celulares (eritrocitos, leucocitos, monocitos, plaquetas…). Otro factor a tener
en cuenta es el cambio en los marcadores epigenéticos debido a factores externos, incluyendo
el tipo de dieta o el ayuno, el tabaquismo, el ejercicio físico, el estrés, etc.
Los marcadores epigenéticos, en algunos casos, aún están lejos de cumplir estas condiciones.
Sin embargo, tienen el atractivo de poder actuar de puente entre los factores ambientales y la
función de los genes. Dada la incesante evolución en las tecnologías que permiten la identifi-
cación y cuantificación de las diferentes marcas epigenéticas, y a que algunas de estas marcas
están siendo aplicadas con éxito en la detección temprana de determinados tipos de cáncer
(Suzuki, 2013), se está realizando un gran esfuerzo en la búsqueda de marcas epigenéticas que
puedan ser usadas como biomarcadores en enfermedades relacionadas con la nutrición o en
la respuesta a la dieta.
En este contexto, se han identificado biomarcadores epigenéticos que permiten predecir
el mantenimiento del peso corporal después de la pérdida de peso, incluyendo el porcentaje
de metilación en los genes leptina, TNFA, acuaporina 9 (AQP9), ATPasa de clase V tipo 10A
(ATP10A), Wilms tumor 1 (WT1) y CD44 (Choi, 2013; Goni, 2014). También, la expre-
sión de numerosos miRNAs en sangre total o en las células blancas ha sido asociada a mayor
o menor riesgo a desarrollar enfermedades metabólicas o a la pérdida de peso después de una
dieta hipocalórica (Milagro, 2013). En este sentido, algunos miRNA que han sido considera-
dos como biomarcadores tempranos de enfermedades cardiovasculares, diabetes u obesidad,
ya parecen estar alterados antes del desarrollo de la enfermedad y asociación con cambios
tempranos en marcadores inflamatorios o de estrés oxidativo (Hulsmans, 2013). Sin embargo,
en la búsqueda de biomarcadores epigenéticos se debe adoptar un enfoque más amplio; las
marcas epigenéticas tienen que ser estudiadas en combinación con los SNP, la expresión de los
miRNA y la expresión de los genes, con el fin de descifrar las interacciones entre la secuencia
de ADN, la epigenética y la expresión génica, siempre considerando las interacciones con la
dieta, el estrés, la actividad física y otros factores ambientales.
4. Epigenética y enfermedades metabólicas

Numerosos estudios han demostrado que uno de los mecanismos por los que determina-
dos factores ambientales aumentan el riesgo a sufrir determinadas enfermedades metabólicas o
actúan como protectores es a través de modificaciones de las marcas epigenéticas. En relación
con la obesidad, la aterosclerosis y la diabetes de tipo 2, los principales objetivos serían: la
búsqueda de biomarcadores epigenéticos que permitan predecir futuros problemas de salud o

detectar los individuos con mayor riesgo; identificar los factores ambientales relacionados con
la obesidad, que podrían modular la expresión génica al afectar a los mecanismos epigenéticos;
y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en agentes nutricionales o farmacológicos
que pueden modificar las marcas epigenéticas. En este sentido, las principales tareas serían
(Martínez, 2014):
• El desarrollo de biomarcadores epigenéticos robustos relacionados con la regulación

del peso y de la glucemia.
• La identificación de las marcas epigenéticas más susceptibles de ser modificadas por
la exposición alimentaria.
• La identificación de los ingredientes activos que pueden alterar el epigenoma.
• La evaluación de la importancia real de otra factores relacionados con la obesidad en
la regulación epigenética de los genes.
• La determinación de los períodos de la vida en los que se obtienen los mejores resultados.
• La comprensión de los principales mecanismos ligados a la herencia de las marcas
epigenéticas.
Tomando como modelo los estudios de tipo GWAS, los estudios de asociación de epige-
noma completo o EWAS ofrecen la oportunidad de descubrir nuevos mecanismos moleculares
que influyen en la enfermedad humana. Un elegante estudio recientemente publicado en la
revista Lancet (Dick, 2014) ha mostrado que el incremento en el índice de masa corporal en
los adultos de origen europeo se asocia con un aumento de la metilación en el locus HIF3A
en las células sanguíneas y en el tejido adiposo. Estos hallazgos no solo permitieron identificar
con bastante certeza un marcador epigenético (la metilación de HIF3A), sino que sugieren que
la desregulación de la vía metabólica del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF)
podría tener un papel importante en la predisposición al incremento de peso en humanos.
Sin embargo, dado que las marcas epigenéticas pueden ser diferentes según el tipo celular
(incluso entre los diferentes tipos de leucocitos, por ejemplo) y a que además pueden variar
como consecuencia de la enfermedad (al contrario que ocurre en los GWAS), se aconseja
precaución con respecto a la inferencia causal de los cambios epigenéticos identificados, ya
que además no es posible comparar estudios realizados con diferentes tipos de muestra dada
la heterogeneidad celular del material de partida (Paul, 2014). El mejor enfoque, en este caso,
no sería comparar sujetos obesos frente a no obesos, o diabéticos frente a normoglucémicos,
ya que sería imposible determinar si dichas marcas son producto de la enfermedad o alguna de
sus complicaciones (hiperglucemia, inflamación, estrés oxidativo), de algunos nutrientes que
son más o menos frecuentes en la dieta de las personas con enfermedad (algunos ácidos grasos,
vitaminas, grupos donantes de metilo), debidos a la exposición a otros factores ambientales o a
la herencia. Lo ideal sería estudiar las marcas epigenéticas de un mismo individuo a lo largo de

Nutrición y salud
su vida, tomando muestras en varios momentos de su vida, en la infancia y, sobre todo, antes
y después de desarrollar enfermedad, y asociando esas marcas a todos los factores ambientales
posibles. Un interesante ejemplo de esta orientación es un estudio que ha observado que el
estado de metilación del gen de la propiomelanocortina (POMC) en la sangre del cordón
umbilical puede ser un marcador predictivo precoz de desarrollo de síndrome metabólico en
el futuro. Tras estudiar los patrones de metilación de muchos genes en el ADN de la sangre del
cordón umbilical, los autores observaron que una alta metilación en POMC estaba asociada a
un menor peso al nacer y que, 7-9 años después, esos mismos niños presentaban niveles más
altos de triglicéridos y de insulina en sangre (Yoo, 2014).
5. Heredabilidad de las marcas epigenéticas

Hasta no hace mucho, se estimaba que las marcas epigenómicas se suprimen en el periodo
embrionario y se reconstruyen desde cero. Sin embargo ahora se admite que algunas marcas
epigenético permanecen en su lugar y pasan a la siguiente generación, como la información
genética, en un proceso llamado herencia epigenética. Por ejemplo, algunas de las conclusiones
obtenidas en el estudio epidemiológico Överkalix, el nombre de una localidad del norte de
Suecia de la que hay registro de la mayor o menor disponibilidad de alimentos durante el siglo
XIX, solo se pueden explicar a partir de la herencia epigenética transgeneracional (Bygren,
2014). Así, cuando la abuela paterna vivió, hasta la pubertad, varios cambios bruscos (de un
año para otro) en el suministro de alimentos, las hijas de sus hijos tenían un riesgo mucho
mayor de mortalidad cardiovascular.
Otros resultados proceden del Invierno del Hambre holandés (Hongerwinter) de 1944-45.
En este estudio, como era esperable, los hijos de las mujeres que estaban embarazadas durante
la hambruna eran más pequeños. Sin embargo, cuando estos niños crecían y tenían sus pro-
pios hijos, esos niños también eran, sorprendentemente, más pequeños que la media (Painter,
2008). Estos datos sugieren que la hambruna experimentado por las madres causaba algún
tipo de cambio epigenético que se transmitía a la siguiente generación. Este estudio sugiere
que algunas marcas epigenéticas se mantienen mucho tiempo después y pueden estar impli-
cadas directamente en el aumento del riesgo a desarrollar enfermedad. Así, los individuos que
resultaron expuestos a la hambruna en su época fetal presentaban, seis décadas más tarde,
menor metilación en el gen (imprinted) IGF2 (factor de crecimiento insulínico tipo 2) que
sus hermanos del mismo sexo no expuestos a la hambruna (Heijmans, 2008). Y los efectos
fueron más claros cuando la hambruna ocurrió en la época periconcepcional y los tres primeros
meses de gestación.
Con posterioridad, diversos estudios en animales han mostrado que existe transmisión de
las marcas epigenéticas, aunque normalmente no se ha llegado a detectar más allá de la tercera
generación. Por ejemplo, en un estudio de ratones alimentados con una dieta materna con
alto contenido en grasa, se observó un aumento en el tamaño corporal y una reducción en la

sensibilidad a la insulina que persistió a través de dos generaciones a través de ambos linajes,
maternos y paternos (Dunn, 2011). Sin embargo, el examen de la progenie de la tercera ge-
neración reveló que solo las hembras mostraban el aumento de tamaño corporal y, que este
efecto se transmitió solo a través de la línea paterna, indicando que el efecto epigenético se va
diluyendo con el paso de las generaciones. Estos resultados sugieren que la mayor parte del
efecto transgeneracional se debe a que la dieta de la madre durante la gestación altera, no solo
las marcas epigenéticas de las células somáticas del hijo, sino también las marcas de las células
germinales del mismo, que de esa forma llegarán a pasar a los eventuales nietos.
En este sentido, se ha evidenciado una herencia de marcas epigenéticas por vía paterna.
Por ejemplo, el perfil epigenómico del hígado de ratones macho descendientes de padres que
consumieron una dieta baja en proteínas revela numerosos, aunque modestos, cambios en el
porcentaje de metilación del ADN, lo que podría estar relacionado con cambios en el metabo-
lismo del colesterol y los lípidos en la descendencia (Carone, 2010). En otro ensayo coetáneo
se demostró que, si los padres recibían una dieta con alto contenido en grasa, se producía una
disfunción en las células β de la descendencia femenina, que iba acompañada de alteraciones
en la expresión de 642 genes de los islotes pancreáticos en la edad adulta. Además, esta investi-
gación observó una hipometilación en el gen Il13ra2 que se correlacionaba con un aumento de
la expresión de dicho gen de 1,76 veces (Ng, 2010). En definitiva, estos estudios demuestran
que las marcas epigenéticas, que han sido modificadas en el transcurso de la vida, pueden ser
transmitidas a las siguientes generaciones tanto por vía materna como por vía paterna. Estos
resultados sugieren que sería interesante controlar la ingesta y los demás factores ambientales,
no solo en las madres, sino también en los padres, especialmente en el periodo de tiempo de
maduración de los espermatozoides que tienen posibilidad de fecundar a los óvulos.
6. Epigenética y época perinatal

Las exposiciones ambientales adversas en momentos tempranos de la vida están asociadas
con un aumento de la susceptibilidad para las enfermedades metabólicas en la época adulta,
lo que se conoce como DOHaD o desarrollo temprano (o evolutivo) de la salud y la enferme-
dad (El Hajj, 2014). La sobrenutrición y la desnutrición del feto provocan efectos duraderos
similares en el ajuste de los sistemas de control neuroendocrino, de la homeostasis energética y
del metabolismo, que en muchos casos influyen en un incremento de la morbilidad atribuida
a enfermedades metabólicas. También se aprecian resultados similares como consecuencia de
la diabetes o de la obesidad maternas.
En los últimos años, diferentes estudios han mostrado que, como respuesta a la restric-
ción o a la suplementación con determinados nutrientes durante el embarazo o la lactancia,
tienen lugar cambios dinámicos en los patrones de metilación del ADN y en las marcas de
las histonas. En este sentido, la plasticidad del epigenoma permitiría una mejor adaptación
al medio y prepararía el metabolismo del feto para las futuras condiciones nutricionales que

Nutrición y salud
se supone le esperan. Varios estudios describen que los mecanismos epigenéticos se pueden
modular en respuesta a factores dietéticos maternos y que, además, pueden estar implicados
en la susceptibilidad al desarrollo de obesidad y sus comorbilidades en la edad adulta (Zheng,
2014). Por ejemplo, el ácido fólico y otros agentes donantes de metilo, la cantidad y tipos de
grasa y proteínas y la energía total de la dieta materna inducen, en la descendencia, altera-
ciones en la regulación epigenética de genes específicos, que afectan a las interacciones entre
los nutrientes y el genoma, y que parecen estar relacionadas con modificaciones en el riesgo
a sufrir distintas enfermedades (Burdge, 2012). En un ejemplo muy ilustrativo en ovejas que
sufrieron desnutrición materna moderada, se demostró una disminución en los niveles de
metilación de los genes de POMC y del receptor de glucocorticoides en el hipotálamo fetal, lo
que potencialmente podría conducir al descontrol del balance energético a largo plazo. Estos
cambios se asociaron con una disminución de la actividad de la enzima ADN metiltransferasa
y alteraciones en la metilación y acetilación de las histonas (Begum, 2012). Hay muchos más
ejemplos que apoyan que los desequilibrios de la dieta materna inducen cambios epigenéticos
en la descendencia, que pueden durar hasta la edad adulta y que, incluso, pueden transmitirse
a las siguientes generaciones. Estos hallazgos sugieren que es necesario controlar aún más la
dieta de las madres durante el periodo de maduración del óvulo, el embarazo y la lactancia,
para tratar de que no se produzcan cambios epigenéticos, que puedan incrementar el riesgo a
sufrir enfermedades metabólicas en la descendencia. Sin embargo, al ser una época de difícil
intervención, hacen falta muchos más estudios en animales y mejorar los estudios observa-
cionales en personas.
7. Epigenética y factores metabólicos

Además de la dieta, otros factores ambientales que parecen influir en el desarrollo de las
enfermedades metabólicas también parecen estar involucrados en las modificaciones de las
marcas epigenéticas. Uno de esos factores es la hiperglucemia, que contribuye en gran medida a
la progresión de las complicaciones diabéticas, como por ejemplo la nefropatía, la retinopatía o
la microangiopatía. Recientes experimentos han revelado una estrecha relación entre los eventos
hiperglucémicos (que afectan a la expresión de determinados genes) y ciertas modificaciones
en la cromatina. En este sentido, se ha observado que la expresión de la metiltransferasa Set7
específica de lisinas, parece ser crucial para mejorar la accesibilidad de la cromatina al provocar
cambios químicos de las colas amino-terminales de la histona, cuya expresión parece ser res-
ponsable de la transcripción de numerosos genes de las células β pancreáticas y parece influir
en la expresión génica vascular en respuesta a episodios anteriores de hiperglucemia, en lo que
se denomina «memoria hiperglucémica» (Keating, 2012).
Otro de los factores que está muy estrechamente vinculado a la aparición de complica-
ciones metabólicas es la inflamación. En el caso de la obesidad y la diabetes de tipo 2, se ha
descrito que todos los principales factores de riesgo (dietas hipercalóricas, baja ingesta de fibra
dietética, el estilo de vida sedentario, el estrés, la falta de sueño y la depresión) son capaces

de inducir inflamación local o sistémica de bajo grado (Solinas, 2010). Por otra parte, en la
mayoría de los estudios las personas con diabetes tipo 2, síndrome metabólico u obesidad
presentan respuestas inflamatorias más pronunciadas y duraderas en respuesta a un estrés me-
tabólico que los controles metabólicamente normales. El código epigenético implicado en la
regulación de la expresión génica se ve modificado durante la inflamación crónica (Milagro,
2013). La posibilidad de modular el estado de metilación de genes inflamatorios mediante la
ingesta de diferentes compuestos naturales está recibiendo mucha atención, como un medio
para proteger o mejorar enfermedades que cursan con un incremento de marcadores infla-
matorios. Sin embargo, existe preocupación por la posibilidad de que el uso de inhibidores
o activadores de enzimas epigenéticos (DNMT, metilasas y desmetilasas histonas, HDAC)
careciera de suficiente especificidad, especialmente en tratamientos a largo plazo, y podría
dar lugar a efectos secundarios indeseables. En este sentido, a fin de ampliar las posibilidades
de intervención terapéutica anti-inflamatoria, sería necesaria la búsqueda de nuevas dianas
epigenéticas destinadas a la modulación selectiva de la red de señalización inflamatoria en los
órganos afectados. En este sentido, los miRNA y lncRNA podrían ser candidatos prometedo-
res, especialmente porque muestran una clara especificidad por la secuencia diana y podrían
representar la conexión directa entre el genoma y el epigenoma.
Otro de los factores que en los últimos años parece haber adquirido gran importancia en
la predisposición a desarrollar enfermedades metabólicas es la composición de la microbiota
intestinal. En este sentido, cambios en la microbiota intestinal que llevan aparejados cambios en
los componentes de la pared celular, como los receptores de tipo Toll-like como TLR2 y TLR4,
están implicados en la regulación epigenética de las reacciones inflamatorias. Por ejemplo, los
niveles de metilación de ambos TLR se correlacionaron significativamente con el índice de masa
corporal en un estudio llevado a cabo en pacientes diabéticos y obesos (Remely, 2014). En ese
mismo estudio, la metilación de siete CpG en la región promotora de TLR2 fueron significa-
tivamente menores en los diabéticos de tipo 2 que en los obesos y los controles, mientras que
cuatro CpG en el primer exón de TLR4 mostraron menor metilación en los individuos obesos.
Estos datos sugieren que una dieta, dirigida a mejorar el equilibrio microbiano intestinal y a
inducir cambios epigenéticos en genes pro-inflamatorios de la mucosa intestinal, puede ser
eficaz en la prevención del síndrome metabólico y enfermedades intestinales.
Por otra parte, en la mayor parte de los tejidos de los sujetos obesos y diabéticos parece
existir un exceso de estrés oxidativo, que es resultado de un desequilibrio entre mecanismos y
agentes oxidantes y antioxidantes endógenos y exógenos. El estrés oxidativo no solo es causante
de daño en el ADN, sino que también aumenta la producción de la histona acetiltransferasa
p300 y provoca alteraciones en las histonas desacetilasas, incluyendo las de clase III o sirtui-
nas. Además puede provocar cambios importantes en los patrones de expresión de numerosos
miRNA, que podrían estar en el origen del desarrollo de complicaciones crónicas asociadas
a la obesidad y la diabetes (Feng, 2013). Por otra parte, estos ajustes podrían ser parte de un
círculo vicioso, ya que el mal funcionamiento de los mecanismos epigenéticos podría a su

Nutrición y salud
vez resultar en un incremento del estrés oxidativo. En este sentido, diversos estudios están
analizando el posible papel protector de las moléculas antioxidantes a la hora de prevenir los
cambios epigenéticos inducidos por dietas nutritivamente desequilibradas.
Por último, el estrés mental y psicosocial se ha convertido en un rasgo típico de la socie-
dad moderna que implica la activación crónica de los sistemas neuroendocrinos, y que se ha
relacionado con el aumento de la prevalencia de obesidad (Iversen, 2012). Aunque hasta el
momento se han realizado pocos estudios epigenéticos en población adulta, los efectos del estrés
de la madre durante la época fetal o de lactancia han sido ampliamente analizados en modelos
animales. En muchos casos, se han encontrado importantes modificaciones epigenéticas en la
descendencia que, en ocasiones, persisten hasta la vida adulta. En este sentido, es evidente que
los factores de tensión materna producen un daño celular y hormonal y afectan a las respuestas
epigenéticas en la placenta, lo que compromete su función y conduce a consecuencias a largo
plazo para el desarrollo fetal (Gheorghe, 2010). Esta situación también se presenta durante la
infancia, habiéndose observado cambios epigenéticos que pueden ser achacables a los sucesos
traumáticos ocurridos en esas etapas iniciales de la vida.
En resumen, distintos procesos que suelen acompañar al desarrollo de las enfermedades
metabólicas crónicas son, a su vez, capaces de alterar los mecanismos epigenéticos encargados
de la regulación de la expresión génica. En este contexto, más estudios son necesarios para
conocer la importancia de cada uno de ellos, y poder así aplicarlos para prevenir o tratar al-
gunos de estos problemas.
8. Epigenética y nutrición
Entre los compuestos presentes en los alimentos que han sido vinculados a la aparición
de modificaciones epigenéticas, están los grupos dadores de metilo (ácido fólico, metionina,
colina, betaína, vitamina B12…), la ingesta excesiva o deficiente de calorías y proteínas, las
dietas ricas en grasa, los ácidos grasos de cadena corta (butirato, acetato y propionato), algunos
minerales y vitaminas antioxidantes (vitaminas A, E y C), así como diversos compuestos de
origen vegetal, como distintos polifenoles, catequinas, isoflavonas o isotiocianatos (Milagro,
2013). Hasta ahora, la mayor parte de los estudios se han centrado en los grupos donantes de
metilos, en particular en los compuestos que intervienen en el ciclo de la metionina: metionina,
folato, colina, biotina y vitaminas B2, B6 y B12. Estos nutrientes o compuestos son básicos para
regular los niveles de metilación del ADN y de las histonas, siendo la S-adenosín-metionina
o SAM la molécula encargada de ceder un grupo metilo a estas macromoléculas. De hecho,
una dieta deficiente en grupos donantes de metilo se considera un buen modelo de esteatosis
hepática en roedores, que pueden acabar desarrollando cirrosis y hepatocarcinoma, mientras
que la suplementación con esas mismas moléculas parece revertir la esteatosis mediante cambios
en la metilación de genes clave como la ácido graso sintasa (Cordero, 2013).

Ciertamente, las dietas desequilibradas pueden originar cambios epigenéticos que pueden
contribuir al desarrollo de complicaciones metabólicas. Por ejemplo, un estudio observó que, en
humanos, la ingesta de una dieta rica en grasa de forma aguda indujo cambios en la metilación
de 6.508 genes en el músculo esquelético (Jacobsen, 2012). Sin embargo, otro de los puntos
más interesantes de la nutriepigenética es saber si esos cambios pueden ser revertidos por dietas
saludables. En el caso del estudio mencionado, los cambios observados no fueron significati-
vamente revertidos tras 6-8 semanas de dieta normocalórica, sugiriendo que la reversibilidad
de las marcas epigenética puede ser lenta y que la acumulación de modificaciones puede con
el tiempo influir en los niveles de expresión de los genes. Este hecho podría estar detrás del
conocido como efecto «yo-yo», que se caracteriza por una dificultad cada vez mayor a adelgazar
tras cada episodio de tratamiento hipocalórico. Una prueba de la reversibilidad de algunas de
las marcas epigenéticas se ha descrito en un estudio en ratas, en las que se ha observado que la
ingesta de una dieta hipercalórica durante 20 semanas alteraba, en el tejido adiposo visceral, la
metilación de varios sitios CpG situados en el promotor del gen de la leptina (Uriarte, 2013).
Cuando la dieta hipercalórica fue sustituida por una dieta normocalórica y las ratas dejaron
de ganar aceleradamente peso (10 semanas), se revirtieron los niveles de metilación de algunos
de los sitios CpG del promotor de la leptina. Este estudio confirma la posible reversibilidad de
los cambios fenotípicos y epigenéticos inducidos por la ingesta de dieta hipercalórica, aunque
se necesitaría un seguimiento más largo y pormenorizado para asegurar que se pueden llegar a
alcanzar los niveles de metilación de antes de la dieta hipercalórica en todos los genes.
Los factores nutricionales que influyen en la modificación de las marcas epigenéticas,
junto con los metabólicos y los de estilo de vida, se representan en la Figura 2.
Figura 2. Factores metabólicos, nutricionales y de estilo de vida

que han sido asociados con cambios epigenéticos
Factores metabólicos Factores nutricionales Factores de estilo de vida
- Inflamación - Donantes de metilo - Inflamación

- Estrés oxidativo - Dietas pobres o ricas - Estrés oxidativo
- Hiperglucemia en calorías y proteinas - Hiperglucemia
- Hipoxia - Ácidos grasos - Hipoxia
- Desórdenes endocrinos - Antioxidantes - Desórdenes endocrinos
- Disruptores endocrinos - Minerales (Zn, Se, Mg, Cr) - Disruptores endocrinos
- Infecciones - Compuestos vegetales - Infecciones
- Microbiota intestinal (polifenoles, isoflavonas...) - Microbiota intestinal
- Metilación del ADN

- Modificaciones covalentes
de las histonas
- ARN no codificantes
Modificaciones epigenéticas

Nutrición y salud
9. ¿Hacia la terapia epigenética?

Las marcas epigenéticas, al contrario que los polimorfismos genéticos, no son permanen-
temente estables, sino que, dependen en gran medida de los factores ambientales y pueden ser
parcialmente revertidas por ellos. En consecuencia, la restauración del escenario epigenético
«normal» está siendo objeto de numerosas investigaciones y ha dado lugar a importantes avances
en la detección, tratamiento y pronóstico del cáncer (Ho, 2013). Por ello, y a semejanza del
cáncer, uno de los principales fines a largo plazo en las investigaciones sobre la obesidad y la
diabetes es el desarrollo de medicamentos o tratamientos relacionados con la dieta, capaces
de retrasar los cambios epigenéticos e incluso revertirlos. Por el momento no hay estudios
publicados que hayan analizado el efecto de inhibidores o activadores de los enzimas que
modifican las marcas de las histonas (como los inhibidores de HDAC). Sin embargo, con
respecto a la dieta, se están haciendo intentos de crear una «dieta epigenética». La dieta epi-
genética introduce compuestos bioactivos tales como el sulforafano, la curcumina, el galato
de epigalocatequina y el resveratrol, pero también ácido fólico, vitamina B12, colina, cinc,
selenio y diversos polifenoles que se cree participan en la extensión de la esperanza de vida y
ralentizan la progresión de las enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades
cardiovasculares, el cáncer o la obesidad. La restricción calórica parece actuar de un modo
similar a la «dieta epigenética», modificando los mecanismos epigenéticos (modificación de
las histonas, metilación del ADN y modulación de la expresión de los microARN) y frenando
el proceso de envejecimiento (Martin, 2013). Definitivamente, es necesario realizar estudios
más profundos y mejor diseñados en relación a la «dieta epigenética» para poder establecer si
es posible llevarla a cabo y si realmente tiene un efecto protector actuando a través de la mo-
dulación de los procesos epigenéticos. Los próximos años verán sin duda importantes avances
en este campo, aunque probablemente sean necesarios muchos años de intervención dietética y
de seguimiento para poder establecer nuevos paradigmas en torno a este tema. Por supuesto, la
época de la vida en que se consume la dieta así como las posibles interacciones con la secuencia
genética y con otros factores ambientales, como el estrés o la actividad física, serán factores
clave y, dada su complejidad, pueden dificultar los avances, pero el desarrollo incesante de
las tecnologías ómicas y el descenso de su coste ayudarán en gran medida a tales menesteres.
Dado que la magnitud del cambio epigenético producido por los factores dietéticos y
ambientales es pequeña y acumulativa, a que existen muchos factores involucrados, y a que
aparecen numerosas interacciones entre ellos y con la edad, la mayor dificultad en los próximos
años va a encontrarse en la identificación de la importancia individual de cada uno de dichos
factores, así como en determinar su importancia real cuando actúan de manera sinérgica o
antagónica con cada uno de los demás factores.

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111
GENÉTICA Y
GENÓMICA DEL
CÁNCER
111
Epidemiología.
Neopla.stic
(Monoclonal)
NEOPLASIA , . .. ��
!).�!'.:
Benlgn
proceso patológico: proliferación celular incontrolada ,

masa o tumor.
desequilibrio entre los procesos normales de
proliferación y de muerte celulares.
maligno: crecimiento ya no es controlado y es capaz de
invadir los tejidos adyacentes.
Depende de una combinación de factores hereditarios y
ambientales que interactúan entre ellos modificando y
modulando las expresiones de los genes (epigenética)
3 FORMAS PRINCIPALES DE
CÁNCER
111
Sarcoma: se origina del tejido mesenquimatoso como el hueso, el

músculo, el tejido conjuntivo y tejido del sistema nervioso.
Carcinoma: se origina del tejido epitelial, células que revisten el
intestino, los bronquios o los conductos mamarios.
Tumor maligno hematopoyético y linfoide: afectan a la médula
ósea, el sistema linfático y la sangre periférica, ok,como la leucemia
y el linfomaafectan
localización, tipo tisular, aspecto histológico, grado de malignidad,
aneuploidía cromosómica, mutaciones genéticas y anomalías de la
expresión génica que se observan en el tumor.
111 ORIENTACIÓN
Cáncer es una enfermedad genética

Tipos de genes implicados en el inicio del cáncer y
mecanismos a través de los cuales la disfunción de dichos
genes pueden producir la enfermedad.
Cáncer esporádico y cáncer hereditario
Genómica: mutaciones, modificaciones epigenómicas

alteradas y expresión génica anormal .
https://genotipia.com/genetica_medica_news/atlas-del-
cancer/
111 BASES GENÉTICAS DEL CÁNCER
1. Mutaciones pasajeras: 1/x10. Aleatorias .En el
desarrollo.
2. Mutaciones génicas conductoras : tipo igual y
diferente pero frecuente. Inicio.
3. Mutaciones: propio. Aumento en genes conductores.
4. Mutaciones cromosómicas: BCR-ABL. Cromotripsis.
5. Pérdida o aumento de función.
6. Funciones celulares de los genes conductores
7. Oncogenes activados y genes supresores y tumorales
8. Heterogeneidad celular en tumores individuales
FUNCIONES CELULARES DE LOS
GENES CONDUCTORES
111
Regulan el ciclo celular, proliferación celular,

diferenciación y salida del ciclo, inhibición del
crecimiento por contacto intercelular y apoptosis.
111 REGULACIÓN DE OTROS GENES
codificantes del productos que mantienen la integridad del

genoma y ADN.
genes que afectan la expresión génica a nivel de la
transcripción por cambios epigenéticos, a nivel
postranscripcional (traducción o estabilidad del ARN)
nivel postraduccional, recambio de proteīnas.
afectan a la traducción, codifican RNA codificante:
microARN reguladores (oncomirs)
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Vias Genéticas Normales
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Alteraciones en una neoplasia
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BASES GENÉTICAS DEL
111
CÁNCER
• Existen dos categorías de genes conductores: Oncogenes

activados y genes supresores tumorales (TSG).
• La mutación tumoral puede deberse a distintos tipos de
alteraciones genéticas como: Mutacion con activación o
ganancia de función, mutaciones ectópicas y heterocrónicas
de los protooncogenes, translocaciones cromosómicas,
mutaciones negativas denominantes de un alelo.
• La progresión tumoral se produce debido a la acumulación de
alteraciones genéticas adicionales, a través de mutaciones o
de silenciamiento epigenético de los genes conductores que
codifican la maquinarria de reparación del DNA lesionado y
mantienen la normalidad citogenética.
ONCOGENES ACTIVADOS
111
Protooncogenes: niveles excesivos de actividad.

Oncogenes activos.
Mutaciones puntuales muy específicas: desregulación o
hiperactividad de una proteína o translocaciones
cromosómicas que dirigen sobreexpresión.
Eventos de amplificación génica que crean
hiperabundancia del ARNm y proteína.
Proteīnas: vías de señalización para la proliferación
celular.
Factores de transcripción, crecimiento
Inhibidores de apoptosis
111
presentes en todas las células del organismo y son

imprescindibles para el crecimiento, proliferación y
supervivencia de las células no tumorales.
mutación puntual, deleción, inserción, amplificación,
translocación cromosómica, etc., se produce bien un
incremento de la función de la proteína mutada o la
generación de proteínas mutadas con funciones diferentes ,
se altera la vía metabólica en la que están implicadas,
produciéndose una desregulación de los mecanismos
normales de proliferación, diferenciación y supervivencia
celular que favorece la aparición de tumores.
suficiente la alteración de uno de los dos alelos de los
protooncogenes hace que las alteraciones de estos genes
sean consideradas dominantes .
Protooncogén Mutación actlvadora ------� Producto funcional
Proteína
* anormal
Cantidad
Mutación * excesiva
reguladora .- de proteína
Protooncogén
Proteína
' nueva
-c:::1111•1--
Cantidad
excesiva
de proteína
Figura 15·3 Mecanismo muracionale diferentes que provocan la activación de prorooncogenc . Se

trata de las mutaciones puntuales únicas que causan el cambio de un aminoácido con la consiguiente
alteración de la función proteica, las mutaciones o rranslocaciones que aumenran la expresión de un
oncogén, una rranslocacién cromosémice que produce un nuevo producto con propiedades oncogéni-
cas, y la amplificación génica causante de la producción de cantidades excesivas del producto génico.
111 Genes supresores de tumores
Pérdida de expresión de las proteínas que controlan
cáncer.
Se requiere ambos alelos.
Cambio de sentido, sin sentido o del marco de lectura.
Deleciones génicas o cromosómicas.
Silenciamiento transcripcional epigenético.
Silenciamiento traduccional por miARN
Mantenimiento y estrucutura de cromosomas
Proteínas de reparación del AND
Proteīnas regulación ciclo celular
Proliferación celular o inhibición por contacto
111
genes supresores de tumores favorezcan el desarrollo

tumoral es necesario que las proteínas codificadas por
ellos no sean funcionales.
se alteren los dos alelos o que la mutación de uno de los
alelos de lugar a una proteína que inactive la del alelo
normal, por lo que las alteraciones de estos genes son
consideradas recesivas
111
guardabarreras” (“gatekeeper”).
genes supresores de tumores que están mutados en el
proceso inicial del desarrollo tumoral.
las proteínas codificadas por estos genes actuarían como
barreras y, al estar mutados y funcionar de manera
anómala, facilitarían la aparición de mutaciones en otros
protooncogenes y genes supresores de tumores que
inducirían el desarrollo del tumor.
111
vigilantes (“caretaker”).
control en el desarrollo tumoral indirectamente al
asegurar la fidelidad de las secuencias del DNA a través
de los mecanismos de reparación del mismo.
la mayoría de los genes incluidos en este grupo son
genes que codifican proteínas que intervienen en los
procesos de reparación del DNA
Heterogeneidad celular
Mutación
Mutaciones en los genes de reparación del ONA

Mutaciones en los genes modificadores del DNA
Mutaolones en los genes modificado<es de la cromatina
Figura 15-4 Etapas en In evolución del cineer, El aumento del grado de aheroción se �socfa a una
pérdida secuencial de genes de supresión tumoral en varios cromosomas y a la activación de prorc,..
oncogenes, con o sin un defecto concomiramc en la reparación del DNA. Puede haber múltíplcs
linajes celulares portadores de mutaciones y de perfiles cpigcnómicos diferentes en el propio 111010!
primario, emre el rumor pnmo rio y las metástasis, así como entre distintos metástasis.
111 CÁNCER FAMILIAR
Muchas formas de cáncer tienen una incidencia mayor

en familiares de pacientes que en la población general.
En algunos, casos, esta mayor incidencia se debe a la
herencia de un único gen mutante con una alta
penetrancia. Síndromes neoplásicos hereditarios con
patrones de herencia mendeliana (5)
100 genes
No todas las familias con una incidencia aparentemente
mayor de cáncer corresponden a EM: una o más
variantes que aumentan la susceptibiliad (multifactorial
o herencia compleja)
111
La identificación de una causa genética de su

enfermedad tiene una gran importancia para el
tratamiento clínico de las familias .
Los familiares de personas con una predisposición
hereditaria intensa, se debe a una mayor frecuencia a
mutaciones en un único gen, asesoramiento y pruebas
diagnósticas, vigilancia y tratamientos especīficos.
.
Oncogenes activados en los síndromes neoplásicos
hereditarios
La 111proteínas codificadas por protooncogenes estimulan el desarrollo del
cáncer cuando se activan o se sobreexpresan.
Neoplasia endocrina múltiple, tipo 2. La variante de tipo A, es un trastorno
autosómico dominante caracterizado por una elevada incidencia de
carcinoma medular del tiroides que a menudo se asocia a
feocromocitoma, a adenomas benignos de las glándulas paratiroides o a
ambos.
Gen RET: : en algunas familias su mutación produce esta enfermedad
mientras que en otras no (Hirschspung) y otros.
codifica proteína de la superficie celular con dominio extracelular para
unirse a moléculas de señalización, dominio citoplasmático tirosina
quinasa, que inicia una cascada de señalización de cambios en las
interacciones entre proteínas y ADN.
las mutaciones incrementan su actividad TC incluso en ausencia de su
l ligando (activación constitutiva)
Teoría de los dos eventos de la activación de
111
genes supresores en el cáncer
pérdida de la función de ambos alelos del gen.

Poliposis colónica familiar, cáncer de mama familiar,
neurofibromatosis tipo 1, síndrome de Lynch, síndrome de
Li-Fraumeni
Cáncer infantil retinoblastoma
Hereditarios como esporádicos.
En la forma hereditaria: heterocigoto con mutación en
células germinales sufre un segundo evento somático que
inactiva el otro alelo del gen del retinoblastoma. Se pierde
la función de ambos alelos
En la forma esporádica se pierde existen dos eventos
somáticos en la misma célula.
INCIDENCIA FAMILIAR DE
CÁNCER
El cáncer
también puede
mostrar una
mayor
incidencia en
las familias sin
que se ajuste a
un patrón
mendeliano:
CÁNCER ESPORÁDICO
111
Activación de Oncogenes por mutaciones puntuales

Muchos oncogenes mutados se identificaron por primera
vez en estudios moleculares de linajes celulares derivados
de cánceres esporádicos.
se han identificado casi 50 protooncogenes humanos con
mutaciones conductoras en casos de cáncer esporádico.
111 Translocación de cromosomas
Más de 40 translocaciones cromosómicas oncogénicas:

leucemias , linfomas esporádicos y sarcomas tejido
conjuntivo.
111
2. Activación de oncogenes por translocación

cromosómica
En algunos casos un protooncogén se activa por una
mutación subcromosómica, por lo general una
translocación. En algunos casos, los puntos de rotura de la
translocación se sitúan en los intrones de dos genes, lo que
provoca la fusión de dos genes en un gen anormal que
codifica una proteína quimérica con propiedad oncogénicas
nuevas.
111 CÁNCER ESPORÁDICO
3. Telomerasa como oncogén
Otro tipo de oncogén es el gen que codifica la telomerasa,
una transcriptasa inversa necesaria para sintetizar la
repetición hexamérica TTAGGG, un subcomponente de los
telómeros en los extremos de los cromosomas.
4. Pérdida de genes supresores tumorales en el

cáncer esporádico
TP53 y RB1 en cánceres esporádicos. La mutación somática
que causa una pérdida de función de ambos alelos de TP53
es una de las alteraciones más frecuentes en cánceres
esporádicos. El gen RB1 del retinoblastoma también está
mutado con frecuencia en muchos cánceres esporádicos,
como el cáncer de mama.
CAMBIOS CITOGENÉTICOS EN EL
CÁNCER
111
1. Aneuploidía y aneusomía
APLICACIÓN DE LA GENÓMICA A
LA INDIVIDUALIZACÓN DEL
TRATAMIENTO DEL CÁNCER
1. Determinación del perfil de expresión y
agrupamiento para la creación de patrones de
expresión génica
2. Perfil de la expresión génica en el pronóstico del
cáncer
3. Terapias dirigidas contra el cáncer
111
QUIZ
111 Complete… Neoplasia es
Proceso ___________ caracterizado por la proliferación

celular _____________con aparición de una masa o
tumor. La acumulación anormal de las _________en una
neoplasia se produce debido a un _________entre los
procesos normales de proliferación y de muerte celulares
Cuáles son las Formas
principales de cáncer?
111
a. Sarcomas, Carcinomas, Tumores malignos

hematopoyéticos y linfoides
b. Translocación, Carcinomas, Mutación
c. Amplificación génica, Sarcomas, Tumores malignos

111 Complete… Neoplasia es
Proceso patológico caracterizado por la proliferación

celular incontrolada con aparición de una masa o
tumor. La acumulación anormal de las células en una
neoplasia se produce debido a un desequilibrio entre
los procesos normales de proliferación y de muerte
celulares
Cuáles son las Formas
principales de cáncer?
111
a. Sarcomas, Carcinomas, Tumores malignos

hematopoyéticos y linfoides
b. Translocación, Carcinomas, Mutación
c. Amplificación génica, Sarcomas, Tumores malignos

111 ¿Qué son los carcinomas?
a. Como la leucemia y el linfoma, que afectan a la médula ósea, el
sistema linfático y la sangre periférica.
b. En los que el tumor se origina a partir del tejido mesenquimatoso

como el hueso, el músculo o el tejido conjuntivo, así como el tejido
del sistema nervioso
c. Se originan en el tejido espitelial, tal como el constituido por las

células que revisten el intestino, los bronquios o los conductos
mamarios
111 ¿Qué son los carcinomas?
a. Como la leucemia y el linfoma, que afectan a la médula ósea, el
sistema linfático y la sangre periférica.
b. En los que el tumor se origina a partir del tejido mesenquimatoso

como el hueso, el músculo o el tejido conjuntivo, así como el tejido
del sistema nervioso
c. Se originan en el tejido espitelial, tal como el constituido por

las células que revisten el intestino, los bronquios o los
conductos mamarios
Seleccione la respuesta
correcta
111
Los genes cuyas mutaciones provocan cáncer se

denominan ___________,
a. genes conductores
b. Mutaciones conductoras
c. Linfoma
Seleccione la respuesta
correcta
111
Los genes cuyas mutaciones provocan cáncer se

denominan ___________,
a. genes conductores
b. Mutaciones conductoras
c. Linfoma
ARTÍCULO ESPECIAL
Marcadores Tumorales
Ignacio Hermida Lazcanoa, Elias Sánchez Tejerob, Cristina Nerín Sánchezc,

Rubén Cordero Bernabéd, Isaac Mora Escuderoe, Juana Pinar Sánchezf.
a
Médico Adjunto de Medicina RESUMEN
Interna. Responsable de
la Unidad de Continuidad Los marcadores tumorales son moléculas (generalmente glucoproteínas), que pueden estar ele-
Asistencial Primaria-Interna vadas en presencia de un cáncer, bien como reacción del huésped ante el tumor o bien como
(UCAPI). Complejo Hospitalario y producto del propio tumor. Estas moléculas, cuya concentración sérica también depende de la
Universitario de Albacete. variabilidad biológica del paciente, son detectables en diferentes fluidos biológicos. La utilidad
de los marcadores tumorales viene determinada por la sensibilidad y especificidad de cada uno
b
Médico Adjunto de Medicina de ellos. No existe un marcador tumoral 100% sensible y específico. Un marcador tumoral con
Interna. Complejo Hospitalario y una alta sensibilidad sería aquél que se encuentra elevado en la mayoría de los pacientes que
Universitario de Albacete. presentan una determinada neoplasia, mientras que la especificidad vendría dada por aquellos
c
Médico Adjunto de Medicina pacientes con niveles normales del marcador tumoral que no presentan ningún tipo de neopla-
Interna. Unidad de Medicina sia. Así, los marcadores con altos valores de sensibilidad y especificidad permitirían detectar
a los pacientes que padecen cáncer y diferenciarlos de individuos sanos o de pacientes que
Paliativa. Complejo Hospitalario y
presenten patologías benignas.
Universitario de Albacete.
Podemos decir que, en general, debido a la falta de una elevada sensibilidad y especificidad
d
Médico Adjunto de Medicina diagnósticas, los marcadores tumorales no sirven para la detección temprana de las neoplasias,
Interna. Hospital de Hellín. pero sí ayudan a la confirmación de un diagnóstico ya establecido por métodos más sensibles.
La mayoría de ellos tienen además un valor pronóstico en el momento del diagnóstico, ya que
e
Médico Adjunto de Medicina
su concentración se relaciona con el tamaño tumoral. Su verdadero valor clínico reside, sin
Interna. Hospital de Villarrobledo.
embargo, en el seguimiento de los pacientes, tanto para detectar una recidiva temprana, como
f
Médico Residente de Medicina para evaluar la efectividad del tratamiento instaurado.
Interna. Complejo Hospitalario y Nos proponemos en esta revisión hacer un repaso de los marcadores tumorales más utilizados
Universitario de Albacete. en nuestra práctica clínica y de algunas recomendaciones que se han consensuado sobre la
indicación de determinación de los mismos en diversos tumores.
Correspondencia: PALABRAS CLAVE: Marcadores Biológicos de Tumor. Cáncer. Diagnóstico. Screening pobla-
Ignacio Hermida Lazcano. cional.
Servicio de Medicina Interna,
Complejo Hospitalario y
Universitario de Albacete.
Albacete. ABSTRACT
Correo electrónico: Tumor markers

ignacioh@sescam.jccm.es.
Tumor markers are molecules (usually glycoproteins), the levels of which may be elevated in
the presence of a cancer, either as a host’s reaction to the tumor or as a product of the tumor
Recibido el 30 de diciembre de itself. These molecules, whose serum concentration also depends on the biological variability
2015. of the patient, are detectable in different biological fluids. The usefulness of tumor markers is
Aceptado para su publicación el determined by the sensitivity and specificity of each of them. There is no tumor marker which
21 de enero de 2016. is 100% sensitive and specific. A tumor marker with a high sensitivity would be the one that is
elevated in the majority of patients who present certain neoplasm, whereas specificity would be
determined by those patients with normal levels of the tumor marker who do not present any
type of neoplasm. Thus, markers with high levels of sensitivity and specificity would allow for
the detection of patients with cancer, and for their differentiation from healthy individuals or from
patients with benign pathologies.
We can say that, in general, due to the lack of high diagnostic sensitivity and specificity, tumor
markers are not helpful for an early detection of neoplasms, but they do help to confirm a diag-
Este artículo de Revista Clínica de nosis already established by more sensitive methods. Most markers also have a prognostic
Medicina de Familia se encuentra value at the time of diagnosis, since their concentration is related to tumor size. However, their
disponible bajo la licencia de Crea- true clinical value lies in patient monitoring, both for detecting early recurrence and for evaluating
tive Commons Reconocimiento- the effectiveness of the established treatment.
NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Our aim is to review the tumor markers most commonly used in our clinical practice, as well as
Internacional (by-nc-nd). some agreed recommendations on the indication of their determination in various tumors.
KEY WORDS: Tumor Markers, Biological. Cancer. Diagnosis. Screening.
31 REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42

Marcadores Tumorales. Hermida Lazcano, I. et al. ARTÍCULO ESPECIAL
INTRODUCCIÓN por sí solos diagnosticar un cáncer; se precisará

siempre de la realización de pruebas radiológicas
Los marcadores tumorales (MT) son sustancias endoscópicas y biopsias.
producidas por las células cancerígenas, o bien por
otras células del cuerpo en respuesta a la presen- El hecho de considerar las limitaciones que debe
cia de un cáncer o en ciertas situaciones y patolo- tener la solicitud indiscriminada y sistemática de
gías benignas. La mayoría de los MT son produci- las determinaciones de los marcadores tumorales
dos tanto por células normales como por células es crucial, no solo por las implicaciones económi-
tumorales, aunque se producen en niveles mucho cas, sino porque, por un lado, puede hacer que au-
más altos cuando hay un cáncer. Estas sustancias menten la ansiedad y preocupación de los pacien-
pueden encontrarse en sangre, orina y líquido ascí- tes y, por otro, la realización de pruebas comple-
tico o pleural entre otros, en los pacientes con cán- mentarias innecesarias puede llevar consigo mayor
cer. La mayor parte de ellos son proteínas. Aunque gasto, algunos efectos secundarios importantes y
existen muchos MT de uso clínico, nos referiremos retrasos en diagnósticos y tratamientos correctos.
aquí a los más conocidos y más utilizados en nues-
tro medio. DEFINICIÓN
El uso de los MT tiene algunas limitaciones: por un Un MT es toda aquella sustancia producida por
lado, la mayoría de los marcadores no son espe- las células tumorales o por el propio organismo en
cíficos de un tipo de tumor; en segundo lugar, no respuesta al tumor, cuya presencia puede ser de-
todos los pacientes con un mismo tipo de cáncer tectada en el suero o en otros líquidos biológicos
muestran un nivel elevado de un determinado mar- y que refleja el crecimiento o actividad tumoral y
cador asociado a ese tumor. Por último, hay algu- permite conocer la presencia, evolución o respues-
nas situaciones no cancerosas en las que puede ta terapéutica de un tumor maligno1,2. Los MT se
estar elevado alguno de los marcadores tumorales comportan, por tanto, como indicadores o seña-
conocidos. les a distancia de la presencia de una neoplasia.
Lamentablemente, estos marcadores no son es-
Desde hace ya tiempo se ha debatido mucho en la pecíficos de las neoplasias, y pueden encontrarse
literatura sobre las indicaciones y las implicaciones concentraciones apreciables en un gran número de
que conlleva la determinación sistemática de los situaciones fisiológicas o patológicas no tumora-
MT en diversas situaciones clínicas: pacientes con les. Por ello, el principal dato a tener en cuenta va
antecedentes familiares de patología tumoral, cri- a ser el cambio cuantitativo de los MT. La señal de
bado poblacional de ciertos cánceres prevalentes alarma aparece cuando existen incrementos anor-
a partir de una determinada edad o pacientes con males en la concentración de los mismos3.
procesos clínicos que conocemos habitualmente
como síndrome constitucional (astenia, anorexia, Existe una amplia variedad de sustancias que
pérdida de peso). Pero, a pesar de todo lo inves- pueden ser clasificadas como MT, que incluyen
tigado y publicado al respecto, el debate todavía antígenos asociados a tumores, enzimas, proteí-
no está cerrado y no han podido elaborarse guías nas específicas y metabolitos. Probablemente la
clínicas que recojan las indicaciones de uso de los primera referencia histórica a un MT se remonta
MT, salvo de algunos en determinados tipos de tu- al descubrimiento por Bence Jones en 1846 de
mores. un precipitado de la orina en pacientes afectados
de lo que antes se denominaba mellitis osseum
Nos proponemos en esta revisión hacer un repaso (osteomalacia), que más de 100 años después se
de los marcadores utilizados en nuestra práctica identificaron como cadenas ligeras monoclonales
clínica y de algunas recomendaciones que se han de inmunoglobulinas, cuyas concentraciones se
consensuado para determinados tumores. Revi- incrementan en los pacientes con mieloma múl-
sando la literatura de los últimos 25 años, sorpren- tiple y que hoy conocemos como “proteínas de
de ver que, a pesar de todo lo que se ha estudiado Bence Jones”. Sin embargo, a pesar de esta le-
al respecto, las principales recomendaciones no jana referencia, la historia de los MT arranca fun-
han variado. Como en tantos otros aspectos de la damentalmente en la segunda mitad del siglo XX;
medicina, no existe una receta mágica y habrá que hay que tener en cuenta que diversas sustancias
individualizar en cada caso, sin olvidar que, si bien que posteriormente se utilizaron como MT han
pueden ayudar en la detección, diagnóstico y ma- sido descubiertas hace relativamente poco tiempo:
nejo de algunos tipos de tumores, nunca pueden gonadotropina coriónica humana (HCG) en 1927,
REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42 32

ARTÍCULO ESPECIAL Marcadores Tumorales. Hermida Lazcano, I. et al.
alfa-fetoproteína (AFP) en 1963, antígeno carcino- clínica de la enfermedad, pero los estudios reali-
embrionario (CEA) en 1965. zados al respecto son controvertidos, con lo que
unos grupos de expertos se han mostrado a favor,
UTILIZACIÓN DE LOS MARCADORES TUMO- y otros en contra7.
RALES EN EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO
DE PACIENTES CON CÁNCER En la literatura se han publicado algunos estudios
que evidencian que los MT se solicitan frecuente-
De forma ideal, los MT deberían ser útiles para la mente de forma inadecuada. Así, una auditoría rea-
detección precoz de un cáncer, para establecer lizada en Irlanda del Norte8, encontró que, aunque
el pronóstico pretratamiento (estadiaje), el segui- el 80 % de las solicitudes de MT se relacionaban
miento postratamiento (respuesta a la terapia), pre- con el órgano implicado, un 54 % de los clínicos
decir las recurrencias, presentar una elevada sen- utilizaban los MT como cribado de patologías ma-
sibilidad, especificidad y valor predictivo positivo y lignas, con un bajo índice de sospecha en el 35 %
ser órgano-específicos y tumor-específicos. de los casos. Otra auditoría en un hospital inglés9
encontró que el 26 % de todas las solicitudes del
Sin embargo, en la práctica diaria, los MT son poco marcador 15.3 del cáncer de mama fueron para
específicos, ya que pueden aumentar en diferentes varones, pacientes a los que en ningún caso se
tumores y en procesos benignos, y son poco sen- les había practicado biopsias en el año del estu-
sibles en los estadios iniciales de la enfermedad. dio ni en los dos años previos. Lo mismo ocurrió
Su principal aplicación en la clínica radica en el en el marcador CA 125 del cáncer de ovario, que
seguimiento de los pacientes, tanto para detectar fue solicitado en un 17 % a varones. En un estu-
una recidiva temprana, como para evaluar la efec- dio griego10, solo un 20 % de los 10291 resultados
tividad del tratamiento instaurado4,5. revisados de forma retrospectiva en 1944 pacien-
tes resultaron ser en pacientes con cáncer. El nivel
Si bien los MT de los que disponemos no son es- más bajo de determinaciones apropiadas fue para
pecíficos de ningún cáncer, se ha sugerido que el CA 19.9 (1,9 %) y un 26 % de peticiones de CA
la valoración de algunas circunstancias añadidas 125 fueron solicitadas a varones. El marcador CEA
podría permitir mejorar su especificidad y discrimi- de tumor colorrectal fue más frecuentemente soli-
nar si una elevación en su concentración sérica se citado de forma correcta (27 %)7.
debe a la presencia de una enfermedad benigna o
maligna1. Los principales hechos a tener en cuenta CLASIFICACIÓN
son la concentración sérica del MT, la existencia
de enfermedades benignas asociadas que puedan Los MT pueden agruparse según dos criterios: uno
provocar falsos positivos y el control evolutivo. A basado en el origen y otro basado en su utilidad
todo ello nos referiremos más adelante. clínica, expresada en términos de sensibilidad y
especificidad.
Los MT, de forma aislada, no han demostrado ser
útiles en el diagnóstico precoz de neoplasias en Con base en su origen, clásicamente se han clasifi-
grandes poblaciones asintomáticas6. Solo en el cado en dos grupos: los producidos por las células
caso del PSA esta afirmación es controvertida. Sin tumorales, que se denominan “derivados del tu-
embargo, sí pueden contribuir al diagnóstico para mor”; y los inducidos por la presencia del mismo y
grupos seleccionados de pacientes, dependiendo producidos por el huésped, que se llaman “asocia-
de la prevalencia de la enfermedad en la población dos al tumor”3. Entre los primeros estarían la mayo-
y de la especificidad y sensibilidad del marcador. ría de los MT más conocidos: antígeno carcinoem-
Además, los MT pueden tener valor para estable- brionario (CEA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno
cer la extensión de la enfermedad, monitorizar la prostático específico (PSA), la subunidad beta de
respuesta al tratamiento, monitorizar la propia enla hormona gonadotrofina coriónica humana (beta-
fermedad y predecir en muchos casos el pronósti- HCG), etc. Entre los segundos se incluyen proteí-
co del proceso tumoral. nas de fase aguda (PCR, ferritina) y moduladores
del sistema inmune (citocinas o interleucinas). Esta
La conveniencia de la determinación del PSA como clasificación tiene, sin embargo, escaso interés en
cribado de poblaciones asintomáticas es quizá la práctica clínica.
más dudosa. El cribado del cáncer de próstata me-
diante el PSA tiene potencial para determinar ma- El correcto uso de los MT y su aplicación clínica
lignidad al menos cinco años antes de la evidencia requiere el conocimiento preciso de los conceptos
33 REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42

de sensibilidad y especificidad en términos epi- deshidrogenasa (LDH) o antígenos asociados a ci-

demiológicos3. Así, se define sensibilidad como el toqueratinas, como la citoqueratina 19 (CYFRA 21).
porcentaje de pacientes portadores de un deter-
minado tumor, con valores patológicos, superiores CÓMO OPTIMIZAR EL USO DE LOS MARCADO-
a la normalidad, de un determinado marcador (su RES TUMORALES
opuesto serían los falsos negativos). Se conside-
ra especificidad el porcentaje de pacientes sin un Ante la detección de un valor elevado de cualquier
tumor maligno, con valores normales de un deter- marcador, es necesario discriminar si dicha eleva-
minado marcador (su opuesto serían los falsos po- ción es debida o no a la presencia de un tumor, y
sitivos). De este modo, basándose en su utilidad para ello se utilizan tres criterios11:
clínica, el MT ideal sería aquél que solo pudiera
detectarse en pacientes con cáncer (especifici- 1. Concentración sérica del marcador. Por regla
dad 100 %) y que además esta detección pudiera general, las concentraciones séricas de la ma-
llevarse a cabo en los estadios más precoces de yoría de los marcadores que se pueden obser-
la enfermedad (sensibilidad 100 %). Es obvio que var en ausencia de neoplasia suelen ser mode-
este MT ideal no existe por el momento. radas, y en cualquier caso muy inferiores a las
que se detectan en pacientes con metástasis.
De acuerdo con estos criterios de sensibilidad y Cuanto mayor es la concentración de un MT
especificidad, los MT podrían clasificarse en tres detectado en un paciente, mayor es la proba-
grandes grupos: bilidad de que se trate de un tumor maligno;
por ejemplo, valores superiores a 40 ng/ml
1. MT de muy elevada especificidad y sensibili- para la NSE, a 20 ng/ml para el CEA o por en-
dad. cima de 500 U/ml para el CA 125 o el antígeno
carbohidratado 199 (CA 19.9).
2. MT de especificidad y sensibilidad variable.
2. Descartar patología benigna. Las hepatopatías
3. MT de baja especificidad. crónicas y la insuficiencia renal son las dos
principales causas de falsos incrementos (en
En el primer grupo se incluyen los MT que, si bien general moderados), de los MT. Además, hay
pueden ser detectados en diversas situaciones fi- determinados MT que pueden tener una fuen-
siológicas, en ausencia de éstas o, ante incremen- te especial de falsos positivos, como ocurre
tos importantes, indican casi siempre la presencia con el SCC y las enfermedades dermatológi-
de un tumor maligno. Los máximos exponentes de cas, el CA 19.9 y la colestasis y el CA 125 y la
este grupo son la beta-HCG y la calcitonina. existencia de derrames.
En el segundo grupo se incluyen los MT con sensi- 3. Control evolutivo. El hallazgo de concentracio-
bilidad y especificidad bajas en los estadios inicia- nes elevadas de cualquier marcador, de forma
les, con valores séricos indistinguibles en la mayo- aislada, tiene un valor limitado. Es necesario
ría de los casos de los hallados en sujetos sanos realizar dos o tres determinaciones seriadas
o en pacientes con algunas enfermedades benig- con un intervalo superior a la semivida plasmá-
nas. Por el contrario, en los estadios avanzados, tica del marcador (tiempo que tarda una sus-
las concentraciones séricas de estos marcadores tancia en descender su concentración a la mi-
permiten asegurar que se trata de un tumor malig- tad) y estudiar estos resultados en conjunto12.
no. En este grupo se incluyen la mayoría de los MT En general debe transcurrir un plazo mínimo
utilizados en la práctica clínica: PSA, AFP, CEA, el de 15 días entre determinaciones y los incre-
antígeno carbohidratado 125 (CA 125), el antígeno mentos o decrementos han de superar el 20 %
carbohidratado 153 (CA 15.3), la enolasa neuronal para ser significativos. Si las cifras del marca-
específica (NSE) y el antígeno carcinoma de células dor sufren un incremento continuo, se puede
escamosas (SCC), entre otros. afirmar con bastante seguridad que el origen
es tumoral. Por el contrario, si los valores no
En el tercer grupo, esto es, el de los MT de baja es- se modifican o incluso tienden a descender,
pecificidad se incluyen los MT con una sensibilidad habrá que buscar el origen en otra patología.
dependiente del estadio, pero cuya especificidad
es baja, incluso en las fases avanzadas de la enfer- La mayoría de los MT no pueden por tanto ser em-
medad. Se incluyen aquí enzimas como la lactato pleados con fines diagnósticos. Sin embargo, tras
REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42 34

el diagnóstico se abre un nuevo periodo en el que tratamiento y para controlar las recaídas, ya que su
es necesario obtener la máxima información posi- incremento tras la normalización con el tratamiento
ble para establecer el pronóstico, fijar el tipo de tra- implica recurrencia o propagación.
tamiento adecuado, controlar la evolución clínica
y evaluar la eficacia del tratamiento. Y es precisa- Otras causas frecuentes de elevación del PSA son
mente en estas etapas donde los MT son de indu- la hipertrofia benigna de próstata, la prostatitis, los
dable utilidad y su correcta interpretación ayuda al infartos prostáticos y las manipulaciones de la vía
clínico a la toma de decisiones terapéuticas. urinaria, como las biopsias, cistoscopias o cirugías
prostáticas.
PRINCIPALES MARCADORES TUMORALES
Hasta el momento no hay evidencias para reco-
Los MT más utilizados en la práctica clínica y que mendar la determinación del PSA como método
a continuación describimos de una forma más am- de cribado poblacional en varones asintomáticos,
plia son: PSA, CEA, CA 125, CA 15.3, antígeno car- pero puede realizarse a pacientes que así lo de-
bohidratado 199 (CA 19.9), alfa-fetoproteína (AFP), manden, debiéndoles informar siempre de forma
gonadotropina coriónica humana (HCG), NSE y comprensible sobre los beneficios y riesgos de
SCC13-18. tal determinación, o en aquellos que tengan algún
factor de riesgo, como la existencia de dos o más
Antígeno prostático específico (PSA) familiares afectados de cáncer de próstata, raza
negra o por determinaciones previas dudosas. Al-
Es el marcador más ampliamente utilizado en el gunos autores recomiendan, sin embargo, realizar
cáncer de próstata. Se trata de una glucoproteína PSA y tacto rectal anual en varones a partir de 50
producida por el epitelio secretor prostático normal años.
y maligno, que se encuentra normalmente en con-
centraciones de 0,1-4 ng/ml en plasma. Se pue- Antígeno carcinoembrionario (CEA)
den realizar dos mediciones: el PSA total y el PSA
libre. El PSA total tiene una alta especificidad en Es una glucoproteína oncofetal asociada a tumores
patología prostática (98 %), y su límite de referen- del tracto gastrointestinal, que se encuentra eleva-
cia es de 4 ng/ml. El problema del PSA es que, en da frecuentemente en el cáncer colorrectal (CCR).
el rango de valores intermedios, que oscilan entre Puede encontrarse en otras enfermedades malig-
4 y 10 ng/ml, la especificidad para patología ma- nas y benignas o incluso en pacientes sin enfer-
ligna es baja, dado que se solapan pacientes con medad aparente. Su aclaramiento se realiza por vía
hipertrofia de próstata y pacientes con cánceres hepática, por lo cual suele estar aumentado en ca-
localizados. sos de metástasis en este órgano. Se consideran
valores normales por debajo de 2,5 ng/ml en no fu-
En estos casos, para evitar la realización de biop- madores y por debajo de 5 ng/ml en fumadores. El
sias innecesarias, se recomienda determinar el grado de elevación del CEA parece correlacionarse
PSA libre. El porcentaje de PSA libre es significati- con el estadio del tumor, de tal forma que valores
vamente inferior en pacientes con cáncer de prós- superiores a 20 ng/dl son indicativos de enferme-
tata. Un PSA libre inferior al 25 % puede conside- dad avanzada. Se ha establecido una asociación
rarse sospechoso de neoplasia. La velocidad de entre la elevación y el estadiaje del tumor.
incremento del PSA mayor de 0,75 ng/ml en un año
puede considerarse claramente anormal. Es nece- Aproximadamente la tercera parte de los pacientes
sario realizar por tanto varias determinaciones se- con recurrencias del CCR presentan elevaciones
riadas para considerar una elevación significativa. en las concentraciones de CEA antes de que co-
El PSA aumenta con la edad una media anual de miencen a desarrollar sintomatología.
0,04 ng/ml y también su aumento indica extensión
tumoral, así que para su interpretación hay que te- Diferentes estudios han demostrado una diferencia
ner presente la edad del paciente12. significativa en términos de supervivencia a favor
de los pacientes que realizan un seguimiento in-
Un nivel elevado de PSA, por sí mismo, no es indi- tensivo tras el tratamiento, siendo el CEA la prueba
cativo de cáncer; por lo tanto se deben hacer otras más importante para diagnosticar recidivas.
pruebas, como la biopsia prostática, para hacer un
diagnóstico correcto. Los niveles de PSA han de- Aunque este hecho sigue siendo controvertido, la
mostrado ser útiles para supervisar la eficacia del ASCO (Asociación Americana de Oncología Clíni-
35 REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42

ca) recomienda que se determine el CEA cada 2 o tadiaje del cáncer de mama. Está alterado en el 20
3 meses durante al menos los dos primeros años al 50 % de las pacientes con cáncer de mama y
tras el diagnóstico de CCR en estadio II o III. Se es un importante factor pronóstico, pues altas con-
recomienda la determinación del CEA antes de la centraciones de CA 15.3 preoperatorias se asocian
intervención quirúrgica y cada 2 o 3 meses en el a evolución adversa de la enfermedad.
seguimiento de una intervención con intención ra-
dical. También puede estar elevado en cáncer de ovario,
pulmón y próstata, y en el caso de enfermedades
Otros tumores que elevan este marcador son los benignas de la mama o del ovario, hepatitis, emba-
melanomas, linfomas, cáncer de mama, pulmón, razo y lactancia.
páncreas, estómago, cérvix, vejiga, riñón, tiroides,
hígado y ovario. También pueden presentar niveles En la actualidad, la aplicación clínica más importan-
aumentados de CEA pacientes con enfermedades te se encuentra en la monitorización de la terapia
no cancerosas como enfermedad inflamatoria in- en pacientes con enfermedad avanzada, junto con
testinal, pancreatitis y enfermedades hepáticas. El las pruebas diagnósticas necesarias y en la detec-
uso del tabaco también puede contribuir a elevar ción precoz de recidivas. Hay que tener precaución
los niveles de CEA. en la interpretación de la elevación del marcador
durante las primeras 4 a 6 semanas del inicio del
CA 125 tratamiento, ya que pueden producirse elevaciones
paradójicas, lo que implica una buena respuesta.
Es una glucoproteína de alto peso molecular que
se eleva comúnmente en los tumores ováricos epi- CA 19.9
teliales o del epitelio celómico no mucinosos. Su
determinación no está recomendada como mé- Es una glucoproteína sintetizada en diversos epi-
todo de despistaje en mujeres asintomáticas, ya telios, que se eleva típicamente en el suero de pa-
que puede estar elevado en otras situaciones o cientes con tumores de páncreas. Cifras inferiores
patologías. También suele estar elevado en pato- a 40 U/ml se consideran normales para ambos
logías benignas como la endometriosis, durante la sexos y no existen diferencias entre fumadores y
menstruación, en el primer trimestre del embara- no fumadores. Valores por encima de 300 U/l tie-
zo, en el postparto, en hepatopatías, pancreatitis, nen un valor predictivo positivo superior al 90 %.
insuficiencia renal, derrame pericárdico o pleural, Otros tumores (biliares, gástricos, de colon, híga-
sarcoidosis, tuberculosis, colagenosis, ascitis en do, ovario, endometrio, pulmón y urotelio), o diver-
cirróticos y en procesos quirúrgicos que provocan sos procesos benignos pueden cursar con CA 19.9
alteración del peritoneo. Sus niveles normales de- sérico elevado, con valores más moderados (hepa-
penden de la medición del laboratorio, pero por lo titis, cirrosis, colangitis, colecistitis, pseudoquiste
general niveles superiores a 35 U/ml se consideran pancreático, pancreatitis, fibrosis pulmonar, asma
anormales. También puede encontrarse elevado en bronquial, asbestosis, bronquiectasias, tuberculo-
otras neoplasias, como el cáncer de mama, endo- sis, insuficiencia renal, quistes mucinosos, hidro-
metrio, vejiga, pulmón, páncreas, hígado, melano- nefrosis, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide,
ma y linfomas. Las variaciones en los valores de lupus eritematoso, dermato/polimiositis o arteritis
este marcador aportan información en cuanto a la de células gigantes).
respuesta al tratamiento quirúrgico y quimioterápi-
co y en la aparición de recidivas, actuando como Alfa-fetoproteína
un factor pronóstico.
Es una glucoproteína oncofetal homóloga a la al-
CA 15.3 búmina, que en condiciones normales se sintetiza
en el saco vitelino, hígado fetal y líquido amniótico.
Glucoproteína de alto peso molecular que se usa
principalmente para el control del tratamiento del Los niveles normales varían según los laboratorios,
cáncer de mama, sobre todo en sus formas avan- pero en general pueden considerarse normales va-
zadas (enfermedad metastásica). Se consideran lores de hasta 10 ng/ml. La AFP está elevada en el
valores normales aquéllos por debajo de 35 U/ml. 80 % de los tumores germinales no seminomato-
Dado que este marcador no suele elevarse en los sos y se relaciona con la diferenciación a tejido del
estadios iniciales de la enfermedad, no se reco- seno endodérmico o carcinoma embrionario. La
mienda su uso en el despistaje, diagnóstico ni es- elevación de este marcador excluye el diagnóstico
REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42 36

de tumor germinal seminoma puro, salvo que exis- dores de la serinproteasas. En adultos los valores
ta componente mixto. normales se sitúan por debajo de 2,5 ng/ml. Puede
estar aumentado en enfermedades ginecológicas
La AFP muestra valores muy elevados en casi un benignas (cérvix, vagina y vulva), en enfermedades
60 % de los pacientes con cáncer primitivo de hí- dermatológicas y en casi el 60 % de pacientes con
gado. insuficiencia renal. Se puede emplear como mar-
cador en pacientes con neoplasias de estirpe epi-
También pueden encontrarse valores elevados de dermoide, principalmente de pulmón y cérvix, y en
forma más moderada en situaciones no tumora- menor medida de localización urogenital, cutánea
les, como el embarazo, enfermedades hepáticas o esofágica.
(hepatitis, cirrosis, abscesos), así como en otras
neoplasias, como las metástasis hepáticas, adeno- Otros MT de uso más restringido a circunstan-
carcinoma de pulmón, estómago, páncreas, riñón cias clínicas concretas son:
e hígado.
—— Cromogranina A: es un marcador de tumores
Gonadotropina coriónica humana (HCG) neuroendocrinos.
—— CYFRA 21: relacionado con el cáncer de pul-
La HCG es una glicoproteína compuesta por dos
món.
subunidades, la alfa y la beta, que se produce en
condiciones normales en el sincitotrofoblasto de —— Tiroglobulina: carcinoma medular de tiroides.
la placenta durante el embarazo. La especificidad
—— CA 27.29: marcador de cáncer de mama.
de la beta-HCG como marcador sérico es muy
elevada, aunque existen falsos positivos en ulcus —— 5-hidroxi-indolacético: marcador de tumores
gastroduodenal, consumo de marihuana, cirro- carcinoides.
sis hepática y enfermedad intestinal inflamatoria,
—— Beta-2 microglobulina (B2M): su cuantificación
embarazos patológicos (extrauterino, molar). Se
es útil como marcador tumoral para determi-
consideran valores normales aquellos inferiores a
nados tipos de cáncer de células sanguíneas.
5 mlU/ml. La beta-HCG se encuentra elevada en
Valores menores de 2,5 mg/l, se consideran
la enfermedad trofoblástica, en el coriocarcinoma
normales. No es un marcador diagnóstico de
(100 % de los casos) y en el resto de los tumores
ninguna enfermedad específica, pero se asocia
germinales (seminomas puros en un 10-25 % de
a la cantidad de células cancerosas presentes
los casos y en los no seminomatosos en un 80 %).
(carga tumoral), y puede ofrecer información
adicional sobre el pronóstico. Concentraciones
Enolasa neuronal específica (NSE)
de B2M en sangre u orina elevadas son indica-
tivas de que existe un problema, pero no son
La NSE es una isoenzima glicolítica neuroespecífi-
diagnósticas o específicas de ninguna enfer-
ca de la enolasa. Se emplea en tumores de origen
medad concreta. Sin embargo, constituyen un
neuroectodérmico, tales como los carcinomas de
reflejo de la actividad de la enfermedad y del
pulmón indiferenciados de células pequeñas, los
crecimiento tumoral. La determinación de B2M
tumores carcinoides intestinales o los neuroblasto-
en sangre, y en algunas ocasiones en orina,
mas. Los valores normales están por debajo de 14
puede solicitarse como ayuda para determinar
ng/ml. Las muestras de sangre hemolizadas pue-
la severidad y estadio del mieloma múltiple,
den dar falsos positivos puesto que los hematíes
para evaluar el pronóstico en algunos cánce-
son ricos en enolasa. Aunque la NSE es un factor
res como el mieloma múltiple y el linfoma y en
pronóstico en este tipo de tumores, su principal
algunas ocasiones para evaluar la actividad de
aplicación está en valorar la respuesta a quimiote-
la enfermedad y la eficacia del tratamiento. En
rapia en pacientes con carcinoma de pulmón indi-
personas diagnosticadas de mieloma múltiple
ferenciado de células pequeñas.
o linfoma, el pronóstico de la enfermedad es
peor si la concentración de B2M está significa-
Antígeno a carcinoma de células escamosas
tivamente elevada.
(SCC)
En la tabla 1 exponemos en forma de resumen las
El antígeno SCC pertenece a la familia de inhibi- características de los principales marcadores tu-
37 REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42

Utilidad Utilidad para

Valor Baja Utilidad en el
Marcador Tumor/es Otras Patología monitorizar
nor- probabilidad Sensibilidad seguimiento tras
tumoral primario/s neoplasias benigna la respuesta
mal de benignidad Cribado Diagnóstico tratamiento
al tratamiento
< 2,5
Mama, pul- Tabaco, Elevado <
ng/ Sí. Cada 3-6 me-
món, estóma- úlcera pép- 25 % de
ml (no ses en pacientes
go, páncreas, tica, EEI, cáncer de colon
fuma- con estadio II o
Cáncer de cabeza y pancreatitis, en estadios
CEA dor) > 10 ng/ml No No III durante los 5 Sí
colon cuello, hígado, hipotiroidis- tempranos y
<5 años posteriores al
linfoma, mela- mo, cirrosis, en el 75 %
ng/ml diagnóstico de la
noma, medular obstrucción en estadios
(fuma- enfermedad
de tiroides biliar avanzados
dor)
Elevado 80-
Cáncer de Pancreatitis,
90 % cáncer
< 37 U/ páncreas, Colon, esófa- patología Masa pan-
CA 19.9 >1000 U/ml de páncreas, No No Sí
ml cáncer de go, hígado biliar, creática
60-70 % cáncer
tracto biliar cirrosis
biliar
Carcinoma
Elevado 80 %
hepato-
carcinomas Cirrosis,
celular, Cirrosis, Sí. Cada 1-2 me-
hepatocelulares masa hepáti-
< 5,4 tumores Estómago, bi- hepatitis ses durante 1 año,
AFP >500 ng/ml y 85 % tumo- No ca, tumores Sí
ng/ml de células liar, páncreas vírica, y luego con menos
res de células de origen
germinales embarazo frecuencia
germinales no desconocido
no semino-
seminomatosos
matosos
Tumores
de células Elevado en
Tumores de
germinales Hipogona- 85 % T de célu-
origen des-
<5 no semi- dismo, con- las germinales
Estómago conocido, Sí. Cada 6-12
B-hCG mIU/ nomatosos, sumo de >30mIU/ml no seminoma- No Sí
(raro) enfermedad meses
ml enferme- marihuana tosos (solo en el
trofoblástica
dad, tro- Embarazo 20 % en esta-
gestacional
foblastica dios iniciales)
gestacional
Mens-
truación,
embarazo,
Endometrio, quistes
trompas ováricos, Masa pél-
Elevado en Sí. Cada tres me-
de Falopio, inflamación vica, ascitis
85 % cáncer ses durante dos
< 35 U/ Cáncer de mama, pul- pélvica, maligna en
CA 125 >200 U/ml de ovario (solo No años, y con menos Sí
ml ovario món, esófago, ascitis cáncer de
50 % en esta- frecuencia a partir
estómago, cirrótica, origen des-
dios iniciales) de entonces
hígado, pán- derrame conocido
creas pleural y
pericárdico,
endome-
triosis
Hepato-
patías, Elevado en 20-
<35 U/ Cáncer de Ovario, pul- Tumoración Sí (junto con el
CA 15.3 insuficien- >100 ng/ml 50 % de cáncer No SÍ
ml mama món, próstata de mama CEA)
cia renal, de mama
embarazo
< 4 ng/
ml para
Prostatitis,
scree-
hipertrofia Adeno-
ning
benigna de Elevado en carcinoma
(inde- Sí. Cada 6 meses
Cáncer de próstata, más del 75 % de origen
PSA tecta- Ninguna >10 ng/ml Si ¿? durante 5 años, y Sí
próstata trauma de cáncer de descono-
ble tras luego anualmente
prostático, próstata cido, masa
pros-
tras eyacu- prostática
tatec-
lación
tomía
radical)
En cáncer
de cérvix, la
Tumores Insuficien- sensibilidad Masa
epidermoi- cia renal, se relaciona pulmonar,
<2,75 des, prin- Ano, laringe, psoriasis, con el estadio, lesión en
SCC > 5 ng/ml No Sí Sí
ng/ml cipalmente piel, urogenital pénfigo, oscilando entre cérvix sos-
de pulmón eccemas y el 16-31 % en pechosa de
y cérvix tuberculosis el estadio I y/o malignidad
del 90 % en el
estadio IV
Tumores Otros tumores

neuroen- neuroendocri- Trauma-
< 14 docrinos nos como el tismos Sensibilidad de Masa pul- No bien estable- Sí. Principal
NSE > 35 mcg/l No
mcg/l como el neuroblastoma craneales, 65-85 % monar cida aplicación
microcítico y los tumores sepsis
de pulmón carcinoides
Tabla 1. Principales marcadores tumorales. Modificada de Perkins et al.14
REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42 38

morales. —— En pacientes con adenocarcinoma de prima-

rio desconocido.
GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA
—— AFP>500 ng/mL y una masa hepática son
diagnósticos de hepatocarcinoma.
A pesar de que el uso de los MT para cribado o
ayuda a procesos diagnósticos es un hecho que se • Como preoperatorio: no está recomendado
está generalizando en los últimos años en el ámbito su uso, ya que no debería influir en el manejo qui-
de la atención primaria y en los hospitales, no se rúrgico.
han publicado guías de práctica clínica basadas en
la evidencia científica en relación con su utilización • En el postoperatorio: tras la cirugía “reducto-
de una forma global. En los últimos 20 años han ido ra” en pacientes con cáncer de ovario estaría indi-
publicándose, sin embargo, algunas guías sobre la cada la monitorización del CA 125, ya que puede
utilización de los MT en determinados tipos de tu- dar datos sobre la enfermedad residual y será útil
mores (colorrectal19, mama19, ovario20, hígado21). en el seguimiento de las terapias adyuvantes.
Si bien el National Cancer Institute (NCI)2 no ha • Monitorización del estado de la enfermedad

elaborado ninguna guía al respecto, algunos or- en pacientes con cáncer:
ganismos sí han publicado guías sobre el uso de
los marcadores tumorales en determinados tipos —— Tanto el CEA (en cáncer colorrectal) como
de cáncer22,23. Así, la American Society of Clinical el CA 15.3 (en el cáncer de mama) son úti-
Oncology (ASCO) ha publicado guías de práctica les para la monitorización de la respuesta
clínica sobre varios temas, incluyendo los MT para o sospecha de progresión, especialmente
el cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pul- en los casos donde es menos útil la radio-
monar y otros24. A su vez, la National Academy of logía (p. ej. en afectación ósea aislada). En
Clinical Biochemestry ha publicado guías prácticas estos casos, variaciones mayores o iguales
para el laboratorio: Use of tumor markers in clinical al 30 % se consideran significativas.
practice: quality requirements25.
—— CA 125: está bien establecida su utilización
para la monitorización del cáncer de ovario.
Como ya hemos comentado anteriormente, el
aumento indiscriminado del número de determi- —— Alfa-fetoproteína y CA 19.9: se utilizan mu-
naciones de los MT puede ser perjudicial, ya que cho para la monitorización de los tumores
conlleva la realización de pruebas innecesarias y de hígado o páncreas respectivamente, pero
condiciona decisiones erróneas y preocupaciones esto está menos validado; precisan una con-
añadidas en médicos y pacientes. firmación con radiología.
Loi et al, en su publicación de 20045 sobre la ade- • Vigilancia después de un diagnóstico de cán-
cuación de utilización de los MT basada en la evi- cer (y tratamiento curativo previo):
dencia científica, establecen las siguientes reco-
mendaciones (excluyendo el PSA), que podrían ser —— En el caso del cáncer de ovario, el marcador
interesantes y que continúan vigentes: CA 125 es ampliamente utilizado; sin embar-
go no se conoce todavía si tratar una “recaí-
• Utilidad como cribado: da” de los MT antes de la recidiva clínica, in-
fluye en la historia natural de la enfermedad.
—— AFP: para el hepatocarcinoma en grupos de
alto riesgo, en asociación con la ecografía —— En el caso del CEA, está indicada su utiliza-
abdominal. ción en el seguimiento del cáncer colorrectal
en estadíos II o III, en combinación con el
—— CA 125: para el cáncer de ovario en pacien- TAC en pacientes susceptibles de resección
tes de alto riesgo, preferiblemente en cen- hepática.
tros familiarizados con su uso (centros espe-
cializados en cáncer familiar), y combinado —— Los MT de células germinales son útiles, ya
con una ecografía pélvica. que las recaídas precoces son potencial-
mente curables
• Como ayuda diagnóstica:
Posteriormente a esta publicación, y a lo largo de
39 REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42

los últimos años, algunos grupos y entidades22,23,26-33

han aportado recomendaciones con respecto a la MARCADORES TUMORALES EN EL TUMOR DE
adecuación de la solicitud de determinaciones de PRIMARIO DESCONOCIDO
MT en diversas situaciones clínicas, pero, a día de
hoy, estos documentos muestran conclusiones Existe aún hoy una gran confusión en lo referente
algo heterogéneas y su implantación en forma de al valor de los MT en el paciente con cáncer de
guías clínicas basadas en la evidencia científica, ha primario desconocido. De forma intuitiva, pode-
sido muy escasa. mos pensar que determinar un panel de marcado-
res tumorales podría ayudar a establecer el origen
En el ámbito de la Atención Primaria se han pro- del tumor. Pero desafortunadamente los MT son
puesto una serie de recomendaciones basadas en demasiado inespecíficos para este propósito. No
la evidencia científica existente1,12,34,35 y que expo- obstante, en el caso de un adenocarcinoma en un
nemos a continuación: paciente anciano, una elevación significativa del
PSA tiene suficiente sensibilidad y especificidad
—— Los MT no se deben solicitar de forma sis- para hacer el diagnóstico de cáncer de próstata7.
temática, sino solo cuando haya sospecha
clínica de ciertos tumores, junto con otras En los tumores pobremente diferenciados, debe-
pruebas diagnósticas, puesto que la mayoría rían solicitarse los niveles de AFP y B-HCG, dado
de ellos no son específicos. que marcadas elevaciones de dichos marcadores
significarían la presencia de un tumor de células
—— Los MT deben usarse principalmente para
germinales extragonadal.
evaluar la reacción del tumor al tratamiento,
y controlar las posibles recaídas.
En las mujeres con carcinomatosis peritoneales
—— No se recomienda el cribado sistemático o ascitis maligna, se instaura tratamiento para el
para cáncer de próstata mediante PSA en cáncer ovárico si existe una elevación del marca-
varones asintomáticos. Se puede solicitar si dor CA 125.
el paciente lo reclama, explicándole clara-
mente las consecuencias según los resulta- MARCADORES TUMORALES COMO CRIBADO
dos, y también en pacientes de riesgo eleva- DE NEOPLASIA EN LA ENFERMEDAD TROM-
do, sobre todo con antecedentes familiares BOEMBÓLICA
de cáncer de próstata. Está indicada la mo-
nitorización del PSA junto con el tacto rectal Se considera que aproximadamente un 10 % de
en la detección de recurrencias. las trombosis venosas profundas en las que no se
encuentra un factor predisponente claro (inmovi-
—— No se recomienda el cribado del cáncer de
lización, embarazo, alteraciones genéticas de la
ovario en mujeres asintomáticas mediante
coagulación, etc.), serán diagnosticadas de cán-
palpación abdominal bimanual y ecografía
cer posteriormente36,37. La posibilidad de detectar
abdominal o pélvica. Se recomienda el uso
una neoplasia después de un evento trombótico es
del CA 125 para el seguimiento de la res-
mayor durante los seis primeros meses, llegando
puesta al tratamiento y la aparición de reci-
a una incidencia similar a la de la población gene-
divas.
ral a partir de los 12 meses. Por ello, ante el diag-
—— No se recomienda el cribado del cáncer co- nóstico de una enfermedad tromboembólica se ha
lorrectal a la población general, pero sí la de plantear la necesidad de cribado de un cáncer
investigación y control de grupos de riesgo. subyacente. El método de cribado continúa siendo
—— Sí se recomienda la determinación del CEA motivo de controversia, especialmente respecto a
en casos de carcinoma colorrectal reseca- la utilidad de los MT38,39.
ble, para el control evolutivo, ya que su au-
mento tras el tratamiento es indicativo de Aunque no hay protocolos claros, existen básica-
recidiva. mente dos tendencias: la de realizar un cribado li-
mitado (historia clínica, examen físico exhaustivo,
—— No está recomendado el cribado de cáncer analítica general y radiografía de tórax), o un criba-
de mama mediante marcadores tumorales, do extenso (lo anterior, más al menos uno de los
pero sí debe realizarse cribado mamográfi- siguientes: ecografía de abdomen, TC abdomino-
co. pélvica o MT)40,41.
REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42 40

Algunos estudios42,43 han concluido favorablemen- gicos. Química clínica. 2007; 26 (2): 77-85.
te en cuanto a la utilización de los MT como cri- 4. Martín Suárez A, Alonso Díaz L, Ordiz Álvarez I, Vázquez
bado de cáncer oculto tras un evento trombótico; J, Vizoso Piñeiro F. Utilidad clínica de los marcadores séri-
cos. Aten Primaria. 2003; 32 (4): 227-39.
en otros, la conclusión ha sido la contraria44, y en
5. Loi S, Haydon AMM, Shapiro J, Schwartz MA, Schneider
algún trabajo se ha concluido que la determinación
HG. Towards evidence-based use of serum tumor marker
de los MT, cuando estos son negativos, solo ten- request: an audit of use in a tertiary hospital. Int Med J.
dría utilidad como valor predictivo negativo44,45. 2004; 34: 545-50.
6. Bernabé Caro R, Moreno Nogueira JA. Valores de los mar-
En conclusión, parece que las recomendaciones cadores séricos tumorales en el diagnóstico precoz de las
actuales serían las de solicitar los MT con el mismo neoplasias y en los exámenes de salud a personas asinto-
criterio que en la población general. máticas. Rev Clin Esp. 2002; 202 (4): 212-4.
7. Sturgeon CM, Lai LC, Duffy MJ. Serum tumor markers: how
to order and interpret them. Br Med J. 2009; 339: 852-8.
CONCLUSIONES
8. McDonnell M. An audit of tumour marker requests in Nor-
thern Ireland. Ann Clin Biochem. 2004; 41 (5): 378-84.
• Los MT son en muy pocas ocasiones diag-
9. McGinley PJ, Kilpatrick ES. Tumour markers: their use and
nósticos y no pueden reemplazar a la biopsia
misuse by clinicians. Ann Clin Biochem. 2003; 40 (6): 643-
para establecer un diagnóstico de cáncer. Un 7.
resultado elevado de un MT no indica nece- 10. Ntaios G, Hatzitolios A, Chatzinikolau A, Karalazou P, Savo-
sariamente un determinado cáncer, pero pro- poulos C, Karamouzis M et al. An audit of tumour marker
porciona algún dato sobre su posibilidad. Los utilization in Greece. Eur J Intern Med. 2009; 20 (3): e66-9.
resultados dentro de límites normales no ex- 11. Trapé Pujol J, Molina Porto R. Aspectos generales de los
cluyen malignidad o progresión. marcadores tumorales. JANO. 2006; 1620: 45-8.
12. Ocampo Molano LF, Ocampo Molano L, Martínez Oviedo
• Como regla general, no se recomienda la medi- A, García Dinvier A, Gallardo Ganuza MC. Marcadores Tu-
ción de MT en pacientes con síntomas vagos, morales: revisión de la situación actual. Boletín Oncológico
cuando la probabilidad en la población es baja. del área sanitaria de Teruel. Disponible en: http://www.
boloncol.com/boletin-24/marcadores-tumorales-revision-
• El uso principal de los MT existentes está en de-la-situacion-actual.html.
la vigilancia postoperatoria y en la monitoriza- 13. Navarro Expósito F, Prieto Ríos B, Martín Angulo M, Ál-
varez-Mon Soto M. Indicación de solicitud y valor de los
ción tras la quimioterapia, terapia hormonal o
marcadores tumorales. Medicine. 2009; 10 (27): 1854-8.
radioterapia.
14. Perkins GL, Slater ED, Sanders GK, Prichard JG. Serum
Tumor Markers. Am Fam Physician. 2003; 68 (6): 1075-82.
• Los resultados de los MT resultan a menudo
método-dependientes; los pacientes deberían 15. Ocaña Pérez E, Aceituno Azaustre MI. Utilidad clínica de
los marcadores tumorales. Revista Médica de Jaén. 2014;
ser controlados siempre usando el mismo mé- 4: 2-12.
todo.
16. Pamies RJ, Crawford DR. Tumor Markers. An update. Med
Clin North Am. 1966; 80 (1): 185-99.
• Los resultados de los MT deben interpretarse
17. Contreras Carreto NA, Lugo Álvarez G, Martínez Quevedo
en el contexto de todas las informaciones dis-
JU. Introducción a los marcadores tumorales séricos. Mé-
ponibles, incluyendo los hallazgos clínicos, las dica Sur. 2006; 13 (3): 111-21.
pruebas de imagen y otros tests sanguíneos 18. Reiter MJ, Costello JE, Schwope RB, Lisanti CJ, Osswald
(función renal y hepática). MB. Review of commonly used serum tumor markers and
their relevance for image interpretation. J Compot Assist
Tomogr. 2015; 39 (6): 825-34.
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ficha057.pdf
REV CLÍN MED FAM 2016; 9(1): 31-42 42

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
Bioquímica y Farmacia
Séptimo Semestre
Genética
Preguntas farmacogenética
Grupo N°1
1. Complete: El concepto de ………………… considera que solamente una pequeña
fracción del genoma es tratable farmacológicamente, por tratarse de proteínas que
reúnen las características para unirse con alta afinidad a las moléculas de un fármaco
que modificará su actividad.
Respuesta: El concepto de Druggability considera que solamente una pequeña fracción del
genoma es tratable farmacológicamente, por tratarse de proteínas que reúnen las
características para unirse con alta afinidad a las moléculas de un fármaco que modificará su
actividad.
2. Indique si es Verdadero o Falso
El objetivo de la farmacogenética es prevenir la toxicidad y/o la ineficacia terapéutica de una
terapia farmacológica teniendo en cuenta la preferencia y afinidad que tenga el paciente por
los fármacos.
Respuesta: Falso. El objetivo de la farmacogenética es prevenir la toxicidad y/o la ineficacia
terapéutica de una terapia farmacológica teniendo en cuenta el perfil genético a quien se le
administra el fármaco.
3. Relacione los enunciados con sus correspondientes Actores principales de la
farmacogenética.
1) Enzimas que metabolizan los fármacos
2) Proteínas transportadoras de fármacos
3) Proteínas con efecto indirecto sobre la respuesta al tratamiento
4) Receptores de fármacos
a) Alteraciones en los genes que las codifican influyen en la absorción de fármacos, su
distribución, la excreción de estos y sus metabolitos.
b) Las alteraciones en los genes que codifican estas proteínas pueden influir en la sensibilidad
del medicamento a la diana farmacológica y, por tanto, condicionar la respuesta clínica.
c) Polimorfismos en los genes que codifican proteínas que no son dianas de fármacos ni están
involucradas en su farmacocinética/farmacodinámica, pero son capaces de producir una
alteración en la respuesta al tratamiento en determinadas situaciones.
d) Un paciente con mutaciones en los genes que codifican estas proteínas puede presentar
concentraciones muy elevadas del metabolito activo, disminuyendo la eficacia del tratamiento
u ocasionando efectos adversos.
Respuesta: 1d, 2a, 3c, 4b
4. Indique si es verdadero o Falso
-
La afirmación «A un 7% de la población el medicamento X puede producir mareos y dolor de
cabeza» representa un aspecto FARMACOGENÉTICO.
Respuesta: Falso. La afirmación representa un aspecto FARMACOLÓGICO.
5. Indique si es verdadero o falso

Una forma sencilla de describir la aplicación de la farmacogenética seria: ¨Administrar el
fármaco correcto, a la dosis precisa y al paciente adecuado, tras considerar a la variación
-
genética como el punto clave que determina la eficacia y seguridad de la terapia
farmacológica en un paciente¨
Respuesta: Verdadero
6. Indique si es verdadero o falso
-
Los factores genéticos intervienen en el 20-95 % de la variabilidad en la disponibilidad de un
fármaco y los efectos que este pueda producir.
7. Cuando existe una variación en la enzima Citocromo P-450 2D6 que sucede con
la metabolización de la codeína:
a. Disminuye su acción
b. Aumenta su acción
c. Pierde su acción
d. Mantiene su acción normal
8. ¿Cuál fármaco tiene su metabolismo aumentado cuando se encuentra con

alguna variación genética la enzima Citocromo P-450 2C19?
a. Warfarina
b. Codeína
c. Omeprazol
d. Fenitoína
-
9. Complete: La mayoría de las diferencias entre los individuos en su respuesta a los
fármacos son …. y …....
Respuesta: La mayoría de las diferencias entre los individuos en su respuesta a los fármacos
son multigénicas y multifactoriales.
10. Señale si el siguiente enunciado es correcto o falso.
-
Uno de los objetivos de la farmacogenómica consiste en seleccionar la dosis más adecuada
de un fármaco para un grupo determinado de pacientes con enfermedades similares.
Respuesta: Falso
11. Relacione los siguienes enunciados. Tipos de pruebas genéticas.
a. Pruebas predictivas
b. Pruebas farmacogenómicas
c. Pruebas diagnósticas
d. Pruebas reproductivas
e. Pruebas directas
f. Pruebas forenses
1. Pueden realizarse en casa para enviarlas a una compañía y recibir información acerca
de antepasados, parentesco, factores de estilo de vida y riesgo potencial de
enfermedad.
2. Ayudan a detectar el riesgo que tiene una persona para el trastorno específico que se
está analizando.
3. Se utilizan para confirmar o descartar un trastorno genético sospechoso.
4. Relacionadas a la decisión de iniciar una familia o tener más hijos.
5. Se llevan a cabo con fines legales y se pueden utilizar para identificar familiares
-
biológicos, sospechos y víctimas de crímenes o desastres.
6. Sirven para indicar como el individuo va a reaccionar a ciertos medicamentos.
Respuesta: a2, b6, c3, d4, e1, f5
12. Determine si el enunciado es verdadero o falso
Los efectos de los medicamentos presentados en un individuo están determinados por la
-
interacción de varios productos genéticos que influyen en la farmacocinética y
farmacodinámica de los fármacos.
GRUPO 2:
13. Seleccione el enunciado correcto.
A) Los polimorfismos SNP (Single nucleotide polymorphism) son los más estudiados en
lo refrentes a biomarcadores en farmacogenómica.
B) Los polimorfismos VNTR (variable number of tándem repetition) son los más
estudiados en lo refrentes a biomarcadores en farmacogenómica.
C) Los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción son los más estudiados en
lo refrentes a biomarcadores en farmacogenómica.
-
D) Los polimorfismos SNP (Single nucleotide polymorphism) no son estudiados en lo
referente a biomarcadores en farmacogenómica.
Respuesta: A
14. Señale si el siguiente enunciado es correcto o falso.
Las herramientas comúnmente utilizadas en farmacogenómica son las clásicas de la
-
biología molecular como herramientas para el análisis de perfiles de expresión génica,
como los microarrays, la bioinformática es también un instrumento de importancia clave.
15. ¿Qué es un haplotipo?
A) Genoma característico de individuos que presentan metabolizadores ultra rápidos.
B) Numero de SNP identificados en una región cromosómica relacionada a la respuesta
relacionada a fármacos.
C) Conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienen a ser heredados juntos,
describe patrones comunes de variación genética entre las personas.
-
D) Estudio genético que utiliza microarrays para identificar polimorfismo VNTR de interés
para la farmacogenómica.
Respuesta: C
16. Complete el siguiente enunciado:
La genética interviene en el _____ de la variabilidad en la disponibilidad de un fármaco y
sus efectos.
A) 15-20%
B) 50-80%
-
C) 20-95%
D) 70-90%
Respuesta: C) 20-95%
17. Señale cuál opción NO corresponde a una limitación de la farmacogenómica:
A) Necesidad de identificación de nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos
y su respuesta
B) Falta de directrices, garantías legales y éticas
-
C) Limitada descripción de los estándares de calidad
D) No existen pruebas de laboratorio para detectar biomarcadores genéticos.
Respuesta: D)
18. ¿A la respuesta de qué fármaco afecta el gen del receptor β-2-adrenérgico?
A) AINES
B) β-2-agonistas
-
C) IECA
D) β-2-antagonistas
Respuesta: B)
19. Los polimorfismos en los genes que codifican proteínas que no son dianas
directas de fármacos, ni se involucran en su farmacocinética o
farmacodinámica, pero son capaces de producir una alteración en la respuesta
al tratamiento, se conocen como:
A) Receptores de fármacos que condicionan la respuesta al tratamiento
B) Proteínas con efecto indirecto sobre la respuesta al tratamiento
-
C) Proteínas transportadoras de fármacos alteradas
D) Proteínas con efecto directo sobre la farmacoterapia.
Respuesta: B)
-
20. Indique verdadero o falso. De acuerdo con los estudios farmacogenéticos, en
estos se deben tomar en cuenta diferencias poblacionales y de origen étnico.
21.Que medicamento metaboliza la butilcolinesterasa
A) Omeprazol.
B) Fluconazol.
C) Succinilcolina
-
D) Acetaminofén.
Respuesta: C) succinilcolina.
22. ¿Cuál de las siguientes no es una reacción metabólica de fase II?
A) Conjugación.
B) Oxidación.
C) Sulfonación.
-
D) Acetilación.
Respuesta: B, oxidación.
23. En relación con los factores que causan la variabilidad entre la población en la
respuesta a los fármacos, ¿cuál es la subclasificación de los factores no genéticos?
A) Mutágenos, fisiológicos y patofisiológicos.
B) Estilo de vida, infecciones y fisiopatología.
C) Fisiológicos, patofisiológicos y medioambientales.
-
D) Medioambientales, nutricionales y fisiológicos.
Respuesta: C, Fisiológicos, pato fisiológicos y medioambientales.
24. La mayoría de las diferencias entre los individuos en su respuesta a los fármacos
son:
A) Debido a enfermedades renales crónicas
B) Multigénicas y multifactoriales
-
C) Relacionadas con la absorción y liberación del fármaco
D) Relacionadas con enfermedades gastrointestinales
Respuesta: B
GRUPO N°3:
25. ¿Qué es la farmacogenética?
a. Ciencia genómica que estudia los fármacos.
b. Ciencia genómica que estudia las acciones e interacciones de los metabolitos.
c. Ciencia genómica que estudia las acciones e interacciones entre los fármacos en cada
persona en función de sus genes.
-
d. Ciencia genómica que estudia cómo los xenobióticos interactúan con los fármacos en
función de los genes.
Respuesta: C
26. De las siguientes opciones, indique cual no es un actor principal de la
farmacogenética
a. Proteínas con efecto indirecto sobre la respuesta al tratamiento.
b. Receptores de fármacos.
-
c. Proteínas transportadoras de fármacos.
d. Fosfolípidos de membrana.
Respuesta: D
27. Indique qué enzima metaboliza los fármacos codeína, nortriptilina, esparteína
a. Citocromo P-450 2D6
b. Citocromo P-450 2C9
-
c. Citocromo P-450 2C19
d. Butilcolinesterasa
Respuesta: A
28. La albúmina es la proteína transportadora más abundante e interacciona con
muchos fármacos.
- R: Verdadero
29. Señale a la proteína transportadora de los fármacos básicos
a. Lipoproteínas
b. Albúmina
-
c. β-Globina
d. α-1-glicoproteína
Respuesta: D
-
30. Mencione un objetivo de la farmacogenómica
Respuesta: El principal objetivo de la farmacogenómica es definir un tratamiento
farmacológico individualizado basado en el perfil genético de cada paciente con el fin
de tener una baja toxicidad y una elevada eficacia.
31. Dentro de los factores no genéticos que condicionan la respuesta terapéutica de
los individuos mencione cuales son fisiológicos
a. Edad, sexo, peso
b. Función renal, sexo, tabaco
-
c. Contaminantes, alcohol, tabaco
d. Nutrición, dieta, suplementos dietéticos
Respuesta: A
-
32. Para qué se considere polimorfismo debe estar presente en un porcentaje <1% de
la población. Verdadero o falso
Respuesta: Falso
33. Los SNV panels: Current Clinical Practice son paneles de genes ya constituidos
-
que se sabe que corresponden a un cambio en la respuesta ante un fármaco además
que son los ensayos comunes y usados en la práctica. Verdadero o falso
34. Los ensayos predeterminados están diseñados por un grupo de expertos que han
-
modificado una metodología para un tipo de investigación específica por lo que tiene
su origen en el ámbito comercial. Verdadero o falso
Respuesta: Falso
35. El proyecto que busca relacionar variaciones en la secuencia de DNA humano con
genes asociados con la salud se llama:
a. Proyecto de los 1000 genomas
b. HapMap
-
c. Genovariacion
d. Proyecto Hugo
Respuesta: B
36. Cuál de los siguientes fármacos no es metabolizado por la enzima Citocromo P-450
− Warfarina
− Fenitoína
-
− Fluorouracilo
− Codeína
Respuesta: C
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
Bioquímica y Farmacia
Séptimo Semestre
Genética
Preguntas nutrigenómica
GRUPO N°1
1. Relacione los factores asociados con cambios epigenéticos con su respectivo
ejemplo.
A) Factores nutricionales
B) Factores metabólicos
C) Factores de estilo de vida
1) Microbiota intestinal
2) Estrés oxidativo
3) Donantes de metilo
RESPUESTA: A3, B1, C2; también puede ser relacionado como A3, B2, C1, porque los
factores metabólicos y de estilo de vida son los mismos.
2. Indique si es verdadero o Falso
Dentro de los biomarcadores que pueden ser utilizados para evaluar la ingesta alimentaria de
un individuo, un marcador que permite una detección y cuantificación robusta, rápida, simple,
exacta, reproducible, económica y que tenga una baja sensibilidad pero una elevada
especificidad clínica, se puede considerar un marcador ideal.
RESPUESTA: Falso. Un marcador ideal es aquel que permite una detección y cuantificación
robusta, rápida, simple, exacta, reproducible, económica y que tiene una elevada sensibilidad
y una elevada especificidad clínica.
GRUPO N°2
3. Seleccione cuál de las siguientes opciones NO corresponde a polimorfismos
relacionados con la ingesta y conducta alimentaria:
a) Gen FTO
b) Gen MC4R
c) Gen de leptina
d) Timidilato sintasa (TYMS)
4. Indique si la siguiente afirmación es verdadera o falsa:

Una de las modificaciones epigenéticas producidas por diferentes macromoléculas de la dieta
es la regulación en el nivel de metilación del DNA y de las histonas, donde la S-adenosín-
metionina o SAM es la molécula encargada de ceder un grupo metilo a estas macromoléculas.
GRUPO N.º 3
5. La nutrigenómica se define como:
a) El estudio de la influencia de los nutrientes en la expresión de genes

b) El estudio de la influencia de las variaciones genéticas en la respuesta del organismo
a los nutrientes
c) El estudio de la influencia de los nutrientes en la síntesis de ADN
d) El estudio de la influencia de los polimorfismos en el ARNm inmaduro en la respuesta
del organismo a los nutrientes
6. Seleccione una o más características de los cambios epigenéticos:
a) No son heredables
b) Pueden ser heredables
c) Pueden presentarse solo por trastornos hereditarios
d) Pueden presentarse por factores dietéticos y ambientales.

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U IVERSIDAD

Dra. Lourdes Pazmiño

Herencia de enfermedades en familias, mapeo de genes causantes de

■ Asesoramiento genético a los pacientes y sus familias, sobre riesgos,

■ Medicina le ha dado mayor importancia a la prevención.

■ La genética ofrece una base para comprender la composición biológica

■ Hay aproximadamente 20,000 genes en cada célula del cuerpo

■ El ADN es el material que contiene los genes y es el pilar

■ Los cromosomas también contienen proteínas que ayudan al ADN

■ En los años cuarenta y a principios de los cincuenta, los

■ 1869 fue un año clave en la investigación genética, porque fue el año en

■ El término “nucleína” fue más tarde cambiado a “ácido nucleico” y

■ El plan de Miescher no fue aislar y caracterizar la nucleína, que nadie en ese

Trastornos monogénicos: un único gen alterado.

Trastornos mitocondriales: un número relativamente pequeño de

as lah cifras son aproximadas

R(g11lo1.klr (énntroli\ la txprC-$1bn d11I ¡;c11)

(scp-ira los gene,)

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R1•p1•11•,,1· • Repetidos dispersos

e) Familias multigénicas de genes dispersos

... ,,,- ......�...........

111 Repeticiones en 1andem

Genoma nuclear humano Genoma mitocondrial humano

-40 "- Date Modified Size Kind

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___ !______ ? l moderadamente o

ADN en Medicina Legal: Problemas

Dra. Lourdes Pazmiño

Por lo general, los miembros de un par de

El ADN es una macromolécula de ácido nucleico

Unión de los oligos

Gracias al desarrollo de nuevas máquinas de bajo costo para el

Máquina que determinan en orden específico de las bases de

Lo que antes hubiera llevado meses de trabajo para

Streptococcus pneumoniae 2,2 2300

Escherichia coli 4,6 4.400

Saccharomyces cerevisiae 12 5.800

Caenorhabditis elegans 97 19.000

Arabidopsis thaliana 125 25.500

Oryza sativa (arroz) 466 45-55.000

Mus musculus (ratón) 2500 29.000

Las hebras de nucleosomas largas se empaquetan a su

Los solenoides se organizan en forma de bucles y se acoplan

E_I :;,-s;a de-

Dra. Lourdes Pazmiño

• Es evidente que no todos los genes del genoma pueden

• La metilación del DNA consiste en la modificación de las bases

Figura 3-8 Representación esquemática de la cromatina y de tres mecanismos epigenéticos prin-

• Una segunda clase de señales epigenéticas consta de una amplia

• Docenas de variantes de histonas.

• El genoma adopta una disposición altamente ordenada y

Altura, presión arterial, color de piel.

Origen de la variación genética se da en la mutación que es un cambio de secuencia en elADN.

Alelos.- Las secuencias divergentes consecuencia de las mutaciones deADN.

Locus.- la ubicación de un gen en un cromosoma.

• Heterocigoto.- cuando los alelos difieren en la secuencia deADN.

• Genotipo.- combinación de alelos que está presente en un locus

• Polimorfismos.- variantes de la secuencia deADN, varios alelos de un locus.

• Loci.- Plural delocus

Met Lys His Stop Tripeptido

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