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PUESTA AL DA EN MEDICINA

INTERNA. TEMAS DE
INMUNOLOGA Y ALERGIAS

Puesta al da en medicina
interna. Temas de
inmunologa y alergias
Carlos Lenin Pliego Reyes
Internista. Subespecialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Coordinador de
Medicina Interna, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE.
Profesor titular del Curso de Especializacin en Medicina Interna, UNAM.

Alfredo Cabrera Rayo


Internista Intensivista.
Jefe de Urgencias para Adultos, Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE.
Miembro del Comit de Exmenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna.

Editor Invitado

Nayeli Gabriela Jimnez Saab


Internista. Subespecialista en Inmunologa y Alergia. Adscrita al Servicio de
Medicina Interna, Hospital General Xoco. Miembro titular del Colegio
de Medicina Interna de Mxico. Certificada por el Consejo Mexicano de
Medicina Interna. Miembro del Mexican Group for Basic and Clinical
Research in Internal Medicine.

ERRNVPHGLFRVRUJ
Editorial
Alfil

Puesta al da en medicina interna. Temas de inmunologa y alergias


Todos los derechos reservados por:
E 2011 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51A, Col. San Rafael
06470 Mxico, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
email: alfil@editalfil.com
www.editalfil.com
ISBN 9786078045198
Direccin editorial:
Jos Paiz Tejada
Editor:
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Revisin editorial:
Berenice Flores, Irene Paiz
Revisin tcnica:
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Ilustracin:
Alejandro Rentera
Diseo de portada:
Arturo Delgado
Impreso por:
Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.
Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos
03800 Mxico, D. F.
Julio de 2011
Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorizacin por escrito de los editores.
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
teraputicos sean correctos y compatibles con los estndares de aceptacin general de la fecha de
la publicacin. Sin embargo, es difcil estar por completo seguros de que toda la informacin proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e informacin incluido en el inserto del empaque de cada
agente o frmaco teraputico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteracin, prdida o dao que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicacin de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Comit Editorial

Ren Bourln Cullar


Rodolfo Cano Jimnez
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
Guadalupe Laguna Hernndez
Ins Lpez Islas
Leticia Rodrguez Lpez
Alberto Francisco Rubio Guerra

Colaboradores

Dr. Luis Manuel Amezcua Guerra


Internista. Subespecialista en Reumatologa. Investigador Titular D, Departamento de Inmunologa, Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez.
Profesor titular, ctedras de Inmunologa y Reumatologa, Facultad Mexicana de
Medicina, Universidad La Salle. Sistema Nacional de Investigadores Nivel I,
CONACYT.
Captulos 17, 21
Dr. Juan Manuel valos Gmez
Internista. Subespecialista en Reumatologa. Adscrito al Servicio de Medicina
Interna, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulos 19, 21
Dra. Lourdes vila Castan
Especialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de
Mxico.
Captulo 10
Dr. Ricardo Bello Carrera
Mdico Residente del Curso Universitario de Neumologa con sede en el Centro
Mdico Nacional La Raza, IMSS.
Captulo 13
VII

VIII

Temas de inmunologa y alergias

(Colaboradores)

Dra. Leticia Boeta ngeles


Dermatloga. Servicio de Dermatologa, Hospital Jurez de Mxico, OPD. Profesora de Dermatologa de Pregrado, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatologa, la Sociedad Mexicana de Ciruga Dermatolgica, la Academia Americana de Dermatologa, el Colegio Americano de Cirujanos de MOHS,
el Colegio Iberoamericano de Dermatologa y la Sociedad Internacional de Dermatologa.
Captulo 6
Dr. Alfredo Cabrera Rayo
Internista Intensivista. Jefe de Urgencias para Adultos, Hospital Regional 1 de
Octubre, ISSSTE. Exsecretario de Actividades Cientficas del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Miembro del Comit de Exmenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulos 12, 22
Dra. Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz
Neumloga. Adscrita al Servicio de Neumologa, Centro Mdico Nacional La
Raza, IMSS. Hospital ngeles Lindavista.
Captulo 13
Dr. Rodolfo Cano Jimnez
Internista. Vicepresidente del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Director de Investigacin en Salud de la Coordinacin General de los Institutos Nacionales de Salud.
Captulo 8
Dra. Diana Castillo Martnez
Dermatloga. Adscrita al Servicio de Dermatologa, Hospital Regional de Zona
2A Troncoso, IMSS.
Captulo 21
Dr. Fidel Cerda Tllez
Internista. Subespecialista en Reumatologa. Adscrito al Servicio de Medicina
Interna, Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, y Hospital General Xoco.
Captulo 15
Dra. Karla Chiapas Gasca
Residente de Reumatologa, Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez.
Captulos 16, 18

Colaboradores

IX

Dra. Blanca Estela Del Ro Navarro


Especialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de
Mxico.
Captulo 10
Dr. Juan Carlos Delgadillo Barrera
Internista; subespecialista en Inmunologa y Alergia. Adscrito al Servicio de
Alergia, Hospital Regional Dr. Valentn Gmez Faras, ISSSTE.
Captulo 9
Dra. Erika Patricia Garca Jimnez
Departamento de Anestesia, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos,
ISSSTE.
Captulos 8, 11, 25
Dr. Javier Gmez Vera
Inmunlogo Alerglogo. Jefe del Servicio de Alergia, Hospital Regional Lic.
Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE. Profesor de posgrado del Curso de Alergia e
Inmunologa Clnica, UNAM.
Captulo 5
Dr. Marco Gngora Melndez
Especialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Adscrito al Hospital Infantil de
Mxico.
Captulo 10
Dr. Jess Guerrero Gonzlez
Mdico Internista. Adscrito al Hospital General de Iztapalapa, GDF. Miembro
titular del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Certificado por el Consejo
Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo 24
Dra. Esther Guevara Sangins
Dermatloga. Servicio de Dermatologa, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez
Mateos, ISSSTE. Profesora de Dermatologa de pregrado, UNAM. Miembro de
la Academia Mexicana de Dermatologa, la Academia Americana de Dermatologa, el Colegio Iberoamericano de Dermatologa y la Sociedad Internacional de
Dermatologa.
Captulo 6
Dra. Emilia Hidalgo Castro
Especialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de
Mxico.
Captulo 10

Temas de inmunologa y alergias

(Colaboradores)

Dra. Nayeli Gabriela Jimnez Saab


Internista; subespecialista en Inmunologa y Alergia. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital General Xoco. Miembro titular del Colegio de Medicina
Interna de Mxico. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A.
C. Miembro del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine.
Captulos 4, 7, 14, 26
Dra. Rosa Mara Lacy Niebla
Dermatloga. Departamento de Dermatologa. Hospital General Dr. Manuel
Gea Gonzlez. Profesora de Dermatologa de Pregrado, UNAM. Profesora adjunta de posgrado de Dermatologa, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana
de Dermatologa, la Sociedad Mexicana de Ciruga Dermatolgica y el Colegio
Iberoamericano de Dermatologa.
Captulo 6
Dra. Guadalupe Laguna Hernndez
Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional 1 de
Octubre, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de Mxico.
Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo 12
Dr. Anselmo Lpez Hernndez
Jefe de Residentes del Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional 1 de
Octubre, ISSSTE.
Captulo 12
Dra. Norma E. Martnez Jimnez
Especialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Jefa del Servicio de Inmunologa
Clnica y Alergia, Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE. Unidad Mdica
Maguen, Mxico, D. F.
Captulos 1, 2
Dra. ngela Medina Flores
Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional Lic.
Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo 20
Dr. Alberto Monteverde Maldonado
Internista. Subespecialista en Alergia e Inmunologa Clnica. Certificado por el
Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C., y el Consejo Nacional de Inmunologa Clnica y Alergia. Miembro del American College of Physicians.
Captulo 23

Colaboradores

XI

Dr. Marco Antonio Muoz Snchez


Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos,
ISSSTE.
Captulo 8
Dr. Carlos Lenin Pliego Reyes
Internista. Subespecialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Coordinador de
Medicina Interna, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE. Profesor titular del Curso de Especializacin en Medicina Interna, UNAM. Exsecretario de Actividades Cientficas del Colegio de Medicina Interna de Mxico.
Miembro del Comit de Recertificacin del Consejo Mexicano de Medicina
Interna, A. C.
Captulos 5, 8, 11, 20, 25
Dra. Alejandra del Consuelo Ramrez Arce Cerrillo
Mdico Internista. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A.
C. Residente de Terapia Intensiva, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE.
Captulo 11
Dra. Mara Elena Ramrez Del Pozo
Inmunloga. Adscrita al Servicio de Alergia e Inmunologa Clnica, Hospital
Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE.
Captulo 28
Dra. Leticia Rodrguez Lpez
Internista. Jefa de Medicina Interna del Hospital General de Zona No. 27, IMSS.
Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Certificada por el
Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo 24
Dr. Enrique Rojas Ramos
Doctor en Ciencias Mdicas. Investigador en Ciencias Mdicas B, Laboratorio
de Inmunogentica, Hospital Jurez de Mxico. Mdico adscrito al Servicio de
Inmunologa Clnica y Alergia, Hospital 1 de Octubre, ISSSTE.
Captulo 1
Dr. Fernando Samperio Prez
Mdico Internista, Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE. Miembro titular
del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulos 12, 22

XII

Temas de inmunologa y alergias

(Colaboradores)

Dra. Alma D. Santiago Santos


Internista. Subespecialista en Alergia e Inmunologa. Adscrita al Servicio de
Alergia, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE.
Captulo 5
Dra. Araceli Santibez Quirino
Mdico Especialista en Urgencias Mdicas. Adscrita al Servicio de Urgencias del
Hospital General de Zona N 27, IMSS.
Captulo 24
Dr. Juan Jos Luis Sienra Monje
Especialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Adscrito al Hospital Infantil de
Mxico.
Captulo 10
Dr. Gabriel Uribe Padilla
Internista. Subespecialista en Inmunologa y Alergia. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Tacuba, ISSSTE.
Captulos 3, 26
Dr. Germn Vargas Ayala
Internista. Jefe de Medicina Interna, Hospital General Ticomn. Miembro titular
del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo 27
Dra. Anglica Vargas Guerrero
Reumatloga. Adscrita al Departamento de Reumatologa, Instituto Nacional de
Cardiologa Ignacio Chvez.
Captulos 16, 18
Dr. Billy Verdejo Hernndez
Responsable del Departamento de Citometra de Flujo, Laboratorio Central,
Hospital Jurez de Mxico.
Captulo 2
Dr. Rodrigo Zenteno Fuentes
Mdico Internista, Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE. Miembro titular
del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo 12

Contenido

Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nayeli Gabriela Jimnez Saab

XVII

Seccin I. Generalidades
1. Principios bsicos en inmunologa y alergia . . . . . . . . . . . . . . .
Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martnez Jimnez
2. Abordaje diagnstico de las enfermedades alrgicas . . . . . . . .
Norma E. Martnez Jimnez, Billy Verdejo Hernndez

3
13

Seccin II. Enfermedades alrgicas


3. Conjuntivitis alrgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Gabriel Uribe Padilla
4. Rinitis alrgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
5. Dermatitis atpica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Javier Gmez Vera, Alma D. Santiago Santos,
Carlos Lenin Pliego Reyes
6. Dermatitis de contacto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Esther Guevara Sangins, Leticia Boeta ngeles,
Rosa Mara Lacy Niebla
XIII

25
33
41

57

XIV

Temas de inmunologa y alergias

(Contenido)

7. Alergia al ltex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
8. Urticaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carlos Lenin Pliego Reyes, Rodolfo Cano Jimnez,
Erika Patricia Garca Jimnez,
Marco Antonio Muoz Snchez
9. Alergia a insectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Juan Carlos Delgadillo Barrera
10. Alergia alimentaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lourdes vila Castan, Marco Gngora Melndez,
Emilia Hidalgo Castro, Blanca Estela Del Ro Navarro,
Juan Jos Luis Sienra Monje
11. Asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia Garca Jimnez,
Alejandra del Consuelo Ramrez Arce Cerrillo
12. Neumonitis por hipersensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes,
Anselmo Lpez Hernndez, Fernando Samperio Prez,
Guadalupe Laguna Hernndez
13. Aspergilosis broncopulmonar alrgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz, Ricardo Bello Carrera
14. Anafilaxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nayeli Gabriela Jimnez Saab

73
81

95
107

129

145

153
161

Seccin III. Enfermedades mediadas


por el sistema inmunitario
15. Enfoque del paciente con vasculitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fidel Cerda Tllez
16. Lupus eritematoso sistmico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anglica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca
17. Artritis reumatoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Luis Manuel Amezcua Guerra
18. Esclerosis sistmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anglica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca
19. Sndrome de Sjgren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Juan Manuel valos Gmez
20. Espondiloartropatas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ngela Medina Flores, Carlos Lenin Pliego Reyes

173
189
215
229
253
267

Contenido

21. Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos . . . . . . . . . . . . . . . . .


Juan Manuel valos Gmez, Luis Manuel Amezcua Guerra,
Diana Castillo Martnez

XV

281

Seccin IV. Farmacoterapia


22. Esteroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fernando Samperio Prez, Alfredo Cabrera Rayo
23. Inmunoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alberto Monteverde Maldonado
24. Antihistamnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Leticia Rodrguez Lpez, Araceli Santibez Quirino,
Jess Guerrero Gonzlez
25. Agonistas b adrenrgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia Garca Jimnez
26. Antileucotrienos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jimnez Saab
27. Cromoln y nedocromil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Germn Vargas Ayala
28. Tratamiento antiIgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mara Elena Ramrez Del Pozo
ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

301
309
315

333
345
357
365
373

XVI

Temas de inmunologa y alergias

(Contenido)

Prlogo
Nayeli Gabriela Jimnez Saab

La inmunologa es una ciencia que ha avanzado de manera espectacular en los


ltimos aos, sobre todo en el diagnstico de diversas enfermedades (infecciosas,
inmunitarias, alrgicas y neoplsicas) y en nuevas opciones teraputicas (sntesis
de frmacos, inmunomoduladores, sntesis y utilizacin de gammaglobulinas,
tratamiento del rechazo, etc.). Es imposible imaginar un padecimiento que est
al margen de alguna respuesta inmunitaria; de ah la importancia de conocer su
correcto funcionamiento, vas, cascadas y puntos de entrecruzamiento interno y
con otros sistemas de la economa.
La inmunologa es en la actualidad una ciencia compleja. Su objetivo inicial
consista en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los seres
vivos frente a la invasin de microorganismos o partculas extraas, aunque su
inters se ha volcado especialmente en los mecanismos altamente evolucionados
e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, as como en su neutralizacin y degradacin.
Con el paso del tiempo los estudiosos de este tema descubrieron que este sistema
de defensas no slo libra de enfermedades, sino que activado anormalmente
condiciona a s mismo enfermedad, dando origen a las enfermedades autoinmunitarias.
Desde los escritos chinos, donde se consigna el inicio de la inmunizacin con
la observacin de que los individuos sanos inoculados con fragmentos de costras de pacientes con viruela presentaban proteccin contra la enfermedad grave, la inmunizacin ms elaborada por Pasteur y los descubrimientos de Paul
Erlich y su teora del horror autotxico (autoinmunidad), hasta los descubriXVII

XVIII Temas de inmunologa y alergias

(Prlogo)

mientos ms actuales que desentraan los fenmenos de reorganizacin gentica


responsables de la expresin de los genes de inmunoglobulinas por parte de Susumu Tonegawa, la inmunologa ha cambiado la forma de ver, diagnosticar y tratar
las enfermedades.
En un esfuerzo multidisciplinario para entender todos esos cambios y su repercusin en el conocimiento y manejo actual de las enfermedades altamente prevalentes (alrgicas y autoinmunitarias) fue que se realiz el presente libro.
Uno de los objetivos principales de los editores y colaboradores de Puesta al
da en Medicina Interna. Temas de inmunologa y alergias es acercar al mdico
internista, los residentes o los estudiantes de medicina a la comprensin de los
padecimientos inmunoalrgicos, as como actualizar a los especialistas en estos
temas, que cambian y se modifican da con da a la luz de nuevos descubrimientos
en esta rama.
La obra actual se divide en cuatro partes; la primera constituye un acercamiento a las generalidades, avances y nuevos descubrimientos que explican la fisiopatologa de los padecimientos inmunoalrgicos. La segunda parte est formada
por los padecimientos alrgicos ms frecuentes, con un enfoque de actualizacin
en cuanto a diagnstico y teraputica, mientras que la tercera parte est conformada por padecimientos autoinmunitarios de inters para el mdico internista y
subespecialista. La cuarta parte incluye la farmacoterapia y los ms actuales medicamentos para el control de los padecimientos relacionados con la inmunologa
y las alergias.
Convencidos de la relevancia de cada captulo y de la extraordinaria participacin de los autores, esperamos colaborar a un mayor entendimiento de aspectos
fisiopatolgicos, diagnsticos y teraputicos que involucran a este grupo de pacientes.

Seccin I
Generalidades

Seccin I. Generalidades

1
Principios bsicos en
inmunologa y alergia
Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martnez Jimnez

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADQUIRIDA


La funcin principal del sistema inmunitario es la defensa contra microorganismos que pueden causar infeccin. La inmunidad innata es aquella con la que uno
nace, y consiste en barreras que impiden que los materiales dainos ingresen en
el cuerpo. Dichas barreras forman la primera lnea de defensa en la respuesta inmunitaria piel, mucosas, defensinas de la piel, clulas fagocticas (como neutrfilos y macrfagos), el sistema del complemento y de la coagulacin, as como
las citocinas liberadas por varios tipos de clulas. La inmunidad adquirida es la
inmunidad que se desarrolla con la exposicin a diversos antgenos. El sistema
inmunitario construye una defensa que es especfica para ese antgeno y forma
respuestas inmunitarias altamente evolucionadas. Una vez estimuladas, las respuestas adquiridas aumentan de magnitud y muestran una mayor reactividad y
capacidad de defensa con cada exposicin sucesiva a un microorganismo especifico; adems, dejan memoria. Los componentes principales de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos y sus productos solubles, como las citocinas
y los anticuerpos.13

FAGOCITOSIS
Los polimorfonucleares neutrfilos de la sangre y los macrfagos tisulares son
fagocitos o clulas especializadas en identificar microorganismos, incorporarlos
3

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 1)

a su citoplasma (fagocitarlos) y destruirlos. Los neutrfilos son clulas esfricas


de 12 a 15 mm, con prolongaciones ciliares y ncleo segmentado en tres a cinco
lobulillos; el citoplasma tiene dos tipos de grnulos: especficos (lisozima, colagenasa y elastasa) y azurfilos (lisosomas). Los macrfagos de los tejidos conjuntivos miden entre 10 y 30 mm dimetro, y tienen una estructura que se modifica
segn su estado de actividad. Las clulas mononucleares se originan a partir de clulas de la mdula sea que generan los monocitos de la sangre, los cuales migran
desde la luz de los capilares sanguneos hasta el tejido conjuntivo, donde terminan su diferenciacin aumentando de tamao y adquiriendo su capacidad fagoctica, para transformarse en macrfagos. Su superficie presenta numerosas prolongaciones digitiformes, su ncleo es no dentado y en su citoplasma presenta
numerosas vacuolas endocticas, lisosomas primarios y fagolisosomas. Los macrfagos activados tienen ms prolongaciones de membrana y un mayor nmero
de vacuolas, lisosomas, fagosomas y cuerpos residuales. Los macrfagos pueden
ser mviles o fijos. El conjunto de monocitos y macrfagos forma un sistema ampliamente distribuido de fagocitos, actualmente llamado sistema fagoctico mononuclear antes se conoca como sistema reticuloendotelial. Dependiendo del
tejido en que se encuentren es el nombre que toman; en la piel y otros tejidos est
representado por los histiocitos, en el pulmn por los macrfagos alveolares, en
los sinusoides hepticos por las clulas de Kupffer, en el rin por las clulas mesangiales glomerulares y en el sistema nervioso central por la microgla. Hay
tambin macrfagos en las cavidades pleural y peritoneal, las articulaciones, los
ganglios linfticos y el bazo. Por su ubicacin estratgica los macrfagos detectan precozmente patgenos que ingresan por va inhalatoria (macrfagos alveolares) o por el tubo digestivo (clulas de Kupffer). Los macrfagos del bazo funcionan tambin como filtro activo de bacterias que alcanzan el torrente
sanguneo. Los macrfagos expresan receptores para ciertas quimiocinas, especialmente interleucina (IL) 8, as como para pptidos (que son generados cuando
se activa el complemento como C5a), adems del factor activador plaquetario,
la prostaglandina E y el leucotrieno B4. La unin de los ligandos a estos receptores induce migracin de la sangre a travs del endotelio y la produccin de sustancias microbicidas mediante la activacin del estallido respiratorio. Los macrfagos expresan tambin receptores para las porciones de fragmento cristalizable
(Fc) de los anticuerpos de clase IgG, especialmente IgG1 e IgG3 (FcgRI). La fibronectina, el fibringeno, la lectina de manosa y la protena C reactiva tienen
la capacidad de revestir microorganismos como opsoninas inespecficas. Posteriormente, el fagosoma donde se encuentra el microorganismo se fusiona con el
lisosoma formando los fagolisosomas, en los que las enzimas proteolticas entran
en contacto con el microorganismo y lo destruyen. Los lisosomas son ricos en
elastasa, una serina proteasa de amplia especificidad. Adems, los macrfagos
reconocen la presencia intracelular de DNA bacteriano respondiendo a travs de

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Principios bsicos en inmunologa y alergia

la produccin de citocinas e interferones. La fagocitosis es un proceso dependiente del citoesqueleto que consiste en el englobamiento de partculas grandes (> 0.5
mm de dimetro). Se utilizan los receptores de superficie para unirse a un microorganismo y extender una proyeccin de su membrana en forma de copa alrededor
del microorganismo; cuando la copa se extiende ms all del dimetro de la partcula la porcin superior se cierra y forma una vescula intracelular (fagosoma).
Un segundo mecanismo microbicida consiste en la conversin cataltica de oxgeno molecular en los radicales libres, que son agentes oxidantes muy reactivos
que destruyen los microorganismos.410
Los eosinfilos son granulocitos derivados de la clula madre pluripotencial
en la mdula sea, la sangre o el tejido, y se puede reconocer por su ncleo comnmente bilobulado y los grnulos eosinoflicos caractersticos de color rojo
anaranjado en su citoplasma, cuyo tamao oscila entre 9 y 18 mm de dimetro,
y contienen una menor cantidad de grnulos que los neutrfilos (aproximadamente 200 grnulos). Los grnulos del eosinfilo son esfricos, de 0.5 mm de dimetro, y entre sus componentes principales incluyen una peroxidasa del eosinfilo bioqumicamente diferente a la de los neutrfilos; tambin alojan en sus
grnulos catalasa, dos enzimas de la bcatalasa lipdica (enoilCoA hidratasa y
cetoacilCoA tiolasa) y una flavoprotena: la acilCoA oxidasa. Los grnulos
tambin poseen caractersticas de protenas bsicas del eosinfilo, protena bsica mayor que tiene una fuerte afinidad por los colorantes cidos, como la eosina
(tincin de Wright), a la cual se debe la tincin roja intensa de los grnulos, protena catinica eosinoflica y neurotoxina derivada del eosinfilo. Ms de la mitad
de los grnulos son protenas bsicas mayores, de actividad citotxica en los parsitos, que tambin inducen la liberacin de histamina por parte de los basfilos
y los mastocitos. Las otras protenas bsicas pueden provocar la formacin de poros transmembrana; se cree que participan en el dao tisular. Los eosinfilos tambin, proteoglucanos, IL6, factor de necrosis tumoral alfa, factor transformador
de crecimiento alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos. El periodo de vida de un eosinfilo es relativamente corto; tiene un lapso de
maduracin en la mdula sea de 2 a 6 das, una vida media en la circulacin de
6 a 12 h y un periodo de residencia en el tejido conjuntivo de unos cuantos
das.1113

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO
DE PATRN Y RECEPTORES TIPO TOLL
El reconocimiento de los patgenos por parte de los macrfagos y otras clulas
de la respuesta inmunitaria innata es mediado por un grupo de receptores que es-

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 1)

tn codificados en la lnea germinal, los cuales se han denominado receptores de


reconocimiento de patrn, o patternrecognition receptors (PRR). Los receptores que reconocen patrones moleculares conservados presentes en los microorganismos patgenos, pero no en los tejidos propios, se denominan patrones moleculares asociados a patgenos, o pathogenassociated molecular patterns (PAMP),
y son esenciales para la supervivencia y patogenicidad del microorganismo, con
capacidad para inducir una fuerte respuesta del sistema inmunitario innato. Este
mecanismo de reconocimiento le permite a las clulas fagocticas poner en marcha un sistema rpido de defensa, en el que carecen de memoria inmunitaria y no
mejora de manera importante tras un segundo contacto con el mismo patgeno.
Entre los receptores de membrana que participan en la respuesta inmunitaria innata implicados en el reconocimiento de patgenos destacan los receptores endocticos (receptores depuradores, receptor de manosa, receptor de glucano y
CD14), que participan en el proceso de fagocitosis; por otro lado, estn los receptores activadores que inducen otras respuestas, como la secrecin de citocinas y
quimiocinas. Los receptores tipo toll han cobrado una gran importancia hoy en
da (tolllike receptors, o TLR), ya que participan en la respuesta inmunitaria induciendo la sntesis de pptidos antimicrobianos, que poseen especificidad en el
reconocimiento de patrones moleculares asociados con patgenos (PAMP) y desempean un papel importante en el inicio de la respuesta inmunitaria innata. Los
TLR son protenas transmembrana tipo I que se expresan en distintas clulas del
sistema inmunitario, como los neutrfilos, los macrfagos, las clulas dendrticas
y algunas subpoblaciones de linfocitos. Los diferentes TLR identificados hasta
el momento difieren en los ligandos que reconocen, en el patrn de expresin y
probablemente en los genes que inducen; hasta el momento se han descrito 11
TLR en el ser humano.1418

COMPLEMENTO
Los carbohidratos estructurales comunes encontrados en las superficies de muchos parsitos desencadenan el ataque del complemento, mientras que las molculas de carbohidrato de las clulas propias no activan el complemento. El complemento se define como un sistema funcional de 30 protenas del suero, que
interaccionan entre s de modo regulado formando una cascada enzimtica que
permite una amplificacin de la respuesta humoral. La activacin y fijacin del
complemento a los microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmunitario, que facilita la eliminacin del antgeno y genera una
respuesta inflamatoria. La mayora de los componentes del complemento se sintetizan en el hgado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan clulas epiteliales

Principios bsicos en inmunologa y alergia

y el factor D en el adipocito. Adems, existen varios receptores especficos para


distintos componentes activados del complemento, localizados en distintas poblaciones de leucocitos. La activacin y fijacin del complemento tiene como resultado la lisis del microorganismo o la clula opsonizada, el aumento de la quimiotaxis sobre los fagocitos, funcionan como anafilotoxinas en el control de la
respuesta inflamatoria y amplifican la respuesta humoral especfica para la eliminacin de los inmunocomplejos. Existen tres rutas de activacin del complemento: la clsica, la alterna y la de las lectinas. La ruta clsica conecta con el sistema
inmunitario adquirido por medio de su interaccin con inmunocomplejos. La ruta
alternativa se conecta con el sistema de inmunidad natural o innata, e interacciona
directamente con la superficie del microorganismo y la ruta de las lectinas; es una
especie de variante de la ruta clsica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, por lo que pertenece al sistema de inmunidad natural o innata.1922

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CLULAS B Y ANTICUERPOS
Las clulas B representan aproximadamente de 5 a 15% de todos los linfocitos
circulantes; se originan a partir de clulas madre (stemcell). El proceso se desarrolla inicialmente en entornos libres de antgenos extraos en la mdula sea.
Los progenitores se van diferenciando y migran hacia el interior de la mdula,
estableciendo diversas interacciones con las clulas estromales. Los linfocitos B
maduros son clulas inmunitariamente aptas cuando se localizan en los ganglios
o en el bazo, que es donde se encuentran de manera ms eficaz con los antgenos;
asimismo, poseen en su membrana inmunoglobulinas (Ig) que actan como receptores de los antgenos, de tal manera que cuando se produce su unin a ellos
se activan, proliferan, se diferencian a clulas plasmticas productoras de Ig y a
clulas de memoria, listas para una pronta activacin en caso de la entrada del
mismo antgeno en prximos eventos. Las inmunoglobulinas, adems de poder
actuar como receptores de linfocitos B, cuando se encuentran solubles pueden
llevar a cabo una gran variedad de acciones, que van desde la neutralizacin de
los antgenos hasta su colaboracin en la eliminacin de antgenos mediante los
fenmenos de opsonizacin celular y la activacin del complemento. Todo ello
se conoce como respuesta inmunitaria humoral, la cual es de una gran importancia frente a microorganismos patgenos y, por lo tanto, para la defensa del organismo. Las inmunoglobulinas son sustancias de gran importancia en la defensa
del organismo, dado que tienen la capacidad de identificar y colaborar en la destruccin de antgenos extraos al organismo. Adems, son las principales responsables en lo que se ha denominado respuesta inmunitaria humoral, cuyo funcionamiento normal es imprescindible para la defensa en contra de los organismos.

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 1)

Las inmunoglobulinas se pueden encontrar bien unidas a las membranas de los


linfocitos B o de forma soluble. En el primer caso actan como receptores para
antgenos, con el fin de iniciar la activacin de linfocitos B, mientras que en el
segundo caso, cuando se encuentran solubles, actan neutralizando y colaborando en la destruccin de los antgenos. Se distinguen cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgA, IgG, IgD e IgE, cada una de las cuales tiene ciertas caractersticas diferenciales y distintas funciones. Las interacciones celulares entre
linfocitos Th, linfocitos B y APCs (macrfagos, clulas B y clulas dendrticas)
desencadenan la respuesta inmunitaria y la sntesis de anticuerpos. Existe un reconocimiento del complejo AgMHC II por parte del TCRCD4, produciendo
liberacin de interleucinas hacia la clula presentadora de antgeno o hacia la clula B. Las interleucinas son protenas secretadas por los linfocitos Th (cooperadores). Un grupo de linfocitos va hacia las clulas plasmticas productoras de
anticuerpos, mientras que otro grupo va hacia las clulas de memoria. Este proceso ocurre cuando los linfocitos B actan como clulas presentadoras de antgenos. Tras el reconocimiento de los linfocitos Th y los linfocitos B surge la liberacin de interleucinas que se unen a los receptores de los linfocitos B. Esas
interleucinas son responsables de que un linfocito B se diferencie a clula de memoria o clula plasmtica; para la diferenciacin a clulas plasmticas se requiere
la actuacin de la IL4. Ante una nueva exposicin al Ag, las clulas de memoria
desencadenan de nuevo la respuesta inmunitaria por el paso de clula de memoria
a clula plasmtica, mediado por la IL6; la respuesta es ms rpida y ms amplificada. Al primer conjunto de sucesos se les denomina respuesta primaria; al segundo conjunto se le llama respuesta secundaria.
En la respuesta primaria existe predominio de IgM, mientras que en la secundaria predomina IgG. Una vez que maduran los linfocitos B, stos pueden reconocer al antgeno, tras lo cual experimentan una serie de cambios que conducen
a su expansin por proliferacin celular y culminan con la generacin de linfocitos B memoria y con su maduracin hasta convertirse en clulas secretoras de anticuerpos (clula plasmtica). Para una adecuada activacin de los linfocitos B
se requiere tambin el reconocimiento de un determinado antgeno por parte del
receptor de clula B (BCR), llamada primera seal; la presencia de linfocitos T
facilita una segunda seal necesaria a travs de las citocinas. Esto es, los linfocitos B, al igual que los linfocitos T, precisan de al menos dos seales para su activacin. Ciertas citocinas secretadas por los linfocitos T propician la proliferacin
y diferenciacin de las clulas B una vez que son estimulados por un antgeno.
Las clulas B expresan las molculas de activacin CD80 y CD86 que interactan
con la molcula CD28 de linfocitos T para una buena activacin; tambin es de
gran importancia la molcula CD40L que se une a CD40, presentes en linfocitos
T y B, respectivamente, para que estos ltimos puedan activarse y diferenciarse
de manera adecuada.2328

Principios bsicos en inmunologa y alergia

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CLULAS T Y CITOCINAS
Las clulas T se desarrollan en el timo a partir de clulas madre; despus expresan
receptores antignicos especficos y se diferencian en dos subgrupos. Uno expresa el marcador CD4 y el otro el CD8, los cuales constituyen diferentes poblaciones: los linfocitos T cooperadores o auxiliadores (helper), los citotxicos y los
supresores. Sus funciones consisten en ayudar a las clulas B a producir anticuerpos, reconocer y destruir a los patgenos y controlar el nivel y la calidad de la
respuesta inmunitaria; adems, los linfocitos T poseen un mecanismo de reconocimiento antignico distinto al de los linfocitos B. En el caso de los linfocitos T,
el antgeno primero es degradado y procesado en el interior de las clulas presentadoras de antgeno (APC) y despus los pptidos resultantes son presentados a
los linfocitos T, que los reconocen a travs del receptor de las clulas T (TCR);
este receptor est formado por la asociacin de dos cadenas polipeptdicas polimrficas (TCRa y TCRb), que constituyen las dos variantes de este receptor,
junto al cual se encuentra un grupo de molculas de membrana llamado colectivamente CD3, formando as el complejo TCR/CD3. El TCR tiene la misin reconocer al antgeno (pptido) unido a la molcula de histocompatibilidad. La activacin se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce la
molcula HLA junto al pptido esta unin es especfica. A su vez, a los receptores HLA clases II y I se unen los receptores CD4 y CD8, respectivamente, con
lo cual se fortalece la interaccin entre TCR y HLA ms el pptido. As, los linfocitos Th colaborarn en la posterior regulacin de otras clulas, tales como NK,
linfocitos B y Tc (citotxicos) o macrfagos, mientras que los linfocitos Tc activados ejercern su funcin citotxica mediante la destruccin de clulas blanco.
Las clulas T CD4 desempean un papel central en la proteccin inmunitaria mediante su capacidad para cooperar con las clulas B para la produccin de anticuerpos, la induccin de macrfagos para el desarrollo de una mayor actividad
microbicida, el reclutamiento de neutrfilos, eosinfilos y basfilos en los sitios
de infeccin e inflamacin, y la produccin de citocinas y quimiocinas para orquestar toda la respuesta inmunitaria. A partir de la labor pionera de Mossman
y Coffman en 1986, que muestran que las clulas T CD4 a largo plazo podran
subdividirse en dos grupos, las que hicieron IFNg como su firma de citocinas
y las que producen IL4, se ha constatado que las clulas T CD4 no son un conjunto unitario de clulas, sino que representan una serie de diferentes poblaciones
de clulas con funciones diferentes. A las clulas T vrgenes CD4 se les han abierto cuatro poblaciones hasta el momento (y quiz ms) que las distinguen por determinadas seales que reciben durante su primera interaccin con el antgeno.
Estas cuatro poblaciones son Th1, Th2, Th17 y clulas T reguladoras naturales
(Treg) y reguladoras inducidas (iTreg). Los fenotipos de la Th1 y la Th2 de clulas T a largo plazo son las ms estudiadas; las clulas Th1 se consideran funda-

10

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 1)

mentales para la inmunidad a microorganismos intracelulares y las clulas Th2


de inmunidad a muchos agentes patgenos extracelulares, incluyendo helmintos,
en especial procesos alrgicos.23,25,2931

LAS CLULAS Th: PRODUCCIN


DE CITOCINAS Y FUNCIONES
Las clulas Th desempean un papel decisivo en la orquestacin de la respuesta
inmunitaria adaptativa. Ejercen las funciones principalmente a travs de la secrecin de citocinas y quimiocinas que activan a las clulas diana. Las clulas Th1
dirigen la respuesta inmunitaria contra patgenos intracelulares. Sus principales
productos son las citocinas IFNg, la linfotoxina la IL2. El IFNg producido por
las clulas Th1 es importante en la activacin de macrfagos para aumentar su
actividad microbicida. Por otra parte, la IL2 estimula a las clulas CD8 para la
formacin de clulas CD8 de memoria. Las clulas Th2 responden a la defensa
contra parsitos extracelulares, incluyendo helmintos. Son importantes en la induccin y persistencia de asma y otras enfermedades alrgicas. Las clulas Th2
producen IL4, IL5, IL6, IL9, IL10, IL13 e IL25. La IL4 es la citocina
que promueve la diferenciacin de las clulas Th2 y es el principal mediador para
que la clula B pueda hacer el cambio de produccin de IgM a IgE (switch). La
IL5 desempea un papel fundamental en el reclutamiento y la produccin de eosinfilos, adems de su efecto sobre los mastocitos y los linfocitos. La IL9 induce la produccin de mucina en las clulas epiteliales. La IL10, producida por
las clulas Th2, suprime la proliferacin de las clulas Th1; adems, puede suprimir la funcin de las clulas dendrticas. La IL13 es el efector de citocinas en
la expulsin de helmintos y en la induccin de hipersensibilidad de las vas respiratorias. La IL25 (tambin conocida como IL17E), adems de ser una citocina
de perfil Th2, aumenta la produccin de IL4, IL5 e IL13. Curiosamente, la
IL25 tambin es producida por las clulas epiteliales pulmonares en respuesta
a los alergenos. Esta interleucina acta como un factor de iniciacin, as como
de amplificacin de las respuestas de Th2. y puede inducir la produccin de quimiocinas (CCL5) y eotaxinas (CCL11) que reclutan eosinfilos. Las clulas
Th17 actan en respuesta inmunitaria contra bacterias extracelulares y hongos.
Estas clulas son las responsables de participar en la induccin de muchos rganos especficos de las enfermedades autoinmunitarias. Las clulas Th17 producen IL17 bis, IL17F, IL21 e IL22. La IL17 bis fue clonada como CTLA8;
la IL21 producida por las clulas Th17 es un factor de estmulo para la diferenciacin Th17 y sirve como amplificador positivo de regeneracin, as como IFN
g, Th1 e IL4 de clulas Th2. La IL21 tambin acta en las clulas T CD8, las

Principios bsicos en inmunologa y alergia

11

clulas B, las natural killer y las clulas dendrticas. La IL22 es producida por
las clulas Th17 mediante la IL6 o la IL23, y mediada por la activacin de
Stat3; el TGFb inhibe la expresin de IL22. Tambin la IL22 protege a los
hepatocitos en la inflamacin aguda heptica. Sorprendentemente, la IL22 responde contra los patgenos bacterianos, como Klebsiella pneumoniae y Citrobacter rodentium. Las clulas T reguladoras (Treg) desempean un papel fundamental en el mantenimiento de autotolerancia, as como en la regulacin de la
respuesta inmunitaria. El aumento del nmero de las clulas T reguladoras y la
mejora de su funcin de supresin pueden ser beneficiosos para el tratamiento
de enfermedades autoinmunitarias y para la prevencin del rechazo de aloinjerto.
De hecho, las clulas Treg estimuladas in vitro con antgenos previenen tanto el
rechazo agudo como el crnico en aloinjerto en estudios en ratones. Por otro lado,
el agotamiento de las clulas Treg o la inhibicin de su funcin podra aumentar
la inmunidad contra los tumores y agentes infecciosos crnicos. Las clulas Treg
ejercen sus funciones represivas a travs de varios mecanismos, algunos de los
cuales requieren un contacto clulaclula. Las bases moleculares de la represin, en algunos casos, ocurren a travs de su produccin de citocinas, incluyendo
TGFb, IL10 e IL35. El TGFb producido por las clulas Treg tambin puede
dar lugar a la induccin de clulas T reguladoras inducidas (iTreg) de clulas T
vrgenes CD4. Aunque el TGFb no es absolutamente necesario para la represin
en algunos entornos, sobre todo in vitro, es muy importante en la mediacin de
represin en varias circunstancias in vivo. Por lo tanto, la IL10 es esencial para
la produccin Treg mediada para la prevencin y la cura de la enfermedad inflamatoria intestinal.3235

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Se agradece a Beatriz Espinosa la preparacin de este captulo.

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 1)

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2
Abordaje diagnstico de las
enfermedades alrgicas
Norma E. Martnez Jimnez, Billy Verdejo Hernndez

La base de cualquier diagnstico requiere una buena historia clnica y examen


fsico; sin embargo, el diagnstico no se puede limitar slo a los sntomas. Las
enfermedades alrgicas presentan mltiples signos y sntomas que algunas veces
son difciles de distinguir de condiciones similares de origen no alrgico.
A continuacin se mencionan los signos y sntomas ms frecuentes y, al mismo
tiempo, ms fidedignos para realizar un diagnstico de enfermedad alrgica.

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EOSINOFILIA
La proporcin de eosinfilos en sangre perifrica no es constante y guarda relacin con la edad, el sexo y otros factores. As, en los recin nacidos el recuento
de eosinfilos es superior al observado en el resto de los grupos etarios (de 5 a
8% en los recin nacidos vs. 1 a 3% en los adultos) y es mayor en la mujer que
en el hombre, sobre todo en la primera fase del ciclo menstrual y durante el embarazo; asimismo, se observan variaciones del ritmo circadiano, asociadas con las
secreciones corticosuprarrenales, que determinan que la proporcin de eosinfilos en sangre perifrica sea mxima al anochecer. No obstante, todo incremento
de la proporcin de eosinfilos se debe diferenciar de las variaciones relativas dependientes del recuento de leucocitos, por lo que es aconsejable realizar un recuento diferencial en la biometra hemtica. Los eosinfilos tienen las siguientes
caractersticas funcionales: actan como clulas fagocitarias, intervienen en la
13

14

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 2)

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y participan en el control de las


reacciones de hipersensibilidad tipo I.1,2 Se considera que existe eosinofilia perifrica cuando el recuento de eosinfilos es igual o superior a 0.5 x 109 clulas/L;
dicha eosinofilia puede ser arbitrariamente clasificada como baja o discreta (menos de 1.5 x 109/L), moderada (entre 1.5 y 5.0 x 109/L) o elevada (ms de 5.0 x
109/L).4 El espectro etiolgico de las eosinofilias es amplio, por lo que reconocen
orgenes infecciosos, parasitarios, alrgicos, hematolgicos, etc.3,4
La eosinofilia como signo biolgico de una enfermedad parasitaria se produce
en las helmintiasis y en las miasis, aunque algunas protozoosis (p. ej., amebiasis,
blastocistosis, fasciolosis, giardiasis, toxoplasmosis y triquinosis) tambin presentan este fenmeno.
Al respecto, cabe sealar que no es constante el recuento de eosinfilos a lo
largo de la parasitacin en una determinada helmintosis y que no todas las helmintosis inducen recuentos similares de eosinfilos, lo cual lleva al anlisis de
la evolucin de la eosinofilia en el transcurso de las helmintosis y los factores que
median el recuento de estas clulas.59
Por otro lado, los eosinfilos son clulas que participan en los mecanismos inflamatorios que se presentan en los padecimientos alrgicos, expresando en su
superficie receptores para la IgE. El receptor de baja afinidad para la IgE (FceRII/
CD23) se ha implicado en la regulacin de la sntesis de IgE, por lo que es posible
que los pacientes con asma y rinitis alrgica presenten una mayor expresin de
CD23 en los eosinfilos.3

CITOLOGA NASAL
La citologa nasal es un estudio sencillo y de bajo costo que se utiliza de manera
rutinaria en muchos servicios de alergia para ayudar a diferenciar, por ejemplo,
los procesos infecciosos de los alrgicos. Con un hisopo se realizan hasta tres
muestras del tercio inferior de ambas fosas nasales, para reportar los diferentes
tipos celulares, que incluyen clulas epiteliales (que son clulas superficiales),
la cuales pueden sufrir cambios, como metaplasia; clulas no epiteliales, como
polimorfonucleares presentes en los procesos infecciosos; y eosinfilos, presentes en procesos alrgicos.
El recuento de dichos eosinfilos se hace en 10 campos, con un resultado dado
en porcentaje y considerando una positividad mayor de 20%. Su positividad apoya el diagnstico de rinitis alrgica y su negatividad no excluye este diagnstico,
sin olvidar que existen condiciones con un alto porcentaje de eosinfilos sin proceso de alergia, como sucede en el sndrome de Nares (rinitis eosinoflica no alrgica).10

Abordaje diagnstico de las enfermedades alrgicas

15

Cuadro 21. Valores de la media geomtrica para la IgE srica total segn edad
Edad

IgE UI/mL

0a3
3a4
4a7
7 a 14
Adultos

<10
< 25
< 50
<100
< 50

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IgE SRICA TOTAL


Las enfermedades alrgicas o reacciones de hipersensibilidad inmediata se conocen como reacciones de dao inmunitario tipo I y se presentan minutos despus
de que ocurre la reaccin antgenoanticuerpo. En contacto con un alergeno especfico la IgE media la liberacin de sustancias activas, como la histamina (ya preformada en clulas cebadas), las prostaglandinas y los leucotrienos (sustancias
de neoformacin), que resultan en cuadros clnicos que van desde la rinitis alrgica, la urticaria y el asma bronquial hasta el choque anafilctico generalizado.11
El descubrimiento del papel de la IgE en las enfermedades alrgicas ha dado lugar
a una nueva generacin de ensayos diagnsticos in vitro para probar la sensibilidad a los alergenos. El primero se desarroll con base en inmunoensayos para
cuantificar la concentracin srica de la IgE total. Es indispensable conocer los
mtodos y los valores de referencia para la cuantificacin de la IgE (tcnica de
ELISA, nefelometra, ImmunoCAPr, etc.), ya que todos ellos varan; en trminos generales, se puede decir que los valores de la media geomtrica para la IgE
srica total de acuerdo con la edad son los que se presentan en el cuadro 21.1215
Las determinaciones de los niveles normales de IgE srica en una poblacin
saludable de personas no alrgicas se complica por el hecho de que algunas personas pueden tener alergia subclnica (sensibilizacin a alergenos sin manifestaciones clnicas) y, por lo tanto, niveles anormales de IgE srica. Otras condiciones
que elevan los niveles de IgE son las enfermedades parasitarias y la depresin del
sistema inmunitario mediada por clulas.1619 Por lo tanto, aunque el nivel de IgE
total en suero se considera til en la evaluacin de un paciente alrgico, es ms
importante la demostracin de IgE alergenoespecfica en el suero de un paciente
o la realizacin de pruebas cutneas y la valoracin de la IgE srica total hechas
en combinacin.20

IgE ESPECFICA
La medicin in vitro de la IgE alergenoespecfica (conocida comnmente como
RAST) es especialmente til cuando la piel no se puede utilizar para realizar las

16

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 2)

pruebas, stas no se pueden interpretar debido a dermatitis generalizada, el paciente debe seguir tomando medicamentos para el control de su enfermedad (p.
ej., antihistamnicos) o hay situaciones de alergia alimentaria; asimismo, presenta la ventaja de que, por ser in vitro, el paciente no corre riesgo alguno de reacciones adversas, como sucede en las pruebas cutneas, en las que puede sufrir choque anafilctico.2123
Gracias a los datos recibidos de los distintos patrocinadores, la Food and Drug
Administration ha sealado que la concordancia de la IgEespecfica con las
pruebas cutneas a diferentes alergenos vara y puede ir desde ms de 80% para
algunos alergenos hasta menos de 20% para otros. Desde enero de 1990 el prospecto incluye que debe existir una concordancia para cada alergeno RAST con
prueba cutnea que no sea inferior a 65%, con el fin de alertar a los usuarios de
RAST como causa potencial de falsos negativos para las alergias a los alimentos;
este conocimiento se debe tener presente para considerar las limitaciones de su
uso. Cuando se realizan las pruebas de alergia a los alimentos es posible que no
se detecten los anticuerpos IgE circulantes si se dirigen a formas alteradas de los
alergenos (p. ej., cocidos, procesados o digeridos) y la alteracin de las formas
no estn presentes en la misma forma que los alergenos alimentarios que se utilizan en la prueba.18,21,23,25 Otras dos pruebas de alergias a los alimentos, objeto de
preocupacin cientfica, son las pruebas de citotoxicidad y la medicin de los niveles sricos de anticuerpos IgG e IgG4 especfica a alergenos alimentarios. Los
datos clnicos de estas dos pruebas no son concluyentes para el diagnstico de las
alergias alimentarias, ya que se ha detectado una escasa correlacin entre el resultado positivo de la pruebas y el cuadro clnico de los pacientes.26
Las pruebas RAST no son tiles para evaluar reacciones seudoalrgicas, las
cuales no son mediadas por la IgE (p. ej., intolerancia alimentaria no alrgica, reaccin a los morfnicos y la Aspirinar, urticarias fsicas, angioedema sin urticaria,
etc.). Las pruebas se deben solicitar para un determinado antgeno, con base en la
historia clnica. Las pruebas no tienen ningn beneficio en la deteccin de antgenos sin especificar.
De lo anterior se deduce que las solicitudes no se deben generalizar para la deteccin de antgenos. Los resultados de la prueba se deben interpretar en conjuncin con los hallazgos clnicos y siempre debe hacerlo una persona entrenada para ello.18,21,22,25
Asimismo, es indispensable conocer los mtodos y los valores de referencia
para la IgE especfica, ya que varan segn el mtodo, aunque en trminos generales se considera que los valores para la IgE especfica de acuerdo con las clases
se presentan en el cuadro 22.
Hay que recordar que el diagnstico definitivo de enfermedad alrgica no se
debe basar exclusivamente en el resultado de la IgE alergenoespecfica, sino que
es necesario que exista una concordancia con el cuadro clnico.21

Abordaje diagnstico de las enfermedades alrgicas

17

Cuadro 22. Valores para la IgE especfica segn clases


Clase

IgE (KU/L)

Resultado

0
0/1
1
2
3
4
5
6

< 0.10
0.1 a 0.34
0.35 a 0.69
0.7 a 3.4
3.5 a 17.4
17.5 a 49.9
50.0 a 99.9
w 100

Negativos
Equvocos/lmite
Bajos positivos
Moderados positivos
Positivos
Positivos muy altos
Positivos muy altos
Positivos muy altos

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PRUEBAS CUTNEAS
El diagnstico de las enfermedades alrgicas se ha basado principalmente en dos
tipos de pruebas in vivo: las pruebas cutneas y la provocacin con alergeno. En
el consultorio de los alerglogos el pivote fundamental para confirmar la respuesta alrgica son las pruebas cutneas en sus diferentes modalidades.27
Las pruebas cutneas en la piel indican slo la presencia de IgE alergenoespecfica (sensibilizacin) y no necesariamente alergia clnica (sntomas alrgicos
con exposicin). Las pruebas se hacen por puncin epicutnea (Prick y Prick modificada) y por intradermorreacciones. El mtodo epicutneo es hoy en da el ms
utilizado, debido a su accesibilidad y bajo riesgo de reacciones de tipo anafilctico; tambin es reconocido como el mtodo que ms falsos negativos presenta. La
literatura sugiere que cuando la prueba de Prick resulte negativa, pero exista un
fundamento clnico, se deben realizar pruebas intradrmicas, ya que stas tienen
ms alta sensibilidad; asimismo, las pruebas intradrmicas que resultan negativas
tienen un alto valor predictivo, por lo que son ms sensibles para detectar bajos
niveles de alergia. Las otras consideraciones que hay que tomar en cuenta cuando
se realizan pruebas cutneas, independientemente de la modalidad, son la estandarizacin de alergenos, el uso de medicamentos (como antihistamnicos) y el ritmo circadiano en cualquier modalidad que sea usada. Las pruebas del parche tienen valor en primera instancia para determinar cualquier hipersensibilidad tipo
IV (mediada por clulas) y tambin para el diagnstico de alergia alimentaria en
nios con sntomas gastrointestinales; su combinacin con otras determinaciones
diagnsticas de alta sensibilidad, como la IgE srica especfica y la prueba de
Prick, aumenta su valor predictivo.2731
Se reconocen otras modalidades de pruebas para el diagnstico de pacientes
alrgicos, las cuales incluyen pruebas de reto nasal o bronquial para el diagnstico de las enfermedades alrgicas por inhalacin y pruebas de reto orales para el

18

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 2)

diagnstico de las alergias alimentarias. El uso de pruebas de provocacin debe


ser doble ciego o ciego simple, para que su valor diagnstico sea ms alto.3235

RADIOLOGA E IMAGEN
Los estudios radiogrficos simples siguen teniendo un lugar importante en el estudio de los senos paranasales y los campos pulmonares, los cuales son sitios diana de procesos alrgicos. Actualmente se cuenta con la tomografa lineal y la tomografa computarizada, que ofrecen informacin muy valiosa por s mismas,
as como cuando se practican adicionalmente al estudio radiogrfico tradicional.
Los senos paranasales son estructuras pares que toman su denominacin del hueso que los contiene, como son el frontal, el esfenoidal, las celdillas etmoidales y
el maxilar superior; se comunican con la fosa nasal y estn recubiertos por membrana mucosa, lo cual permite entender el mecanismo de difusin de cualquier
proceso patolgico. La neumatizacin y expansin de los senos ocurre durante
la primera y la segunda dcadas de la vida, por lo que toman su estructura final
en la adultez joven. El tamao de los senos vara considerablemente segn el individuo y siempre hay diferencia entre el lado derecho y el izquierdo en la misma
persona. El nivel hidroareo en un seno se debe a la acumulacin de sangre, pus
o exudado producido en exceso por la mucosa, por ejemplo, exudados en procesos alrgicos o inflamatorios de otra naturaleza.
Una exploracin del rostro mediante TAC produce imgenes que tambin
muestran las cavidades de los senos paranasales del paciente. La tomografa computarizada crea rpidamente imgenes detalladas de los senos paranasales. El
examen se puede usar para diagnosticar sinusitis o una infeccin en los senos paranasales, y encontrar plipos nasales o quistes de retencin. La resonancia magntica de los senos paranasales es un mtodo no invasivo para crear imgenes detalladas de dichas estructuras; a diferencia de las radiografas y la tomografa
computarizada, que utilizan radiacin, la resonancia magntica utiliza imanes y
ondas de radio potentes. El escner para la resonancia magntica contiene el
imn; el campo magntico producido por una resonancia magntica es aproximadamente 10 000 veces mayor que el de la Tierra. Este examen se puede solicitar
para evaluar el defecto congnito de los senos paranasales, la prdida del olfato
y la obstruccin de la va respiratoria nasal que no mejora con tratamiento, y para
determinar si los plipos nasales se han propagado ms all del rea de la nariz
y vigilar su progreso despus de la ciruga.36,37
La evaluacin de los senos paranasales (mediante las puntuaciones de Lund
y Mackay) con tomografa computarizada constituye parte de un grupo de herramientas diagnsticas, tales como la endoscopia nasal y las pruebas cutneas, para

Abordaje diagnstico de las enfermedades alrgicas

19

comparar puntuaciones con la eosinofilia nasal en la rinitis alrgica, la rinitis no


alrgica con eosinofilia (sndrome de Nares), la rinosinusitis crnica y la poliposis nasal. Cabe sealar que las clasificaciones de Lund y MacKay se estn convirtiendo en el estndar radiolgico en la rinosinusitis crnica. Adems, dichas puntuaciones estn siendo extrapoladas a la resonancia magntica con una buena
correlacin. Asimismo, se est valorando la tomografa computarizada de alta resolucin (HRCT) como mtodo no invasivo para valorar el fenmeno de remodelacin de la va area en el asma bronquial.3843

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CITOMETRA DE FLUJO EN ENFERMEDADES ALRGICAS


La incidencia de enfermedades alrgicas y reacciones anafilcticas se ha incrementado drsticamente durante los ltimos aos. El mtodo clsico del diagnstico de la alergia consiste en las pruebas cutneas, que en algunas situaciones pueden provocar reacciones que ponen en peligro la vida. Los mecanismos de
produccin de IgE mediada por el receptor de seales de activacin, posterior a
la liberacin de diversos mediadores, como la histamina, los leucotrienos (LT)
C4 y las linfocinas (como las interleucinas 4 y 13), han sido ampliamente descritos. Sin embargo, los mecanismos de expresin de las distintas protenas de la
membrana, que son la base de las mejores tcnicas disponibles de diagnstico,
y los diversos mecanismos no mediados por la activacin de IgE an no han sido
suficientemente descritos.44,45
La deteccin de alergenos por la activacin de los basfilos mediante citometra de flujo ha demostrado ser una herramienta til para el diagnstico de alergias; sin embargo, son relativamente pocos los informes que se han publicado
hasta ahora. Cuando se presenta un reto con alergenos especficos no slo los basfilos secretan mediadores vasoactivos cuantificables, sino que existe la expresin de diferentes marcadores que se pueden detectar de manera eficaz por citometra de flujo, mediante el uso de anticuerpos monoclonales especficos. Los
marcadores CD203c y CD63 se han mostrado recientemente como marcadores
especficos de activacin de basfilos, que est regulada hasta despus del desafo con alergeno en pacientes sensibilizados; el CD203c tiene una mayor expresin en la activacin que el CD63. El CD200R se est estudiando en modelos murinos como marcador de activacin de los basfilos en enfermedades parasitarias
e infecciones por helmintos. Aunque los mtodos de citometra de flujo son muy
sofisticados y caros, podran ser una buena alternativa en pacientes con riesgo de
graves reacciones anafilcticas o resultados de la prueba contradictorios.
Recientemente se seal que los basfilos son responsables del inicio y la amplificacin de la respuesta alrgica; se ha descubierto una nueva funcin como

20

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 2)

clulas presentadoras de antgeno, lo que indica que pueden ser clulas diana para
la teraputica alrgica, de ah la importancia de incluir al basfilo en el abordaje
diagnstico de las enfermedades alrgicas.4650

CONCLUSIONES
La evaluacin de las enfermedades alrgicas se debe basar en la historia de cada
paciente y en el suficiente entendimiento de las pruebas diagnsticas para abordar los padecimientos, utilizando la informacin para:
1. Determinar el orden de las pruebas de alergia para diagnstico.
2. Interpretar los resultados.
3. Desarrollar un adecuado plan de tratamiento.

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Temas de inmunologa y alergias

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Seccin II
Enfermedades alrgicas

Seccin II. Enfermedades alrgicas

3
Conjuntivitis alrgica
Gabriel Uribe Padilla

INTRODUCCIN
Existen diversos padecimientos inflamatorios oculares que pueden ser debidos
a mecanismos de hipersensibilidad tipo 1 o bien a mecanismos de dao inmunitario. Entre las enfermedades alrgicas que afectan el ojo se pueden considerar diversos espectros de presentacin, los cuales son perennes o estacionales, como
la queratoconjuntivitis atpica, la conjuntivitis vernal y la conjuntivitis papilar
gigante, entre otras.

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EPIDEMIOLOGA
La alergia ocular es muy frecuente; la mayor parte de las veces acompaa a otros
sntomas de padecimientos alrgicos, como la rinitis, el asma, la dermatitis atpica y la urticaria alrgica.
Se estima que alrededor de 20% de la poblacin sufre alguna enfermedad atpica. En EUA 18% de la poblacin padece rinitis alrgica o conjuntivitis alrgica,
lo cual equivale a cerca de 40 millones de personas. La frecuencia de la conjuntivitis alrgica puede variar de 5 a 22%, segn el rea estudiada.
Actualmente numerosos estudios apuntan a que los padecimientos alrgicos
se encuentran en constante aumento, as que es de esperar que poco a poco se
aprecie ese aumento tambin en los padecimientos oculares.

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 3)

FISIOPATOLOGA
La conjuntivitis alrgica estacional es el prototipo de un grupo de enfermedades
que se inician con la produccin de IgE especfica debida a algn alergeno
ambiental, el cual se encuentra en contacto con la superficie de la conjuntiva, provocando una activacin de los mastocitos locales. Igual que ocurre en otros padecimientos alrgicos, para presentar los sntomas se requiere siempre una sensibilizacin previa con la produccin secundaria de IgE y su unin a los receptores
de alta afinidad de los mastocitos que se encuentran en la conjuntiva.
Cuando hay exposicin por segunda vez al alergeno que dio origen a la IgE
se inicia la actividad mastocitaria con liberacin de histamina y mediadores preformados, as como activacin de la va del cido araquidnico.
Est bien documentado el papel de la histamina como causa de la respuesta
aguda conjuntival, ya que se ha demostrado que la superficie conjuntival tiene
los receptores H1 y H2, y que la estimulacin a cada uno de ellos brinda diferentes
respuestas. La respuesta a la activacin de los receptores H1 produce prurito intenso, mientras que la activacin de los H2 produce una mayor respuesta vasodilatadora de los vasos conjuntivales.
El metabolismo del cido araquidnico produce prostaglandinas por va de la
ciclooxigenasa, mientras que genera leucotrienos por va de la lipooxigenasa.
Ambos productos estn implicados en la respuesta alrgica ocular. Adicionalmente, existen otros mediadores que participan en el proceso alrgico, como la
protena bsica mayor derivada de los eosinfilos, que tiene una importante toxicidad epitelial, por lo que puede condicionar la formacin de lceras corneales
puntiformes o poner en riesgo la visin de los pacientes afectados. En los tipos
de respuesta alrgica ocular se han observado diversas anormalidades de los linfocitos T, como en la queratoconjuntivitis atpica de predominio Th1 y en la conjuntivitis vernal (Th2).
Sin embargo, existen mecanismos inmunitarios bien comprobados dependientes o independientes de la IgE especfica, que pueden generar cuadros muy
similares a los de la conjuntivitis alrgica, sin ser propiamente dicha enfermedad.
Se calcula que en EUA slo 10% de los pacientes con enfermedad respiratoria
alrgica cursan con manifestaciones oculares, debido a alergia local. Por ejemplo, el polen puede causar prurito, lagrimeo y enrojecimiento corneal slo por
reaccin local irritativa, sin que est asociada la presencia de IgE especfica.

CUADRO CLNICO
Existen varias formas de presentacin de los padecimientos oculares alrgicos,
entre las cuales estn la conjuntivitis alrgica, la queratoconjuntivitis atpica, la

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Conjuntivitis alrgica

27

queratoconjuntivitis vernal y la conjuntivitis papilar gigante. Existen dos formas


de presentacin que ponen en riesgo la capacidad visual del individuo; ellas son
la queratoconjuntivitis atpica y la queratoconjuntivitis vernal, por lo que son tomadas como formas graves de la enfermedad.
A su vez, la conjuntivitis alrgica se puede clasificar en perenne, que es causada por dermatofagoides y plumas, y en estacional, que se relaciona en mayor medida con el polen de pastos y malezas.
La queratoconjuntivitis vernal es una enfermedad alrgica que compromete
las conjuntivas tarsal y bulbar, como la crnea, pudiendo provocar una grave prdida visual y un gran deterioro de la calidad de vida del paciente. Los sntomas
ms frecuentes incluyen prurito, sensacin de cuerpo extrao, ardor, fotofobia,
epfora y descarga mucosa.
En la exploracin fsica es posible encontrar papilas tarsales superiores a 8
mm, coexistiendo con papilas limbares y compromiso corneal (queratitis punctata); dichas lesiones corneales pueden condicionar desde errores de refraccin
hasta queratocono.
La queratoconjuntivitis atpica es la manifestacin crnica de una serie de alteraciones de la superficie ocular en el contexto de una dermatitis atpica. Hasta
40% de los pacientes con dermatitis atpica pueden cursar con afeccin ocular,
manifestndose en forma bilateral y simtrica con prurito, epfora, fotofobia y
descarga mucosa perenne y persistente.
El examen fsico destaca el compromiso conjuntival inferior a nivel del frnix
y el tarso, donde adquiere un tinte plido, papilas gigantes en el tarso superior e
hiperemia crnica. Como el cuadro es crnico, pueden existir fibrosis subepitelial y formacin de simblfaron, as como complicaciones corneales en 75% de
los casos.
En el cristalino se pueden presentar opacidades subcapsulares anteriores o catarata polar posterior.
La queratoconjuntivitis papilar gigante fue descrita primariamente en los
usuarios de lentes de contacto; se puede presentar entre 1 y 5% de los usuarios
de lentes blandos y slo en 1% de los que usan lentes rgidos. Su fisiopatologa
es diferente a las anteriores, pues parece ser que el mecanismo de dao ocular es
un persistente trauma al tarso superior por cuerpo extrao, acompaado de depsito de protenas en la superficie del lente de contacto; sin embargo, en la citologa
ocular suele haber numerosos eosinfilos y mastocitos, ya desgranulados, as
como un incrementado conteo de CD4, por lo que se piensa que tiene dos mecanismos de dao inmunitario (tipo I y tipo IV). El cuadro clnico es dominado por
el prurito y la intolerancia a los lentes de contacto; durante la exploracin fsica
se encuentra evidencia de papilas gigantes tarsales, sin compromiso lmbico ni
corneal.

28

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 3)

Conjuntivitis

Alrgica

Aguda

Crnica

Estacional

Vernal

Perenne

Atpica

Infecciosa

Autoinmunitaria

No especfica

Viral

Penfigoide

Sndrome
de ojo seco

Bacteriana

Uvetis
Conjuntivitis
qumica

Inclusin

Epiescleritis

Fngica

Vasculitis

Papilar
gigante

Parasitaria
Figura 31. Diagnstico diferencial de conjuntivitis.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial incluye enfermedades oculares que pueden presentar
irritacin conjuntival (ojo rojo), prurito ocular y lagrimeo constante, por lo que
hay que descartar primariamente la etiologa infecciosa (viral y bacteriana) y los
padecimientos autoinmunitarios.
Una buena historia clnica que incluya antecedentes familiares y personales
de atopia, relacin o no con la exposicin a alergenos ambientales, horario y poca del ao de presentacin, y coexistencia de enfermedades sistmicas que pudieran explicar el cuadro o asociarse con l y una exploracin fsica completa conducirn a la correcta etiologa del padecimiento (figura 31).

TRATAMIENTO
El tratamiento exitoso consiste en la eliminacin del alergeno, evitando as el
contacto con el paciente. Sin embargo, muchas veces esto es difcil o imposible

Conjuntivitis alrgica

29

de lograr, ya que con mucha frecuencia los pacientes estn sensibilizados a varios
alergenos.
Para disminuir el contacto con los alergenos se pueden seguir algunas medidas
inespecficas, como el uso de lentes de sol, que sirven como barrera para evitar
la cada de partculas a la conjuntiva, y el uso de lgrimas artificiales, que actan
diluyendo el alergeno y los mediadores de la inflamacin.
Considerando los tipos de conjuntivitis y la gravedad de algunos de ellos, se
deber personalizar el tratamiento segn el caso. En general se utilizan antihistamnicos tpicos, como antazolina o levocabastina, inhibidores de la degranulacin del mastocito, antiinflamatorios no esteroideos y esteroides (stos se reservan para los casos severos).

Tratamiento general:
Identificar y suprimir los probables alrgenos
Suprimir la inflamacin con AINE tpicos y agentes vasoconstrictores
Estabilizadores de la membrana mastocitaria

Sospecha de
rinitis alrgica

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

No

Determinar si existe
algn agente irritativo
Medir la calidad y
cantidad de lgrimas
Lgrimas artificiales
Esteroides tpicos
Antihistamnicos
tpicos

Conjuntivitis alrgica aguda:


Sustitucin de lgrimas
Compresas fras
Vasoconstrictores con antihistamnicos
tpicos
Estabilizadores de mastocitos
Esteroides tpicos
Antihistamnicos sistmicos
Inmunoterapia especfica
Conjuntivitis vernal
Estabilizadores de mastocitos
Antihistamnicos tpicos y esteroides tpicos
Antihistamnicos sistmicos
Ocasionalmente pulsos de esteroides
Queratoconjuntivitis atpica
Esteroides tpicos
Antibiticos para infecciones concomitantes
por Staphylococcus aureus

Conjuntivitis papilar gigante


Descontinuar el uso de lentes
Antihistamnicos tpicos y estabilizador de mastocitos
Esteroides tpicos
Higiene de los lentes de contacto
Figura 32. Algoritmo de tratamiento de la conjuntivitis alrgica.

30

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 3)

La administracin de antihistamnicos sistmicos se ha relacionado con la exacerbacin de la sintomatologa y mayor incomodidad, debido a la disminucin
de produccin de lgrimas. En algunos estudios se ha corroborado una alteracin
en la secrecin de lgrimas y en los componentes de ellas, y se ha observado que
la loratadina tiene un efecto mayor y que el empleo de cetirizina tiene un efecto
menor (figura 32).

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Conjuntivitis alrgica

31

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

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32

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 3)

4
Rinitis alrgica
Nayeli Gabriela Jimnez Saab

DEFINICIN
Se denomina rinitis al sndrome producido por la inflamacin de la mucosa nasal,
caracterizada clnicamente por sntomas de obstruccin y estornudos en salva, y
acompaada de prurito, rinorrea hialina, anosmia en algunos casos y alteracin
del estado general de distinta intensidad.

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EPIDEMIOLOGA
Es una enfermedad frecuente, dado que se calcula que 20% de la poblacin de
EUA la padece; aproximadamente la mitad de esos casos son de causa alrgica.
Los nios son quienes ms padecen la rinitis y quienes ms atencin mdica
solicitan. De acuerdo con la informacin derivada del Estudio Internacional del
Asma y Alergia en Nios (ISAAC, por sus siglas en ingls), la prevalencia de rinitis alrgica va de 0.8 a 14.9% en nios de 6 a 7 aos de edad y de 14 a 39% en
los que tienen entre 13 y 14.
Se estima que la prevalencia mundial de rinitis alrgica va de 10 a 40% y que
tiene un gran impacto en la salud pblica, debido a su cronicidad y a que afecta
la calidad de vida, entorpeciendo el desarrollo escolar y la productividad, adems
de que constituye una carga econmica importante.

33

34

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 4)

Intermitente
Sntomas
menos de cuatro das/semana

Persistente
Sntomas
ms de cuatro das/semana

Leve
No interfiere con el sueo
Normalidad en las actividades
diarias
Actividades laborales y
escolares normales

Moderada a severa
Interfiere con el sueo
Interfiere con las actividades
diarias
Se presentan dificultades
laborales y escolares

Figura 41. Clasificacin actual de la rinitis alrgica.

CLASIFICACIN ACTUAL
En general se clasifica en alrgica y no alrgica, segn su etiologa. Entre las causas no alrgicas destacan los frmacos, las enfermedades obstructivas, las endocrinopatas atrfica, vasomotora y ocupacionales. La clasificacin de Allergic,
Rhinitis Impact Asthma (ARIA) la divide en cuatro grupos segn la frecuencia
de presentacin de sus sntomas y la intensidad de los mismos (figura 41).
De acuerdo con esta clasificacin, la rinitis se puede dividir en intermitente
leve, intermitente moderada a severa, persistente leve o persistente moderada a
severa.

ETIOLOGA
La rinitis puede ser aguda o crnica si dura ms de 14 das y ser de origen alrgico
o no alrgico. Entre los padecimientos sistmicos o locales que pueden causar
cuadros de rinitis se encuentran las infecciones, como la sinusitis crnica, el consumo crnico de algunos medicamentos (simpaticomimticos locales, aadrenrgicos y bagonistas), la estimulacin hormonal (hipotiroidismo, embarazo,
anticonceptivos, menopausia, etc.), la exposicin ocupacional a elementos irritantes y la rinitis vasomotora (por desequilibrio colinrgico o hiperplasia glandular y de las clulas caliciformes), granulomatosa (Wegener, sarcoidosis) o estructural (desviacin del tabique nasal, tumores o cuerpos extraos).

Rinitis alrgica

35

El paciente que padece rinitis de tipo alrgico suele tener una asociacin con
determinantes genticos, localizados en los cromosomas 4q2427 y 12q1424.
El desarrollo de este tipo de rinitis requiere factores ambientales especficos,
como son la exposicin al polen, el tabaquismo, los ambientes insalubres, un bajo
peso al momento de nacer y falta de lactancia materna.

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FISIOPATOLOGA
Un individuo con predisposicin gentica, que se expone por primera vez a un
alergeno (polen o molculas proteicas encontradas en el polvo domstico, como
heces de caros etc.) inicia una respuesta inmunitaria con perfil Th2, es decir, despus de la presentacin del alergeno por parte de las clulas dendrticas al linfocito T se realiza una activacin especfica del mismo con la produccin de inmunoglobulina E (IgE), que se adhiere a los receptores de alta afinidad encontrados
en mastocitos y eosinfilos; esta etapa se denomina fase de sensibilizacin y cursa asintomtica. Cuando los mastocitos, las clulas cebadas y los eosinfilos previamente unidos a su IgE especfica se exponen a un segundo contacto con el alergeno que le dio origen se unen a su inmunoglobulina y desgranulan las clulas
con liberacin de mediadores preformados (histamina, triptasa y cininas), activando la va del cido araquidnico para la formacin posterior de prostaglandinas y
leucotrienos. Esta segunda fase, o fase efectora, tiene dos tiempos de respuesta:
la temprana inmediata, que comprende dos horas posteriores a la reexposicin,
y la tarda, que se presenta seis horas despus de la misma. Cuando se inicia la
respuesta temprana y se libera histamina existe vasodilatacin y aumento de la
permeabilidad vascular, la cual se traduce clnicamente como eritema en la mucosa nasal y crecimiento de los cornetes con obstruccin nasal secundaria y activacin de los receptores nerviosos, que estimula a su vez las fibras tipo C, condicionando la presencia de estornudos. Por su parte, la secrecin de leucotrienos
y prostaglandinas explica la rinorrea asociada (figura 42).

DIAGNSTICO
El diagnstico de rinitis alrgica se basa en los datos del interrogatorio y la exploracin fsica, los cuales pueden ser corroborados con estudios complementarios,
como biometra hemtica, en la cual se espera encontrar datos de eosinofilia, niveles totales de IgE (en general son menores de 200 UI, lo cual vara segn el laboratorio) e IgE especfica; si se sospecha la presencia de algn agente determi-

36

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 4)

Alergeno
Mastocito
Clula
dendrtica
IgE
IL4
Th2

IL13

Linfocito B

IL5

Desgranulacin
Alergia
Eosinfilo
Vaso sanguneo

Figura 42. Fisiopatologa de la rinitis alrgica. Se observa la presentacin del alergeno


en la clula dendrtica y su interaccin con los linfocitos T, activando la produccin de
IgE por linfocitos B, la cual se fija al mastocito y desgranula los productos preformados,
estimulando la va del cido araquidnico con sntesis de prostaglandinas, leucotrienos
e interleucinas, que amplifican la respuesta inicial y promueven la salida de eosinfilos
de los vasos sanguneos.

nado se realizarn determinacin de eosinfilos en moco nasal (citologa positiva


cuando el conteo es mayor de l5%), pruebas cutneas por mtodo de Prick o subcutneas, y pruebas de reto nasal (poco indicadas debido a su baja sensibilidad).
No hay que olvidar la realizacin de otros estudios complementarios que podran orientar en el diagnstico diferencial entre una rinitis alrgica crnica y una
crnica secundaria a otra patologa. De acuerdo con los hallazgos en la historia
clnica y la exploracin fsica se puede solicitar una serie esofagogastroduodenal
ante la sospecha de reflujo importante, la cual pudiera condicionar la sintomatologa, as como rayos X de los senos paranasales (para descartar sinusitis crnica
o problemas obstructivos), perfil tiroideo y prueba ANCA (para enfermedades
granulomatosas), entre otros (figura 43).

Rinitis alrgica

37

Rinitis crnica

No alrgica

Historia clnica
Antecedentes de atopia
Ttrada rintica
(estornudo, prurito
nasal, rinorrea,
obstruccin)

Alrgica

SEGD
TAC de senos
paranasales,
perfil tiroideo,
ANCA, etc.

BH (eosinfilos)
IgE total
Citologa nasal
Pruebas cutneas
IgE especfica (RAST)
Pruebas de provocacin
Rinomanometra
anterior

Tratamiento para
la enfermedad de
base

Inicio de manejo para


rinitis alrgica (ver la
figura 44)

Figura 43. Algoritmo diagnstico de rinitis crnica.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

TRATAMIENTO
Cuando se diagnostica rinitis crnica no alrgica el tratamiento se enfocar en el
padecimiento de base (antibiticos, procinticos, inhibidores de la bomba de protones, sustitucin hormonal, reseccin de plipos, retiro de cuerpo extrao, etc.).
El tratamiento de la rinitis alrgica se basa, en primera instancia, en la instauracin de medidas ambientales, es decir, evita el alergeno que provoca las molestias; por ejemplo, la persona alrgica al polen deber evitar en lo posible la permanencia y la realizacin de ejercicios al aire libre durante su poca sintomtica,
permaneciendo de preferencia en interiores limpios, con ventanas cerradas, y extremando el cuidado en las horas crticas (polinizacin). Los pacientes alrgicos
a los caros debern evitar los posibles objetos que acumulan polvo, procurar sistemas de limpieza hmedos o con filtros adecuados, utilizar fundas impermeables para colchones y almohadas. y evitar peluches, libreros dentro de la habitacin, cortinas, etc. Los alrgicos a epitelio debern evitar la presencia de
mascotas y realizarn limpiezas exhaustivas para evitar los residuos.
El tratamiento farmacolgico consiste en antihistamnicos tpicos o sistmicos. Los antihistamnicos tpicos, como la azelastina y la levocabastina, cuentan

38

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 4)

con un inicio en pocos minutos y estn indicados en caso de sntomas leves o intermitentes. Los antihistamnicos sistmicos estn indicados en todos los casos
de rinitis, desde la moderada hasta la severa.
Los esteroides tpicos son los frmacos ms eficaces; la dexametasona tpica
fue uno de los primeros esteroides tpicos con efectividad demostrada en el tratamiento de la rinitis alrgica. Posteriormente se fueron mejorando los esteroides,
ocasionando slo efectos locales, y han demostrado mayor eficacia que los H1,
los anticolinrgicos y los descongestionantes.
Los anticolinrgicos son tiles en el control de los pacientes en quienes la rinorrea es el sntoma predominante, aunque no surten efecto en la obstruccin y el
prurito. El bromuro de ipratropio, un anticolinrgico de aplicacin tpica, ha demostrado su eficacia en este sentido, evitando en gran parte los efectos sistmicos
secundarios de la atropina.
Los descongestionantes a adrenrgicos tpicos (fenilefrina y derivados imidazlicos) inducen vasoconstriccin en la mucosa nasal, reduciendo la obstruccin
nasal. Tiene efecto de rebote y provocan rinitis medicamentosa si su uso se prolonga ms de 7 a 10 das. Son de utilidad en situaciones como las rinitis infecciosas para prevenir los sntomas de bloqueo de la trompa de Eustaquio asociados
con viajes areos o en casos de obstruccin severa para mejorar la distribucin
de otros frmacos tpicos. Con el uso sistmico no suelen producir congestin
de rebote, pero sus efectos secundarios (hipertensin arterial, palpitaciones, insomnio, cefalea y retencin urinaria) limitan su uso.
El cromoglucato de sodio es una sustancia de uso tpico capaz de inhibir la
liberacin de mediadores mastocitarios; ha demostrado eficacia en el tratamiento
de la rinitis alrgica, en especial en pacientes con ttulos elevados de IgE especfica. Tiene mejor efecto sobre los estornudos y la rinorrea que sobre la congestin
nasal. Es eficaz, sobre todo en la rinitis estacional, cuando se utiliza de forma preventiva; su efecto dura aproximadamente seis horas (figura 44).
La inmunoterapia est indicada en casos de rinitis alrgica de gravedad creciente que no se controla con tratamiento mdico. Su eficacia se ha establecido
en sensibilizaciones al polen, los caros y determinados epitelios, ayudando a su
control sintomtico e incluso a la remisin completa de la sintomatologa. En un
estudio de costobeneficio en Alemania se mostr que no slo existe mejora clnica del paciente, sino que disminuyen de forma significativa los gastos del tratamiento sintomtico (antihistamnicos sistmicos, locales, esteroides, etc.) en 10
aos en los pacientes tratados slo con medicamentos y en los tratados con inmunoterapia especfica.
La Organizacin Mundial de la Salud menciona que es el nico tratamiento
eficaz para modificar la historia natural de la enfermedad. En muchos estudios
existen pruebas de que puede frenar la marcha alrgica, disminuyendo la progresin a manifestaciones bronquiales del tipo del asma de componente alrgico.

Rinitis alrgica

39

Rinitis alrgica
(identificacin del alergeno)

Evitar el alergeno
Sntomas intermitentes

Leve

Sntomas persistentes

Moderada a severa

Bloqueador H1
oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante

Bloqueador H1
oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante
Esteroides nasales

Leve

Moderada a severa

Bloqueador H1 oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante
Esteroides nasales

Bloqueador H1 oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante
Esteroides nasales
Valorar sistmicos

Revalorar en 4 semanas

Empeora o no mejora

Mejora;
minimizar
la dosis

Insistir en medidas
ambientales e inicio
de inmunoterapia

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Figura 44. Algoritmo de tratamiento de la rinitis alrgica.

En conclusin, la evidencia actual apunta hacia el empleo de inmunoterapia


especfica para disminuir significativamente la sintomatologa de las enfermedades alrgicas respiratorias.

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 4)

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5
Dermatitis atpica
Javier Gmez Vera, Alma D. Santiago Santos,
Carlos Lenin Pliego Reyes

INTRODUCCIN

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

La dermatitis atpica (DA), o eccema, es una enfermedad inflamatoria crnica


de la piel que se asocia con otros desrdenes atpicos, como la rinitis alrgica y
el asma; ms de 50% de los pacientes con dermatitis atpica llegan a padecer
asma y casi 75% sufren rinitis alrgica.1
Se trata de una enfermedad fundamentalmente infantil (de 70 a 90% se presenta antes de los cinco aos), pero que puede persistir hasta la vida adulta.2 De hecho, se ha descrito que un nuevo subgrupo de pacientes con DA pueden iniciar
con la patologa en la edad adulta.3

EPIDEMIOLOGA
La DA afecta de 2 a 5% de la poblacin general; entre 10 y 20% se presenta en
nios y de 1 a 3% en adultos. Existe una amplia variacin en la prevalencia en
diferentes partes del mundo, la cual se duplic o triplic en las ciudades industrializadas durante las pasadas tres dcadas.4
En los nios la DA se inicia en 45% durante los primeros seis meses de vida,
en 60% durante el primer ao y en 85% antes de los cinco aos de edad. En quienes inician antes de los dos aos los sntomas de la enfermedad tienen una persistencia en 20%, mientras que 17% pueden tener sntomas intermitentes a la edad
41

42

Temas de inmunologa y alergias

Edad
con DA
1 a 2 aos

(Captulo 5)

Curso de la DA

100%

3 aos

37%

4 aos

34%

5 aos

31%

6 aos

36%

7 aos

37%

Patrones de
la DA

Persistente

Intermitente

Remisin completa

Figura 51. Evolucin natural de la dermatitis atpica obtenida de un estudio prospectivo multicntrico de recin nacidos atpicos.

de siete aos;5 ms de 50% de los nios que inician antes de los dos aos no tienen
ningn signo de sensibilizacin por la inmunoglobulina E (IgE), pero llegan a
sensibilizarse durante el curso de la enfermedad.4 De los adultos con DA slo
16.8% tienen un inicio despus de la adolescencia.6,7 En la figura 51 se muestra
la evolucin natural de la DA.

Gentica de la dermatitis atpica


La concordancia de la DA es mayor en gemelos homocigotos (77%) que en gemelos dicigotos (15%). Los anlisis genticos han identificado diferentes regiones cromosmicas relacionadas con las manifestaciones de la DA, en especial en
el cromosoma 5q3133, que codifica todas las citocinas involucradas en la regulacin de la sntesis de IgE: interleucina (IL) 4, IL5, IL12, IL13 y factor estimulante de colonias granulocitosmonocitos (GMCSF). Las mutaciones afectan
la funcin de la regin promotora de las citocinas que atraen a los linfocitos T,
denominados RANTES (regulacin en la activacin, expresin normal de clulas
T y su secrecin) (17q11), mientras que 16q12 se relaciona con el polimorfismo
del receptor alfa de IL4. Por otro lado, existe polimorfismo de los genes que codifican la IL18, que contribuye al cambio del perfil inmunitario Th1 y Th2.9

Dermatitis atpica

43

El gen de la filagrina (FLG) en el cromosoma 1q21.3 codifica y expresa la filagrina, una protena que se encuentra normalmente en grandes cantidades en las
capas ms externas de la piel, en la que cumple la funcin de agregarse a la queratina y mantener unidos a sus filamentos; la mutacin en la prdida de dicha funcin conduce a una formacin deficiente de la denominada barrera cutnea, identificada en pacientes europeos y japoneses con DA. Asimismo, la presencia de
una mutacin de FLG en pacientes con DA de inicio temprano puede indicar una
propensin hacia el desarrollo de otra enfermedad atpica, como es el asma.10

CUADRO CLNICO

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Las manifestaciones clnicas varan con la edad; se pueden definir tres etapas:
S Etapa del lactante (desde tres a cinco meses hasta los dos aos): predominan
las placas eritematosas que evolucionan con erosin y descamacin; las lesiones se observan en las mejillas y el mentn, respetando la zona perioral.
En muchos pacientes se ven afectadas la frente, los pabellones auriculares,
el cuero cabelludo, el cuello, el dorso de las manos y la zona de extensin
de las extremidades.
S Etapa infantil (entre 2 y 10 aos): las lesiones son ms eccematosas y flexural (delante de los codos y atrs de las rodillas) es lo ms significativo de
esta fase. Las lesiones son menos agudas, ms diseminadas y pueden afectar
a todos los pliegues. Son comunes las ppulas secas (con descamacin), la
liquenificacin, el eritema y edema periorbitario. Asimismo, se ven afectadas las zonas retroauricular (muchas veces con grietas e infeccin), perioral, dorso de manos, pies y nuca.
S Etapa de la adolescencia y la adultez: las lesiones consisten preferentemente en placas secas, liquenificadas e hiperpigmentadas en las reas de flexin
y alrededor de los ojos; pueden incluir la regin periareolar de las mamas.
En todas las etapas se acompaan de prurito, que es continuo durante el da
y empeora en la noche, causando prdida del sueo y una afectacin sustancial en la calidad de vida del paciente.
La caracterstica principal de esta enfermedad es la cronicidad y las recadas, que
conducen a una inflamacin cutnea; los disturbios en la funcin de la barrera
epidrmica culminan con resequedad en la piel. Las manifestaciones histolgicas
de las placas eccematosas agudas son el edema intercelular epidrmico (espongiosis) y un prominente infiltrado perivascular de linfocitos, monocitos macrfagos, clulas dendrticas y algunos eosinfilos en la dermis. En la fase crnica hay

44

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 5)

incremento del depsito de colgeno en la dermis y un infiltrado epidrmico dominado por macrfagos con eosinfilos y un escaso nmero de clulas T.11

FISIOPATOLOGA
La fisiopatologa involucra una serie compleja de interacciones entre las clulas
residentes y las clulas infiltrantes, orquestadas por citocinas proinflamatorias y
quimiocinas. Tambin una deficiencia de pptidos antimicrobianos podra contribuir a la colonizacin de infecciones por parte de organismos microbianos observados en la DA.12 Los fenotipos clnicos en la DA son resultado de interacciones complejas entre la susceptibilidad gentica del individuo, el ambiente, los
defectos en la funcin de la barrera cutnea y la respuesta inmunitaria local y sistmica.13
Se han delimitado dos formas de DA: la forma extrnseca (DAE), que se asocia
con una sensibilizacin mediada por la inmunoglobulina E (IgE) y afecta de 70
a 80% de los pacientes; y la forma intrnseca (DAI), que no tiene una sensibilizacin mediada por IgE e involucra de 20 a 30% de los pacientes. Ambas formas
se asocian con eosinofilia.9
En la DAE las clulas T de memoria expresan al receptor CLA (antgeno linfoctico cutneo), produciendo un incremento de los niveles de citocinas Th2, incluidas la IL4 y la IL13, que inducen un cambio (switching) de isotipos a IgE,
as como la IL5, que desempea un papel importante en el desarrollo y la sobrevida de los eosinfilos. Las clulas T CLA+ tambin producen niveles bajos de
interfern gamma (IFNg), una citocina Th1 que se distingue porque inhibe la
funcin de las clulas Th2. En la DAI se asocia con una menor produccin de
IL4 e IL13.14
La fase aguda de la DA se asocia en gran medida con la produccin de citocinas Th2, en especial IL4 e IL13. Mediante el cambio de isotipos hacia la sntesis de IgE y el aumento en la expresin de molculas de adhesin en las clulas
endoteliales, la IL5 citocina Th2 involucrada en el desarrollo y la sobrevida de
los eosinfilos predomina en la forma crnica de la enfermedad. La forma crnica tambin involucra a las citocinas del perfil Th1, como la IL12 y la IL18, as
como diferentes citocinas relacionadas en la remodelacin, como la IL11 y el
factor de crecimiento transformante beta 1.15

Disfuncin de la barrera cutnea


La piel funciona como una barrera fsica y qumica. Una alteracin en la barrera
epidrmica causa una prdida mayor de agua, caracterstica en la DA. Los cam-

Dermatitis atpica

45

bios en las ceramidas cutneas, que son secundarias a variaciones en el pH del


estrato crneo, pueden alterar la maduracin de los cuerpos lamelares y daar la
barrera. La composicin lipdica tambin contribuye a esta disfuncin.
Las clulas epiteliales constituyen la primera lnea de defensa de la respuesta
inmunitaria innata. Los receptores tipo toll (tolllike) (TLR) se unen a bacterias,
hongos, virus y otras estructuras microbianas. Los TLR median la activacin de
las clulas epiteliales, induciendo la produccin de defensinas. La inflamacin
inicial por parte las interleucinas IL3, IL13 e IL10 disminuyen la expresin
de dichos pptidos antimicrobianos, por lo que se produce un sobrecrecimiento
bacteriano de Staphylococcus aureus u hongos, como Malassezia furfur.16

IgE y su receptor
En 80% de los pacientes adultos con DA la enfermedad se asocia con un incremento de los niveles de IgE, los cuales tambin muestran sensibilizacin contra
aeroalergenos y alimentos, o con una enfermedad alrgica respiratoria.
En la superficie de la piel lesionada de los pacientes con DA se encuentra un
incremento en la expresin del receptor IgE de alta afinidad (FceRI). Los alergenos penetran la epidermis a travs de la barrera cutnea daada y son tomados por
las molculas IgE, unidas al FceRI en las clulas dendrticas epidrmicas. Esto
conduce a una presentacin antignica eficiente a las clulas T y ms tarde a la
polarizacin de las clulas T vrgenes en las clulas Th1 o Th2.5

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Superantgenos
Los superantgenos (SAg) son un grupo de protenas que inducen una gran respuesta inmunitaria, ya que se activan de 5 a 30% de los linfocitos y actan en concentraciones fentomolares; se unen tanto a los receptores de clulas T (TCR)
como al complejo principal de histocompatibilidad de clase II. Adems, no requieren procesamiento antignico por parte de las clulas presentadores de antgenos (CPA).
Los SAg son producidos por bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, micoplasmas, virus y parsitos. Entre los SAg producidos por Staphylococcus aureus se encuentran las clsicas toxinas A, B, C (variantes C1, C2 y C3), D
y E, y las de reciente descubrimiento G, H e I, as como la toxina del sndrome
de choque txico (TSST1).
Al presentarse esta alteracin en los pacientes con predisposicin a montar una
reaccin alrgica, se describi que la sensibilizacin alrgica a superantgenos de
Staphylococcus aureus incrementa la posibilidad de desarrollar una DA ms severa.

46

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 5)

Staphylococcus aureus
La supresin de la respuesta inmunitaria innata explica la colonizacin de S. aureus en ms de 90% de los pacientes con DA. El rascado incrementa la unin del
S. aureus a la piel, aumentando la inflamacin y la generacin de toxinas IgE especficas, que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Estas toxinas
actan como superantgenos induciendo proliferacin de clulas T independiente
de antgenos. La emergente resistencia al tratamiento local con glucocorticoides
se atribuye a estas enterotoxinas.9

Mecanismo del prurito


El sntoma ms importante de la DA es el prurito, que altera la calidad de vida
de los pacientes. Los mecanismos que producen dicha alteracin son los neuropptidos, las proteasas, las cininas y las citocinas. La IL31 es altamente pruritognica; se encuentra sobreexpresin de IL31 y de los receptores para IL31 en
la piel lesionada.17 Esto se ana al propio mecanismo de sequedad de la piel que,
per se, condiciona tambin prurito.

DIAGNSTICO
Los criterios para el diagnstico por signos y sntomas desarrollados por Hanifin
y Rajka (cuadro 51) son ampliamente aceptados. Existen otros criterios, como
los de William y Burney (cuadro 52), los de la sociedad Americana de Dermatologa y los del grupo de trabajo del Reino Unido (UK); sin embargo, los anlisis
estadsticos encuentran una ventaja a favor de los criterios de Hanifin y Rajka
(sensibilidad de 96.4 y especificidad de 93.75%), en comparacin con los del
grupo de trabajo UK (sensibilidad de 86.14 y especificidad de 95.83%). Ms adelante se muestran dichos criterios.
As, el diagnstico es meramente clnico y la biopsia de piel slo es necesaria
para excluir otros diagnsticos.
Para investigar los factores que exacerban la DA se deben incluir historia clnica, pruebas sanguneas y pruebas cutneas especficas, y pruebas de reto, dependiendo del grado de enfermedad y de los factores involucrados (cuadro 53).2
El diagnstico diferencial ms importante se basa en las distintas formas de
eccema. El eccema en manos y pies se debe diferenciar de la psoriasis. Las infecciones por escabiosis tambin pueden ser consideradas.
En casos raros de nios, especialmente en las formas rebeldes al tratamiento,
se presenta sndrome de Netherton; en general en nios y adultos surgen deficiencias vitamnicas y malignidad, como linfoma cutneo/micosis fungoide.

Dermatitis atpica

47

Cuadro 51. Criterios de Hanifin y Rajka para diagnstico de dermatitis atpica


Criterios mayores

Prurito

Deben estar presenttes 3 o 4

Morfologa y distribucin caractersticas de las lesiones


Dermatitis crnica o crnicamente recidivante
Historia personal o familiar de atopia

Criterios menores

Xerosis

Deben estar presende 23


ttes 3 d

Ictiosis/hiperlinearidad palmar/queratosis pilaris


Reactividad inmediata (tipo 1) a las pruebas cutneas
IgE elevada
Edad de comienzo precoz
Tendencia a infecciones cutneas/defectos de inmunidad mediada por
clulas
Dermatitis inespecfica de manos y pies
Eccema del pezn
Queilitis
Conjuntivitis recurrente
Pliegue infraorbitario de DennieMorgan
Queratocono
Catarata subcapsular anterior
Oscurecimiento orbitario
Eritema/palidez facial
Pitiriasis alba
Pliegues anteriores del cuello
Prurito al transpirar
Intolerancia a la lana y solventes de lpidos
Acentuacin perifolicular
Intolerancia a alimentos

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Curso del padecimiento influido por factores ambientales y emocionales


Dermografismo blanco/blanqueo retardado

En el cuadro 54 se muestran las caractersticas de las dermatosis que se deben


discriminar al enfrentarse a un paciente con DA.

Clasificacin de la gravedad de la enfermedad


La herramienta ms utilizada para cuantificar la gravedad de la DA es el ndice
Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) o sistema de puntuacin para la DA18.
Esta herramienta toma en cuenta la extensin y la intensidad de las lesiones, as
como los sntomas (prurito y prdida de sueo) (figura 52).

48

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 5)

Cuadro 52. Gua de diagnstico para dermatitis atpica:


criterios de Williams y Burney (1994)
Debe haber

S Dermatitis pruriginosa (referencia de rascado por parte de los


padres cuando se trata de nios pequeos)

y tres o ms de los siguientes:

S Historia de compromiso de los pliegues cubitales, poplteos, de los


tobillos o del cuello (se incluyen las mejillas en los menores de 10
aos de edad)
S Antecedente personal de asma o rinitis alrgica, o historia de atopia en familiares en primer grado en menores de 4 aos de edad
S Historia de piel seca generalizada en el ltimo ao
S Eccema flexural visible (o eccema de mejillas, frente y parte externa de los miembros en menores de cuatro aos de edad)
S Comienzo antes de los dos aos de edad

TRATAMIENTO
Los objetivos del tratamiento dirigidos a mejorar la calidad de vida del paciente
incluyen:
1. Aliviar los signos y sntomas.
2. Reducir las recurrencias.
3. Prevenir las exacerbaciones a largo plazo.
Cuadro 53. Criterios para el diagnstico de dermatitis atpica
(consenso de la Academia Americana de Dermatologa)
Criterios esenciales
La presencia de todos los factores es
suficiente para el diagnstico

Prurito
Cambios eccematosos con patrones especficos segn la edad: cara, cuello y superficie de extensin
de los miembros en lactantes y nios
Lesiones flexurales presentes o previas a cualquier
edad. Respeto por los pliegues axilares/inguinales

Criterios importantes
Estn presentes en la mayora de los
casos para avalar el diagnstico

Curso crnico, recidivante


Edad temprana de comienzo
Atopia (historia personal o familiar, hiperreactividad
de la IgE)

Criterios asociados
Ayudan a sugerir el diagnstico

Xerosis
Queratosis pilaris. Ictiosis vulgaris, hiperlinearidad
palmar
Respuestas vasculares atpicas (p. ej., palidez facial,
dermografismo blanco, blanqueo retardado)
Acentuacin perifolicular/liquenificacin/prurigo
Cambios oculares/periorbitarios
Lesiones periorales/periauriculares

Dermatitis atpica

49

Cuadro 54. Diagnstico diferencial de la dermatitis atpica


Entidad
Dermatitis
crnica
i

Infecciones
e infestaciones

Trastornos
congnitos
e inmunoi
deficiencias

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Trastornos
metablicos

Caractersticas

Dermatitis seborreica
Dermatitis de contacto irritativa

Escamas untuosas, prurigo ausente


Agentes irritantes primarios, lesiones localizadas

Dermatitis de contacto alrgica

Agentes sensibilizantes, poco frecuentes en


nios

Psoriasis
Pitiriasis rubra pilaris

Escamas micceas
Queratodermia palmoplantar color amarillo
anaranjado. Ppulas foliculares en la superficie de extensin de los miembros
Tneles. Epidemiologa y distribucin caracterstica de las lesiones

Escabiosis o sarna
Dermatoficias de la piel lampia

Sndrome de Netherton

Lesiones anulares, bordes bien delimitados


con crecimiento centrfugo y curacin central
Ictiosis linear circunfleja, dermatitis eccematoide pruriginosa, tricorrexis invaginata

Queratosis pilar familiar

Ppulas hiperqueratsicas foliculares, prurito


mnimo o ausente

Sndrome de WiskottAldrich

Trombocitopenia, dermatitis eccematoide, infecciones recidivantes

Sndrome de hperIgE

Dermatitis eccematoide, aumento notorio de


IgE, infecciones cutneas y sistmicas recidivantes, eosinofilia perifrica marcada
Eritrodermia

Inmunodeficiencia combinada
severa (deficiencia inmunitaria humoral y celular)
Acrodermatitis enteroptica (d- Dermatitis periorificial y acral, paroniquia, aloficit de zinc), fenilcetonuria
pecia, diarrea, dermatitis inespecfica, hipo(acumulacin de fenilalanina)
pigmentacin, cambios esclerodermiformes
Pelagra (dficit de niacina), dfi- Dermatitis de distribucin particular, diarrea,
cit de carboxilasas (dficit de
demencia, dermatitis eccematoide periorifiutilizacin de la biotina)
cial, alopecia, acidosis metablica, hiperamoniemia

Para lograr estos objetivos es necesario considerar las siguientes estrategias:


1.
2.
3.
4.
5.
6.

Cuidados de la piel.
Identificacin y eliminacin de factores desencadenantes o agravantes.
Educacin.
Tratamiento especfico de las exacerbaciones.
Inmunomodulacin.
Futuros tratamientos.

50

Temas de inmunologa y alergias

(8.5)

45

18

45

(Captulo 5)

(8.5)

45

45

45

18

45

1
9

9
(6)

(6)

Figura 52. Evaluacin de A (extensin: numeracin), B (intensidad: ausente, leve, moderada y grave) y C (sntomas subjetivos, como prurito y prdida de sueo: evaluados
del 1 al 10). Con base en la puntuacin se establece un grado leve (menos de 25), moderado (de 25 a 50) y severo (ms de 50). Las cifras entre parntesis se utilizan para nios
menores de dos aos de edad.

Cuidados de la piel
Se recomienda realizar baos diarios, cortos, con agua tibia, utilizando sustitutos
de jabn o bien jabones cremosos, y agregar derivados de avena al agua del bao.
El secado se debe realizar sin frotar la piel del paciente. Inmediatamente despus
del bao hay que hidratar la piel con humectantes y emolientes.
El uso de emolientes constituye una estrategia de primera lnea en el manejo
de la DA. Su empleo debe ser permanente, solo o como complemento de las otras
teraputicas. La hidratacin debe ser repetida tan a menudo como sea necesario,
de preferencia con cremas o emulsiones que contengan lpidos, como ceramidas
y cidos grasos esenciales, extractos de avena o vitaminas, para obtener un mejor
resultado; tambin es de utilidad la vaselina.
Si la enfermedad es severa se puede requerir hidratacin continua mediante
compresas hmedas con la aplicacin simultnea de cremas humectantes.19

TRATAMIENTO TPICO
Corticoides
La efectividad de los corticoides tpicos en el tratamiento de la DA es indiscutible; constituyen el tratamiento especfico de primera eleccin. Se debe indicar la

Dermatitis atpica

51

menor potencia necesaria que sea capaz de controlar el brote. Cuando la reagudizacin mejora se disminuye la intensidad y la frecuencia de aplicacin del corticoide elegido y se contina con emolientes para evitar nuevos brotes y extender
el periodo libre de lesiones. Se encuentran disponibles en cremas, ungentos, lociones y geles. Se debe elegir el vehculo adecuado para la zona a tratar.
La potencia de los esteroides es clasificada por su poder para la vasoconstriccin o blanqueo cutneo; en general se recomienda el uso de esteroides de baja
y mediana potencia en cara y genitales. Los esteroides de baja potencia pueden
ser suficientes en cualquier rea del cuerpo en nios. La DA liquenificada requiere esteroides de mayor potencia durante tiempos prolongados.20
Su eficacia mejora si son aplicados inmediatamente despus del bao. En los
pacientes con DA severa se puede utilizar un tratamiento oclusivo a travs de
vendajes hmedos. Los efectos adversos del uso de corticoides incluyen telangiectasias, atrofia, despigmentacin y acn. La absorcin sistmica con alteracin del eje hipotlamohipofisariosuprarrenal se puede observar con el uso de
corticoides de mediana y alta potencia en superficies extensas. En el cuadro 55
se muestra la clasificacin en cuanto a potencia de los esteroides tpicos.21
En DA moderada a severa que no responde o presenta intolerancia al uso de
esteroides tpicos se emplea tacrolimus a 0.03% en menores de dos aos y a 0.1%
en mayores de 16 aos, mientras que en mayores de dos aos se utiliza pimecrolimus a 1%. Ambos reducen el prurito y mejoran el sueo; se administran dos veces
al da durante tiempos cortos; estn contraindicados en presencia de infeccin.

Cuadro 55. Clasificacin de la potencia de los esteroides tpicos

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Potencia

Corticoide

Muy baja (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona a 2.5%)

Desonida a 0.05%
Hidrocortisona a 0.5 a 2.5%

Baja (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona


12x)

Triamcinolona acetnido a 0.025%

Intermedia (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona 10100x)

Betametasona benzoato a 0.025%


Betametasona valerato a 0.1%
Fluocinolona acetnido a 0.025%
Fluticasona dipropionato a 0.05%
Mometasona furoato a 0.1%
Triamcinolona acetnido a 0.1%
Betametasona dipropionato a 0.05%
Diflucortolona valerato a 0.1%
Metilprednisolona aceponato a 0.1%
Fluocortolona caproato a 0.025%
Clobetasol propionato a 0.05%
Diflorasona diacetato a 0.05%
Halobetasol crema

Alta (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona


100500x)

Muy alta (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona 1 500x)

52

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 5)

Podran ser usados especialmente en sitios delicados, como la cara, el cuello y


las axilas.

Antibiticos tpicos
La mupirocina y el cido fusdico estn indicados en el tratamiento de placas de
eccema sobreinfectadas y en el control del aumento de la colonizacin por Staphylococcus aureus. Se pueden utilizar solos o asociados con corticoides tpicos.

TRATAMIENTO SISTMICO
Tratamiento antimicrobiano
El uso de antibiticos sistmicos est indicado para infecciones bacterianas secundarias, principalmente S. aureus. Las cefalosporinas de primera y segunda generaciones o penicilinas semisintticas durante 7 a 10 das son efectivas.
Las infecciones de la piel por virus herpes simple representan una complicacin severa que pone en peligro la vida del paciente; requieren antivirales sistmicos para su tratamiento con aciclovir u otros agentes (p. ej., valaciclovir).
El uso de antifngicos necesita una mayor valoracin, ya que los resultados
del tratamiento con ketoconazol sistmico han sido contradictorios.

Corticoides sistmicos
Los pacientes con DA que presentan exacerbaciones o enfermedad severa podran beneficiarse con ciclos cortos de esteroides sistmicos, pero su uso en nios
debe ser evitado,2 as como el uso de otros inmunosupresores, como ciclosporina,
azatioprina, micofenolato e interfern gamma, limitados por sus efectos adversos
y usualmente reservados para pacientes con enfermedad grave que no responden
a otras medidas.20

Inmunoterapia
La hiposensibilizacin no es un instrumento establecido para el tratamiento de
la DA, aunque el beneficio clnico mostrado en estudios clnicos controlados con
placebo muestra una eficacia consistente.22 Muchas veces es utilizada en la prctica del alerglogo principalmente con un adyuvante de extracto bacteriano.

Dermatitis atpica

53

Antihistamnicos
Se carece de evidencia para el uso de antihistamnicos en el tratamiento de la DA;
sin embargo, el empleo de antihistamnicos sedantes se recomienda para el prurito intenso que ataca por las noches, alterando el sueo del paciente.

Luz ultravioleta
Los estudios clnicos aleatorizados muestran que la luz ultravioleta es benfica
para la DA durante periodos cortos. No obstante, se han reportado eventos adversos, como quemaduras e incremento del prurito, as como el riesgo de carcinognesis con su administracin durante tiempos prolongados. Es por ello que representa una segunda o tercera lnea de tratamiento.

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Inmunomoduladores e inmunosupresores
La ciclosporina A produce una reduccin en los niveles de citocinas proinflamatorias, como la IL2 y el IFNg. Los estudios multicntricos muestran un beneficio tanto en nios como en adultos, aunque se observan recadas despus de suspender el medicamento. Sus efectos secundarios limitan su uso a los pacientes
con enfermedad refractaria al tratamiento.
El uso de azatioprina en la DA slo ha sido evaluado en reportes de casos; no
hay estudios sustentables que la recomienden. Debido a sus efectos secundarios,
como mielosupresin, hepatotoxicidad, alteraciones gastrointestinales, incremento en la susceptibilidad de infecciones y posible desarrollo de cncer de piel,
su uso es restringido y no recomendado.
La talidomida ha mostrado efectos modestos; se indica principalmente en pacientes con enfermedad refractaria.

Opciones de tratamiento
Factor de transferencia
El efecto del factor de transferencia como tratamiento inmunomodulador en la
dermatitis atpica se debe a su capacidad para desbloquear a los linfocitos T,
responsables de la inmunidad celular.
Tambin tiene un claro efecto modulador en los enfermos alrgicos al virar la
respuesta Th2 a Th1.23 El estudio realizado por los autores23 recopila siete estu-

54

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 5)

dios que incluyen a 121 pacientes y 88 controles; en l se demuestra que existe


una mejora clnica estadsticamente significativa en los pacientes tratados con
factor de transferencia, ya que tuvieron menor puntuacin del SCORAD y disminucin de IgE y eosinfilos.
El desarrollo de nuevas alternativas de tratamiento, basadas en la inhibicin
de citocinas inflamatorias, como factor de necrosis tumoral alfa (p. ej., infliximab), y la inhibicin de la IgE (omalizumab) se postulan como alternativas alentadoras. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado
que se une especficamente al dominio C3 de la IgE, el lugar de unin al receptor
de alta afinidad de la IgE. Se postula como un tratamiento posible para la dermatitis atpica; no obstante, en la actualidad faltan estudios que apoyen esta hiptesis.
Joshua y col.24 postulan que su experiencia en tres pacientes con DA fue exitosa
al utilizar OMA. La experiencia de Richard A. y col.25 en tres pacientes con DA
tratados con omalizumab fue negativa. Vigo26 trat a siete pacientes (entre 7 y 58
aos de edad) con resultados beneficiosos para el tratamiento de la DA. Por el
momento ya se inici el manejo con este anticuerpo y se han obtenido resultados
satisfactorios, aunque se est en espera de publicar los reportes.

CONCLUSIONES
La dermatitis atpica generalmente es el inicio de todo un cortejo de manifestaciones alrgicas subsecuentes; en muchas ocasiones incluso se convierte en un
padecimiento incapacitante por el prurito intenso y las lesiones subsecuentes. El
diagnstico es fundamentalmente clnico y debe ser sospechado por el mdico
ante un paciente con antecedente de atopia. As, un adecuado abordaje redundar
en una mejora de las condiciones generales del paciente, ya que se cuenta con
un arsenal teraputico con un adecuado perfil de seguridad que, sobre todo, puede
tener una repercusin directa en evitar el desarrollo de otras manifestaciones alrgicas.

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Dermatitis de contacto
Esther Guevara Sangins, Leticia Boeta ngeles,
Rosa Mara Lacy Niebla

DEFINICIN
La dermatitis de contacto es la reaccin inflamatoria de la piel que resulta de la
exposicin a diversas sustancias. Esta reaccin inflamatoria se puede producir
por dos mecanismos principales: el dao directo a los tejidos producido por agentes irritantes (cidos o lcalis), conocido como dermatitis de contacto irritativa
(DCI), o bien por una reaccin inflamatoria mediada inmunitariamente, conocida
como dermatitis de contacto alrgica (DCA).

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EPIDEMIOLOGA
La prevalencia en la poblacin general vara de 1.7 a 10.6%. Constituye de 5 a
10% de las consultas dermatolgicas. Afecta a todas las razas, aunque la negra
es ms resistente, y se presenta en ambos sexos, con un ligero predominio por el
sexo femenino.
Se reporta una frecuencia de 5 a 9% en los hombres y de 13 a 15% en las mujeres. Como enfermedad ocupacional puede ocurrir entre 30 y 80% de las enfermedades ocupacionales de la piel.
Los dermatlogos y mdicos del trabajo del Reino Unido estiman una incidencia anual de dermatitis de contacto ocupacional de 1.3 por cada 10 000 trabajadores, con un impacto econmico importante y una prdida de cuatro millones de
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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 6)

das laborados por ao debido al ausentismo que resulta de enfermedades cutneas


relacionadas con el trabajo, con un costo aproximado de 200 millones de libras.
En Mxico la causa ms frecuente de dermatitis de contacto irritativa en mujeres se debe a la exposicin a detergentes contenidos en los productos de limpieza,
mientras que la de dermatitis de contacto alrgica se debe al nquel contenido en
la joyera de fantasa. En los varones se debe al cromo contenido en el cemento
utilizado en la industria de la construccin. De las causas de dermatitis en prpados, la DCA representa 74%, en contraste con 1% de la DCI, segn lo que observ
Gum en un estudio de 203 casos.

ETIOPATOGENIA
Es producida por cualquier sustancia aplicada sobre la piel; en algunos casos las
sustancias son depositadas en la piel por partculas suspendidas en el aire, lo cual
se conoce como dermatitis aerotransportada.
Existen dos mecanismos por los cuales se puede producir la dermatitis de contacto: por accin y dao directo sobre la piel por sustancias irritantes, conocida
como dermatitis de contacto por irritantes primarios, dermatitis venenata o dermatitis de contacto irritativa. El segundo mecanismo involucra una reaccin inmunitaria principalmente de hipersensibilidad tarda tipo IV, conocida como dermatitis de contacto alrgica, y en menor proporcin una reaccin inmunitaria tipo
I, conocida como urticaria de contacto.
En la DCI el dao a la piel se produce dependiendo de la susceptibilidad individual, las caractersticas fisicoqumicas de las sustancias pH (acidez y alcalinidad), la concentracin y el tiempo de exposicin; un irritante fuerte siempre daar
la piel de cualquier individuo desde el primer contacto, por ejemplo, el cido clorhdrico a saturacin; la sustancia que es un irritante dbil causa irritacin por efecto
acumulativo y por accin repetida y prolongada, por ejemplo, los detergentes.
El cido clorhdrico, el cido fluorhdrico, el hidrxido de sodio y el hidrxido
de potasio son irritantes primarios comunes de la industria qumica. El amoniaco
en heces y orina (que producen dermatitis del rea del paal), los cidos orgnicos
encontrados en vegetales (como la ortiga) o animales celenterados (como las medusas), los productos industriales, los tintes plsticos, los limpiadores, los disolventes, las resinas y los medicamentos (como el permanganato de potasio, la violeta de genciana, el mercurio contenido en el MerthiolateR y el timerosal)
tambin pueden inducir DCA.
La dermatitis por sensibilizacin o alrgica depende de varios factores. En la
susceptibilidad del individuo en donde se han demostrado alteraciones en genes
de sustancias inflamatorias, como las citocinas, se requiere sensibilizacin previa

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con una sustancia de bajo peso molecular, conocida como hapteno, que al interactuar con protenas de la piel funciona como antgeno, despertando una respuesta
inmunitaria de piel. La respuesta inmunitaria se desencadena despus de que el
antgeno formado es procesado por las clulas de Langerhans y viaja hasta los
ganglios linfticos regionales, donde se presenta a los linfocitos T en la zona paracortical. Los linfocitos T, mediante una serie de respuestas con produccin de
citocinas, envan seales para que se guarde la memoria y cuando el individuo
se vuelva a exponer a la misma sustancia se monte una respuesta inmunitaria de
memoria, produciendo inflamacin en la zona nuevamente expuesta. Esta sensibilizacin hace que proliferen clulas T efectoras y con memoria.
El papel de cualquier hapteno en la DCA depende de su estructura qumica tridimensional, su lipofilidad y su afinidad de unin a protenas.
Este proceso se lleva a cabo entre 18 y 96 h y se conoce como fase de induccin
y elicitacin; es una reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas. Los linfocitos T sensibilizados reconocen alergenos, lo que origina una transformacin
blstica y proliferacin clonal con liberacin de mediadores de la inflamacin;
las clulas que participan en esta serie de reacciones son clulas de Langerhans,
linfocitos, neutrfilos, monocitos y basfilos. Puede haber reaccin cruzada con
productos relacionados. Otras clulas que se ha identificado que tienen cierta accin durante la inflamacin son los queratinocitos, pues se ha demostrado que
pueden producir citocinas, clulas B, clulas natural killer y Treg.

Papel especfico de las clulas y las citocinas


involucradas en el desarrollo de la DCA

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Clulas de Langerhans
Son el componente central del sistema inmunitario en el epitelio epidrmico; se
conocen como clulas dendrticas, y fueron descubiertas por Paul Langerhans en
1868; su principal funcin es procesar y presentar antgenos, y expresar molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II y molculas de adhesin
intercelular (ICAM1). Una vez que procesan los antgenos retraen sus dendritas
de los espacios intercelulares entre los queratinocitos y migran a los ganglios linfticos, para lo cual los queratinocitos liberan IL1a y TNFa. Despus de la exposicin a un hapteno la densidad de las clulas de Langerhans disminuye 50%
en 24 h debido a su migracin. Despus de este proceso las clulas de Langerhans
(CL) maduran y se vuelven ms eficientes como clulas presentadoras de antgenos. La expresin de las molculas de superficie es importante para la activacin
y proliferacin eficiente de las clulas T en los ganglios. Estas clulas T circulan
por el cuerpo durante la fase de elicitacin y llegan al epitelio para responder a

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 6)

la nueva exposicin de los haptenos. Adems de la IL1 y el TNFa, participan


quimiocinas, que son cruciales en la migracin de CL a la dermis y de sta a los
vasos linfticos y luego a los ganglios.
Queratinocitos
Tienen un papel central en la patognesis de la DCA; pueden producir TNFa
despus de la exposicin a haptenos y tienen receptores a IL1a derivados de las
CL, lo que permite la expresin de TNFa segunda seal necesaria para que
las CL se activen y migren. El queratinocito puede expresar ICAM1 en presencia de interfern gamma (IFNg). Las clulas T, fuente de IFNg, expresan
CD11, que se une a ICAM1 en los queratinocitos, facilitando la infiltracin de
clulas T en la epidermis. En respuesta al INFg, los queratinocitos regulan la
expresin de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II y
expresan molculas de superficie CD80 o CD86, lo cual es importante como seal secundaria para la activacin de la respuesta inmunitaria antgenoespecfica.
Los queratinocitos son capaces de suprimir y regular la reaccin inmunitaria mediante la expresin de IL16 implicada en la migracin de las clulas T CD4++,
que funcionan suprimiendo la respuesta de hipersensibilidad; lo anterior indica
que los queratinocitos son reguladores centrales de la DCA.
Linfocitos T
Los linfocitos T en los ganglios se activan y tienen una expansin clonal durante
la fase de sensibilizacin; entonces estas clulas T pasan a la circulacin sangunea y quedan en la piel hasta que hay una nueva exposicin al mismo hapteno.
La fase de elicitacin se presenta entre 48 y 72 h despus de la exposicin al hapteno, lo que representa una reaccin de hipersensibilidad retardada. Aunque los
efectores de la reaccin de hipersensibilidad retardada son los linfocitos T CD4+,
los efectores primarios de la DCA son los linfocitos T CD8+. La IL12 exacerba
las reacciones de hipersensibilidad, suprimiendo las citocinas reguladoras IL4 e
IL10; as, la IL12 se produce por las CL y estimula el desarrollo de clulas T en
favor de la respuesta Th1, regulando la produccin de IFNg en las clulas T. Aunque el INFg es una citocina Th1 producida principalmente por clulas CD4+, se
ha demostrado que se puede producir por las clulas T CD8+, lo que aumenta la
infiltracin mononuclear y regula la expresin de ICAM1, importante en la quimiotaxis, y a su vez aumenta la expresin de molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad clase I, fundamental en la presentacin de antgenos.
Se ha demostrado la presencia de otras clulas, como las clulas NKT, clulas
Treg, natural killer y clulas B, as como de otras citocinas, aunque su funcin
durante la respuesta inmunitaria en la DCA no est del todo dilucidada.

Dermatitis de contacto

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Son factores de predisposicin y agravantes la humedad, sudoracin, la higiene personal deficiente, la exposicin a radiacin ultravioleta (UV), el trauma fsico, la regin anatmica, la oclusin y la predisposicin gentica. An est en
controversia si la atopia es un factor de predisposicin o no; segn Spiewak, esto
ltimo se ha generado por la diferencia en los criterios utilizados en los estudios
para comparar atpicos contra sujetos sanos; en su estudio no hay mayor predisposicin entre los atpicos para el desarrollo de DCA.

Sustancias involucradas en la dermatitis de contacto alrgica


El ambiente mundial brinda la exposicin a ms de 85 000 qumicos. Cualquier
sustancia puede irritar o producir alergia ;sin embargo, alrededor de 3 700 son las
que se han identificado como alergenos o contactantes. Las ms frecuentes han
sido descritas en diferentes series para diferentes zonas.
Los 10 alergenos ms frecuentes identificados en EUA son el nquel, la neomicina, el blsamo de Per, las mezclas de fragancias, el timerosal, el tiosulfato de
sodio, el quaternium 15, el formaldehdo, la bacitracina y el clorhidrato de cobalto. Se puede presentar reaccin cruzada con productos relacionados.
Las sales de cromo se pueden encontrar en el cemento; el nquel en la joyera
de fantasa, las cremalleras, las hebillas y las monedas; el cobalto en pigmentos,
detergentes, lubricantes, insecticidas, tintes y fertilizantes; las sales de mercurio
y el oro en medicamentos; la parafenilendiamina se encuentra en los tintes para
el pelo; y el hidrxido de aluminio en desodorantes, ltex y guantes.

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Fotocontacto: fotoalergia y fototoxicidad


Cuando las sustancias se transforman en alergenos por efecto de la radiacin
ultravioleta se produce la dermatitis de fotocontacto alrgica o fotoalergia. En el
caso de que una sustancia se active con luz UV y produzca dao directo tisular
por la formacin de radicales libres sin una respuesta inmunitaria se produce una
dermatitis de fototoxicidad, como es el caso de la dermatitis de Berloque o fitotoxicidad producida por las furocumarinas y 5 metoxipsoraleno, contenidos en algunas plantas. Existen agentes que pueden producir los dos tipos de respuesta,
tanto fototxica como fotoalrgica, ante su aplicacin dependiendo del individuo; tal es el caso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

CUADRO CLNICO
Tanto la DCI como la DCA se pueden presentar en forma aguda o crnica y pueden variar en intensidad o gravedad. La forma aguda es ms frecuente en la DCI,

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(Captulo 6)

Figura 61. Dermatitis de contacto alrgica ocasionada por el nquel; es posible observar ppulas y eritema en la zona de contacto de la hebilla de la correa del reloj.

y la crnica en la DCA, dependiendo de la exposicin al agente causal. La dermatitis aguda se manifiesta por eritema, ppulas (figura 61), inicialmente microvesculas hasta formar ampollas, y descamacin hasta un verdadero eccema (piel
llorosa) con exudado importante (figura 62). La dermatitis crnica se manifiesta
por eritema, engrosamiento de la piel, descamacin y acentuacin en los pliegues
cutneos, cuadro conocido como liquenificacin (figura 63).

Figura 62. Es posible observar eritema, ppulas, vesculas y exudado (eccema) en la


dermatitis de contacto ocasionada por jabn quirrgico.

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Figura 63. Ntense el engrosamiento de la epidermis, las escamas y las costras en


la dermatitis de contacto crnica.

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Ambas reacciones generalmente se limitan al sitio de aplicacin del contactante; sin embargo, la aplicacin repetida de un alergeno puede producir un fenmeno conocido como IDE, en el que se presentan lesiones a distancia del sitio
original de aplicacin del contactante. Por otra parte, las dermatitis aerotransportadas se pueden presentar en forma diseminada o generalizada dependiendo de
las zonas de depsito de partculas suspendidas en el aire.
Las reacciones de fototoxicidad (figura 64) y fotoalergia se limitan a la zona
de aplicacin del contactante y de exposicin solar; orienta mucho hacia el diag-

Figura 64. Reaccin de fototoxicidad a una crema con piroxicam posterior a exposicin solar.

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Figura 65. Fitofotodermatitis. Se puede apreciar la distribucin de lesiones en lneas


y en algunas zonas de hiperpigmentacin en un paciente que se aplic locin con esencia de ctricos.

nstico la afeccin en zonas fotoexpuestas, principalmente de la cara, la V del


escote, el cuello, los brazos y las piernas, debido al uso de falda. En la fototoxicidad generalmente la afeccin se limita a los sitios de exposicin solar y del contactante, pero la fotoalergia puede presentar el fenmeno de IDE. Al resolverse
la fitofotodermatitis puede quedar una mancha hiperpigmentada durante varios
meses (figura 65).
El sntoma principal de la dermatitis de contacto es el prurito, pero en algunos
casos se puede presentar ardor o sensacin de quemadura.
La distribucin y la topografa pueden orientar al posible contactante, por
ejemplo, en las axilas se puede deber a la aplicacin de desodorante (figura 66).
En los adultos la dermatitis del lbulo de la oreja sugiere el contacto con nquel, contenido en la joyera; en las manos se debe al uso de guantes; en sitios de
contacto con el elstico de la ropa sugiere alergia a plstico; y la localizacin en
la cara indica dermatitis por cosmticos o artculos de uso personal.
Los contactantes ms frecuentes en los nios incluyen la saliva (en la cara de
los lactantes), la orina, las heces fecales y los materiales y perfumes de paales
(en la zona del paal) (figura 67).9,16 Los materiales del calzado afectan los pies,
lo cual se puede distinguir por la zona sana del espacio interdigital. Las lesiones
en el abdomen se pueden deber a botones metlicos y cierres, mientras que los
piercings afectan cualquier sitio anatmico, as como los colorantes de tatuajes
(colorante amarillo con cadmio) y la hena (que contiene pfenilendiamina). Los
medicamentos con yodo, los antibiticos, las sulfonamidas, la neomicina, el cloranfenicol, los mercuriales (MerthiolateR), el timerosal y los anestsicos pueden

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Figura 66. Dermatitis de contacto en la axila ocasionada por un desodorante.

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daar cualquier sitio. En los pacientes hospitalizados con frecuencia se produce


dermatitis de contacto debido al uso de cintas adhesivas de plstico o colofonio
(figura 68).
En Mxico, como en otros pases, ha adquirido auge el uso de diversas plantas
con fines medicinales, pero cabe destacar que stas producen un sinnmero de
dermatitis de contacto irritativa, alrgica, fototoxicidad y fotoalergia.

Figura 67. Dermatitis en el rea del paal, con eritema, edema y erosiones.

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 6)

Figura 68. Dermatitis de contacto por pegamento de parches para monitoreo.

DIAGNSTICO
La historia clnica completa con una exploracin que detalle la topografa, el tipo
de lesiones y la anamnesis adecuada con el antecedente de contacto orientan mucho hacia el diagnstico. La profesin es muy importante, sobre todo en los casos
en los que las manos estn afectadas. Es muy importante el interrogatorio de materiales y productos que se manipulan durante el trabajo, as como los hbitos y las
aficiones. El interrogatorio debe ser fino y persistente; con frecuencia las personas olvidan o niegan la aplicacin de sustancias, porque no creen que un remedio
naturista o un medicamento pueden enfermar. En algunos pacientes es necesario
hacer estudios complementarios para un diagnstico certero y la identificacin
del contactante, en especial en los pacientes con exposicin a varias sustancias;
este aspecto es de gran importancia, sobre todo en la medicina laboral.
Pueden ser diagnsticos diferenciales la dermatitis seborreica, la dishidrosis
y las tias, las cuales se pueden excluir mediante estudios complementarios.
La dermatitis de contacto por irritantes primarios se presenta desde el primer
contacto; depende de la concentracin de la sustancia y del tiempo de permanencia, generalmente es una dermatitis aguda, no hay factores inmunitarios involucrados, no hay IDE y no hay transferencia pasiva.
La dermatitis de contacto alrgica no se presenta en todas las personas, no aparece desde la primera vez, requiere sensibilizacin inmunitaria, no depende de
la concentracin de la sustancia ni del tiempo de permanencia, es mediada por
linfocitos T, puede haber IDE y hay transferencia pasiva.

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Los estudios complementarios incluyen biopsia de piel, pruebas de parche y


prick test; estas ltimas constituyen piedras angulares para la identificacin de
la sustancia agresora. En caso de sospechar la presencia de tias como diagnstico diferencial se puede recurrir a un estudio micolgico con hidrxido de potasio,
el cual es de gran utilidad.

Datos histopatolgicos

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En la dermatitis aguda se observa edema intercelular, conocido como espongiosis, que puede evolucionar a la prdida de cohesin en las uniones intercelulares
(desmosomas), con la consecuente formacin de vesculas o ampollas, dependiendo del grado de gravedad. En la dermis se observa un infiltrado inflamatorio
con predominio de linfocitos y eosinfilos (figura 69).
En los casos de dermatitis crnica se observa engrosamiento de la capa crnea
(hiperqueratosis), acantosis y aumento del nmero de capas de queratinocitos en
la epidermis; en la dermis se observa edema e infiltrado inflamatorio mixto de
linfocitos y polimorfonucleares, y algunos eosinfilos.
En la dermatitis de contacto por irritantes la histopatologa vara segn el grado de dao producido por sustancias irritantes, que van desde la espongiosis leve

Figura 69. Espongiosis y formacin de vesculas en la epidermis, as como infiltrado


inflamatorio perivascular en la dermis superficial.

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(Captulo 6)

con mnima infiltracin perivascular de linfocitos y escasos neutrfilos hasta la


necrosis importante, cuya profundidad vara segn la penetracin del irritante.
Los linfocitos encontrados son principalmente CD4 y las clulas de Langerhans
se encuentran en la dermis superficial o las zonas perivasculares, persistiendo en
la dermis durante un largo periodo. En las dermatitis por irritantes crnicas se observa acantosis.
En los estadios tempranos la DCA se caracteriza por espongiosis marcada en
las capas profundas de la epidermis. Posteriormente se forman vesculas en diferentes niveles de la epidermis. En la dermis superficial se observa un infiltrado
denso de linfocitos, macrfagos y clulas de Langerhans alrededor del plexo superficial. Generalmente hay eosinfilos, un dato que diferencia este patrn histolgico de otras entidades y de la DCI. En los casos crnicos se observan escamas,
costras e hiperplasia epidrmica; la espongiosis disminuye y se puede observar
fibrosis leve en la dermis papilar.

Pruebas epicutneas del parche y de prick


Las pruebas cutneas, como forma de diagnstico en alergia, fueron introducidas
por Blackley en 1865, cuando escarific su antebrazo y deposit polen de centeno
en l. La tcnica de prick fue descrita por primera vez por Lewis y Grant en 1924,
pero su uso se extendi gracias a Pepys en 1975.
Las pruebas epicutneas de parche constituyen un apoyo para el diagnstico
etiolgico de la dermatitis de contacto. Consisten en parches ocluidos por 48 h
que se retiran en ese plazo; se efectan lecturas a los dos o cuatro das, graduando
la reaccin positiva en cruces, que incluyen: + eritema, ++ eritema e infiltracin,
+++ eritema, infiltracin, ppulas y vesculas. En 30% de los casos se requiere
una revisin a los siete das para la interpretacin de los resultados de ciertas sustancias.
La serie estndar de alergenos puede identificar la causa en aproximadamente
50% de los casos; los restantes requieren series adicionales de alergenos, los cuales varan segn el pas y las actividades laborales y personales. En casos especiales se puede requerir la aplicacin de las pruebas con productos de higiene y uso
personal, segn la circunstancias del caso.
La prueba prick hace una lectura cutnea inmediata, por lo que es til para confirmar una sospecha diagnstica clnica de una forma simple, rpida y de bajo
costo, con una alta sensibilidad. Se realiza en la superficie volar del antebrazo y
ocasionalmente en la espalda. El paciente no debe estar tomando medicamentos
que puedan interferir con la interpretacin de resultados. Se marcan y numeran
los puntos en los que se realizarn las pruebas con un espacio mnimo de 2 cm,
para impedir la coalescencia de las reacciones positivas. Se deposita una gota de

Dermatitis de contacto

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los diferentes extractos alergnicos, se introduce una lanceta (punta de 1 mm) y


se realiza una puntura de la epidermis a travs de la gota, presionando en sentido
perpendicular durante un segundo para evitar el sangrado. Con un pauelo se retira la solucin sobrante un minuto ms tarde. Con este procedimiento se introducen 3.3 x 106 mL de solucin en la epidermis. Como control negativo se usa una
solucin glicerosalina a 50% para descartar falsos positivos producidos por el
propio traumatismo o por dermografismo. Se debe realizar una prueba con solucin de histamina en dosis de 10 mg/mL como control positivo. La reaccin que
se debe tomar en cuenta es la ppula que se obtiene entre 15 y 20 min. La lectura
se realiza midiendo y multiplicando los dimetros mayor y menor, para compararlos con los controles.
Antes y durante la realizacin de la prueba prick se debe contar con un equipo
de reanimacin entrenado para manejar una reaccin sistmica. Asimismo, se deben realizar las pruebas en piel sana, evaluar el dermografismo y tener en cuenta
la medicacin del paciente; no son confiables los estudios realizados en pacientes
que toman ms de 20 mg de prednisona al da; el astemizol es capaz de suprimir
++++ entre 5 y 40 das la reaccin adecuada.

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TRATAMIENTO
El punto ms importante es evitar el contacto con el agente que ocasion la dermatitis.
En el caso de la dermatitis aguda eccematosa su sugiere el uso de fomentos
secantes dos veces al da durante cinco minutos, ya sea con agua de manzanilla,
solucin de Burow (acetato de calcio y sulfato de zinc; diluir un sobre en 1 L de
agua fra hervida) o solucin de sulfato de cobre a 1% (diluir 1 g de sulfato de
cobre en 1 L de agua fra y hervida).
Aplicar corticosteroides tpicos de mediana potencia (mometasona, desonida,
prednicarbato, metilprednisolona, acetnido de fluocinolona o fluticasona) dos
veces al da, para ayudar a disminuir la inflamacin y el prurito.
En el tratamiento de la DC se ha demostrado la eficacia tpica de los inhibidores de calcineurina, como pimecrolimus y tacrolimus en diferentes concentraciones; sin embargo, no hay que olvidar su potencial irritativo.
Los antihistamnicos H1 ayudan a controlar el prurito. Para evitar el rascado
durante el sueo se prefieren los sedantes, como la clorfeniramina en dosis de 4
mg cada ocho horas y la hidroxicina en dosis de 10 a 25 mg cada ocho horas. Se
prefieren los no sedantes o de segunda generacin durante el da, como la loratadina en dosis de 10 mg cada 24 h, la fexofenadina en dosis de 120 a 180 mg cada
24 h y la levocetirizina en dosis de 5 mg cada 12 h.

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 6)

En la fitofotodermatitis o dermatitis de fotocontacto se usan corticosteroides


para controlar la inflamacin, mientras que la pigmentacin residual puede remitir si se evitan las exposiciones solares subsecuentes y se aplica crema con urea
a 10% durante varios meses.
En casos seleccionados puede ser til el uso de fototerapia PUVA para el manejo de la dermatitis de contacto. Se sugiere el uso de prednisona de 1 mg/kg de
peso al da en casos severos muy diseminados, as como azatioprina y ciclosporina en casos resistentes al uso de esteroides. Tambin se ha sugerido el uso de rayos Grenz en dermatitis de contacto crnica en las manos.
Si hay infeccin bacteriana sobreagregada en la zona afectada se deben usar
antibiticos especficos para el tratamiento de la complicacin.

PRONSTICO
El pronstico de las DCI y la DCA es bueno en tanto se evite la exposicin a los
agentes causales. Si esto no sucede, pueden evolucionar a una dermatitis crnica
de difcil manejo que muy rara vez pone en riesgo la vida del paciente; sin embargo, puede limitar mucho su calidad de vida, sobre todo en el aspecto laboral. Es
importante explicarle a los pacientes que la DCA se presentar siempre que se
expongan a la sustancia causal, aun despus de una remisin por varios aos.

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 6)

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Alergia al ltex
Nayeli Gabriela Jimnez Saab

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INTRODUCCIN
El nmero de consultas de los individuos con reacciones alrgicas y no alrgicas
al ltex ha ido en aumento. Las reacciones relacionadas con la exposicin a este
material abarcan tres amplias categoras: dermatitis irritativa (que se relaciona
con la sequedad de la piel), dermatitis de tipo alrgico (hipersensibilidad tipo IV
que se relaciona ms frecuentemente con los algunos componentes que actan
como aceleradores y no aceleradores de la goma del ltex) y alergia al ltex natural (hipersensibilidad tipo 1). La ltima se puede manifestar como dermatitis de
contacto, rinoconjuntivitis, asma y de vez en cuando reacciones graves, como la
anafilaxia. Es as como la alergia a los componentes naturales del ltex es la preocupacin ms seria de los trabajadores de la salud, ya que existen reportes de prevalencia hasta en 12% de los mismos con diversas manifestaciones clnicas, que
van desde rinoconjuntivitis (6%) hasta asma profesional (de 10 a 18%).
La alergia a este material ha crecido sustancialmente, dado el mayor uso de
guantes del ltex y la deteccin oportuna basada en diversos estudios diagnsticos a finales de la dcada de 1980 y principios de la de 1990.

EPIDEMIOLOGA
El predominio de la sensibilizacin al caucho natural entre los trabajadores mdicos se extiende de 5 a 17%, segn lo estimado por pruebas de prick o la medicin
de anticuerpos especficos de inmunoglobulina E (IgE).
73

74

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 7)

Los guantes pueden tener dentro del talco aplicado para su utilizacin pequeas partculas de ltex que los hacen ms antignicos; existen pruebas de que al
disminuir las partculas pulverizadas derivadas del ltex en los guantes disminuyen significativamente la sensibilizacin y las reacciones adversas en personas
previamente sensibles, hasta llegar a presentarse slo en 0.6%. Sin embargo, evitar la exposicin a los componentes de la goma natural no evita por completo los
problemas de salud, puesto que se han reportado casos de cruces antignicos con
algunos alimentos y otros productos que pueden contenerlo (pinturas, globos,
preservativos, calzado, etc.).

FISIOPATOGENIA
El ltex se deriva del citosol de las clulas lactferas del rbol Hevea brasiliensis;
es un polmero de sntesis intracelular, llamado caucho natural, formado por varias protenas, las que explican aproximadamente 2% de la presencia de savia
cruda e incluyen los antgenos responsables de causar la sensibilizacin a la goma
natural. Durante la produccin de objetos de goma se aaden retardadores, aceleradores, antiozonantes, conservadores, plastificadores y antioxidantes que constituyen de 2 a 3% del producto y son los responsables de las respuestas irritativas.
A la fecha se han identificado ms de 240 polipptidos, de los cuales en 60 se
ha comprobado su antigenicidad; 80% de los individuos sensibilizados con reacciones de hipersensibilidad tipo 1 presentan IgE especfica a Hevb1, Hevb2,
Hevb3, Hevb4, Hevb5 y Hevb6, que tienen un peso molecular de 14 a 57 kD; todos ellos son determinantes mayores.

CUADRO CLNICO
El cuadro clnico de la alergia al ltex es variado. Debido a la sensibilizacin por
va cutnea el paciente puede presentar urticaria en las zonas de contacto, caracterizada por prurito localizado, eritema y aumento de volumen en las manos luego
de la exposicin a los guantes; se puede presentar tambin en la boca, sobre todo
en los nios (inflar globos), y en los genitales, en el caso de los adultos que utilizan preservativos.
Como se explic, existe cierto grado de pulverizacin de protenas del ltex
mezcladas en el talco que se les adiciona a los guantes, lo cual permite que exista
una sensibilizacin y manifestaciones en las vas respiratorias, como rinoconjuntivitis o asma laboral. Los sntomas nasales y oculares pueden preceder la aparicin del asma por varios meses o aos.

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Alergia al ltex

75

El cruce antignico de los componentes del ltex con ciertos alimentos es bien
conocido; se sabe que 70% de los pacientes con alergia al ltex tienen IgE especficas contra diversas frutas, pero se estima que slo 43% de ellos presentan reacciones al consumirlas. Entre las frutas que se ha descrito que pueden tener cruce
antignico destacan el pltano y la pia (profilinas de 14 kD con una homologa
entre 71 y 84 con la profilina del ltex Hevb8). Por otra parte, el aguacate comparte una homologa mayor de 70% con el Hevb11; otros frutos relacionados son la
castaa, el kiwi, el meln, la sanda, la cereza y el tomate. Los sntomas que aparecen despus del consumo de estas frutas varan desde prurito y edema de la mucosa de los labios y la orofaringe (sndrome perioral) hasta urticaria, angioedema
o choque anafilctico en raros casos.
La dermatitis de contacto, ya sea irritativa o mediada por hipersensibilidad
tipo IV, es una reaccin observada con frecuencia. Las manifestaciones clnicas
se caracterizan por eritema, prurito, edema perilesional, fisuras y descamacin
fina en las reas de contacto. Ante la exposicin repetida pueden aparecer liquenificacin e hiperpigmentacin de las zonas expuestas. Es importante destacar
que en casos de hipersensibilidad tipo IV la reaccin no se presenta inmediata,
sino hasta 48 h despus del contacto; la de tipo irritativo se puede presentar minutos despus de la exposicin y est representada con frecuencia por irritacin mecnica o por el pH alcalino de los guantes con polvo lubricante, as como la reaccin tipo IV est frecuentemente asociada a ciertos haptenos, como el Thiurams,
los carbamatos, el benzotiazol y los fenoles.
Se calcula que las reacciones anafilcticas debidas al ltex son la segunda causa de anafilaxia durante la anestesia general. El cuadro clnico se caracteriza por
urticaria generalizada, angioedema, edema de glotis, broncoespasmo con dificultad respiratoria severa e hipotensin. Los grupos de riesgo a esta reaccin son los
trabajadores de la salud alrgicos al ltex con IgE elevada para alguno de sus
componentes, los individuos con antecedentes familiares de atopia aun sin el
diagnstico de alergia al ltex, as como los nios y las mujeres que precisan cirugas repetitivas para correccin de espina bfida o procedimientos ginecoobsttricos, respectivamente. Tambin se han registrado reacciones anafilcticas por el
uso de sondas o catteres que contienen ltex, as como la exposicin a alimentos
con grandes cantidades de sus alergenos (manipulacin y preparacin de los alimentos con guantes de ltex en algunos restaurantes).

DIAGNSTICO
Es importante establecer el diagnstico de alergia al ltex de manera temprana,
para evitar probables complicaciones mayores, como es el choque anafilctico

76

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 7)

durante procedimientos quirrgicos o invasivos con sondas o catteres que contienen ltex, ya que en la actualidad existen mas de 40 000 artculos que incluyen
este material dentro de su composicin.
Existen diversas pruebas para comprobar el diagnstico una vez que se tiene
la sospecha clnica brindada por los datos recabados en el interrogatorio y la exploracin fsica del paciente afectado. Entre esos procedimientos se encuentran
las pruebas cutneas con el mtodo de prick, que tienen una sensibilidad de 95%
y utilizan alergenos o determinantes mayores del ltex. La medicin de la respuesta cutnea se puede realizar con pruebas intradrmicas, aunque est entrando
en desuso, debido a su alta frecuencia de reacciones serias adversas, as como de
falsos positivos. El diagnstico de sndrome perioral por cruce antignico a frutas
puede ser corroborado mediante la prueba cutnea de prick con alergenos estandarizados o bien con el mtodo conocido como prickprick. Si existe evidencia
de hipersensibilidad tipo IV se debern realizar las pruebas de parche con lectura
a las 48 y a las 72 h.
Los estudios in vitro an tienen una sensibilidad menor a las pruebas cutneas
directas (50 a 80%, segn reportan diversas series). Se llegan a presentar 20% de
falsos positivos debido al cruce antignico con diversas frutas; sin embargo, los
ttulos de anticuerpos IgE contra alguno de los alergenos del ltex debern ser tomados en cuenta como factor de riesgo de reacciones adversas serias durante un
proceso quirrgico.
Las pruebas de provocacin constituyen la regla de oro en los casos de rinoconjuntivitis o asma laboral; no obstante, son riesgosas y no estn internacionalmente estandarizadas. Estas pruebas consisten en la exposicin controlada al
ltex por la va en que se estn presentando los datos de sensibilizacin (colocacin de guante si es cutnea, con un control de guante de vinilo contralateral, o
bien exposicin al polvo de los guantes en pequeas cantidades, y realizacin de
pruebas de funcionamiento pulmonar, midiendo la probable variacin del VEF1)
(figura 71).

TRATAMIENTO
Los individuos con hipersensibilidad tipo I o IV al ltex debern evitar como primer medida de prevencin primaria la exposicin al alergeno, as como conocer
todos los productos que pudieran contener dicho material.
La premedicacin con antihistamnicos y corticosteroides no logra evitar la
ocurrencia de reacciones anafilcticas, por lo que no est recomendada. Por otra
parte, la inmunoterapia de desensibilizacin, aunque ya ha sido utilizada en algunos pases, hasta el momento no ha demostrado una adecuada seguridad para su
uso extensivo, aunque los resultados por el mtodo sublingual son alentadores.

Alergia al ltex

Ocupacin (personal
de salud o exposicin
continua al ltex de
algn producto). Historia
cutnea, oral, nasal
o respiratoria baja de
sntomas a la
exposicin al ltex

Reaccin inmediata
(5 a 20 min) al uso
de guantes,
preservativos u
otros productos
con ltex
S

77

Pruebas cutneas
por mtodo de
prick a
determinantes
mayores de ltex

Presenta tambin
sntomas de
sndrome perioral

Agregar pruebas
cutneas por
mtodo de prick
a alimentos como
pltano, aguacate,
kiwi, cereza
y tomate

Sntomas drmicos
localizados que no
aparecen de manera
inmediata, pudiendo
hacerlo hasta 48 h
despus de la
exposicin al ltex o
algn producto que
lo contenga

Realizar pruebas
de parche +
hipersensibilidad
tipo IV
probable reaccin
irritativa

Rinoconjuntivitis o
asma laboral
relacionada con la
exposicin al ltex

Pruebas cutneas
(prick)
Medicin de IgE
especfica
Pruebas de
provocacin
controlada

Figura 71. Algoritmo diagnstico de alergia al ltex.

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Alergia al ltex

Evitar contacto
No

Es personal de salud?

Evitar alimentos con probable


cruce antignico (pltano,
kiwi, aguacate, etc.)
Evitar utilizacin de guantes,
fajas de ejercicio
Utilizar preservativos sin ltex
Portar gafete, placa o distintivo
donde se d fe de esta reaccin

Evitar guantes de ese material


Utilizar guantes sin talco y
debajo de los guantes de ltex
guantes de algodn
Portar gafete, placa o distintivo
donde se d fe de esta
reaccin

Figura 72. Medidas de prevencin para los pacientes alrgicos al ltex.

78

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 7)

Los trabajadores de la salud debern utilizar guantes sin talco o sin lubricantes,
para evitar as la mayor alergenicidad, o bien utilizar guantes libres de ltex (vinilo, neopreno, guayule, etc.), as como evitar preservativos comerciales que lo
contengan (utilizar materiales como poliuretano). Siempre es recomendable utilizar brazaletes que identifiquen a los sujetos con alergia al ltex u otros compuestos (figura 72).

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80

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 7)

8
Urticaria

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Carlos Lenin Pliego Reyes, Rodolfo Cano Jimnez,


Erika Patricia Garca Jimnez, Marco Antonio Muoz Snchez

Desde pocas remotas la urticaria se ha referido como una enfermedad incierta


y compleja, lo cual contina vigente hasta nuestros das. Fue descrita por Hipcrates como el resultado de la exposicin a un grupo de plantas urticas, de las
cuales se deriva su nombre actual. Sus sntomas pueden sugerir una enfermedad
alrgica, aunque en algunos casos se trata de una alteracin autoinmunitaria o
idioptica. La lesin caracterstica de la urticaria es la roncha, que se trata de una
alteracin evanescente que generalmente aparece y desaparece en periodos de
minutos a horas y puede surgir en cualquier parte del cuerpo. El angioedema, una
manifestacin de la urticaria, hace referencia a las alteraciones cutneas producto
de la infiltracin de clulas inflamatorias de la dermis, generada por mediadores
preformados de los mastocitos y los basfilos, presentndose en partes blandas,
sobre todo en la cara y la regin genital.
La urticaria aguda (UA) se define tradicionalmente por la presencia espontnea y recidivante de ronchas en un tiempo menor de seis semanas. La urticaria
crnica (UC) se define como la presencia de ronchas de forma espontnea por
ms de seis semanas, durante todos los das o casi la mayora de los das de la semana. Es importante resaltar que, si los cuadros recidivan en periodos mayores
de seis semanas, se debe considerar al paciente como portador de UC.
Esta clasificacin es til, ya que la evaluacin y el tratamiento son diferentes.
La forma aguda es ms comn en nios, adultos jvenes y personas con historia
de atopia, mientras que la forma crnica suele prevalecer con mayor frecuencia
en las mujeres de la tercera y cuarta dcadas de la vida, con una etiologa ms variada.
81

82

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 8)

EPIDEMIOLOGA
La urticaria aguda es una entidad comn que se calcula que ocurre en 15 a 25%
de la poblacin mundial. Constituye alrededor de 50% de la consulta de urgencia
relacionada con una enfermedad de la piel. En aproximadamente la mitad de los
casos se puede identificar la causa especfica de la urticaria aguda, siendo la ms
comn la asociada con infecciones respiratorias, lo que explica hasta 39% de los
casos. Otras causas incluyen el uso de frmacos (antiinflamatorios no esteroideos
AINE, antibiticos, opiceos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), infecciones parasitarias, mordidas de artrpodos y uso de medios de
contraste intravenoso.
Por otro lado, la frecuencia de urticaria crnica en nios es de 6 a 7% y en adultos de 15 a 23%. La prevalencia en Mxico es de 4.8% en la poblacin en general,
de la cual 40% de los pacientes tienen urticaria sola, 11% slo angioedema y 49%
padecen ambos sntomas.

CLASIFICACIN
Se puede clasificar de distintas formas; fisiopatolgicamente hay tres grandes
grupos:
S Urticaria fsica: diversos estmulos inician las lesiones.
S Autoinmunitaria: condicionada por autoanticuerpos hacia el receptor de
alta afinidad de inmunoglobulina E (IgE) e incluso contra la IgE misma.
S Urticaria idioptica: no se han identificado los factores desencadenantes.
De acuerdo con el tiempo de evolucin se clasifica en aguda, de menos de seis
semanas, y crnica, de ms de seis semanas; a esta ltima se le llama persistente
cuando los periodos con ronchas son ms prolongados que los tiempos sin ellas,
e intermitente cuando sucede lo contrario.

FISIOPATOLOGA
Existen mecanismos citotxicos y no citotxicos que explican la aparicin de urticaria tanto aguda como crnica.
El mecanismo ms estudiado es la liberacin de mediadores preformados (histamina) a partir de las clulas cebadas, los basfilos y los eosinfilos, la cual es

Urticaria

Primera
exposicin

Alergeno

Clula
dendrtica

83

Segunda
exposicin
Mastocito

IgE

Th2

IL4
IL13
IL5

Eosinfilo

Linfocito B

Alergia

Desgranulacin

Vaso sanguneo

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Figura 81. El alergeno es presentado por medio de las clulas dendrticas a los linfocitos B, que mediante mecanismos de inmunorregulacin Th2 inician la produccin de IgE
especfica en contra del alergeno. La IgE especfica se va a unir a los receptores de alta
afinidad para IgE que se encuentran en la superficie de los eosinfilos, los mastocitos
y las clulas cebadas, para que en una segunda exposicin sobrevenga la desgranulacin de mediadores preformados.

desencadenada por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I que requiri una


sensibilizacin previa por dichas clulas, desatando la respuesta a travs de un
antgeno dirigido hacia la IgE (figura 81).
Dado que la histamina es el principal mediador preformado con propiedades
vasoactivas, promueve la aparicin de eritema y edema e incremento de los reflejos axonales con la aparicin de prurito (ronchas). Cuando la histamina alcanza
una concentracin srica de 120 ng/mL no slo tiene propiedades vasodilatadoras, sino que tambin es quimiotctica para los eosinfilos, aumentando la sealizacin para la produccin de interleucina (IL) 3, IL5 y factor estimulante de colonias granulocitosmacrfagos. Los reflejos axonales resultan de la interaccin
de la sustancia P (no adrenrgica y no colinrgica) con las fibras tipo C cutneas
mediante una conduccin antidrmica.
La sustancia P acta como potente vasodilatador y estimula la desgranulacin
de mastocitos cutneos para liberar una mayor cantidad de histamina y movilizar
lpidos de la membrana, promoviendo la activacin de la va del cido araquidnico y sus productos.

84

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 8)

S Histamina
S Triptasa
S Cinasa
FA2
Fosfolpidos
Clula
cebada

cido araquidnico
Leucotrienos
Mediadores qumicos

S
S
S
S
S

IL4
IL5
IL13
TNFa
GMCSF

Prostaglandinas
Citocinas

Figura 82. Ante una segunda exposicin a un alergeno provoca la desgranulacin de


mediadores preformados (histamina, quimasa, triptasa) y a su vez inicia la activacin
de la fosfolipasa A2, que movilizara fosfolpidos de la membrana iniciando la va del cido araquidnico con la produccin de leucotrienos (lipooxigenasa) y prostaglandinas
(ciclooxigenasa). Asimismo, existe una sealizacin interna celular que da origen a la
transcripcin de la seal a nivel nuclear con la produccin de diversas citocinas (IL4,
IL5, IL13, TNF, GMCSF) que aumentan la inflamacin y contribuyen a la migracin
de diversas clulas al lugar afectado.

En la urticaria se ha visto una elevacin de la prostaglandina D2, que es un


potente vasodilatador, as como de los leucotrienos C y D, que estn relacionados
con un aumento de la permeabilidad vascular (figura 82).
Otro mediador muy importante en la aparicin de las lesiones drmicas es el
factor activador de las plaquetas (FAP), que se relaciona con el aumento de la permeabilidad vascular y es de 100 a 1 000 veces ms potente que la histamina. Esta
sustancia se encuentra estrechamente ligada al desarrollo de la urticaria inducida
por fro. Asimismo, el sistema del complemento se encuentra involucrado cuando es activado por cualquiera de sus vas y puede condicionar liberacin de mediadores preformados, vasodilatacin y migracin celular, adems de efugio de
materiales biolgicos como endotoxinas, urato de sodio, cristales de pirofosfato,
colgeno insoluble, complejos de mucopolisacridos, heparina y condroitn sulfato, que pueden aumentar las concentraciones del complemento (C5a) y desencadenar as los cuadros de urticaria.
El factor Hageman, que participa en la cascada de la coagulacin, se ha relacionado en la activacin y formacin de bradicinina (poderoso pptido vasoactivo); asimismo, contribuye en muchos casos a la aparicin de esta patologa.
Desde el punto de vista inmunitario, existen otros elementos que se encuentran
en estudio, como cofactores fisiopatolgicos; dichos factores son las b quimioci-

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Urticaria

85

nas, que sirven como quimiotcticos y activadores celulares, tambin denominados factores liberadores de histamina (HRF). stos se encuentran en los mastocitos del rbol respiratorio y de la piel, y pueden mediar la desgranulacin sin
requerir la unin del complejo alergenoIgEreceptor. Dichas sustancias pueden
ser producidas por neutrfilos, plaquetas, mastocitos, macrfagos, etc. Estas quimiocinas no slo liberan histamina, sino que tambin desempean un papel fundamental en la infiltracin tarda de eosinfilos en las zonas de lesin. Entre los
ms estudiados estn los pptidos quimiotcticos de los monocitos (MCP 13),
RANTES, MIP 1 a y b (pptidos inflamatorios de los macrfagos).
Dado todo lo anterior, se puede decir que la histamina es el mediador primario
que condiciona edema y eritema. Sin embargo, tambin existen otros factores en
la gnesis de la UC; cuando se relaciona con el sistema de complemento estn
involucradas las protenas C3a, C4a y C5a (anafilotoxinas), que condicionan la
activacin directa de mastocitos; mediante complejos inmunitarios circulantes
(lupus eritematoso y enfermedad del suero) pueden activar el complemento e incrementar, en consecuencia, dichas protenas.
Sin embargo, tambin se puede desencadenar urticaria por factores no inmunitarios, como aquella que mediante diversos mecanismos condiciona desgranulacin de los mastocitos por parte de mediadores no IgE, tales como los factores
fsicos y qumicos, el alcohol, los medios de contraste o los medicamentos. Del
mismo modo, la condicin que produce dicho fenmeno se desconoce; de hecho,
se ha relacionado con osmolaridad, toxinas y peso molecular.
Cuando se considera que el padecimiento es de tipo autoinmunitario ocurre activacin de la IgG hacia los mastocitos y los basfilos a travs de la IgE o del receptor de IgE por mecanismos de reconocimiento cruzado. Tambin, a travs de
las subclases de IgG (IgG1 e IgG3), interactan con el complemento desencadenando una reaccin urticariana.
Una vez entendido cada uno de los mecanismos, se puede clasificar ms ampliamente este padecimiento de acuerdo con los siguientes fenmenos que se desencadenan:
S
S
S
S
S
S
S
S
S

Reaccin de hipersensibilidad tipo I (por contacto o aeroalergenos).


Reaccin a medicamentos.
Reaccin a alimentos o aditivos de los mismos.
Reacciones por transfusin.
Reacciones causadas por insectos o sus productos.
Infecciones crnicas.
Enfermedades autoinmunitarias.
Enfermedades malignas (neoplsicas).
Causas fsicas (reacciones condicionadas por fro, presin y vibracin, y
factores solares, colinrgicos y acuagnicos, as como dermografismo).

86

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 8)

S Pigmentacin.
S Enfermedades hereditarias (dficit de C1q, inhibidores tipos 1 a 3 y deficiencia de C3 inactivado).
S Urticaria crnica idioptica.

HISTOPATOLOGA
Slo en condiciones de duda diagnstica, o bien para la realizacin de protocolos
de investigacin, se realiza un estudio histopatolgico de las lesiones drmicas.
Al realizar un estudio microscpico es posible encontrar dilatacin de los pequeos vasos con escaso infiltrado linfoctico perivascular y vasodilatacin de
los linfticos de la dermis cuando se trata de alteraciones agudas. En el padecimiento crnico se encuentra un infiltrado perivascular no necrosante consistente
en linfocitos T, mastocitos, eosinfilos, basfilos y neutrfilos. Estos mismos hallazgos se encuentran en el angioedema, pero lgicamente a nivel de la dermis
profunda y el tejido celular subcutneo. La urticaria vascultica se caracteriza por
dao vascular con fragmentacin de neutrfilos, extravasacin celular y edema
endotelial.

DIAGNSTICO
El diagnstico es meramente clnico y sencillo debido a la frecuencia de aparicin de las lesiones drmicas caractersticas (elevaciones cutneas eritematosas,
pruriginosas, que blanquean a la presin, son evanescentes y pueden ser confluentes) (figura 83); sin embargo, el mayor reto es establecer el diagnstico
etiolgico en los pacientes con cronicidad, debido a que las lesiones son evanescentes y puede suceder que en el momento de la visita mdica el paciente se encuentre sin lesiones. Por lo general la urticaria aguda no requiere mayor protocolo
de estudio; es fcil asociarla por medio de un interrogatorio exhaustivo al factor
desencadenante y responde fcilmente a los antihistamnicos.
En la UC se requiere una anamnesis dirigida, para tratar de detectar los agentes
probablemente desencadenantes. El interrogatorio es relevante, igual que en toda
patologa, por lo que se debe dirigir de la siguiente manera:
S Antecedentes familiares y personales de autoinmunidad.
S Duracin de la enfermedad.
S Tamao, localizacin, aparicin, duracin y factores de provocacin de las
lesiones.

Urticaria

87

Figura 83. Lesiones caractersticas de la urticaria (elevaciones drmicas eritematosas


y confluentes).

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S
S
S
S

Estado de salud previo.


Consumo de frmacos y complementos alimenticios o vitamnicos.
Tipo de dieta, uso de conservadores y colorantes en la misma.
Infecciones.

La exploracin fsica debe ser completa, poniendo nfasis en la localizacin de


adenopatas, tumoraciones palpables, crecimiento tiroideo, etc. No se debe olvidar la bsqueda intencional de dermografismo, el cual se trata de una forma comn de la urticaria y es debido a la desgranulacin de las clulas secundaria a
trauma menor, lo cual resulta ser normal hasta en 5% de la poblacin.
Asimismo, si mediante el interrogatorio se detecta algn factor fsico desencadenante, se deben realizar las pruebas pertinentes para corroborarlo dentro de la
exploracin; por ejemplo, en la urticaria por fro se realiza el diagnstico mediante la prueba del hielo (figura 84). En la urticaria colinrgica est indicada la
prueba de metacolina o calor local, mientras que en las urticarias mecnicas es
necesario realizar pruebas como la exposicin a vibracin.
La presencia de angioedema puede tener implicaciones de gravedad de la enfermedad y de los sntomas.
Las lesiones que persisten durante ms de 24 h son altamente sugerentes de una
vasculitis urticariana, que caractersticamente condiciona alteraciones drmicas
que duran entre 36 y 48 h. Las ronchas son menos pruriginosas y las principales
molestias en los pacientes se refieren a sensacin de ardor, malestar e hipersensibilidad.

88

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 8)

Figura 84. Urticaria por fro. Prueba del hielo.

Los estudios paraclnicos a realizar deben estar guiados por el interrogatorio


y la exploracin fsica, es decir, no por ms estudios que se le realicen al paciente
se encontrar fcilmente la causa de este padecimiento; de acuerdo con un metaanlisis, los distintos estudios de laboratorio nicamente revelaron en 1.6% de la
poblacin este tipo de urticaria. En general suelen recomendarse exmenes sencillos, como hemograma completo con diferencial para evidenciar la presencia de
eosinofilia, ya que en las enfermedades con hipersensibilidad tipo I puede existir
un aumento de tales clulas; tambin se ha relacionado con sndromes hipereosinoflicos. Por otra parte, se debern solicitar reactantes de fase aguda, entre ellos
la velocidad de sedimentacin globular y la determinacin cuantitativa del complemento (dichos exmenes suelen relacionarse con autoinmunidad).
La pruebas para determinar la IgE especfica (pruebas cutneas o serolgicas)
nicamente se indican si las lesiones aparecen en un periodo de 1 a 45 min despus de la exposicin a una sustancia especfica.
Otros estudios, como el perfil tiroideo, la endoscopia con biopsia para determinacin de Helicobacter pylori, los anticuerpos antinucleares, la prueba de suero autlogo, los antgenos tumorales, etc., debern ser considerados segn los hallazgos del interrogatorio y la exploracin.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Es difcil poder confundir la lesin drmica que condiciona la urticaria o el angioedema con otro tipo de patologas; sin embargo, se deben tomar en cuenta padecimientos como la deficiencia de C1 inhibidor hereditario o adquirido, el sndrome
de MelkerssonRosenthal, los abscesos inflamatorios, las tumoraciones cutneas
(linfomas), el linfedema localizado, la celulitis, el prurigo por insectos y los traumatismos.

Urticaria

89

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TRATAMIENTO
Dado que la etiologa de la urticaria es mltiple, el tratamiento es diverso; se debe
tener en cuenta que en el caso de la urticaria crnica el principal objetivo es mejorar la calidad de vida disminuyendo al mximo los brotes urticarianos.
Entre las medidas generales de tratamiento habr que considerar y, de ser posible, eliminar la causa desencadenante (alimentos, aditivos, frmacos, fro, calor,
picaduras, etc.). Se debe implementar una dieta de eliminacin suspendiendo durante 10 das los alimentos que contienen polipptidos o haptenos altamente antignicos (nueces, pescados y mariscos) y los que favorecen la liberacin de histamina (chocolate, frutas como fresa y kiwi, huevo, caf, mariscos, vinos de mesa
y lcteos). A los 10 das se comienza a incorporar un alimento cada tres das, observando si reaparecen las lesiones, en cuyo caso se debe suprimir de la dieta.
En los pacientes con urticarias fsicas es til la identificacin de los agentes
detonantes de la enfermedad para evitarlos, lo cual representa casi siempre el nico tratamiento necesario, aunque en algunos casos se requieren tratamientos especficos adicionales. El consumo regular de cualquier antihistamnico no sedante produce un alivio total de los sntomas del dermografismo severo.
Se debe entender que en esta patologa, sea aguda o crnica, la piedra angular
en el tratamiento son los antihistamnicos, y que la respuesta a cada uno de ellos
est en funcin de la patologa de la enfermedad; por ejemplo, en la urticaria por
fro se ve una mejor respuesta con la ciproheptadina, mientras que la urticaria colinrgica responde mejor a la hidroxicina. Cuando se eligen estos frmacos se recomienda indicar en combinacin los de primera y segunda generaciones (cuadro
81). Asimismo, tambin se debe realizar un bloqueo H2 a base de cimetidina o
ranitidina.
Una urticaria adrenrgica responde al tratamiento con betabloqueadores, los
cuales se pueden utilizar tanto para realizar el diagnstico como para prevenir los
ataques. La urticaria por presin tiene poca respuesta a los antihistamnicos, por
lo que requiere tratamiento con corticosteroides y AINE.
El tratamiento de la urticaria solar consiste en evitar la exposicin a la luz solar
y el uso de ropa protectora y pantallas solares. El manejo de la urticaria acuagnica comprende barreras protectoras y tratamiento previo con antihistamnicos.
Cuando existen pruebas de autoinmunidad o mala respuesta al tratamiento se
pueden utilizar prednisona, levotiroxina, hidroxicloroquina, concentrados de C1
inhibidor, etc.
Tambin se ha propuesto el uso de inhibidores especficos de la ciclooxigenasa2 en el tratamiento de la UC, ya que bloquean en mayor proporcin a las prostaglandinas proinflamatorias que a las que tienen un efecto antiinflamatorio.
Cuando se decide utilizar esteroides se debe considerar que stos no inhiben
la liberacin de los factores preformados de los mastocitos, aunque suprimen ml-

90

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 8)

Cuadro 81. Grupos de antihistamnicos


Primera generacin
1. Alquilamina
Bromfeniramina
Clorfeniramina
Dimetindeno
Fenilamina
Triprolidina
2. Piperazinas
Buclizina
Ciclizina
Hidroxicina
Meclizina
Oxatomida
3. Piperidinas
Azatadina
Ciproheptadina

Segunda generacin
Acrivastina

Cetirizina
Levocetirizina

Astemizol
Elastina
Fexofenadina
Loratadina (desloratadina)

4. Etanolaminas
Carbinoxamina
Clemastina
Difenhidramina
Dimenhidrinato
5. Etilendiamina
Antazolina
Pirilamina
Tripelenamina
6. Fenotiazinas
Prometazina
Metodilazina
7. Miscelneos
Azelastina
Epinastina
Olopatadina

tiples facetas de la respuesta celular y humoral del sistema inmunitario, atenuando la respuesta urticariana. Sin embargo, tiene indicaciones muy especficas, principalmente en casos de angioedema severo o autoinmunidad.
La ciclosporina se ha utilizado en casos refractarios a los antihistamnicos,
adems de que inhibe de manera directa la desgranulacin de mastocitos; sin embargo, por sus mltiples efectos adversos no se recomienda su uso de manera rutinaria. Tambin se ha intentado el control de la enfermedad a travs de los blo-

Urticaria

91

queadores de los receptores de leucotrienos; no obstante, slo se ha demostrado


que tienen un papel como adyuvantes de otros frmacos. Cuando se ha enfrentado
un padecimiento idioptico y refractario al manejo farmacolgico se ha utilizado
la inmunoterapia inespecfica con resultados satisfactorios; por otro lado, se ha
tenido buena respuesta tras el uso de omalizumab en los pacientes con UC.

PRONSTICO
Depende mucho de la enfermedad que pueda estar relacionada, pero en el caso
de la urticaria aguda el pronstico es bueno y se observa una remisin con antihistamnicos sin que se presente mayor problema. La urticaria crnica idioptica (la
ms frecuente) suele remitir en 50% de los casos en un ao y en 20% en tres aos,
mientras que 30% continan presentando brotes por ms de este tiempo. En otros
procesos se puede tratar como la manifestacin pivote de enfermedades autoinmunitarias e inclusive neoplsicas.

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CONCLUSIONES
La urticaria es una patologa muy frecuente, que puede ser tan simple como la
traduccin de una respuesta de hipersensibilidad tipo I que se corrige con antihistamnicos y la no exposicin al factor desencadenante, o tan compleja como un
sndrome paraneoplsico; incluso puede conllevar el riesgo potencial de complicacin aguda, como el dficit de C1 inhibidor, que puede condicionar edema de
glotis con obstruccin de las vas respiratorias y muerte del paciente durante el
brote urticariano.
La UC no debe ser menospreciada como sntoma inicial de un padecimiento
sencillo, ya que puede representar el inicio de una enfermedad grave. Esta afeccin debe ser estudiada exhaustivamente, pues representa un reto diagnstico
etiolgico para todo mdico que se enfrenta a un paciente con dicha patologa.

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Temas de inmunologa y alergias

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94

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 8)

9
Alergia a insectos
Juan Carlos Delgadillo Barrera

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INTRODUCCIN
Las reacciones alrgicas a los insectos han sido descritas en numerosas ocasiones. El reporte ms antiguo de una reaccin alrgica grave se remonta a Egipto,
con la muerte del rey Menes, aproximadamente en el ao 2621 a. C., debida a una
picadura de avispa en la nariz, lo cual constituy un histrico fenmeno de anafilaxia. Portier y Richert describieron en 1902 el fenmeno de hipersensibilidad.
Las reacciones pueden ser distintas y variadas; pueden ir desde una reaccin local
hasta una reaccin sistmica que pone en riesgo la vida. Algunos insectos, como
las pulgas y los mosquitos, pueden ocasionar reaccin local secundaria a la succin de la sangre y posterior contacto con la saliva del insecto en el individuo picado, lo cual puede originar sensibilidad. Los cuerpos en putrefaccin de los insectos o sus heces pueden causar alergia por inhalacin, como asma bronquial o
rinitis alrgica.
El veneno de los himenpteros es una mezcla compleja de pptidos pequeos,
aminas vasoactivas y protenas. En cuanto a las abejas, su veneno contiene cantidades considerables de melitina, un pptido relativamente pequeo, muy txico
y destructivo para las clulas. Contiene tambin fosfolipasa A2, que es su principal alergeno, hialuronidasa y una fosfatasa cida, las cuales tambin son alergnicas. Solamente un tercio de los pacientes sensibles al veneno de las abejas tienen
inmunoglobulina E (IgE) especfica para la melitina. El veneno de los vspidos
es similar en cuanto a contenido y difiere en cantidades relativas. Entre las princi95

96

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 9)

Cuadro 91. Alergenos del veneno de himenpteros


Especies
Abeja (Apis mellifera)

Bombus (Bombus pensylvanicus)


Vspidos (Dolichovespula sp., Vespa sp.,
Vespula
Polistes
sp.))
V
l sp. y P
li

Hormigas (Sonelopis invicta)

Alergeno
Api m1
Api m2
Api m4
Api m6
Bom p1
Bom p4
Grupo 1
Grupo 2
Pol d4
Grupo 5
Sol I 2
Sol I 4

Funcin
Fosfolipasa A2
Hialuronidasa
Melitina
Fosfolipasa
Proteasa
Fosfolipasa A1
Hialuronidasa
Sernproteasa
Antgeno 5

pales protenas sensibilizantes de los vspidos estn la hialuronidasa, la fosfolipasa A1 y el antgeno 5. Entre los venenos de Vespula, Vespa y Dolichovespula
existe una gran reactividad cruzada.
Entre los vspidos y las abejas la reactividad cruzada de sus venenos es escasa,
lo cual se puede deber al componente glcido de las glucoprotenas de los venenos, ms que a la similitud de sus componentes proteicos, aunque la hialuronidasa
es la responsable de la reactividad cruzada entre estas especies.
El antgeno 5 ha sido identificado de dos maneras que son antignicamente similares, pero que difieren en ms de 15% de su secuencia entre los polistes americanos, de donde se extraen los venenos para las vacunas actuales. Este antgeno
5 comparte una homologa estructural con las protenas de los tomates y de las
hojas de tabaco (cuadro 91).
Se han identificado los componentes alergnicos de las hormigas, entre los
cuales se describieron las fosfolipasas Soli2 y Soli4 como las ms importantes
productoras de alergia. El Soli3 es un miembro de la familia del antgeno 5 que
tambin puede producir anticuerpos IgE especficos en raras ocasiones. Se ha demostrado que el antgeno Soli1 tiene una reactividad cruzada con los anticuerpos
IgE de algunos pacientes sensibilizados por picadura de avispa.

EPIDEMIOLOGA
Las reacciones alrgicas por picadura de himenpteros oscila entre 2.4 y 26% de
la poblacin en general, pero aumenta de 30 a 60% en los cuidadores de abejas
y en los campesinos. Tiene una relacin hombremujer de 2:1. Se ha descrito que

Alergia a insectos

97

un tercio de los pacientes que tienen reacciones alrgicas son atpicos. Las reacciones alrgicas sistmicas llegan a ser menores que las reacciones locales, con
cifras de 0.8 a 3.3%. Las consideraciones para la produccin de una reaccin sistmica severa o una reaccin local son las siguientes:
1. En cuanto a la variabilidad interregional que existe entre las especies, se
menciona una mayor frecuencia en las reas secas del Mediterrneo que en
las reas hmedas o fras.
2. La intensidad de las reacciones depende del nmero total de picaduras que
recibe un individuo. La edad tambin es importante, puesto que en individuos adultos se ha tenido mayor tiempo de vida para la sensibilizacin.
3. La profesin que se desarrolla y el lugar de vivienda tambin son un factor
determinante del grado de exposicin, ya que en las zonas rurales la necesidad del trabajo al aire libre es mayor y la exposicin a los himenpteros tambin aumenta, mientras que el riesgo disminuye en las ciudades. En cuanto
al sexo, es mayor entre los hombres, debido quiz a la exposicin laboral.
4. Los antecedentes de atopia favorecen el desarrollo de alergia a la picadura
de himenpteros.

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HISTORIA NATURAL DE LA ALERGIA


POR PICADURA DE HIMENPTEROS
La sensibilizacin a la picadura de abeja ocurre despus de la picadura en 30%
de los adultos, producindose anticuerpos IgE especficos. La sensibilizacin
puede ser autolimitada y desaparecer en 30 a 50% de los casos despus de 5 a 10
aos, siempre que no intervenga una nueva exposicin a otra picadura. Una sensibilizacin asintomtica se asocia con una incidencia de 17% de reaccin sistmica a una picadura subsecuente.
La presencia de anticuerpos IgE especficos es uno de los riesgos constituyentes para la formacin de una futura reaccin sistmica, pero no se ha identificado
ningn parmetro que pueda predecir cul de los individuos sensibilizados tendr
una reaccin sistmica importante.
Las personas mayores, especialmente las que padecen enfermedad cardiovascular subyacente, tienen mayor tendencia a desarrollar lesiones isqumicas en los
rganos afectados si sufren una reaccin anafilctica.
La cantidad de veneno inoculado durante una picadura es constante dependiendo de la especie del insecto, de la cantidad de tiempo en que el aguijn permanece en el paciente y de la cantidad de veneno que haba en el saco antes de la
picadura. La cantidad de veneno es mayor y ms constante en las abejas que en
las avispas.

98

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 9)

El intervalo de tiempo entre dos picaduras refleja el grado de exposicin y podra tambin determinar el resultado de la siguiente picadura. Se menciona que
los individuos que son picados de nuevo en un periodo de entre dos y tres semanas
tras haber sufrido reaccin alrgica no reaccionan ante una nueva picadura, debido quiz a un periodo refractario o de anergia. En este caso, un estado refractario
de pocas semanas de duracin puede resultar de una amplia desgranulacin de
los mastocitos. Durante este periodo las pruebas cutneas pueden dar un resultado falsamente negativo.
Una reaccin mortal por lo general es posterior a una reaccin previa ms leve.
El choque parece estar implicado en la causa de muerte y la ausencia de atencin
mdica adecuada pronta. De 65 a 80% de los casos se han descrito para un choque
anafilctico, asfixia por picadura en la va respiratoria en 15% (boca, lengua o
nariz) o por enfermedad preexistente en 20% de los casos. En el caso del choque,
la muerte sobreviene en aproximadamente 20 min tras la picadura, mientras que
por asfixia la muerte puede ocurrir entre 30 min y dos horas. Las muertes por toxicidad suceden en 5% de los casos y suelen deberse a mltiples picaduras que producen una afectacin multiorgnica. Para que la muerte ocurra por veneno de la
abeja, debido a toxicidad directa, se consideran necesarias mas de 500 picaduras,
aunque en los nios pueden ser suficientes entre 30 y 50. El envenenamiento masivo por las abejas puede producir reacciones txicas inmediatas y retardadas.
Las reacciones inmediatas consisten en nusea, vmitos, hemlisis, falla renal y
coagulacin intravascular diseminada. Las reacciones retardadas se refieren en
algunos pacientes que se encuentran asintomticos, quienes slo sienten el dolor
de las picaduras; sin embargo, se presenta falla multiorgnica 18 h despus del
envenenamiento, con la subsiguiente muerte por falla renal o cardiaca, debido a
los efectos txicos del veneno.

CLNICA
Las manifestaciones varan mucho de un paciente a otro; van desde pequeas
reacciones locales y reacciones locales extensas hasta reacciones alrgicas generalizadas o sistmicas, que comprenden sntomas de anafilaxia en menor o mayor
grado. En menor frecuencia se desencadenan reacciones atpicas, generalmente
de inicio tardo no mediado por IgE o toxicidad, o ambas.

Reacciones locales
Las ms habituales son el dolor, el prurito, el enrojecimiento y un ligero edema
en la zona de la picadura, que se resuelven en pocas horas. La picadura de hormi-

Alergia a insectos

99

ga ocasiona una vescula que en menos de 24 h se convierte en una pstula de


contenido estril, que cura de una a dos semanas dejando una pequea cicatriz.
La reaccin local extensa es mayor de 10 cm de dimetro, con una duracin
mayor de 24 h y una persistencia de dos a siete das. Cuando la picadura ocurre
en la cabeza o las regiones ocular o periorbitaria puede aparecer una deformidad
por el edema que se desarrolla. En ocasiones la reaccin local extensa en las extremidades se acompaa de tumefaccin de los ganglios linfticos, linfangitis,
fiebre y dolor, confundindose con una infeccin local. La reaccin local extensa
puede amenazar la vida cuando se producen edemas larngeo o farngeo tras la
picadura en la cavidad oral.
Las reacciones sistmicas o generalizadas aparecen en un corto periodo de
tiempo, que va desde unos minutos hasta una hora; slo excepcionalmente el inicio es tardo. Comprenden los clsicos sntomas de anafilaxia, que pueden tener
diversos grados de gravedad:
S Leves: prurito generalizado, eritema y urticaria.
S Moderadas: sntomas respiratorios leves (tos y sibilancias), sntomas digestivos (nusea, vmitos, diarrea y dolor abdominal), malestar general y angioedema con o sin sntomas cutneos.
S Graves: incontinencia de esfnteres y sntomas cardiorrespiratorios graves
(edema de glotis, broncoespasmo, hipotensin, cianosis y choque anafilctico) con o sin los sntomas incluidos en el apartado anterior.

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En 1990 Mller hizo una clasificacin clnica de las reacciones sistmicas por picadura de himenpteros, las cuales dividi en cuatro grados de intensidad (figura
91 y cuadro 92).

DIAGNSTICO
Por lo general el diagnstico se realiza con una historia compatible con la picadura de himenpteros, con la identificacin del insecto responsable si es posible. Se
realiza una valoracin del tipo y la gravedad de la reaccin para determinar si es
local o sistmica; asimismo, se investiga la edad del paciente, el sitio de la picadura y su extensin para poder aplicar el tratamiento ms adecuado. El diagnstico de alergia a himenpteros se basa en la determinacin y demostracin de anticuerpos IgE especficos, mediante la realizacin de pruebas cutneas, sea la de
prick o pruebas intradrmicas. La concentracin en las pruebas cutneas intradrmicas que mejor distingue a las personas con alergia a picadura de himenpteros
es la de menos de 1 mg/mL, puesto que las concentraciones mayores pueden dar
falsos positivos. Las pruebas se deben realizar en un medio hospitalario por si se

Bombus

B. terrestris
B. medius
B. agrorum
Otros

Apis

A. mellifera

Genero

Especies

V. crabro
V. orientalis

Vespa

Otros

D. media
D. saxonica
D. arenaria
D. maculata

Dolichovespula

Vespine

Pompilidae
y otros

V. germanica
V. vulgaris
V. maculifrons
V. rufa y otros

Vespula

Vespidae

Vaspoidea

Aculatea

P. dominulus
P. gallicus
P. exclamans
Otros

Polistes

Polistine

F. rufa
F. polyctena

Formica

Formicinae

Formicidae

S. invicta
S. richeri

Solenopis

Myrmicidae

Myrmicidae

Scolioidea

Temas de inmunologa y alergias

Figura 91. Clasificacin taxonmica de los himenpteros.

Bombinae

Apinae

Subfamilia

Apidae

Apoidea

Parasitica

Apocrita

Himenpteros

Symphyta

Halictidae
y otros

Familia

Superfamilia

Suborden

Orden

100
(Captulo 9)

Alergia a insectos

101

Cuadro 92. Clasificacin clnica de las reacciones


sistmicas por himenpteros
Grado I
Grado II

Urticaria generalizada, prurito, malestar y ansiedad


Angioedema (grado II por s solo) o cualquiera de las anteriores, ms dos de las
siguientes: tirantez torcica, nuseas, vmitos, diarrea, mareo y dolor abdominal

Grado III

Disnea, broncoespasmo, estridor o cualquiera de las anteriores, ms dos de las


siguientes: disfagia, disartria, ronquera, debilidad, confusin y sensacin de
muerte inminente
Cualquiera de las anteriores ms dos de las siguientes: hipotensin, colapso,
prdida de la conciencia, incontinencia de esfnteres y cianosis

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Grado IV

requiere el manejo de preanimacin ante una reaccin grave durante su ejecucin.


En algunos pacientes con pruebas cutneas negativas se pueden encontrar anticuerpos IgE presentes en suero, que slo se pueden detectar en las pruebas cutneas, con una concentracin alta de extracto dializado del veneno. La prueba del
RAST es positiva en 10% de los pacientes con pruebas cutneas negativas; dichas
pruebas pueden salir negativas en una ocasin pero ser positivas en distinto tiempo, lo cual puede ser debido a la anergia del paciente, por lo que se debe considerar la realizacin de nuevas pruebas entre tres y seis meses en caso de que las primeras sean negativas y se tenga un evento de anafilaxia previo.
Las pruebas de reto con insecto in vivo generalmente se utilizan para la evaluacin del tratamiento, con el fin de decidir si se sigue o no con la inmunoterapia;
se utilizan poco como mtodo diagnstico y pueden ser positivas en 28 a 40% de
los individuos que no han recibido inmunoterapia. Es una prueba que se considera de alto riesgo, dado que en el caso de las abejas se sabe que la cantidad de veneno inyectado no vara mucho en comparacin con el de las avispas y existe la probabilidad de una reaccin sistmica, por lo que no se recomienda su uso para
diagnstico.
Las tcnicas de liberacin del alergeno inducidas de leucotrienos, los ensayos
de citometra de flujo y la medicin de marcadores de activacin de basfilos no
son mejores que las tcnicas estndar para el diagnstico.

TRATAMIENTO
El tratamiento se debe enfocar principalmente en el tipo de reaccin que presenta
el paciente, pero tambin se debe tomar en cuenta la instruccin del paciente acerca de cmo actuar ante nuevas exposiciones y cmo reconocer las reacciones, as
como brindarle normas de prevencin y el uso de medicamentos en el lugar en
el que ocurre la exposicin antes de su traslado a un centro adecuado de atencin.

102

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 9)

Aqu se mencionarn algunas medidas que se cree que son convenientes para
el tratamiento del paciente segn su reaccin.
En las reacciones localizadas leves se requiere poco tratamiento, como compresas fras y antihistamnicos locales o sistmicos; en caso de picadura de abejas
el aguijn debe ser extrado evitando maniobras de compresin. La pstula producida por la picadura de la hormiga no debe ser punzada para no romper la proteccin cutnea.
Si el paciente presenta reaccin local gigante se recomiendan medidas generales, como las mencionadas anteriormente, adems de iniciar con un ciclo de esteroides pocas horas despus de la picadura que puede ser prednisona oral en un
ciclo de tres a siete das, as como un antihistamnico va oral y un analgsico
para el dolor. Si la lesin ocurri en la cara o en el cuello, la vigilancia del paciente
debe ser estrecha las primeras 24 h, sobre todo si se presenta deformidad de la
zona o dificultad para respirar.
En las reacciones alrgicas grados 1 y 2 se debe valorar si hay angioedema o
no; en estos casos se evala la aplicacin de esteroides por va parenteral, adems
de un antihistamnico. Si el angioedema est presente en zonas cervical, oral o
lingual, es preferible el uso de adrenalina, as como si se presentan sntomas gastrointestinales.
En los grados 3 y 4 el tratamiento de eleccin consiste en adrenalina intramuscular; la dosis de adrenalina sugerida para adultos es de 0.3 a 0.5 mL de una dilucin de 1:1 000 peso volumen o 1 mg/mL. En el caso de los nios el clculo por
peso es de 0.01 mg/kg, alcanzando una dosis mxima de 0.3 mg. Se debe administrar lo ms pronto posible. De acuerdo con los sntomas del paciente se puede aadir a la adrenalina un corticosteroide intravenoso (hidrocortisona o metilprednisolona), sobre todo si hay edema larngeo y para prevenir manifestaciones
tardas.
En caso de broncoespasmo se debe considerar el inicio de un betaadrenrgico
inhalado y oxigenoterapia. Si hay hipotensin se debe iniciar con reposicin de
lquidos para mejorar el volumen intravascular, secundario a la vasodilatacin;
la observacin de los pacientes con reacciones sistmicas debe tener una duracin de 24 h por si se llegaran a presentar reacciones tardas.
Los pacientes que usan betabloqueadores suelen ser resistentes al uso de la
adrenalina, por lo que el uso de glucagn inyectado puede ser benfico en este
tipo de casos.
El tratamiento de la anafilaxia incluye un adiestramiento del paciente para su
egreso del hospital, el cual le permita detectar el riesgo de una nueva exposicin
y aprender a administrar adrenalina inyectada, con instrucciones precisas de su
utilizacin inmediata.
Existe una presentacin de adrenalina autoinyectada, llamada EpipenR, en
dosis de 0.15 y 0.3 mg para nios y adultos, respectivamente. Este tipo de disposi-

Alergia a insectos

103

tivos estn listos para usarse y pueden ser llevados por el paciente o por el padre
de familia; sin embargo, hay que recordar siempre que la mejor medida es la prevencin.

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INMUNOTERAPIA PARA HIMENPTEROS


Es un tratamiento etiolgico y especfico que debe ser aplicado por un especialista, de preferencia un alerglogo. La seleccin del paciente para la realizacin de
la inmunoterapia es primordial. Se lleva a cabo en los pacientes que han tenido
una historia de reaccin sistmica grave o moderada, acompaada de sntomas
cardiovasculares y respiratorios. La inmunoterapia con veneno se debe indicar
siempre que se demuestre IgE especifica contra veneno, sea por pruebas cutneas
o por pruebas in vitro.
No se indica en pacientes que han tenido reacciones alrgicas leves, con bajo
riesgo de exposicin a nuevas picaduras; sin embargo, se debe considerar en los
pacientes que a pesar de sufrir una reaccin sistmica leve tienen un riesgo elevado a nuevas exposiciones, sobre todo los apicultores o quienes han tenido reacciones sistmicas previas.
La inmunoterapia es segura y reduce el riesgo de reacciones sistmicas a picadura por himenpteros con una eficacia de 95 a 97%. Los esquemas de tratamiento varan de acuerdo con la respuesta que se requiera del paciente. Se administra
por va subcutnea una dosis creciente del veneno del insecto que caus la reaccin, alcanzando hasta 100 mg en el caso de las abejas y avispas. La eficacia de
los 100 mg se ha determinado por diversos estudios, en los que las dosis menores
han dado una variabilidad en su eficacia y las dosis mayores no han demostrado
mayor eficacia.
Existen varias pautas de tratamiento de diferente duracin:
S Ultrarrpida (ultrarush): con una duracin de seis horas hasta la dosis mxima.
S Rpida (rush): con una duracin de cuatro das.
S Rpida (cluster): con una duracin de cuatro semanas.
S Clsica (convencional): con una duracin de tres meses.
Las pautas cortas son ms seguras que las lentas, con menos efectos secundarios
y menos reacciones sistmicas con la administracin de la vacuna. Una vez que
se alcanza la dosis completa del veneno se repite la misma dosis la primera semana, posteriormente dos semanas despus y luego tres semanas, para llegar a una
fase de mantenimiento en la cual se administra la dosis cada cuatro semanas por

104

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 9)

lo menos durante un ao. Se deben repetir las pruebas cutneas cada dos a tres
aos, las cuales tienden a ser negativas en 20% de los pacientes despus de los
cinco aos de tratamiento.
Los niveles de IgG venenoespecficos pueden ser medidos durante el periodo
de mantenimiento con inmunoterapia, como un marcador de eficacia clnica. Estas pruebas se pueden utilizar para confirmar los niveles protectores despus de
la terapia inicial; se consideran niveles protectores los mayores de 3 mg/mL despus de cuatro aos de mantenimiento con inmunoterapia para himenpteros.
En 0.3% de los pacientes se pueden presentar reacciones sistmicas adversas
a la inmunoterapia por himenpteros, sobre todo en sus fases iniciales. El omalizumab se ha utilizado exitosamente en la prevencin de reacciones alrgicas en
la terapia rpida (rush).

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106

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 9)

10
Alergia alimentaria
Lourdes vila Castan, Marco Gngora Melndez,
Emilia Hidalgo Castro, Blanca Estela Del Ro Navarro,
Juan Jos Luis Sienra Monje

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

GENERALIDADES
La alergia a alimentos representa un problema mundial, que quiz obedece a las
mismas razones que explican la mayor incidencia de todos los procesos alrgicos
y generalmente es paralela a los procesos sociales, higinicos y sanitarios, con
los conocidos cambios ambientales, mayores posibilidades de sensibilizacin,
incremento de la farmacoterapia, modificaciones inmunitarias, predominio de la
alimentacin artificial, etc. Los hbitos alimentarios de una poblacin marcan el
predominio de las reacciones adversas a alimentos especficos.1
La alergia alimentaria representa la primera expresin clnica de atopia durante la vida, sea con manifestaciones gastrointestinales o cutneas, seguida del
asma y la rinitis; a este continuo desarrollo de enfermedades se le ha denominado
marcha atpica2 (cuadro 101).
Aproximadamente 20% de la poblacin altera su dieta debido a la percepcin
de una reaccin adversa a algunos alimentos (reacciones alrgicas o intolerancias). Una reaccin adversa indica la presencia de una respuesta anormal ante la
ingestin de un alimento dado. Una alergia a alimentos se define como la respuesta inmunitaria a un alimento. Los mecanismos inmunitarios incluyen la activacin de clulas efectoras a travs de anticuerpos inmunoglobulina (IgE) especficos, una reaccin mediada por clulas que resulta en una inflamacin subaguda
o crnica, o en mecanismos combinados.3
Una intolerancia a los alimentos, tambin definida como una reaccin fisiolgica adversa, puede consistir en un desorden metablico especfico del husped
107

108

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

Cuadro 101. Causas de reacciones adversas no alrgicas a alimentos


Condicin

Sntomas

Mecanismos

Intolerancia a la lactosa

Distensin y dolor abdominal, diarrea (dependiente de la dosis)

Deficiencia de lactosa

Intolerancia a la fructosa

Distensin y dolor abdominal, diarrea (dependiente de la dosis)

Deficiencia de fructosa

Insuficiencia pancretica

Malabsorcin

Deficiencia de enzimas
pancreticas

Enfermedad heptica y
vescula biliar

Malabsorcin

Deficiencia de enzimas hepticas

Alimentos txicos

Dolor, fiebre, nuseas, vmito, diarrea

Toxinas de bacterias en alimentos

Pescado contaminado con


toxina escombroide

Enrojecimiento, angioedema, dolor


abdominal

Cafena

Temblor, calambres, diarrea

Tiramina

Migraa

Sndrome auriculotemporal (sndrome de Frey)

Enrojecimiento facial en la distribucin del nervio trigmino asociado a especias en los alimentos

En el pescado descompuesto la histidina es


metabolizada a histamina
Efectos farmacolgicos de
cafena en individuos
susceptibles
Efectos farmacolgicos de
la tiramina en individuos
susceptibles
Reflejo neurognico, frecuentemente asociado
con trauma del nervio trigmino al momento de
nacer (uso de frceps)

Rinitis gustatoria

Rinorrea hialina abundante por el


uso de especias en los alimentos

Reflejo neurognico

Desrdenes de pnico

Reaccin subjetiva, debilidad despus de oler o ver los alimentos

Psicolgico

(intolerancia a la lactosa) o en una respuesta a un compuesto farmacolgico (p.


ej., cafena), a un componente txico de los alimentos (p. ej., envenenamiento)
o una reaccin adversa no reproducible, como en las aversiones a alimentos.4

PREVALENCIA
La epidemiologa de la alergia a alimentos est influida por la cultura de cada
pas. Aproximadamente 6% de los nios y 2.7% de los adultos de EUA tienen una
alergia a alimentos. En los nios pequeos el alimento causal ms comn es la
leche de vaca (2.5%); 60% de la alergia corresponde a una respuesta mediada por
la IgE y 25% de los nios continan con esa sensibilidad hasta la segunda dcada

Alergia alimentaria

109

Cuadro 102. Historia natural de alergia a alimentos y reactividad


cruzada comn entre los alergenos alimentarios

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Alimento

Edad de inicio

Reactividad cruzada

Edad de remisin

Clara de huevo
Leche de vaca

6 a 24 meses
6 a 12 meses

Huevos de otras aves


Leche de cabra, leche de
oveja, leche de bfalo

7 aos (75% remiten)


5 aos (76% remiten)

Cacahuates

6 a 24 meses

Persistente (20% remiten en 5 aos)

rbol de nuez

1 a 7 aos; en los
adultos se inicia despus de
una reaccin
cruzada al polen de abedul

Otras legumbres, chcharos, lentejas; relacionados con rboles de nuez


Otros rboles de nuez; correactividad con cacahuate; los hbitos alimentarios de una poblacin
marcan el predominio de
reacciones adversas a
alimentos especficos

Semilla de ajonjol

6 a 36 meses

Pescado

Nios mayores y
adultos

Persistente (20%
remiten por 7
aos)
Persistente

Mariscos

Persistente

Trigo

Adultos (60% de
pacientes con
esta alergia)
6 a 24 meses

Desconocida; correactividad con cacahuates y rboles de nuez


Otros pescados (baja reactividad cruzada con atn
y pez espada)
Otros mariscos

Otros granos que contienen


gluten

5 aos (80% se resuelven)

Frijol de soya

6 a 24 meses

Otras legumbres

2 aos (67% se resuelven)

Kiwi
Manzanas, zanahorias y duraznos

Cualquier edad
Nios mayores y
adultos

Pltano, aguacate, ltex


Polen de abedul, otras frutas, nueces

Se desconoce
Se desconoce

Persistente (9% remiten despus de 5


aos)

de la vida. Hasta 35% de las alergias se deben a alimentos como el huevo (1.3%),
el cacahuate (0.8%), el trigo (0.4%), el pescado (0.1%) y los mariscos (0.1%)
(cuadro 102). Las alergias a la leche, el huevo, la soya y el trigo durante la niez
temprana usualmente se resuelven en la edad escolar (aproximadamente 80%).
Aunque las alergias al cacahuate, la nuez y los mariscos en general se consideran
permanentes, 20% de los nios con alergia al cacahuate experimentan una resolucin a la edad de cinco aos (aunque la recurrencia es posible). En los adultos las
alergias comunes son a los mariscos (2%), el cacahuate (0.6%), la nuez (0.5%)
y el pescado (0.4%). Las reacciones a las frutas y los vegetales son comunes (5%)
pero usualmente no son graves. Se ha estado reportando un incremento de la alergia a las semillas. Las reacciones a los aditivos de los alimentos (colorantes y preservativos) son poco comunes (< 1%).

110

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

PATOGNESIS
La alergia a los alimentos puede resultar de la sensibilizacin a los alimentos
cuando stos se ingieren (clase I); tpicamente ocurre hacia las protenas de los
alimentos que son estables a la digestin y son encontradas por los nios durante
una ventana de inmadurez inmunitaria o por sensibilizacin a alergenos fuera del
tracto gastrointestinal, reconocidos en su lugar en el aparato respiratorio (clase
II). La alergia a alimentos tipo II es el resultado de la sensibilizacin a protenas
lbiles encontradas en la va respiratoria, como el polen, resultando en anticuerpos IgE que reconocen eptopes homlogos en las protenas de los alimentos de
origen vegetal.5,6

INDUCCIN DE LA TOLERANCIA ORAL


Las clulas presentadoras de antgeno, en especial las clulas epiteliales intestinales y las clulas dendrticas, as como las clulas T reguladoras, desempean
un papel central en la tolerancia oral; se han identificado cinco clulas T en conjunto con la inmunidad intestinal: las clulas Th3, una poblacin de CD4 que secretan TGFb, las clulas Tr1, las clulas CD4, que secretan interleucina (IL) 10,
las clulas T reguladoras CD4+ CD25+, las clulas T supresoras CD8+ y las clulas T. Las clulas epiteliales intestinales procesan el antgeno y se lo presentan
a las clulas T en el complejo CMH clase II en ausencia de una segunda seal,
lo que indica que tienen un papel potencial en la induccin de tolerancia. Las clulas dendrticas dentro de la lmina propia y las placas de Peyer expresan IL10
e IL4, lo cual est a favor de la generacin de tolerancia. Las propiedades de los
antgenos, sus dosis y la frecuencia de exposicin influyen en la induccin de tolerancia. La tolerancia a altas dosis ocasiona delecin clonal de las clulas T efectoras, mientras una tolerancia a las dosis bajas es mediada por la activacin de
las clulas T reguladoras con supresin de funciones79 (figura 101).

ALIMENTOS ALERGENOS
Los alergenos mayores identificados como clase I son las glucoprotenas solubles
en agua de 10 a 70 kD; son estables al calor, cidos y proteasas; los ejemplos incluyen las protenas de la leche (casena), el cacahuate (vicilinas), el huevo (ovomucoide) y las protenas no especficas (protenas de transferencia lipdica no especficas) encontradas en la manzana y el maz. El polen del abedul es un ejemplo

Alergia alimentaria

Ag
MHC II

CD4
B7.1

TLR

IFNg
IL2
TNFa

TCR

CPA

111

Perfil Th1

Inmunidad mediada
por clulas
Produccin de IgE

CD28

CD14

Ag
MHC II

TCR

CPA

IL4
IL5
IL10
IL13

Perfil Th2
CD4

B7.2 CD28

Produccin de IgE

Activacin de clulas T
Dos eventos de sealizacin: 1. TCR y 2. Molculas de coestimulacin
Sin la segunda seal se monta una respuesta parcial o anergia
Ligando B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86)
Paradigma Th1 y Th2 importante en la relacin alergiaatopia
Los enterocitos estn carentes de la molcula coestimuladora B7

Figura 101. Induccin de tolerancia inmunitaria en mucosas.

de alergeno que induce sensibilizacin a travs de la va respiratoria y resulta en


sntomas orales de prurito a alergenos homlogos clase II en la manzana o en la
zanahoria.

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Manifestaciones clnicas
Los sntomas pueden ir desde ronchas hasta anafilaxia, la cual pone en peligro
la vida. Los rganos y sistemas involucrados con ms frecuencia incluyen la piel
(urticaria, dermatosis, angioedema y eccema), el aparato gastrointestinal (vmito, dolor abdominal, estreimiento y diarrea) y el sistema respiratorio (rinitis,
asma y estridor). La alergia a alimentos tiene manifestaciones menos comunes
pero no menos graves, como status asmtico, aversin a alimentos, enuresis, polaquiuria extrema e incluso sndrome de tensin y fatiga.1
Varios desrdenes gastrointestinales alrgicos inducidos por alimentos comparten sntomas que se pueden diferenciar por patrones de la enfermedad y por
estudios diagnsticos. Los sntomas gastrointestinales adicionales (clico, constipacin y reflujo) han sido algunas veces atribuidos a alergia a alimentos. Los
alimentos son la causa ms comn de anafilaxia en pacientes externos. Los temas
comunes asociados con la anafilaxia fatal inducida por alimentos incluyen el de

112

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

Cuadro 103. Manifestaciones de alergia a los alimentos


Enfermedad

Generalizada

Cutnea

Gastrointestinal

Respiratoria

Mediado por IgE

Anafilaxia inducida por


ejercicio dependiente
de alimentos
Urticaria, angioedema,
rubor, rash agudo
morbiliforme, urticaria
de contacto agudo
Sndrome de alergia
oral, anafilaxia gastrointestinal
Rinoconjuntivitis aguda

Mecanismo mixto: IgE y mediado por clulas

No mediado por IgE

Dermatitis atpica, dermatitis


de contacto

Dermatitis de contacto, dermatitis herpetiforme

Esofagitis alrgica y gastroenteritis alrgica


eosinoflica
Asma

Proctocolitis alrgica, sndrome


de enterococo, colitis inducida por protenas, enfermedad celiaca, clico infantil
Hemosiderosis pulmonar (sndrome de Heiner)

las reacciones al cacahuate o la nuez; las vctimas comunes son adolescentes y


los adultos jvenes; usualmente se trata de alergia a alimentos y asma conocida,
con una falla en la administracin temprana de epinefrina.1

DIAGNSTICO DE LA ALERGIA ALIMENTARIA


Igual que ocurre en muchas alteraciones mdicas, el diagnstico de la alergia alimentaria inicia con la historia mdica y el examen fsico. Con base en la informacin de esos pasos iniciales es posible que se soliciten muchos estudios de laboratorio1013 (cuadros 104 a 107).
El valor de la historia mdica depende de la recoleccin de sntomas del paciente y la habilidad del examinador para diferenciar entre desrdenes provocados por hipersensibilidad a alimentos y otras etiologas (cuadro 108). En algunos casos puede ser de utilidad en el diagnstico de la alergia alimentaria (p. ej.,
eventos agudos como anafilaxia sistmica seguida de la ingestin aislada de camarn). Sin embargo, se ha observado en muchos estudios que menos de 50%
de las reacciones alrgicas a alimentos reportadas pueden ser verificadas por el
reto oral, doble ciego, placebo controlado (RODCPC).14,15 La informacin requerida para establecer que ocurre la reaccin alrgica alimentaria y construir un
reto cegado apropiado en una fecha posterior incluye lo siguiente:
1. El alimento que se sospecha que provoc la reaccin.

Ovomucoide,
ovalbmina

Alfalivetina
(albmina de
suero de pollo),
reaccin cruzada
con plumas de
pollo

Ovalbmina,
ovomucoide,
conalbmina,
lisocinas

Clara de huevo

Yema de huevo

Clara de huevo

Remite a los 7 aos

Persistente

Persistente

Sntomas respiratorios despus


de la exposicin a plumas de
pjaros, sntomas de hipersensibilidad tipo 1 despus de la
ingestin de yema de huevo

Sntomas respiratorios despus


de la exposicin a clara de huevo
en aerosol, sntomas variables de
hipersensibilidad tipo 1 despus
de comer clara de huevo
Usualmente leve

Adultos, predominantemente mujeres


con exposicin a
pjaros

Adultos en industrias de alimento y


repostera

Sndrome de
avehuevo

Alergia
ocupacional
al huevo

Alergenos
mayores

Componentes del
huevo

Historia natural

Urticaria de contacto, sntomas


sistmicos de hipersensibilidad
tipo 1 despus de la ingestin

Manifestaciones
clnicas

Nios jvenes,
predominantemente
pacientes con atopia
y eczema

Poblacin

Alergia a la
clara de huevo

Presentacin

Cuadro 104. Sndromes clnicos asociados a alergia al huevo

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Alergia alimentaria
113

Ninguno, pero
especialmente en
lactantes, nios
pequeos y
adolescentes

Dolor abdominal intermitente,


nuseas, irritabilidad, poco apetito,
falla en el crecimiento, bajo peso,
anemia, gastroenteropatia perdedora
de protenas

Historia, pruebas cutneas positivas


o IgE especfica a alimentos en 50%,
pero baja correlacin con sntomas
clnicos; pruebas de parche pueden
ser valiosas; dieta de eliminacin y
ROA; endoscopia, biopsia apoyan el
diagnstico y responden a la
informacin de rayos X

Historia, pruebas cutneas positivas


o IgE especfica a alimentos en 50%,
pero baja correlacin con sntomas
clnicos; pruebas de parche pueden
ser valiosas; dieta de eliminacin y
ROA; endoscopia, biopsia apoyan el
diagnstico y responden a la
informacin de rayos X

Variable, no bien establecido,


mejora con dieta de eliminacin
dentro de 6 a 8 semanas; la dieta
elemental puede ser requerida

Variable, no bien establecido,


mejora con dieta de eliminacin
dentro de 6 a 8 semanas; la dieta
elemental puede ser requerida;
a veces responden a esteroides
tpicos tragados

Temas de inmunologa y alergias

Ninguno
Gastroenteritis
alrgica eosinoflica

Esofagitis alrgica
eosinoflica
Nios: sntomas de reflujo
gastroesofgico crnico/intermitente,
nusea, disfagia, dolor abdominal,
irritabilidad. Adultos: dolor
abdominal, disfagia, estreimiento

Variable, depende del alimento;


leche, soya, huevo y trigo
tpicamente desaparecen;
cacahuate, nueces y camarn son
persistentes

Historia clnica, prueba de prick


positiva a protenas de alimentos
(mtodo prick + prick) o IgE srica
especfica a alimento ms recto oral
positivo

Rpido inicio de minutos a 2 h;


nusea, dolor abdominal, clicos
vmito o diarrea, otros rganos
blanco (piel, respiratorio)
frecuentemente afectados

Ninguno

Anafilaxia
gastrointestinal

Mediado por IgE o por clulas

La gravedad de sntomas puede


variar con la estacin del polen;
puede mejorar con inmunoterapia
a polen algunos pacientes

Historia clnica, prueba de prick


positiva a protenas de alimentos
(mtodo prick + prick) o IgE
alimentos srica. Recto oral positivo
con alimentos frescos, negativo con
alimentos cocidos

Sntomas inmediatos al contacto


de la mucosa oral con fruta:
prurito, hormigueo, angioedema
de labios, lengua, orofaringe,
hormigueo y prurito de garganta

Ninguno; ms
comn en adultos
jvenes (50% a
polen abedul en
adultos)

Sndrome de
alergia oral

Prnostico/curso

Diagnstico

Sntomas

Grupo edad

Enfermedad
mediada por
IgE

Cuadro 105. Alergia gastrointestinal a alimentos

114
(Captulo 10)

Nios pequeos
(< 6 meses)
frecuentemente
alimentados al
seno materno

Nios pequeos

Nios pequeos

Ninguno

Enterocolitis
inducida por
protenas de los
alimentos

Enteropata
inducida por la
protena de la dieta

Enfermedad celiaca
(enteropata
sensible a gluten)

Grupo edad

Proctocolitis
inducida por
protenas de los
alimentos

Mediada por clulas

Enfermedad
mediada por
IgE

Historia, respuesta adecuada con


la eliminacin de la protena del
alimento (ausencia de sangrado en
48 a 72 h, endoscopia y biopsia son
concluyentes, reto produce
sangrado dentro de 72 h

Diagnstico

Diarrea crnica, mala absorcin,


distensin abdominal, flatulencia,
falla en el crecimiento o en ganancia
de peso, puede ser asociado con
lceras orales o dermatitis
herpetiforme

Diarrea o esteatorrea, falla del


crecimiento, anemia en 40%

Diagnstico por biopsia: atrofia de


vellosidades; apoyado con
anticuerpos IgA antitransglutaminas
y antigliadina srica, resolucin de
sntomas con eliminacin de gluten
y relacionados con retos orales

Historia; endoscopia y biopsia,


respuesta a dieta de restriccin

Vmito crnico, diarrea, falla en el


Historia, respuesta rpida a dieta
crecimiento con exposicin crnica
de restriccin; ROA
se continua con un periodo de
eliminacin: subaguda, vmito
tpicamente posterior de 1 a 3 h de
la alimentacin, repetitivo,
deshidratacin (15% choque), diarrea
seno materno es protector

Sangre en heces franca u oculta,


con apariencia de estar bien

Sntomas

Cuadro 105. Alergia gastrointestinal a alimentos (continuacin)

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De toda la vida

La mayora se resuelve en
1 a 2 aos

Se resuelve en 1 a 3 aos

La mayora son capaces de


tolerar leche o soya al ao de
edad

Prnostico/curso

Alergia alimentaria
115

Ninguno

Urticaria crnica y
angioedema

Dermatitis
herpetiforme

Dermatitis de
contacto

No mediado por IgE

Dermatitis atpica

Ninguno

Historia clnica, pruebas cutneas


positivas o IgE especfica a
alimentos, reto con alimentos lo
confirma

Diagnstico

Prurito, rash vesiculopapular;


generalizado en nios pequeos, y
en pliegues en nios mayores; y en
nios con moderada a severa 35%
tienen alergia a alimentos

Vesculas con prurito intenso, rash


en superficies extensoras y nalgas

Variable

Variable, depende del alimento:


leche, soya, huevo y trigo,
desaparecen con la edad, nueces
y cacahuates, pescados y
mariscos persisten

Prnostico/curso

Diagnstico por biopsia: depsitos


de IgA en la unin de dermis
epidermis, se resuelve con dieta
libre de gluten

Toda la vida

Historia clnica y pruebas de parche Variable

Historia clnica, pruebas cutneas


60 a 80 mejoran o se resuelve en
o IgE especfica alimentos. Pruebas la adolescencia
de parche, dietas de eliminacin y
retos lo confirman

Ronchas y edema por ms de 6 sem., Historia clnica, pruebas cutneas


pocos porcentajes de alimentos se
positivas o IgE especfica, lo
relacionan
confirma un reto oral

Prurito, ronchas evanescentes en min


a 2 h, despus de la ingestin del
alimento, 20% de los alimentos se
identifican como causantes

Caractersticas

Ninguno: ms
Prurito, eczema, frecuentemente en
comn en adultos cara y manos; con frecuencia en
contacto ocupacional con alimentos

Lactantes y nios;
90% inician antes
de los cinco aos
de edad

Mediadas por IgE y clulas

Ninguno

Grupo edad

Urticaria aguda y
angioedema

Manifestaciones

Cuadro 106. Manifestaciones cutneas por alergia a alimentos

116
Temas de inmunologa y alergias
(Captulo 10)

Ninguno

Broncoespasmo
agudo

Ninguno

Hemosiderosis
pulmonar
(sndrome de
Heiner)

Diagnstico

Prnostico/curso

Tos crnica, sibilante, disnea, alergia Historia clnica, pruebas cutneas


alimentos como factor de riesgo para o IgE alimentos, reto oral
intubacin en nios que tienen asma

Desconocido, los hbitos


alimentarios de una poblacin
marcan el predominio de
reacciones adversas a alimentos
especficos

Variable

Historia clnica, pruebas cutneas o Variable


Tos, sibilantes, disnea, despus de
IgE especfica en suero, reto oral
la ingestin o inhalacin de un
alimento; puede ser factor de riesgo
para anafilaxia severa; generalmente
asociada con manifestaciones
cutneas y gastrointestinales

Prurito ocular y nasal, hiperemia


Pruebas cutneas o IgE especfica
conjuntival, lagrimeo, obstruccin
en suero, el reto oral lo confirma
nasal, rinorrea hialina, estornudos en
salva de minutos a 2 h posterior a
ingestin o inhalacin de alimento;
generalmente asociado a
manifestaciones cutneas
y gastrointestinales

Caractersticas

Historia clnica, pruebas cutneas e


Lactantes, nios Tos crnica, hemoptisis, infiltrados
pulmonares, silbido, anemia, descrito IgE negativa, pero precipitinas IgG a
(raro)
leche y trigo positivas; biopsia
en alergia a leche y trigo
pulmonar con depsitos de IgG e
IgA

IgG/no mediado por IgE

Asma

IgE y no mediado por IgE

Ninguno

Grupo edad

Rinoconjuntivitis
alrgica

Manifestaciones

Cuadro 107. Manifestaciones respiratorias por alergia a alimentos

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Alergia alimentaria
117

118

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

Cuadro 108. Diagnstico diferencial de las reacciones adversas a alimentos


Desrdenes gastrointestinales (vmitos o diarrea)
Anormalidades estructurales
Hernia hiatal
Estenosis pilrica
Fstula traqueoesofgica
Deficiencias enzimticas (primarias vs. secundarias)
Deficiencia de disacaridasas (lactasa, sucrasaisomaltasa, glucosagalactosa)
Galactosemia
Fenilcetonuria
Malignidades
Insuficiencia pancretica (fibrosis qustica, sndrome de SchwachmanDiamond)
Enfermedades de la vescula
lcera pptica
Otras
Contaminantes y aditivos
Flavonoides y preservadores
Metabisulfato de sodio
Glutamato monosdico
Nitritos/nitratos
Tintes
Tartrazina, otros azotintes
Toxinas
Bacterianas (Clostridium botulinum, Staphylococcus aureus)
Hongos
Asociadas con el consumo de mariscos
Envenenamiento por escombroide
Envenenamiento por ciguatera
Saxitoxina (mariscos)
Organismos infectantes
Bacterias (Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Yersinia, Campylobacter)
Parsitos (Giardia, Trichinella)
Virus (hepatitis, rotavirus, enterovirus)
Antgenos de hongos (?)
Contaminantes accidentales
Metales pesados (mercurio, cobre)
Pesticidas
Antibiticos (penicilina)
Polvo/caros
Agentes farmacolgicos
Cafena (caf y bebidas ligeras)
Teobromina (chocolate, t)
Histamina (pescado)
Triptamina (tomate, ciruela)
Serotonina (pltano, tomate)
Feniletilamina (chocolate)
Tiramina (quesos, arenque encurtido)
Alcaloide solanino glucosidal (papas)

Alergia alimentaria

119

Cuadro 108. Diagnstico diferencial de las reacciones adversas a alimentos


(continuacin)
Alcohol
Reacciones fsicas: aversiones a alimentos, fobias a alimentos, etc.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

2. La calidad del alimento sospechoso ingerido.


3. El tiempo entre la ingestin y el desarrollo de los sntomas.
4. Cualquier sntoma similar desarrollado en otras ocasiones cuando el alimento fue ingerido.
5. Cualquier otro factor (p. ej., ejercicio) es necesario.
6. Tiempo desde que ocurri la ultima reaccin. Cualquier alimento puede
causar una reaccin alrgica; pocos alimentos producen cerca de 90% de
las reacciones en los adultos (cacahuate, nueces, pescado y mariscos) y en
nios pequeos (leche, huevo, soya y trigo). En las alteraciones crnicas (p.
ej., dermatitis atpica, asma y urticaria crnica), muchas veces la historia
es un indicador poco creble del alergeno ofensor.
La historia clnica debe incluir la naturaleza de los sntomas y su tiempo de aparicin despus de la exposicin al alergeno sospechado, la consistencia de la respuesta alergnica y la respuesta del paciente al tratamiento (cuadro 109).16
Las dietas de eliminacin son utilizadas con frecuencia tanto para el diagnstico como para el manejo de las reacciones adversas a los alimentos. Una vez que
se sospecha que ciertos alimentos provocan desrdenes alimentarios se deben
omitir por completo de la dieta. El xito de esas dietas depende de la correcta
identificacin de los alergenos y la habilidad de los pacientes para mantener una
dieta complementaria libre de todas las formas de alergenos ofensores y asumir
que no hay otros factores que provoquen sntomas similares durante el periodo
de estudio. Por desgracia, estas condiciones rara vez se logran.
Las pruebas cutneas de alergia son reproducibles y con frecuencia son utilizadas para la bsqueda de pacientes con sospecha de alergia alimentaria mediada
por IgE. Los extractos alimentarios a base de glicerina (1:10 o 1:20) y el apropiado control positivo (histamina) y negativo (solucin salina) son aplicados mediante la tcnica de piquete o puncin. Hill y col. reportaron que las pruebas cutneas que inducen ronchas con un dimetro > 8 mm diagnostican alergia a la leche,
al huevo y al cacahuate, y tienen una prediccin de reactividad clnica > 95%.17,18
Para considerar que una prueba es positiva, el dimetro medio de la roncha debe
medir w 3 mm que el control negativo y considerarlo como una reaccin positiva.19
En orden de hacer tal diagnstico, aplicable universalmente, es necesaria la estandarizacin de los reactivos y los procedimientos de las pruebas cutneas. Has-

120

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

Cuadro 109. Historia mdica para alergias alimentarias


Pregunta

Significado posible

Cul es el alergeno alimentario sospechoso?

Considerar el alergeno tpico para la edad del paciente


y poblacin

El alergeno alimentario fue ingerido,


inhalado o se tuvo contacto con l?

Una proporcin de pacientes tienen reacciones despus


de la inhalacin del alergeno o el contacto con l

El paciente tiene aversin al alergeno sospechado?

Generalmente los pacientes rechazan al alimento contaminado con el alergeno

Cunto tiempo despus de la exposicin del alergeno alimentario


ocurren los sntomas?
Cules son los sntomas especficos y cun graves son?

Las reacciones mediadas por la IgE usualmente ocurren en los 20 min posteriores a la exposicin y con
certeza dentro de las 2 h posteriores a ella
Si los sntomas no son tpicos de alergia alimentaria,
hay que considerar diagnsticos diferenciales; si los
sntomas son graves, pueden ser necesarios los
cambios en el plan de emergencia
El tiempo tpico de resolucin de los sntomas despus
de la reaccin alimentaria es de 4 a 12 h

Cunto tiempo tardan los sntomas


en resolverse?
Cun reproducibles son los sntomas en ingestin previa o subsecuente?

El ejercicio precipita los sntomas?

Es poco probable que un paciente tenga reacciones a


los alimentos en una sola ocasin; sin embargo, la
reactividad puede variar dependiendo de algunos
factores, como la preparacin (p. ej., depende de
que un huevo se ingiera crudo o cocido y de los antgenos que contenga)
El ejercicio que precipita los sntomas puede sugerir
que stos son dependientes del alimento, como anafilaxia inducida por ejercicio

ta entonces, una prueba cutnea positiva debe ser interpretada como un indicador
de posibilidad de que el paciente tiene reactividad sintomtica a un alimento especfico; sin embargo, una prueba cutnea negativa confirma la ausencia de reaccin mediada por IgE (agudeza predictiva negativa mayor de 95%) si los extractos alimentarios utilizados son de buena calidad.5,8,2023
En aos recientes se ha incrementado el inters en el uso de las pruebas de parche para atopia para el diagnstico de alergia alimentaria no mediada por IgE.2426
Desafortunadamente, no hay reactivos ni mtodo estandarizados, por lo que existe
una utilidad limitada de este mtodo en el presente.
Las pruebas de IgE alergenoespecficas in vitro son utilizadas para medir en
suero la IgE que media las alergias alimentarias. En general se considera que tienen una ligeramente menor sensibilidad que las pruebas cutneas.5 En los pasados 10 aos el uso de mediciones cuantitativas de anticuerpos IgE alimentoespecficos han mostrado ser ms predictivas de alergia alimentaria mediada por
IgE.27,28 (cuadro 1010).
Los niveles de IgE especfica que exceden los valores diagnsticos indican que
el paciente tiene ms de 95% de probabilidad de experimentar una reaccin alr-

Alergia alimentaria

121

Cuadro 1010. Concentraciones de IgE alimentoespecficas


con alta prediccin de reactividad clnica
Alergeno

kUA/L

Sensibilidad

Especificidad

VPP

VPN

Huevo v 2 aos

7
2
15
5
14
20
30
26
[15

61

95

38

57

94

57
25
44
61

100
100
94
92

98
95
95
95
99
99
73
74
[95

Leche v 1 ao

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Cacahuate
Pescado
Soya
Trigo
Nueces

53
36
89
82
87

gica si ingiere el alimento especfico. Adems, los niveles de IgE pueden ser monitoreados; si caen < 2 kUA/L para huevo, leche o cacahuate, el paciente debe ser
reevaluado para determinar si ha superado su alergia alimentaria.24,29 En un estudio realizado por Shek y col. se encontr que las tasas de disminucin de los niveles de IgE especfica en el tiempo fue predictiva de la posibilidad de desarrollar
tolerancia en la alergia a la leche y al huevo, lo cual ofrece a los clnicos una ayuda
para dar informacin pronstica y el tiempo para realizar los retos alimentarios
subsecuentes, disminuyendo el nmero de RODCPC innecesarios30 (figura 102).
El RODCPC ha sido etiquetado como la regla de oro para el diagnstico de la
alergia alimentaria.2 Muchos investigadores han utilizado el RODCPC de manera exitosa en nios y adultos para examinar una variedad de quejas con respecto
a los alimentos.3134 La seleccin de los alimentos a ser evaluados en el RODCPC
se basa generalmente en la historia, las pruebas cutneas o los resultados in vitro
de IgE. Los alimentos que es poco probable que causen una reaccin alrgica deben ser evaluados mediante retos abiertos o reto ciego simple. Sin embargo, en
los estudios de investigacin las reacciones positivas a este mtodo deben ser
confirmadas mediante el RODCPC, excepto quiz en lactantes pequeos. Antes
de comprometerse con el resultado del RODCPC se deben tomar en consideracin muchos factores. El alimento sospechoso debe ser eliminado entre 7 y 14
das antes del reto, o ms tiempo en algunos desrdenes gastrointestinales no mediados por IgE. El reto alimentario se realiza en estado de ayuno, empezando con
una dosis con pocas probabilidades de provocar sntomas (5 a 250 mg de alimentos liofilizados).35 La dosis es duplicada cada 15 a 60 min, dependiendo del tipo
de reaccin esperada. Una vez que el paciente tolera la dosis acumulada de 10 g
del alimento liofilizado oculto en cpsulas o lquido, la reactividad clnica generalmente es descartada. El reto ciego negativo debe ser confirmado por alimentacin abierta con el tamao de una porcin bajo observacin para descartar un raro
reto falso negativo.

122

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

Obtener historia

La historia no
es clara (p. ej.,
sntomas
retardados)

La historia es
consistente con
alergia al huevo

La historia es
negativa, pero
se requiere de
bsqueda (p. ej.,
debido a historia
familiar)

La historia es
negativa (p. ej.,
nio que come
huevo regularmente y no
tiene sntomas
relacionados)

Realizar pruebas cutneas


e IgE especfica
No realizar pruebas si el nio
no tiene alergia al huevo
> 95% de VPP en los
resultados de las pruebas

v 95% de VPP en los


resultados de las pruebas

Diagnstico de
alergia al huevo

Usar resultados de pruebas


con tasa de probabilidades
Diagnstico de alergia alimentaria
utilizando el 95% de VPP para IgE
y pruebas cutneas
Alimento
IgE (kU/L) Prueba cutnea (mm)
Huevo
6
7
Leche
32
8
Cacahuate
15
8
Pescado
20
7
Nueces
15
8

> 95% de posibilidad


posprueba

< 95% de posibilidad


posprueba

Diagnstico de
alergia al huevo

Considerar reto
alimentario supervisado

Figura 102. Algoritmo diagnstico de alergia al huevo.

En las reacciones alimentarias no mediadas por IgE, por ejemplo la enterocolitis inducida por protenas de la dieta, los retos alimentarios pueden requerir ms
de 0.15 a 0.3 g de alimento por kilogramo de peso corporal administrado en una
o dos dosis.36,37 En otros desrdenes no mediados por IgE, por ejemplo, esofagitis o
gastritis eosinoflica alrgica, el paciente puede requerir administracin repetida

Alergia alimentaria

123

de uno a tres das para desencadenar los sntomas. En la mayora de los desrdenes mediados por IgE los retos a la mayor parte de los alimentos se pueden realizar cada uno a dos das; sin embargo, con los desrdenes alimentarios no mediados por IgE los retos a nuevos alimentos agresores deben ser de al menos tres a
cinco das por separado.
Los retos orales deben ser conducidos en un hospital o clnica, especialmente
si la reaccin es mediada por IgE o se sospecha una enterocolitis inducida por
protenas de la dieta, y slo se debe realizar con personal entrenado y equipo disponible inmediatamente para tratar una reaccin anafilctica que amenace la
vida.30,38 Los pacientes con historia de anafilaxia que amenaza la vida deben ser
retados slo cuando el antgeno causal no puede ser determinado de manera concluyente por historia o prueba de laboratorio, o se cree que el paciente ha superado su sensibilidad. Para su evaluacin, muchas reacciones retardadas (p. ej., la
mayora de las alergias gastrointestinales IgE negativas) pueden ser producidas
con seguridad en el consultorio mdico, excepto quiz por el sndrome de enterocolitis inducida por protenas de la dieta, en el que en general se requiere un acceso
intravenoso, debido al riesgo de hipotensin. En los casos en los que los sntomas
de los pacientes son muy subjetivos son necesarios tres estudios transversales con
desarrollo de reacciones, slo durante el reto alergnico, para concluir que existe
una relacin causaefecto.

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APROXIMACIN PRCTICA AL DIAGNSTICO


DE LA ALERGIA ALIMENTARIA
El diagnstico de la alergia alimentaria contina siendo un ejercicio clnico que
depende de una historia cuidadosa, pruebas cutneas seleccionadas o mediciones
in vitro de IgE especfica (si se sospecha un desorden mediado por IgE), una apropiada dieta de exclusin y provocacin cegada.
Hasta ahora no existen estudios clnicos controlados que apoyen el valor diagnstico de los niveles de anticuerpos IgG o IgG4 alimentoespecficos; los complejos antgenoalimento evidencian la activacin del linfocito o de la provocacin intracutnea o sublingual. Con respecto a los niveles de IgE e IgG4, se
concluye que se necesitan ms estudios para validar la utilidad en la prctica clnica.39 En los desrdenes gastrointestinales se requieren las biopsias prerreto y
posreto para el diagnstico, los retos cegados no son esenciales. Sin embargo, en
casos de dermatitis atpica y asma crnica hay factores precipitantes que pueden
dificultar la discriminacin de los efectos de los alergenos alimentarios de otros
factores provocadores.
Los retos abierto o ciego simple deben ser usados para la bsqueda de alergeno
alimentario sospechoso. Los retos positivos deben ser confirmados por un

124

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

RODCPC, a menos que uno o dos alergenos principales (huevo, leche, soya y trigo) provoquen sntomas de alergia clsicos. Las alergias alimentarias mltiples
se presentan con ms frecuencia, en especial en los alergenos menores, por lo que
muchas veces el mdico debe valorar el beneficio de identificar con certeza la
reactividad clnica y el riesgo del reto. En tales casos el uso de un reto ciego simple o abierto consume menos tiempo y, si es positivo, se puede confirmar por un
RODCPC, lo cual puede ser apropiado.

Tratamiento
Una vez que se establece el diagnstico de hipersensibilidad a alimentos la nica
terapia probada es la eliminacin estricta del alimento ofensor. Los pacientes y
sus familiares deben ser educados acerca de cmo evitar ingestiones accidentales
de alergenos alimentarios, mediante el reconocimiento de los sntomas tempranos de una reaccin alrgica y la educacin en el manejo temprano de una reaccin anafilctica.40 Los pacientes deben aprender a leer todas las etiquetas de los
ingredientes de los alimentos para reconocer la presencia de alergenos alimentarios especficos; asimismo, familiarizarse con situaciones en las que es probable
la contaminacin cruzada y evitar situaciones de alto riesgo, como bufetes, fuentes de helados y dulces y postres no etiquetados.41
A pesar de los mejores esfuerzos por evitar estrictamente los alergenos alimentarios, el consumo y las exposiciones accidentales pueden ocurrir, por lo que los
pacientes con alergias alimentarias deben ser educados y preparados para reconocer los sntomas e iniciar su tratamiento. Los individuos con antecedentes de
reacciones alrgicas inmediatas o anafilaxia, los que padecen asma y los que presentan alergia a alimentos asociados tpicamente con reacciones graves (p. ej.,
cacahuate, nueces, pescado y mariscos) deben recibir epinefrina. El alerglogo
debe proveerle al paciente un plan de tratamiento de emergencia claro que indique los sntomas que requieren tratamiento con antihistamnico oral o epinefrina,
o ambos.
Algunas medicaciones, como antihistamnicos H1 y H2, ketotifeno, corticosteroides e inhibidores de los leucotrienos, se han utilizado con intencin de modificar los sntomas de los desrdenes alrgicos alimentarios.

CONCLUSIONES
El consumo de alimentos representa una gran carga antignica externa, lo cual
confronta al sistema inmunitario humano. La mayora de las personas desarrollan

Alergia alimentaria

125

tolerancia a los antgenos alimentarios, los cuales constantemente acceden al organismo. Sin embargo, cuando la tolerancia falla el sistema inmunitario responde
con reacciones de hipersensibilidad. Las alergias alimentarias afectan a ms de 8%
de los nios menores de cinco aos de edad y aproximadamente a 3.5% de la poblacin general. La ingestin inadvertida de alergenos alimentarios puede provocar
reacciones gastrointestinales, cutneas, sntomas respiratorios y anafilaxia sistmica con choque.
Hay muchas investigaciones que han caracterizado los desrdenes de hipersensibilidad alimentaria, pero el entendimiento de los mecanismos inmunitarios
permanece incompleto. Las investigaciones actuales para la caracterizacin de
los alergenos alimentarios y los rigurosos mtodos cientficos que muchos investigadores han aplicado en este campo pueden dar paso a nueva informacin con
respecto a la patognesis de estos desrdenes. adems de que nuevas formas de
terapia pueden estar disponibles en los prximos aos.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

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128

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 10)

11
Asma
Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia Garca Jimnez,
Alejandra del Consuelo Ramrez Arce Cerrillo

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

INTRODUCCIN
El asma se define como una enfermedad inflamatoria crnica de la va respiratoria en la que interviene la accin de muchas clulas y sus elementos. Esta inflamacin condiciona hiperreactividad de la va area, dando como resultado episodios
recurrentes de sibilancias, disnea, malestar torcico y tos, en especial por la noche
o el amanecer.
Estos eventos se asocian generalmente con obstruccin variable al flujo de
aire, pero pueden ser reversibles de manera espontnea.
El inicio del padecimiento ocurre caractersticamente durante la infancia y tiene una fuerte asociacin con otras enfermedades alrgicas, como dermatitis atpica, rinitis y conjuntivitis, y es considerado como parte de la evolucin del fenmeno conocido como marcha atpica.
La asociacin de asma con la sensibilizacin a alguna sustancia se conoce como asma alrgica o extrnseca. Se denomina intrnseca cuando no se ha identificado un factor externo o alergeno que la desencadene, y extrnseca cuando sucede
lo contrario; sin embargo, estos trminos resultan poco prcticos, ya que independientemente del factor que desencadene la enfermedad el resultado es la obstruccin del flujo de aire.
En el presente captulo se hace una revisin de la enfermedad con nfasis en
el diagnstico y el tratamiento, y se incluye el manejo durante la crisis asmtica.

129

130

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 11)

PREVALENCIA
El asma afecta a entre 7 y 10% de la poblacin de los pases desarrollados. En
EUA 5% de la poblacin adulta la padece, de la cual entre 4 y 8% representa una
poblacin mayor de 65 aos de edad. En Mxico la prevalencia en nios es de
12% y en la poblacin general de 5%.
Es caracterstico que en 80% de los pacientes asmticos inicie el padecimiento
durante la infancia, especficamente antes de los cinco aos de edad. En los nios
la relacin hombremujer es de 2:1; sin embargo, la frecuencia de acuerdo con
el sexo se iguala a los 30 aos.
El asma es una de las principales causas de ausentismo escolar y laboral, dado
que afecta a las personas jvenes. Por otro lado, 4% de la poblacin fallece a causa de esta afeccin.
No se debe olvidar que estas cifras pueden variar debido a que es una entidad
subdiagnosticada; por otro lado, el componente gentico tiene una relacin directa con la presentacin de los casos en una comunidad determinada.

FACTORES DE RIESGO
Se han mencionado mltiples factores que aparentemente estn asociados con el
desarrollo de esta patologa pulmonar. Uno de ellos es el componente gentico,
pues se ha justificado el riesgo de desarrollar la enfermedad cuando los padres
son portadores de ella.
En un estudio realizado en la poblacin peditrica se demostr que el funcionamiento pulmonar disminuido en el momento de nacer incrementa el riesgo de
presentar asma a los 10 aos de vida. Otro factor de riesgo es la presencia de alergia, cualquiera que sea, durante los primeros tres aos de vida, ya que se asocia
directamente con la persistencia del proceso inflamatorio del asma.
En un anlisis realizado por Marks se menciona que la evasin de alergenos,
como el caro, y los cambios en los hbitos dietarios con base en el consumo de
cidos grasos durante los primeros cinco aos de vida no tienen relacin directa
con la aparicin del asma ni de otra enfermedad alrgica.
Otro anlisis demostr que la exposicin temprana a altas dosis de endotoxinas, como las del perro, tuvo una relacin directa con la disminucin de las sibilancias que se presentan en la enfermedad; sin embargo, no guarda relacin con
el fenmeno de sensibilizacin.
Es importante mencionar que la contaminacin ambiental no desempea un
papel en el riesgo de aparicin de la enfermedad; no obstante, no existe duda acerca de que tiene relacin con la exacerbacin e incluso con la gravedad del asma.

Asma

131

Otro factor de riesgo es la obesidad, principalmente por el estado proinflamatorio y la restriccin pulmonar que guardan estos pacientes.
Las infecciones virales, la ablactacin temprana, la presencia de fenmenos
alrgicos y el tabaquismo activo durante el embarazo son algunos elementos que
se han relacionado con la aparicin de la enfermedad; sin embargo, un punto elemental del desarrollo del asma es su componente gentico, el cual orquesta la susceptibilidad al proceso inflamatorio pulmonar y junto a l una serie de factores
exacerbantes.

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GENTICA DEL ASMA


El asma es el resultado de interacciones complejas en las que intervienen de manera preponderante los genes, describindose una transmisin gentica que va de
36 a 79%. Es as como se ha descrito dentro del mapeo del genoma un gen de atopia en el cromosoma 11q13. Por otro lado, los genes relacionados directamente
con este padecimiento son el 5, el 6, el 11, el 12, el 13 y el 20.
El cromosoma 5 se relaciona con la produccin de diversas interleucinas que
tienen un componente proinflamatorio y correspondencia con el cambio de isotipo de la inmunoglobulina E (IgE). Tambin a este nivel se encuentra codificada
la accin del receptor b2adrenrgico y el receptor de glucocorticoide 1.
El cromosoma 6 (6p21) se involucra en el reconocimiento mediante el receptor de clulas T, que interviene en el proceso de sensibilizacin, principalmente
a caros. Tambin se relaciona con el factor de necrosis tumoral, lo cual explica
en muchas ocasiones el proceso asmtico no alrgico.
El cromosoma 11 (11q13) se relaciona con la expresin y funcin del receptor
de alta afinidad para la IgE. As, tambin el cromosoma 12 (12q15q24.1) interviene en el proceso de susceptibilidad a la enfermedad por accin de la transduccin de la seal mediada por interleucinas 4 y 13.
Con respecto a la produccin de inmunoglobulina A y la susceptibilidad a la
sensibilizacin, stas se encuentran codificadas en el cromosoma 13.
El asma es una enfermedad compleja, por lo que continan describindose
regiones cromosmicas relacionas con el padecimiento y la hiperrespuesta bronquial, como el ADAM 33 en el cromosoma 20p13, que en un futuro constituirn
sitios de tratamiento del padecimiento.

FISIOPATOGNESIS
Definitivamente se trata de un proceso inflamatorio en el que intervienen distintos factores (figura 111). Entre los protagonistas del desarrollo del padecimien-

132

Temas de inmunologa y alergias

Dao a la
clula epitelial

(Captulo 11)

Actividad ciliar disminuida Incremento


en la
secrecin
de moco

Epitelio de
la va area

Eosinfilo
Reclutamiento
y
activacin

Nervios sensitivos
Liberacin de
taquicininas
aumentada

Leucotrienos
Clulas inflamatorias
Mastocitos
Neutrfilos
Eosinfilos

Msculo
liso

Reclutamiento
y activacin

Contraccin
Proliferacin
Figura 111. Fisiopatologa del asma.

to se encuentran los linfocitos, especficamente las clulas T CD4+ del fenotipo


Th2, considerados como elementos centrales del proceso inflamatorio de las vas
areas, a travs de las interleucinas (IL) 4, 5, 9 y 13, ya que promueven la activacin, la migracin y la proliferacin de elementos proinflamatorios, principalmente eosinfilos y mastocitos en la va respiratoria, as como la expresin de
molculas de adhesin y sntesis de IgE.
Por otro lado, los macrfagos tienen su protagonismo en el desarrollo de la enfermedad, ya que se encuentran involucrados con el proceso de proteccin contra
distintos elementos que atacan el tracto respiratorio y tienen como caracterstica
la produccin del factor estimulante de colonias granulocitomacrfago, IL1 e
IL6, que exacerban el proceso inflamatorio principalmente cuando se asocian
con un proceso infeccioso; asimismo, funcionan como clulas presentadoras de
antgeno, con lo que logran iniciar el fenmeno de sensibilizacin a alergenos y,
en consecuencia, la produccin de IgE.
En el estado crnico, as como durante las exacerbaciones, toman lugar los
neutrfilos, que estn involucrados en el dao inflamatorio a travs de la produccin de proteasas y radicales libres de oxgeno, condicionando as dao del epitelio bronquial y alteracin estructural, que son elementos caractersticos del fenmeno de remodelacin.
Entre los principales elementos celulares del proceso inflamatorio se encuentran los eosinfilos, ya que se han asociado directamente con el desarrollo del

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Asma

133

asma, debido a su contenido de protenas bsica mayor y catinica eosinoflica,


que al actuar en el epitelio respiratorio condicionan dao estructural. Asimismo,
se encuentran relacionados con la IL5, que condiciona eosinopoyesis, incrementa su maduracin y prolonga la supervivencia por medio del factor de transcripcin nuclearkb. Asimismo, condicionan broncoconstriccin mediante los
cuerpos lipdicos de los eosinfilos y su reserva de cido araquidnico. Es as que
el descubrimiento de estas clulas en el lavado bronquioalveolar se asocia con
actividad y gravedad de la enfermedad.
No hay que olvidar mencionar a los mastocitos de tipo mucoso que contienen
elementos preformados, como triptasa, histamina y mediadores generados, como
leucotrienos y prostaglandinas, que en conjunto con su receptor de alta afinidad
para IgE se activan, sea por compuestos polibsicos, pptidos, quimiocinas y anafilotoxinas derivadas del complemento (C5a), o por neuropptidos (sustancia P,
somatostatina y pptido intestinal vasoactivo), condicionando liberacin de sus
elementos y repercusin en el proceso inflamatorio del asma.
Otro elemento que acta a nivel del tono bronquial y la secrecin de moco se
deriva de la accin del sistema nervioso, ya que a travs de las glndulas submucosas y las clulas caliciformes, as como del sistema colinrgico y los neuropptidos, se induce despolarizacin directa de las neuronas, llevando a la broncoconstriccin y, con ello, a participar en el mecanismo de inflamacin.
Por su parte, los leucotrienos tambin desencadenan broncoconstriccin a travs
del receptor 1 de cisteinilleucotrieno activado, que produce constriccin y proliferacin del msculo liso bronquial, hipersecrecin de moco y quimiotaxis de
eosinfilos. Por tal motivo, y con la conjuncin de cada uno de los elementos celulares, la intervencin del sistema nervioso, la produccin de moco y la participacin del estrs oxidativo, el xido ntrico y los leucotrienos, se origina inflamacin crnica, la cual condiciona remodelacin de las vas areas al daar
directamente las clulas estructurales del tracto respiratorio, originando engrosamiento de msculo liso y, con ello, un estrechamiento irreversible, manifestado
por una declinacin acelerada de la funcin respiratoria en los pacientes crnicos.

CUADRO CLNICO Y DIAGNSTICO


El asma es una enfermedad heterognea que tiene una amplia gama de presentaciones clnicas (cuadro 111) y distintos puntos especficos que condicionan los
diferentes fenotipos de la enfermedad. Los sntomas caractersticos de la enfermedad van desde la presencia de tos, opresin torcica, sibilancias y disnea,
como manifestaciones agudas, hasta la produccin de esputo en condiciones crnicas, que puede condicionar expresiones tan graves como el estado asmtico, el
cual pone en peligro la vida.

134

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 11)

Cuadro 111. Caractersticas del paciente con asma


Antecedentes:
S Factores desencadenantes, como algn tipo de alergeno, fro o diversos irritantes, as
como el ejercicio
S Infeccin viral de la va area superior como desencadenante
S Sntomas nocturnos o en las primeras horas de la maana
S Historia de atopia
Sntomas:
S Disnea
S Sibilancias
S Tos
S Opresin torcica
Signos durante las exacerbaciones:
S Sibilancias espiratorias
S Fase espiratoria prolongada
S Silencio respiratorio
S Taquipnea
S Taquicardia
S Pulso paradjico
S Utilizacin de msculos accesorios
S Ansiedad
* En ausencia de exacerbacin o agudizacin el paciente se puede encontrar clnicamente sin alteraciones.

Cuando la enfermedad no est controlada los sntomas empeoran durante las


primeras horas de la maana entre las 2 y las 5 a.m. y, al mismo tiempo, puede ser exacerbada por uno o varios de los siguientes factores: ejercicio, aire, fro,
infecciones virales, irritantes, alergenos, cambios de temperatura, estado emocional y estrs.
Dado que los sntomas del asma se acompaan de obstruccin del flujo de aire
a nivel intratorcico, el dato clnico presente consiste en sibilancias, las cuales
pueden ser audibles a distancia, mientras que la manifestacin ms severa es la
falla respiratoria.
No existe un protocolo diagnstico bien validado o una prueba que brinde el
diagnstico de asma, por lo que se deben integrar los distintos factores que involucran al padecimiento, como la historia familiar, los antecedentes del paciente,
ciertos estudios de laboratorio y, por supuesto la prueba ms orientadora, la espirometra.
Como parte del abordaje diagnstico del paciente se incluye la realizacin de
cuestionarios, pruebas cutneas o sricas mediante tcnica de ELISA o RAST a
los alergenos probables, as como estudio de funcin respiratoria y ensayos de
exhalacin con xido ntrico y difusin de CO2.
La realizacin de pruebas de alergia mediante la prueba de prick ayuda a determinar si algn alergeno se encuentra relacionado con sensibilizacin. Cuando

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Asma

135

existe contraindicacin para realizar este procedimiento se opta por llevar a cabo
pruebas serolgicas (ELISA, RAST, etc.).
Otro estudio que ayuda a realizar el diagnstico es la citometra hemtica mediante la determinacin de eosinfilos, que, acompaada de la determinacin total de IgE en un paciente con asma, se relaciona con la gravedad y el pronstico
de la enfermedad.
La radiografa de trax puede ser normal o se pueden observar hallazgos que
sugieran atrapamiento de aire, horizontalizacin de los arcos costales o cefalizacin de flujo; asimismo, ayuda a descartar otras entidades, como objetos extraos
en la va area, tan frecuentemente encontrados en nios.
Otros estudios radiogrficos estn encaminados a determinar factores que
pueden exacerbar la enfermedad, como son la sinusitis crnica o las deformaciones anatmicas de las vas areas.
La espirometra es el estudio ms orientador para el diagnstico; sin embargo,
suele ser normal en ausencia de exacerbacin, por lo que es necesario observar
las determinaciones de las vas areas pequeas, representadas por el volumen
espiratorio forzado (FEV) 2575, las cuales suelen estar alteradas, incluso con
determinacin normal del volumen espiratorio forzado en el primer segundo
(FEV1).
De acuerdo con la Sociedad Americana de Trax, un incremento de 12% del
FEV1 o de la FVC de al menos 200 mL de volumen determina una reversibilidad
significativa. As tambin, para el FEV 25 y 75, una reversibilidad significativa
est determinada por una mejora de 25% posterior al uso de broncodilatador.
Sin embargo, los pacientes con proceso inflamatorio severo pueden requerir
un curso de esteroides y, a la postre, realizar pruebas de funcin pulmonar para
determinar la reversibilidad.
Otra tcnica sencilla para el diagnstico y seguimiento del asma es la flujometra, la cual mide el flujo espiratorio pico, que brinda un monitoreo de la variabilidad del flujo de aire. Se trata de una tcnica sencilla y fcil de interpretar a travs
de barras de colores; al mismo tiempo, una vez establecido el diagnstico, ayuda
a llevar un monitoreo del tratamiento establecido.
Es importante evaluar la presencia de reflujo gastroesofgico mediante una serie esofagogstrica, gammagrama gstrico, endoscopia o prueba especfica de
pHmetra, dado que se ha visto una gran asociacin entre el asma y esta entidad.
Cuando se enfrenta a un paciente con sospecha de asma inducida por ejercicio
es caracterstico que se presenten los sntomas cinco minutos despus de una actividad vigorosa con un pico de broncoespasmo mximo a los 20 min, incluso si
se detiene la actividad fsica.
Para realizar el diagnstico de asma ocupacional, definida como la limitacin
variable del flujo de aire y la hiperrespuesta de la va area por causas atribuibles
al ambiente ocupacional y no a estmulos encontrados fuera del sitio de trabajo,

136

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 11)

Cuadro 112. Estadificacin clnica del asma


Sntomas

Sntomas
nocturnos

Funcin pulmonar

Leve intermi- v 2 veces por semana, asintotente


mtico, exacerbaciones breves

v 2 veces
al mes

FEV1 o PEF w 80%, PEF


con una variabilidad v 20%

Leve persistente

> 2 veces
al mes

FEV1 o PEF > 80%, PEF con


una variabilidad de 20 a
30%
FEV1 o PEF > 60%, PEF con
una variabilidad > 30%

Moderada
persistente
Severa persistente

> 2 veces por semana pero < 1


vez al da, las exacerbaciones
pueden afectar la actividad
Diario, uso diario de b2 agonistas,
las exacerbaciones afectan la
actividad
Continuos, actividad fsica limitada, exacerbaciones frecuentes

> 1 vez a la
semana
Frecuentes

FEV1 o PEF v 60%, PEF con


una variabilidad > 30%

hay que basarse en los cambios fisiolgicos en la funcin pulmonar asociados con
la exposicin del agente causal sospechado.
Cuando el diagnstico de asma se encuentra en duda se puede llegar a recurrir
a pruebas de broncoprovocacin con metacolina; sin embargo, no son recomendadas, toda vez que puedan desencadenar una reaccin severa, adems de que estn contraindicadas en pacientes con obstruccin severa.
Es importante mencionar que una vez establecido el diagnstico se debe estadificar la enfermedad con fines de intervencin teraputica (cuadro 112).

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial se debe establecer con entidades como la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica (EPOC), la cual se identifica en pacientes de mayor
edad con el antecedente de tabaquismo. Clnicamente se manifiesta con disnea
como sntoma principal y en el ciclo respiratorio es mayor la exhalacin que la
inhalacin; desde el punto de vista radiogrfico, en ocasiones son ms relevantes
los hallazgos como la hiperinsuflacin y la radiolucidez. Con respecto a la prueba
diagnstica por excelencia, se encuentra un proceso obstructivo que no es reversible o lo es en grado mnimo, adems de que se encuentra disminuida la difusin
de monxido de carbono. Cuando se quiere discriminar el diagnstico espiromtrico entre asma y EPOC se considera como dato elemental la reversibilidad del
FEV1 en 15% posterior al uso de broncodilatador; sin embargo, algunos pacientes no muestran dicha reversibilidad, debido a que en el momento de la realizacin del estudio se encuentran en un rango cercano a su FEV1 esperado, por lo
que el concepto de reversibilidad se debe fundamentar con respecto al FEV1 predeterminado y no al porcentaje como cifra nicamente.

Asma

137

Otro diagnstico diferencial que se debe establecer es la disfuncin de las


cuerdas vocales, principalmente porque es una entidad que afecta con frecuencia
a los pacientes jvenes. Se manifiesta con disnea y opresin torcica, pero con
existencia de estridor; el fenmeno de inhalacin se encuentra incrementado con
respecto a la exhalacin y clnicamente se encuentran sibilancias o estridor en la
porcin superior del trax o bajo el cuello; la radiografa de trax es completamente normal, la espirometra muestra volmenes en rangos normales, aunque
existe obstruccin del flujo de aire. Otros padecimientos a considerar son la insuficiencia cardiaca, el embolismo pulmonar, la fibrosis qustica, la bronquiolitis
obliterante, las bronquiectasias, la neumonitis por hipersensibilidad, la aspergilosis broncopulmonar alrgica, la enfermedad por reflujo gastroesofgico, la
obstruccin central de la va area o un proceso obstructivo extratorcico.
Finalmente, hay una asociacin con entidades poco comunes, aunque no por
ello menos importantes, como son infiltracin pulmonar con eosinofilia, sndrome de ChurgStrauss, eosinofilia tropical, sndrome de Loeffler, neumona crnica eosinoflica, enfermedad carcinoide, mastocitosis sistmica y linfangioleiomiomatosis.

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TRATAMIENTO
Las metas del tratamiento del asma consisten en reducir la gravedad de la enfermedad, disminuir las exacerbaciones, mantener la actividad normal en el paciente y llevar a una funcin pulmonar normal. Previa a las medidas de manejo se ha
descrito la utilidad de la determinacin de xido ntrico exhalado, el cual resulta
ser un marcador de gravedad debido a actividad inflamatoria de los eosinfilos,
por lo que determina la probabilidad de fracaso al uso de esteroides.
Tambin se pueden determinar los leucotrienos en orina para predecir la utilidad de los antagonistas de los receptores de leucotrienos en el manejo.
El tratamiento del asma es variado, aunque no hay duda de que el componente
fisiopatolgico de la enfermedad es el proceso inflamatorio crnico, por lo que
el tratamiento de mantenimiento debe ser siempre a base de glucocorticoides inhalados; asimismo, no existe discusin acerca de que el tratamiento para las exacerbaciones sea a base de b2 agonistas de accin rpida y de que a pesar de sus
efectos antiinflamatorios no se recomiendan como monoterapia.
La mejora del asma es ms comn con la combinacin de esteroides y b agonistas que con la sola utilizacin de esteroides, demostrando buen control en las
determinaciones del flujo pico matutino y disminucin de la medicacin de rescate de b agonistas y del porcentaje de das libres del padecimiento. En el cuadro
113 se establecen las recomendaciones de cada uno de los grupos de estudio para

138

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 11)

Cuadro 113. Manejo del asma de acuerdo con la Iniciativa Global


para el Manejo del Asma (GINA), la Sociedad Americana de Trax (ATS)
y los Institutos Nacionales de Salud de EUA (NIH)
Grado

GINA

ATS

NIH

Leve intermitente

Ninguno

Utilizacin temprana de
esteroides inhalados

Ninguno

Leve persistente

Glucocorticoides inhalados en dosis bajas

Teofilina, cromoglicato, antileucotrienos

Glucocorticoides en dosis bajas

Moderada

Glucocorticoides inhalados en dosis medias,


b2 agonistas, antileucotrienos
Glucocorticoides inhalados en dosis altas,
sistmicos, b2 agonistas, antileucotrienos

Glucocorticoides inhalados, b2 agonistas, antileucotrienos, teofilina

Glucocorticoides inhalados en dosis bajas o


medias, b2 agonistas
de larga duracin
Glucocorticoides inhalados en dosis altas, b2
agonistas de larga duracin

Severa

Glucocorticoides inhalados
a dosis altas, sistmicos, b2 agonistas, antileucotrienos, teofilina

el manejo del asma. En el cuadro 114 se menciona cada uno de los grupos de
medicamentos que se utilizan para el manejo del asma.

b2 agonistas
Son anlogos de catecolaminas con actividad broncodilatadora. El ms utilizado
de este grupo y recomendado para las crisis es el salbutamol, cuyo mecanismo
de accin inicia en los primeros cinco minutos y contina hasta cuatro horas. Con
respecto a los de vida media prolongada estn el salmeterol y el formoterol, los
cuales han demostrado su efectividad para un mejor control en combinacin con
los esteroides tpicos. Dado que la actividad farmacolgica del salmeterol es mayor de 30 a 45 min, no se debe utilizar como tratamiento de rescate. Las dosis recomendadas y los distintos b2 agonistas se comentan ampliamente en el captulo
relacionado a este grupo farmacolgico.

Cuadro 114. Medicamentos utilizados en el manejo del asma


S
S
S
S
S
S
S
S

b2 agonistas
Corticosteroides
Combinacin de b2 agonistas y corticosteroides
Anticolinrgicos
Cromonas
Metilxantinas
Inhibidores del receptor de leucotrienos
Anticuerpos monoclonales

Asma

139

Cuadro 115 Esteroides inhalados. Presentaciones y dosis


Medicamento
Beclometasona (42 a 250 mg/disparo)
Budesonida (200 mg/disparo)
Fluticasona (MDI 44, 110 o 200) (DPI 50,
100 o 250)
Triamcinolona (100 mg/disparo)

Dosis bajas

Dosis medias

Dosis altas

168 a 504
400 a 800
88 a 264

500 a 1 000
800 a 1 200
264 a 660

> 1 000
> 1 200
> 660

400 a 1 000

1 000 a 2 000

> 2 000

Corticosteroides
Son potentes antiinflamatorios; constituyen la piedra angular en el tratamiento
del asma, tanto en los eventos agudos (en conjunto con los b2 agonistas) como
en el asma crnica. La suma de un b2 agonista de larga duracin a esteroides tpicos ayuda a mejorar los sntomas, disminuye el riesgo de exacerbaciones y mejora los volmenes pulmonares. El grupo de los esteroides cuenta con diversas presentaciones y dosis recomendadas de acuerdo con la gravedad (cuadro 115).

Anticolinrgicos
Condicionan relajacin del msculo liso, con un beneficio claro despus de una
exacerbacin; tras este mecanismo se asocia la disminucin de nuevas recadas,
por lo que los anticolinrgicos tienen una funcin principal como medicacin de
corta duracin, lo cual no ocurre en el tratamiento inflamatorio crnico.

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Estabilizadores de mastocitos
Incluyen el cromoglucato de sodio y el nedocromilo sdico. Tienen funciones en
las clulas cebadas y demuestran su efectividad in vitro al inhibir la liberacin de
los factores preformados de stas, aunque en diversos estudios clnicos solamente han demostrado un modesto beneficio en el control de la enfermedad. Es por
ello que no se recomiendan como monoterapia; de acuerdo con la gravedad del
padecimiento se recomienda su utilizacin en conjunto con corticosteroides inhalados.

Antagonistas de los receptores de leucotrienos


Los leucotrienos son generados por diversas clulas, produciendo broncoconstriccin y reclutamiento de clulas proinflamatorias, tales como neutrfilos y

140

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 11)

eosinfilos. Han demostrado que condicionan una mejora del padecimiento,


efectos en el FEV1 y disminucin de las crisis; sin embargo, sus efectos primordiales se han observado en conjunto con los esteroides inhalados, adems de que
funcionan como ahorradores de stos y tambin en pacientes con asma inducida
por AspirinaR.
En este grupo se encuentran el zafirlukast, que se administra en dosis de 10
mg/da en nios de 5 a 11 aos de edad y de 20 mg/da divididos en dos tomas
en adultos; el montelukast, del cual se recomienda una dosis de 4 mg/da en menores de seis aos, una dosis de 5 mg en mayores seis aos y una dosis de 10 mg/
da en adolescentes de 15 aos en adelante, de preferencia por la noche; y el pranlukast, que se administra en dosis de 7 mg/kg cada 12 h en nios y de 50 a 70 mg cada
12 h en adultos, todos por va oral.

Metilxantinas
Actan a travs de la inhibicin de la fosfodiesterasa, reduciendo la obstruccin
del flujo de aire. Sin embargo, no se ha concluido su efectividad en el manejo del
asma, adems de que tienen un rango teraputico de seguridad muy corto, con
diversos efectos adversos, por lo que no se recomienda su uso de manera rutinaria. Otro frmaco que se usa es el inhibidor de fosfodiesterasa4, el cual ha mostrado efectos prometedores.
Con respecto a la teofilina, idealmente se debe administrar una dosis inicial
desde 10 mg/kg/da hasta no ms de 300 mg/da durante tres das. Posteriormente
se establece un primer incremento de la dosis a razn de 13 mg/kg/da a no ms
de 450 mg/da por tres das y un segundo incremento, de ser necesario, de 16 mg/
kg/da a no ms de 600 mg/da. Para llevar a una concentracin srica menor de
15.9 mg/mL hay que mencionar que los efectos broncodilatadores se obtienen a
niveles sricos entre 11 y 12 mg/mL; no hay que olvidar que esta teraputica es
poco recomendable porque tiene una mejor respuesta tras el uso de esteroides y
b2 agonistas.

Inmunoterapia especfica con alergenos


Resulta eficaz en el manejo del asma; aunque en muchas ocasiones ha sido debatida, est indicada cuando existe una clara evidencia entre la asociacin de sntomas y la exposicin a un alergeno inevitable, as como cuando la patologa no se
logra controlar farmacolgicamente.
Los pacientes con asma leve y moderada son los que se pueden ver beneficiados con este tipo de manejo. Actualmente se puede establecer esta conducta con

Asma

141

alergenos estandarizados y por va oral; sin embargo, es una teraputica que debe
ser monitoreada exclusivamente por el inmunoalerglogo.

Anticuerpos monoclonales
Desde hace varios aos se ha utilizado un antiIgE (omalizumab), el cual ha demostrado que mejora la enfermedad, reduce la medicacin de rescate y contribuye a un menor nmero de exacerbaciones, por lo cual se cuenta con tablas de dosificacin bien establecidas y relacionadas con la determinacin de IgE. Sin
embargo, en un estudio reciente se observ el uso de este anticuerpo y la probabilidad de desarrollar un cuadro infeccioso parasitario ms severo al bloquear la
actividad de la IgE, por lo que se concluy que esta terapia farmacolgica no tiene
un efecto significativo.
Otro tipo de anticuerpo que se indica en pacientes con asma de difcil control
es el infliximab, que ha mostrado resultados diversos, que se inclinan a una adecuada respuesta.
En diversos protocolos se incluyen los inmunomoduladores, como los anticuerpos monoclonales que se unen a la IL5 y reducen as el flujo de eosinfilos
en la va respiratoria, protenas de fusin de receptores solubles de IL13, oligodesoxinucletidos antisentido, etc.

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FARMACOGENTICA
Se han encontrado diversos polimorfismos, como en el receptor b2 adrenrgico,
lo cual condiciona una escasa respuesta en el manejo a base de salbutamol; es as
como el polimorfismo argininaarginina en el aminocido 16 del receptor del b2
agonista debe orientar a un menor empleo de este medicamento en el manejo del
asma.
De igual forma, se encuentran distintos polimorfismos que no logran mejorar
el proceso inflamatorio en el asma tras el uso de esteroides; sin embargo, hasta
el momento estas investigaciones se realizan slo en centros especializados.

Consideraciones para el tratamiento adyuvante


Aproximadamente uno de cada tres pacientes con asma presenta reflujo gastroesofgico, el cual constituye una condicin que en muchas ocasiones lleva a un
fracaso del tratamiento. Incluso se comenta que despus de tres meses de manejo

142

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 11)

del asma y persistencia de los sntomas se justifica el tratamiento emprico para


el reflujo.
Asimismo, se deben tratar las comorbilidades, principalmente los procesos infecciosos crnicos, como la sinusitis crnica, y los defectos anatmicos que pueden contribuir al flujo de aire, tal como la desviacin del septum nasal.
No se deben omitir las medidas de higiene ambiental, que a pesar de la controversia que suscita la realizacin de las mismas se deben recomendar como parte
del manejo del asma.
El manejo del asma generalmente es ambulatorio, inclusive ante la presencia
de crisis; sin embargo, existen condiciones que sugieren manejo nosocomial, por
lo que si un paciente refiere o presenta uno de los siguientes factores se sugiere
el manejo del asma de forma intrahospitalaria:
S
S
S
S
S

Ataque previo de asma que amenaz la vida.


Hospitalizacin o visita a la sala de urgencias por asma en el ao previo.
Uso de dos o ms cartuchos de inhaladores de b2 adrenrgicos por mes.
Escasa percepcin de la hipoxia y obstruccin de la va area.
Alteraciones psicosociales.

Es importante conocer la gravedad de la crisis de asma (cuadro 116), dado que


es cuando adquiere relevancia la flujometra; un flujo pico menor de 50% del normal representa una crisis severa que debe ser atendida en una unidad hospitalaria,
con el inicio de salbutamol MDI de 100 mg en dosis de dos a cuatro disparos cada
20 min hasta revertir la crisis o mostrar datos de intoxicacin ocasionada por el
mismo. Una vez en la unidad hospitalaria se deben realizar las pruebas de funcin

Cuadro 116. Clasificacin de gravedad de la crisis asmtica


Sntomas
Disnea
Hablar
Estado de alerta

Leve

Moderada

Grave

Al caminar
Conversacin
Puede estar agitado

Al hablar o llorar
Frases
Agitacin

Reposo
Palabras
Agitacin y somnolencia

Ligeramente aumentada

25 a 30

Mayor de 30 (40 a 60
en nios)

Utilizacin de msculos accesorios

No

Pueden

Usualmente

Sibilancias

Espiratorias

Espiratorias e inspiratorias

Pueden dejar de auscultarse

Pulso
Pulso paradjico

< 100
No

100 a 120
Puede existir

> 120
Est presente

Signos
Factores de riesgo

Asma

143

Cuadro 117. Clasificacin de la crisis asmtica


de acuerdo con las pruebas respiratorias
Pruebas respiratorias
VEF1
PaO2 (21%)
PCO2
SatO2%

Leve

Moderada

Grave

> 80%
Normal
Normal
> 95%

50 a 80%
> 60 mmHg
< 40 mmHg
95 a 91%

< 50%
< 60 mmHg
> 40 mmHg
< 91%

respiratoria, que en conjunto con las pruebas clnicas brindan una estadificacin
de la gravedad de la crisis (cuadro 117).
Por otro lado, para considerar un buen control de la enfermedad, el Colegio
Americano toma en cuenta los siguientes conceptos:
S
S
S
S
S
S

Sntomas mnimos (idealmente ausentes).


Exacerbaciones mnimas (idealmente ausentes).
Mnima necesidad de b2 agonistas, es decir, slo por una razn necesaria.
Ausencia de limitacin en las actividades diarias, incluyendo el ejercicio.
Flujo espiratorio pico (PEF) normal o con una variabilidad < 20%.
Ausencia de efectos adversos de los frmacos.

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CONCLUSIONES
El asma es una enfermedad crnica y potencialmente mortal en la cual la inflamacin de la va area tiene el papel principal, por lo que lo ms importante es disminuirla si se desea lograr el control del paciente. En la fisiopatologa del asma intervienen mltiples factores, todos ellos con los mismos fines: la perpetuacin del
proceso inflamatorio y la remodelacin de la va area, por lo que una intervencin diagnstica y teraputica es elemental para el control del asma. Tras un buen
estudio del paciente se debe echar mano del arsenal teraputico disponible en la
actualidad; la hospitalizacin de un paciente en tratamiento es un fracaso mdico,
por lo que el objetivo ante todo paciente con asma debe ser brindarle una vida
normal.

REFERENCIAS
1. Gibson PG, Heather P, Ducharme FM: Differential effects of maintenance longacting
bagonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy
Clin Immunol 2007;119:344350.

144

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 11)

2. Beasley DM et al.: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:
S466.
3. Szefler SJ: Advances in asthma, allergy and immunology series 2007. J Allergy Clin Immunol 2007;119:558562.
4. Tilles SA: Differential diagnosis of adult asthma. Med Clin N Am 2006;90:6176.
5. Mathur SK, Busse WW: Asthma: diagnosis and management. Med Clin N Am 2006;90:
3960.
6. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report: Guidelines for
the Diagnosis and Management of Asthma. Update on Selected Topics2002. J Allergy Clin
Immunol 2002;110:S141S219.
7. Jarjour NN, Kelly EA: Pathogenesis of asthma. Med Clin N Am 2002;86:925936.
8. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavaian N et al.: Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;11(323)(15):10331039.
9. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, del Mastro RG, Falls K et al.: Association of the
ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature 2002;418:426430.
10. Lazarus SC: Emergency treatment of asthma. N Engl J Med 2010;363:755764.

12
Neumonitis por hipersensibilidad
Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes,
Anselmo Lpez Hernndez, Fernando Samperio Prez,
Guadalupe Laguna Hernndez

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INTRODUCCIN
La neumonitis por hipersensibilidad (NH), tambin llamada alveolitis alrgica
extrnseca, es un sndrome complejo de intensidad variable que se caracteriza por
una respuesta inflamatoria linfocitaria que afecta el intersticio pulmonar y la va
area pequea. Se han descrito numerosos agentes etiolgicos, incluidos polvos
agrcolas, bioaerosoles, microorganismos (hongos, bacterias o protozoos) y ciertas especies qumicas reactivas.1,2
El diagnstico rpido de la NH es importante, ya que la enfermedad es reversible en sus fases iniciales. El diagnstico correcto se basa en el antecedente de exposicin, la evaluacin clnica, los hallazgos radiogrficos y los cambios fisiopatolgicos.
Debido a que tanto los factores ambientales como los del husped estn involucrados en la produccin de los sndromes de NH, la modificacin del ambiente
o de la respuesta inmunitaria del husped est implicada en el tratamiento.3 Sin
embargo, la patognesis de la NH no se entiende por completo y el nfasis en el
control del medio ambiente sigue siendo la piedra angular del tratamiento.4
A lo largo del tiempo se han documentado numerosos agentes etiolgicos y
fuentes de exposicin, los cuales desarrollan enfermedades caractersticas (cuadro 121). Cabe destacar que las personas fumadoras tienen un menor riesgo de
desarrollar NH que las no fumadoras, a causa de una disminucin de la produccin de anticuerpos tras la exposicin a antgenos inhalados.
145

146

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 12)

Cuadro 121.Relacin entre el tipo de exposicin a polvos orgnicos,


el nombre de la afeccin de acuerdo con el antgeno causal
y el lugar de exposicin al mismo
Enfermedad

Agente etiolgico

Origen de exposicin

Pulmn del granjero

Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris

Heno enmohecido, abono

Pulmn de los cuidadores


de aves

Protenas aviarias

Excretas y plumas de palomas,


pichones y pericos

Bagazosis

Thermoactinomyces sacchari, Micropolyspora faeni

Caa de azcar enmohecida

Pulmn de los descortezadores del arce

Cryptostoma corticale

Corteza de arce enmohecida

Pulmn de los recogedores


de hongos

Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris,


Thermoactinomyces viridis
Thermoactinomyces vulgaris,
Thermoactinomyces candidus, Micropolyspora faeni, varios hongos, amibas
Anhdrido trimlico

Estircol de hongos

Mycobacterium avium

Tuberas contaminadas en baos

Neumonitis por el uso de


ventiladores y nebulizadores
Pulmn de los trabajadores
del plstico
Hot tube

Polvo de equipo de aire acondicionado, hornos de calderas,


nebulizadores, humidificadores
Anhdrido trimlico

EPIDEMIOLOGA
La epidemiologa de la NH sigue siendo desconocida en gran parte. Se cree que
la prevalencia y la incidencia son bajas, pero se han realizado pocos estudios poblacionales. Mucha de la informacin epidemiolgica sobre la NH se ha derivado
de estudios en agricultores y criadores de aves.
Con base en esos estudios, la prevalencia y la incidencia de la NH parecen variar considerablemente dependiendo de las definiciones de caso, la intensidad de
la exposicin a los antgenos, la estacin del ao, las condiciones geogrficas, las
prcticas y costumbres locales, la proximidad a ciertas industrias y los factores
de riesgo del husped
Slo una pequea proporcin de los individuos expuestos desarrollan NH clnicamente significativa.
Se ha propuesto que los factores genticos son muy importantes en la determinacin del riesgo individual de enfermedad.
Es difcil determinar cuntas personas expuestas a agentes causales desarrollan NH, debido a la dificultad que encierra el diagnstico, pero la mayora de los
expertos consideran que entre 5 y 10% de las personas expuestas a niveles altos
de agentes causales desarrollan la enfermedad.

Neumonitis por hipersensibilidad

147

Cuadro 122. Incidencia de neumonitis por


hipersensibilidad de acuerdo con la zona geogrfica
Reino Unido
EUA
Francia
Finlandia

12 a 2 300 por cada 100 000


420 a 3 000 por cada 100 000
4 370 por cada 100 000
1 400 a 1 700 por cada 100 000

El pulmn del granjero es una de las formas ms comunes de NH; afecta entre
0.4 y 7% de la poblacin agrcola. La prevalencia vara segn la regin, el clima
y las prcticas agrcolas, y va de aproximadamente 9% de los agricultores en
situacin de riesgo en las zonas hmedas a 2% en las zonas ms secas. Las diferencias en la prevalencia de pulmn del granjero segn la regin geogrfica se
ejemplifican en el cuadro 122.
La prevalencia de NH entre los criadores de aves es an ms variable; las estimaciones oscilan entre 20 y 20 000 personas afectadas por cada 100 000 personas en situacin de riesgo.

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INCIDENCIA
La incidencia de NH vara considerablemente y est influida por factores similares. En Finlandia, por ejemplo, se ha observado una variacin significativa de la
incidencia segn la temporada, dado que la mayora de los casos de pulmn del
granjero se producen en abril, cerca del final de la temporada de alimentacin del
ganado en confinamiento, mientras que la incidencia es ms baja en octubre,
cuando el ganado se alimenta al aire libre.
A pesar de algunas diferencias entre las poblaciones de estudio, la tasa de incidencia de NH entre los criadores de palomas es superior a la de los agricultores.
Considerando que la tasa de incidencia de NH entre los agricultores es de entre
8 y 540 por cada 100 000 al ao, los criadores de palomas han tenido tasas de
6 000 a 21 000 por cada 100 000 al ao.5
Tambin se han visto altas tasas de incidencia durante los brotes espordicos
de NH entre otras poblaciones:6
S Trabajadores de oficina expuestos a humidificadores ambientales (52%).
S Salvavidas expuestos a piscinas pblicas (37%).
S Trabajadores de una fbrica de moldeo por inyeccin de piezas de espuma
de poliuretano para automviles (27%).
S Trabajadores de oficina expuestos a sistemas de aire contaminados (57%).

148

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 12)

PATOGENIA
Se trata de un padecimiento crnico generado a partir de la inhalacin de antgenos que inducen el incremento de leucocitos polimorfonucleares en las vas areas de pequeo calibre y el intersticio circundante, con posterior migracin de
clulas mononucleares y formacin de granulomas.
Para despertar esta respuesta inmunitaria los antgenos requieren ciertas caractersticas: tener un tamao entre 1 y 3 mm de dimetro para alcanzar los alveolos,
ser resistentes a la degradacin enzimtica, activar la cascada del complemento
por la va alterna y estimular los macrfagos pulmonares y la respuesta celular
retardada.
La respuesta inmunitaria incluye la proliferacin de linfocitos citotxicos
CD8+ y la produccin de anticuerpos especficos (principalmente inmunoglobulina G). De hecho, el lavado broncoalveolar muestra incremento de los linfocitos
T pertenecientes sobre todo al subgrupo CD8+ de clulas T.
La respuesta inflamatoria observada en estos casos parece ser el factor que precipita el desarrollo de la enfermedad en individuos sensibilizados, de tal forma
que la enfermedad puede estar latente despus de la exposicin recurrente a los
antgenos y un proceso infeccioso agregado podra ser el factor desencadenante
de su manifestacin clnica y progreso.

PRESENTACIN CLNICA
Las presentaciones clnicas de la NH se han categorizado clsicamente como
aguda, subaguda o crnica, dependiendo de la frecuencia, la duracin e intensidad de la exposicin y la duracin de la enfermedad posterior.

Neumonitis por hipersensibilidad aguda


Puede surgir despus de la exposicin intensa a un agente de incitacin. Es la forma clsica y reconocida con facilidad de NH, pero los sntomas se pueden confundir con una infeccin viral o bacteriana y los pacientes suelen ser tratados inicialmente con antibiticos. El curso se caracteriza por un inicio brusco (de cuatro
a seis horas despus de la exposicin) acompaado de fiebre, escalofros, malestar general, nuseas, tos, opresin torcica y disnea, sin sibilancias.
La eliminacin de la exposicin al antgeno resulta en una disminucin de los
sntomas que va de 12 h a varios das, y la resolucin completa de los hallazgos
clnicos y radiogrficos puede ocurrir en varias semanas.7

Neumonitis por hipersensibilidad

149

Neumonitis por hipersensibilidad subaguda


Se caracteriza por el desarrollo gradual de la tos productiva, disnea, fatiga, anorexia y prdida de peso. Puede presentar cierta similitud con los pacientes que sufren repetidos ataques agudos de NH. Los hallazgos clnicos suelen revelar estertores difusos y taquipnea. La biometra hemtica presenta linfocitosis y la
gasometra arterial hipoxemia leve. Las pruebas de funcin pulmonar reportan
un patrn restrictivo o una mezcla de patrn tanto obstructivo como restrictivo.
Al igual que en la NH aguda, la radiografa de trax puede ser normal o mostrar
opacidades micronodulares o reticulares. La tomografa axial computarizada de
alta resolucin (TACAR) muestra microndulos difusos, atenuacin en vidrio esmerilado, atrapamiento areo focal o enfisema, o leves cambios fibrticos.
Estos cambios pueden presentar una mejora drstica cuando los pacientes dejan de ser expuestos al agente causal y reciben terapia con glucocorticoides.8

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Neumonitis por hipersensibilidad crnica


El paciente con infeccin crnica por NH puede carecer de un historial de episodios agudos; por lo general refiere un comienzo insidioso con tos, disnea, fatiga
y prdida de peso. El hipocratismo digital puede ser visto en la enfermedad avanzada. Caractersticamente existen cambios respiratorios incapacitantes e irreversibles debido a fibrosis pulmonar, que se asocian con un aumento de la mortalidad. La diferenciacin con la fibrosis pulmonar idioptica (FPI) puede ser difcil.
Por lo general la eliminacin a la exposicin en esta etapa presenta slo una mejora parcial, por lo que a menudo se requiere tratamiento con esteroides.
Los hallazgos de laboratorio son de utilidad mnima, pues la linfocitosis puede
an estar presente. Es comn un defecto restrictivo que va de moderado a severo;
sin embargo, suele estar presente un patrn mixto. La capacidad de difusin est
siempre reducida, y es comn la hipoxemia en reposo o de esfuerzo.
Las caractersticas radiogrficas de la NH crnica a menudo son similares a
las de la FPI. La radiografa de trax muestra tpicamente cambios fibrticos progresivos con prdida de volumen pulmonar, que afectan especialmente los lbulos
superiores. La TACAR tiende a mostrar atenuacin en vidrio esmerilado y microndulos parenquimatosos, acompaados de patrn en panal de abeja o enfisema.9

DIAGNSTICO
Laboratorio
Despus de la exposicin aguda al antgeno se producen neutrofilia y linfopenia.
Puede haber elevacin de la velocidad de sedimentacin eritrocitaria, factor reu-

150

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 12)

matoide, inmunoglobulinas y protena C reactiva. La determinacin de precipitinas sricas al antgeno agresor puede ser positiva, aunque stas no son especficas, dado que slo indican una exposicin suficiente para generar una respuesta
inmunitaria. La eosinofilia tampoco es una caracterstica fundamental.

Estudios de imagen
En el caso del pulmn del granjero, que resulta por exposicin al heno enmohecido, grano o ensilado, la radiografa de trax en la fase aguda muestra un patrn
con pequeos ndulos dbilmente definidos que producen una densidad granular
fina y difusa que tiende a respetar las bases y los pices. En la fase subaguda 90%
de las radiografas son anormales; sin embargo, la normalidad no descarta la enfermedad. En esta fase las imgenes de patrn nodular difuso suelen resolverse
por completo entre diez das y tres meses despus de la exposicin, siempre y
cuando el antgeno sea retirado. Si la exposicin contina las lesiones se extienden y producen una consolidacin alveolar (alveolitis alrgica), que en etapas
avanzadas se manifiesta con cambios permanentes por fibrosis intersticial (patrn reticular, prdida de volumen pulmonar e hiperinsuflacin compensadora de
las zonas no afectadas). A pesar de que esta fibrosis puede ser difusa, los estudios
tomogrficos muestran predominio en los lbulos medios e inferiores.
Los hallazgos por TACAR se describen a continuacin:
S Fase aguda: aparecen reas bilaterales de consolidacin superpuestas a pequeas opacidades nodulares centrolobulillares predominantes en los lbulos inferiores.
S Fase subaguda: se observan imagen en vidrio esmerilado en forma difusa
bilateral u opacidades nodulocentrolobulillares, o ambas.
S Fase crnica: se manifiesta por presencia de fibrosis caracterizada por opacidades lineales irregulares y distorsin de la arquitectura.
Lavado broncoalveolar
Muestra un aumento importante de linfocitos. La neutrofilia alveolar predomina
en la fase aguda.
En algunos pacientes en los que no bastan los otros criterios puede se necesaria
una biopsia pulmonar. Los hallazgos en la fase aguda incluyen infiltrados alveolares e intersticiales formados por clulas plasmticas, eosinfilos neutrfilos y
linfocitos. La trada de bronquiolitis mononuclear, infiltracin celular intersticial
(linfocitos y clulas plasmticas) y granulomas no necrosantes que no afectan la
pared vascular es compatible, pero no patognomnica de la enfermedad.

Neumonitis por hipersensibilidad

151

Cuadro 123. Criterios diagnsticos.


Se requieren cuatro mayores y dos menores
Criterios mayores
1. Sntomas compatibles
2. Evidencia de exposicin antignica apropiada
3. Hallazgos radiolgicos compatibles
4. Linfocitos en el lavado broncoalveolar
5. Cambios patolgicos compatibles
6. Provocacin bronquial especificada positiva
Criterios menores
1. Estertores crepitantes basales
2. Disminucin de la capacidad de difusin
3. Hipoxemia arterial en reposo o posterior al ejercicio

Schuyler y Cormier propusieron seis criterios mayores y tres menores, de los


cuales se requieren cuatro y dos, respectivamente, para la confirmacin de la enfermedad (cuadro 123). Posteriormente, Lacasse y col. propusieron seis criterios que se pueden utilizar para determinar un valor predictivo positivo satisfactorio (cuadro 124). Si estn presentes seis de los criterios, el valor predictivo
positivo es de 98%.

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TRATAMIENTO
El tratamiento bsico en la fase aguda consiste en evitar la exposicin al agente
causal, mientras que el manejo farmacolgico generalmente se administra en fases subagudas y crnicas, sobre todo en casos con disnea y alteraciones en las
pruebas de funcin pulmonar, hipoxemia o afeccin pulmonar de acuerdo con la
TACAR. En ellos los corticoides orales aceleran la mejora clnica. Se indica
prednisona de 0.5 a 1 mg/kg de peso ideal (dosis mxima de 60 mg/da) durante
una a dos semanas, con reduccin progresiva durante dos a cuatro semanas. Es

Cuadro 124. Criterios clnicos predictivos


1.
2.
3.
4.
5.
6.

Exposicin al agente causal conocido


Episodios recurrentes de sntomas
Desarrollo de los sntomas entre 4 y 8 h despus de la exposicin
Prdida de peso
Estertores crepitantes
Precipitinas en suero

Si estn presentes los seis criterios, existe un valor predictivo positivo de 98%.

152

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 12)

probable que los corticoides inhalados sean tiles en la prevencin de recurrencias; sin embargo, se requieren ms estudios para confirmar esta posibilidad.
Si bien muchos pacientes recuperan la funcin pulmonar, los que padecen fibrosis tienen un peor pronstico. El parmetro que ms tarda en recuperarse es
la capacidad de difusin pulmonar. Los factores de mal pronstico incluyen edad,
tiempo de exposicin, intensidad de la exposicin y presencia de acropaquias.

CONCLUSIN
La neumonitis por hipersensibilidad es un proceso progresivo con secuelas incapacitantes pero reversible si se retira el agente causal y se administran esteroides
diariamente durante no menos de un mes. Es conveniente considerar esta patologa en los pacientes con neuropata rpidamente progresiva y factores de riesgo.

REFERENCIAS
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2. Selman M, Chapela R, Salas J et al.: Hypersensitivity pneumonitis: clinical approach and
integral concept about its pathogenesis. A Mexican point of view. En: Selman M, Barrios
R: Interstitial pulmonary diseases: selected topics. Boca Raton, CRC Press, 1991:171198.
3. Reynolds HY: Hypersensitivity pneumonitis: correlation of cellular and immunologic
changes with clinical phases of disease. Lung 1988;166(4):189208.
4. Girard M, Israel AE, Cormier Y: Pathogenesis of hypersensitivity pneumonitis. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2004;4(2):9398.
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pulmonary fibrosis on survival in patients with hypersensitivity pneumonitis. Am J Med
2004;116(10):662668.

13
Aspergilosis broncopulmonar alrgica

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz, Ricardo Bello Carrera

La aspergilosis constituye la infeccin mictica oportunista ms frecuente del


pulmn y la que mayor poder devastador ejerce en l; es la segunda causa ms
frecuente de enfermedad mictica sistmica, slo superada por la candidiasis. Es
significativo el hecho de que la aspergilosis siga teniendo altas morbilidad y mortalidad en grupos de individuos inmunodeprimidos (con neoplasias, trasplante,
SIDA, etc.), lo cual determina su condicin actual de enfermedad reemergente.1
Hoy se reconocen cinco especies causantes de infeccin: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus y Aspergillus nidulans. Los aspergilos estn ampliamente distribuidos por la naturaleza, se reproducen con facilidad en temperaturas altas y son frecuentes en los cereales, los
forrajes, el algodn y algunas aves, como las palomas; adems, abundan en materiales orgnicos en descomposicin.
Las esporas se diseminan a travs del aire (conidios) y son inhaladas, lo cual
explica que el sitio de su crecimiento sea el aparato respiratorio (senos paranasales y parnquima pulmonar), a partir del cual ocurre la diseminacin a otros rganos, a no ser que reciban inoculacin directa.2
La diversidad de cuadros clnicos a que da lugar a la aspergilosis pulmonar se
pueden agrupar en procesos inmunoalrgicos, saprofitismo y formas invasivas.
La aspergilosis broncopulmonar es consecuencia de una reaccin de hipersensibilidad a las esporas inhaladas de Aspergillus o a focos endgenos existentes.
Fue descrita en 1952 y se observa casi siempre en pacientes asmticos o individuos con una base atpica, hasta en 10% de los casos de fibrosis qusticas y, de
manera excepcional, en personas sin evidencias de enfermedad subyacente.3
153

154

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 13)

La afeccin por aspergilos se caracteriza por episodios recurrentes de asma,


eosinofilia en sangre y en expectoracin, infiltrados pulmonares fijos o cambiantes y prueba cutnea para Aspergillus, cuya positividad desencadena reacciones
inmunoalrgicas tipos I, II y III.
La aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA) es una condicin infrecuente que se debe sospechar ante la presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia. Este criterio ha sido difundido por McCarthy y Pepsy, y se debe confirmar
de acuerdo con lo postulado por Rosemberg y Greenberger:
1. Presencia de asma.
2. Infiltrados pulmonares.
3. Reacciones cutneas positivas para Aspergillus fumigatus u otras especies
del hongo, como flavus, niger, terreus o nidulans.
4. Inmunoglobulina E (IgE) elevada en suero.
5. Deteccin de anticuerpos sricos precipitantes.
6. Eosinofilia sangunea perifrica.
7. Niveles elevados de inmunoglobulina E y G para Aspergillus fumigatus.5

ETIOLOGA
El agente causal principal de la ABPA es el Aspergillus fumigatus (AF), aunque
otras especies, como flavus, terreus, niger, orizae y ochraceus pueden tambin
ocasionar la enfermedad. Las especies de Aspergillus son termoestables y capaces de crecer entre los 15 y los 53_; las esporas de Aspergillus fumigatus estn
presentes todo el ao, pero predominan en otoo e invierno y se encuentran en
varias fuentes, como la paja, el estircol, la madera, los vegetales en descomposicin, el abono de tierra, las alcantarillas, la descomposicin de aves, el heno enmohecido y el aire atmosfrico.
El nmero de esporas inhaladas es un factor importante en el desarrollo de la
aspergilosis broncopulmonar alrgica. El asma y la fibrosis qustica predisponen
a la ABPA, la cual ocurre en 2 a 3% de los asmticos y en 7 a 10% de los pacientes
con fibrosis qustica.
Existen caractersticas del husped que predisponen al desarrollo de esta patologa, como el predominio del antgeno HLA de tipo DR2 con predominio de los
alelos 1501 y 1503; por otro lado, la presencia de un alelo HLADQ2 confiere
proteccin contra la ABPA y es caracterstica de los individuos sanos.6
Los pacientes se quejan de tos, disnea y expectoracin de tapones mucosos en
forma de moldes bronquiales, en los que se puede aislar el hongo. Se pueden presentar fiebre, astenia, prdida de peso y dolor pleurtico. Es conveniente sealar

Aspergilosis broncopulmonar alrgica

155

que la repetida ocurrencia de episodios termina daando la estructura bronquial,


produciendo bronquiectasias.4 Las lesiones aparecen principalmente en los lbulos superiores; en los casos crnicos en ocasiones se pueden presentar niveles hidroareos dentro de las bronquiectasias.7
Durante los episodios agudos se pueden encontrar reas de consolidacin perifrica que corresponden a neumona eosinoflica; la evolucin de la enfermedad
depende de la reexposicin a los ambientes donde se inhalan las esporas. Habitualmente los cuadros de leves a moderados son reversibles, aunque las reacciones severas y sostenidas durante un tiempo prolongado pueden provocar fibrosis.
Se han descrito cinco etapas de la enfermedad:
1.
2.
3.
4.
5.

Aguda.
Remisin.
Exacerbacin o recurrencia.
Asma corticoide dependiente.
Fibrosis pulmonar terminal.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

La forma aguda se caracteriza por exacerbacin del cuadro asmtico con respuesta cutnea inmediata, precipitinas sricas contra Aspergillus fumigatus, aumento
de la IgE srica total, eosinofilia perifrica y radiografa de trax que muestra
ocupacin alveolar secundaria a obstruccin por tapones de moco que ocluyen
los bronquios, pudiendo llegar a producir atelectasias segmentarias o lobares.
S Estadio II: el tratamiento con prednisona consigue el aclaramiento de la radiografa, as como el descenso de la IgE durante seis meses; en ocasiones
las remisiones pueden durar varios aos.
S Etapa III: corresponde a una recurrencia de la enfermedad despus de que
es controlada. Aqu se presentan nuevos infiltrados radiolgicos, elevacin
de la inmunoglobulina E y exacerbacin de la sintomatologa bronquial.
S Estadio IV o corticodependiente: el paciente ya no puede prescindir de la
prednisona, pues si se elimina la dosificacin se exacerba el asma, incrementndose los infiltrados en la radiografa de trax; a pesar de los corticoides, la IgE y las precipitinas se elevan nuevamente.
S Etapa V: se caracteriza por cambios fibrticos irreversibles. Los pacientes
tienen bronquiectasias severas, dedos hipocrticos e hipoxemia severa. La
presencia de infiltrados pulmonares se atribuye a la afeccin bacteriana de
las bronquiectasias ms que a una exacerbacin mictica.811

Complicaciones
El Aspergillus puede generar otros cuadros mrbidos, sea individualmente o en
combinacin con la aspergilosis broncopulmonar alrgica, como se ha detectado

156

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 13)

en estudios histopatolgicos. Entre las complicaciones se deben considerar los


siguientes cuadros:
1. Neumona necrosante crnica, un cuadro de lesiones fibrticas cavitarias
de los lbulos superiores del pulmn.
2. Neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alrgica extrnseca.
3. Neumona eosinoflica con alveolitis, granulomas y bronquiolitis concntrica.
4. Neumonitis intersticial linfoctica o descamativa.
5. Bronquiolitis obliterante.
6. Infiltrados alveolares en la etapa V o fibrocavitaria de la aspergilosis broncopulmonar alrgica producidos por infeccin por Pseudomonas ferruginosa o Staphylococcus aureus.
7. Complicacin infiltrativa y cavitaria por infeccin con micobacterias no
tuberculosa en la forma fibrtica de la afeccin.
8. El Mycobacterium avium intracellulare se ha constituido como una complicacin de cuadros producidos por el Aspergillus fumigatus. Esta asociacin
se ha relacionado ms con micobacterias atpicas y con otro tipo de micobacterias no asociadas a la tuberculosis que pueden ser la causa de nuevos
infiltrados en la forma fibrtica de la aspergilosis broncopulmonar alrgica.
La micobacteriosis por Mycobacterium avium intracellulare es relativamente
frecuente en los pacientes inmunocomprometidos, en especial en los que padecen
SIDA, pero es menos frecuente en los pacientes que no presentan compromiso
inmunitario.
En los pacientes con inmunidad normal se ha observado compromiso pulmonar por Mycobacterium avium intracellulare ante la presencia de patologa pulmonar preexistente, principalmente bronquiectasias de distinta etiologa, como
en la tuberculosis pulmonar inactiva y la fibrosis qustica.
El Mycobacterium avium intracellulare puede comprometer las vas areas de
las personas que no tienen enfermedades pulmonares preexistentes ni inmunosupresin, como es el caso de las mujeres caucsicas mayores de 65 aos de edad,
que representan por lo menos 25% de todos los casos de Mycobacterium avium
intracellulare.
Las lesiones pulmonares por Mycobacterium avium intracellulare pueden
adoptar tres formas:
1. Una caverna en lbulos superiores o en segmentos apicales de los lbulos
inferiores.
2. Compromiso infiltrativo del lbulo medio o de la lngula.
3. Lesiones fibronodulares difusas. Es la forma predominante de la infeccin
por Mycobacterium avium intracellulare.1215

Aspergilosis broncopulmonar alrgica

157

Diagnstico
En individuos con enfermedades pulmonares persistentes la terapia antifngica
es efectiva slo si se aplica en los primeros estadios de la enfermedad. Si se inicia
demasiado tarde su efectividad decrece en forma considerable; en muchos casos
las micosis invasivas se reconocen nicamente en las autopsias, por lo que es importante realizar un diagnstico oportuno y disponer de mtodos sensibles y efectivos.
Para el diagnstico de aspergilosis es importante, en primer lugar, tomar en
cuenta el interrogatorio y el cuadro clnico, as como encontrar al menos seis signos primarios:
1. Obstruccin bronquial episdica.
2. Eosinofilia en sangre perifrica.
3. Reactividad cutnea inmediata frente a los antgenos de Aspergillus fumigatus.
4. Precipitinas contra Aspergillus fumigatus.
5. Aumento de IgE srica total.
6. Antecedentes de infiltrados pueden ser bilaterales y en el lbulo superior.
7. Bronquiectasias proximales centrales (pueden ser consideradas como sugestivas de la enfermedad).1619
Asimismo, es necesario encontrar tres signos secundarios:

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1. Aspergillus fumigatus en esputo.


2. Antecedentes de expectoracin con tapones mucosos.
3. Reactividad cutnea tarda frente a los antgenos de Aspergillus fumigatus.
Sin embargo, existen mtodos, como la deteccin de anticuerpos como antgenos
en suero y en orina en pacientes con aspergilosis, y en el caso concreto de la aspergilosis broncopulmonar alrgica se ha visto que estos pacientes tienen un elevado
nivel de anticuerpos especficos de IPGH e IgE, lo que ayuda a establecer el diagnstico.
Existe tambin la tcnica de ELISA, que es ms sensible para cuantificar la IgE
antiasprgilos en pacientes con fibrosis qustica.20

Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alrgica consiste
en controlar la inflamacin aguda y limitar el dao pulmonar progresivo (las

158

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 13)

bronquiectasias y la fibrosis). Los dos principales objetivos del tratamiento de la


aspergilosis broncopulmonar alrgica son disminuir la inflamacin y la colonizacin.
Los corticoides orales son la piedra angular en el tratamiento de la terapia en
la ABPA.
Los esteroides son capaces de disminuir la inflamacin, lo cual se refleja en
la disminucin de los sntomas clnicos, as como mostrar aclaramiento de los infiltrados en la radiografa de trax y el retorno a un nivel normal de la IgE. Cabe
destacar que los niveles de IgE en los pacientes estables con aspergilosis broncopulmonar alrgica son a menudo elevados por encima de los pacientes sin ABPA;
el objetivo de la terapia con esteroides no debe tratar de normalizar el nivel de IgE,
cuya dosis habitual es de 0.5 mg/kg de peso cada dos das durante dos semanas.
As, los niveles de IgE y la radiografa de trax debern revalorarse dos meses
despus (para verificar la efectividad del tratamiento) por lo menos durante un
ao consecutivo.
Adems de lo anterior, es importante la realizacin de pruebas de funcin pulmonar, radiografa de trax y tomografa de trax para valorar la evolucin de la
enfermedad.
En los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alrgica en ocasiones es
muy difcil dejar de depender de los esteroides, ya que presentarn una exacerbacin de los sntomas (pacientes en estadio IV). En esta poblacin lo ms importante es mantener la dosis mnima de esteroides en das alternos al menos durante
unos meses.21

ANTIFNGICOS
En la aspergilosis broncopulmonar alrgica se han probado numerosos agentes
antifngicos, incluyendo nistatina, anfotericina B, ketoconazol, itraconazol y voriconazol. De todos ellos, la anfotericina B y el ketoconazol tienen un uso limitado, debido a su toxicidad.
El itraconazol en dosis de 200 mg dos veces al da durante cuatro a seis meses
ha mostrado eficacia en la modificacin de la actividad inmunitaria en la ABPA,
con un bajo grado de efectos secundarios; actualmente se ha utilizado con esteroides como terapia adyuvante.

Otras terapias
En la exacerbacin del cuadro clnico es importante el apoyo con broncodilatadores b2 inhalados de accin prolongada, as como de esteroides inhalados; aunque

Aspergilosis broncopulmonar alrgica

159

stos no tienen eficacia en la prevencin de episodios agudos de la ABPA, pueden


ayudar a reducir a largo plazo la dosis de esteroides orales.22

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REFERENCIAS
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Instituto Nacional del Trax: Conferencia pronunciada en el Curso Internacional de Asma
Bronquial. Instituto Nacional del Trax, Santiago de Chile, julio de 2003. Rev Chil Enf Respir 2004;20:3036.
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10. Elliott MW, Newman Taylor AJ: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Exp
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11. Maurya V, Gugnani HC, Sarma PU et al.: Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest 2005;127
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12. Rosenberg PA, Patterson R, Mintzer R et al.: Clinical and immunology criteria for the
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asociada al asma. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD001108.
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160

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 13)

19. Sanchs J, Casn P, Castillo J et al.: Normativas SEPAR: espirometra forzada. www.separ.es.
20. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY et al.: A randomized trial of itraconazole in allergic
bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756762.
21. Murphy M, Bernard EM, Ishimaru T, Armstrong D: Activity of voriconazole (UK
109,496) against clinical isolates of Aspergillus species and its effectiveness in an experimental model of invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:
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22. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al.: Voriconazole versus amphotericin B for
primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408415.

14
Anafilaxia
Nayeli Gabriela Jimnez Saab

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INTRODUCCIN
La anafilaxia es una reaccin sistmica mediada por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I.
La primera reaccin anafilctica registrada en la historia data del ao 2641 a.
C. y se muestra en jeroglficos egipcios que describen el deterioro sbito de la
salud del faran Menes despus de la picadura de una abeja.
Sin embargo, fue hasta 1902 cuando Paul J. Portier y Charles R. Richet describieron cientficamente el primer caso de anafilaxia, encontrado por serendipia
mientras buscaban la tolerancia de los perros al veneno de las anmonas.
Fue as como, tras la administracin de veneno de anmona mediterrnea, un
perro llamado Neptuno muri en poco tiempo, manifestando un amplio espectro
de signos y sntomas, los cuales se denominaron afilaxis (del griego a: sin, y
phylaxis: proteccin).
El trmino anafilaxis sustituy pronto al trmino afilaxis. Debido a dicho descubrimiento, Richet gan el premio Nobel de medicina en 1913.
La anafilaxia es un sndrome clnico que se caracteriza por una respuesta local
o sistmica inmediata a la exposicin a diversos factores desencadenantes. La
respuesta puede ocurrir en minutos u horas, y va desde una respuesta leve con
manifestaciones drmicas en su mayor parte hasta manifestaciones sistmicas
cardiovasculares que ponen en riesgo la vida del individuo (cuadro 141).

161

162

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 14)

Cuadro 141. Clasificacin de la respuesta anafilctica con los


signos y sntomas caractersticos de cada una de las etapas
Grados de respuesta anafilctica

Signos y sntomas

Leve (piel y tejido subcutneo)

Edema generalizado, urticaria y angioedema

Moderada (signos que indican complicacin respiratoria, gastrointestinal o cardiovascular)

Disnea, estridor sibilancias, nuseas, vmito, diaforesis y opresin torcica

Grave (hipoxia, hipotensin o complicaciones


neurolgicas)

Cianosis y saturacin menor de 92%

EPIDEMIOLOGA
Debido a que es una manifestacin alrgica violenta que puede condicionar la
muerte del individuo y se presenta con ms frecuencia despus de la exposicin
a medicamentos, alimentos especficos o picaduras de insecto, es muy difcil
determinar su verdadera incidencia y prevalencia. La mayor parte de las reacciones anafilcticas leves pasan sin ser registradas, por lo que slo se cuenta con un
subregistro de las mismas; incluso en las manifestaciones severas con estado de
choque o muerte del paciente se le puede atribuir dicho estado o el deceso a otras
causas (enfermedades concomitantes que llevaron al paciente a requerir la administracin de medicamentos que pudieron ser la causa directa de la reaccin severa). Lo que dificulta an ms su registro es que la presencia de signos y sntomas
relacionados con una probable respuesta anafilctica no es fcil de confirmar, dado que la determinacin de histamina o triptasa en sangre u orina no se realiza
de manera rutinaria en la mayora de los hospitales. Sin embargo, se calcula que
la incidencia y prevalencia de las reacciones anafilcticas puede ser de 0.4 por
cada milln de habitantes de EUA; los medicamentos constituyen la causa ms
frecuente, seguida por la picadura de himenpteros y la alergia a alimentos. En
algunos reportes se afirma que los betalactmicos (penicilina) ocasionan una respuesta anafilctica de 10 a 50 por cada 100 000 inyecciones aplicadas; es decir,
de 0.01 a 0.05% de los individuos tratados con penicilina reaccionan de manera
adversa, mientras que las picaduras de insectos pueden explicar entre 25 y 100
muertes por ao, representando 0.8% de las reacciones secundarias a picaduras
de himenpteros. Se debe diferenciar entre reaccin anafilctica y reaccin anafilactoide, la cual no est mediada por inmunoglobulina E (IgE).

FISIOPATOLOGA
Las reacciones anafilcticas y las anafilactoides son el resultado de la liberacin
de mediadores preformados en clulas, como basfilos y mastocitos. Las reaccio-

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Anafilaxia

163

nes anafilactoides son clnicamente indistinguibles de las reacciones anafilcticas; la nica diferencia es que en las primeras no existe la produccin de IgE ni
estn mediadas por la misma.
La reaccin anafilctica surge despus de la segunda exposicin al factor desencadenante.
La primera exposicin marca la sensibilizacin al alergeno, es decir, el primer contacto con la sustancia alergnica. Las clulas presentadoras de antgeno
modifican la informacin generada por este factor a un lenguaje comprensible
para el sistema inmunitario, y una vez unido a sus receptores los transporta para
estar en contacto con los linfocitos T cooperadores, los que los reconocen a travs
de sus receptores de membrana, iniciando as la transferencia y activacin celular
de la respuesta primaria. Los linfocitos T activados producen interleucina (IL)
4, que acta mediante un mecanismo de switching activando los linfocitos B para
que produzcan IgE especfica en contra de la sustancia alergnica que inici todo
el proceso inmunitario. Una vez formada esta IgE se fija a los receptores de alta
afinidad para la IgE (FceRI) que se encuentran en la superficie de los mastocitos
y los basfilos.
Cuando se presenta una segunda exposicin el alergeno se une la IgE fija al
receptor de alta afinidad de las clulas cebadas y los mastocitos, provocando as
una activacin (serina proteasa, aumento de las concentraciones de monofosfato
de adenosina y calcio), la desgranulacin de mediadores preformados (histamina, serotonina, triptasa, heparina y factores proinflamatorios quimiotcticos) y
la formacin de novo de otras sustancias, como el factor activador de plaquetas,
neuropptidos y leucotrienos C, D y E (figura 141).
El dao tisular y la generalizacin de la reaccin se deben a los mediadores
preformados, que actan como gatillo para que otras clulas, como los neutrfilos, los monocitos y los macrfagos, liberen ms mediadores inflamatorios, haciendo sistmica la reaccin local inicial.
Los mediadores qumicos producen vasodilatacin, broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular, aumento en la produccin de moco, acumulacin de clulas inflamatorias y dao epitelial en el rgano blanco (piel, aparato
gastrointestinal, aparato respiratorio, etc.).
Para que una determinada sustancia acte como alergeno capaz de desatar una
respuesta anafilctica requiere un peso molecular mayor de 5 000 D o bien una
fuerte unin a protenas transportadoras (hapteno), que permitan despertar una
respuesta inmunitaria.
La mayor parte de las sustancias que condicionan anafilaxia son las protenas;
sin embargo, tambin los polisacridos pueden ocasionarla.
Los medicamentos actan como haptenos; esto quiere decir que no son antignicos en s mismos, sino que requieren una molcula transportadora para poder
despertar una respuesta inmunitaria.

164

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 14)

Alergeno
Mastocito
Clula
dendrtica
IgE
IL4
Th2

IL13

Linfocito B

IL5

Desgranulacin
Alergia
Eosinfilo
Vaso sanguneo

Figura 141. Fisiopatologa de la respuesta de hipersensibilidad tipo I o alrgica. Se observa la presentacin del alergeno a la clula dendrtica, a la vez que ocurre la interaccin con los linfocitos T, activando la produccin de IgE por parte de los linfocitos B, la
cual se fija al mastocito y desgranula los productos preformados, activando la va del
cido araquidnico con sntesis de prostaglandinas, leucotrienos e interleucinas que
amplifican la respuesta inicial, promoviendo la salida de eosinfilos de los vasos sanguneos.

ETIOLOGA
En diversas series de estudios actuales se acepta que la anafilaxia y el choque secundario se generan con ms frecuencia despus de la administracin de frmacos (50%), por ingestin de alimentos (24%), por picaduras de insectos (himenpteros) (11%) y por causas idiopticas (15%). En los nios se presentan ms
reacciones anafilcticas por alimentos que por medicamentos, segn indican algunos estudios.
Los medicamentos con mayor asociacin a la respuesta de anafilaxia son los
betalactmicos, debido a su mayor determinante, representado por el grupo peniciloico, que equivale a 95% de la penicilina base, al cual se deben la mayor parte
de las reacciones. Debido a que esta estructura qumica se comparte con otros medicamentos, se deber considerar su empleo ante una reaccin. Entre los medica-

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Anafilaxia

165

mentos que comparten esta molcula estn las cefalosporinas, los carbapenems
y el aztreonam. Sin embargo, el cruce antignico es menor cuanto mayor es la
generacin del medicamento, es decir, los pacientes con alergia a la penicilina
presentan ms reacciones cruzadas con las cefalosporinas de primera generacin
que con las de tercera. La evidencia de reacciones cruzadas es poco frecuente; sin
embargo, ante una reaccin anafilctica grave se debern tomar en cuenta y no
administrar medicamentos del mismo grupo o grupos farmacolgicos similares.
Para determinar o descartar la sensibilizacin a los medicamentos sospechosos
de la reaccin es necesario realizar pruebas cutneas con un mnimo de dos semanas posteriores al evento, o bien detectar la IgE especfica libre en sangre por radioinmunoensayo (RAST) o tcnica inmunoenzimtica (ELISA).
Los alimentos tambin pueden ser causantes de graves reacciones, que pueden
ir desde gastrointestinales hasta anafilcticas. Entre los alimentos que ms se han
relacionado con la aparicin de anafilaxia estn el cacahuate, la nuez, el pescado,
los mariscos, la leche y el huevo. La leche contiene casena, alfalactoalbmina
y betalactoglobulina, pero la primera y la tercera constituyen los mayores determinantes alergnicos. Por su parte, el huevo contiene ovoalbmina, ovomucoide
y conalbmina, de los cuales el ovomucoide es el ms alergnico, ya que es termoestable; esto indica que a pesar de su coccin conserva sus caractersticas inmungenas. En algunos casos se ha referido que los sujetos sensibles a las protenas del huevo se limiten al uso de vacunas (sarampin y parotiditis) elaboradas
con cultivos de embrin de pollo; por ello la Food and Drug Administration de
EUA recomienda la realizacin del RAST, para demostrar la presencia de IgE especfica, o la prueba cutnea especfica antes de su aplicacin.
La picadura de insectos, como los himenpteros (abejas, avispas, avispones
y abejorros) constituye una causa importante de reacciones anafilcticas. La inmunoterapia de desensibilizacin debe ser prescrita solamente a los pacientes
con reacciones graves iniciales.
Los antisueros especficos tetnico, diftrico y de origen equino pueden condicionar reacciones anafilcticas graves; asimismo, los pacientes con dficit de inmunoglobulina A (IgA) tienden a presentar reacciones anafilcticas cuando se les
administra algn producto sanguneo, ya que es comn la presencia de anticuerpos antiIgA. Otras causas de anafilaxia mencionadas en la literatura incluyen
la alergia al ltex,en especial en los individuos que sern sometidos a mltiples
procedimientos quirrgicos. Por su parte, las reacciones anafilactoides son comunes a los medios de contraste, debido a que algunos de ellos son hiperosmolares y yodados, lo que condiciona desgranulacin directa de las clulas cebadas
cuando se administran rpidamente por va parenteral. Existen casos de anafilaxia relacionada con la ingestin de ciertos alimentos o frmacos, pero que se presenta despus de la realizacin de ejercicio fsico; su mecanismo se desconoce,
y se trata de casos extremadamente raros.

166

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 14)

Cuadro 142. Signos y sntomas que se presentan


con ms frecuencia en las reacciones anafilcticas
Cutneos
Urticaria, angioedema, prurito, eritema y conjuntivitis
Respiratorios
Disnea, dolor u opresin torcica, sibilancias, rinitis y edema larngeo

Gastrointestinales
Angioedema peri e intraoral, vmito, nusea, dolor
abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea
Cardiovasculares
Taquicardia, sncope, hipotensin, choque y bradicardia

CUADRO CLNICO
La respuesta es variada, aunque en la mayor parte de las series las reacciones cutneas son las ms frecuentes, 80% (eritema, urticaria, angioedema y prurito generalizado). Las reacciones respiratorias se presentan hasta en 43% de los casos
y se caracterizan por disnea, tos en accesos, sibilancias y dificultad respiratoria
por edema de glotis, con estridor. Tambin se pueden presentar sntomas menores, como rinorrea, estornudo o prurito nasal, ocular o farngeo.
Los sntomas gastrointestinales se presentan hasta en 15% de los casos y pueden incluir angioedema dentro de la cavidad oral, vmito, nusea, dolor abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea.
Los sntomas cardiovasculares se pueden presentar hasta en 27% de los pacientes afectados; se caracterizan por taquicardia, hipotensin, sncope, dolor torcico y, en etapas avanzadas, bradicardia (cuadro 142).
Las manifestaciones clnicas se pueden presentar o no de manera inmediata
ante una nueva exposicin al alergeno, y pueden ser monofsicas o bifsicas. Las
reacciones monofsicas se presentan en 52% de los pacientes; son de inicio rpido e intensas, y pueden desaparecer en un corto tiempo con tratamiento. Las reacciones bifsicas se caracterizan por presentar un periodo asintomtico de seis a
nueve horas despus del inicio de un cuadro leve de reaccin, con la posterior instalacin de sntomas de moderados a graves, que por lo general tardan en resolverse ms de 24 h.

DIAGNSTICO
Se realiza tras la sospecha clnica en los pacientes que manifiestan o no antecedentes de alergia, pero que tienen un cuadro sugestivo posterior a la ingestin de
medicamentos o alimentos, o a la picadura de insectos. Debido a que casi todo

Anafilaxia

167

el matiz de sntomas est condicionado por el efecto vasodilatador y el aumento


de la permeabilidad capilar dado por la histamina y otros mediadores preformados, para establecer el diagnstico definitivo bastara con medir sus niveles en
sangre. Sin embargo, la vida media de la histamina en sangre es muy corta (menos
de 10 min), por lo que no constituye un buen control para diagnosticar una reaccin anafilctica. Existen otros parmetros que pueden ser modificados en una
reaccin anafilctica, los cuales indican fuertemente ese diagnstico; entre ellos
se encuentra la eosinofilia, que es secundaria a la respuesta Th2 y en especial a
la produccin de IL5, la cual acta en la mdula sea como un liberador de un
mayor nmero de eosinfilos; asimismo, se puede medir la triptasa srica, debido
a que es un mediador preformado que es liberado por los basfilos y los mastocitos cuando se inicia una respuesta anafilctica que alcanza su nivel mximo a la
hora de iniciada la reaccin y permanece elevada durante aproximadamente seis
horas. Una recoleccin urinaria o srica en ese intervalo puede ser til en la confirmacin diagnstica (valor normal de la btriptasa < 1 ng/mL).
Existen pruebas de laboratorio ms especficas, como la IgE especfica por
RAST o ELISA, para el alergeno sospechoso de la reaccin; sin embargo, son
costosas y no estn a la disposicin de todos los centros hospitalarios.
Las pruebas cutneas, o prick test, son pruebas que confirman la hipersensibilidad tipo I; sin embargo, no se pueden realizar durante el evento agudo y es necesario dejar pasar por lo menos seis semanas despus de que ocurri. La ventaja
que tienen es que son relativamente baratas y en un mismo tiempo de prueba se
puede identificar ms de un alergeno, adems de que son seguras cuando son realizadas por personal experto.

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Para establecer de manera correcta el diagnstico de anafilaxia hay que descartar
otras probables causas de obstruccin respiratoria y colapso cardiovascular. Entre ellas se encuentran las reacciones vagales, las cuales ocurren con frecuencia,
en especial en situaciones de estrs, y se pueden confundir con anafilaxia. Los
pacientes presentan palidez, nuseas, vmito, sudoracin profusa, hipotensin y
bradicardia. A diferencia en la anafilaxia, la frecuencia cardiaca suele estar elevada, y es posible encontrar otros datos clnicos, como urticaria, angioedema, estridor farngeo, sibilancias, etc.
Se debe hacer el diagnstico diferencial con otros padecimientos, como angioedema hereditario por dficit del inhibidor de C1, que aparece de forma reiterativa sin relacionarse con el consumo previo de medicamentos o alimentos; enfermedad del suero, que se caracteriza por la presencia de prpura, fiebre y artralgias

168

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 14)

que no son propias de la anafilaxia; y mastocitosis sistmica, la cual es de inicio


lento, con sntomas crnicos, pudiendo presentar broncoespasmo en episodios de
agudizacin que simulan una anafilaxia, aunque con niveles de triptasa normales.
El sndrome carcinoide puede generar sntomas parecidos a los de la anafilaxia, ya que algunos tumores son capaces de secretar histamina, calicrena, neuropptidos, prostaglandinas y 5hidroxitriptamina. Sin embargo, estos pacientes
no cursan con angioedema o urticaria, tiene un inicio ms lento que en la anafilaxia y presentan niveles altos en sangre de serotonina e hidroxitriptamina, mas no
de btriptasa.
Entre los padecimientos que se pueden confundir con una anafilaxia estn la
intoxicacin por escmbridos, la parasitosis por Anisakis simples, las enfermedades psicgenas y hematolgicas (leucemia basoflica) y los sndromes posprandiales.

TRATAMIENTO
Ante la sospecha de anafilaxia el tratamiento se debe instaurar lo ms rpido posible para evitar que el cuadro se complique. Si la reaccin slo est limitada a la
piel y no parece ser severa se recomienda la observacin estrecha del paciente
para evitar una respuesta tarda o bifsica. Hay que valorar los signos vitales y
las condiciones de la va area; ante la existencia de estridor larngeo u obstruccin importante de la va rea ser necesario llevar a cabo la permeabilizacin
mediante intubacin orotraqueal o traqueotoma. Si el agente causal es conocido
se debe suspender cuanto antes o removerlo si se trata de lancetas o aguijones.
Se deber iniciar la administracin de adrenalina subcutnea o intramuscular en
dosis de 0.3 a 0.5 mL (de solucin 1/1 000); en los pacientes menores de 50 kg
de peso se debe calcular una dosis de 0.01 mL/kg/dosis y repetirla cada 10 a 15
min si es necesario (se puede repetir la dosis hasta tres ocasiones). Si existen datos
de choque o hipotensin severa, se debe administrar adrenalina en infusin en dosis bajas; si no se consigue tener un acceso venoso se puede aplicar de manera
sublingual en el tercio posterior de la lengua o bien de manera subcutnea en el
sitio de entrada del alergeno (en el caso de picaduras de insectos).
Se debe mantener un volumen adecuado mediante la reposicin de fluidos intravenosos (solucin salina a 0.9%, de 5 a 10 mL/kg en bolo en los primeros cinco
minutos) o bien se pueden utilizar expansores de plasma.
La presencia de broncoespasmo habitualmente cede con la adrenalina; si no
es as, se pueden utilizar b2 agonistas inhalados, nebulizados o por va parenteral
(salbutamol o aminofilina).
Se ha cuestionado la funcin de los antihistamnicos en estos casos agudos; sin
embargo, suelen utilizarse en casos leves va oral o en casos de moderados a seve-

Anafilaxia

169

ros de forma conjunta con la adrenalina. Los esteroides se pueden utilizar en


pacientes con un comportamiento bifsico, evitando as una recidiva por rebote;
en reacciones graves se puede utilizar hidrocortisona de 5 mg/kg o metilprednisolona de 1 a 2 mg/kg con un mximo de 250 mg cada cuatro a seis horas.
Si existe una cada persistente de las resistencias vasculares perifricas se puede recurrir a la dopamina y ajustarla segn los requerimientos del paciente. El paciente debe ser monitoreado de manera estrecha en un rea de choque o cuidados
intensivos durante toda su atencin hasta la resolucin de los sntomas.

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Tratamiento a largo plazo


Un punto fundamental del tratamiento preventivo de las reacciones anafilcticas
es evitar la exposicin al factor desencadenante. En el caso de medicamentos hay
que proveerle al paciente la informacin necesaria para que conozca el frmaco
que condicion la reaccin, as como otros medicamentos que lo contengan o que
puedan tener un cruce antignico con el mismo. Hay que insistir en la importancia
del uso de placas o pulseras que manifiesten el padecimiento de la reaccin hacia
determinado producto, con el fin de que en caso de accidente no se vaya a suministrar dicho medicamento o medio de contraste.
Si en la reaccin se implic algn alimento se deber suspender su administracin; lo mismo ocurre con los alimentos que tengan cruces antignicos y pudieran
causar una reaccin similar.
Las picaduras de insectos causantes de la anafilaxia deben ser evitadas por medio de repelentes tpicos de insectos; asimismo, se deber evaluar la necesidad
de inmunoterapia para desensibilizacin. La inmunoterapia ha comprobado ser
un mtodo eficaz para evitar una nueva reaccin de anafilaxia en personas sensibles, protegindolas a corto, mediano y largo plazos.
Actualmente existen en todo el mundo presentaciones de adrenalina para la autoadministracin; sta es muy recomendable para que la usen los pacientes que
han sufrido anafilaxia y se encuentran en riesgo de un nuevo episodio por un
agente desencadenante inevitable.
Los pacientes que sufrieron un cuadro de anafilaxia deben comprender que a
pesar de las medidas preventivas es posible que se desencadenen nuevos episodios, por lo que deben estar entrenados en el reconocimiento precoz de los sntomas y en la administracin de tratamiento de urgencia en forma personal mientras
se trasladan a un centro hospitalario.

REFERENCIAS
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170

Temas de inmunologa y alergias

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Seccin III
Enfermedades
mediadas por el
sistema inmunitario
Seccin III. Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario

15
Enfoque del paciente con vasculitis
Fidel Cerda Tllez

La vasculitis sistmica es un grupo diverso de condiciones de etiologa desconocida caracterizadas por inflamacin y necrosis de la pared de los vasos sanguneos; las manifestaciones clnicas dependen de la localizacin y el tamao de los
vasos involucrados. La vasculitis puede ser de tipo primario, siendo en la mayora
de los casos de tipo idioptico, o bien secundaria a otras condiciones, entre las
cuales se encuentran las infecciones, las enfermedades del tejido conectivo y los
desrdenes de hipersensibilidad.1

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EPIDEMIOLOGA
La vasculitis primaria sistmica tiene una incidencia aproximada de 10 a 20 casos
por cada milln de habitantes; es ms comn en los hombres con una relacin de
1.5:1, con un pico de aparicin entre los 65 y los 74 aos de edad; es rara en los
nios. En un estudio europeo realizado de 1989 a 2003 se encontr una incidencia
de 10.2 por milln de habitantes para la granulomatosis de Wegener (GW), de 5.8
por milln de habitantes para la poliangetis microscpica (PAM) y de 4.2 por milln de habitantes para el sndrome de ChurgStrauss (CC).
La vasculitis sistmica se ha asociado con la exposicin a slice, en especial
en los pacientes con mieloperoxidasaanticuerpos antineutrfilos citoplasmticos (ANCA) positivos. Un estudio report una asociacin entre la inhalacin de
partculas de cigarro y pesticidas con la GW, mientras que un nuevo estudio de173

174

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

mostr una asociacin entre la exposicin en una granja y la vasculitis sistmica,


la cual es significativa cuando la exposicin es mayor de un ao; en cuanto a los
frmacos, se ha encontrado una relacin entre la toma de propiltiouracilo y la positividad a los ANCA.
En las personas menores de 60 aos de edad se ha encontrado una incidencia
de arteritis de clulas gigantes aproximada de 2.2 por cada milln de habitantes,
mientras que en los mayores de 60 aos es de 52.2.
La arteritis de Takayasu cuenta con una incidencia aproximada de 2.2 por cada
milln de habitantes, aunque no se han encontrado factores virales asociados.
La incidencia de la enfermedad de Kawasaki en Japn llega a ser de hasta 90
por cada 100 000 habitantes menores de cinco aos de edad; sin embargo, en el
resto de la poblacin la incidencia vara de 4.6 a 18.2 por cada 100 000 habitantes;
la hiptesis etiolgica involucra factores infecciosos y qumicos.
En la prpura de HenochSchnlein se refiere una incidencia en adultos de
0.34 a 1.43 por cada 100 000 habitantes, mientras que en los menores de 17 aos
se ha descrito una incidencia aproximada de 20.4 por cada 100 000 habitantes.2

FISIOPATOLOGA DE LA VASCULITIS
La fisiopatologa de la vasculitis es compleja e involucra una variedad de mecanismos que actan en forma sincronizada para inducir cambios inflamatorios y
necrosis en la pared de los vasos sanguneos. El evento inmunopatognico que
inicia el dao de la pared del vaso an se desconoce; sin embargo, los avances
en el campo de la inmunologa celular y molecular han mejorado el entendimiento del proceso inflamatorio que acontece en el vaso.
Existen mltiples factores de riesgo que desempean un rol esencial en la susceptibilidad de padecer vasculitis, entre los que se encuentran los factores inherentes de tipo polignico que incrementan el riesgo y los factores infecciosos, que modulan la respuesta inflamatoria y que en la mayora de los casos
funcionan como disparadores.
El dao vascular ocurre durante la inflamacin aguda, que es lo que contribuye
en mayor medida a la disfuncin orgnica. El dao vascular de las clulas endoteliales, la membrana basal y los componentes de la matriz genera hemorragia microvascular.
Las clulas endoteliales tienen un rol importante en el proceso inflamatorio,
debido a la secrecin de mediadores inflamatorios y a la modulacin de la adhesin de los leucocitos en la superficie; posterior al dao existen cambios en la expresin gnica y la funcin de las clulas endoteliales secundaria a la liberacin
de citocinas, los cuales generan un mayor acmulo de clulas inflamatorias en

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Enfoque del paciente con vasculitis

175

la zona de dao, generando alteraciones en la permeabilidad del vaso y, por consiguiente, edema. Entre las molculas proinflamatorias se encuentran el xido ntrico, los radicales libres del oxgeno, las proteasas y las molculas de adhesin;
el incremento de la expresin de stas en el endotelio vascular est dado por citocinas proinflamatorias como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa),
las interleucinas (IL) 4, 1B y 10, y el interfern gamma, hipoxia, agentes infecciosos y complejos autoinmunitarios como son los anticuerpos anticlula endotelial, los anticuerpos antineutrfilos citoplasmticos/anticuerpos monocticos lisosomales y los productos de lipoprotenas oxidadas (OxLDL). Los
neutrfilos polimorfonucleares pueden generar dao en las clulas endoteliales
por su efecto citotxico, producido por metabolitos libres del oxgeno o por enzimas proteolticas.
La liberacin de citocinas, factores de crecimiento, molculas de adhesin y
otros productos de las clulas endoteliales, junto con los leucocitos, es el resultado de una cascada compleja de procesos que inician y terminan con la activacin
o inactivacin de protenas transportadoras de DNA pleiotrpicas y de factores
de transcripcin. Las seales de transcripcin (STATS) estn implicadas en la expresin de muchos genes inflamatorios efectores, incluyendo varios receptores
de inmunoglobulinas y protenas de superficie, como el ICAM1, la E selectina,
el Cfos y el Cmyc.
Las STATS tienen funciones importantes en la diferenciacin y proliferacin
de clulas inmunitarias, con una mayor respuesta de Th1 y Th2 asociada a la diferenciacin de clulas cooperadoras, adems de alteraciones en los fenmenos
apoptsicos. Un factor de transcripcin relevante es el factor kappabeta, localizado en el citoplasma, que al activarse induce la degradacin de los complejos
citoplasmticos, mientras que su inhibicin genera disminucin en las molculas
de adhesin y fenmenos de migracin, adems de modular genes antiapoptsicos.
Existen otros factores de transcripcin, como son las protenas activadoras que
regulan la actividad de las clulas T, las citocinas y las metaloproteinasas. Otro
gen es el factor activador de clulas, que estimula las clulas endoteliales y genera
un incremento en la actividad fagoctica.

Funcin de las citocinas


En la inmunidad normalmente existe un balance Th1/Th2. La respuesta aumentada de Th2, secundaria a la activacin de citocinas, es la responsable de muchas
manifestaciones clnicas. Entre las citocinas que intervienen en mayor medida en
la vasculitis se encuentra la IL1, que activa el endotelio y aumenta la expresin
de IL2, que a su vez favorece la proliferacin de clulas B, dando lugar a una

176

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

mayor formacin de inmunoglobulinas. La IL6 participa en la activacin de las


clulas e incrementa la produccin de anticuerpos, mientras que la IL8, que es
el factor quimiotctico de los leucocitos, genera desgranulacin de los neutrfilos y liberacin de histamina.
Los factores estimuladores de colonias regulan la proliferacin, la diferenciacin y la migracin de los granulocitos, los macrfagos y CE.
Las metaloproteinasas (MPC1) generan reclutamiento de mononucleares en
sitios de inflamacin, producidos por CE, en respuesta a las interleucinas 1, 6 y
8 y el factor de necrosis tumoral, y amplificados en su produccin por las interleucinas 4 y 10.

Funcin de las molculas de adhesin


La adhesin leucocitaria en el endotelio est dada por la interaccin entre selectinas y sus ligandos de carbohidratos sulfatados, que promueven el fenmeno de
rodamiento. Sin embargo, la sealizacin es dbil, por lo que se necesita la interaccin de integrinas leucocitarias con las molculas endoteliales parecidas a las
inmunoglobulinas (ICAM1 y VCAM1), que adems generan la inmovilizacin que precede a la diapdesis leucocitaria.

Mecanismos del dao endotelial


Son generados por la interaccin de mltiples factores y componentes, comentados anteriormente, que generan dao en el tejido, inflamacin y necrosis (figura
151).

Funcin de los anticuerpos en la vasculitis


El endotelio y las estructuras subendoteliales estn expuestos al sistema inmunitario con posibilidad de activar el complemento y formar complejos inmunitarios
que generan dao endotelial, activando molculas de adhesin y quimioatrayentes.
Los anticuerpos antineutrfilo citoplasmtico (cANCA y pANCA) son anticuerpos dirigidos contra protenas especficas del citoplasma de neutrfilos y
los monocitos. El trmino cANCA se refiere al patrn difuso y granular observado por microscopia inmunofluorescente de los anticuerpos en el citoplasma de
los neutrfilos. La proteinasa3 es el antgeno ms importante del cANCA, dado que 90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen positivos los
anticuerpos antiproteinasa3.

Enfoque del paciente con vasculitis

177

Dao a la clula endotelial, infecciones, OxLDL, hipoxia

Citocinas

Apoptosis

IkB/cinasas

JAK/STAT

Fas:FasL

NFkB

STAT

CD40/CD40L

dsDNA

Ncleo

Citoplasma

Receptores de esteroides

Citocinas (IL1, 5, 6, 8, 11 y 15), MCP1, quimiocinas, GSF


Molculas de adhesin, nitrgeno, intermediarios de
oxgeno reactivo
Proteasas, prostaglandinas, apoptosis

Inflamacin

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Balance de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios

Activacin celular y reclutamiento


Fase aguda
Coagulacin: trombosis

Reparacin
del tejido

Figura 151. Mecanismo de lesin en la vasculitis.

El trmino pANCA se refiere al patrn de tincin acumulado en mayor cantidad a nivel perinuclear en el citoplasma de los neutrfilos. El blanco principal de
los pANCA es la enzima mieloperoxidasa.
La presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa se asocia fuertemente con
poliangetis microscpica, sndrome de ChurgStrauss, sndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener.

178

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

CLASIFICACIN
Las vasculitis se dividen en primarias y secundarias.
Las vasculitis primarias constituyen un grupo de enfermedades sistmicas de
origen idioptico, con expresin variable, cuya etiologa se desconoce; presentan
sobreposicin dentro de las enfermedades del mismo grupo. La idea de clasificar
estas enfermedades tiene el fin de obtener una hegemona en las presentaciones
clnicas, el pronstico y la respuesta al tratamiento. Las primeras clasificaciones
se basaban en el tamao del vaso involucrado, la histopatologa de las lesiones
y las manifestaciones clnicas; sin embargo, el criterio estricto para clasificar a
un paciente en una categora especfica no est bien definido, lo cual genera dificultad en el diagnstico. En 1980 el Colegio Americano de Reumatologa (ACR)
inici estudios para clasificar las vasculitis primarias, con la finalidad de lograr
un nivel satisfactorio de sensibilidad y especificidad, pero fue hasta 1990 cuando
present los criterios de clasificacin para la vasculitis, realizados en 48 centros
de EUA, Canad y Mxico con 1 000 casos de vasculitis, de los cuales se generaron siete grupos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Poliarteritis nodosa.
Sndrome de ChurgStrauss.
Granulomatosis de Wegener.
Vasculitis por hipersensibilidad.
Prpura de HenochSchnlein.
Arteritis de clulas gigantes (temporal).
Arteritis de Takayasu.

Se refiere que estos criterios son de clasificacin y no de diagnstico, ya que ste


se debe realizar con la histopatologa.
En 1993 se reuni un grupo de expertos en Chapel Hill, EUA, para definir las
vasculitis primarias; dichas definiciones se reportaron en la Conferencia del Consenso de Chapel Hill, la cual fue aceptada y contina vigente en este momento
(cuadro 151). Se cuenta con una clasificacin de acuerdo con el tipo de ANCA
que se realiza mediante el patrn de inmunofluorescencia (citoplasmtico o perinuclear). Esta clasificacin se utiliza preferentemente para la vasculitis de pequeos vasos y se relaciona con la actividad de la enfermedad.
Granulomatosis de Wegener
Poliangetis microscpica
Sndrome de ChurgStrauss

cANCA.
pANCA.
pANCA.

Entre las causas secundarias se pueden encontrar las siguientes:

Enfoque del paciente con vasculitis

179

Cuadro 151. Nombres y definiciones de vasculitis de Chapel Hill


Nombre
Vasculitis de grandes vasos
Arteritis de clulas gigantes
(temporal)

Arteritis de Takayasu

Definicin
Arteritis granulomatosa de la aorta y sus principales arterias,
con predileccin por las arterias extracraneales de la cartida, con compromiso de la arteria temporal. Usualmente
ocurre en pacientes mayores de 50 aos de edad y se asocia con polimialgia reumtica
Inflamacin granulomatosa de la aorta y sus principales ramas. Usualmente ocurre en menores de 50 aos de edad

Vasculitis de medianos vasos


Poliarteritis nodosa
Inflamacin necrosante de medianos y pequeos vasos, sin
glomerulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vnulas
Enfermedad de Kawasaki

Arteritis que involucra grandes, medianos y pequeos vasos


asociada con un sndrome mucocutneolinftico, que involucra principalmente las arterias coronarias y la aorta; sin
embargo, las venas pueden estar involucradas. Usualmente
ocurre en nios

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Vasculitis de pequeos vasos


Granulomatosis de WegeInflamacin granulomatosa que involucra el tracto respiratorio,
ner
con vasculitis necrosante de mediano y pequeo calibres
(capilares, vnulas, arteriolas y arterias). La glomerulonefritis necrosante es comn
Sndrome de Churg
Inflamacin granulomatosa rica en eosinfilos, con compromiStrauss
so del tracto respiratorio y vasculitis necrosante que afecta
vasos de mediano y pequeo calibres asociados con asma
y eosinofilia
Poliangetis microscpica
Vasculitis necrosante con o sin presencia de depsitos inmunitarios que afecta pequeos vasos (capilares, vnulas y
arteriolas); puede haber arteritis necrosante en vasos de
mediano y pequeo calibres; la glomerulonefritis es muy
comn; puede ocurrir capilaritis pulmonar
Prpura de Henoch
Schnlein

Vasculitis crioglobulinmica
esencial

Angetis cutnea leucocitoclstica

Vasculitis por depsito de complejos inmunitarios de IgA dominantes en pequeos vasos (capilaritis, vnulas o arteriolas);
tpicamente involucra piel, intestino y glomrulos, asociada
a artritis o artralgias
Vasculitis con depsitos de crioglobulinemias inmunitarias en
pequeos vasos (capilares, vnulas y arteriolas) con crioglobulinemias en el suero. La piel y el glomrulo pueden
estar involucrados
Angetis cutnea leucocitoclstica aislada, sin vasculitis sistmica o glomerulonefritis

S Alteraciones de la colgena:
S Lupus eritematoso sistmico.
S Artritis reumatoide.
S Espondiloartropatas.

180

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

S Sarcoidosis.
S Policondritis recidivante.
S Sndrome de Sjgren.
S Alteraciones infecciosas:
S Hepatitis B.
S Hepatitis C.
S Infecciones bacterianas (Pseudomonas, Legionella y Streptococcus).
S Infecciones por hongos (Aspergillus).
S Paraneoplasias (linfomas y leucemias, y en raras ocasiones tumores slidos).

CUADRO CLNICO
Las manifestaciones clnicas de las vasculitis son diversas. A continuacin se comentan los datos ms significativos de cada tipo, as como sus paraclnicos ms
sobresalientes y su tratamiento.

Arteritis de Takayasu
Es una enfermedad que conlleva inflamacin y estenosis de las arterias medianas
y largas, caracterizada por una fuerte predileccin por el origen de la arteria aorta
y sus ramas. Las manifestaciones incluyen ataque al estado general, fiebre, artralgias, diaforesis nocturna y prdida de peso. A nivel cardiovascular se presenta
claudicacin intermitente y ausencia o disminucin de pulsos; pueden existir soplos vasculares y valvulares. Otros datos son hipertensin arterial de tipo renovascular, poliartralgias y mialgias. A nivel del sistema nervioso se pueden presentar cefalea, vrtigo, lipotimias, ataques isqumicos transitorios, amaurosis y
retinopata isqumica; otras manifestaciones menos frecuentes son la isquemia
intestinal y el eritema nodoso (cuadro 152).

Cuadro 152. Criterios diagnsticos de la arteritis de Takayasu


Edad de inicio antes de los 40 aos
Claudicacin en las extremidades
Disminucin de los pulsos de las arterias braquiales
Soplos sobre las arterias subclavias o la aorta abdominal
Diferencia de presin sistlica mayor de 10 mmHg entre un brazo y otro
Alteraciones arteriogrficas
La presencia de tres o ms criterios implica una sensibilidad de 90% y una especificidad de 97%.

Enfoque del paciente con vasculitis

181

Auxiliares de diagnstico
Se incluye la elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) y de la
protena C reactiva (PCR). En cuanto a los estudios de gabinete, se utiliza la angiografa, la cual forma parte de los criterios de clasificacin; son tiles el ultrasonido Doppler, la angiotomografa, la angiografa por resonancia magntica
(MRA), cuya especificidad es de 100%, y la tomografa por emisin de positrones (PET), que sirve para determinar los datos de actividad.
Tratamiento
En etapas agudas se recomienda la administracin de un esteroide oral de 1 mg/
kg/da en dosis de reduccin, solo o combinado con inmunosupresores del tipo
de la ciclofosfamida, el metotrexato y la azatioprina. Existen series de casos de
pacientes resistentes al tratamiento en quienes se utiliz mofetil micofenolato en
dosis de 2 g al da.

Arteritis de clulas gigantes (temporal)

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Tiene un inicio gradual con sntomas inespecficos, como son fiebre, prdida de
peso, malestar general y poliartralgias; el sntoma ms comn es la cefalea, aunque otros pueden ser el dolor mandibular, los trastornos visuales (amaurosis
fugax, ceguera y diplopa), la disminucin del pulso de la arteria temporal, la neuropata perifrica, la sordera y el vrtigo. Esta enfermedad puede coexistir hasta
en 50% de los caso con polimialgia reumtica. En el cuadro 153 se muestran los
criterios de diagnstico.
Auxiliares de diagnstico
Se puede presentar una VSG normal, con discreta leucocitosis o anemia, o trombocitopenia; se ha encontrado la presencia de anticuerpos antifosfolpidos.

Cuadro 153. Criterios diagnsticos de la arteritis de clulas gigantes


Edad de inicio despus de los 50 aos
Cefalea
Hipersensibilidad o disminucin del pulso de la arteria temporal
VSG mayor de 50 mmHg
Biopsia de la arteria temporal con vasculitis, inflamacin granulomatosa y clulas gigantes multinucleadas
La presencia de tres o ms criterios implica una sensibilidad diagnstica de 93% y una especificidad de 91%. VSG: velocidad de sedimentacin globular.

182

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

Un buen recurso es el uso del ultrasonido Doppler a color. La histologa de la


arteria temporal sigue constituyendo la regla de oro para el diagnstico; sin embargo, en 10 a 20% de los casos las biopsias son negativas.
Tratamiento
Las dosis altas de glucocorticoides son teraputicamente efectivas. Los corticosteroides intramusculares (acetato de metilprednisolona en dosis de 120 mg cada
tres semanas) presentan tasas de remisin similares a las del esteroide oral (prednisona en dosis de 15 mg/da), pero con menos efectos adversos. El metotrexato
y la azatioprina se pueden manejar en etapas tempranas de la enfermedad.

Poliarteritis nodosa
Las manifestaciones clnicas iniciales pueden incluir ataque al estado general,
prdida de peso, fiebre, mialgias, poliartralgias, hipertensin arterial, neuropata
perifrica, dolor abdominal, afeccin cardiaca (arritmias, insuficiencia cardiaca,
infarto agudo del miocardio y derrame pericrdico) y vasculitis en el aparato gastrointestinal y en la piel con prpura palpable, isquemia digital, lceras y livedo
reticularis.
En ocasiones se puede presentar slo la glomerulonefritis con proteinuria, hematuria, piuria y cilindruria. En el cuadro 154 se incluyen los criterios de diagnstico.
Auxiliares de diagnstico
Anemia normoctica normocrmica, leucocitosis, trombocitopenia y VSG elevada. En la actualidad se realiza la angiografa abdominal en busca de aneurismas;

Cuadro 154. Criterios diagnsticos de la poliarteritis nodosa


Prdida de peso menor de 4 kg
Livedo reticularis
Dolor testicular
Mialgias o debilidad
Mononeuritis o polineuropata
Presin arterial diastlica mayor de 90 mmHg
Virus de la hepatitis B
Aumento de la creatinina o del nitrgeno ureico srico
Alteraciones arteriogrficas
Biopsia de arterias de mediano y pequeo calibres con infiltrado leucocitario mixto
La presencia de tres o ms criterios implica una sensibilidad de 82% y una especificidad de 86%.

Enfoque del paciente con vasculitis

183

sin embargo, puede ser que en el futuro sean de mayor utilidad la angiotomografa
y la MRA abdominal.
Tratamiento
Se utilizan esteroides del tipo de la prednisona en dosis de 1 mg/kg/da en asociacin con ciclofosfamida en dosis de 1 a 3 mg/kg/da durante tres meses para lograr la induccinremisin; se contina con dosis de mantenimiento con alguno
de los siguientes inmunosupresores: azatioprina, micofenolato o leflunomida.

Enfermedad de Kawasaki
Se caracteriza por la presencia de fiebre, exantema polimorfo, fenmenos de descamacin, conjuntivitis, mucositis y linfadenopata cervical unilateral; a nivel
cardiaco se presentan aneurismas y oclusiones de las arterias coronarias con disfuncin del ventrculo izquierdo.
Auxiliares de diagnstico
Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se utiliza el ecocardiograma en la
fase aguda para la valoracin de los aneurismas, con una sensibilidad de 95 vs.
99% de la angiografa. Existen otras herramientas, como el escaneo topogrfico
y el ultrasonido intracoronario.

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Tratamiento
Se emplea cido acetilsaliclico. En los pacientes graves se administra inmunoglobulina intravenosa, la cual muestra una mejora 24 h despus del tratamiento.
El uso de esteroides no est sustentado.

Granulomatosis de Wegener
Se presenta afeccin de las vas respiratorias superiores hasta en 95% de los casos, manifestada por rinorrea, congestin nasal, lceras nasales, sinusitis, perforacin del tabique nasal y perforacin del paladar, adems de estenosis gltica y
otitis media; a nivel pulmonar se pueden encontrar infiltrados nodulares y hemorragia pulmonar; a nivel renal se presentan glomerulonefritis necrosante focal y
segmentaria con proteinuria, hematuria y cilindruria, y alteraciones oculares,
como conjuntivitis, escleritis, epiescleritis, vasculitis del nervio ptico y proptosis, as como poliartralgias generalizadas; a nivel drmico se observan prpura

184

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

Cuadro 155. Criterios diagnsticos de la granulomatosis de Wegener


Inflamacin oral o nasal
Anormalidades urinarias
Alteracin en la radiografa de trax (ndulos, cavitaciones e infiltrados fijos)
Biopsia con infiltracin granulomatosa
La presencia de dos o ms criterios implica una sensibilidad de 88% y una especificidad de 92%.

palpable, lceras, vesculas y ndulos subcutneos. En el cuadro 155 se muestran los criterios para el diagnstico.
Auxiliares de diagnstico
Se presenta elevacin de los reactantes de fase aguda. Se observan cANCA positivos en ms de 90% de los pacientes, con una excelente correlacin con ttulos
elevados con la actividad de la enfermedad y la extensin clnica.
La radiografa de trax se utiliza para valorar los infiltrados; a nivel pulmonar
se prefiere la tomografa o bien la imagen por resonancia magntica (IRM), ya
que define mejor los cambios pulmonares.
Para evaluar el odo y la nariz se utiliza la IRM, dado que delimita la inflamacin de la mucosa y los granulomas paranasales, y valora el odo medio, el mastoides y la rbita, mientras que la tomografa provee informacin acerca de lesiones seas.
Tratamiento
En caso de hemorragia pulmonar o glomerulonefritis se utilizan pulsos de metilprednisolona en dosis de 7 a 12 mg/kg/da durante tres das, o bien prednisona
en dosis de 1 mg/kg/da, adems de ciclofosfamida en pulsos o por va oral en
dosis de 2 mg/kg/da.
Actualmente se estn realizando protocolos de estudio para pacientes resistentes al manejo con ciclofosfamida con tratamientos a base de anticuerpos anti
CD4, globulina antitimocito o anticuerpos antiCD52.
En un estudio de Jones y col. de vasculitis ANCA positivas se demostr que
el rituximab cuenta con tasas similares de remisin sostenida, en comparacin
con la ciclofosfamida, que tiene tasas de mortalidad de alrededor de 18%.11

Sndrome de ChurgStrauss
Se presentan malestar general, fiebre y prdida de peso; a nivel pulmonar se puede presentar asma con infiltrados pulmonares, mientras que a nivel cutneo apa-

Enfoque del paciente con vasculitis

185

Cuadro 156. Criterios diagnsticos del sndrome de ChurgStrauss


Asma
Mononeuropata o polineuropata
Infiltrado pulmonar
Eosinofilia
Anormalidades de los senos paranasales
Biopsia con eosinfilos extravasculares
La presencia de cuatro criterios implica una sensibilidad de 85% y una especificidad de 99%.

recen lceras o prpura palpable y en el sistema nervioso se presenta neuropata


perifrica; pueden surgir infartos cerebrales y del miocardio. En el cuadro 156
se muestran los criterios diagnsticos.
Auxiliares de diagnstico
Elevacin de los reactantes de fase aguda de predominio, PCR, eosinofilia y positividad para pANCA. En la radiografa de trax se han encontrado consolidaciones no segmentarias bilaterales, opacidades reticulonodulares y mltiples ndulos; en la tomografa se observan opacidades bilaterales con consolidaciones y
afeccin de la pared bronquial.
Tratamiento

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En caso de no presentar alteraciones renales o isquemia crtica se utilizan esteroides solos. A diferencia de la granulomatosis de Wegener, la ciclofosfamida se utiliza menos; en caso de resistencia al tratamiento se ha utilizado interfern gamma
con un rango de dosis de 7.9 a 63 millones de unidades por semana.

Poliangetis microscpica
Las manifestaciones son similares a las de la poliarteritis nodosa. Se pueden presentar miositis, neuritis, glomerulonefritis extracapilar e insuficiencia renal.610
Auxiliares de diagnstico
Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se pueden presentar hiperazoemia
y positividad de los pANCA; en la biopsia se observan cambios severos microscpicos en la musculatura con proliferacin nuclear e infiltrados intersticiales;
los nervios se aprecian con cambios degenerativos menores.

186

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

Cuadro 157. Criterios diagnsticos de prpura de HenochSchnlein


Edad de inicio antes de los 16 aos
Prpura palpable
Dolor abdominal
Biopsia con infiltrado inflamatorio en arterias y vnulas
La presencia de dos o ms criterios implica una sensibilidad de 87% y una especificidad de 87%.

Tratamiento
Se utilizan esteroides e inmunosupresores del tipo de la ciclofosfamida.

Prpura de HenochSchnlein
Clnicamente se presentan prpura palpable de predominio en los miembros inferiores, que se extiende a los glteos y el abdomen, y poliartralgias; a nivel gastrointestinal se observan hiperalgesia abdominal, vmito, diarrea, infartos o perforacin intestinal; la afeccin renal se presenta hasta en 50% de los casos,
caracterizada por proteinuria mayor de 1 g/da e hipertensin. En el cuadro 157
se incluyen los criterios diagnsticos.
Auxiliares de diagnstico
No especficos, elevacin de reactante de fase aguda, la biopsia presenta depsitos de complejos inmunitarios IgA dominantes.
Tratamiento
Se recurre a la plasmafresis, esteroides orales o en pulsos, solos o combinados
con ciclofosfamida o azatioprina. Se refiere que con el uso de esteroides se suprimen los sntomas gastrointestinales de uno a tres das despus de haber iniciado
el tratamiento. La ciclosporina se ha utilizado ante la presencia de sndrome nefrtico asociado.
En un estudio se combinaron la metilprednisolona y los pulsos de urocinasa
ms mizoribina en pacientes con nefritis severa y se encontr una disminucin
de la proteinuria y de la gravedad histolgica.12

VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD


Esta vasculitis es la ms frecuente a nivel cutneo y se puede presentar a cualquier
edad; su etiologa es debida a agentes infecciosos (virales o bacterianos), medica-

Enfoque del paciente con vasculitis

187

Cuadro 158. Criterios diagnsticos de vasculitis por hipersensibilidad


Edad de inicio en mayores de 16 aos
Antecedentes de consumo de medicamentos
Prpura palpable
Exantema maculopapular
Biopsia de arteriolas y vnulas con vasculitis leucocitoclstica
La presencia de tres o ms criterios implica una sensibilidad de 71% y una especificidad de 83%.

mentos y enfermedades autoinmunitarias; afecta los pequeos vasos y se caracteriza por vasculitis leucocitoclstica.
Se presentan prpura palpable, urticaria, lceras, livedo reticularis, mculas
vesculas y ampollas. En el cuadro 158 se muestran los criterios diagnsticos.
El tratamiento depende de la causa y puede incluir dosis bajas de esteroides.

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REFERENCIAS
1. Cees GM, Kallenberg: The last classification of vasculitis. Clinic Rev Immunol 2008;35:
510.
2. Lane SE et al.: Epidemiology of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2005;7:270275.
3. Cuchacovich R: Immunopathogenesis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2002;4:97.
4. Cid M et al.: Endothelial cells, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and cytokines in the
pathogenesis of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2004;6:184194.
5. Mohan N: Infection, etiology of vasculitis. Diagnosis and management. Curr Rheumatol
Rep 2003;5:136141.
6. Jennette JC: Nomenclature of systemic vasculitis. Arthritis Rheum 1994;37:187.
7. Cullar ML: Laboratory testing in the evaluation and diagnosis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2000;2:417422.
8. Schmidt WA: Use of imaging studies in the diagnosis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep
2004;6:203211.
9. Boumpas DT et al.: Perspective on future therapy of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2000;
2:423429.
10. Mattenson EL: Historical perspective of vasculitis: polyarteritis nodosa and microscopic
polyangeitis. Curr Rheumatol Rep 2002;4:6774.
11. Garca VI et al.: Is rituximab superior to cyclophosphamide for ANCAassociated vasculitis for induction of remission and with a better safety profile? Curr Rheumatol Rep Clin Trial
Report 2010.
12. Kawasaki Y et al.: Methylprednisolone plus mizoribine in children whit HenochSchnlein purpura nephritis. Clin Rheumatol 09/2010. Published on line.

188

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 15)

16
Lupus eritematoso sistmico
Anglica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca

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El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad multisistmica autoinmunitaria caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra componentes
del ncleo celular. Es de presentacin heterognea, con curso y pronstico variables, que se presenta con exacerbaciones y remisiones. Afecta predominantemente al sexo femenino con una relacin de 9 a 12 por cada hombre durante la
edad frtil (15 a 45 aos) y de 2 a 3:1 en la edad peditrica y la ancianidad.1,2 La
incidencia es de 2 a 8 por cada 100 000 habitantes al ao, aunque la prevalencia
vara de acuerdo con la poblacin (raza, etnia y estado socioeconmico) y va
desde 4 por cada 100 000 habitantes en el norte de Europa hasta ms de 200 por
cada 100 000 habitantes de raza negra.1 Actualmente la supervivencia a 10 aos
es de 92 a 98%.3

ETIOLOGA
Factores genticos
El LES tiene etiologa multifactorial, con influencia tanto de factores genticos
como ambientales. Se han implicado ms de 100 factores de riesgo gentico y
llama la atencin que los genes de susceptibilidad varan entre las diferentes razas
y grupos tnicos.4 Los factores genticos que se han confirmado incluyen componentes del antgeno leucocitario humano (HLA), principalmente HLADR2 y
189

190

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

HLADR3, y los genes no HLA; estos ltimos involucran los siguientes factores:46
a. Interfieren con la depuracin de complejos inmunitarios y de cuerpos apoptsicos, como los que codifican los componentes del complemento (C2, C4
y C1q) y los receptores de la fraccin cristalizable (FcgR2A y FcgR3A).
b. Intervienen en la activacin de linfocitos T y B, como la protena de muerte
celular programada1 (PDCD1), el gen de la protena fosfatasa de tirosina
22 (PTPN22), el antgeno4 asocia1do al linfocito T citotxico
(CTLA4), el promotor de la interleucina10 (IL10) y la lectina de unin
a manosa (MBL).
c. Favorecen la inflamacin relacionada con la activacin de clulas dendrticas, como el factor 5 regulador de interfern (IRF5).

Factores hormonales
Las causas de predisposicin en las mujeres no est clara y no existe un patrn
de herencia ligado al cromosoma X. El exceso de estrgenos promueve la produccin de interleucina (IL) 10, aumentando la produccin de cortisol y catecolaminas, lo cual favorece un patrn de citocinas Th2. Los estrgenos incrementan
la supervivencia, expansin y activacin de linfocitos B autorreactivos (incremento de la protena Bcl2). En 20 a 30% de los pacientes hay hiperprolactinemia
de leve a moderada, lo cual se asoci con actividad, incremento en la produccin
de antiDNA, compromiso renal y del sistema nervioso central y actividad de la
enfermedad.7,8

Factores ambientales
La exposicin a la luz ultravioleta B (UVB) se ha relacionado con el inicio de la
enfermedad en 30% de los pacientes y con las recadas en hasta 70%. En un paciente genticamente predispuesto se induce apoptosis anormal por migracin y
exposicin de las molculas intracelulares en la membrana extracelular (p. ej.,
Ro, La, nucleosomas, Sm y P ribosomal). Esto favorece que los autoantgenos
sean procesados por clulas presentadoras de antgenos o por las clulas autorreactivas que normalmente escapan de los mecanismos de autotolerancia, procesando el antgeno y presentndolo a los linfocitos T, adems de secretar citocinas
que incitan el dao tisular (figura 161).1,9
La infeccin por virus de EpsteinBarr (VEB) se ha involucrado en la gnesis
del LES y se ha encontrado con frecuencias anormalmente altas de forma latente

Lupus eritematoso sistmico

Luz UV

TGFb
Clulas
IL21
dendrticas
plasmocitoides INFa

Clula
apoptsica

Gentica
CPA
HLADR2, DR3
Deficiencia C1q,
C2, C4, Fcg R2A,
Fc gR3A, PDCD1, Exposicin AutoAg
PTPN22, CTLA4, de autoAg
IL10, MBL, IRF5

Infecciones
por VEB
Hormonas

Clula B
autorreactiva

Eliminacin inadecuada
Dao orgnico
Def. de complemento
Alt. Fc gR2A y Fcg R3A

TH17

IL1b
IL6
IL23

IL17

191

PMN

Clulas T

Procesamiento

Clula B
autorreactiva
o CPA
BLyS
Citocinas
Autoanticuerpos
(IL10, IFNa
quimiocinas
Complejos
Clulas
inmunitarios
plasmticas

Figura 161. Patogenia del lupus eritematoso sistmico.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

en las clulas B. Se desconoce si la infeccin por este virus induce hiperactividad


de las clulas B y formacin de autoanticuerpos o si el incremento del VEB en
estas clulas resulta de otros factores activadores (figura 161). La infeccin por
VEB induce la produccin de anticuerpos contra el antgeno nuclear1 del VEB
(EBNA1), que ocasionan una reaccin cruzada con los antgenos Ro, Sm B/B
y SmD1.10 Los hallazgos con otros agentes infecciosos no han sido consistentes.

PATOGENIA
El lupus se inicia en una fase preclnica en un individuo predispuesto, en quien
los factores ambientales desencadenan la produccin de autoanticuerpos. Los autoantgenos expuestos por las clulas apoptsicas inducen la produccin de interfern gamma y promueven la autoinmunidad al activar la presentacin de antgenos. La respuesta secundaria conlleva a la produccin de citocinas, un ambiente
proinflamatorio y la formacin de autoanticuerpos. Los complejos inmunitarios
circulantes son patognicos al depositarse en los tejidos, adems de que son depurados de forma defectuosa por las deficiencias del complemento y de los receptores de la fraccin cristalizable. Los complejos inmunitarios, las citocinas proinflamatorias, la lesin vascular y el estado protrombtico (asociado a anticuerpos

192

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

Cuadro 161. Correlacin entre las manifestaciones clnicas,


los anticuerpos y la asociacin con complejos inmunitarios
Manifestacin clnica
Lesiones cutneas

Nefritis

Artritis
Sistema nervioso central

Bloqueo cardiaco congnito y lupus neonatal


Prdidas fetales
Trombocitopenia
Linfopenia
Anemia hemoltica

Autoanticuerpos
AntiRo
AntiLa
AntiDNAds
AntiDNAds (proliferativa)
AntiC1q
Antinucleosomas
AntiSm (membranosa)
AntiRo
Idiotipo 16/6, 081 y GN2
AntiP ribosomal
AntiNR2
Antineuronal
AntiRo
AntiLa
Antifosfolpidos (AL, aCL)
Antiplaquetas
Antifosfolpidos
Antileucocitos
Antieritrocitos

Complejos inmunitarios

+
+

AntiNR2: antirreceptor de la NmetilDaspartato 2; AL: anticoagulante lpico; aCL: anticardiolipina.

antifosfolpidos) condicionan dao tisular y multiorgnico. En la figura 161 se


observan de manera simplificada los principales factores y clulas implicadas en
la patogenia del LES.
En el cuadro 161 se muestran las correlaciones descritas entre los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios de los pacientes con LES y su interpretacin clnica.1,11,12

MANIFESTACIONES CLNICAS
Generales
El malestar general, la fatiga, la fiebre y la prdida de peso son frecuentes. La fiebre puede representar actividad o ser secundaria a un proceso infeccioso. Se deben descartar los procesos malignos.

Lupus eritematoso sistmico

193

Cuadro 162. Clasificacin de las lesiones


cutneas especficas del lupus eritematoso
Lupus eritematoso cutneo agudo
Localizado
Lupus eritematoso cutneo subagudo
Anular
Lupus eritematoso cutneo crnico
Lupus eritematoso discoide (LED) clsico
S Localizado
S Generalizado
Lupus tumidus

Generalizado
Papuloescamoso (psoriasiforme)
LED hipertrfico (verrucoso)
Paniculitis lpica (lupus profundus)
Lupus eritematoso mucoso

Manifestaciones cutneas

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Son las ms frecuentes tanto al inicio como durante el curso de la enfermedad.


En el cuadro 162 se observa la clasificacin de las lesiones cutneas especficas
del LES. De 60 a 100% de los pacientes con LES tienen fotosensibilidad inducida
por luz UVB.
El exantema malar en alas de mariposa es la lesin cutnea aguda ms frecuente; remite sin dejar cicatriz y con frecuencia es fotosensible (figura 162).13
El depsito de complejos inmunitarios en la unin dermoepidrmica (banda lpica) demostrado por inmunofluorescencia en piel sana de pacientes con LES puede ser de utilidad para el diagnstico. Se relacionan los ttulos elevados de anti-

Figura 162. Exantema malar en alas de mariposa.

194

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

Figura 163. Lupus eritematoso cutneo.

cuerpos antinucleares (ANA) = 1:160, antiDNAds, antiRo/La e hipocomplementemia (C3 y CH50).


El lupus eritematoso cutneo subagudo se relaciona con LES en 50% de los
pacientes, pero slo 10% de los pacientes con LES lo presentan. Las lesiones se
presentan comnmente en zonas fotoexpuestas (hombros, antebrazos, cuello y
trax superior). Se originan como ppulas eritematosas de escama fina, que evolucionan hacia las formas psoriasiforme (figura 163) o anular. Se producen por
citotoxicidad mediada por anticuerpos y se relacionan con antiRo y antiLa.
El lupus eritematoso cutneo crnico se presenta con mayor frecuencia como
lupus eritematoso discoide (LED). El LED se puede presentar de forma aislada
o en 25% de los pacientes con LES. Con frecuencia afecta la cara, la piel cabelluda, el cuello y los pabellones auriculares, pero puede involucrar cualquier parte del cuerpo. Inicialmente las lesiones son rojoviolceas, bien definidas y con
escama que penetra en los orificios de los folculos pilosos. Al remitir producen
atrofia, alopecia cicatricial (permanente), hipopigmentacin, hiperpigmentacin
y telangiectasias.
La alopecia es una de las lesiones inespecficas del lupus ms frecuente; se asocia con exacerbaciones de la enfermedad o con el tratamiento farmacolgico,
pero se corrige al controlar la enfermedad, excepto cuando es secundaria a lesiones discoides. Son frecuentes las lceras orales o vaginales no dolorosas. Las erosiones en el septum nasal representan vasculitis y conllevan a perforaciones en

Lupus eritematoso sistmico

195

Figura 164. Livedo reticularis.

4% de los pacientes. El fenmeno de Raynaud se presenta en ~50% de los pacientes con LES, aunque no suele producir ulceraciones u hoyuelos.
Se pueden presentar lesiones cutneas vasculticas, como prpura palpable o
ulceraciones digitales, ndulos subcutneos, livedo reticularis (figura 164), hemorragias en astilla y lesiones palmares o plantares.

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Manifestaciones musculosquelticas
Las artralgias y la artritis son las manifestaciones ms frecuentes de la enfermedad y pueden afectar a 95% de los pacientes. Generalmente la artritis no es erosiva, es simtrica, afecta las pequeas articulaciones de las manos, los carpos y las
rodillas, y cursa con inflamacin y derrame escaso. La artritis, las tendinitis y en
ocasiones las subluxaciones pueden ocasionar deformidad articular, la cual suele
ser reversible, aunque se puede tornar fija, como en el caso de la artritis reumatoide. Este patrn deformante no erosivo se conoce como artritis de Jaccoud. Las
erosiones en gancho (en las cabezas de los metacarpianos) son tpicas. La enfermedad erosiva se presenta con mayor frecuencia en los sndromes de superposicin, principalmente con artritis reumatoide (rupus) y esclerosis sistmica.
Ante la inflamacin desproporcionada de una articulacin, en comparacin
con el resto, se debe sospechar la presencia de artritis sptica; hay que recordar
que la inmunosupresin puede evitar una respuesta sistmica adecuada, por lo
que ante la sospecha se debe realizar la aspiracin y el cultivo del lquido sinovial.

196

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

La tenosinovitis es una manifestacin precoz frecuente que puede ocasionar


rupturas tendinosas sbitas, incluso en ausencia de trauma significativo, principalmente en los hombres tratados con glucocorticoides.14
La osteonecrosis es una complicacin tarda en 5 a 12% de los pacientes con
LES. Afecta principalmente las cabezas femorales, los hombros y las rodillas,
aunque en 50 a 67% de los casos hay ms de un sitio afectado. Los factores de
riesgo para desarrollar esta condicin incluyen el uso de corticosteroides en algn
momento de la enfermedad, el fenmeno de Raynaud, la vasculitis, los mbolos
grasos y el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos (SAF).15 Ante la sospecha
de osteonecrosis se sugiere realizar una resonancia magntica nuclear (IRM) o
una gammagrafa. Las mialgias son frecuentes, en especial durante las exacerbaciones. La miopata inflamatoria se presenta en 5 a 11% de los pacientes y se debe
diferenciar de la miopata secundaria a medicamentos (hidroxicloroquina, glucocorticoides y estatinas).

Manifestaciones cardiovasculares
La pericarditis es la manifestacin cardiaca ms frecuente del LES. Los derrames
pericrdicos generalmente son asintomticos, de 20 a 30% de los casos cursan
con sntomas que van de leves a moderados y el tamponade es raro (< 1%). La
pericarditis se ha reportado en hasta 54% de los casos mediante ecocardiografa.16 El compromiso pericrdico es ms frecuente al inicio de la enfermedad y
durante los brotes (asociado con actividad). En el lquido hay abundantes leucocitos con predominio polimorfonuclear y glucosa baja, por lo que se debe diferenciar de infeccin bacteriana.
La enfermedad valvular es comn (15 a 60%); las autopsias la han reportado
en hasta 75% de los casos. Afecta por orden de frecuencia las vlvulas mitral, artica y tricuspdea. El engrosamiento valvular difuso es la lesin ms frecuente,
seguida de las vegetaciones, la regurgitacin y la estenosis. La endocarditis de
LibmanSacks, o endocarditis verrucosa atpica, es la lesin ms caracterstica
del lupus. Las lesiones valvulares izquierdas incrementan el riesgo de embolismo
en el sistema nervioso central, principalmente cuando se asocian con anticuerpos
antifosfolpidos.17
Los pacientes con LES padecen disfuncin endotelial y aterosclerosis prematura, condicionadas por el estado proinflamatorio crnico, los altos ndices de
dao y una terapia inmunosupresora poco agresiva.18,19 La incidencia de infarto
del miocardio se incrementa siete veces en las mujeres con LES de todas las edades.20 El compromiso miocrdico se presenta en < 5% de los pacientes y se asocia
con actividad.21 Se han implicado en el dao miocrdico la antirribonucleoprotena, el antimiocardio, el antiRo/SSA y los antifosfolpidos.

Lupus eritematoso sistmico

197

La afeccin del sistema de conduccin se presenta en 5 a 10% de los pacientes


con LES. Puede ser secundarias al LES, hipertensin arterial sistmica, enfermedad isqumica coronaria, disautonoma o frmacos (cloroquina). El bloqueo cardiaco congnito se asocia con la presencia de anticuerpos antiRo y antiLa (independientemente de la presencia de LES).
En ms de 80% de los pacientes se han reportado falla del ventrculo izquierdo,
cambios inespecficos en el segmento STT, anormalidades en la movilidad de
la pared y disminucin de la fraccin de eyeccin. Estas alteraciones se pueden
relacionar con lupus activo o inactivo.

Manifestaciones neuropsiquitricas
El LES puede afectar tanto el sistema nervioso central como el perifrico. El lupus neuropsiquitrico (LESNPS) se reporta en 14 a 75% de los pacientes, presentndose en 50 a 60% de ellos al inicio de la enfermedad o durante el primer ao.
Entre 40 y 50% se asocia a actividad generalizada y el resto representa complicaciones de la enfermedad o del tratamiento; es secundario a infecciones, a anormalidades metablicas o a efectos adversos de frmacos.22,23 En el cuadro 163 se
incluyen los sndromes neuropsiquitricos (NPS) asociados con el LES de acuerdo con el Colegio Americano de Reumatologa.24 Las manifestaciones neurol-

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Cuadro 163. Sndromes neuropsiquitricos asociados


a lupus eritematoso sistmico
LESNPS central

LESNPS perifrico

LESNPS focal

LESNPS difuso

Sndromes desmielinizantes
Enfermedad cerebrovascular
Cefalea
Mielopata
Disfuncin cognitiva
Meningitis asptica
Trastornos convulsivos
Estado confusional agudo
Trastornos de ansiedad
Trastornos del movimiento
Trastornos del humor
Psicosis

Sndrome de GuillainBarr
Neuropata autonmica
Mononeuropata
Miastenia gravis
Neuropata craneal
Plexopata
Polineuropata

Enfermedad cerebrovascular
Trastornos del
movimiento
Crisis convulsivas
Mielopata
Neuropata craneal
Polineuropata
Mononeuropata
Miastenia gravis
Neuropata autonmica
Sndrome de GuillainBarr
Plexopata

Estado confusional
agudo
Sndromes desmielinizantes
Cefalea
Disfuncin cognitiva
Psicosis
Meningitis asptica
Trastornos del humor
Trastornos de ansiedad

LESNPS: sndrome neuropsiquitrico relacionado con lupus. Adaptado de: The American College
of Rheumatology: Nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42:599608.

198

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

Cuadro 164. Factores de riesgo de los sndromes neuropsiquitricos


asociados a lupus eritematoso sistmico
Especficos del LES
LES activo, altos ndices de dao, anticuerpos antifosfolpidos persistentemente positivos
(aCL IgG/IgM y AL), valvulopata cardiaca, antecedente de LESNPS, enfermedad vascular cerebral previa, antiSm, antiRNP, antiRo y antidsDNA
No especficos de LES
Hipertensin, dislipidemia, edad, sexo masculino, hiperhomocisteinemia y enfermedad psiquitrica (depresin, trastorno psicolgico)
LESNPS: sndrome neuropsiquitrico relacionado con lupus.

gicas pueden ser secundarias a hipertensin, infecciones o meningitis asptica inducida por frmacos (antiinflamatorios no esteroideos: AINE).
En el cuadro 164 se muestran los factores de riesgo generales del LESNPS.23
La cefalea se ha observado en 32 a 95% de los pacientes, sin un patrn especfico y relacionada frecuentemente con seropositividad para antifosfolpidos.23
En 50 a 60% de los casos el evento vascular cerebral (EVC) aparece en los dos
o cuatro primeros aos despus del diagnstico. El infarto isqumico y el ataque
isqumico transitorio representan ms de 80% de las causas de EVC.23
La disfuncin cognitiva (principalmente en atencin, memoria visual y velocidad psicomotora) leve o moderada es comn, aunque se considera que en general
no se detecta; sin embargo, en 3 a 5% de los casos es grave.25,26 El estado confusional agudo tiene una incidencia acumulada de 2.9%.
De 54 a 63% de las crisis convulsivas se presentan en el primer ao despus
del diagnstico y se asocian con actividad hasta en 75% de los casos. Las convulsiones suelen ser aisladas, mientras que las crisis recurrentes (epilepsia) se reportan en 12 a 22% de los casos y casi siempre son tnicoclnicas generalizadas
(67 a 88%).23
La mielopata se reporta en 1 a 1.5% de los pacientes con LES. Se presenta
como mielitis transversa aguda (ms comn), mielopata longitudinal (> 4 segmentos medulares) o relacionada con enfermedad isqumica trombtica.23,27
La neuropata craneal se reporta en 1% de los pacientes y con mayor frecuencia produce neuropata ptica, que la mayora de las veces es bilateral (50 a 60%).
Otros nervios craneales afectados con frecuencia son el VIII y los oculomotores
(III, IV y VI).23
La psicosis lpica es rara; de 60 a 80% de los episodios se presentan al inicio
de la enfermedad o durante el primer ao. Se deben descartar otras causas, incluyendo la induccin por glucocorticoides (10% de los pacientes con prednisona
en dosis w 1 mg/kg).28 Los anticuerpos antiP ribosomal se han asociado a
LESNPS (psicosis).23,29
Los trastornos del movimiento son poco frecuentes; el principal es la corea.

Lupus eritematoso sistmico

199

Cuadro 165. Indicaciones para biopsia renal


Sedimento urinario nefrtico
Hematuria glomerular con proteinuria > 0.5 a 1 g/da
Hematuria glomerular con proteinuria < 0.3 a 0.5 g/da y complemento bajo o anticuerpos anti
DNAds positivos
Proteinuria > 1 a 2 g/da

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Las indicaciones para biopsia renal se muestran en el cuadro 165.32 La biopsia debe contener al menos 10 glomrulos para el anlisis mediante microscopio
de luz.33 El patrn de dao glomerular se muestra en el cuadro 166. En el cuadro
167 se incluye la clasificacin revisada de nefritis lpica de la Sociedad Internacional de Nefrologa y la Sociedad de Patologa Renal, publicada en 2004.33
Los ndices de actividad y cronicidad de las lesiones renales detectados en el
estudio histopatolgico estn implicados en el pronstico y el tratamiento. Las
lesiones agudas requieren un manejo inmunosupresor y antiinflamatorio agresivo, mientras que altos ndices de lesiones crnicas se relacionan con una menor
supervivencia. En el cuadro 168 se mencionan las lesiones que definen la actividad y la cronicidad.
La nefropata venooclusiva de pequeos vasos se asocia con los antifosfolpidos; se sospecha cuando la histopatologa demuestra la presencia de microangiopata trombtica y lesiones vasculares crnicas en pacientes con hipertensin
(frecuentemente grave), proteinuria (de leve a moderada) hematuria e insuficiencia renal.34
Los desrdenes del sistema nervioso perifrico se presentan como polineuropata (2 a 3%), mononeuropata (simple/mltiple) (0.5 a 1%), polirradiculopata

Cuadro 166. Patrn de dao glomerular


Patrn
Mesangial

Endotelial

Epitelial
Membranoso

Caractersticas
Acumulacin de complejos inmunitarios mesangiales. Clnicamente se observa hematuria microscpica y proteinuria subnefrtica con tasa de filtracin
glomerular conservada o reducida al mnimo
Se compone de leucocitos, dao endotelial y proliferacin endocapilar. Se
asocia a depsitos de leves a moderados de complejos inmunitarios y con
frecuencia se relaciona con proliferacin mesangial. La combinacin de
dao mesangiocapilar y dao membranoproliferativo es comn en fases
crnicas de la nefritis lpica. Clnicamente equivale a reduccin aguda en la
tasa de filtracin glomerular, hematuria y proteinuria de leve a moderada
Los podocitos se afectan por los anticuerpos y el complemento. Se observa
lesin en la pared capilar no proliferativa
Se asocia con proteinuria significativa en rangos nefrticos y reduccin gradual de la tasa de filtracin glomerular

200

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

Cuadro 167. Clasificacin de glomerulonefritis


asociada con lupus eritematoso sistmico (2004)
Clase I

Nefritis lpica mesangial mnima


Glomrulo normal por microscopio de luz. Depsitos inmunitarios mesangiales por inmunofluorescencia

Clase II

Nefritis lpica proliferativa mesangial


Hipercelularidad mesangial de cualquier grado o expansin de la matriz mesangial por microscopio de luz con depsitos inmunitarios mesangiales
Es posible observar depsitos subepiteliales o subendoteliales mediante el
microscopio electrnico, pero no mediante el microscopio de luz

Clase III

Clase III (A)


Clase III (A/C)
Clase III (C)
Clase IV

Clase IVS (A)


Clase IVG (A)
Clase IVS (A/C)

Nefritis lpica focal


Glomerulonefritis activa o inactiva focal, segmentaria o global endocapilar o
extracapilar que afecta < 50% de los glomrulos con depsitos inmunitarios subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales
Lesiones activas: nefritis lpica focal proliferativa
Lesiones activas y crnicas: nefritis focal proliferativa y esclerosante
Lesiones crnicas inactivas con cicatrices glomerulares: nefritis lpica focal
esclerosante
Nefritis lpica difusa
Glomerulonefritis activa o inactiva difusa, segmentaria o global endocapilar
o extracapilar que afecta 50% de los glomrulos con depsitos inmunitarios subendoteliales difusos con o sin alteraciones mesangiales. Se divide en difusa segmentaria (IVS) cuando w 50% de los glomrulos afectados tienen lesiones segmentarias y global difusa (IVG) cuando w
50% de los glomrulos afectados tienen lesiones globales
Lesiones activas: nefritis proliferativa segmentaria difusa
Lesiones activas: nefritis proliferativa global difusa
Lesiones activas y crnicas: nefritis proliferativa y esclerosante segmentaria
difusa

Clase IVG (A/C)


Clase IVS (C)

Lesiones activas y crnicas: nefritis esclerosante y proliferativa global difusa


Lesiones crnicas inactivas con cicatrizacin: nefritis esclerosante segmentaria difusa

Clase IVG (C)

Lesiones crnicas inactivas con cicatrizacin: nefritis esclerosante global


difusa

Clase V

Nefritis lpica membranosa


Depsitos inmunitarios subepiteliales globales o segmentarios por microscopia de luz y electrnica o inmunofluorescencia con o sin alteraciones
mesangiales
La clase V puede ocurrir en combinacin con las clases III o IV
La clase V puede mostrar esclerosis avanzada
Nefritis lpica con esclerosis avanzada
w 90% de los glomrulos esclerosados de forma global sin actividad residual

Clase VI

inflamatoria desmielinizante aguda o crnica (0.1%), miastenia gravis (0.1%) o


plexopata (< 0.1%).

Lupus eritematoso sistmico

201

Cuadro 168. Lesiones activas y crnicas


con base en el estudio histopatolgico
Lesiones activas
Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltrado leucocitario y con reduccin sustancial de la
luz capilar
Cariorrexis
Necrosis fibrinoide
Ruptura de la membrana basal glomerular
Medias lunas celulares o fibrocelulares
Depsitos subendoteliales identificables por microscopia de luz (asas de alambre)
Agregados inmunitarios intracelulares (trombos hialinos)
Lesiones crnicas
Esclerosis glomerular (segmentaria o global)
Adherencias fibrosas
Medias lunas fibrosas

En pacientes con LESNPS que requieren estudios de imagen se recomienda


la IRM de cerebro o de mdula espinal que incluya secuencias convencionales
(T1/T2 y FLAIR), imgenes de difusin y secuencias T1 con gadolinio.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Manifestaciones renales
La afeccin renal es una de las principales causas de morbilidad y admisin hospitalaria, dado que se presenta en 40 a 70% de los pacientes. Generalmente aparece en los primeros dos aos. La mitad de los pacientes cursan con alteraciones
asintomticas en el examen general de orina (hematuria y proteinuria). Se consideran de mal pronstico la raza afroamericana, la azoemia, la anemia, la falta de
respuesta al tratamiento inmunosupresor y los periodos de activacin con deterioro de la funcin renal.30,31

Manifestaciones pulmonares
La pleuritis es la manifestacin pleuropulmonar ms frecuente; generalmente es
asintomtica, aunque los sntomas pleurales pueden preceder meses o aos al
diagnstico de LES. El dolor pleurtico se presenta en 45 a 60% de los pacientes
y se ha reportado derrame pleural en hasta 50% de los casos (50 a 100% de las
autopsias).35 Con frecuencia es bilateral y puede cursar con dolor, tos seca, disnea
o fiebre. El lquido pleural es de tipo exudado y con predominio de polimorfonucleares; es posible demostrar en l anticuerpos antiDNA, clulas LE y ANA, y
niveles disminuidos de complemento hemoltico 50, C1q, C3 y C4.36,37

202

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

La neumonitis lpica aguda se presenta en 1 a 9% de los pacientes con LES


y tiene una alta mortalidad (~50% a pesar del tratamiento). Se observa habitualmente con tos productiva, esputo escaso, disnea, dolor torcico y fiebre. Durante
la exploracin es comn detectar estertores crepitantes basales y en casos graves
cianosis central. La mayora de los pacientes cursan con hipoxemia.35,37 Frecuentemente se asocia a antiDNA positivos en pacientes con LES activo y afeccin
multisistmica.36,38
La neumopata intersticial crnica difusa es una complicacin de inicio insidioso que se presenta en 3 a 13% de los pacientes y suele ser asintomtica.39
Se estima que la hipertensin arterial pulmonar (HAP) en LES tiene una prevalencia de 6 a 14%, con una frecuencia que se incrementa en asociacin con el
SAF; en la mitad de los casos no hay otra causa identificable. En 75% de los pacientes con LES o HAP se asocia el fenmeno de Raynaud.36 La hemorragia alveolar difusa se presenta en 1 a 5.4% de los pacientes; es potencial y casi siempre
fatal, con una mortalidad de 62 a 70% (78 a 100% en caso de infecciones concomitantes). Con frecuencia se asocia con actividad multisistmica (renal en 60 a
93%), antiDNA e hipocomplementemia.37 Cursa con fiebre, disnea, tos, esputo
sanguinolento y hemoptisis; no siempre se observa hemoptisis franca y es rpidamente progresiva (va de horas a pocos das).35 Se sospecha ante un descenso brusco de la hemoglobina y el hematcrito asociados a infiltrados pulmonares difusos
en la radiografa de trax.39 La capacidad de difusin pulmonar se puede incrementar por la presencia de sangre en los espacios alveolares. La tomografa computarizada muestra imgenes en vidrio esmerilado.35 La presencia de sangre franca en las vas areas en la fibrobroncoscopia con lquido sanguinolento o
serosanguinolento en el lavado broncoalveolar es indicativa del diagnstico, ms
an en presencia de macrfagos cargados con hemosiderina y ausencia de esputo
purulento y agentes infecciosos (tinciones y cultivos especficos).38

Manifestaciones gastrointestinales
Ocurren en 25 a 40% de los pacientes con LES. El sntoma ms frecuente es la
disfagia ocasionada por alteraciones en la motilidad esofgica, que se asocia con
fenmeno de Raynaud y antiRNP.40 Otras manifestaciones son el reflujo gastroesofgico que ocasiona esofagitis, espasmos, lceras esofgicas y candidiasis
esofgica en pacientes con uso de glucocorticoides o inmunosupresores. Las lceras ppticas se han reportado en 4 a 21% de los pacientes con LES. El dolor
abdominal ocurre en 30% de los pacientes y puede ser secundario a peritonitis,
vasculitis mesentrica con isquemia intestinal, pancreatitis y enfermedad inflamatoria intestinal. La vasculitis mesentrica puede durar das a semanas o presentarse como trombosis e infarto mesentrico.41

Lupus eritematoso sistmico

203

La pancreatitis se ha reportado en 2 a 8% de los pacientes en asociacin con


trombosis o vasculitis.42 La alteracin heptica ms frecuente en los pacientes
con LES es la elevacin de las enzimas hepticas, secundaria a actividad o consumo de frmacos.40,43 La fibrosis periarterial o lesiones en capas de cebolla en
el bazo son patognomnicas de LES.40

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Manifestaciones hematolgicas
La anemia es una afeccin comn que se presenta en la mayor parte de los pacientes en algn momento; las principales causas en los pacientes con LES se muestran en el cuadro 169.44
La anemia hemoltica autoinmunitaria es causada por autoanticuerpos contra
eritrocitos.
La leucopenia es una manifestacin comn que frecuentemente se asocia con
actividad. La linfopenia (< 1 500/mL) suele asociarse a actividad y anticuerpos
antilinfocitos. La neutropenia grave es poco frecuente.
La trombocitopenia leve (100 000 a 150 000/mL) se ha reportado en 25 a 50%
de los pacientes, de los cuales 10% tienen cuentas < 50 000/mL. La principal causa de trombocitopenia es mediada por anticuerpos, pero puede ser secundaria a
anemia hemoltica microangioptica o hiperesplenismo. Cuando se asocia a prpura trombtica trombocitopnica se caracteriza por trombocitopenia, anemia
hemoltica microangioptica (esquistocitos en sangre perifrica), dficit del sistema nervioso central, falla renal y fiebre.
La pancitopenia es poco frecuente y en general es resultado del tratamiento inmunosupresor, aunque puede ser secundaria al sndrome hemofagoctico.
Los anticuerpos antifosfolpidos (anticoagulante lpico, anticuerpos anticardiolipina y antib2 glucoprotena 1 positivos) son positivos en 30 a 40% de los
pacientes con LES, incrementan el riesgo de enfermedad trombooclusiva y se
asocian en ocasiones con el SAF. La edad mayor al inicio de la enfermedad y su
larga evolucin, el tabaquismo, los anticuerpos antifosfolpidos y los anteceden-

Cuadro 169. Causas de anemia en pacientes con lupus eritematoso sistmico


Enfermedad crnica
Prdidas sanguneas
Frmacos
Hiperesplenismo
Mielofibrosis
Anemia hemoltica autoinmunitaria (10%)
Deficiencias nutricionales

Hemlisis
Insuficiencia renal
Infecciones
Mielodisplasia
Anemia aplsica
Anemia hemoltica microangioptica

204

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

tes de nefritis se consideran factores de riesgo para trombosis en los pacientes con
LES.45 La hipocomplementemia (C3, C4 y CH50) se ha asociado con actividad;
sin embargo, puede ser secundaria a deficiencias congnitas. La deficiencia de
C4 es comn en los pacientes con nefritis lpica, por lo que los niveles de C3 se
correlacionan mejor con la actividad renal y son, por lo tanto, de gran utilidad
para monitorear la enfermedad.
Algunas neoplasias son ms frecuentes en el LES, incluyendo las hematolgicas (linfoma no Hodgkin) y los cnceres de mama, de pulmn y cervicouterino
(asociado a infeccin por virus del papiloma humano).46,47

DIAGNSTICO
Es predominantemente clnico. La adherencia estricta a los criterios de clasificacin del Colegio Americano de Reumatologa puede excluir del diagnstico a los
pacientes en etapas tempranas o con afeccin limitada.48 Los factores que predicen la evolucin a LES son la juventud, la alopecia, la serositis, el lupus discoide,
las pruebas de Coombs positivas, el antiSm y el antiDNA.49 Los ANA a ttulos
bajos pueden estar presentes en individuos sanos y en 10 a 35% de los mayores
de 65 aos de edad. Los ANA pueden estar presentes hasta nueve aos antes del
inicio de la enfermedad, lo que indica una fase preclnica.50 En presencia de datos
clnicos caractersticos los ANA negativos no excluyen el diagnstico y pueden
deberse a autoanticuerpos citoplsmicos (Ro y protena P ribosomal).
Los antiDNAds detectados al inicio de la enfermedad se han correlacionado
con un menor tiempo para causar dao crnico. Con frecuencia cursan con anticuerpos antifosfolpidos positivos, incluso en ausencia de SAF.51,52 En el cuadro
161 se incluyen algunas de las principales correlaciones entre manifestaciones
clnicas y anticuerpos. En el cuadro 1610 se reporta la frecuencia de diversos
autoanticuerpos en el LES.

Cuadro 1610. Frecuencia de autoanticuerpos


en el lupus eritematoso sistmico
Autoanticuerpo
AntiDNAds
AntiSm
AntiRo
AntiLa
AntiRNP
Antihistonas
Antiprotena P ribosomal

Porcentaje (%)
60 a 90
10 a 30
10 a 50
10 a 40
10 a 30
50 a 70
10 a 15

Lupus eritematoso sistmico

205

La vacunacin contra la influenza y el neumococo es esencial. A pesar del riesgo de exacerbaciones, las vacunas inactivas son seguras, aunque la respuesta inmunitaria puede ser limitada por el tratamiento inmunosupresor. Las vacunas con
virus vivos (sarampin, parotiditis, rubola y poliomielitis) estn contraindicadas en pacientes inmunosuprimidos o con administracin de prednisona en dosis
w 20 mg/da.53

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TRATAMIENTO
El LES es una enfermedad compleja cuyo tratamiento requiere reducir y controlar la inflamacin sistmica, detectar la actividad y controlarla a la mayor brevedad posible, evaluar la gravedad de la enfermedad y tratar las comorbilidades.
En pacientes con actividad leve sin compromiso de rganos mayores el tratamiento suele incluir AINE, antimalricos y glucocorticoides, mientras que en los
casos moderados o refractarios suelen requerirse inmunosupresores, como la
azatioprina, el micofenolato de mofetilo y el metotrexato. Los AINE son efectivos para el tratamiento de las manifestaciones musculosquelticas y en el caso
de serositis leve. Se debe considerar el riesgo de toxicidad gastrointestinal, renal
y cardiovascular.53
Los antimalricos (principalmente la hidroxicloroquina) se emplean para las
manifestaciones musculosquelticas y cutneas del LES. La hidroxicloroquina
es til para prevenir las exacerbaciones, mejorar la supervivencia, disminuir el
colesterol total y ejercer un factor protector contra trombosis.45,54
Los inmunosupresores se indican cuando hay compromiso de rganos principales, afeccin extensa refractaria de rganos menores (p. ej., la piel) o ante falla
o incapacidad para disminuir las dosis de corticosteroides a niveles aceptables
para su uso a largo plazo.
Los corticosteroides se emplean solos o combinados con agentes inmunosupresores para actividad de moderada a grave. Se debe evitar la toxicidad por glucocorticoides, por lo que la dosis se puede disminuir tras las primeras cuatro a seis
semanas de tratamiento. El empleo concomitante de inmunosupresores facilita
la disminucin de la dosis de glucocorticoides y disminuye la toxicidad. La proteccin contra osteoporosis se debe iniciar a la mayor brevedad posible.
La azatioprina suele iniciarse con dosis de 1 mg/kg/da hasta alcanzar un mantenimiento de 2 a 3 mg/kg/da. En la edad reproductiva tiene la ventaja de tener
un perfil de seguridad aceptable durante el embarazo.
El micofenolato de mofetilo se ha empleado para el tratamiento de nefritis lpica proliferativa, nefropata membranosa, enfermedad cutnea, trombocitopenia refractaria y hemorragia pulmonar en dosis de 1 a 3 g/da por 6 a 24 meses.

206

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

La ciclofosfamida generalmente se emplea por va intravenosa en presencia


de actividad de moderada a grave. La toxicidad de la ciclofosfamida se debe tomar en cuenta, incluyendo la toxicidad ovrica (25% en pacientes > 30 aos tras
v 7 pulsos y en 100% con w 15 pulsos, dependiendo de la dosis) y el incremento
del riesgo de infecciones (principalmente herpes zoster).
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico antiCD20 que produce
una disminucin drstica de los linfocitos B que dura de 4 a 12 meses. Se ha empleado en estudios no controlados de manifestaciones refractarias a tratamiento
(renal, sistema nervioso central, citopenias, serositis y SAF). Los protocolos empleados van de 375 mg/m2 por cuatro semanas a protocolos cortos, con 500 a
1 000 mg durante dos semanas.55
El metotrexato se recomienda como ahorrador de glucocorticoides en manifestaciones articulares y cutneas. La ciclosporina se emplea en nefropata lpica
membranosa en dosis de 1 a 2 mg/kg. Se ha reportado su efecto benfico en lesiones cutneas, trombocitopenia y anemia aplsica. La gammaglobulina intravenosa se ha empleado en manifestaciones graves de LES (trombocitopenia grave refractaria). El esquema ms frecuentemente empleado es de 400 mg/kg/da
durante cinco das consecutivos.
El tratamiento de la nefritis se debe basar en los hallazgos histopatolgicos,
las caractersticas clnicas y de laboratorio, y la identificacin de pacientes de alto
riesgo. En la figura 165 se observan las recomendaciones para el tratamiento de
la nefritis lpica proliferativa.56 El micofenolato de mofetilo es efectivo para la
induccin y el mantenimiento de la nefropata lpica proliferativa; sin embargo,
hacen falta estudios a largo plazo (w 10 aos); a pesar de esto, y de su menor toxicidad en comparacin con la ciclofosfamida, con frecuencia se emplea como primera opcin. No obstante, no est claro si el micofenolato de mofetilo es superior
a la azatioprina durante el mantenimiento.53,57 Los pacientes con nefropata
membranosa pueden responder a glucocorticoides solos o en combinacin con
ciclosporina o ciclofosfamida.53,58 La microangiopata trombtica relacionada
con anticuerpos antifosfolpidos puede mejorar con anticoagulantes e inmunosupresin agresiva.
En los pacientes con SAF se recomienda que ante el primer evento venoso o
trombosis arterial no cerebral ni coronaria se anticoagule con un INR de 2.0 a 3.0;
sin embargo, ante eventos arteriales algunos autores recomiendan una anticoagulacin ms intensa.59 En las trombosis recurrentes se recomienda anticoagulacin
con INR de 3.0 a 4.0, especialmente ante un perfil de alto riesgo (anticoagulante
lpico o anticardiolipina IgG a ttulos elevados o en presencia de ms de un anticuerpo).60
En las pacientes embarazadas con ttulos de moderados a altos de anticuerpos
antifosfolpidos, pero que no tienen el sndrome, se sugiere la profilaxis primaria
con cido acetilsaliclico en dosis bajas.61,62

Lupus eritematoso sistmico

207

Sospecha de nefropata lpica (examen de


orina, deterioro de la funcin renal)
Biopsia renal
Moderada a grave

Nefritis proliferativa (III/IV)

Grave

Deterioro renal (incremento en la creatinina


w 30% y proteinuria w 3.0 g/da o datos histolgicos de mal pronstico (medias lunas y
necrosis fibrinoide > 25% de los glomrulos,
ndice de cronicidad > 4, o cronicidad > 3 y
actividad > 10)

Micofenolato de mofetilo

Respuesta

Sin respuesta

Micofenolato de mofetilo
Azatioprina

Induccin
Ciclofosfamida
Glucocorticoides
(7 pulsos 0.5 a 1 g/m2 sc IV,
dosis alta IV
o 6 pulsos 500 mg IV)
Metilprednisolona
1 mg/da tres das o
prednisona 1 mg/kg/da
Sin respuesta
Respuesta
Mantenimiento
Prednisona 0.25 mg/kg
IECA, BATII

Micofenolato de mofetilo
Azatioprina
Ciclofosfamida IV
Rituximab
Inhibidores de calcineurina

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Figura 165. Recomendaciones para la nefritis lpica proliferativa.

Se ha reportado una reduccin de hasta 54% de las prdidas gestacionales con


la administracin de heparina asociada con AspirinaR en pacientes con LES asociado con SAF. El tratamiento debe continuar de 6 a 12 semanas posparto.53,63
En el LESNPS se deben excluir las causas no asociadas con el LES. Recientemente se publicaron las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), en las cuales se sugiere diferenciar los procesos inflamatorios de
los trombticos, aunque se reconoce que en algunos casos esto no es factible.
Cuando las manifestaciones se consideran secundarias a proceso inflamatorio/
neurotoxicidad (especialmente meningitis asptica, neuritis ptica, mielitis
transversa, neuropata perifrica, crisis convulsivas refractarias, psicosis y estado confusional agudo) y existe actividad lpica el tratamiento comprende glucocorticoides solos o en combinacin con inmunosupresores (azatioprina o ciclofosfamida).23,64 En los casos graves refractarios al tratamiento se pueden agregar
plasmafresis, gammaglobulina intravenosa y rituximab.23,65,66
En el cuadro 1611 se muestran las recomendaciones especficas para el
LESNPS.23
En casos asociados con antifosfolpidos (especialmente en EVC trombtico)
se recomiendan antiagregantes plaquetarios y anticoagulacin.67 Este tratamien-

208

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

Cuadro 1611. Tratamiento especfico del lupus neuropsiquitrico


Manifestacin

Manejo especfico en LES

Enfermedad cardiovascular

Prevencin secundaria del EVC isqumico/trombtico en pacientes con antifosfolpidos persistentemente positivos con anticoagulacin oral
En pacientes que cumplen los criterios del SAF se prefiere la
anticoagulacin oral intensa (INR 3.1 a 4.0) a largo plazo, a
pesar del incremento del riesgo de sangrado
Considerar tratamiento antiepilptico si existen evidencias de alto
riesgo para crisis recurrentes: enfermedad activa no controlada, anticuerpos antifosfolpidos, EVC previo o concurrente y
compromiso renal grave
Considerar el tratamiento anticoagulante en pacientes con antifosfolpidos persistentemente positivos con crisis convulsivas
persistentes a pesar de adecuado control de la actividad lpica con la terapia inmunosupresora
Aspirinar en pacientes con antifosfolpidos positivos o ancianos
diabticos y anticoagulacin en pacientes con SAF
Grupos psicoeducacionales
Los corticosteroides asociados a inmunosupresores son efectivos en hasta 70% de los casos
En casos refractarios o recurrentes se debe considerar el rituximab o la plasmafresis
Tratamiento cognitivoconductual
En psicosis aguda y en LESNPS generalizado o agudo es efectiva en 60 a 80% de los casos la combinacin de corticosteroides (1 mg/kg) y tratamiento inmunosupresor (ciclofosfamida
seguida de azatioprina)
En casos refractarios se debe considerar la administracin de
rituximab
Tratamiento de induccin: la metilprednisolona IV ms ciclofosfamida IV es ms efectiva que la metilprednisolona sola o las
dosis bajas de glucocorticoides
Tratamiento de mantenimiento: la inmunosupresin de menor
intensidad previene las recadas, que de hecho se presentan
en 50 a 60% de los casos
En casos graves resistentes a tratamiento se considera la administracin de rituximab
Dosis altas de corticosteroides solas o en combinacin con inmunosupresores (ciclofosfamida). Las recadas pueden requerir
inmunosupresin prolongada
Los corticosteroides solos o en combinacin con inmunosupresores son efectivos en 60 a 80% de los casos de moderados a
graves
En casos refractarios se emplea rituximab. Se deben considerar
la gammaglobulina intravenosa o la plasmafresis

Crisis convulsivas

Disfuncin cognitiva

Estado confusional agudo

Trastornos psiquitricos

Mielopata

Neuropata craneal (ptica)

Neuropata perifrica

LES: lupus eritematoso sistmico; EVC: evento vascular cerebral; SAF: sndrome antifosfolpidos;
INR: International Normalized Ratio; LESNPS: lupus neuropsiquitrico.

Lupus eritematoso sistmico

209

to tambin se ha empleado en neuropata ptica isqumica, corea y mielopata


refractaria a tratamiento inmunosupresor. La profilaxis primaria para EVC con
antiagregantes plaquetarios ha sido propuesta a partir de algunos estudios de
cohorte, pero no a partir de estudios aleatorizados en pacientes con antifosfolpidos persistentemente positivos a ttulos de moderados a altos.68
Para la serositis leve el tratamiento puede incluir AINE y en casos moderados
dosis intermedias de corticosteroides (prednisona en dosis de 10 a 20 mg/da). La
hidroxicloroquina se ha empleado como adyuvante del tratamiento a largo plazo
y en casos recurrentes. Si la resolucin es muy lenta se pueden agregar ahorradores de esteroides, como la azatioprina.

CONCLUSIONES
El LES es una enfermedad de curso y pronstico variables, con una clara predisposicin gentica, cuya autoinmunidad se desencadena tras el efecto de factores
ambientales an no bien esclarecidos. Este padecimiento se puede manifestar por
mltiples condiciones clnicas, as como por la expresin de marcadores sricos
diversos, cada uno de los cuales puede predecir incluso el curso de la enfermedad.
Sin duda, el lupus eritematoso sistmico implica un reto diagnstico, a pesar de
contar con criterios de clasificacin de la enfermedad; ms an, una vez concretado el diagnstico, el reto a seguir es la teraputica, tanto por la misma enfermedad como por las manifestaciones adversas del tratamiento mismo.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 16)

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Artritis reumatoide
Luis Manuel Amezcua Guerra

DEFINICIN

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La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica caracterizada por la inflamacin persistente de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales.
Con el tiempo pueden aparecer erosin sea, destruccin del cartlago articular
y prdida completa de la integridad de la articulacin. Adems, se pueden afectar
mltiples sistemas orgnicos.
La AR es la artropata inflamatoria ms comn, con una prevalencia de alrededor de 0.8% a nivel mundial. El comienzo suele ocurrir entre los 30 y los 40 aos
de edad. La AR es responsable de grandes gastos en salud, con un gran impacto
econmico debido al elevado nivel de deterioro funcional.

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
La etiologa de la AR no se conoce por completo. Existen pruebas de una compleja interaccin entre factores ambientales y genticos. La concordancia para el
desarrollo de AR entre gemelos monocigotos es de 30%; 80% de las personas de
raza blanca con AR expresan los alelos del complejo principal de histocompatibilidad clase II HLADR1 o DR4. La presencia de ciertos alelos de histocompatibilidad contenidos en los genes HLADRB1, frecuentemente conocidos como eptopes compartidos, confieren riesgo tanto para el desarrollo de AR como para el
desarrollo de una enfermedad ms agresiva; ms an, su presencia se asocia con
215

216

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 17)

una respuesta inmunitaria anmala contra diferentes pptidos citrulinados y la


produccin de anticuerpos contra pptidos cclicos citrulinados (antiCCP).
Se ha encontrado asociacin entre diferentes factores y la aparicin de AR, a
saber: sexo femenino (relacin mujerhombre de 3:1), antecedentes familiares
de AR, exposicin a silicatos y tabaquismo. En cambio, el consumo elevado de
vitamina D, t y el uso de anticonceptivos orales se han asociado a una disminucin del riesgo de AR. Es interesante mencionar que 75% de las mujeres con AR
tienen una mejora de la enfermedad durante el embarazo, pero con frecuencia
hay recurrencia en el posparto. Se considera que la combinacin de factores de
predisposicin y protectores en conjunto con el sustrato gentico son los responsables de la aparicin y el posterior desarrollo de la enfermedad.
La lesin articular de la AR comienza con la proliferacin de los macrfagos
y los fibroblastos en la membrana sinovial. Los linfocitos T (principalmente
CD4+) y B infiltran las regiones perivasculares, las clulas endoteliales proliferan
y se produce una extensa neovascularizacin. Con el tiempo el tejido sinovial inflamado comienza a crecer de manera irregular, formando un tejido invasivo que
cubre la zona. Ese tejido, denominado pannus, invade y destruye el cartlago y
el hueso. A partir de estos focos de proliferacin linfocitaria se liberan mltiples
citocinas, metaloproteasas y factores de crecimiento que ocasionan una mayor
destruccin de la articulacin y el desarrollo de complicaciones sistmicas.
El factor desencadenante de la enfermedad se desconoce. Se ha postulado que
un antgeno generado en el propio organismo o un estmulo externo, en particular
de Mycobacterium tuberculosis o de virus de EpsteinBarr, pueden ser cruciales
en la fase de inicio de la enfermedad. Dichos pptidos artritognicos seran procesados y presentados en molculas del eptope compartido, las cuales se caracterizan por una gran similitud de secuencia de aminocidos en las posiciones 69 a
74, que les permite presentar preferencialmente pptidos ricos en citrulina. El reconocimiento de estas molculas por parte de los linfocitos T CD4+ facilita la
cooperacin y activacin de linfocitos B para transformarse en clulas plasmticas productoras de anticuerpos, as como la activacin de macrfagos, con la consecuente produccin de mltiples mediadores inflamatorios.
Las principales citocinas proinflamatorias implicadas en la AR son el factor
de necrosis tumoral y las interleucinas (IL) 1, 5 y 17. Al mismo tiempo, se activan
las vas antiinflamatorias compensatorias en un intento por modular los fenmenos proinflamatorios, aunque son insuficientes; entre ellas destacan la produccin de citocinas antiinflamatorias, como IL10 e IL4, de antagonista del receptor de IL1 o de receptores solubles de TNF. Este medio, claramente
proinflamatorio, facilita la produccin de molculas efectoras, en particular metaloproteasas, como la estromelisina (MMP3) o la gelatinasa (MMP2), que son
crticas en la degradacin de las protenas de matriz constituyentes del cartlago
y el hueso subcondral.

Artritis reumatoide

217

PRESENTACIN CLNICA
El diagnstico de AR es eminentemente clnico. A menudo los pacientes inician
con dolor y tumefaccin en varias articulaciones, aunque un tercio de ellos tienen
formas de presentacin monoarticular u oligoarticular. En la mayora de los pacientes los sntomas son insidiosos y aparecen en semanas o meses, con frecuencia acompaados de anorexia, debilidad, astenia y ataque al estado general; alrededor de 15% de los casos comienzan con ms rapidez (en das a semanas).

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Afeccin articular
Las articulaciones afectadas sufren tumefaccin, dolor a la palpacin y calor. Las
ms afectadas son las que tienen una relacin sinovialcartlago ms elevada.
Existe un compromiso casi universal del carpo y de las articulaciones metacarpofalngicas (MCF) e interfalngicas proximales (IFP). El dao de las articulaciones MCF produce desviacin cubital de los dedos como consecuencia de la luxacin articular. Las lesiones en las IFP producen deformidades articulares por
dao al aparato tendinoso paraarticular, provocando dedos en cuello de cisne
cuando se presenta hiperextensin de la articulacin o deformidad en boutonnire si los tendones se luxan hacia la zona palmar. A nivel del carpo la tenosinovitis produce erosiones tempranas en el proceso estiloideo cubital, mientras que
en las etapas tardas se encuentra afeccin pancompartimental con anquilosis fibrosa del carpo. A nivel del pie,las articulaciones ms afectadas son las metatarsofalngicas (MTF); el dao anatmico crnico tiene una grave repercusin funcional para la marcha, con luxacin de las cabezas metatarsianas hacia la zona
plantar y deformidad de los dedos en garra, adems de deformidad en valgo de
la primera MTF.
Las articulaciones mayores tambin suelen sufrir dao. La rodilla se afecta
desde las etapas tempranas, generando contracturas en flexin que agravan ms
el dao articular. La coleccin de lquido en la cavidad articular de la rodilla puede llevar a la formacin de quistes de Baker, evidentes a nivel del hueco poplteo.
Una atencin especial merece el compromiso de la columna vertebral, el cual es
evidente en 30% de los casos. Su relevancia radica en el desarrollo de luxaciones
intervertebrales por ruptura ligamentaria; la ms frecuente es la luxacin atlantoaxial, con desplazamientos anteriores, posteriores o laterales del atlas, inestabilidad cervical y lesin de la mdula espinal.
Con frecuencia los msculos cercanos a las articulaciones inflamadas presentan atrofia, especialmente en etapas ms avanzadas de la enfermedad. Hay rigidez articular matutina de ms de 60 min de duracin a partir de que el paciente
inicia el movimiento. Con frecuencia se desarrollan contracturas en flexin, ya

218

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 17)

que los pacientes tratan de mantener las articulaciones flexionadas para minimizar el dolor que provoca la distensin de la cpsula articular. Puede haber febrcula, fatiga, astenia y otros sntomas sistmicos, en especial en la presentacin aguda.

Afeccin extraarticular
Las manifestaciones extraarticulares generalmente representan manifestaciones
de gravedad en la AR; se asocian con ttulos elevados de factor reumatoide (FR);
en ocasiones pueden constituir el signo principal de actividad de la enfermedad.

Ndulos reumatoides
Son lesiones casi exclusivas de los pacientes con FR positivo, que se presentan
en 20 a 30% de los casos. Son de consistencia firme, estn adheridos a planos profundos y suelen ser indoloros. El fenmeno inicial parece ser una vasculitis focal.
Pueden aparecer en cualquier rgano, pero habitualmente se localizan en zonas
sujetas a presin mecnica, como la bursa olecraniana y el codo, el tendn de
Aquiles y el occipucio; pueden aparecer en cualquier sitio: la esclertica, las
cuerdas vocales, el sacro o los cuerpos vertebrales.
Vasculitis reumatoide
Es ms frecuente en la AR grave y se asocia con ttulos altos de FR y disminucin
de los niveles sricos de complemento (por consumo perifrico inducido por formacin de complejos inmunitarios circulantes). La forma ms grave es la vasculitis necrosante, que puede afectar diversos rganos, como la piel (necrosis y ulceracin), el sistema nervioso (polineuropata o mononeuritis mltiple) o el
mesenterio (infarto visceral).
Manifestaciones pleuropulmonares
Son ms frecuentes en los varones. Las ms importantes incluyen:
S Pleuritis: es la manifestacin ms frecuente. No precisa tratamiento.
S Fibrosis pulmonar: se localiza en las bases. Se detecta en los estadios precoces por una alteracin de la capacidad de difusin pulmonar.
S Ndulos pulmonares: suelen localizarse en situacin perifrica y ser asintomticos. Se pueden cavitar y sobreinfectar. Cuando aparecen en pacientes
con neumoconiosis se denominan sndrome de Caplan.

Artritis reumatoide

219

S Bronquiolitis con obstruccin de pequeos bronquios y bronquiolos


(BOOP).
S Obstruccin de las vas respiratorias: causada por la artritis cricoaritenoidea
y los ndulos larngeos. Suele cursar con sensacin de cuerpo extrao en
la laringe y dolor.
Manifestaciones cardiacas
La pericarditis es la manifestacin cardiaca ms frecuente. El derrame pericrdico tiene caractersticas de trasudado. Los granulomas reumatoideos pueden infiltrar el sistema de conduccin y provocar bloqueos. La miocarditis y la endocarditis, cuando aparecen, suelen ser asintomticas.
Sistema nervioso
La compresin de los nervios perifricos por la sinovitis inflamatoria o por las
deformidades articulares es la manifestacin ms habitual; quiz la presentacin
ms frecuente sea con sndrome del tnel del carpo. La presencia de vasculitis se
asocia a neuropata perifrica y la subluxacin atlantoaxoidea puede comprimir
la mdula cervical.
Afectacin ocular

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Las manifestaciones ms frecuentes son las asociadas con el sndrome de Sjgren


secundario, que se manifiesta como queratoconjuntivitis seca (en 20% de los pacientes). La presencia de epiescleritis o escleritis es poco habitual (1%). La escleritis puede adelgazar la esclera hasta dar lugar a escleromalacia perforante.
Sndrome de Felty
Consiste en la asociacin de AR crnica, esplenomegalia y neutropenia. Es ms
frecuente en pacientes con AR de larga evolucin y niveles elevados de FR, ndulos subcutneos y manifestaciones sistmicas. Aunque se puede presentar sin inflamacin articular, suelen detectarse inmunocomplejos circulantes y consumo
sistmico del complemento. Estos pacientes tienen ms infecciones asociadas
con neutropenia y es posible encontrar otras manifestaciones, como adenomegalias, anemia, conteos plaquetarios bajos y fiebre.
Amiloidosis
Es una complicacin infrecuente de los pacientes con AR de larga evolucin. Se
puede afectar cualquier rgano, aunque habitualmente produce proteinuria, la

220

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 17)

cual puede alcanzar un rango nefrtico. Es secundaria al depsito de protena


amiloidea, que responde como reactante de fase aguda; se denomina amiloidosis
secundaria tipo AA.
Dao renal
Lo ms comn es que el dao renal se relacione en mayor medida con el empleo
de frmacos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), las sales de oro,
la Dpenicilamina o la ciclosporina A. Las sales de oro y la Dpenicilamina pueden dar lugar a una nefropata membranosa, mientras que el uso de antiinflamatorios puede dar lugar a nefropata tubulointersticial. La vasculitis asociada a AR
puede afectar al glomrulo por depsito de inmunocomplejos, produciendo glomerulonefritis membranosa o proliferativa. En pacientes de larga evolucin el
dao renal puede ser debido a amiloidosis.
Compromiso hematolgico
La anemia es multifactorial y se asocia tanto al proceso inflamatorio crnico
como a la deplecin de los depsitos tisulares de hierro. Se relaciona con el grado
de afectacin articular y es la manifestacin hematolgica ms frecuente.

CRITERIOS DE CLASIFICACIN
Recientemente el Colegio Americano de Reumatologa, en conjunto con la Liga
Europea contra el Reumatismo, public los nuevos criterios de clasificacin de
la AR.
Poblacin objetivo (quines deberan ser estudiados?):
1. Tener al menos una articulacin con inflamacin clnica.
2. La presencia de sinovitis no explicada por ninguna otra enfermedad.
Criterios de clasificacin para AR (suma de los siguientes tems):
a. Compromiso articular:
S Una articulacin grande (0 puntos).
S De 2 a 10 articulaciones grandes (1 punto).
S De una a tres articulaciones pequeas (2 puntos).
S De 4 a 10 articulaciones pequeas (3 puntos).
S Ms de 10 articulaciones, con al menos una articulacin pequea (5 puntos).

Artritis reumatoide

221

b. Serologa (al menos una prueba es necesaria para la clasificacin):


S FR negativo y antiCCP negativo (0 puntos).
S FR positivo bajo o antiCCP positivo bajo (2 puntos).
S FR positivo alto o antiCCP positivo alto (3 puntos).
c. Reactantes de fase aguda (es necesaria al menos una prueba para la clasificacin):
S Protena C reactiva (PCR) normal y velocidad de sedimentacin globular (VSG) normal (0 puntos).
S PCR anormal o VSG anormal (1 punto).
d. Duracin de los sntomas:
S Menos de seis semanas (0 puntos).
S Seis semanas o ms (1 punto).
Interpretacin: se requiere de al menos 6 puntos para clasificar a un paciente
como portador de AR.

PRUEBAS DIAGNSTICAS
No existe una prueba diagnstica que confirme en forma definitiva el diagnstico
de AR. Sin embargo, hay pruebas analticas que aumentan la certeza diagnstica
y otras que permiten seguir el control de la progresin de la enfermedad. Entre
las primeras estn el FR y los antiCCP, mientras que la PCR y la VSG son particularmente tiles en el seguimiento de la actividad inflamatoria.

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Factores reumatoides
Los FR son autoanticuerpos dirigidos contra varios determinantes antignicos de
la fraccin Fc de la inmunoglobulina G (IgG). Los FR se han asociado tradicionalmente con artritis reumatoide, siendo positivos en 75 a 90% de los pacientes;
sin embargo, pueden ser detectados en pacientes con otras enfermedades e incluso pueden estar presentes hasta en 5% de la poblacin general (dependiendo del
mtodo utilizado para su deteccin). Por convencin, el valor normal de una tcnica se estandariza en el punto de corte, en el que 95% de la poblacin sana sea
negativa para el FR; as, el valor vara dependiendo del tipo de ensayo utilizado.
En una dilucin en la que 95% de la poblacin sea negativa para FR, 70% de los
pacientes con artritis reumatoide sern positivos por aglutinacin de ltex, en
comparacin con 90% si se utiliza la tcnica de ELISA.
La prueba de FR es un instrumento muy sensible para artritis reumatoide, por
lo que en pacientes con una fuerte sospecha clnica su positividad apoya el diag-

222

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 17)

nstico; sin embargo, la presencia de FR aislado sin sustento clnico por ningn
motivo debe hacer sospechar artritis reumatoide, ya que es un hallazgo frecuente
en muchas otras enfermedades, tanto reumticas como no reumticas.
Los FR asociados con artritis reumatoide generalmente son especficos para
IgG, son de alta afinidad e incluyen isotipos de inmunoglobulina M, G, A y E;
en contraste, los asociados con otras enfermedades con frecuencia son de baja afinidad, son multivalentes y slo incluyen isotipos IgM. En la artritis reumatoide
se ha demostrado un papel patognico del FR, siendo un factor de prediccin de
la gravedad y participacin extraarticular de la enfermedad. En enfermedades diferentes a la artritis reumatoide, incluyendo los padecimientos infecciosos crnicos, la presencia de FR parece ser nicamente un epifenmeno, en especial en las
que cursan con poliglobulia, en la que el exceso de inmunoglobulinas circulantes
reacciona de manera cruzada como FR.

Anticuerpos contra pptidos


citrulinados cclicos (antiCCP)
La citrulina es un aminocido inusual resultante de la modificacin enzimtica
del residuo de la arginina. Slo se han descrito tres protenas citrulinadas en las
clulas de los mamferos, pero ninguna de ellas se expresa en el tejido sinovial
sano. Sin embargo, s se ha demostrado como paso final de otros procesos, como
la apoptosis celular. La citrulinacin que sufre la fibrina presente en el tejido sinovial de la AR es importante, pues podra explicar la localizacin de clulas productoras de fibrina y citrulina en el tejido sinovial inflamado de pacientes que padecen AR.
El desarrollo de pptidos sintticos que contienen citrulina ha permitido el desarrollo de una prueba de inmunoensayo enzimtico. Las primeras tcnicas eran
con pptidos lineales, luego se utiliz un pptido con estructura tridimensional
ms aproximada al antgeno que pueden reconocer in vivo, y es lo que se ha denominado como anticuerpos contra pptidos citrulinados cclicos (antiCCP) de
primera generacin. Recientemente se han seleccionado nuevos pptidos para
generar ensayos de segunda y tercera generaciones. La evidencia disponible coloca a los antiCCP de segunda generacin (antiCCP2) como los ms tiles en
trminos de sensibilidad y especificidad en la prctica clnica. La relevancia de
los anticuerpos antiCCP provienen de su aparicin precoz, pues diversos trabajos muestran su positividad en artritis de reciente comienzo que evolucionan a
AR, indicando que la citrulinacin y la produccin de autoanticuerpos antiCCP
son elaboradas precozmente en la AR.
En trminos generales, los ensayos antiCCP2 tienen una sensibilidad semejante a la de los FR (60 a 75%), pero con especificidades muy superiores (alrede-

Artritis reumatoide

223

dor de 95%). En estudios realizados en muestras de suero preservadas en congelacin se ha observado la presencia de antiCCP varios aos antes de la aparicin
clnica de la AR.

Velocidad de sedimentacin globular


A travs del tiempo la VSG ha sido la prueba ms utilizada para medir la inflamacin. Algunas protenas plasmticas, como el fibringeno, son sintetizadas en
abundancia durante la respuesta inflamatoria e interactan con la membrana de
los eritrocitos, ocasionando que stos se aglutinen y formen columnas (rouleaux); por ser ms pesadas que los eritrocitos individuales se sedimentan rpidamente en el fondo de una columna. Los valores normales que corresponden a
cada individuo se calculan de la siguiente manera:
S Hombres = edad en aos/2.
S Mujeres = edad en aos + 10/2.
Una VSG elevada usualmente indica la presencia de un proceso inflamatorio (infeccioso, inmunitario o neoplsico); sin embargo, debido a la amplia gama de factores que la modifican, slo debe ser considerada como una gua cruda sobre la
intensidad de un proceso inflamatorio subyacente. La VSG es un reflejo indirecto
de la concentracin de fibringeno plasmtico, el cual es producido en abundancia durante los procesos inflamatorios bajo el control de la IL1.

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Protena C reactiva
Su nombre se deriva de la capacidad de esta protena plasmtica para reaccionar
y precipitar el polisacrido somtico C del neumococo. Es sintetizada principalmente en los hepatocitos bajo el control de la IL6 y, en menor grado, del factor
de necrosis tumoral. La sntesis de novo de PCR comienza seis horas despus de
iniciado el estmulo inflamatorio, alcanzando su pico a las 24 o 72 h, con una vida
media plasmtica de aproximadamente 19 h; una vez finalizado el estmulo de
la IL6 la PCR retorna a sus valores normales en aproximadamente una semana.
La concentracin media de PCR en sujetos sanos es de 8 mg/L o menos, pero tiene la capacidad de incrementar su produccin ms de 10 000 veces. Todas las tcnicas cuantitativas detectan directamente la cantidad de PCR en suero, pero las
ms recientes (tcnicas de alta sensibilidad) permiten detectar variaciones mucho
ms pequeas; stas se reportan en miligramos sobre litros, mientras que las tcnicas tradicionales lo hacen en miligramos sobre decilitros. La cuantificacin de

224

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 17)

PCR de alta sensibilidad es el mtodo idneo para predecir el riesgo de eventos


trombticos arteriales.
La PCR es uno de los indicadores ms precoces y precisos de inflamacin; su
uso ha ido desplazando cada vez ms a la VSG como reactante de fase aguda. En
general, cuando la PCR es < 10 mg/L indica procesos inflamatorios leves, como
gingivitis, angina de pecho o ejercicio vigoroso. Las elevaciones moderadas (de
10 a 100 mg/L) se encuentran en el infarto agudo del miocardio, la pancreatitis,
las infecciones de las mucosas (bronquitis y cistitis) y en la mayora de las enfermedades reumticas. Una concentracin > 100 mg/L debe hacer sospechar infeccin bacteriana aguda grave (de 80 a 85% de los casos), trauma mayor (incluyendo quemaduras extensas) o vasculitis sistmica.

RADIOLOGA
La radiologa simple contina siendo un mtodo de diagnstico til, muchas
veces irreemplazable, en la evaluacin de pacientes con artritis reumatoide. Los
estudios son sencillos, no invasivos y de costo relativamente bajo. Lo que se observa en las radiografas son los cambios resultantes del proceso inflamatorio
crnico que se presenta en las articulaciones. Se puede detectar edema de partes
blandas, alteraciones en la densidad mineral sea, disminucin del espacio articular cuando hay compromiso del cartlago hialino o del fibrocartlago, erosiones
de diferentes tipos, mal alineamiento articular y, en casos graves, destruccin
completa de la articulacin.
El ultrasonido musculosqueltico y la resonancia magntica han mostrado recientemente ser modalidades de imagen avanzada superiores a la radiologa convencional en la deteccin temprana del compromiso musculosqueltico en la AR.
Por desgracia, su disponibilidad an es limitada.

Tratamiento
La destruccin articular en la AR tiene lugar a las pocas semanas del comienzo
de los sntomas y el inicio precoz del tratamiento retarda la progresin de la enfermedad. Por lo tanto, es importante hacer el diagnstico e iniciar el tratamiento
lo ms pronto posible. El objetivo teraputico consiste en preservar la funcin articular y la calidad de vida, minimizar el dolor y la inflamacin, proteger las articulaciones y controlar las complicaciones sistmicas.
El manejo teraputico de la AR comprende medidas farmacolgicas, educacin, fisioterapia, rehabilitacin, adaptacin ocupacional, abordaje ortopdico y
ciruga.

Artritis reumatoide

225

Farmacoterapia
Los AINE, los salicilatos o los inhibidores de la ciclooxigenasa2 se usan en principio para reducir el dolor y la tumefaccin de las articulaciones. Sin embargo,
debido a que no modifican la evolucin de la enfermedad, no se deben administrar en monoterapia. Los pacientes con AR tienen un riesgo doble de sufrir complicaciones con los AINE, en comparacin con los pacientes con osteoartrosis,
adems de que se debe controlar la aparicin de sntomas gastrointestinales. Los
inhibidores de la ciclooxigenasa2 se deben usar con precaucin, debido a sus
potenciales efectos adversos a nivel cardiovascular.

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Glucocorticoides
Administrados en dosis no mayores de 10 mg de prednisona diarios son altamente
eficaces para el alivio de los sntomas de la AR y pueden retrasar la lesin articular. Se deben usar dosis mnimas debido al elevado riesgo de efectos colaterales,
como osteoporosis, cataratas, sndrome de Cushing e hiperglucemia. Se recomienda que los pacientes tratados con glucocorticoides reciban 1 500 mg de calcio y de 400 a 800 UI de vitamina D diarios. Si una sola articulacin provoca una
discapacidad importante se puede recurrir a una intervencin segura y eficaz, que
consiste en la inyeccin intraarticular de glucocorticoides, aunque los efectos son
temporales. Los esteroides sistmicos suelen usarse como tratamiento de transicin durante el periodo en el que no se ha obtenido una respuesta satisfactoria con
los frmacos modificadores de la enfermedad (FARME).
Los FARME deben ser considerados para todos los pacientes con AR. La aceptacin, la gravedad de la enfermedad, la experiencia del mdico y la presencia de
diversas comorbilidades guan la eleccin de la medicacin.
Los medicamentos ms utilizados son el metotrexato, la hidroxicloroquina, la
sulfasalazina y la leflunomida. Cada vez hay mayor evidencia de que los FARME
son ms eficaces que los regmenes de un solo frmaco. Las mujeres en edad frtil
deben recibir tratamiento anticonceptivo, dado que los FARME pueden ser peligrosos para el feto.
La llegada de agentes biolgicos durante la ltima dcada ha supuesto un cambio en el paradigma del tratamiento de la AR. El etanercept es una protena de
fusin soluble del receptor de TNF. En algunos trabajos sus efectos a largo plazo
son comparables con los del metotrexato, pero alivia los sntomas con mucha mayor rapidez, es decir, en alrededor de dos semanas.
El infliximab, otro antagonista TNF, es un anticuerpo quimrico antiTNF.
Los pacientes que no han respondido bien al metotrexato responden mejor con
infliximab que con el placebo. El adalimumab tambin es un anticuerpo recombinante humano que se sinergiza cuando se combina con metotrexato. Los antago-

226

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 17)

nistas TNF conllevan un riesgo de infeccin mayor, en especial la reactivacin


de la tuberculosis.
El anakinra es un antagonista del receptor de IL1 recombinante. Varios trabajos aleatorizados y controlados han demostrado que es ms efectivo que el placebo cuando se administra solo o en combinacin con el metotrexato. Los efectos
adversos son irritacin cutnea en el sitio de la inyeccin, mayor riesgo de infeccin y leucopenia.
Existen otros abordajes biolgicos, como la deplecin de linfocitos B a travs
de anticuerpos monoclonales antiCD20 (rituximab), la inhibicin de la segunda
seal de activacin de linfocitos T (abatacept) y el antagonismo de la IL6 (tocilizumab).

Terapias adyuvantes
Existen otros tratamientos no farmacolgicos, como el suplemento de la dieta
con cidos grasos esenciales, que surten beneficios, como la fisioterapia y el ejercicio. A corto plazo se obtienen beneficios de la educacin y el abordaje multidisciplinario del paciente. Cuando el dolor es inaceptable, la prdida de la movilidad
es importante o el deterioro funcional es grave se debe considerar el tratamiento
quirrgico.

PRONSTICO
Los factores de prediccin de una evolucin desfavorable en los primeros estadios de la AR incluyen un puntaje funcional relativamente bajo al comienzo de
la enfermedad, estado y nivel de escolaridad bajos, antecedentes familiares de
AR y compromiso precoz de muchas articulaciones. El pronstico es peor en los
pacientes con VSG o PCR elevados al comienzo de la enfermedad, FR o anti
CCP positivos y alteraciones radiolgicas tempranas.
El ndice de mortalidad estandarizada por todas las causas para los pacientes
con AR, en comparacin con la poblacin general, es de 1.6, pero puede disminuir con el uso prolongado de FARME, en particular metotrexato.

CONCLUSIONES
La AR es una enfermedad sistmica inflamatoria con afeccin persistente de la
membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales. El inicio de este padeci-

Artritis reumatoide

227

miento es de causa multifactorial; sin embargo, no queda duda alguna del papel
primordial que desempea el sistema inmunitario en la perpetuacin del proceso
inflamatorio. Actualmente se cuenta con criterios de clasificacin de la enfermedad, con el fin de disminuir el riesgo de retraso en el manejo de los pacientes afectados; de este modo, en conjunto con el gran arsenal teraputico, los objetivos se
centran en evitar la progresin del padecimiento y mejorar la funcionalidad de
los pacientes.

REFERENCIAS

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

1. American College of Rheumatology Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46:328346.
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and recommendations using antiTNFalpha inhibitors. Grupo de Estudio de Nuevas Terapias de Enfermedades Reumticas (GENTE). Rev Invest Clin 2009;61:252266.
3. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al.: Rheumatoid arthritis classification criteria. An
American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative
initiative. Arthritis Rheum 2010;62:25692581.
4. Klippel JH (ed.): Primer on the rheumatic diseases. 13 ed. Nueva York, Springer Science
+ Business Media, 2008.
5. Martnez EP (ed): Introduccin a la reumatologa. 4 ed. Mxico, Intersistemas, 2008.

228

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 17)

18
Esclerosis sistmica
Anglica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca

La esclerosis sistmica (ES) es una enfermedad multisistmica compleja autoinmunitaria del tejido conectivo que tiene como caractersticas principales la fibrosis extensa de la piel y los rganos internos, alteraciones vasculares y autoanticuerpos contra diversos antgenos celulares.1,2

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EPIDEMIOLOGA
La epidemiologa ha sido difcil de establecer, dada la heterogeneidad de la enfermedad y la falta de criterios de clasificacin y diagnstico ampliamente aceptados. La prevalencia vara de 50 a 300 casos por cada milln de personas y la incidencia va de 2.3 a 22.8 casos por cada milln al ao.3 Es ms frecuente en las
mujeres, con una proporcin de 3 a 14:1, y es ms comn su inicio entre los 30
y los 50 aos de edad. En comparacin con las personas de raza blanca, los afroamericanos tienen una mayor incidencia, menor edad al inicio de la enfermedad,
mayor frecuencia de afeccin cutnea difusa y fibrosis pulmonar, y peor pronstico.4,5

ETIOLOGA
Factores genticos
La influencia de los factores genticos se ha apoyado en la tendencia familiar a
padecer ES, la frecuente presencia de otras enfermedades autoinmunitarias en los
229

230

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

miembros de la familia y las diferencias entre razas y grupos tnicos. La concordancia entre gemelos monocigticos y dicigticos es < 5%.
La asociacin de ES con polimorfismos de HLA es dbil, pero consistente y
reproducible en diferentes poblaciones, incluyendo HLADR5/11 y DR3 en caucsicos y HLADR2 en japoneses e indios choctaw de Oklahoma.
Existen fuertes asociaciones entre los haplotipos HLA y los anticuerpos especficos.
Existen anticuerpos antitopoisomerasa 1 (antiScl 70) con HLA DRB1*1104
y DPB1*1301 en caucsicos, los DQB1*0301 y DPB1*1301 en afroamericanos y
los DR2 en japoneses (DRB1* 1502, DQB1*0601 y DPB1*090) en indios choctaw (DRB1*1602, DQB1*0301 y DPB1*1301), as como anticuerpos anticentrmero con HLA DQB1*0501 y otros DQB1.6
Los polimorfismos de un nico nucletido se han encontrado en el factor de
crecimiento transformante beta (TGFb), la protena quimioatrayente de monocitos1 (MCP1), la interleucina (IL) 1a, el factor de necrosis tumoral (TNF) y
la enzima convertidora de angiotensina. Estn en curso investigaciones acerca de
mutaciones en el gen de la fibrilina1.

Virus
Se ha descrito la presencia de anticuerpos contra citomegalovirus (CMV) en el
suero de pacientes con ES. El mimetismo molecular se ha propuesto como mecanismo etiopatognico, dado que en algunos pacientes los anticuerpos antitopoisomerasa 1 presentan reaccin cruzada con protenas derivadas del CMV; esta
ltima tambin ha sido descrita en parvovirus B19.7
El mimetismo molecular tambin se ha considerado, dado que un pequeo nmero de clulas maternas circulantes se han detectado en 72% de los pacientes
con ES, las cuales perecen infiltrar la piel y otros tejidos afectados.

Factores ambientales
Se han presentado brotes de enfermedades multisistmicas similares a la ES que
han sido relacionados con factores ambientales, como el sndrome de aceite txico (consumo de aceite de colza contaminado en Espaa) y el brote del sndrome
eosinofiliamialgia (suplementos dietticos de triptfano, EUA, 1989). La frecuencia de ES es mayor en los hombres con exposicin ocupacional a polvo de
slice; otras asociaciones anecdticas incluyen cloruro de polivinilo, tricloroetileno, pesticidas, tintes de cabello, solventes orgnicos, radioterapia, frmacos
(bleomicina y pentazocina) y cocana.7,8

Esclerosis sistmica

231

ETIOPATOGENIA
Es compleja, pero muestra cuatro caractersticas principales: dao vascular, inflamacin, autoinmunidad y fibrosis. En estadios tempranos existe dao microvascular, infiltrados de clulas mononucleares y lento desarrollo de fibrosis. En
estadios ms avanzados existen redes densas de colgena en la dermis, prdida
de clulas y atrofia.1,7

Vasculopata

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El dao vascular es un evento multiorgnico precoz en la ES que afecta los vasos


pequeos (en especial las arteriolas) y medianos.9 Los posibles factores que desencadenan la activacin del endotelio incluyen los autoanticuerpos dirigidos
contra clulas endoteliales, los virus vasculotrpicos y las citocinas proinflamatorias.7
Los cambios vasculares tienen tres fases:
1. Las clulas endoteliales daadas se activan e incrementan la produccin de
endotelina1 (ET1) y disminuyen la produccin de prostaciclina, lo que
condiciona vasoconstriccin inicialmente reversible y disfuncin endotelial.7,911
2. Incremento de las molculas de adhesin. Los episodios de isquemiareperfusin involucran la adhesin de plaquetas y neutrfilos al endotelio.
Las plaquetas liberan tromboxano A2, factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) y TGFb, los cuales potencian la vasoconstriccin y
contribuyen a la activacin de los fibroblastos. El TNF y la IL1, que incrementan la expresin de molculas de adhesin, y la IL8 aumentan el reclutamiento de neutrfilos y monocitos.
3. Generacin de especies reactivas de oxgeno. El dao endotelial est mediado por radicales superxido producidos por neutrfilos y clulas endoteliales va hipoxantinaxantina oxidasa, que inhiben la liberacin de xido
ntrico (ON), prostaciclina, activador tisular del plasmingeno y protena
S, ocasionando un descontrol del tono vascular.7,911
El mecanismo especfico que condiciona apoptosis de las clulas endoteliales no
se conoce, aunque se ha propuesto que se produce a partir de agentes infecciosos,
clulas T citotxicas, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, anticuerpos anticlulas endoteliales y estrs oxidativo derivado de episodios de isquemiareperfusin. Las clulas dendrticas y los macrfagos fagocitan las clulas
apoptsicas y presentan los antgenos a los linfocitos T CD8+; despus se activan

232

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

la va alternativa del complemento y la cascada de la coagulacin, perpetuando


el dao endotelial.7,9 Paulatinamente proliferan las clulas del msculo liso vascular y se activan los fibroblastos.7,911 La hipertrofia de la ntima y la fibrosis de
la adventicia causan un estrechamiento progresivo de la luz del vaso. La prdida
de la microvasculatura conlleva a hipoxia tisular crnica, que induce la produccin de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Existen alteraciones en la vasculognesis que ocasionan reduccin del nmero de clulas progenitoras endoteliales, lo que compromete el proceso de reparacin vascular.7,9 En la
figura 181 se observa de forma simplificada la patognesis de la vasculopata.

Inflamacin y autoinmunidad
La activacin de las clulas endoteliales y la apoptosis llevan a inflamacin y activacin de los linfocitos T y B y de los macrfagos, as como a la produccin de
citocinas y activacin de los fibroblastos.12 Las clulas mononucleares que infiltran los tejidos son predominantemente CD3+ y CD4+, y expresan marcadores de
activacin, como CD45, HLADR y receptor de IL2. En los pulmones se observa un predominio de linfocitos T CD8+ y de clulas g/d.13,14 Los linfocitos T
CD4+ circulantes expresan receptores de quimiocinas y molculas de adhesin,
lo que incrementa su adhesin al endotelio y a los fibroblastos.15 Los linfocitos
T observados en las lesiones muestran polarizacin a Th2 y oligoclonalidad, lo
que sugiere una respuesta a un antgeno. La respuesta Th2 secreta las citocinas
IL4, IL5 e IL13, las cuales tienen un efecto profibrtico al estimular la sntesis
de colgena y la diferenciacin de miofibroblastos, as como al inducir la produccin de TGFb y la acumulacin de matriz extracelular.1,16 En contraste, la respuesta Th1 produce interfern gamma (IFNg), que tiene efectos antifibrticos, es
el principal regulador de la expresin de genes de colgena e inhibe la proliferacin
y la activacin de fibroblastos, as como la diferenciacin de miofibroblastos.
La funcin de los linfocitos B se altera y la activacin crnica conduce a produccin de autoanticuerpos, sntesis de IL6 que activa directamente a los fibroblastos y sntesis de colgena.
En pacientes con ES se han encontrado niveles elevados de factor activador
y de supervivencia de linfocitos B (BAFF) en suero y en tejidos lesionados, como
la piel.1,16

Fibrosis
Constituye la caracterstica patolgica de la ES. La fibrosis es secundaria a la activacin sostenida de los fibroblastos y a la respuesta amplificada de los mismos,

Esclerosis sistmica

Isquemiareperfusin
y radicales libres

Factores
desencadenantes

233

Autoanticuerpos

Respuesta inmunitaria
Clulas T
citotxicas/citocinas

Dao microvascular y apoptosis


de clulas endoteliales

Disfuncin endotelial
Disminucin de PGI2 y ON, aumento de ET1
Vasoconstriccin; isquemiareperfusin; radicales de
oxgeno, alteracin en la expresin de genes endoteliales

Activacin

Aumento de coagulacin/
disminucin de fibrinlisis
(depsito de fibrina y trombosis)

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Proliferacin de la ntima
y estrechez del vaso

Destruccin

Vasculognesis
insuficiente

Hipoxia, isquemia
y dao tisular
Figura 181. Patognesis de la vasculopata.

con excesiva produccin y acumulacin de colgena y otras protenas de matriz


extracelular; esto a su vez favorece la secrecin de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, as como la diferenciacin a miofibroblastos.1,17 Los miofibroblastos se derivan de los fibroblastos, que sintetizan colgena, TGFb, inhibidores de metaloproteasas y otros componentes de la matriz extracelular. Su
principal funcin es la contraccin del tejido de granulacin durante la reparacin
fisiolgica de las heridas; en la fibrognesis patolgica persisten en el tejido lesionado formando una matriz extracelular (ME) excesivamente contrada.

234

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

Cuadro 181. Molculas implicadas en la etiopatogenia


de la fibrosis en esclerosis sistmica
Molcula

Clula productora

TGFa
PDGF
CTGF
IL4, IL13
IL6
Quimiocinas (MCP1, MCP3)

Clulas inflamatorias, plaquetas, fibroblastos, macrfagos


Plaquetas, macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales
Fibroblastos
Linfocitos Th2, mastocitos
Macrfagos, linfocitos B, linfocitos T, fibroblastos
Neutrfilos, clulas epiteliales, clulas endoteliales, fibroblastos

Endotelina1

Clulas endoteliales

En el cuadro 181 se observan las principales molculas implicadas en la fibrosis de la ES. El TGFb es el principal regulador de la fibrognesis fisiolgica
y la fibrosis patolgica; su activacin est mediada por integrinas, trombospondinas y enzimas proteolticas.19 En el cuadro 182 se enumeran los principales
efectos profibrticos del TGFb. Al unirse a su receptor TGFb tipo II se desencadena una cascada de seales intracelulares que involucran protenas de sealizacin llamadas Smads, que al activarse inducen la transcripcin de genes.17 El
factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) est implicado en procesos
como la angiognesis y est elevado en los pacientes con ES, lo cual se correlaciona con la extensin de la fibrosis en la piel y los pulmones.20 El PDGF es producido por plaquetas, clulas endoteliales y fibroblastos; funciona como un
potente mitgeno y molcula de quimioatraccin para fibroblastos, induce la sntesis de colgena, fibronectina y proteoglucanos, y estimula la secrecin de TGF
b1 e IL6. Los fibroblastos de pacientes con ES tienen una elevada expresin de
PDGF y receptor de PDGFb.17 La IL4, la IL6 y la IL13 estn elevadas en
pacientes con ES, y se sabe que estimulan la proliferacin y la quimiotaxis de los
fibroblastos, la sntesis de colgena y la produccin de TGFb, CTGF e inhibido-

Cuadro 182. Actividades fibrognicas del TGFb


Recluta monocitos
Estimula sntesis de colgena, fibronectina, proteoglucanos, elastina y TIMP, e inhibe las metaloproteasas
Estimula la proliferacin de fibroblastos y la quimiotaxis
Induce la produccin de CTGF; bloquea la sntesis y actividad del IFNg
Estimula la produccin de ET1
Estimula la expresin de receptores para TGFa y PDGF
Promueve la diferenciacin fibroblastomiofibroblasto y monocitofibrocito
Inhibe la apoptosis de fibroblastos

Esclerosis sistmica

235

res de metaloproteasas. Las quimiocinas como MCP1 y MCP3 favorecen la


respuesta inmunitaria de Th2.21 Los estudios indican que los fibroblastos son resistentes a los efectos del IFNg en la ES.22
Los pericitos activados pueden diferenciarse en fibroblastos y miofibroblastos, ocasionando dao microvascular y fibrosis.17 En ciertas condiciones, como
la influencia del TGFb, las clulas epiteliales pueden transformarse en fibroblastos, lo cual ocurre en patologas como cncer, fibrosis renal y fibrosis pulmonar idioptica. Los fibrocitos son clulas del mesnquima CD34+ presentes en la
sangre perifrica que sintetizan colgena y funcionan como clulas presentadoras de antgenos; expresan receptores de quimiocina CCR3, CCR5 y CXCR4 con
lo que se acumulan en tejidos especficos. Estas clulas viajan hacia el tejido lesionado, en donde se especializan en fibroblastos y miofibroblastos, contribuyendo a la progresin de la fibrosis. La expresin del gen de colgena y la acumulacin de ME son procesos regulados por mediadores paracrinos y autocrinos,
contacto entre clulas, hipoxia y contacto de las clulas con la ME. El Sp1, el
Ets1, el Smad3, el factor de unin a CCAAT y el Egr1 estimulan la transcripcin
de la colgena, mientras que Sp3, C/EBP, YB1, cKrox, Fli1, p53 y PPARg la
suprimen. Las alteraciones en la expresin, actividad o interacciones entre los
factores de transcripcin y defectos en la supresin de respuestas fibrognicas
contribuyen a la activacin persistente de los fibroblastos en la ES.18

CLASIFICACIN

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La clasificacin de la ES se observa en el cuadro 183.7,23

CUADRO CLNICO
Los sntomas constitucionales, como fatiga y letargo, son comunes, en especial
en las fases iniciales de la enfermedad.7

Manifestaciones cutneas
La ES limitada tiene una evolucin insidiosa; los cambios en la piel se limitan
generalmente a las manos y la cara (figura 182); en ocasiones se extiende hasta
el cuello y los antebrazos. La ES difusa es rpidamente progresiva; suele iniciar
con edema de tejidos blandos (manos, carpo y miembros plvicos) de predominio

236

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

Cuadro 183. Clasificacin de la esclerosis sistmica


Variante
ES limitada

Sndrome de
CREST

ES difusa

Esclerodermia
localizada

ES, sndrome
de superposicin
ES sin esclerodermia

Datos clnicos
Piel engrosada en sitios
distales a los codos y
las rodillas. Puede
afectar la cara y el
cuello
Subgrupo de ES limitada.
Calcinosis, fenmeno
de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasias
Piel engrosada en el tronco, la cara y las regiones distal y proximal
de las extremidades
Morfea
Esclerodermia lineal
Coup de sabre (golpe de
sable)

Asociaciones

Notas

Hipertensin arterial
pulmonar, anticuerpos anticentrmero

Fibrosis pulmonar,
antitopoisomerasa
1
Adultos
Infancia
Infancia, rara vez
hay afeccin sistmica significativa

Complicaciones: atrofia
hemifacial, fascitis eosinoflica y sndrome
mialgiaeosinofilia

ES coexistente con otra


enfermedad del tejido
conjuntivo (LES, miositis o AR)
Fenmeno de Raynaud,
afeccin a rganos internos y alteraciones
en serologa caractersticas de ES sin
afeccin cutnea

ES: esclerosis sistmica; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico.

matutino, seguido de inflamacin de la piel con prurito intenso que puede persistir entre 12 y 18 meses antes de que aparezcan la fibrosis y esclerosis de la piel,
con la aparicin subsecuente de piel tensa, engrosada (figura 183) y fija a tejidos
profundos, que limita el movimiento. La epidermis se adelgaza, cesa el crecimiento de vello, desaparecen los pliegues de la piel y hay anhidrosis.7

Telangiectasias cutneas
Predominan en la ES limitada, son prominentes en las palmas de las manos y los
labios, y se incrementan en nmero con el tiempo.24

Esclerosis sistmica

237

Figura 182. Manifestaciones cutneas de la esclerosis sistmica.

Manifestaciones vasculares

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El fenmeno de Raynaud se caracteriza por palidez intermitente de los dedos, seguida de cianosis e hiperemia. Puede anteceder en aos a otras manifestaciones,
principalmente en la forma limitada.7 Los episodios de isquemia digital se precipitan por el fro y el estrs emocional. En el estudio del fenmeno de Raynaud
las alteraciones en capilaroscopia, anticuerpos antinucleares y cicatrizacin en
puntilleo (pitting) en pulpejos sugieren una fase precoz de ES. En la capilarosco-

Figura 183.

238

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

Figura 184.

pia del lecho ungueal se demuestran capilares dilatados, hemorragias y zonas


avasculares (en etapas avanzadas).1,9,25,26 El fenmeno de Raynaud puede condicionar isquemia digital grave y ulceracin.25
Las lceras isqumicas pueden ocurrir en los pulpejos, los pliegues de los dedos, las superficies extensoras articulares y en asociacin con calcinosis (figura
184). Causan dolor y alteraciones en la funcin. El trauma local puede ser el factor desencadenante. La vasculopata oclusiva afecta arterias de mediano calibre,
especialmente la arteria ulnar.7

Manifestaciones gastrointestinales
Despus de la piel el tracto gastrointestinal es el blanco ms comn en la ES. De
50 a 80% de los pacientes con ES difusa desarrollan afeccin significativa. La
lesin ms temprana es la disfuncin neural, por afeccin de la vasa nervorum
o por compresin de las fibras nerviosas por tejido fibroso.27,28 Hay disminucin
de la apertura oral, lo cual dificulta la higiene dental. La vasculopata condiciona
isquemia tisular y neuropata entrica progresiva que altera la peristalsis ocasionando gastroparesia y dismotilidad esofgica con disfuncin del esfnter esofgico inferior, por lo que la disfagia y el reflujo gastroesofgico son prcticamente
universales en la ES. El vaciamiento gstrico lento produce plenitud posprandial
y vmito. La ectasia vascular antral, o estmago en sanda, es una manifestacin vascular que puede ocasionar sangrado del tubo digestivo. La afeccin grave
del intestino delgado causa episodios recurrentes de seudoobstruccin intestinal

Esclerosis sistmica

239

secundaria a leo con dilatacin de las asas intestinales. La hipomotilidad intestinal provoca sobrecrecimiento bacteriano que implica diarrea, distensin, malabsorcin, esteatorrea, prdida de peso, malnutricin y caquexia. El compromiso
del colon se manifiesta comnmente como constipacin que se puede complicar
con volvulus de sigmoides y es ocasionada por atona e hipomotilidad del colon.
Otra manifestacin frecuente es la incontinencia anorrectal. Son raras las afecciones heptica y pancretica.28

Manifestaciones musculosquelticas

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Las artralgias pueden ser una manifestacin inicial, principalmente en la ES difusa. El factor reumatoide puede ser positivo hasta en 40% de los pacientes. La artritis erosiva ocurre en una minora de los pacientes. La acroostelisis frecuentemente no es detectada y es secundaria a resorcin sea, sobre todo en penachos
de las falanges distales. Se presenta en etapas avanzadas y es causada por vascularizacin inadecuada (figura 185). Otros sitios de resorcin sea incluyen la
mandbula y las costillas. Se pueden observar erosiones en las articulaciones interfalngicas con imagen de lpiz en copa. El proceso fibrtico comnmente
afecta los tendones, los ligamentos y la cpsula articular, restringiendo el movimiento. El frote tendinoso se puede deber a tenosinovitis de bajo grado o edema
del tendn; se relaciona ms con ES difusa y constituye un factor de mal pronstico (incluso para crisis renal). Los pacientes pueden cursar con sndrome del tnel
del carpo. Las contracturas en flexin ocurren con ms frecuencia en las manos,

Figura 185.

240

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

incluyendo articulaciones metacarpofalngicas, interfalngicas proximales y


distales.29,30 Los pacientes con ES presentan con frecuencia afeccin muscular,
incluidas la miositis (20% desarrollan miopata con elevacin de la creatincinasa,
presentan anormalidades en la electromiografa y en la histologa muestran reemplazo de miofibrillas por colgena y fibrosis perimisial y epimisial) o la miopata,
aunque la atrofia y la debilidad pueden ocurrir por desuso. Se debe tener precaucin en los pacientes que desarrollan miositis, dado que el uso de glucocorticoides puede precipitar una crisis renal.
La calcinosis es comn, principalmente en la forma limitada, con predominio
en las superficies extensoras y las reas que sufren trauma.29

Manifestaciones cardiacas
De 20 a 25% de los pacientes con ES tienen evidencia clnica de afeccin miocrdica, la cual se asocia con una mortalidad de 70% a cinco aos. Se consideran
factores de mal pronstico la insuficiencia cardiaca sintomtica, la funcin ventricular derecha disminuida, la hipertensin arterial pulmonar (HAP), el ndice
cardiaco bajo y la arritmia ventricular. La fibrosis del miocardio es la caracterstica principal de la afeccin cardiaca en ES. Tiende a distribuirse en parches afectando todo el miocardio en ambos ventrculos. La fibrosis cardiaca de la ES afecta
el subendocardio. La insuficiencia cardiaca derecha resulta comnmente de la hipertensin arterial pulmonar. La afeccin pericrdica se puede presentar como
pericarditis fibrinosa o fibrosa, adhesiones y derrame pericrdico; este ltimo generalmente es asintomtico. Los defectos en la conduccin y arritmias se observan con frecuencia como resultado de fibrosis e isquemia del sistema de conduccin. La resonancia magntica es una herramienta til para detectar fibrosis
miocrdica e identificar alteraciones en la contraccin y la relajacin.7,31

Manifestaciones pulmonares
En el cuadro 184 se resumen las principales manifestaciones pulmonares. Con
frecuencia coexisten la enfermedad pulmonar intersticial y la HAP.
La enfermedad pulmonar intersticial se desarrolla de forma insidiosa y progresa a fibrosis irreversible; de ah la importancia del diagnstico temprano, para
lo cual se indican las pruebas de funcin respiratoria. La prevalencia de fibrosis
pulmonar en ES vara de 25 a 90%. Los factores de riesgo para fibrosis pulmonar
incluyen ES difusa y anticuerpos antiScl70. Los sntomas iniciales son disnea
desencadenada por esfuerzos y tos seca. La capacidad de difusin pulmonar de
monxido de carbono es anormal en ms de 70% de los pacientes con ES difusa,

Esclerosis sistmica

241

Cuadro 184. Manifestaciones pulmonares de la esclerosis sistmica

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Fibrosis pulmonar, alveolitis


Hipertensin pulmonar
Primaria
Secundaria a fibrosis pulmonar, prdida de lechos vasculares
Neumonitis por aspiracin
Derrame pleural, pleuritis
Bronquiectasias
Cncer pulmonar

incluso si son asintomticos o tuvieron una radiografa de trax normal. La tomografa computarizada de alta resolucin puede detectar fibrosis pulmonar temprana con una imagen hiperdensa, bien definida y subpleural en los segmentos
posteriores de los lbulos inferiores; cuando es ms extensa tiene una apariencia
reticulonodular y se asocia con imgenes en panal de abeja y largos espacios areos qusticos. El tratamiento incluye glucocorticoides (dosis bajas) o ciclofosfamida, o ambos. Los reportes con micofenolato de mofetilo han sido alentadores.
Para algunos pacientes con fibrosis avanzada el trasplante de pulmn es una opcin.32,33
La HAP es una complicacin comn, con una prevalencia estimada de 10 a
15%. Se puede presentar asociada a ES limitada. La HAP complica la fibrosis
pulmonar, manifestndose como un tipo de enfermedad vascular pulmonar ms
indolente (reflejo de la vasculopata). Es la principal causa de mortalidad en ES
limitada.34
La HAP suele ser asintomtica incluso en estadios avanzados. Los sntomas
iniciales son disnea progresiva y disminucin de la capacidad para ejercitarse.
Otros sntomas son dolor torcico y sncope. En estadios avanzados hay manifestaciones de insuficiencia cardiaca derecha. Durante la exploracin fsica se pueden observar reforzamiento del segundo ruido, pltora yugular, anasarca, taquipnea y cianosis central.
El diagnstico temprano se puede realizar mediante pruebas de funcin respiratoria, ecocardiograma Doppler y electrocardiograma.34 La disminucin en la
capacidad de difusin con volmenes pulmonares conservados indica la presencia de HAP.35 Se debe excluir enfermedad tromboemblica y demostrar la HAP
de preferencia por cateterismo. Los niveles sricos de pptido cerebral natriurtico (NproBNP) son de utilidad para monitorear la HAP y se correlacionan con
la supervivencia.34 En la ES difusa la HAP se asocia con autoanticuerpos antifibrilarina (U3RNP). La prueba de caminata de seis minutos se ha establecido
como una medida clnica simple y reproducible para determinar la capacidad de
ejercicio en pacientes con HAP, cuyos resultados se asocian con la progresin y
la supervivencia.34

242

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

Manifestaciones renales
Los cambios vasculares en el rin se pueden desarrollar rpidamente. La crisis
renal en la ES se define como hipertensin arterial acelerada o falla renal oligrica rpidamente progresiva. Ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes
con ES, mientras que los que sufren ES difusa estn en mayor riesgo de padecerla
(25%). El mal pronstico ha mejorado a partir del empleo de los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Se desconocen las razones por
las cuales existe predileccin por los pacientes con ES difusa.36 La patognesis
no est clara, pero el sistema reninaangiotensinaaldosterona desempea un papel muy importante. En la figura 186 se esquematiza el mecanismo patognico
potencial que causa la crisis renal.
En el cuadro 185 se incluyen los factores de riesgo para crisis renal. Asimismo,
las situaciones en las que el flujo renal se encuentra disminuido pueden precipitar
la crisis renal, tales como hipotensin, insuficiencia cardiaca, sepsis, deshidratacin y consumo de frmacos (antiinflamatorios no esteroideos), ciclosporina A
y glucocorticoides (w 15 mg/da de prednisona). Los glucocorticoides pueden
precipitar la crisis renal debido a su capacidad para inhibir la produccin de prostaciclina e incrementar la actividad de la enzima convertidora de angiotensina.36
Los cambios histopatolgicos incluyen reas de infarto, hemorragia y necrosis
en la corteza renal. El cambio ms temprano consiste en edema en la ntima, seguido de una intensa proliferacin de clulas de la ntima y la produccin de una
sustancia compuesta de glucoprotenas y mucopolisacridos.
Al inicio de la crisis renal pueden surgir fatiga, disnea, cefalea, visin borrosa
y crisis convulsivas. En 90% de los casos las cifras tensionales son > 150/90
mmHg; en 30% la TA diastlica es > 120 mmHg y 10% de los pacientes pueden
estar normotensos. El anlisis de orina puede mostrar proteinuria (< 2.5 g/24 h),
hematuria microscpica y cilindros granulares. Los niveles elevados de renina
plasmtica son la regla (hasta 30 a 40 veces por encima de lo normal). La anemia
hemoltica microangioptica ocurre en 43% de los pacientes con crisis renal y
trombocitopenia (frecuentemente > 50 000/mm3). Pueden cursar con insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias ventriculares y derrame pericrdico.
Hay diversos reportes de glomerulonefritis asociada con anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) y antimieloperoxidasa en pacientes con ES.36

Otras manifestaciones
Debido a la naturaleza multisistmica de la ES, existen muchas otras manifestaciones clnicas que representan un reto diagnstico y teraputico; en el cuadro
186 se resumen algunas de ellas.37

Esclerosis sistmica

243

Dao endotelial

Proliferacin de la ntima de
arterias arcuatas e intralobulares

Agregacin plaquetaria y
produccin de fibrina

Aumento de la permeabilidad vascular,


depsito de fibrina y colgeno con
obstruccin de la luz arterial

Disminucin de la
perfusin renal

Episodios de
vasoespasmo
Raynaud renal

Aumento de la produccin
de renina e hiperplasia del
aparato yuxtaglomerular

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Hipertensin arterial

Aumento de
angiotensina II

Crisis renal
Figura 186. Mecanismo potencial de la etiopatogenia de la crisis renal.

DIAGNSTICO
Los anticuerpos antinucleares (AAN) pueden estar presentes en ms de 95% de
los pacientes con ES limitada o difusa. Los principales autoanticuerpos asociados
a la ES son el anticentrmero, el antitopoisomerasa 1, el antiRNA polimerasa
I/III y la antifibrilarina; en el cuadro 187 se correlacionan las manifestaciones
clnicas con los autoanticuerpos. Los anticuerpos antitopoisomerasa 1 pueden
fluctuar durante la actividad de la enfermedad.1,2,38

244

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

Cuadro 185. Factores de riesgo para crisis renal


Predictivos de crisis renal

No predictivos de crisis renal

Involucro difuso de la piel


Progresin rpida de la afeccin cutnea
Duracin de la enfermedad < 4 aos
Anticuerpos anti RNA polimerasa III
Anemia de inicio reciente

Elevacin previa de la TA
Anlisis de orina anormal
Incremento previo en creatinina srica
Anticuerpos antitopoisomerasa I (Scl70) o
anticentrmero

Eventos cardiacos de inicio reciente


Derrame pericrdico
Insuficiencia cardiaca congestiva
Antecedente de uso de glucocorticoides
(> 15 mg de prednisona o equivalente)

Anormalidades histolgicas en vasos renales

El diagnstico es fundamentalmente clnico; en las fases precoces el clnico


debe realizar una adecuada y acuciosa bsqueda de signos y sntomas de la enfermedad. La evaluacin mediante capilaroscopia del lecho ungueal es uno de los
principales auxiliares diagnsticos en etapas precoces de pacientes con fenmeCuadro 186. Otras manifestaciones clnicas de la esclerosis sistmica
Manifestacin clnica

Principales caractersticas

Ostelisis o resorcin sea

Penachos digitales, falange media, radio y ulna distales, clavcula distal, costillas y ngulos mandibulares. Acroostelisis

Necrosis avascular del carpo

Causada por anormalidades microvasculares y macrovasculares con interrupcin de la circulacin hacia la mdula y las
trabculas. Puede mimetizar sntomas por artropata, fibrosis de tendones y poliartritis
Cambios faciales uniformes, disminucin de la apertura oral,
adelgazamiento y retraccin de los labios, pliegues verticales alrededor de la boca (facies de pajarito). Xerostoma,
caries, enfermedad periodontal
Prevalencia de 81%. Probable etiologa vascular o neuroptica
autonmica

Manifestaciones orales

Disfuncin erctil
Debilidad en la faringe

Disfagia orofarngea. Incoordinacin entre la contraccin farngea y la relajacin del esfnter esofgico superior

Incontinencia fecal

Degeneracin axonal y de clulas musculares lisas, y anormalidades vasculares. Etiologa parcialmente comprendida

Hgado

Se ha reportado una asociacin entre la ES limitada, la cirrosis


biliar primaria y la hepatitis autoinmunitaria

Tiroides

Fibrosis de la glndula tiroidea e hipotiroidismo secundario a


tiroiditis autoinmunitaria

Neurolgicas

Neuropata del trigmino, compresin de los nervios perifricos


(p. ej., sndrome del tnel del carpo), mononeuritis mltiple,
neuropata perifrica. La afeccin del sistema nervioso central no es frecuente

Esclerosis sistmica

245

Cuadro 187. Asociacin entre autoanticuerpos


y caractersticas clnicas en la esclerosis sistmica
Autoanticuerpo

Prevalencia

Caractersticas clnicas

Antitopoisomerasa 1 (Scl70)

15 a 20%

ES difusa, frote de tendones, fibrosis pulmonar

Anticentrmero

15 a 20%

ES limitada, Raynaud grave, isquemia digital,


HAP

AntiARN polimerasa I/III


AntiPM/Scl
Antifibrilarina (U3RNP)

4 a 20%
1%
8%

ES difusa, crisis renal, frote de tendones


Afeccin cutnea limitada, miositis, calcinosis
ES difusa, afroamericanos, hombres, compromiso de rganos internos

AntiTh/To

5%

ES limitada, fibrosis pulmonar

no de Raynaud en ausencia de manifestaciones francas de enfermedad. La ausencia de antitopoisomerasa 1 o anticentrmero no excluyen el diagnstico.

TRATAMIENTO

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A pesar del desarrollo de diversas estrategias de tratamiento, hasta el momento


ninguna ha mostrado efectividad para alterar la historia natural de la ES. El tratamiento incluye una combinacin de frmacos que tienen como blanco los procesos vasculares, inmunitarios y la fibrosis. El tratamiento debe ser individualizado
tomando en cuenta las manifestaciones clnicas, la velocidad de progresin, el
patrn y la gravedad de los rganos afectados.

Manifestaciones vasculares
El tratamiento de la isquemia digital incluye un manejo ptimo del fenmeno de
Raynaud junto con antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y cido acetilsaliclico).25 Los bloqueadores de los canales de calcio representan la primera lnea de
tratamiento. Se recomienda iniciar con amlodipino en dosis de 5 mg cada 24 h
(algunos pacientes requieren de 15 a 20 mg al da). Si las dosis mximas toleradas
de bloqueadores de canales de calcio no son eficaces, se debe iniciar con otro vasodilatador solo o combinado. Los ms empleados los son nitratos (tpico, sublingual, oral) y los antagonistas a1adrenrgicos (prazosin). Las prostaciclinas
(PG) son vasodilatadores potentes y eficaces. La administracin parenteral de
iloprost (anlogo de PGI2) en dosis de 0.5 a 2.0 ng/kg/min en infusin por cinco
das mejora los episodios graves y las lceras digitales isqumicas (los estudios

246

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

sugieren que mejoran la curacin de las lceras y evitan las recurrencias). Las PG
intravenosas se asocian con efectos adversos, como cefalea, rubor, nuseas y
dolor mandibular. Las PG disponibles por va oral (iloprost, misoprostol, cicaprost y beraprost) no son eficaces en el tratamiento de Raynaud. Los inhibidores
de endotelina (bosentn, sitaxentn y ambrisentn), los sustratos de ON (Larginina), los inhibidores de fosfodiesterasa (sildenafil y cilostazol), los inhibidores
del receptor de angiotensina II (losartn) y los IECA (enalapril) no han mostrado
mejora en la remodelacin de los vasos afectados, por lo que se requieren ms
estudios para demostrar su eficacia.25
En la figura 187 se observa el algoritmo de tratamiento del fenmeno de Raynaud y la vasculopata digital.

Evitar: exposicin al fro, vasoconstrictores,


trauma y situaciones de estrs
Cuidados generales de la piel
cido acetilsaliclico 80 mg/da
Terapia antioxidante (vitamina E)

Raynaud leve
Espisodios precipitados por
esposicin al fro extremo

Vasodilatadores en
invierno (bloqueadores
de canales de calcio);
antiagregantes
plaquetarios
(clopidogrel)

Raynaud grave
Mltiples episodios
con isquemia recurrente
y lceras digitales

Isquemia crtica con


evidencia de enfermedad
macrovascular?

Hospitalizacin
Control del dolor
Enfermedad macrovascular:
Anticoagulacin
Vasodilatadores en altas dosis
Bloqueador de los canales de calcio
Prostaglandinas
Prostaciclina
Considerar simpatectoma,
microarterilisis radical,
desbridamiento, amputacin

Raynaud moderado
Mltiples episodios
sintomticos sin
isquemia crtica
ni ulceraciones

Bloqueadores de
canales de calcio

No
Tratar la infeccin presente
Cuidados generales de la herida
Control del dolor
Maximizar la terapia
vasodilatadora

Figura 187. Algoritmo de tratamiento del fenmeno de Raynaud y la vasculopata digital en la esclerosis sistmica.

Esclerosis sistmica

247

Tratamiento inmunosupresor
Es ms efectivo en estadios iniciales, cuando la inflamacin es prominente. Se
han empleado mltiples inmunosupresores, pero ninguno ha demostrado ser
efectivo en ensayos clnicos, con excepcin de la ciclofosfamida, que en estudios
aleatorizados doble ciego, controlados con placebo, ha demostrado cierto beneficio, sobre todo en la fibrosis pulmonar. Recientemente el micofenolato de mofetilo ha sido empleado con ms frecuencia en la ES difusa y ha demostrado una adecuada tolerancia y resultados alentadores en fibrosis pulmonar asociada a ES y
ante progresin rpida de la afeccin cutnea.39,40 Las dosis bajas de glucocorticoides (v 15 mg de prednisona/da) sirven para tratar sntomas inflamatorios, mientras que en combinacin con otros inmunosupresores sirven para el tratamiento
de fibrosis pulmonar y miositis. Se debe evitar el empleo de estos frmacos durante periodos prolongados, dado que pueden precipitar una crisis renal. Generalmente su uso se restringe a pacientes con miositis, serositis sintomtica, fase edematosa temprana de la piel, artritis refractaria y tenosinovitis.7

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Agentes antifibrticos
La caracterstica de la ES es el depsito excesivo de colgena. La activacin y
la proliferacin de los fibroblastos incrementan la produccin y el depsito de
colgena en la ME, lo que causa fibrosis tisular y activacin del sistema inmunitario. Actualmente ningn frmaco ha demostrado efectividad como antifibrtico.
Algunos de los frmacos empleados como antifibrticos son IFNg, IFNa,
Dpenicilamina y relaxina.40 Los estudios con anticuerpos monoclonales humanos dirigidos contra TGFb1 no han mostrado eficacia contra el placebo. Se ha
sugerido que la minociclina es un potencial agente antifibrtico, pero un estudio
prospectivo controlado no demostr beneficio en ES difusa.40,41

Tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar


En la figura 188 se esquematiza el algoritmo para el tratamiento de la HAP. La
anticoagulacin oral, la espironolactona y el oxgeno suplementario pueden emplearse como terapia de soporte. El tratamiento especfico se inicia slo para la
enfermedad avanzada (clase funcional III o IV). Las opciones de tratamiento para
la clase III incluyen los bloqueadores del receptor de endotelina 1 por va oral
(bosentn y ambrisentn) y los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil). Las
terapias alternativas incluyen los anlogos de prostaciclina inhalados, como el
iloprost, y subcutneos, como el treprostinil. Los agentes intravenosos, como la

248

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

Sospecha clnica: disnea,


dolor torcico, sncope

Ecocardiograma,
electrocardiograma,
pruebas de funcin
respiratoria, cateterismo
cardiaco
Excluir: tromboembolia
o fibrosis pulmonar

Bloqueadores de
canales de calcio,
warfarina, digoxina,
diurticos, oxgeno
suplementario

Estratificacin del riesgo

Clase funcional III

Bosentn/ambrisentn
Sildenafil VO

Bosentn
Ambrisentn
Sin respuesta

Respuesta parcial

Segundo agente:
sildenafil VO

Segundo agente:
sildenafil VO

Progresin

Clase funcional IV

Agregar iloprost inhalado


o suspender un agente
y agregar epoprostenol/
iloprost/triprostanil
parenteral

Septostoma atrial
o trasplante de
pulmn o corazn/
pulmn

Figura 188. Tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar.

prostaciclina intravenosa, se emplean en los pacientes con enfermedad avanzada.


Los pacientes con hipoxemia significativa se benefician con la administracin de
oxgeno suplementario. Se recomienda iniciar el tratamiento con un antagonista
del receptor de endotelina 1 va oral ante una clase funcional III; si hay falta de
respuesta hay que cambiar por un inhibidor de fosfodiesterasa; si la respuesta es
parcial se debe agregar al tratamiento un inhibidor de fosfodiesterasa. Si progresa
la clase funcional el manejo debe incluir prostaciclina intravenosa o iloprost inhalado. La intervencin quirrgica (septostoma) puede ser de utilidad en el control de los sntomas.34

Esclerosis sistmica

249

Tratamiento de la crisis renal


El crculo vicioso de disminucin de la perfusin renal, isquemia, hiperreninemia, hipertensin y vasoconstriccin casi invariablemente resultaba en un desenlace fatal para los pacientes antes del desarrollo de los IECA. Estos frmacos trabajan como inhibidores competitivos de la conversin de angiotensina I a
angiotensina II. La inhibicin en la produccin de angiotensina II disminuye rpidamente la presin arterial; aunque la angiotensina I y la renina continan acumulndose, no son biolgicamente activas y no afectan la presin arterial. Otro
efecto es la protelisis de las bradicininas, que, como potentes vasodilatadores,
pueden desempear un papel importante en el efecto hipotensor de dichos frmacos. El empleo de los IECA ha modificado de manera drstica el pronstico de
los pacientes con crisis renal. Antes del empleo de los IECA menos de 10% de
los pacientes sobrevivan al primer ao, pero actualmente la supervivencia a cinco aos aument a 65%. Tambin se emplean en el manejo de la crisis renal normotensa y pueden revertir el proceso si se emplean de forma temprana en esta
complicacin. La dosis se debe incrementar diariamente hasta alcanzar una reduccin de la presin arterial sistlica de 10 a 20 mmHg en 24 h. Se puede considerar el empleo de dosis bajas de prostaciclina para controlar la presin arterial
y mejorar la perfusin renal. En ocasiones se requiere agregar otros antihipertensivos, como antagonistas de receptores de angiotensina. La mitad de los pacientes
pueden llegar a requerir dilisis, la cual puede ser temporal (de 6 a 24 meses), despus de la crisis renal.36,42

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CONCLUSIONES
La esclerosis sistmica es una enfermedad multisistmica del tejido conjuntivo,
de etiologa desconocida, que ocurre con mayor frecuencia en las mujeres y tiene
una etiopatogenia compleja que refleja tres aspectos fundamentales involucrados, como son la autoinmunidad, la vasculopata y fibrosis. La expresin clnica
es heterognea y los pacientes pueden presentar un gran espectro de manifestaciones. El diagnstico temprano y el adecuado monitoreo de complicaciones, incluso en ausencia de sntomas (como en el caso de la HAP o la enfermedad pulmonar intersticial), para detectarlas precozmente, puede hacer la diferencia en la
mejora del curso de la enfermedad y la calidad de vida.

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250

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 18)

19
Sndrome de Sjgren
Juan Manuel valos Gmez

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INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad autoinmunitaria relativamente
comn, de progresin lenta, que ocasiona dao rgano especfico y manifestaciones sistmicas. La activacin incrementada de las clulas B es un hallazgo consistente en los pacientes con SS.1 Los pacientes con SS (en especial las mujeres perimenopusicas) tienen sntomas relacionados con la disminucin de la funcin
glandular lagrimal y salival, por lo que frecuentemente presentan xerostoma,
queratoconjuntivitis seca y crecimiento de la glndula partida, pero pueden presentar diversas manifestaciones extraglandulares ms activas y graves que condicionan el pronstico de la enfermedad a largo plazo.2 La primera aproximacin
al SS se atribuye a Johann von Mikulicz hacia 1888, quien describi a un hombre
con tumefaccin de las glndulas partidas relacionada con infiltrados de clulas
pequeas. Posteriormente, en 1933 el oftalmlogo dans Henrick Sjgren describi especficamente a 19 pacientes mujeres con queratoconjuntivitis seca y sequedad bucal.3

PREVALENCIA
Aunque se estima que el SS afecta aproximadamente a 2% de la poblacin adulta,
con una tasa de incidencia de cinco casos por cada 100 000 habitantes, la preva253

254

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 19)

lencia en diferentes grupos poblacionales oscila entre 0.6 y 3.3% segn los criterios utilizados, aunque se piensa que esta condicin permanece sin diagnosticar
en ms de la mitad de los casos.4,5 Es importante mencionar que tras la aceptacin
de los criterios euroamericanos de 2002 esta prevalencia descendi.6
El SS afecta principalmente a la mujer, con una relacin de 9:1 en comparacin
con los hombres. Puede ocurrir en pacientes de todas las edades, pero tpicamente
inicia entre la cuarta y la sexta dcadas de la vida. Aproximadamente 60% de
todos los SS son secundarios en concomitancia con otras enfermedades de etiologa autoinmunitaria, como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso generalizado (LEG) o la esclerodermia.4

FISIOPATOLOGA
La fisiopatologa central del SS se debe a una estimulacin crnica del sistema
inmunitario. El proceso que subyace a las reacciones autoinmunitarias celulares
y humorales en pacientes con SS se desconoce, pero los linfocitos B y T estn
involucrados. La hiperactividad de la clula B es expresada por la hipergammaglobulinemia y los autoanticuerpos circulantes.7 Los autoanticuerpos especficos
incluyen anticuerpos contra antgenos celulares de los ductos salivares, la glndula tiroides, la mucosa gstrica, los eritrocitos, el pncreas, la prstata y las clulas nerviosas. Los autoanticuerpos no organoespecficos son encontrados en
aproximadamente 60% de los pacientes con SS. Esos autoanticuerpos incluyen
el factor reumatoide, los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos contra pequeos complejos de protenasRNA Ro/SSA y La/SSB. Dichos autoanticuerpos pueden contribuir a la disfuncin del tejido antes que la inflamacin sea
evidente.8
Los hallazgos histopatolgicos encontrados en el SS incluyen infiltracin focal linfoctica, localizada principalmente alrededor de los ductos glandulares, as
como infiltracin linfoctica de las glndulas lagrimales y salivares, y de otras
glndulas exocrinas del tracto respiratorio, el aparato gastrointestinal y la vagina.
Los infiltrados contienen clulas T, clulas B y clulas plasmticas con predominio de clulas T activadoras CD4+.9 Esas clulas T producen interleucina (IL) 2,
IL4, IL6, IL1b y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa).10 Aproximadamente 20% de la poblacin celular de los infiltrados son clulas B, las cuales localmente producen inmunoglobulinas que tienen reactividad para autoanticuerpos.11
En algn momento el infiltrado se extiende hasta ocupar el epitelio acinar, produciendo disfuncin glandular, que se manifiesta como ojos y boca secos, as
como crecimiento de las glndulas salivales principales.12

Sndrome de Sjgren

255

El proceso inflamatorio del SS ocurre primariamente por la va de las clulas


epiteliales glandulares, las cuales pueden expresar protenas presentadoras de antgeno, promoviendo la adhesin y coestimulando los linfocitos T. Las citocinas,
como el interfern gamma (IFNg) y el TNFa, pueden aumentar la funcin presentadora de antgenos de las clulas epiteliales o bien, en el caso del IFNg, inducir apoptosis de las clulas epiteliales de las glndulas salivales (CEGS), debido a un aumento en la protena Fas, que es un receptor de superficie celular, con
la consecuente activacin de la muerte celular programada.13
Un estudio reciente report que la expresin de la protena CD40 (asociada
con la activacin de la clula B) en un cultivo de CEGS fue significativamente
ms alta en las clulas derivadas de pacientes con SS, en comparacin con los sujetos del grupo control; adems, se sugiri que el CD40 podra ser inducido en
las CEGS por el IFNg e IL1b.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Enfermedad generalizada

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El SS es una enfermedad generalizada con una gran asociacin con rganoespecificidad y autoinmunidad sistmica, por ejemplo, disfuncin tiroidea y enfermedad tiroidea autoinmunitaria, que incluso se encontr en 45% de los pacientes con
SS primario en una serie reportada.14
El compromiso vascular en pacientes con SS puede resultar en neuropata perifrica, glomerulonefritis y lesiones gastrointestinales.15
Las numerosas manifestaciones sistmicas del SS existentes pueden contribuir a dificultar el diagnstico.

Fatiga
La fatiga extrema y debilitante ocurre en aproximadamente 50% de los pacientes
con SS primario;16 muchos pacientes refieren que esta caracterstica de la enfermedad es ms problemtica que los sntomas exocrinos. Los pacientes ocupan
horas extra de reposo en cama tratando de descansar o dormir, pero la mayora
reportan que no tienen un sueo reparador.17 Aunque la causa de esta fatiga an
no est determinada, el hipotiroidismo (usualmente subclnico), que con frecuencia se asocia con el SS, puede contribuir a ello.1
Por otro lado, tambin se ha encontrado que 7% de los pacientes con fibromialgia pueden tener tambin SS;18 en forma inversa, la fibromialgia se ha reportado
en 22% de los pacientes con SS primario.19

256

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 19)

Sistema musculosqueltico
La enfermedad articular en el SS primario es tpicamente una artropata poliarticular intermitente que primariamente afecta las pequeas articulaciones y en ocasiones es asimtrica. La deformidad articular y las erosiones moderadas ocurren
con poca frecuencia, pero la artritis no erosiva, semejante a la de el LEG, puede
ocurrir de manera transitoria.20
Las artralgias ocurren en cerca de 53% de los pacientes y las mialgias en 22%
de ellos.21 El SS primario a menudo es confundido con AR, ya que comparten
caractersticas clnicas y serolgicas similares; cuando el SS es secundario a menudo es encontrado en pacientes con AR.

Manifestaciones dermatolgicas
La piel seca, otra manifestacin exocrina del SS, afecta a 55% de los pacientes.
Ms de 10% de los pacientes con el sndrome reportan erupcin cutnea (comparada con 0% de los sujetos del grupo control) y 18% de los pacientes reportan dolor urente en la erupcin.22 Un estudio que examin la clasificacin histolgica
y la presentacin clnica de las vasculitis en pacientes con SS demostr que 9 de
70 pacientes con SS primario desarrollaron vasculitis de pequeos o medianos
vasos. De esos nueve casos, ocho tuvieron compromiso cutneo. Adems de la
tpica erupcin por hipersensibilidad, tres de los pacientes con SS tuvieron lesiones ulcerativas o decoloracin violcea en los dedos.15 Es importante diferenciar
esos hallazgos dermatolgicos de los casos de LEG o esclerodermia con enfermedad concomitante a SS; en este caso, este ltimo es secundario.
El fenmeno de Raynaud, usualmente moderado, se puede observar en cerca
de 30% de los pacientes con SS primario.1

Manifestaciones pulmonares
Aunque es comn, el compromiso pulmonar es clnicamente poco significativo
en los pacientes con SS.23 La tos es a menudo el principal sntoma respiratorio
y usualmente es consecuencia de la xerotrquea. Otra potencial complicacin
pulmonar incluye la alveolitis linfoctica, la neumonitis intersticial linfoctica
con fibrosis y el seudolinfoma. Los hallazgos en la tomografa de alta resolucin
de trax durante la fase espiratoria de la respiracin sugieren que w 30% de los
pacientes con SS tienen enfermedad pulmonar subclnica.24 Aunque las pruebas
de funcin pulmonar pueden mostrar obstruccin de la pequea va area, los b
agonistas o los corticosteroides brindan poco beneficio.

Sndrome de Sjgren

257

Manifestaciones gastrointestinales
Los pacientes con SS pueden tener compromiso de cualquier parte del tracto gastrointestinal. La mala absorcin debida a infiltracin linfoctica del intestino rara
vez ocurre en pacientes con SS, pero la dismotilidad esofgica ha sido reportada
en 36 a 90% de los pacientes.25,26
Es comn que las pruebas rutinarias de laboratorio revelen hepatitis y pancreatitis moderadas, aunque ms tarde se requiere la diferenciacin de hepatitis C y
hepatitis por autoinmunidad rganoespecfica. La infeccin por virus de la hepatitis C no se asocia con el tpico SS primario; sin embargo, la sialoadenitis linfoctica ocurre con una prevalencia incrementada en pacientes con infeccin crnica por hepatitis C; esos pacientes pueden tener xerostoma pero no xeroftalma
y no presentan anticuerpos antiRo/SSA.27 El compromiso heptico est presente en alrededor de 7% de los pacientes con SS primario, el cual se confirma
con la presencia de anticuerpos antimitocondriales; en pocas ocasiones se observan niveles de enzimas hepticas anormalmente elevados. La apariencia histopatolgica es similar a la de los estadios tempranos (estadio I) de la cirrosis biliar
primaria.12

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Manifestaciones renales
Los pacientes con SS pueden tener compromiso tubulointersticial del rin, lo
cual afecta los tbulos (p. ej., acidosis tubular distal renal, alteracin en la habilidad para la concentracin, hipercalcinuria o defectos en el tbulo proximal).28,29
El examen patolgico a menudo muestra nefritis tubulointersticial con el glomrulo respetado.7,28,29 La inflamacin intersticial es predominantemente linfoctica con fibrosis intersticial y atrofia tubular. Los pacientes con SS muestran evidencia de lesin glomerular; la hematuria, la proteinuria y la insuficiencia renal
pueden estar presentes; incluso en algunos pacientes se observa sndrome nefrtico. Un nmero limitado de pacientes pueden desarrollar vasculitis renal con hipertensin significativa e insuficiencia renal.

Manifestaciones neurolgicas
Una de las ms comunes manifestaciones sistmicas del SS es la enfermedad neurolgica, la cual puede involucrar los nervios craneales y perifricos; con menos
frecuencia toma parte el sistema nervioso central. La neuropata perifrica, primariamente sensitiva, fue encontrada en 22% (10/46) de los casos de una de las
series de pacientes con SS, siendo adems la primera manifestacin de la enfer-

258

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 19)

medad en cinco pacientes (11%). La neuropata se asoci con alteraciones de las


microvesculas endoneurales, pero no se observ vasculitis necrosante.30 La
afeccin al sistema nervioso central en pacientes con SS es extremadamente rara,
aunque su incidencia es an controversial. En un estudio de 30 mujeres con SS
primario, 14 (46%) tuvieron prdida auditiva sensorineural, la cual fue significativa en cinco de ellas. La prdida auditiva en esas pacientes se correlacion con
la presencia de anticuerpos anticardiolipina, lo cual sugiere una causa autoinmunitaria subyacente agregada.31

Manifestaciones hematooncolgicas
Al comparar a los pacientes con SS con base en la edad, el sexo y la raza contra
los pacientes del grupo control, se report que los primeros tienen 44 veces mayor
riesgo relativo de linfoma; asimismo, el linfoma clnicamente identificable ocurre en cerca de 5% de los pacientes con SS.32 La linfoproliferacin maligna puede
estar presente inicialmente o desarrollarse ms tarde en la enfermedad. Un proceso esencial en la transicin del estado autoinmunitario hacia el linfoma no
Hodgkin es la monoclonalidad. La proliferacin monoclonal de clulas B puede
estar presente inicialmente como macroglobulinemia de Waldenstrm.
Asimismo, se han reportado factores de riesgo de progresin a linfoma en pacientes con SS, como persistencia del crecimiento de las glndulas partidas, esplenomegalia, linfadenopata, prpura palpable, lceras en las piernas, bajos
niveles de C4, crioglobulinemia mixta monoclonal y factores reumatoides monoclonales con reaccin cruzada idiotpica.33 La mayora de los linfomas en pacientes con SS son de linaje celular B y son de grado bajo o intermedio de malignidad.
Esos linfomas se localizan usualmente en reas extranodales de las glndulas salivales, el tracto gastrointestinal, las glndulas tiroideas, los pulmones, los riones y las rbitas.

DIAGNSTICO
El diagnstico se basa principalmente en la presencia de signos clnicos, predominantemente la presencia de disfuncin exocrina glandular, aunque hay que tomar en cuenta que una minora de los pacientes inician con alguna manifestacin
sistmica previa al sntoma de disfuncin glandular, as como caractersticas serolgicas y patolgicas. El diagnstico temprano puede contribuir al pronto reconocimiento y tratamiento de importantes complicaciones sistmicas del SS,
como el linfoma maligno o la enfermedad pulmonar intersticial. Se han propuesto criterios diagnsticos para el sndrome (cuadro 191),34 en los que se incluyen

Sndrome de Sjgren

259

Cuadro 191. Criterios diagnsticos del sndrome de Sjgren


1. Los sntomas oculares estn presentes si se responde en forma afirmativa al menos a una
de las siguientes preguntas:
S Ha tenido usted una diaria y persistente sensacin de ojo seco durante ms de tres meses?
S Ha tenido usted una sensacin recurrente de grava o arena en los ojos?
S Tiene usted que utilizar lubricacin ocular (lgrima artificial) ms de tres veces al da?
2. Los sntomas orales estn presentes si se responde en forma afirmativa al menos a una de
las siguientes preguntas:
S Ha tenido sensacin de boca seca diariamente por ms de tres meses?
S Ha tenido recurrente o persistentemente inflamadas las glndulas salivales?
S Bebe usted frecuentemente lquidos para ayudar a tragar alimentos secos?
3. La evidencia objetiva del compromiso ocular es definida como positiva tras el resultado de al
menos una de las siguientes pruebas:
S Prueba de Schirmer, realizada sin anestesia (v 5 mm en 5 min)
S Prueba de rosa de Bengala o alguna otra prueba de ojo seco (w 4 de acuerdo con el
sistema de calificacin de van Bijsterveld)
4. Histopatologa:
S Sialoadenitis focal linfoctica en glndulas salivales menores, evaluadas por un experto
histopatlogo, con una calificacin w 1, definida como el nmero de focos linfocticos (que
son adyacentes a los que aparecen normalmente en los acinos mucosos normales y que
contienen ms de 50 linfocitos) en 4 mm2 de tejido glandular
5. Evidencia objetiva de compromiso de las glndulas salivales, definida como al menos un
resultado positivo de alguna de las siguientes pruebas diagnsticas:
S Medicin del flujo salival no estimulado (v 1.5 mL en 15 min)
S Sialografa parotdea que muestra la presencia de sialectasias difusas (con patrn puntiforme, cavitado o destructivo), sin evidencia de obstruccin en los ductos principales
S Gammagrafa salivar que muestra retraso en el llenado, concentracin reducida y retraso
en la excrecin del radiofrmaco

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6. Presencia de autoanticuerpos contra antgenos Ro/SSA o La/SSB, o ambos, en el suero

las definiciones de sndromes primario y secundario (cuadro 192), as como los


criterios de exclusin (cuadro 192).34 Recientemente se propuso una modificacin de los criterios diagnsticos con la finalidad de hacerlos ms sencillos y aplicables al diagnstico (cuadro 193),35 conservando una sensibilidad y una especificidad de 95%.
Los mtodos de diagnstico sobre el compromiso ocular y oral son esenciales
en el SS. La prueba de Schirmer sirve para medir cuantitativamente la formacin
de lgrimas a travs de un papel filtro colocado en el saco conjuntival inferior;
si el papel se humedece menos de 5 mm despus de cinco minutos, el resultado
es positivo. La tincin con rosa de Bengala se realiza al irrigar 25 mm en el frnix
inferior de cada ojo, pidindole al paciente que parpadee dos veces; si al examinar
con lmpara de hendidura se detecta destruccin conjuntival causada por desecacin, se establece la calificacin para la prueba (realizando una suma de las califi-

260

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 19)

Cuadro 192. Clasificacin de sndrome de Sjgren primario y secundario


En los pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada el sndrome de Sjgren
primario puede ser definido por la presencia de cualquiera de cuatro de los seis criterios diagnsticos, teniendo que incluir por fuerza el criterio histopatolgico (IV) o el serolgico (VI); tambin se puede establecer el diagnstico si se cumple con tres de los cuatro criterios objetivos
(III, IV, V y VI)
En los pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (como otra enfermedad bien
definida del tejido conectivo) la presencia de los criterios I o II, ms la presencia de cualquiera
de los criterios III, IV y V, se debe considerar indicativa de sndrome de Sjgren secundario
Criterios de exclusin:
S Historia de radioterapia previa en cabeza y cuello
S Infeccin por hepatitis C
S SIDA
S Linfoma o sarcoidosis preexistente
S Enfermedad injerto contra husped
S Uso de frmacos anticolinrgicos

caciones asignadas al dao encontrado en cada una de las tres regiones del ojo),
con lo cual se define la presencia de queratoconjuntivitis seca.
La sialometra es una prueba simple y no invasiva que se realiza mediante la
medicin del flujo salival a travs de un tubo calibrado durante 15 min; es normal
el resultado mayor de 1.5 mL. Otra prueba utilizada es la sialografa, que en los
pacientes con SS muestra una gran distorsin del patrn normal de los ductos parotdeos, con una marcada retencin del medio de contraste.
Los hallazgos serolgicos y de laboratorio asociados con el SS incluyen la hipergammaglobulinemia difusa, encontrada en aproximadamente 80% de los pacientes con la enfermedad. Hay numerosos autoanticuerpos encontrados en los
pacientes con SS; entre los ms frecuentes se cuentan los anticuerpos antinucleares (ANA), el factor reumatoide (FR), el antiRo/SSA y el antiLa/SSB, aunque
ninguno de ellos es especfico y tambin se encuentran en otras enfermedades, como el LEG.36

Cuadro 193. Consenso para la modificacin de los criterios de la Comunidad


Europea para el sndrome de Sjgren por parte del Grupo EuropeoAmericano
S
S
S
S
S
S

Sntomas de ojo seco


Signos de ojo seco (resultados anormales en las pruebas de Schirmer o con rosa de Bengala)
Sntomas de boca seca
Pruebas de funcin glandular (anormalidad en el flujo salivar, gammagrafa o sialografa)
Biopsia de la glndula salival menor (con una calificacin de foco inflamatorio > 1)
Autoanticuerpos (SSA o SSB)

El sndrome de Sjgren definido requiere la presencia de cuatro criterios, uno de los cuales debe
ser una biopsia positiva o la presencia de autoanticuerpos.

Sndrome de Sjgren

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL

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El diagnstico diferencial del SS incluye condiciones y medicamentos que pueden generar queratoconjuntivitis seca, xerostoma y crecimiento de las glndulas
partidas. La xerostoma puede ser causada por amiloidosis, diabetes mellitus,
sarcoidosis, infecciones virales, traumatismos y radiacin, o bien ser psicgena.
Por otro lado, hay ciertos frmacos que pueden producir xerostoma, incluyendo
los antihipertensivos, los diurticos, los parasimpaticomimticos y los agentes
psicoteraputicos.39
Los ojos secos pueden ser causados por amiloidosis, inflamacin (como la blefaritis crnica, la conjuntivitis, el penfigoide o el sndrome de StevensJohnson),
condiciones neurolgicas que daen la funcin del prpado o la glndula lagrimal, sarcoidosis, toxicidad (quemaduras o consumo de frmacos) y muchas otras
condiciones (anestesia corneal, anormalidad del parpadeo, hipovitaminosis A o
traumatismos).39
El crecimiento bilateral de las glndulas partidas puede ser resultado de enfermedades endocrinas (como la acromegalia o la hipofuncin gonadal), enfermedades metablicas (como la pancreatitis crnica, la diabetes mellitus, la cirrosis heptica o las hiperlipoproteinemias) o infecciones virales (como la infeccin
por el virus de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis C o el virus de la parotiditis).39
Cuando la queratoconjuntivitis seca o la xerostoma ocurren en forma aislada
es necesario excluir las causas potenciales, como las enfermedades por deficiencias, el uso de frmacos o algunas condiciones mdicas, como infecciones, endocrinopatas y enfermedades degenerativas.39

TRATAMIENTO
El tratamiento del SS es principalmente sintomtico y tiene el fin de reconocer
y tratar las complicaciones de la enfermedad temprana. El tratamiento tiene la intencin de limitar el dao resultante de la xerostoma crnica y de la queratoconjuntivitis. La mayora de los productos para lubricacin pueden ser efectivos en
pacientes con sntomas de leves a moderados.16 El receptor muscarnico M3, localizado sobre las clulas acinares de las glndulas lagrimales y salivales, est
involucrado en la salivacin y el lagrimeo. Debido a que la mayora de los pacientes tienen alguna funcin residual de las clulas acinares, el tratamiento con agonistas muscarnicos, como el hidrocloruro de pilocarpina o de cevimelina, tiene
efecto teraputico sobre la xerostoma y la queratoconjuntivitis seca.37,38 En el
cuadro 19439 se resumen las principales caractersticas de ambos agonistas.

262

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 19)

Cuadro 194. Comparacin de los agonistas muscarnicos


orales para el tratamiento del sndrome de Sjgren
Atributo
Presentacin
Presentacin
Vida media
Inicio de pico de accin
Efectos adversos muscarnicos principales (%)

Hidrocloruro de pilocarpina

Hidrocloruro de cevimelina

Tableta
5 mg
Aproximadamente 1 h
1h
Sudoracin excesiva (40),
nusea (10), rinitis (9), diarrea (9)

Cpsula
30 mg
Aproximadamente 5 h
1.5 a 2 h
Sudoracin excesiva (19),
nusea (14), rinitis (11),
diarrea (10)

Otro aspecto de suma importancia en el tratamiento, adems de disminuir las


manifestaciones glandulares, es la prevencin y el tratamiento de las complicaciones, en su caso. En el cuadro 19540 se resume el tratamiento de las manifestaciones glandulares del SS y de algunas de sus complicaciones ms frecuentes. El
tratamiento de las manifestaciones extraglandulares del SS es muy variable y depende del rgano afectado y de la gravedad de la manifestacin; sin embargo, en
trminos generales, se debe establecer un diagnstico temprano y un tratamiento
oportuno para evitar las secuelas en la mayor medida posible.
Cuadro 195. Tratamiento de las manifestaciones
glandulares del sndrome de Sjgren primario
Manifestacin
Compromiso ocular

Complicaciones orales
Xerostoma

Caries
Candidiasis

Compromiso de la va respiratoria alta

Tratamiento
Lgrima artificial como sustituto
Gotas de suero autlogo (experimental)
Estimuladores de la secrecin lagrimal (pilocarpina y cevimelina)
Inmunosupresores o inmunomoduladores (gotas de ciclosporina)
Procedimientos quirrgicos (bombas de infusin y punciones)
Sustitucin salival
Estimulacin de la secrecin salival
Inmunosupresores o inmunomoduladores
Cuidado dental rutinario, nutricin, flor
Tpico: nistatina tres veces al da por una semana
Sistmico: ketoconazol de 200 a 400 mg/da o fluconazol de 50
a 100 mg/da, o itraconazol de 100 mg/da, por dos semanas
Humidificacin, prevencin de infecciones

Compromiso gastrointestinal
Gastritis atrfica
Enfermedad celiaca

Inhibidor de la bomba de protones, suplementos de vitamina B12


Dieta libre de gluten

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Sndrome de Sjgren

263

En casos de fatiga se puede recurrir a los antidepresivos tricclicos (con precaucin), el ejercicio y la terapia miofacial.39 Para las manifestaciones musculosquelticas se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroideos, hidroxicloroquina y metotrexato.39,41 El fenmeno de Raynaud se debe tratar evitando la
exposicin al fro y al estrs, as como el uso de bloqueadores de los canales de
calcio.42,43 En caso de presencia de vasculitis durante el tratamiento se puede recurrir a la prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por da), la ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), la plasmafresis o el rituximab
(375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).4446
En caso de que la manifestacin sea linfoma se recomienda el uso de anlogos
nuclesidos y rituximab (igual a las terapias estndar para linfoma).40,45
En caso de compromiso parenquimatoso de rganos slidos, como el rin,
cuando hay presencia de nefritis intersticial, disfuncin tubular o acidosis tubular
renal, se debe utilizar potasio oral o carbonato de sodio (de 3 a 12 g por da).44
Sin embargo, si la lesin es una glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios, se recomienda el uso de prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal
por da) o de ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes).47 Para
el hgado con cirrosis biliar primaria se indica cido urodesoxiclico,44 pero ante
hepatitis autoinmunitaria se recomiendan prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso
corporal por da) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por da).48 Ante la presencia de lesin pulmonar con compromiso bronquial o bronquiolar (comn y de
curso indolente) se han observado pequeos efectos con el uso de esteroides y b
agonistas inhalados, mientras que si se trata de enfermedad pulmonar intersticial
(rara) el manejo debe ser con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por
da) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por da).39
Finalmente, ante la presencia de riesgo neurolgico, si ocurre en el sistema
nervioso central, el manejo debe incluir pulsos de esteroides (1 g de metilprednisolona por tres das consecutivos) para posteriormente continuar con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por da) y ciclofosfamida (de 0.5 a 1 g/m2
de superficie corporal por mes) o azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por
da).49 Sin embargo, si el dao es manifestado como neuropata perifrica, se recomienda el uso de prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por da) y ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), azatioprina (2 mg/kg de
peso corporal por da), plasmafresis, gammaglobulina intravenosa o rituximab
(375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).50

TERAPIA FUTURAS Y CONCLUSIONES


En la era de los agentes biolgicos las molculas blanco sugieren ser un rea prometedora para el tratamiento del SS. Los estudios recientes en modelos animales

264

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 19)

de SS muestran que la administracin de un anticuerpo monoclonal antiCD4


previene y revierte la patologa autoinmunitaria observada en las glndulas lagrimales y salivales, respectivamente.40,51 El agente que desmetiliniza el DNA 5
aza2desoxicitidina ha mostrado ser tambin efectivo, debido a su capacidad
para producir la expresin del gen de la acuaporina 5 (AQP5), generando el subsecuente aumento de la secrecin de los fluidos ductales celulares. Actualmente
se encuentran en estudio los efectos de la induccin de la tolerancia oral con alimentos que contengan pptidos Ro/SSA en modelos murinos, as como el uso de
sistemas de transferencia de genes de pptidos vasoactivos intestinales tambin en
modelos murinos, los cuales ya han generado datos preliminares interesantes.40
Como se ha visto, el sndrome de Sjgren es una enfermedad sistmica compleja que no se debe confundir con el sntoma de disfuncin exocrina (sequedad),
dado que existe una gran variedad afecciones para el diagnstico diferencial. De
igual forma, por su caracterstica de sistematicidad, es de gran importancia para
el clnico conocer, vigilar, diagnosticar y tratar en forma temprana y oportuna las
manifestaciones glandulares y no glandulares para evitar en la medida de lo posible la presencia de secuelas o de dao irreversible. Asimismo, hay que recordar
que, a pesar de los grandes esfuerzos en la investigacin y la teraputica hechos
hasta la fecha, la etiologa de la enfermedad contina sin ser bien determinada,
por lo que su tratamiento sigue siendo emprico y basado en sntomas, lo cual deja
abierta un rea de estudio y observacin para el futuro.

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20
Espondiloartropatas
ngela Medina Flores, Carlos Lenin Pliego Reyes

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

INTRODUCCIN
El concepto de espondiloartropatas fue introducido por Moll y col. como una familia de desrdenes interrelacionados que comparten caractersticas clnicas y
genticas distintas de la artritis reumatoide.
Las espondiloartropatas constituyen un grupo de artropatas inflamatorias heterogneas con negatividad para el factor reumatoide (FR) y anticuerpos antinucleares (AAN) que comparten caracteres clnicos, patolgicos y radiolgicos,
cuyo denominador comn es la afeccin de las articulaciones axiales (columna
vertebral y sacroiliacas), junto con entesitis, diversas manifestaciones extraarticulares y asociacin con el antgeno HLAB27.
El grupo de espondiloartropatas incluye:
S
S
S
S

Espondilitis anquilosante (EA).


Sndrome de Reiter/artritis reactiva (aRe).
Artritis psorisica (APso).
Artropatas enteropticas: colitis ulcerativa crnica idioptica y enfermedad de Crohn).
S Espondiloartropatas indiferenciadas.
S Espondiloartropatas de inicio tardo.
S Espondilitis anquilosante de aparicin juvenil.

267

268

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 20)

EPIDEMIOLOGA
Las espondiloartropatas tienen en conjunto una prevalencia de 1.9%. La espondilitis anquilosante es el prototipo de las espondiloartropatas, por lo que es una
enfermedad compleja, cuya prevalencia mundial es de hasta 0.9%.2
La prevalencia y la positividad del HLAB27 varan de acuerdo con la distribucin geogrfica y la raza o etnia.
Las espondiloartropatas ocurren en 0.2 a 1% de la poblacin, con una relacin
hombre:mujer de 3 a 9:1.3,4 La afectacin de la columna y la pelvis es mayor en
los hombres, con compromiso de la pared torcica, las caderas, los hombros y los
pies. En contraste, las mujeres tienen menor afeccin en la columna, pero mayor
sintomatologa en las rodillas, los carpos, los tobillos y la cadera. La enfermedad
es ms grave en los hombres.
En general, la edad de inicio va de la adolescencia a los 35 aos de edad o ms
en casos excepcionales. Un estudio alemn de 3 000 pacientes mostr afeccin
en 4% de los menores de 15 aos, en 90% de los pacientes entre 15 y 40 aos y
el restante 6% en mayores de 40 aos, con una edad promedio de 28.3 aos.3
De acuerdo con la edad de inicio se observa una mayor prevalencia de afeccin
coxofemoral en los pacientes con inicio temprano y una mayor prevalencia de
reemplazo de cadera en el inicio juvenil, de 18 vs. 8% en la edad adulta.
La incidencia global por edad y sexo es de 7.3 por cada 100 000 habitantes por
ao. En EUA esta cifra va de 7 a 9 por cada 100 000 habitantes.4
La prevalencia del grupo total de espondiloartropatas es de 0.6 a 1.9%, con
una prevalencia de EA entre 0.1 y 1.1%.4

ETIOPATOGENIA
Involucra las siguientes anomalas:
1.
2.
3.
4.

Mimetismo molecular entre bacterias artritognicas y HLAB27.


Positividad de HLAB27 y persistencia de infecciones enterobacterianas.
HLAB27 y factores modificantes.
Pptido artritognico.

Mimetismo molecular
La hiptesis molecular imitativa postula que existe un mimetismo molecular entre las protenas del HLAB27 y la estructura de la bacteria causante de la enfermedad, lo que hace probable una reactividad inmunitaria cruzada del husped hacia ambas protenas1,2 (figura 201).

Espondiloartropatas

269

16
40

77
72

86

50

140
170

1
130

106

Figura 201. Teora del receptor

Pptido artritognico

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Una infeccin bacteriana produce un pptido que es presentado en el contexto del


HLAB27 a los linfocitos T citotxicos y provoca una respuesta primaria de stos, que reaccionan de forma cruzada con un pptido estructuralmente similar derivado del tejido articular normal de la columna vertebral y las articulaciones en
el contexto del HLAB271,2 (figura 202).
Criterios para el estudio de las espondiloartropatas
S Raquialgia.
S Sinovitis (asimtrica, principalmente de miembros inferiores).
S Cualquiera de los siguientes:
S Antecedentes familiares positivos.
S Psoriasis.
S Enfermedad inflamatoria intestinal.
S Dolor alternante de nalgas.
S Entesopatas.
S Sensibilidad de 77% y especificidad de 89%.
S Se puede aadir sacroiletis.
S Sensibilidad de 86% y especificidad de 87%.

270

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 20)

Clula dendrtica
Endocitosis
de restos
celulares

Linfocito T
CD8+
Activacin del LT
por el pptido
bacteriano

HLAB27+
pptido
bacteriano

Timo

Clula
dendrtica

Lisis
celular

LT mediador
del dao

HLAB27 +
pptido
similar

Inflamacin

Clula
infectada

Bacteria
artitrognica

Tejido articular
Figura 202.

Caractersticas clnicas de las espondiloartropatas


A continuacin se mencionan las caractersticas clnicas de las espondiloartropatas (cuadro 201):
S Artritis con afectacin articular asimtrica, monoarticular u oligoarticular
en los miembros inferiores.
S Entesitis.
S Sacroiletis y afeccin axial inflamatoria.
S Manifestaciones sistmicas caractersticas (uvetis, conjuntivitis y lesiones
mucosas o cutneas).
S Factor reumatoide negativo.
S Agregacin familiar significativa.
S Asociacin con HLAB27.

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
El trmino espondilitis anquilosante procede de los trminos griegos ankylos
(curvado) y spondylus (disco intervertebral).5
Es una enfermedad inflamatoria crnica, asociada al antgeno HLAB27, de
etiologa desconocida, que afecta principalmente las articulaciones sacroiliacas
y el esqueleto axial, aunque tambin puede ser caracterstica la afectacin de las

Espondiloartropatas

271

Cuadro 201. Hallazgos clnicos y epidemiolgicos de las espondiloartropatas


Espondilitis
anquilosante
Prevalencia
Hombre:mujer
Artritis axial
Radiografas
Sacroiletis
Sindesmofitos
Artritis perifrica
Distribucin tpica
Articulaciones
afectadas
Uvetis
Dactilitis
Hallazgos cutneos
HLAB27 positivo

Artritis
psorisica

Artritis
reactiva

Artritis
enteroptica

0.1%
3:1
100%

0.1%
1:1
20%

> 0.05%
9:1
20%

> 0.05
1:1
15%

Bilateral
Marginales simtricos
25%
Monoarticular/
oligoarticular
Cadera, rodillas,
tobillos
30%
No comn
No especficos

Unilateral
Asimtricos

Unilateral
Asimtricos

60 a 95%
Oligoarticular/
poliarticular
Rodillas, tobillos,
IFD
15%
25%
Psoriasis
Oniclisis
Puntilleo
40%

90%
Monoarticular/
poliarticular
Rodillas, tobillos

Bilateral
Simtricos marginales
20%
Monoarticular/
oligoarticular
Rodillas, tobillos

15 a 20%
30 a 50%
lceras orales
Queratodermia
Blenorrgica
50 a 80%

< 5%
No es comn
Eritema nodoso
Pioderma gangrenoso
30%

90%

IFD: articulaciones interfalngicas distales.

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articulaciones perifricas. Puede estar acompaada de manifestaciones extraarticulares, como uvetis anterior aguda, insuficiencia artica, anomalas de la conduccin cardiaca, fibrosis pulmonar y afectacin neurolgica.5,6
Hallazgos esenciales en el diagnstico:
S Dolor de columna de tipo inflamatorio en adultos jvenes.
S Sacroiletis demostrada por radiografa.
S Reduccin de la movilidad de la columna, particularmente durante la flexin lumbar.
S Se asocia a la presencia de uvetis anterior.
S Incremento del riesgo relativo asociado con el HLAB27.
S Historia familiar positiva.

EPIDEMIOLOGA
Las EA se presentan entre 2 y 6% de los individuos HLAB27 positivos. El riesgo
en casos familiares se incrementa 20%, mientras que casi no hay riesgo en familiares HLAB27 negativos.

272

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 20)

Alrededor de 90% de los pacientes de raza blanca con EA poseen HLAB27;


por lo tanto, las EA y el HLAB27 se encuentran en los pacientes africanos y japoneses con una prevalencia menor de 1%.
S La cifra para antgeno B27 positivo en la poblacin general oscila entre 1
y 15%, de 6 a 15% en los europeos blancos, de 1 a 4% en los negros estadounidenses y de 0 a 1% en los negros africanos.
S En los pacientes que tienen ausencia del antgeno B27 se han encontrado
alelos adicionales de HLA B16, B49, B22, B7, B40 y B42 que ofrecen
susceptibilidad , lo cual ha sugerido la existencia de un antgeno pblico.7,8
S En la poblacin de mestizos mexicanos se han encontrado antgenos relacionados el B16 y el B39, asociados a susceptibilidad, en individuos
con alelos B27 negativo; adems, presentan complotipos SC31 y SC30.79

SIGNOS Y SNTOMAS
Esqueleto axial
Los sntomas se presentan de forma insidiosa, con dolor inflamatorio en la espalda baja; el dolor se localiza en la regin lumbar, aunque algunos pacientes llegan a describirlo como dolor alternante de nalgas. El dolor mejora con el ejercicio, se agrava con el reposo y se acompaa de rigidez mayor de 30 min.
Durante la exploracin fsica el paciente llega a referir dolor exquisito a nivel
de las sacroiliacas.
El compromiso de la columna vertebral es la principal fuente de morbilidad,
ya que involucra la columna cervical, dorsal y lumbar.9
La afeccin de las articulaciones costocondral y costovertebral causa limitacin en la expansin del trax, provocando neumopata restrictiva; se ha encontrado en las pruebas de funcin respiratoria disminucin de la capacidad total y
vital forzada, as como disminucin de la capacidad normal de difusin. Sin embargo, muchos pacientes permanecen, asintomticos. La enfermedad pulmonar
es poco comn.9

Manifestaciones articulares perifricas


La artritis perifrica es tpicamente monoarticular u oligoarticular asimtrica; se
desarrolla en cerca de un tercio de los pacientes con EA y las articulaciones ms
afectadas son las de las extremidades inferiores. La cadera se afecta en 50% de
los pacientes, constituyendo la principal fuente de morbilidad.

Espondiloartropatas

273

Entesitis
Los sitios de insercin involucrados en torno a la pelvis son la tuberosidad isquitica, las crestas iliacas y el trocnter mayor. Se observan tendinitis y entesitis de
la fascia plantar unilateral o bilateral a nivel del calcneo, como causa de dolor
en el taln.

Manifestaciones oculares
La manifestacin extraarticular ms comn es la uvetis anterior, que se observa
en un tercio de los pacientes; los sntomas que anuncian el desarrollo de un primer
episodio incluyen ojo rojo, fotofobia, visin borrosa y lagrimeo. La inyeccin
conjuntival se encuentra alrededor de la regin del iris.
La presencia de uvetis anterior se encuentra fuertemente asociada con el
HLAB27 y puede preceder el inicio de la espondilitis anquilosante por varios
aos, ayudando en el diagnstico de pacientes con dolor de espalda baja.
Osteoporosis
La inmovilidad espinal y la inflamacin persistente contribuyen al incremento de
la prevalencia de espondilitis anquilosante; sin embargo, la formacin de sindesmofitos provoca un problema al evaluar la densidad mineral sea.

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Otros rganos
En la mayora de los pacientes con EA se ha logrado documentar por biopsia la
presencia de inflamacin a nivel intestinal. Estos cambios son asintomticos,
pero pueden tener importancia patognica entre la enfermedad inflamatoria intestinal y las espondiloartropatas.
El compromiso cardiaco en forma de aortitis ascendente, regurgitacin artica
y anormalidades de la conduccin, y enfermedad miocrdica ocurre en 10% de
los pacientes con EA. La prevalencia de regurgitacin artica es el problema cardiaco ms comn, el cual se incrementa con la duracin de la enfermedad despus
de 30 aos de evolucin de la misma.9,10

ARTRITIS REACTIVA
Es una condicin inflamatoria sistmica cuyo agente desencadenante suele ser
iniciado por una infeccin bacteriana en el tracto gastrointestinal o genitourina-

274

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 20)

rio. Antes se le conoca como sndrome de Reiter, el cual incluye una trada caracterizada por artritis reactiva, o aRe, conjuntivitis y uretritis.
La artritis reactiva tpicamente se desarrolla de una a cuatro semanas despus
de la infeccin gastrointestinal causada por Shigella, Salmonella, Campylobacter o Yersinia, o despus de una infeccin urinaria ocasionada por Chlamydia trachomatis.12 Los estudios recientes indican que el Clostridium difficile puede desencadenar la aRe. Sin embargo, en algunos pacientes no existe el antecedente
de proceso infeccioso, lo cual sugiere que puede existir una infeccin subclnica
que desempee un rol importante en el desarrollo de aRe.

Epidemiologa
Se ha estimado que la incidencia anual es de 30 a 40 por cada 100 000 habitantes.
Entre los factores genticos que tienen un papel importante en la susceptibilidad para aRe est el antgeno HLAB27, que tiene una prevalencia de 50 a 80%
en cohortes de pacientes con enfermedad persistente.12
La artritis suele ser de bajo grado, acompaada de prdida de peso, fiebre y
otros sntomas constitucionales. La presencia de entesitis suele ser la manifestacin ms marcada.
La aRe suele manifestarse como un ataque nico que se presenta en el transcurso de los meses; sin embargo, pueden existir recurrencias aos despus del ataque
inicial. Una forma de artritis destructiva crnica, que inhabilita a los pacientes,
se desarrolla en una minora de ellos. Por desgracia, no existen factores de prediccin responsables del desarrollo de la enfermedad a largo plazo.13

Signos y sntomas
1. Manifestaciones articulares: artritis perifrica, usualmente asimtrica y oligoarticular. La articulacin afectada casi siempre se encuentra inflamada,
caliente, con dolor a la palpacin y con limitacin en los rangos de movimiento. Las articulaciones de las extremidades inferiores son las ms afectadas (rodillas, tobillos y pies), aunque en ocasiones lo son las articulaciones de las extremidades inferiores; algunas veces se llega a involucrar la
artritis a nivel temporomandibular y esternoclavicular.13
2. Entesitis: la inflamacin de los sitios de insercin a nivel de las fascias, tendones y ligamentos es frecuente en la artritis reactiva. La manifestacin ms
comn es el dolor a nivel del taln, inflamacin del tendn de Aquiles y a
nivel del calcneo, y dolor de espalda baja por la presencia de entesitis a nivel de la pelvis.

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Espondiloartropatas

275

3. Dactilitis: combinacin de sinovitis y entesitis en un dedo del pie o una falange de la mano, con inflamacin de forma difusa que produce dactilitis
o dedos en salchicha; es un hallazgo de las espondiloartropatas, particularmente asociado a la aRe y la artritis psorisica. Se encuentra con mayor
frecuencia en los dedos de los pies que en los de las manos.13,14
4. Lesiones mucocutneas: la balanitis circinada es una inflamacin glandular
a nivel del pene en la regin balanoprepucial que se ha asociado con aRe.
En los pacientes circuncidados suelen aparecer lesiones mltiples, superficiales, serpentiginosas y con bordes elevados. En hombres no circuncidados las lesiones aparecen como placas hiperqueratsicas parecidas a las de
la psoriasis. La ureteritis puede ser consecuencia de una infeccin por Chlamydia trachomatis, que suele manifestarse por inflamacin de la mucosa;
la prostatitis suele ser comn. Otras lesiones cutneas asociadas con artritis
reactiva son la queratodermia blenorrgica y el rash cutneo en las palmas
de las manos y las plantas de los pies en forma de ppulas. A nivel de las
mucosas aparecen lceras aftosas y las uas sufren adelgazamiento y onicodistrofia, cuya apariencia es similar a la que produce la onicomicosis.13.14
5. Inflamacin ocular: la conjuntivitis es comn, en especial en la etapa temprana de la enfermedad, aunque usualmente se autolimita. La uvetis ocurre
en una cuarta parte de los pacientes, afectando principalmente el iris y la
regin ciliar (uvetis anterior). La uvetis causa fotofobia, dolor ocular y
disminucin de la agudeza visual, la cual no es reconocida y tratada apropiadamente. La inyeccin escleral no siempre est presente. Los ataques de
uvetis son usualmente monoculares; virtualmente, todos los pacientes presentan HLAB27 positivo.12
6. Alteraciones cardiovasculares: la inflamacin del septum interventricular
puede afectar el nodo atrioventricular, resultando en bloqueo cardiaco de
grado variable. La aortitis es una manifestacin poco comn. La inflamacin de la vlvula artica y el anillo artico puede ocasionar regurgitacin
valvular artica.

ARTRITIS PSORISICA
La artritis psorisica es un proceso inflamatorio que ocurre en asociacin con
psoriasis; se caracteriza por la presencia de entesitis, artritis del esqueleto axial
y oligoartritis asimtrica perifrica, con predileccin por las articulaciones interfalngicas distales (IFD).13
La etiologa de la artritis psorisica se desconoce, pero se ha confirmado su
asociacin con los antgenos HLAB27, B7, B13, B17 y Cw6. Se ha asocia-

276

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 20)

do con muchos otros desrdenes inmunitarios y se sospecha la presencia de procesos infecciosos que tienen efecto gatillo.15
La artritis se desarrolla en aproximadamente 10% de los pacientes con psoriasis, reportndose una prevalencia de 0.04 a 0.1%. En la poblacin general de
EUA se han reportado 6 o 7 casos por cada 100 000 habitantes por ao.
La edad media de aparicin ocurre entre los 35 y los 55 aos, afectando por
igual a hombres y mujeres.

Signos y sntomas
1. Compromiso articular: la mayora de las veces se manifiesta como monoartritis u oligoartritis, con inflamacin asimtrica de IFD; la afeccin a este
nivel ayuda a diferenciarla de la artritis reumatoide, pero crea confusin con
la osteoartrosis. Una pequea proporcin de pacientes presentan artritis simtrica de manos y pies, con un patrn similar al de la artritis reumatoide;
otras articulaciones afectadas son las rodillas, la cadera y la articulacin esternoclavicular.13 La artritis mutilans constituye un proceso destructivo de
la arquitectura sea, con completa subluxacin y dedos en telescopio; este
fenmeno se ha asociado con enfermedad de larga evolucin.
2. Dactilitis: inflamacin en los dedos de las manos y los pies (dedos en salchicha). Es distintiva de las espondiloartropatas y es comn en la APso; ocurre
en un tercio o en la mitad de los pacientes y es ms frecuente el compromiso
de las falanges de manos.
3. Entesitis: ocurre en 40% de los pacientes con APso; con frecuencia se encuentra entesitis en el tendn de Aquiles y el calcneo. La inflamacin de
la entesis causa destruccin del hueso adyacente a la articulacin afectada.
4. Cambios ungueales y cutneos: todas las formas de psoriasis se asocian con
artritis, pero la forma clsica es la ms frecuente. Las lesiones cutneas tpicas consisten en placas eritematosas, que se descaman a nivel de la lnea de
implantacin del cabello, el cuero cabelludo, el canal auditivo externo y las
regiones periumbilical y gltea. En la psoriasis no complicada el compromiso ungueal es caracterstico e incluye crestas ungueales, puntilleo, oniclisis e hiperqueratosis, y puede ser la manifestacin ms caracterstica de
la psoriasis.
5. Espondiloartropata: el compromiso de la articulacin sacroiliaca y el esqueleto axial es menos comn que en la artritis perifrica. Usualmente la
sacroiletis es unilateral. La afeccin del esqueleto axial a nivel de la columna cervical es comn, similar a la de la AR, a nivel de la articulacin
atlantoaxial. La afeccin a nivel de la columna es discontinua, con la presencia de sindesmofitos radiolgicos burdos y asimtricos.13

Espondiloartropatas

277

6. Manifestaciones extraarticulares: la inflamacin ocular (conjuntivitis, iritis, escleritis y epiescleritis), las ulceraciones orales y la uretritis llegan a
ocurrir con menos frecuencia que en otras espondiloartritis.

ARTRITIS ENTEROPTICA
Se desarrolla aproximadamente en 20% de los pacientes con enfermedad de
Crohn y colitis ulcerativa; se manifiesta de tres formas:
1. Artritis perifrica: generalmente se correlaciona con la actividad inflamatoria a nivel intestinal. Se presenta oligoartritis asimtrica de tipo migratorio
en las extremidades inferiores.
2. Artritis del esqueleto axial: la actividad inflamatoria es independiente de la
inflamacin del tracto intestinal; la afeccin del esqueleto axial es casi indistinguible clnica y radiolgicamente de las EA.
3. Alteraciones cutneas: se presenta eritema nodoso o pioderma gangrenoso
que coincide con la actividad de la artritis perifrica.

Tratamiento

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El tratamiento de las espondiloartropatas puede ser farmacolgico o no farmacolgico. Debido a las caractersticas y similitudes que guardan este grupo de enfermedades, el tratamiento se engloba de la siguiente manera:
1. Terapia fsica, ejercicio y educacin: el objetivo principal de la terapia fsica
en las espondiloartropatas es mejorar la movilidad y la fuerza, as como
prevenir el dao y reducir la limitacin de la curvatura espinal. El tratamiento incluye terapia fsica y ejercicio regular, lo cual contribuye al manejo de
las espondiloartropatas, pero no reemplaza el uso de la farmacoterapia, ya
que es imposible que el paciente realice ejercicio fsico si hay dolor e inflamacin, por lo que se entiende que ambos son complementarios en el manejo integral del paciente.
2. Tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE): los AINE son tomados por 70 a 80% de los pacientes, con el fin de mejorar los sntomas de
inflamacin espinal; no existe evidencia de que a largo plazo afecten la progresin radiolgica o la funcin; la escasa respuesta a ellos se ha tomado
como un signo de pobre pronstico; sin embargo, su eficacia es variable.
Los ms usados son la indometacina, el naproxeno y el diclofenaco; uno de

278

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 20)

los agentes usados en la EA severa es la fenilbutazona. Los COX2 selectivos, como el meloxicam y el celecoxib, son efectivos para tratar el dolor
lumbar, al igual que los AINE convencionales. La mejora del dolor y la inflamacin se asocia con una mejora en la capacidad para ejercitarse de manera rutinaria, lo cual apoya al mantenimiento de la funcin y ayuda a prevenir la anquilosis y, con ello, la invalidez.
3. Tratamiento con frmacos modificadores de la enfermedad (FARME) no
biolgicos: la sulfasalazina es el FARME ms investigado en el tratamiento
de la artritis perifrica; sin embargo, sus efectos no son claros en los sntomas del esqueleto axial. Existen pruebas de que la sulfasalazina previene
los ataques de uvetis.
4. Tratamiento con FARME biolgico: la terapia biolgica ha mejorado el
control y la progresin de estas patologas. Actualmente se ha autorizado
el uso de inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento
de las espondiloartropatas, con resultados favorables a nivel del esqueleto
axial; los antiTNF ms utilizados en la actualidad son el etanercept y el infliximab, con indicaciones especficas para cada patologa. El mayor nmero de estudios realizados se basan en el manejo del infliximab, el cual es un
anticuerpo monoclonal, quimrico IgG1, con una regin constante humana
y una regin variable murina. Se une con alta afinidad a las formas solubles
y transmembrana del TNFa, pero no con el TNFb. En mayo de 2003 se
autoriz para el tratamiento de la EA en Mxico y Europa. Acta capturando el TNFa soluble y previene de manera secundaria la sealizacin
y la respuesta inflamatoria mediadas por el TNF.4 Promueve la lisis celular
al unirse al TNFa de membrana in vitro, va toxicidad dependiente de anticuerpos y citotoxicidad mediada por complemento. Regula la cascada inflamatoria, disminuye la expresin del TNFa y la interleucina 1 sinovial
(dos semanas), reduce los niveles de protena C reactiva, interleucinas 6 y
18, e inhibidores naturales (TNFR1, TNFR2 soluble e IL1Ra), con disminucin de la expresin de molculas de adhesin y normalizacin de los niveles de osteoprotegerina.1517 La dosis utilizada de infliximab es de 5 mg/
kg en las semanas 0, 2 y 6, con dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada seis
a ocho semanas, alcanzando concentraciones estables en la semana 22.15

Pronstico
Gracias a la terapia biolgica, en la actualidad las expectativas de vida en cuanto
a la funcionalidad del esqueleto axial han mejorado en relacin con la dcada
pasada, en la cual la limitacin de la movilidad del esqueleto axial de los pacientes era la principal fuente de discapacidad y morbilidad.

Espondiloartropatas

279

CONCLUSIONES
Las espondiloartropatas son un grupo de artropatas inflamatorias heterogneas,
con negatividad para el factor reumatoide y anticuerpos antinucleares, que comparten su etiologa con respecto al compromiso del sistema inmunitario y a caracteres clnicospatolgicosradiolgicos. Actualmente las terapias blanco biolgicas han modificado el pronstico y la evolucin en un porcentaje significativo
de pacientes, disminuyendo as la morbimortalidad.

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280

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 20)

21
Sndrome de anticuerpos
antifosfolpidos
Juan Manuel valos Gmez, Luis Manuel Amezcua Guerra,
Diana Castillo Martnez

El sndrome de anticuerpos antifosfolpidos (SAF) es un trastorno autoinmunitario caracterizado por trombosis recurrentes, morbilidad obsttrica y la persistencia en suero de diferentes anticuerpos dirigidos contra fosfolpidos (aFL) y protenas asociadas.
El SAF se considera primario cuando es la nica enfermedad autoinmunitaria
sistmica presente, mientras que se denomina secundario cuando coexiste con
otra enfermedad autoinmunitaria sistmica, en especial lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, esclerosis sistmica y miositis.

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HISTORIA
En 1906 se describieron los primeros anticuerpos aFL en pacientes sifilticos
como anticuerpos fijadores de complemento que reaccionaban contra extractos
de corazn bovino, aunque fue hasta 1941 cuando se identific a su antgeno
como un fosfolpido mitocondrial, al que se llam cardiolipina. La prueba Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) detecta los anticuerpos contra cardiolipina (aCL).
Cerca de 1950 se observ que muchos pacientes con lupus eritematoso sistmico sin sospecha clnica o manifestaciones de sfilis tenan resultados positivos
en la VDRL en asociacin con prolongacin in vitro de los tiempos de coagulacin, por lo que se le llam anticoagulante lpico a este epifenmeno de labora281

282

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

torio. Poco despus se iniciaron los reportes sobre la asociacin del fenmeno del
anticoagulante lpico con trombosis, embolismos y prdidas fetales. En 1983 se
desarroll el primer ensayo inmunoenzimtico de fase slida para detectar anticuerpos aCL y en 1985 se acu el trmino de sndrome de anticuerpos antifosfolpidos. Posteriormente se demostr que la unin de la protena b2glucoprotena
1 (b2GP1) con otros fosfolpidos es necesaria para unir la cardiolipina; este requerimiento no se observ en pacientes con sfilis u otras infecciones, confirmando
que en el SAF los anticuerpos estn dirigidos no slo contra la cardiolipina unida
al complejo b2GP1fosfolpido, sino tambin contra el b2GP1. Actualmente se
han identificado anticuerpos contra la anexina V 2 y contra la protrombina, as
como autoanticuerpos contra diferentes subtipos de fosfolpidos (fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y
cido fosfatdico), lo cual puede dificultar el diagnstico de la enfermedad.

EPIDEMIOLOGA
Si bien las cifras demogrficas del SAF en la poblacin general no se conocen,
hasta en 10% de los donadores sanos se pueden encontrar anticuerpos aCL en ttulos bajos, mientras que menos de 1% presentan ttulos elevados de anticuerpos
aCL o anticoagulante lpico. Entre 10 y 40% de los pacientes con lupus eritematoso sistmico y 20% de los pacientes con artritis reumatoide tienen uno o varios
anticuerpos aFL en suero.
Con base en un nmero limitado de estudios no controlados se determin que
los individuos sin trombosis ni prdidas fetales y con anticoagulante lpico positivo tienen un riesgo anual de desarrollar trombosis de 0 a 4%; los pacientes con
otra enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo lupus eritematoso sistmico, se
encuentran en la parte ms alta del rango de riesgo. El anticoagulante lpico se
encuentra positivo en 10% de pacientes con un primer evento cerebral vascular
trombtico y si los pacientes son jvenes la frecuencia se eleva hasta 29%, mientras que en las mujeres que han sufrido tres prdidas fetales consecutivas o ms
la posibilidad de anticoagulante lpico positivo se eleva a 20%. De manera similar, 14% de los pacientes con tromboembolia venosa recurrente tienen anticoagulante lpico positivo.

PATOGNESIS
Los anticuerpos aFL parecen ser patognicos debido a diversos mecanismos.
Uno de ellos sugiere que el fenmeno trombtico inicia con la activacin de plaquetas, clulas endoteliales y clulas trofoblsticas, proceso durante el cual la

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Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

283

fosfatidilserina (fosfolpido cargado negativamente) migra de la parte interna de


la membrana celular a la parte externa, normalmente neutra. La b2GP1 circulante
se enlaza con la fosfatidilserina y en ese momento los anticuerpos aFL circulantes
pueden unirse al dmero de b2GP1. La unin anticuerpo aFLb2GP1 dimrica activa la cascada del complemento en suero e inicia a nivel intracelular una cascada
de sealizaciones mediante receptores de superficie de C5 y b2GP1; adems, recluta y activa clulas inflamatorias efectoras (monocitos, neutrfilos y plaquetas)
liberando mediadores proinflamatorios (factor de necrosis tumoral, radicales libres de oxgeno y proteasas) e induciendo un microambiente protrombtico.
Otros posibles mecanismos promotores de trombosis mediada por anticuerpos
aFL incluyen la inhibicin de la cascada de la coagulacin catalizada por fosfolpidos (p. ej., la activacin de protenas procoagulantes circulantes o la inhibicin
de la activacin de las protenas anticoagulantes C y S), la induccin de factor
tisular (iniciador fisiolgico de la coagulacin) y la reduccin de la va fibrinoltica.
A nivel placentario los anticuerpos aFL regulan a la baja el transductor de seal y activador de la transcripcin 5 (STAT 5), inhibiendo la produccin de prolactina placentaria y de factor de crecimiento similar a la insulina 1, lo que afecta
la formacin y posterior invasin del trofoblasto en la pared uterina, impidiendo
una adecuada placentacin.
Los anticuerpos antianexina V unen a esta protena anticoagulante, facilitando la formacin de trombos placentarios que resultan en insuficiencia y envejecimiento placentario prematuro.
En modelos experimentales los anticuerpos aFL causan resorcin fetal e incremento del tamao y la duracin de trombos arteriales y venosos inducidos por
trauma. En estos modelos se ha observado que la inhibicin de la activacin de
complemento previene la muerte fetal inducida por anticuerpos aFL y que los ratones knockout para la protena C5 del complemento logran embarazos a trmino,
a pesar de tener anticuerpos aFL circulantes. As, los mecanismos efectores mediados por complemento parecen ser indispensables para que ocurra la muerte
fetal; ms aun, a nivel experimental la activacin de complemento es un requerimiento para que ocurra trombosis.
A pesar del ineludible papel patognico de los anticuerpos aFL, hay muchos
individuos asintomticos portadores de estos autoanticuerpos que nunca presentan fenmenos trombticos o eventos obsttricos adversos. Esto ha sugerido el
requerimiento forzoso de otros factores protrombticos que acten de manera simultnea y sinrgica con el dao vascular y la activacin celular a nivel subclnico inducidos por los anticuerpos aFL, dando origen a la teora del segundo golpe,
o hit. En apoyo a esta teora, al menos 50% de los pacientes con SAF y trombosis
vascular tienen otros factores de riesgo para trombosis en el momento en que sufren el evento.

284

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

Cuadro 211. Criterios de clasificacin (abreviados)


para el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
Criterios clnicos
1. Trombosis vascular. Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos en cualquier tejido u rgano, adecuadamente demostrados mediante tcnicas de imagen o por histopatologa
2. Morbilidad obsttrica. La presencia de cualquiera de los siguientes factores:
a. Una o ms prdidas inexplicables de fetos morfolgicamente normales de ms de 10
semanas de gestacin.
b. Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos morfolgicamente normales antes de
la trigsima cuarta semana de gestacin a causa de eclampsia, preeclampsia grave o
insuficiencia placentaria
c. Tres o ms abortos espontneos consecutivos antes de la dcima semana de gestacin, habiendo excluido anormalidades maternas de tipo hormonal o anatmico, o anomalas cromosmicas maternas o paternas
Criterios de laboratorio
1. Anticoagulante lpico positivo en dos o ms ocasiones, con separacin de al menos 12
semanas entre ambas, detectado de acuerdo con las guas de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasia
2. Anticuerpos anticardiolipina de isotipo IgG o IgM en ttulo > 40 GPL o MPL, respectivamente, o arriba del percentil 99 en dos o ms ocasiones con una diferencia de al menos
12 semanas, medido a travs de una tcnica estandarizada de ELISA
3. Anticuerpos antib2GP1 de isotipo IgG o IgM en ttulos por arriba del percentil 99, positivo
en dos o ms ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia, medido a travs de una
tcnica estandarizada de ELISA

Se clasifica como SAF si al menos un criterio clnico y uno de laboratorio estn presentes. IgG: inmunoglobulina G; IgM inmunoglobulina M.

CUADRO CLNICO
Los signos y sntomas del SAF son variables y pueden ir desde fenmenos subclnicos en individuos con anticuerpos aFL circulantes, que nunca han presentado
trombosis ni prdidas fetales, hasta procesos clnicos graves como el SAF catastrfico, manifestado como una ditesis trombtica a diferentes niveles que se desarrolla en poco tiempo.
Los criterios de clasificacin para el SAF fueron actualizados en 2004 y publicados en 2006 (cuadro 211); si bien es cierto que no fueron diseados para el
diagnstico individual del SAF, proveen una gua til de manifestaciones clnicas
y de laboratorio evaluadas de manera sistematizada y bien estructurada, por lo
que conviene tenerlos en mente como un referente general del cuadro clnico y
serolgico del sndrome. Algunos estudios han mostrado que los criterios actuales son superiores a los previos, particularmente al incluir a los anticuerpos
antib2GP1 como criterio serolgico aislado de clasificacin.

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

285

Oclusin vascular

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La trombosis vascular es la manifestacin cardinal del SAF, que puede involucrar


territorios venosos, arteriales y de la microcirculacin de cualquier rgano y tejido. Para ser considerada, cualquier episodio clnico de trombosis debe ser confirmado a travs de criterios objetivos, como estudios avanzados de imagen (resonancia magntica, tomografa computarizada y ecosonografa) o bien mediante
histopatologa (la cual debe demostrar trombosis en ausencia de inflamacin en
la pared vascular). Excepto por la gravedad de presentacin, la juventud de los
pacientes al momento de la presentacin y la localizacin anatmica inusual, las
trombosis venosas del SAF no difieren de las atribuibles a otras causas. De manera similar, las trombosis arteriales difieren de las no asociadas con SAF por su
naturaleza recurrente, su localizacin poco usual y su presencia en pacientes jvenes.
Los sitios ms frecuentes de trombosis arterial en el SAF son las arterias retinianas, las cerebrales, las coronarias, las mesentricas, las braquiales y las arterias de las extremidades superiores. A nivel venoso los territorios afectados con
ms frecuencia son las venas profundas y superficiales de los miembros inferiores, las venas renales, las hepticas y la porta, la vena cava inferior y las venas
pulmonares. La microangiopata trombtica puede afectar diversos territorios,
pero reviste particular importancia la microangiopata renal, caracterizada por
dao del endotelio glomerular, proteinuria sin clulas y sin complementopenia,
la cual resulta frecuentemente en hipertensin arterial sistmica e insuficiencia
renal grave; adems, la microangiopata cerebral, caracterizada por microinfartos mltiples en la sustancia gris que evoluciona a disfuncin cognitiva grave y
demencia.

Morbilidad obsttrica
La morbilidad obsttrica se caracteriza por muertes inexplicadas de fetos morfolgicamente normales despus de la dcima semana de gestacin, abortos espontneos de repeticin antes de la dcima semana de gestacin y partos prematuros
antes de la trigsima cuarta semana de gestacin por eclampsia, preeclampsia
grave o por otras causas conocidas de insuficiencia placentaria.
Es probable que los abortos tempranos sean ms la consecuencia de implantacin ineficiente, mientras que las prdidas fetales sean originadas por insuficiencia
placentaria. En general, el embarazo puede ser normal hasta el segundo trimestre,
cuando el crecimiento fetal se retrasa y el volumen de lquido amnitico disminuye. Las pacientes con SAF pueden desarrollar sndrome HELLP (acrnimo de
hemlisis, disfuncin heptica y trombocitopenia, por sus siglas en ingls).

286

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

Livedo reticularis y otras manifestaciones cutneas


La livedo reticularis se caracteriza por la presencia de un patrn reticular y moteado color rojoviolceo en la piel que afecta preferentemente las piernas, aunque puede involucrar el tronco y los brazos. La livedo no es especfica del SAF,
pero en caso de estar presente provee importantes datos clnicos y pronsticos.
Algunos autores distinguen entre livedo reticularis regular (red con crculos regulares y completos) y livedo racemosa (red con crculos irregulares e incompletos), considerando que sta es secundaria a un proceso orgnico y no funcional.
En el SAF se presenta livedo reticularis fija, frecuentemente racemosa, que no
desaparece en un ambiente clido y tiende a ser generalizada. Se puede acompaar de prpura, necrosis, trombosis venosa superficial, lceras crnicas de las
piernas, atrofia blanca, acrocianosis, hemorragias subungueales e infartos digitales. El estudio anatomopatolgico revela oclusin parcial o completa del lumen
de las arterias de pequeo y mediano calibres, as como de las arteriolas de la interfase dermissubcutis sin evidencia de infiltrados inflamatorios perivasculares
y con inmunofluorescencia directa negativa. La livedo reticularis se ha asociado
con anticuerpos aCL y trombosis arteriales, pero no con anticuerpos antib2GP1,
anticoagulante lpico, morbilidad obsttrica o trombosis venosa, con excepcin
del sndrome de Sneddon (eventos vasculares cerebrales isqumicos asociados
con livedo reticularis).
Otras manifestaciones drmicas del SAF son las ulceraciones cutneas, las lesiones seudovasculticas, la gangrena digital, la flebitis superficial, las lesiones
papulosas atrficas, las hemorragias subungueales y el anetoderma (reas circunscritas de piel con prdida de tejido elstico).

Manifestaciones cardiacas
Las lesiones valvulares cardiacas son frecuentes en el SAF. Si bien se consideran
manifestaciones independientes del lupus eritematoso sistmico, su frecuencia
es mayor en pacientes con SAF secundario, en particular la endocarditis de LibmanSacks. Con frecuencia son asintomticas y se detectan por ecocardiografa
transtorcica o transesofgica. Las principales alteraciones incluyen engrosamientos valvulares difusos > 3 mm, engrosamientos localizados que involucran
las porciones proximal o media de las valvas y nodulaciones irregulares en los
bordes libres de las valvas, dando una imagen ecogrfica en palillos de tambor.
Tambin es frecuente encontrar disfuncin valvular por insuficiencia o estenosis,
o una combinacin de ambas. Las vlvulas afectadas con ms frecuencia son la
mitral y la artica.
La enfermedad arterial coronaria es frecuente en pacientes con SAF; sin embargo, se debe sopesar el papel que desempean otros factores de riesgo cardio-

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

287

vascular, como la edad (> 55 aos en hombres, > 65 aos en mujeres), la hipertensin arterial sistmica, la diabetes mellitus, las dislipidemias, el tabaquismo, la
obesidad y la historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura. Se han
informado casos de disfuncin ventricular asociada a microtrombosis miocrdica, as como formacin de trombos intracavitarios en pacientes con SAF, aunque
su frecuencia es muy baja.
La hipertensin pulmonar en el SAF suele ser secundaria a embolismo pulmonar recurrente o trombosis de pequeos vasos. Es infrecuente que los pacientes
con SAF presenten hemorragia pulmonar difusa.

Manifestaciones neurolgicas
Adems de la obvia relacin del SAF con los eventos vasculares cerebrales, la
presencia persistente de anticuerpos aFL se asocia con disfuncin cognitiva y demencia en pacientes con SAF, teniendo una mayor asociacin con el anticoagulante lpico. Las cefaleas vasculares (migraa) son una manifestacin frecuente
del SAF, aunque su relacin con los anticuerpos circulantes no est bien establecida. Algunos estudios han mostrado alguna asociacin entre el SAF y los procesos desmielinizantes del sistema nervioso central, en particular con esclerosis
mltiple y mielitis transversa.

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Manifestaciones renales
Los anticuerpos aFL se correlacionan con lesiones de la microvasculatura renal
y con isquemia renal crnica. Para poder considerar un cuadro como nefropata
asociada a aFL se requiere la demostracin histolgica de microangiopata trombtica que involucra arteriolas y capilares glomerulares ms la presencia de hiperplasia fibrosa de la ntima, oclusin fibrosa o fibrocelular de las arterias o arteriolas, atrofia cortical focal y tiroidizacin tubular (zonas amplias de tbulos
atrficos que contienen cilindros eosinoflicos).

Trombocitopenia asociada a aFL


Los anticuerpos aFL son encontrados con frecuencia en pacientes inicialmente
diagnosticados con prpura trombocitopnica idioptica, muchos de los cuales
posteriormente desarrollarn trombosis. La trombocitopenia es ms frecuente y
de mayor grado en los pacientes con SAF secundario a LES que en los que tienen
SAF primario. Para ser considerada trombocitopenia asociada con SAF el conteo

288

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

plaquetario debe ser < 100 000/mL en al menos dos ocasiones con 12 semanas
de separacin ms la exclusin de prpura trombocitopnica idioptica, coagulacin intravascular diseminada, seudotrombocitopenia y trombocitopenia inducida por heparina.

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos catastrfico


Es una complicacin rara, de inicio sbito y desenlace frecuentemente fatal. Consiste en trombosis de las arterias de pequeo y mediano calibres (inclusive en pacientes con niveles adecuados de anticoagulacin) que se presenta en un periodo
de das y causa eventos vasculares cerebrales trombticos, infarto del miocardio,
infartos adrenales, hepticos, renales e intestinales, as como gangrena perifrica.
Existen criterios preliminares para la clasificacin de este sndrome (cuadro
212). Los pacientes pueden tener trombocitopenia moderada y eritrocitos fragmentados aunque en menor proporcin que en el sndrome urmico hemoltico

Cuadro 212. Criterios preliminares de clasificacin del


sndrome de anticuerpos antifosfolpidos catastrfico
1. Evidencia clnica de afeccin en tres o ms rganos, sistemas o tejidos (a)
2. Desarrollo de manifestaciones simultneas en menos de una semana
3. Confirmacin anatomopatolgica de la oclusin de pequeos vasos en al menos un rgano o
tejido (b)
4. Confirmacin por laboratorio de la presencia de anticuerpos aFL: anticoagulante lpico, anticuerpos aCL o antib2GP1 (c)
SAF catastrfico definitivo:
Presencia de los cuatro criterios
SAF catastrfico probable:
Criterios 2 a 4, excepto la afeccin de dos rganos, sistemas o tejidos
Criterios 1 a 3, excepto la confirmacin de una segunda determinacin de la presencia de los
anticuerpos aFL al menos seis semanas despus, debido a la muerte prematura del paciente
Criterios 1, 2 y 4
Criterios 1, 3 y 4, y desarrollo de un tercer evento de trombosis despus de la primera pero
antes de un mes, pese a la anticoagulacin
a. Usualmente hay evidencia clnica de oclusin de los vasos, confirmada por tcnicas de
imagen cuando es apropiado. La afeccin renal es definida por 50% de elevacin de la
creatinina srica, hipertensin arterial grave, proteinuria o alguna combinacin de ellas
b. Para que se confirme por histopatologa debe haber evidencia significativa de trombosis,
aunque en ocasiones puede coexistir vasculitis
c. Si el paciente no haba sido previamente diagnosticado con SAF la confirmacin con pruebas de laboratorio requiere la presencia de anticuerpos aFL detectados en dos o ms
ocasiones separadas por al menos 12 semanas (no necesariamente al momento de la
trombosis), segn los criterios preliminares para la clasificacin de SAF definitivo

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

289

o en la prpura trombtica trombocitopnica; los productos de degradacin de la


fibrina en general no estn elevados. Pueden ocurrir insuficiencia renal y hemorragia pulmonar. Las biopsias tisulares muestran oclusin vascular no inflamatoria.

METODOLOGA DIAGNSTICA

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Estudios de laboratorio
El diagnstico de SAF en un paciente individual requiere una alta sospecha clnica, un conjunto de manifestaciones clnicas compatibles con el sndrome y la
demostracin de algn anticuerpo aFL en suero. Es frecuente utilizar los criterios
de clasificacin como una gua til para orientacin diagnstica. As, un paciente
se clasifica como portador de SAF cuando presenta al menos uno de los criterios
clnicos de trombosis vascular o morbilidad obsttrica en asociacin con al menos uno de los criterios de laboratorio, anticuerpos aCL de isotipo IgM o IgG (titulacin por arriba del percentil 99 o > 40 MPL o GPL, respectivamente), anticuerpos antib2GP1 de isotipo IgM o IgG (titulacin por arriba del percentil 99)
o anticoagulante lpico, en al menos dos determinaciones con al menos 12 semanas de separacin entre ellas.
Si las pruebas serolgicas son negativas y existe una elevada sospecha clnica,
se deben buscar otros isotipos de anticuerpos como IgA, as como anticuerpos
dirigidos contra otros fosfolpidos, como fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilinositol, y contra anexina V. Si el resultado es positivo, se debe repetir
la prueba a las 12 semanas o ms para descartar elevacin transitoria y sin relevancia de algn anticuerpo. El diagnstico de SAF se debe poner en duda si la
separacin entre la positividad de las pruebas y las manifestaciones clnicas es
de menos de 12 semanas o mayor de cinco aos.
El anticoagulante lpico es una prueba funcional que predice trombosis futura
de manera ms especfica pero menos sensible. La documentacin del anticoagulante lpico requiere un proceso de cuatro pasos para considerar su presencia:
1. Demostrar que la prueba de escrutinio de coagulacin dependiente de fosfolpidos est prolongada, tal como el tiempo parcial de tromboplastina activado o el tiempo del veneno de la vbora de Russell diluido (las elevaciones de bajo nivel no estn claramente relacionados con el SAF).
2. Fracaso o falla para corregir el tiempo de coagulacin prolongado al mezclar el plasma del paciente con plasma normal, lo que demuestra la presencia de un inhibidor.

290

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

3. Acortamiento o correccin del tiempo de coagulacin prolongado al agregar exceso de fosfolpidos, demostrando la dependencia de fosfolpidos.
4. Exclusin de otros inhibidores.
Aproximadamente 80% de los pacientes con anticoagulante lpico tienen anticuerpos aCL, mientras que cerca de 20% de los pacientes con positividad para
anticuerpos aCL tienen anticoagulante lpico.
En general los inmunoensayos enzimticos para la deteccin de anticuerpos
aCL y antib2GP1 de isotipos IgG e IgM estn bien estandarizados y la variabilidad entre ensayos es baja, aunque se sugiere generar en cada poblacin una curva
de distribucin de referencia y considerar positivos slo los casos que se encuentran por arriba del percentil 99. Los ttulos bajos de anticuerpos aCL, antib2GP1,
antifosfolpidos transitorios y anticuerpos contra fosfolpidos no cardiolipdicos
(fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) no han probado de manera contundente
su relacin con el SAF. Otras pruebas de ELISA (anticuerpos para isotipos IgA)
no estn estandarizadas, por lo que no son ampliamente aceptadas como predictores de enfermedad clnica.

Estudios de imagen
La resonancia magntica muestra oclusin vascular e infarto consistente con la
topografa clnica, sin caractersticas especiales, salvo que con frecuencia son
mltiples y se presentan en personas jvenes. La oclusin usualmente ocurre en
los vasos por debajo de los lmites de resolucin de la angiografa, por lo que no
est indicado realizar angiografa o angiorresonancia, a menos que la clnica indique oclusin de los vasos de mediano a grueso calibres. La ecocardiografa y la
resonancia magntica cardiaca pueden demostrar endocarditis de LibmanSacks
y trombos intracardiacos.

Patologa
Se observa oclusin no inflamatoria de arterias y venas de todos los calibres en
los tejidos cutneos y renales, entre otros. Previamente se consideraba que la insuficiencia placentaria era el resultado de trombosis y vasculopata de las arterias
espirales (aterosis, engrosamiento de la ntima y necrosis fibrinoide); sin embargo, los hallazgos recientes han demostrado infiltrados inflamatorios, particularmente de macrfagos, que sugieren que la inflamacin contribuye al dao placentario. Los hallazgos de vasculitis necrosante sugieren la presencia de lupus u
otra enfermedad autoinmunitaria concomitante. Los mtodos de inmunofluorescencia y microscopia electrnica no muestran hallazgos caractersticos.

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

291

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Diagnstico diferencial
La presencia de anticuerpos aCL inducidos por infeccin suelen ser transitorios
y de isotipo IgM ms que IgG. Los estudios adicionales de laboratorio pueden
ayudar a diferenciar los anticuerpos aFL inducidos por infeccin de los provocados por autoinmunidad, al determinar la dependencia a b2GP1 por parte del anticuerpo.
En los pacientes mayores de 60 aos se debe ser cuidadoso al diagnosticar
SAF, ya que la prevalencia de anticuerpos aFL incrementa con la edad y los factores de riesgo para obstruccin vascular son ms frecuentes.
Cuando la manifestacin dominante es la trombosis venosa se debe realizar un
diagnstico diferencial con mutaciones del factor V de Leiden (resistencia a la
protena C activada), deficiencia de protena C, deficiencia de protena S, deficiencia de antitrombina III, disfibrinogenemias, anormalidades de la fibrinlisis,
sndrome nefrtico, policitemia vera, enfermedad de Behet, hemoglobinuria
paroxstica nocturna y trombosis asociada a hormonales. Cuando la trombosis es
arterial se deben tener en cuenta la dislipidemia, la diabetes mellitus, la hipertensin arterial sistmica, la anemia de clulas falciformes, la vasculitis, la hiperhomocisteinemia y la enfermedad de Buerger.
Cuando existe morbilidad obsttrica se deben considerar anormalidades cromosmicas, anormalidades anatmicas del tracto reproductivo materno y otras
causas maternas infecciosas, endocrinas, autoinmunitarias e inducidas por frmacos. Hay que recordar que la frecuencia de anticuerpos aFL entre mujeres con
abortos recurrentes es de 5 a 21%, mientras que en mujeres con embarazos normales es de 0.5 a 2%. Otras causas de prdida fetal (y trombosis) incluyen deficiencia heredada de protenas C, S o antitrombina III, as como mutaciones del
factor V de Leiden, protrombina y tetrahidrofolatoreductasa.
El SAF catastrfico tiene pocos imitadores, entre ellos la sepsis, la coagulacin intravascular diseminada, el sndrome urmico hemoltico, la prpura trombocitopnica trombtica, la poliarteritis nodosa, la embolizacin diseminada de
mixomas, los trombos auriculares o las placas de aterosclerosis. La oclusin de
los vasos de pequeo calibre que ocurre en rpida sucesin sugiere coagulacin
intravascular diseminada. Las enfermedades cerebral y renal graves sugieren
prpura trombocitopnica trombtica. La enfermedad renal con hemlisis grave
sugiere sndrome urmico hemoltico. Los anticuerpos aFL pocas veces son positivos en pacientes con diagnsticos alternativos.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con SAF es controversial; est en continua revisin y debe ser dirigido segn las manifestaciones dominantes. Considerando

292

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

que no existe una clara correlacin entre los niveles de anticuerpos aFL y los episodios trombticos, el objetivo del tratamiento no debe ser eliminar o reducir los
niveles de anticuerpos con terapias agresivas y costosas (excepto en el tipo catastrfico). Adems, en todo paciente con SAF se deben eliminar, reducir o controlar los factores heredados y adquiridos de riesgo vascular concomitantes, como
hipertensin, dislipidemia, tabaquismo o uso de anticonceptivos hormonales.

Tromboprofilaxis primaria
Incluye el abordaje teraputico de los individuos que presentan ttulos elevados
de anticuerpos aFL, pero que no han desarrollado trombosis; en ellos se deben
evitar o controlar otros factores de riesgo vascular. En cuanto al tratamiento farmacolgico, el uso de antiagregantes plaquetarios en dosis bajas (AspirinaR de
75 a 150 mg/da) es la accin ms comn; sin embargo, el nico estudio clnico
aleatorizado y controlado con placebo que existe no demostr ningn efecto benfico de la AspirinaR sobre el placebo, aunque el nmero de pacientes que presentaron algn evento trombtico fue bajo en ambos grupos. Cabe resaltar que
en otros estudios con menor rigor metodolgico la AspirinaR ha mostrado eficacia en la prevencin de episodios de trombosis en pacientes con LES y en mujeres
con anticuerpos aFL y abortos previos. No hay datos sobre la eficacia de otros
antiagregantes plaquetarios en pacientes con anticuerpos aFL. En pacientes con
LES y anticuerpos aFL una alternativa a la AspirinaR puede ser el uso de antimalricos, como la hidroxicloroquina o la cloroquina. Una alternativa es el uso de
anticoagulantes orales, manteniendo una anticoagulacin de baja intensidad con
el International Normalized Ratio (INR) de alrededor de 1.5. Este esquema ha
mostrado ser eficaz en la prevencin de trombosis en otros estados protrombticos, como el cncer de mama en estadios avanzados, la cateterizacin venosa
central o el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes varones.

Tromboprofilaxis secundaria
Este aspecto se enfoca en los pacientes con SAF que ya han padecido un episodio
de trombosis y que estn en riesgo de sufrir nuevos eventos trombticos. La mayora de los estudios coinciden en que el tratamiento con anticoagulantes es superior al tratamiento con antiagregantes plaquetarios; sin embargo, no existe un
consenso sobre la intensidad y la duracin de la anticoagulacin. Una caracterstica clnica comn en la mayora de los pacientes con SAF es que las trombosis
suelen recurrir en el mismo territorio vascular, es decir, las recurrencias de trombosis venosas suelen ser venosas y las trombosis arteriales suelen ser tambin arteriales en alrededor de 80% de los casos.

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

293

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Prevencin de las recurrencias venosas


Con respecto a la relacin entre la intensidad de la coagulacin y las recurrencias,
la mayora de los estudios refieren poca recurrencia cuando el INR es superior
a 3. La mayor limitacin de estos estudios es su diseo retrospectivo y el hecho
de que no analizan de manera separada las trombosis venosas de las arteriales,
as como la aparicin de varios episodios hemorrgicos. As, la cuestin es si todos los pacientes con SAF y trombosis previas necesitan tal intensidad de anticoagulacin. Dos estudios prospectivos concluyeron que un INR entre 2 y 3 es
suficiente para evitar recurrencias trombticas. La anticoagulacin con INR superior a 3 se debera reservar para los pacientes en los que haya recurrencias trombticas venosas a pesar de un INR entre 2 y 3 (mxime si hay antecedentes de
trombosis arteriales). La suma de AspirinaR a la anticoagulacin oral no parece
disminuir el riesgo de recurrencias, pero s aumentar el de hemorragia.
Respecto a la duracin de la anticoagulacin, se describe una tasa de recurrencias de 53 a 69%, dependiendo del estudio del que se trate. Un estudio sobre recurrencia de trombosis venosa segn la presencia o ausencia de anticuerpos detectados despus de la primera trombosis venosa en pacientes en quienes se suspendi
la anticoagulacin oral a los seis meses del evento trombtico mostr que 29%
de los pacientes con anticuerpos aCL presentaron un nuevo episodio trombtico
en algn momento del seguimiento de cuatro aos, en comparacin con 14% de
los pacientes que no tenan anticuerpos aCL. Estos datos indican que la anticoagulacin no se debe suspender en los pacientes con SAF.
Finalmente, la recomendacin habitual consiste en utilizar tratamiento con anticoagulantes orales durante un tiempo indefinido mientras no haya episodios o
factores de riesgo de hemorragia (hipertensin arterial descontrolada, edad avanzada, etc.), manteniendo el INR entre 2 y 3. En los casos en los que la causa del
episodio de trombosis sea clara (p. ej., asociado al uso de anticonceptivos orales)
se puede considerar la interrupcin de la anticoagulacin.

Prevencin de las recurrencias arteriales


En la poblacin general las recomendaciones para la prevencin del evento vascular cerebral recurrente dependen de la presencia o ausencia de una patologa
cardioemblica. Los pacientes con fibrilacin auricular son anticoagulados de
por vida con INR entre 2 y 3. Los antiagregantes plaquetarios se utilizan sobre
todo en los pacientes con eventos cerebrales no emblicos o en ataques isqumicos transitorios, a pesar de que algunos estudios han descrito que estos frmacos
slo reducen 13% el riesgo de recurrencia arterial o de muerte.
Actualmente no hay datos concluyentes de estudios prospectivos sobre la prevencin de eventos vasculares cerebrales en pacientes con anticuerpos aFL. Las

294

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

diferentes propuestas teraputicas son el uso de dosis bajas de AspirinaR u otros


antiagregantes plaquetarios o anticoagulacin oral con INR entre 2 y 3, o la combinacin de ambos tratamientos. Se ha sugerido tratamiento antiagregante para
los pacientes con otros factores de riesgo evidentes para trombosis y ttulos bajos
de anticuerpos aFL, reservando la anticoagulacin oral para los pacientes con recurrencias trombticas a pesar del tratamiento antiagregante. Debido a la alta tasa
de recurrencias trombticas asociadas a la presencia de anticuerpos aFL y a la alta
morbilidad y mortalidad asociada a evento cerebral vascular e infarto del miocardio, la anticoagulacin oral por tiempo indefinido es la opcin ms aceptada. Con
base en algunos estudios retrospectivos y los resultados observacionales de la cohorte EuroPhospholipid, se aconseja una intensidad de anticoagulacin alta
(INR de 3 a 4).

Tratamiento del sndrome de anticuerpos


antifosfolpidos catastrfico
Ante la sospecha de SAF catastrfico se debe considerar el tratamiento de cualquier factor desencadenante (uso temprano de antibiticos cuando se sospeche
infeccin, amputacin o extirpacin de cualquier rgano necrtico; extremar las
precauciones perioperatorias en los pacientes con SAF o ante procedimientos invasivos), el control temprano de los continuos fenmenos trombticos y la supresin de la cascada de citocinas. Los estudios basados en series de pacientes sugieren que la combinacin de anticoagulacin formal, glucocorticoides y recambio
plasmtico o inmunoglobulina endovenosa proporciona la ms alta tasa de supervivencia (de hasta 70%).
Con respecto a la anticoagulacin, es necesaria la administracin de heparina
intravenosa en dosis mayores de las habituales, con vigilancia del tiempo de
tromboplastina parcial activado seriado para alcanzar una anticoagulacin correcta. Se recomienda iniciar con 5 000 unidades de heparina seguida de una infusin continua de 1 500 unidades por hora. Si el curso clnico es satisfactorio, se
debe mantener la heparina IV durante 7 a 10 das y sustituir por terapia anticoagulante oral. Lo recomendable es mantener un INR de 3 con control y vigilancia
estrictos de procesos hemorrgicos. Es importante no suspender la heparina hasta
alcanzar un INR correcto con anticoagulantes orales.
Los glucocorticoides se deben iniciar de manera temprana y oportuna para atenuar la respuesta de las citocinas. Si el cuadro es grave se recomienda comenzar
con pulsos intravenosos de metilprednisolona (1 000 mg/da por tres a cinco das)
y continuar con dosis elevadas de prednisona (1 a 2 mg/kg/da), con modificaciones segn la respuesta teraputica.
Cuando la evolucin clnica no es satisfactoria se puede administrar inmunoglobulina endovenosa, la cual ha mostrado una rpida reduccin de los ttulos de

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

295

anticuerpos aFL en algunos pacientes. La dosis recomendada es de 400 mg/kg/


da (aproximadamente 25 g/da) durante cinco das. De manera opcional, el recambio plasmtico est indicado en pacientes con SAF catastrfico que muestren
datos de microangiopata (como la presencia de esquistocitos secundarios a la
anemia hemoltica microangioptica); se recomienda realizarla de tres a cinco
das, aunque no existe evidencia respecto a la duracin de este tratamiento.
En pacientes que presentan trombosis multiorgnica resistente a los tratamientos descritos previamente se pueden utilizar fibrinolticos, como la estreptocinasa, la urocinasa o el activador del plasmingeno tisular, seguidos de heparina.
Con respecto a la ciclofosfamida, no se ha demostrado un claro beneficio adicional, aunque est indicada en pacientes con SAF catastrfico asociado a reactivacin de LES y quiz en aquellos que tienen niveles muy elevados de anticuerpos
aFL.

Prevencin de las prdidas fetales


El tratamiento actual para prevenir las prdidas fetales incluye el uso de dosis bajas de AspirinaR sola o en asociacin con heparina, segn la situacin clnica
(cuadro 213).

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Tratamiento de las alteraciones hematolgicas


La trombocitopenia moderada (por arriba de 50 000/mL) asociada a anticuerpos
aFL no requiere tratamiento. En otros casos el tratamiento con prednisona suele
ser efectivo. Ante la ausencia de mejora existen otras alternativas, como inmunoglobulina endovenosa, danazol, dapsona e incluso esplenectoma. En algunos
casos el uso de antimalricos en combinacin con dosis bajas de AspirinaR logra
elevar y estabilizar el conteo plaquetario. En casos selectos se puede usar rituximab, un anticuerpo monoclonal antiCD20 que depleta subpoblaciones de linfocitos B con buenos resultados.

Tratamiento de las alteraciones cardiacas


Los engrosamientos y las vegetaciones valvulares pueden provocar embolismos,
por lo que se recomienda la anticoagulacin en los pacientes con valvulopata que
hayan sufrido un fenmeno emblico; sin embargo, el uso de anticoagulacin
oral no disminuye el tamao ni el nmero de vegetaciones. La profilaxis con antiagregantes plaquetarios para pacientes con valvulopata asintomtica podra te-

296

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

Cuadro 213. Profilaxis de las prdidas gestacionales en mujeres con


anticuerpos aFL y sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
1. Gestante con anticuerpos aFL y embarazos previos normales:
Opcional: AspirinaR (100 mg/da) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo
2. Primigesta con anticuerpos aFL:
a. Sin enfermedad asociada:
Opcional: AspirinaR (100 mg/da) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo
b. Con lupus eritematoso sistmico asociado:
Recomendado: AspirinaR (100 mg/da) desde el momento en que la mujer decide quedar
embarazada y a lo largo del embarazo
3. Gestante con anticuerpos aFL y patologa obsttrica asociada pero sin historia de trombosis:
recomendado: AspirinaR (100 mg/da) desde el momento en que la mujer decide quedar
embarazada y a lo largo del embarazo
Prednisona: slo por razones no obsttricas (actividad de lupus o trombocitopenia intensa),
intentando no sobrepasar los 30 mg/da
4. Gestante con anticuerpos aFL y trombosis previas: interrumpir la administracin de dicumarnicos antes de la sexta semana de embarazo (el riesgo de teratogenia por dicumarnicos es
mximo entre la sexta y la undcima semanas)
Administrar Aspirinar (100 mg/da) asociada con heparina de bajo peso molecular
Consideraciones especiales:
a. Si es necesaria la reintroduccin de dicumarnicos, se har a partir del segundo trimestre
del embarazo
b. Si se desea lactar, hay que mantener el tratamiento con heparina de bajo peso molecular,
ya que los dicumarnicos pasan a la leche materna
5. Fracaso teraputico con las pautas anteriores:
a. Si la paciente recibi slo Aspirinar en el embarazo previo: en el momento de confirmarse
el embarazo, aadir heparina de bajo peso molecular al esquema de Aspirinar
b. Si la pauta anterior fracasa: valorar aadir el uso de inmunoglobulina endovenosa (400
mg/kg/da durante 5 das); se puede repetir mensualmente a lo largo del embarazo

ner alguna funcin. La presencia de trombos intracardiacos obliga a la anticoagulacin formal; se debe evaluar la posibilidad de escisin quirrgica. La hipertensin arterial pulmonar requiere la administracin de anticoagulantes en combinacin con vasodilatadores, como bosentn, iloprost, epoprostenol o sildenafil.

PRONSTICO
Las complicaciones perioperatorias graves pueden ocurrir a pesar de una profilaxis adecuada. Los periodos sin anticoagulacin deben ser reducidos al mnimo
y la manipulacin vascular debe ser evitada a toda costa. El desenlace funcional

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

297

a largo plazo en pacientes con SAF primario es malo; a los 10 aos, un tercio de
los pacientes desarrollan dao orgnico permanente y una quinta parte son incapaces de realizar actividades de la vida diaria. La hipertensin arterial pulmonar,
el compromiso neurolgico, la isquemia miocrdica, la nefropata, la gangrena
de las extremidades y el SAF catastrfico son todos factores de mal pronstico.

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298

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 21)

Seccin IV
Farmacoterapia

Seccin IV. Farmacoterapia

22
Esteroides

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Fernando Samperio Prez, Alfredo Cabrera Rayo

Actualmente los corticosteroides (CE) forman parte de los frmacos de mayor


uso para muchas enfermedades, debido a su capacidad para ejercer efectos sobre
la mayora de los sistemas y a la diversidad de sus acciones.
Los corticosteroides y sus derivados sintticos biolgicamente activos difieren en sus actividades metablicas (glucocorticoides) y de regulacin de electrlitos (mineralocorticoides), siendo los primeros los que ms aplicaciones teraputicas poseen.
Los glucocorticoides son potentes supresores de la inflamacin; pueden evitar
o suprimir la inflamacin en respuesta a diversos factores precipitantes, entre
ellos los estmulos radiantes, mecnicos, qumicos, infecciosos e inmunitarios.
Los glucocorticoides han demostrado gran utilidad en el tratamiento de enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables, incluyendo los
padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral.

GENERALIDADES
Los corticosteroides naturales y sintticos se utilizan en el diagnstico y tratamiento de los trastornos de la funcin suprarrenal. Tambin se administran para
el tratamiento de varios padecimientos inflamatorios e inmunitarios.
Los esteroides hormonales se pueden clasificar en los que tienen efectos sobre
el metabolismo intermediario (glucocorticoides), los que presentan actividad pri301

302

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 22)

mordialmente retenedora de sal (mineralocorticoides) y los que tienen actividad


andrgena o estrgena.
En los seres humanos el principal glucocorticoide es el cortisol y el mineralocorticoide ms importante es la aldosterona.
Desde el punto de vista cuantitativo, la dehidroepiandrosterona (DHEA) en su
forma sulfatada (DHEAS) es el principal andrgeno suprarrenal, ya que se secretan cerca de 20 mg al da.

FARMACOCINTICA
El cortisol ejerce un amplio rango de efectos fisiolgicos, incluidos la regulacin
del metabolismo intermedio, la funcin cardiovascular y el crecimiento inmunidad. Su sntesis y secrecin estn reguladas por el sistema nervioso central, el
cual es muy sensible a la retroalimentacin negativa por parte del cortisol circulante y los glucocorticoides exgenos.
En un adulto normal sin estrs se secretan de 10 a 20 mg de cortisol. La velocidad de secrecin sigue un ritmo circadiano regido por pulsos irregulares de
ACTH que alcanzan su punto mximo en las primeras horas de la maana y despus de los alimentos.
En el plasma el cortisol se fija a las protenas circulantes; la globulina fijadora
de corticosteroides (CBG), una a2globulina sintetizada por el hgado, fija 90%
de la hormona circulante; el resto queda libre (5 a 10%) o se fija dbilmente a la
albmina (5%), quedando disponible para ejercer su efecto en las clulas blanco.
Los corticosteroides sintticos, como la dexametasona, se fijan ms bien a la
albmina y no tanto a la CBG. La vida media del cortisol es de 60 a 90 min en
la circulacin, y puede aumentar en caso de estrs, hipotiroidismo o enfermedad
heptica.
Slo 1% del cortisol se excreta de modo inalterado en la orina como cortisol
libre; aproximadamente 20% del cortisol se convierte en cortisona por accin de
la deshidrogenasa del 11hidroxiesteroide en el rin y en otros tejidos que poseen receptores mineralocorticoides antes de llegar al hgado. La mayor parte del
cortisol se inactiva en el hgado por reduccin del doble enlace 4,5 en el anillo
A y conversin subsecuente a tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona por parte
de la deshidrogenasa del 3hidroxiesteroide. Cierta cantidad se convierte en cortol y cortolona por reduccin de la cetona C20. Alrededor de un tercio del cortisol
producido a diario se excreta en la orina como metabolitos dihidroxicetonas, que
se conjugan con cido glucurnico o con sulfato en los carbonos hidroxilos 3 y
21, respectivamente, en el hgado para entrar de nuevo a la circulacin y ser excretados mediante la orina.

Esteroides

303

FARMACODINAMIA
Mecanismos de accin

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La mayora de los efectos conocidos de los glucocorticoides son mediados por


receptores glucocorticoides ampliamente distribuidos. Son protenas miembros
de una superfamilia de receptores nucleares que incluyen a los receptores para
esteroides, esterol, tiroides, cido retinoico y muchos otros receptores que actan
con los promotores y regulan la transcripcin de los genes blanco.
En ausencia de ligando hormonal los receptores de glucocorticoides son principalmente citoplasmticos en complejos oligomricos con protenas de choque
de calor (Hsp).
La hormona libre del plasma y del lquido intersticial ingresa a la clula y se
une al receptor, induciendo cambios conformacionales que permiten su disociacin de las Hsp. Entonces el complejo ligandoreceptor unido se transporta de
manera activa hacia el ncleo, donde interacta con DNA y protenas nucleares.
Un homodmero se une a los elementos del receptor de glucocorticoides (GRE)
en los genes de respuestapromotores.
En adicin a la unin de los GRE, la unin ligandoreceptor tambin forma
complejos e influye con la funcin de otros factores de transcripcin, tales como
API y NFKb, los cuales actan en diferentes promotores para contribuir a la regulacin de la transcripcin de sus genes responsables. Estos factores de transcripcin tienen varias acciones en la regulacin de factores de crecimiento, citocinas proinflamatorias, etc., y en la mediacin de los efectos anticrecimiento y
antiinflamatorios, as como en la inmunosupresin de los glucocorticoides.

Efectos producidos por los glucocorticoides


Entre los efectos fisiolgicos importantes se encuentran la respuesta homeosttica a nivel de la insulina y el glucagn, y los efectos metablicos relacionados con
la dosis sobre los carbohidratos, las protenas y el metabolismo de los lpidos. Aumentan los niveles de glucosa y los efectos catablicos sobre los tejidos conjuntivo, linfoide y muscular, los lpidos y la piel.
Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor
Reducen en gran medida las manifestaciones de la inflamacin, debido a sus
efectos sobre la concentracin, distribucin y funcin de los leucocitos perifricos, y a sus efectos supresivos en la citocinas inflamatorias, las quimiocinas y

304

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 22)

otros mediadores de lpidos y glucolpidos de inflamacin. La inflamacin, a


pesar de su etiologa, est caracterizada por extravasacin e infiltracin de leucocitos en los tejidos afectados.
Estos acontecimientos son mediados por una serie compleja de interacciones
con molculas de adhesin celular, en especial sobre las clulas endoteliales, y
son inhibidos por los glucocorticoides.
Despus de una sola dosis de glucocorticoide de accin corta la concentracin
de neutrfilos se incrementa, mientras que los linfocitos (clulas T y B), los monocitos, los eosinfilos y los basfilos disminuyen en la circulacin.
Los cambios son mximos a las seis horas y se disipan a las 24 h. El aumento
de los neutrfilos se debe tanto al incremento de flujo de entrada a la sangre a partir de la mdula sea como a la menor migracin a partir de los vasos sanguneos,
lo que reduce el nmero de clulas en el sitio de inflamacin. La reduccin de la
cantidad de monocitos, eosinfilos y basfilos en la circulacin es resultado de
su movimiento del lecho vascular al tejido linfoide.
Los glucocorticoides inhiben las funciones de los macrfagos tisulares y otras
clulas presentadoras de antgenos; asimismo, influyen en la respuesta inflamatoria al reducir las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de plaquetas que se origina en la activacin de la fosfolipasa A2.
Los glucocorticoides pueden reducir la expresin de la ciclooxigenasa 2 la
forma inducible de esta enzima en las clulas inflamadas, reduciendo as la
cantidad de enzimas disponibles para producir prostaglandinas.
De igual forma, generan vasoconstriccin cuando se aplican directamente en
la piel tal vez al suprimir la desgranulacin de las clulas cebadas y disminuyen la permeabilidad capilar al reducir la cantidad de histamina liberada por los
basfilos y las clulas cebadas.
Los mecanismos de accin a travs de los cuales el cortisol suprime las respuestas incluyen:
1. El cortisol induce una fosfoprotena denominada lipocortina, que inhibe la
enzima fosfolipasa A2. Esta enzima genera cido araquidnico, el cual sirve como precursor para la sntesis de prostaglandinas y compuestos relacionados, y disminuye la produccin de mediadores de la inflamacin.
2. El cortisol disminuye la produccin de IL1 al reprimir la expresin del gen
de esta linfocina. De esta manera, el cortisol puede bloquear toda la cascada
de inmunidad mediada por las clulas, as como la generacin de fiebre.
3. El cortisol estabiliza los lisosomas, por lo que reduce la liberacin de enzimas capaces de degradar cuerpos extraos.
4. El cortisol bloquea el reclutamiento de neutrfilos al inhibir su capacidad
para ligar pptidos quimiotcticos. La hormona tambin altera la capacidad
fagoctica y antibacteriana de los neutrfilos.

Esteroides

305

5. El cortisol reduce la proliferacin de fibroblastos y su capacidad para sintetizar y depositar fibrillas tisulares, evitando as la encapsulacin de los invasores.

GLUCOCORTICOIDES EN EL TRATAMIENTO
DE LAS REACCIONES ALRGICAS
Algunas indicaciones teraputicas para el uso de glucocorticoides en reacciones
alrgicas son el edema angioneurtico, el asma, las picaduras de abeja, la dermatitis por contacto, las reacciones medicamentosas, la rinitis alrgica, la enfermedad del suero y la urticaria.

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Asma
Con frecuencia se utilizan corticosteroides en el asma bronquial. En crisis de
asma graves que requieren hospitalizacin se considera esencial la teraputica
enrgica con glucocorticoides por va parenteral, aun cuando el inicio de la reaccin se retrasa de 6 a 12 h. Al principio se administran de 60 a 120 mg de metilprednisolona IV (o su equivalente), seguidos por dosis diarias VO de prednisolona (de 40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. Posteriormente se
procede a efectuar la disminucin gradual y progresiva de la dosis; la supresin
se planea para 10 a 14 das luego del inicio del tratamiento con esteroides.
Las exacerbaciones menos graves de asma suelen tratarse con periodos breves
de glucocorticoides por va oral. En adultos se administran de 40 a 60 mg de prednisona por da durante cinco das; es posible que se requiera otra semana de tratamiento con dosis ms bajas. Cuando se suprime la exacerbacin aguda los glucocorticoides regularmente se pueden disminuir de manera progresiva con rapidez,
sin la presencia de efectos nocivos importantes.
En el tratamiento del asma bronquial crnica grave que no se controla por medio de otras medidas se puede requerir la administracin a largo plazo de glucocorticoides. Al igual que con otros usos a largo plazo de estos compuestos, se utiliza la dosis ms baja eficaz y es necesario tener cuidado cuando se intenta la
supresin.
Los esteroides, principalmente en aerosol, bloquean la respuesta tarda a los
alergenos inhalados y pueden producir una hiperreactividad bronquial posterior.
El tratamiento prolongado hace que se reduzca dicha hiperreactividad.
En muchos pacientes el uso de esteroides inhalados (en especial dipropionato
de beclometasona, acetnido de triamcinolona, flunisolida y budesonida) puede

306

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 22)

generar la necesidad de administrar corticosteroides por va oral o incluso reemplazarlos por completo.
Los esteroides inhalados estn indicados para la prevencin a largo plazo de
los sntomas y para la supresin, el control y la eliminacin de la inflamacin.
Reducen de forma notable la necesidad de tratamiento de mantenimiento con esteroides orales, salvo en los casos ms graves, pero no se utilizan para el asma aguda. Los efectos adversos locales de los esteroides inhalados incluyen disfona y
candidiasis oral, pero estos efectos se pueden prevenir o aliviar haciendo que el paciente emplee un espaciador o realice colutorios con agua despus de la inhalacin.

CUADROS DE ALERGIA
El inicio de accin de los glucocorticoides en enfermedades alrgicas es tardo.
Las manifestaciones de las enfermedades alrgicas de duracin limitada, como
fiebre del heno, enfermedad del suero, urticaria, dermatitis por contacto, reacciones farmacolgicas, picaduras de abeja y edema angioneurtico, pueden suprimirse por medio de dosis adecuadas de glucocorticoides administradas como
complemento del tratamiento primario. Ante enfermedad grave son apropiados
los glucocorticoides por va IV (metilprednisolona en dosis de 125 mg cada seis
horas o su equivalente). En enfermedad menos grave los antihistamnicos son los
frmacos ms adecuados.

Rinitis alrgica
Gracias a su accin antiinflamatoria los corticosteroides son los frmacos ms
eficaces para el tratamiento de todos los sntomas de la rinitis alrgica (RA), ya
que se dirigen a la respuesta de hipersensibilidad tanto de la fase inmediata como
de la fase tarda, excepto al control de los sntomas oculares.
Los corticosteroides para inhalacin nasal modulan el mecanismo inmunitario
celular y humoral y actan sobre el sistema vascular; se estima que son eficaces
en ms de 90% de los pacientes con RA diagnosticada.
Aunque tienen una mayor eficacia que el resto de los medicamentos utilizados
para tratar la RA, tardan ms en iniciar su accin (3 a 10 das) que los AH1 orales
(dos a tres horas), los AH1 tpicos o los descongestionantes (15 a 30 min); esto
hace que, en ocasiones, se asocien a AH1 tpicos (RA graves) o a descongestionantes en caso de marcada obstruccin nasal. En vista de lo anterior, se recomienda comenzar el tratamiento de forma preventiva unas dos semanas antes de la presencia de polen y continuar regularmente durante la primavera.

Esteroides

307

Cuadro 221. Biodisponibilidad de los esteroides tpicos nasales


Corticoides tpicos

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Fluticasona
Mometasona
Budesonida
Beclometasona

Biodisponibilidad
<1
<1
34
44

Es difcil establecer diferencias en cuanto a la eficacia clnica de los diferentes


CE; sin embargo, los ms nuevos (budesonida y fluticasona) poseen menor biodisponibilidad sistmica y un inicio de accin ms rpido que los clsicos (beclometasona); en cuanto a los ltimos CE tpicos comercializados, el furoato de mometasona posee un buen perfil de seguridad y el acetnido de triamcinolona, a
diferencia de otros preparados de CE nasales, posee la ventaja de que apenas se
desplaza del lugar de aplicacin (garganta y exterior de la nariz).
No suelen inducir efectos adversos sistmicos. Las reacciones adversas ms
comunes son debidas a irritacin local (picor y quemazn), especialmente con los
preparados que contienen glicol o cloruro de benzalconio; asimismo, se presenta
hemorragia nasal (menos frecuente con soluciones acuosas) y muy rara vez lceras nasales y perforacin del tabique, sobre todo despus de un uso prolongado.
Se han notificado algunos casos de glaucoma reversible, por lo que se aconseja
vigilar peridicamente la presin ocular.
En cuanto al riesgo de cataratas por beclometasona, hasta ahora no se ha podido demostrar una relacin causal; de cualquier modo, los efectos adversos oculares suelen manifestarse con ms frecuencia en los ancianos que reciben esteroides orales de manera concomitante o cuando se administran dosis superiores a
las recomendadas.
Actualmente existen en Mxico cinco corticosteroides tpicos nasales disponibles: la fluticasona, la mometasona, la triamcinolona, la budesonida y la beclometasona. La eficacia de estos medicamentos es comparable, aunque las formulaciones difieren entre s (cuadro 221).

EFECTOS ADVERSOS
El empleo de corticoides sistmicos se ha asociado a mltiples efectos colaterales, como supresin del eje hipotlamohipfisisglndulas suprarrenales, alteraciones hidroelectrolticas, osteoporosis, cataratas, hipertensin arterial, retardo
del crecimiento, miopata y alteraciones conductuales, entre otros.
Los corticosteroides se deben administrar con precaucin en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio reciente, hipertensin, dia-

308

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 22)

betes mellitus, epilepsia, glaucoma, hipotiroidismo, insuficiencia heptica, osteoporosis, lcera pptica, insuficiencia renal, psicosis o desrdenes afectivos
graves.

INTERACCIONES CON OTROS FRMACOS


Algunos frmacos que pueden ser afectados por el empleo de glucocorticoides
son las anticolinesterasas, los anticoagulantes, la ciclosporina, los glucsidos digitlicos, la isoniazida, los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes,
los agentes excretores de potasio, los salicilatos, el somatrem y la teofilina.
Los frmacos que pueden afectar a los glucocorticoides son la aminoglutetimida, los barbituratos, la colestiramina, los anticonceptivos orales, la efedrina, los
estrgenos, las hidantonas, el ketoconazol, los antibiticos macrlidos y la rifampicina.

REFERENCIAS
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Cuello 2004;64:4350.
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6. Villalobos CG: Glucocorticoides. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, 2003.

23
Inmunoterapia

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Alberto Monteverde Maldonado

Una de las terapias para el tratamiento de las enfermedades alrgicas que menos
conoce el mdico internista, y que es la nica en la actualidad capaz de cambiar
la historia natural de la enfermedad alrgica, es la inmunoterapia. La inmunoterapia se basa en el hecho cientfico de que al administrar cantidades pequeas pero
crecientes de un antgeno responsable del fenmenos alrgico a una persona sensible al mismo se produce en dicha persona una especie de tolerancia, o, mejor
dicho, una hiposensibilizacin al mismo, lo que equivale a una menor respuesta
alrgica del individuo en cuestin. Dicho tratamiento se basa en las observaciones realizadas por Noon y Friedman desde 1911,1 por lo que es un tratamiento que
tiene casi un siglo de ser utilizado y que es sumamente efectivo cuando se consideran los candidatos alrgicos ideales para recibirla. Se puede decir que el principio de la inmunoterapia se basa en el hecho de que los mecanismos que detonan
las enfermedades alrgicas en general tienen un origen comn, que es la liberacin de mediadores preformados (histamina, serotonina, bradicinina, etc.) por
parte de clulas que habitan en diferentes partes de los tejidos de los organismos,
como los eosinfilos, las clulas cebadas, los mastocitos y los basfilos, entre
otros.2 La situacin del tropismo que determina la presencia o ausencia de estos
grupos celulares en el organismo es lo que produce las manifestaciones clnicas
de la enfermedad, por lo que es posible encontrar afecciones como la conjuntivitis, la sinusitis, la otitis, la faringitis, la laringitis, la rinitis, la bronquitis alrgica
o asma, la dermatitis atpica, la meningitis y la gastroenteritis de origen alrgico;
ahora bien, la liberacin de dichos mediadores preformados produce a su vez la
atraccin de un mayor nmero de clulas que intervienen en el fenmeno alrgico
309

310

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 23)

inflamatorio, as como en la formacin de novo de productos que pueden a su vez


aumentar la respuesta inflamatoria y perpetuar el cuadro alrgico. Con dichos conocimientos bsicos en cuenta habra que decir que para que esta cascada de
eventos se produzca es necesario un fenmeno que va de la mano en la eleccin
de los pacientes alrgicos ms adecuados para recibir la inmunoterapia; dicho fenmeno se llama sensibilizacin. Sin sensibilizacin previa es imposible que
se suscite un fenmeno alrgico, es decir, existen mediadores que pueden liberar
histamina de forma directa sin previa sensibilizacin (medios de contraste, vino,
queso, etc.), pero para fines prcticos slo producen en la clnica un fenmeno
anafilactoide en el peor de los casos, pero no un fenmeno alrgico puro; dicha
diferencia es la que el clnico especialista en alergia debe determinar en primera
instancia para saber si el paciente es candidato o no a una prueba cutnea con miras a determinar si ser candidato o no a recibir el tratamiento de inmunoterapia.
En general se podra decir que le corresponde al mdico internista la deteccin
del origen probable alrgico de sus pacientes y poner en manos del especialista
en alergias la decisin de realizar estudios ms profundos en el paciente para el
inicio o no de una terapia de hiposensibilizacin, que es finalmente a lo que equivale una inmunoterapia.3

EFICACIA
Se dice que para alcanzar la eficacia deseada que tanto se observa en los artculos
de alergia4 el principio de la inmunoterapia requiere una eleccin adecuada del
paciente. Una vez que el mdico internista refiere al paciente con sospecha de padecer un fenmeno alrgico con el mdico especialista, ste tiene que corroborar
que exista la sensibilizacin del paciente a un alergeno, es decir, una partcula en
general proteica, capaz de producir en el organismo una reaccin de sensibilizacin previa, que tanto se ha mencionado en este libro, en la que se liberan factores
preformados y formados de novo que producirn la sintomatologa alrgica dependiendo del sitio en donde se d la reaccin. De esta forma, el clnico debe basar la sospecha en la historia clnica del paciente, tomando en cuenta los factores
hereditarios y del medio ambiente para elegir en primera instancia el grupo de
alergenos que probar en la piel del paciente mediante una prueba cutnea, la cual
se puede realizar a cualquier edad. Es bueno aclarar de una vez por todas un mito
que prevalece en la comunidad peditrica, el cual establece (en ocasiones por desconocimiento) que las vacunas no se deben aplicar a los nios menores de cinco
aos; dicha recomendacin, que aparece en el consenso de inmunoterapia de la
Organizacin Mundial de la Salud,5 es slo una contraindicacin relativa que est
basada en premisas de reacciones adversas con inmunoterapia subcutnea de tipo

Inmunoterapia

311

rush, conocida como ultrarrpida, en la que al pasar a dosis crecientes de la vacuna en periodos de tiempo corto se producen efectos secundarios de forma ms frecuente que con las dosis convencionales. Por otro lado, con el advenimiento de
la inmunoterapia sublingual el temor de que las inyecciones aplicadas durante periodos de tiempo prologado afecten psicolgicamente al nio y los padres fuercen
el abandono del tratamiento es algo que en la actualidad ha dejado de ser un problema real o empieza a dejar de serlo. Por lo tanto, la inmunoterapia se debe aplicar slo en los pacientes en quienes se puedan demostrar la causa y el efecto con
antgenos conocidos (polen de plantas, caros del polvo, hongos y partculas proteicas suspendidas de forma individual, como caspas de animales, o en cmulos,
como partculas de insectos) y estandarizados para su utilizacin. Para su eficacia, se debe aplicar una vez que se realizaron las pruebas cutneas correspondientes, que no son dolorosas (en general se recomienda aplicarlas con los mtodos
de prick o escarificacin, ya que las intradrmicas en la actualidad se deben utilizar slo con pacientes en quienes se tenga duda una vez realizadas las pruebas
habituales o con fines de investigacin), La inmunoterapia se puede iniciar a
cualquier edad; en general, la respuesta en los nios es mejor que en los adultos,
pues es ms rpida y evidente.

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MECANISMO DE ACCIN
El mecanismo de accin de la inmunoterapia va de la mano con la forma en que
se produce la sensibilizacin, es decir, la entrada del antgeno y el reconocimiento
del mismo por parte de una clula cebada, un mastocito o una clula dendrtica,
as como la presentacin por medio del complejo mayor de histocompatibilidad
a una clula linfocitaria tipo Th2 y, con base en esto, la formacin de anticuerpos
del tipo de la inmunoglobulina E (IgE), que se unirn a sus receptores de membrana por su porcin no variable a los mastocitos y en una segunda exposicin al mismo alergeno. La interaccin en puente de dichos anticuerpos con el antgeno provocarn la liberacin de los factores preformados y la formacin de algunos de
novo.
Ahora se sabe que toda esta cascada de eventos se ve modificada de manera
directa o indirecta por la inmunoterapia; anteriormente, como muchas cosas en
el campo de la medicina, el conocimiento era slo observacional, pero no por ello
menos eficaz (para los fanticos de la medicina basada en evidencias), es decir,
se saba que si se inyectaban de forma paulatina y creciente dosis de una sustancia
a la cual la persona era alrgica en un periodo de tiempo, se lograba que el individuo disminuyera la sintomatologa al exponerse de forma natural al alergeno; de
hecho, y en algunos casos, que eran y son la mayora, que la sintomatologa desa-

312

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 23)

pareciera por completo y el paciente se curara (hoy en da se curan), por lo que


los sntomas nunca jams se volvan a presentar.
En la actualidad los detractores de la inmunoterapia son muchos, algunos con
conocimiento seudocientfico y otros con intereses oscuros (como las compaas
de laboratorio poco ticas), y en general la terapia tiende a estar en algunos crculos poco entendida y a veces hasta menospreciada; sin embargo, a las nuevas generaciones de alerglogos e internistas preparados les corresponde saber que dicho conocimiento tiene una base y sustento cientfico, y que bien usada en los
pacientes adecuados logra en muchos casos la curacin o un control ms adecuado de la enfermedad, disminuyendo los ingresos a urgencias, por ejemplo, de pacientes asmticos, reduciendo las crisis severas de rinitis y evitando la nueva formacin de pacientes posoperados de poliposis nasal, as como la utilizacin de
medicamentos en todo el grupo de enfermedades alrgicas.
El sustento cientfico se basa en la medicin de los niveles del anticuerpo IgE,
que es el principal responsable del fenmeno alrgico y que durante la inmunoterapia convencional tiende a disminuir paulatinamente.6 Sin bien es cierto que al
principio los niveles se elevan an ms que al inicio, posteriormente la medicin
del anticuerpo tiende a disminuir, inclusive en temporadas de alta polinizacin.
Otra observacin cientfica importante que explica el mecanismo de la inmunoterapia es la medicin de los niveles de otro anticuerpo, que es la inmunoglobulina
G4, la cual acta como anticuerpo bloqueante, pues compite por el alergeno con
la IgE, disminuyendo el sustrato disponible para la IgE.7 Otra medicin no menos
importante es la de la densidad celular en el sitio de la enfermedad alrgica, que
ocurre en los pacientes con inmunoterapia con polen, en la que se puede observar
que disminuyen drsticamente el nmero de clulas involucradas en el fenmeno
alrgico, como los mastocitos y los basfilos;8 asimismo, se aprecia un aumento
notable de los linfocitos Th1 en lugar de los Th2, responsables directos de la liberacin de interleucinas (IL) mediadoras de la inflamacin, como la IL4, la IL13
y la IL5.

SEGURIDAD
En general los estudios sobre seguridad de la inmunoterapia han demostrado que
dicho procedimiento es bastante seguro, dado que ha mostrado una tasa de mortalidad de menos de 1%, observada en la administracin anual de varios millones
de inyecciones de vacunas subcutneas.9 Sin embargo, no hay que esperar a que
una reaccin de este tipo ocurra. En general, si se siguen las dosis adecuadas para
el inicio y el mantenimiento de la inmunoterapia y se evitan factores de riesgo,
la aplicacin de esta terapia en pacientes con asma sintomtica o en quienes estn

Inmunoterapia

313

usando betabloqueadores resulta ser bastante aceptable; de hecho, con la introduccin de la inmunoterapia sublingual se ha ofrecido una buena perspectiva en
los primeros estudios a largo plazo, que incluye un menor nmero de reacciones
secundarias a la misma.
Se ha podido observar con frecuencia, sobre todo al inicio del tratamiento con
la inmunoterapia subcutnea, la aparicin de un ligero enrojecimiento en el rea
de aplicacin, lo cual se considera normal, un poco de dolor, dependiendo de la
sensibilidad o tolerancia del paciente al mismo, y ligero prurito en el rea de aplicacin; en general se sugiere la aplicacin en la regin deltoidea, debido a su capacidad de absorcin. En relacin con la vacuna sublingual, se puede decir que
es mucho ms segura en cuanto a las reacciones sistmicas y locales, aunque se
ha observado tambin la presencia de dolor abdominal y diarrea durante el tratamiento, sobre todo en los nios de menos de cinco aos de edad, as como sntomas que desaparecen sin problema al cambiar la dosis de concentracin de la vacuna.

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CONCLUSIONES
Si bien es cierto que an queda bastante por investigar en relacin con la inmunoterapia y sus mecanismos de accin, su eficacia ha sido probada en el tiempo y
en numerosos estudios doble ciego, prospectivos y aleatorizados.10 Todo ello
concluye que se trata de una terapia eficaz y segura para pacientes alrgicos bien
seleccionados, aunque queda como parte de la funcin del mdico internista conocer la existencia de dicha teraputica y la derivacin de los pacientes que se
sospeche que pueden ser candidatos a la misma al mdico especialista, quien ser
el encargado de determinar las pruebas cutneas que se debern realizar y, con
base en los resultados de las mismas, indicar la dosis de inmunoterapia que corresponde a cada caso.
En la actualidad esta terapia puede ser administrada de manera subcutnea,
que es la ms comn de las vas de administracin, o de forma sublingual, que
es una va de administracin relativamente nueva, con probada eficacia. Los estudios a largo plazo demuestran la mejora sintomtica de los pacientes aun despus
de descontinuar la terapia, lo cual se conoce como curacin. La inmunoterapia
puede ser administrada a cualquier edad, siendo la edad menor de cinco aos una
contraindicacin relativa,11 por lo que queda a criterio del especialista alerglogo
el estudio del riesgobeneficio para su administracin.

REFERENCIAS
1. Noon L: Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;i:15721573.

314

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 23)

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alergenos: vacunas teraputicas para las enfermedades alrgicas. Allergy 1998;44(53):2
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6. Lichtenstein K, Ishizaka K, Norman P, Sobota A, Hill B: IgE antibody measurements in
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24
Antihistamnicos
Leticia Rodrguez Lpez, Araceli Santibez Quirino,
Jess Guerrero Gonzlez

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INTRODUCCIN
Los antihistamnicos son frmacos que se emplean para inhibir los efectos causados en el organismo por la liberacin de histamina y han sido utilizados desde
tiempos pasados para el manejo de enfermedades alrgicas, como la rinitis y la
urticaria.
La histamina es una amina biognica primaria derivada del imidazol que tiene
potentes acciones biolgicas; se almacena en los grnulos citoplasmticos de los
basfilos, los mastocitos y otras clulas, como las del tracto gastrointestinal y el
sistema nervioso central (SNC).1 Windaus y Vogt la aislaron en 1907.
En 1910 Daley y Laidlow investigaron su efecto biolgico y descubrieron que
estimulaba el tejido muscular, con una importante funcin vasopresora. En l927
Best y col. aislaron la histamina de muestras de hgado y pulmn, considerndola
como una sustancia natural. En l940 sali al mercado el primer antihistamnico,
la fenobenzamina, para uso en humanos. En l944 surgi el maleato de pirilamina,
en l946 la difenhidramina y la tripelenamina y en l949 la clorfeniramina, considerados todos ellos antihistamnicos de primera lnea, por ser los primeros en sintetizarse.2
La accin de la histamina se ejerce a travs de cuatro tipos de receptores: el
receptor H1, descubierto en l966, el H2 en 1972, el H3 en l983 y el H4 en el ao
2000; se definen farmacolgicamente por los efectos de sus respectivos agonistas
y antagonistas. Un estudio reciente describi que el receptor H3 tiene un papel
importante en la secrecin de las glndulas submucosas de la nariz.3
315

316

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

La histamina tiene efecto sobre los mastocitos, los basfilos y los eosinfilos,
libera mediadores proinflamatorios, como leucotrienos y citocinas, e incrementa
la expresin de molculas de histocompatibilidad humana clase II (HLA) y molculas de adhesin endotelial vascular.4

MECANISMO DE ACCIN
Los antihistamnicos se describen de acuerdo con el receptor con el que interactan, teniendo una predileccin por los H1, H2, H3 y H4. Los antihistamnicos H1
son los ms usados para tratar desrdenes alrgicos.4

Mecanismo de accin de los antihistamnicos H1


Los antihistamnicos H1 son los medicamentos con mayor prescripcin en el
mundo y, aunque tienen una eficacia similar en el tratamiento de pacientes con
rinoconjuntivitis alrgica, urticaria y otros desrdenes alrgicos, tambin tienen
diferencias significativas en trminos de estructura qumica, farmacologa clnica y toxicidad. Se pueden emplear por va oral o tpica para el tratamiento de la
rinitis alrgica, as como formas de rinitis no alrgica. Afectan a una variedad de
mediadores involucrados en el proceso inflamatorio (cuadro 241).
Los estudios con antihistamnicos tpicos han mostrado la inhibicin de molculas de adhesin, especficamente la intracelular (ICAM1); otros mediadores
involucrados son la interleucina (IL) 6, la IL8, el factor nuclear kappa B (NF

Cuadro 241. Mediadores afectados por los antihistamnicos


S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S

Protenas catinicas de eosinfilos


Factor estimulante de colonias de granulocitosmacrfagos
Histamina
Molculas de adhesin intracelular
Interleucina 1B
Interleucina 6
Interleucina 8
Cininas
Mieloperoxidasas
Factor nuclear kB
xido ntrico (ON)
Sustancia P
Triptasa
Factor de necrosis tumoral alfa

Antihistamnicos

317

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Cuadro 242. Clasificacin de los antihistamnicos H1


Primera generacin

Segunda generacin

Tercera generacin

Clorfeniramina
Hidroxicina
Difenhidramina
Clemastina
Pirilamina
Tripelenamina
Prometazina

Cetirizina
Astemizol
Loratadina
Ketotifeno
Mizolastina
Azelastina

Desloratadina
Levocetirizina
Fexofenadina
Rupatadina
Olopatadina

kB), los eosinfilos, los neutrfilos, los linfocitos, los monocitos, el factor estimulante de colonias de macrfagos y los leucotrienos.3
Dependiendo de su accin sobre el sistema nervioso central (SNC), se clasifican en clsicos o de primera generacin, no clsicos o de segunda generacin, y
de tercera generacin (cuadro 242).
Los antihistamnicos H1 de primera y segunda generaciones antagonizan a los
receptores H1, que son los responsables de la constriccin del msculo liso bronquial y vascular, causan activacin de los nervios aferentes vagales de la va area
y de los receptores de la tos, incrementan la permeabilidad vascular (edema y
obstruccin), aumentan la secrecin glandular (rinorrea), provocan vasodilatacin en la piel con incremento de la permeabilidad vascular (eritema y edema)
y son responsables de las manifestaciones locales, como el prurito y el dolor.1
Los antihistamnicos de primera generacin, como la dexclorfeniramina y la
hidroxicina, son rpidamente absorbidos y metabolizados, por lo que son administrados durante tres o cuatro tomas; son altamente lipoflicos debido a su estructura molecular, atraviesan la barrera hematoenceflica y se unen a su receptor
H1 cerebral, lo que explica que su principal efecto adverso sea la sedacin.
Los antihistamnicos de segunda y tercera generaciones fueron diseados y
sintetizados para una gran efectividad y alta potencia, con efecto prolongado y
mnimas reacciones adversas; hay poca probabilidad de que atraviesen la barrera
hematoenceflica y rara vez causan sedacin. Los que se pueden emplear por va
oral son la cetirizina, la ebastina, la epinastina y la loratadina. La desloratadina,
la fexofenadina, la levocetirizina y la rupatadina, consideradas de tercera generacin, tienen una vida media prolongada y se administran en una sola toma al da.4
Durante aos se consider que los antihistamnicos H1 actuaban como un antagonista competitivo de la histamina, bloqueando el sitio donde la histamina se
une a su receptor; sin embargo, el antihistamnico H1 acta como un agonista inverso (se une al mismo receptor pero tiene un efecto contrario) y no como un antagonista (frmaco que presenta afinidad por el receptor, pero no tiene ninguna
actividad intrnseca).

318

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

FARMACOCINTICA
Los antihistamnicos H1 de primera generacin son bien tolerados y se absorben
rpidamente por va oral o parenteral; atraviesan la barrera hematoenceflica y
la placenta. Su accin inicia de 15 a 30 min despus de su administracin, alcanzando concentraciones plasmticas mximas entre dos y tres h con una duracin
de tres a seis h. Son metabolizados en el hgado a travs de la hidroxilacin. La
mayor parte del compuesto se elimina por va renal en forma de metabolitos inactivos en las 24 h siguientes.
Los antihistamnicos de segunda generacin, e incluso los de tercera generacin, tienen un perfil farmacocintico ms favorable, ya que se distribuyen por
va sistmica, pero con poca penetracin en el SNC. Tienen una eliminacin prolongada, con la ventaja de que se administran en una sola toma.1

Eficacia clnica y farmacolgica


La eficacia clnica de los antihistamnicos en humanos no depende nicamente
de su potencia y su especificidad, sino tambin de la concentracin en el sitio del
receptor. Los antihistamnicos de segunda generacin tienen una alta afinidad y
selectividad por el receptor H1, con una concentracin pico dos horas despus de
su administracin y un efecto prolongado durante 24 h, por lo que se administran
en una sola toma al da.
En los pacientes con rinitis alrgica estos frmacos mejoran el estornudo, el
prurito y la rinorrea, pero no son tiles en el manejo de la obstruccin nasal. Cuando son utilizados por va oral mejoran los sntomas nasales y oculares que con
frecuencia acompaan a la rinitis alrgica. En los nios se ha observado que el
tratamiento durante periodos mejora los sntomas de la va area baja y tiene un
efecto profilctico en el asma y en la sensibilidad a los alergenos (polen).
Algunos antihistamnicos H1 se prescriben durante periodos prolongados y es
posible que interacten con otros frmacos, por lo que se deben considerar los
efectos adversos. Todos los antihistamnicos de segunda generacin, a excepcin
de la cetirizina, y los de tercera generacin, excepto la levocetirizina y la fexofenadina, son metabolizados por va del citocromo P4503A (CYP3A), el cual es
conocido por estar involucrado en el metabolismo de muchos frmacos usados
en humanos.4

Efectos adversos
Los receptores H1 se encuentran distribuidos en el SNC, aunque su papel fisiolgico an no est bien comprendido; se ha encontrado que los antihistamnicos H1

Antihistamnicos

319

causan sedacin (que vara de somnolencia leve a sueo profundo), depresin,


alteraciones en la coordinacin, vrtigo, lasitud, falta de concentracin y agitacin.
Los antihistamnicos de primera generacin son altamente liposolubles y tienen bajo peso molecular y alta afinidad sobre los receptores del cerebro. En contraste, los antihistamnicos de segunda y tercera generaciones tienen un gran peso
molecular, baja liposolubilidad y baja afinidad por los receptores H1 cerebrales;
la mayora de los componentes de esta generacin en dosis teraputicas estn
exentos de efectos adversos sobre el SNC.4 Otro de los efectos adversos relacionados con los antihistamnicos H1 es la cardiotoxicidad, que al parecer depende
de la dosis, la cual es un factor importante en relacin con los frmacos metabolizados por el citocromo P450, ya que puede existir alguna enzima que reduzca
la velocidad por la cual el antihistamnico H1 es metabolizado, incrementando las
concentraciones en el plasma. En los ltimos 20 aos se reportaron efectos cardiacos con dos antihistamnicos de segunda generacin: el astemizol y la terfenadina, los cuales incluyen torsade des pointes y arritmia con prolongacin del
intervalo QTc. Su asociacin con otros frmacos, como el ketoconazol y la eritromicina, incrementa su actividad.4 La mayora de los antihistamnicos de primera
generacin tienen efectos anticolinrgicos como resultado de su capacidad de
unin con receptores muscarnicos, ocasionando boca seca, taquicardia y retencin urinaria. Estos efectos no se han reportado con el empleo de antihistamnicos
H1 de segunda ni de tercera generaciones.4

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Interacciones farmacolgicas
Algunos antihistamnicos H1 potencian el efecto de las sustancias depresoras del
SNC, como son el alcohol, los hipnticos, los ansiolticos, los sedantes y algunos
analgsicos, mientras que otros disminuyen su accin, como los anticoagulantes,
los anticonvulsivos (como la difenilhidantona) y los antimicticos (como la griseofulvina). Existe sinergismo con las benzodiazepinas, los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO), los antiparkinsonianos y los neurolpticos.

Uso en el embarazo y la lactancia


Otro aspecto importante a considerar de los antihistamnicos es la eleccin y el
uso durante la gestacin y la lactancia, tomando en cuenta la relacin riesgobeneficio para la paciente y el producto. Dadas las limitaciones ticas de los estudios
en embarazadas, los datos del uso de medicamentos durante la gestacin son de
tipo observacional, con un valor estadstico limitado. Por otra parte, se debe tomar

320

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

Cuadro 243. Antihistamnicos H1 utilizados en el embarazo y la lactancia


Categora B

Categora C

S Dexclorfeniramina
S Difenhidramina
S Dimenhidrinato (no se debe
usar en el tercer trimestre)

S
S
S
S

S
S
S
S
S

S Hidroxicina
S Fexofenadina

Doxilamina
Azatadina
Ciproheptadina
Loratadina
Cetirizina

Bromfeniramina
Tripolina
Prometazina
Clemastina

No se tienen datos de
uso en el embarazo
S
S
S
S

Ebastina
Azelastina
Mizolastina
Levocetirizina

S Rupatadina

en cuenta que algunos preparados comerciales no slo incluyen antihistamnicos


en su composicin, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) de EUA,
hizo una clasificacin para el uso de antihistamnicos durante la gestacin, de
acuerdo con la documentacin existente y con el riesgobeneficio reportado.
Los antihistamnicos H1 estudiados estn situados en dos categoras distintas:
categora B (probablemente seguros, no txicos en estudios animales y sin toxicidad demostrada en estudios controlados en mujeres) y categora C (efectos adversos en estudios animales, sin estudios controlados disponibles en mujeres) (cuadro 243).5

ANTIHISTAMNICOS DE PRIMERA GENERACIN


Clorfeniramina
Es un prototipo de las alquilaminas (propilaminas) cuyo ismero, la dextroclorfeniramina, se emplea en compuestos antigripales en asociacin con vasoconstrictores, expectorantes y analgsicos; es el nico antihistamnico disponible para
empleo por va parenteral. Tiene una unin a protenas de 72% y se metaboliza
en el hgado, con una vida media plasmtica de 12 a 15 h y una duracin de accin
de hasta 24 h. Su utilidad radica en el alivio de los sntomas producidos por rinitis
primaveral, resfriado comn y todo tipo de alergias. En su forma de liberacin
prolongada reduce el pico plasmtico, con el objetivo de disminuir los efectos
sobre el sistema nervioso central, como somnolencia y disminucin de los reflejos. Su accin antimuscarnica produce un efecto secante sobre la mucosa oral.
Cruza la barrera placentaria y se excreta a travs de la leche. La dosis recomenda-

Antihistamnicos

321

da en adultos es de 4 mg cada cuatro a seis horas. Los alimentos retrasan su absorcin sin afectar su biodisponibilidad.5

Hidroxicina
Pertenece al grupo de las piperazinas. Tiene una vida media de eliminacin de
hasta 20 h en adultos y una alta concentracin en la piel. Se considera el antihistamnico ms eficaz para el manejo de prurito.5

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Difenhidramina
Pertenece al grupo de las etanolaminas. Su frmula molecular es C17H21NO y
tambin se conoce como 2benzhidriloxiN,Ndimetiletanamina. Posee una
masa molecular de 255.355 g/mol; se puede administrar por va oral, tpica, intravenosa o intramuscular, con una duracin de accin de cuatro a seis horas; su
mximo efecto sedativo se incluye entre la primera y la tercera horas, es ampliamente distribuido en todo el cuerpo, penetra fcilmente en el SNC y se excreta
mediante la leche materna.6,7
Su metabolismo ocurre en el hgado a travs de la enzima P450, produciendo
cido difenilmetoxiactico. Posteriormente se conjuga y forma otros metabolitos, los cuales son excretados por el rin en un promedio de 24 a 48 h despus
de su consumo; rara vez se excreta en forma original y, si llega a hacerlo, tiene
una vida media plasmtica de dos a ocho horas. Cuando se administra por va oral
es bien tolerada por el tracto gastrointestinal, con una accin despus de 15 a 30
min de haberla ingerido.7
La difenhidramina acta como un antagonista competitivo de la histamina en
los receptores H1, los cuales se encuentran en el tero, los vasos sanguneos y los
bronquios; el bloqueo de estos receptores suprime la formacin de edema, erupcin y prurito, el cual es producido por la liberacin de histamina. Este tipo de
medicamentos tambin poseen propiedades anticolinrgicas, las cuales pueden
ser debidas a un efecto antimuscarnico a nivel central que puede producir los
efectos antiemticos de este grupo de frmacos; sin embargo, el mecanismo exacto an no se conoce. El uso prolongado de la difenhidramina puede causar tolerancia, pero puede ser benfico en la reduccin de los efectos sedativos.8
Este medicamento se emplea en diferentes enfermedades, como rinitis alrgica, urticaria, prurito y diferentes reacciones alrgicas, como resultado de la reduccin de la contraccin muscular lisa, en dosis habituales de 25 a 50 mg por
va oral de tres a cuatro veces al da en intervalos de cuatro a seis horas, con una
dosis mxima de 300 mg/da.9 La primera generacin de antihistamnicos H1 oca-

322

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

siona depresin del SNC. Las etanolaminas, en particular la difenhidramina, tienen la facilidad de generar dicha accin, debido a que atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo que se pueden utilizar para el tratamiento del insomnio en
dosis de 50 mg por va oral antes de dormir.9,10 Asimismo, este grupo de medicamentos tienen una gran capacidad para reducir la cinetosis si se emplean en dosis
de 25 a 50 mg cada cuatro a seis horas sin exceder los 300 mg en 24 h; por va
intramuscular se pueden administrar inicialmente 10 mg (tambin puede ser por
va intravenosa) y posteriormente de 20 a 50 mg cada dos a tres horas.11
Entre sus efectos secundarios se incluyen somnolencia profunda, ataxia, sequedad de boca y garganta, visin borrosa debido a la midriasis, confusin, fotofobia, disfuncin erctil y estreimiento. La excitacin central puede ser un signo
de intoxicacin que puede llegar a las convulsiones, sobre todo en los lactantes.8

Clemastina
Es una etanolamina antagonista H1 que pertenece al grupo que incluye el dimenhidrinato y la difenhidramina. Tambin se conoce como clemastina y es clasificada
como un antiprurtico; tiene una masa molecular de 343.9 g/mol y su frmula es
C21H26ClNO2[2[1(4clorofenil)1feniletoxi]etil]1metilpirrolidina.6
De acuerdo con su farmacocintica, es administrada por va oral, con un inicio
de accin de 15 a 30 min, un efecto mximo que ocurre de cinco a siete horas y
una duracin de accin de 10 a 12 h, pero puede persistir hasta 24 h en algunas
personas.7 La distribucin de la clemastina no est bien determinada, pero este
frmaco atraviesa la placenta y es excretado a travs de la leche materna; su metabolismo ocurre principalmente en el hgado por monometilacin/didemetilacin
y conjugacin de glucurnido por medio del citocromo P450; la clemastina y
sus metabolitos son eliminados por el rin.6
Los antagonistas H1 no previenen la liberacin de histamina, sino que compiten con ella para ocupar los receptores H1, antagonizando sus efectos en los receptores que se encuentran en el tracto gastrointestinal, el tero, los vasos sanguneos
y el msculo liso bronquial, bloqueando los receptores H1 para disminuir la formacin de edema, prurito y erupciones de la piel.8 Los derivados de las etanolaminas, como la clemastina, poseen un potente efecto anticolinrgico que puede
explicar su efecto antiemtico, aunque el mecanismo exacto an se desconoce;
sin embargo, su efecto sedante no es tan potente como el de la difenhidramina.7
La clemastina se presenta en forma de fumarato de clemastina de 2.68 mg, que
se utiliza para el tratamiento de la rinitis alrgica estacional o perenne en dosis
inicial de media tableta (1.34 mg) dos veces al da todos los das, sin exceder de
tres tabletas al da. La presentacin en jarabe contiene fumarato de clemastina en
dosis de 0.67 mg por 5 mL; se administra inicialmente una dosis de 10 a 20 mL

Antihistamnicos

323

de dos a tres veces al da sin exceder los 60 mL por da. Para el tratamiento del
prurito se administra una tableta de una a tres veces al da sin exceder de tres tabletas al da; el jarabe se administra en dosis de 20 mL dos veces al da, sin exceder los 60 mL al da.7
Entre sus efectos secundarios, al igual que la difenhidramina, se indica que
puede producir un efecto supresor sobre el sistema nervioso central o bien estimularlo, lo cual puede ser ms frecuente en los nios, quienes presentan alucinaciones, ataxia y descoordinacin hasta llegar a las convulsiones; en los adultos
se puede observar una depresin del sistema nervioso central que incluye desde
somnolencia hasta coma.9

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Pirilamina
Tambin conocida como mepiramina, es un antihistamnico selectivo del receptor H1 de la histamina cuya frmula qumica es 2[(dimetilamino)etil](pmetoxibencil)aminopiridina. Igual que los antihistamnicos de primera generacin, se
absorbe en forma adecuada por el tracto digestivo y se metaboliza en el hgado
por medio del citocromo P450, pudiendo alcanzar su concentracin plasmtica
mxima en dos horas, con una duracin de accin de cuatro a seis horas; es eliminada por va renal.6,7
Compite con la histamina por sus receptores, producindose as su mecanismo
de accin; la pirilamina tiene un efecto sedante ms potente que muchos otros antihistamnicos.8
Es utilizada en preparacin oral para tratar la congestin nasal y la rinorrea
asociada con rinitis alrgica y el resfriado comn. Su presentacin en suspensin
contiene 12 mg por 5 mL y la dosis va de 5 a 10 mL va oral cada 12 h, sin exceder
los 20 mL en 24 h.7
Los efectos adversos incluyen sedacin y sequedad de mucosas. En los nios
la sobredosis puede causar convulsiones y muerte.8,12

Tripelenamina
En un bloqueador de los receptores de histamina H1, del grupo de las etilendiaminas, cuya frmula qumica es NbencilN,NdimetilN2piridiletilendiamina. Este frmaco tiene efectos antihistamnicos moderados y anticolinrgicos bajos, pero no tiene efecto antiemtico. Fue utilizado de forma ilcita en
combinacin con pentazocina como sustituto de la herona y actualmente no est
a la venta en EUA. Es bien tolerado por va oral, con una duracin de accin que
va de cuatro a seis horas.6,7

324

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

Es un antagonista reversible competitivo de los receptores H1 que inhibe el


aumento de la permeabilidad capilar inducida por la histamina, mas no bloquea
su liberacin; puede estimular o deprimir el SNC y tiene efectos anticolinrgicos
similares a los de la atropina.
La tripelenamina se emplea para el tratamiento de conjuntivitis y rinitis alrgica, angioedema, prurito, urticaria, reacciones alrgicas a sangre o plasma
(cuando ya se control el evento agudo), dermografismo y reacciones anafilcticas en conjunto con epinefrina en dosis de 25 a 50 mg va oral (cuando las tabletas
son de liberacin regular) cada cuatro a seis horas con una dosis mxima de 600
mg al da y dosis de 100 mg va oral todos los das (con tabletas de liberacin prolongada), pudindose incrementar hasta tres veces al da en casos difciles. Para
la irritacin vaginal se aplica en forma de crema en el rea afectada de tres a cuatro veces al da.7
En las reacciones adversas se pueden incluir somnolencia, hipotensin postural, palpitaciones, sedacin, mareo, fatiga, confusin, anorexia y fotosensibilidad; no se debe administrar en pacientes con aumento de la presin intraocular,
glaucoma, hipertrofia prosttica u obstruccin piloroduodenal.8

Prometazina
La prometazina es un antihistamnico muy potente que se administra por va oral,
rectal, intramuscular e intravenosa; llega a tener unin a las protenas de 80 a
93%, se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, cruza la placenta y se elimina
mediante la leche materna. Despus de su ingestin o aplicacin por va rectal la
prometazina inicia su accin en 15 a 60 min; cuando se administra por va intravenosa inicia su accin a los tres o cinco minutos posteriores a su aplicacin; por
va intramuscular su accin inicia 20 min despus de su administracin, manteniendo su efecto durante cuatro a seis horas. Se metaboliza en el hgado, produciendo metabolitos inactivos, como el sulfxido de prometazina y otros glucurnidos, con una vida media de eliminacin de 10 a 14 h y excrecin de los
metabolitos a travs de la orina y las heces.6,7
La prometazina es un antagonista H1 que no previene la liberacin de histamina, sino que compite con ella para bloquear los receptores; sin embargo, es clasificada como una fenotiazina y tiene la capacidad de antagonizar la dopamina, por
lo que no se utiliza como un neurolptico.13
Tiene efectos anticolinrgicos, sedativos y antiemticos considerables estos
ltimos son tiles para prevenir el mareo por movimiento, y algunas propiedades de anestsico local, aunque esta actividad requiere altas concentraciones del
frmaco.7
Para el tratamiento del mareo por movimiento se puede utilizar por va rectal
u oral en dosis de 25 mg antes del viaje y se puede dar una segunda dosis a las

Antihistamnicos

325

12 h de ser necesario; en caso de nusea o vmito se recomiendan de 12.5 a 25


mg va oral o rectal cada cuatro a seis horas de ser necesario; por va intravenosa
se utiliza una dosis de 12.5 a 25 mg. Para el prurito la dosis es de 25 mg va oral
o rectal antes de acostarse o una dosis intravenosa de 25 mg en caso de ser necesario. La administracin intravenosa del medicamento se puede asociar con dao
tisular severo; la presentacin es de 25 mg/mL, pero debido al riesgo de extravasacin slo se administra una sola dosis por esta va. Este medicamento se puede
utilizar tambin para iniciar la sedacin en procedimientos preoperatorios con una
sola dosis de 25 a 50 mg; en el caso de pacientes inquietos se puede inducir el
sueo administrando de 25 a 50 mg por VO, VM,VR o VI antes de acostarse.11,13
Entre sus efectos adversos se encuentran la leucopenia, la hipotensin, la agranulocitosis, la confusin, la cefalea y, particularmente en nios, las convulsiones;
pueden aparecer sntomas extrapiramidales, como acatisia y seudoparkinson; el
bloqueo de la dopamina puede producir hiperprolactinemia y, en consecuencia,
galactorrea. Existe un alto riesgo de ocasionar dao tisular severo con la administracin intravenosa, ya que es irritante y causa reaccin en el sitio de aplicacin,
como tromboflebitis y necrosis tisular; la inyeccin intraarterial o subcutnea
inadvertida o la extravasacin perivascular pueden producir quemadura, irritacin, dolor, necrosis tisular y hasta gangrena de la extremidad afectada.13

ANTIHISTAMNICOS DE SEGUNDA GENERACIN

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Cetirizina
Pertenece al grupo de las piperazinas. Es un antihistamnico de segunda generacin y constituye el metabolito ms activo de la hidroxicina; tiene un leve efecto
sedante, con buena absorcin por va oral, inicio de accin entre la primera y la
segunda horas y vida media de 18 h. Est indicada en urticaria aguda y crnica,
y algunos cuadros de eccema atpico. Sus efectos inmunitarios son el bloqueo
de las vnulas poscapilares y la funcin sobre los neutrfilos y los eosinfilos,
inhibiendo su migracin; se le han atribuido efectos antiinflamatorios y antiasmticos. No prolonga el intervalo QT y no se metaboliza por el citocromo P, por
lo que carece de interacciones medicamentosas con otros compuestos. Entre 40
y 60% se elimina por va renal, aunque la eliminacin est disminuida ante la presencia de insuficiencia renal crnica. La dosis recomendada es de 20 mg al da
divididos en dos tomas.5

Astemizol
Se metaboliza a partir del citocromo P450 heptico a desmetilastemizol. Al
igual que la cetirizina, pertenece al grupo de las piperazinas, acta sobre los a

326

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

adrenrgicos y los receptores serotoninrgicos 5, tiene poco efecto sobre los


receptores muscarnicos, dopaminrgicos y b adrenrgicos, y se absorbe por va
oral con un pico mximo entre una y cuatro horas. Su vida media y la de sus metabolitos es de 9.5 das, persistiendo durante ms de cuatro semanas. La dosis de
inicio es de 30 mg/da, con reduccin de 10 mg a las dos semanas. Si se ingiere
con las comidas disminuye su biodisponibilidad. Est indicado en urticaria crnica. Es cardiotxico y se debe tener precaucin en los pacientes con antecedentes
de arritmias ventriculares, ya que las puede exacerbar. No se ha relacionado con
somnolencia, pero s con ganancia de peso.5

Loratadina
Pertenece al grupo de los antihistamnicos de segunda generacin. Tiene una estructura similar a la de la ciproheptadina y la azatadina, pero difiere en su estructura de otros antihistamnicos no sedantes, como la terfenadina y el astemizol. Su
frmula qumica es C22H23ClN2O2. Debido a su escasa penetracin en el SNC los
efectos en dicho sistema son menores, en comparacin con los antihistamnicos
de primera generacin.68 Se administra por va oral, es absorbida rpidamente
por el sistema digestivo e inicia su accin entre una y tres horas despus; tiene
una unin a protenas de 97%, se elimina en la leche materna y es completamente
metabolizada en el hgado hasta el mnimo metabolito activo (la descarboetoxiloratadina) por el CYP3A4 y en menor grado por el citocromo CYP2D6. La administracin de loratadina con medicamentos que se metabolizan por estas vas puede incrementar la concentracin del frmaco en el plasma. Tiene una duracin de
accin de 24 h y una eliminacin en promedio de 28 h por va renal o fecal.6,7
La loratadina bloquea de forma competitiva a los receptores de histamina que
se encuentran en el tracto gastrointestinal, el tero, los vasos sanguneos y el msculo bronquial; este frmaco no atraviesa la barrera hematoenceflica y no tiene
efectos anticolinrgicos en concentraciones teraputicas.8
Entre sus usos teraputicos se encuentran la rinitis alrgica estacional o crnica y la urticaria, as como otros sntomas alrgicos mediados por la histamina.
La dosis recomendada es de 10 mg por va oral (en tabletas) todos los das, sin
exceder los 10 mg en 24 h; la dosis del jarabe, cuya presentacin es de 5 mg por
5 mL, es de 10 mL diarios sin exceder los 10 mg en 24 h.6 Los efectos adversos
se pueden presentar en 2% de la poblacin; incluyen cefalea, fatiga, disfona y
taquicardia sinusal sin cambios en el intervalo QT del electrocardiograma.14

Ketotifeno
Se utiliza con frecuencia como agente oral para el manejo del asma bronquial y
otras alergias, aminorando sntomas como estornudos y tos, y disminuyendo la

Antihistamnicos

327

necesidad de emplear otros frmacos; sin embargo, no se recomienda como tratamiento de primera lnea para el control del asma; tambin se utiliza en gotas oftlmicas para el tratamiento de la conjuntivitis alrgica.15,16
Su frmula qumica es C23H23NO5S, con un peso molecular de 425.50 g/mol.
Puede ser administrado por va oral, con una distribucin dos horas despus de
su ingestin; tiene una unin de 75% a las protenas del plasma, se metaboliza
en el hgado hasta su metabolito inactivo Nglucurnido, tiene una vida media
de hasta 22 h y de 60 a 70% de l se elimina en su metabolito Nglucurnido en
48 h mediante la orina.1,2 Cuando se aplica en gotas oftlmicas el inicio de su accin ocurre en minutos.16,17
El ketotifeno es un antagonista no competitivo de los receptores H1 que estabiliza a los mastocitos; tiene varios efectos, como son la disminucin de la quimiotaxis y la activacin de los eosinfilos, e inhibe la liberacin de mediadores, como
los leucotrienos.
En los pacientes con VIH se ha demostrado que disminuye la secrecin del factor de necrosis tumoral.18
Entre sus usos se encuentra la conjuntivitis alrgica, para la cual se coloca una
gota en el ojo afectado cada 12 h, sin exceder las tres gotas al da; para el tratamiento de la rinitis alrgica, la urticaria y la dermatitis atpica se administra 1 mg
por va oral cada 12 h;16,17 si se presenta somnolencia excesiva se puede iniciar
el tratamiento con la mitad de la dosis, es decir, una tableta antes de acostarse.
Para el tratamiento del asma bronquial se ha utilizado como profilctico en esta
misma dosis; sin embargo, no es til ante una crisis.15 Sus efectos secundarios
incluyen sedacin, somnolencia, sequedad de boca y aumento de peso.16

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Mizolastina
Pertenece al grupo de los antihistamnicos H1 de segunda generacin. Su estructura corresponde a la de un derivado piperidinbenzimidazol; su frmula es
C24H25F N6O, con un peso molecular de 432.5 g/mol. Se absorbe rpidamente en
el tracto gastrointestinal, pudiendo alcanzar su mxima concentracin en el plasma despus de 1.5 h posteriores a su ingestin; su unin a las protenas plasmticas es de 98%, con una vida media de eliminacin de 13 h y metabolizacin principalmente en el hgado por el citocromo P450 por glucuronizacin y en menor
grado por oxidacin por la isoenzima CYP3A4, con la formacin de metabolitos
hidroxilados inactivos.7
Es un bloqueador de los receptores de histamina H1, no sedante, de accin prolongada; no tiene importante accin antimuscarnica, pero se han reportado propiedades para estabilizar los mastocitos inhibiendo la liberacin de histamina. No
produce sedacin a dosis de 10 mg al da, pero s a partir de 20 mg al da.14

328

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

Se utiliza principalmente para el tratamiento de la rinitis alrgica y la urticaria


a dosis de un comprimido de 10 mg diario; en caso de sobredosis se debe vigilar
el ritmo cardiaco durante 24 h por lo menos.14
A pesar de ser metabolizado por la isoenzima CYP3A4, este frmaco no ha
demostrado incrementar el intervalo QT para producir torsade des pointes; dentro de sus efectos adversos, como los antihistamnicos de este grupo, se encuentran cefalea, mareo, sequedad de boca y molestias gastrointestinales.7,14

Azelastina
Es un antihistamnico de segunda generacin que no est relacionado estructuralmente con otros frmacos y es un derivado de la ftalazinona. Su frmula qumica
es C22H24ClN3O y tiene un peso molecular de 381.898 g/mol. Se administra por
vas intranasal, ocular u oral; tiene una vida media de eliminacin de aproximadamente 22 h y la eliminacin de su metabolito activo ocurre hasta las 54 h; se une
a las protenas en aproximadamente 88% y su concentracin plasmtica mxima
ocurre dentro de dos o tres horas. Es metabolizada por oxidacin por el citocromo
P450 a su principal metabolito activo: la desmetilazelastina y dos cidos carboxlicos, que son metabolitos menores inactivos. La azelastina y sus metabolitos
son eliminados principalmente por las heces. Cuando se administra por va intranasal su biodisponibilidad es de cerca de 40% y la concentracin plasmtica de
su metabolito activo es de 20 a 30%. Despus de su aplicacin ocular la absorcin
de la azelastina es baja; sin embargo, inicia su accin en tres minutos, con una
duracin de hasta 8 h.6,19
La azelastina y su metabolito son antagonistas de los receptores H1, que inhiben la liberacin de histamina por parte de los mastocitos; esta accin es mucho
ms potente en comparacin con el cromoglicato, el astemizol o la teofilina. En
estudios in vitro se ha observado que la azelastina inhibe otros mediadores de las
reacciones alrgicas, como los leucotrienos, y no tiene efecto anticolinrgico.19
Se utiliza para el tratamiento de los sntomas asociados con la rinitis alrgica
por va intranasal, en dosis de una a dos inhalaciones (137 mg/inhalacin) dos veces al da; en el caso de rinitis alrgica perenne (con aerosol nasal a 0.15%) se
recomiendan dos inhalaciones (205.5 mg/inhalacin) dos veces al da. Para los
sntomas asociados con rinitis vasomotora la dosis es de dos inhalaciones (137
mg/inhalacin) dos veces al da. En el caso del tratamiento de la conjuntivitis alrgica se coloca una gota en el ojo afectado dos veces al da.20 Su dosis mxima es
de cuatro inhalaciones intranasales y dos gotas oftlmicas.
Sus reacciones adversas son anosmia, disnea, visin borrosa de forma temporal o disgesia; de 1 a 10% de los pacientes pueden presentar conjuntivitis, disnea, dolor ocular, fatiga, prurito y rinitis.16,20

Antihistamnicos

329

ANTIHISTAMNICOS DE TERCERA GENERACIN


Los antagonistas de los receptores H1 producen un bloqueo reversible y competitivo de la histamina, y han demostrado ser muy eficaces en el control de los trastornos mediados por la histamina, como la urticaria crnica y la rinitis alrgica,
entre otros. Los antagonistas de los receptores H1 de primera generacin causan
con frecuencia efectos adversos debido a su penetracin en el sistema nervioso
central, lo cual condujo al desarrollo de los de segunda generacin, que por ser
menos lipoflicos atraviesan en menor medida la barrera hematoenceflica y no
causan sedacin. Algunos de los nuevos antagonistas demostraron efectos sobre
el intervalo QT corregido en el electrocardiograma asociados con arritmias ventriculares. Esta selectividad disminuye notablemente las reacciones adversas, sobre todo los efectos sedantes, en comparacin con los de primera generacin,
aunque siguen proporcionando un alivio eficaz de los trastornos alrgicos.
En la actualidad se habla de una nueva generacin de antihistamnicos; algunos frmacos pertenecientes a este grupo ya estn en el mercado y otros estn en
investigacin.
Los antihistamnicos de tercera generacin son enantimeros activos (levocetirizina) o metabolitos (desloratadina y fexofenadina) derivados de los de segunda generacin. Su objetivo es aumentar la eficacia sobre los sntomas alrgicos
a la vez que disminuyen las reacciones adversas. Estos antihistamnicos ya estn
disponibles en Mxico.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Levocetirizina
Fue lanzada en 2001 en Europa, pero fue hasta mayo de 2007 cuando la FDA aprob su uso en EUA.
La levocetirizina es un antihistamnico no sedante que no se inscribe al cerebro
en cantidades significativas, siendo poco probable que cause somnolencia. Sin
embargo, algunas personas pueden experimentar cefalea, sequedad de boca, mareo, problemas de la visin (principalmente visin borrosa), palpitaciones y fatiga leves. La dosis de levocetirizina consiste en 10 mg al da. En investigaciones
recientes se ha demostrado que la levocetirizina disminuye 70% los ataques de
asma en nios. Pasquali M. y col. demostraron que es clnicamente eficaz y mejora la calidad de vida de los pacientes con rinitis y asma relacionadas.21

Desloratadina
Es un antihistamnico de tercera generacin que bloquea especficamente los receptores perifricos de histamina H1 y no produce sedacin, debido a que no atra-

330

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

viesa la barrera hematoenceflica.22 Se indica para el alivio de sntomas y signos


de la urticaria aguda y crnica,23 as como otras afectaciones dermatolgicas alrgicas. La dosis en nios mayores de 12 aos y adultos es de 5 mg por da. Adems
de sus propiedades antihistamnicas, la desloratadina ha demostrado en diversos
estudios in vitro24 e in vivo que inhibe la amplia cascada de eventos que inician
y propagan la respuesta inflamatoria y la alrgica:
S
S
S
S
S

Inhibe las interleucinas 4, 6, 8 y 13.


Inhibe la proliferacin de quimiocinas importantes, como RANTES.
Inhibe la adherencia y la quimiotaxis eosinoflica.
Inhibe la expresin de molculas de adherencia, como la Pselectina.
Inhibe la liberacin de histamina, prostaglandina PGD y leucotrienos dependientes de IgE.

En estudios clnicos controlados y no controlados slo 2% de los pacientes presentaron cefalea. La fatiga y la boca seca se observaron con poca frecuencia y no
se observaron eventos cardiovasculares.

Fexofenadina
Uno de los ms recientes inhibidores de los receptores H1 de tercera generacin
demostr en estudios clnicos ser seguro y no tener efectos clnicos sobre la repolarizacin miocrdica. Garca Gmez y col. realizaron un estudio observacional
del uso de fexofenadina en 1 338 nios mayores de 12 aos de edad y adultos de
ambos sexos con historia clnica de rinitis alrgica; en l reportaron que el tratamiento con fexofenadina constituye un avance mayor en el tratamiento de la rinitis alrgica y otros trastornos cuyas manifestaciones dependen de la liberacin de
histamina.25 Su frmula qumica es C22H39NO4HCl; es un metabolito activo de
la terfenadina. Es muy selectivo de los receptores de histamina H1, se da por va
oral, inicia su accin en una hora y persiste durante 12 h.6,26 Se une a las protenas
en 60 a 70%, la mayor parte se elimina por las heces, la vida media de eliminacin
es de 15 h y slo 5% de la dosis ingerida es metabolizada.26
La fexofenadina es muy selectiva para bloquear los receptores H1; no tiene
efecto sedante, dado que no cruza la barrera hematoenceflica, y es lipoflico, en
comparacin con la primera generacin de antihistamnicos, y no interviene con
los receptores muscarnicos. La obstruccin nasal que se asocia con la rinitis alrgica ocurre por la inflamacin de la mucosa nasal, que es mediada por la histamina, que a su vez es bloqueada por dicho medicamento.26
Este medicamento se emplea en la rinitis alrgica en dosis de 60 mg dos veces
al da o de 180 mg en forma diaria, y tambin en la urticaria en la misma dosis,

Antihistamnicos

331

con un lmite de 180 mg al da. Se asoci en algn momento con la aparicin de


torsade des pointes; sin embargo, tras diversos estudios se encontr que la fexofenadina no tiene efecto sobre las clulas cardiacas. Tambin se relaciona con insomnio, ansiedad, desrdenes del sueo o paranoia y en casos menos frecuentes
con prurito, disnea y reacciones anafilcticas.26

Rupatadina
Es otro antihistamnico de tercera generacin que es capaz de interactuar con los
receptores H1 y los receptores del factor activador de las plaquetas; tiene una rpida accin y un efecto prolongado, por lo que puede ser administrado una vez
al da. En algunos estudios se ha demostrado que tiene un potente efecto antihistamnico H1 perifrico, mientras que en estudios in vitro se han descrito efectos antiinflamatorios y antialrgicos. En estudios controlados y aleatorizados se indica
que en dosis de l0 mg/da es efectivo para el tratamiento de la rinitis alrgica, dado
que mejora los sntomas nasales, incluyendo la obstruccin. Es seguro, bien tolerado y tiene una mnima incidencia de efectos adversos, en comparacin con el
placebo y otros tratamientos activos.4

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Olopatadina
Es un agente antialrgico que posee actividad antagonista contra el receptor H1.
Fue aprobado en EUA y en Europa para el tratamiento de la rinitis alrgica y la
conjuntivitis alrgica. Sus presentaciones incluyen aerosol nasal y solucin oftlmica. La solucin oftlmica a 0.1% se utiliza para el tratamiento sintomtico de
conjuntivitis alrgica. La olopatadina a 0.6% en aerosol nasal ha mostrado que
mejora la calidad de vida de los pacientes con rinitis alrgica e inhibe la histamina
y la liberacin de mediadores proinflamatorios, como el factor activador de las
plaquetas, los leucotrienos y los eosinfilos; estas acciones disminuyen la congestin nasal en los pacientes con rinitis alrgica.
Recientemente en Japn se desarroll la frmula oral en dosis de 5 mg, aprobada para el tratamiento de rinitis alrgica, urticaria crnica y dermatitis atpica.
El estudio realizado en Japn mostr que el tratamiento por va oral suprime significativamente el estornudo (p < 0.001), la rinorrea (p < 0.001) y la congestin
nasal (p < 0.05), con lo cual mejora la calidad de vida. No se reportaron efectos
adversos serios durante el periodo de realizacin del estudio.27

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332

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 24)

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25
Agonistas b adrenrgicos
Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia Garca Jimnez

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

INTRODUCCIN
Los broncodilatadores b2 agonistas son anlogos de las catecolaminas cuya funcin primordial es su actividad broncodilatadora.
En el presente captulo se describirn la estructura qumica de este grupo farmacolgico, su mecanismo de accin, los distintos frmacos que lo conforman,
las recomendaciones de uso y sus efectos adversos.
Desde 1903 Bullowa y Kaplan utilizaron la epinefrina para generar broncodilatacin. En 1924 Chen y Schmidt observaron la utilidad de la efedrina a partir
de lo que le llamaban Ma Huang.
En 1941 se introdujo el isoproterenol y en 1961 se desarroll el metaproterenol, cuya actividad resistente a la enzima catecolOmetiltransferasa (COMT)
le confiri un mayor efecto en su accin.

RECEPTORES b ADRENRGICOS
Para comprender los mecanismos de los agonistas b adrenrgicos es necesario
saber que existen receptores b1 y b2 que se encuentran en concentraciones variables en el corazn y los pulmones, as como en los tejidos perifricos.
Los receptores b2 se encuentran sobre todo a nivel bronquial, el msculo liso,
los leucocitos y los nervios adrenrgicos.
333

334

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 25)

Los receptores b1 y b2 coexisten en el corazn en una proporcin de 3:1. Asimismo, estos ltimos se encuentran presentes en las terminales nerviosas adrenrgicas del corazn, con lo cual se logra la liberacin de norepinefrina.

FORMACIN DEL GRUPO FARMACOLGICO


La formacin de este grupo farmacolgico surgi a partir de la estructura de las
catecolaminas y la modificacin en el grupo 34 hidroxilo del anillo bencnico,
con lo cual se crearon el metaproterenol, la terbutalina y el fenoterol, y con ello
el inicio de los broncodilatadores b adrenrgicos.
Si se realiza la sustitucin del grupo hidroximetil por el grupo 3hidroxilo, se
forman el salbutamol, el pirbuterol y el salmeterol. Finalmente, sustituyendo el
grupo formilamino se obtiene el formoterol (figura 251).
Actualmente se dispone de la generacin de salmeterol xinofoate y formoterol
fumarate, los cuales contienen cadenas lipoflicas largas que permiten su entrada
en la membrana plasmtica y, con ello, su liberacin gradual a la fase acuosa, para
reaccionar con el receptor b adrenrgico; de ah el concepto de liberacin prolongada (figura 252).
Es as que, dada la gnesis de estos frmacos y a partir de las catecolaminas,
se puede considerar que existen cuatro grupos de broncodilatadores:
S Catecolaminas no selectivas: isoproterenol.
S No catecolaminas y resistentes a la inactivacin por parte de la COMT:
metaproterenol y fenoterol.
Los de accin prolongada, activos por va oral, muestran selectividad por los receptores:
S b adrenrgicos: terbutalina, albuterol y pirbuterol.
S Categora de nuevos b adrenrgicos de accin prolongada: formoterol y salmeterol.

MECANISMO DE ACCIN
El mecanismo de accin de los broncodilatadores b adrenrgicos inicia con la
unin a receptores b2 especficos, con lo que ocurre la activacin de la adenilciclasa y la produccin de AMP cclico intracelular, condicionando finalmente la
relajacin del msculo liso y el consecuente efecto broncodilatador.

Agonistas b adrenrgicos

Catecolaminas
OH
OH

CH3

CH

CH

NH

CH3

335

OH
CH2

OH

Efedrina

CH2

NH

CH3

CH2

NH

Epinefrina
OH

CH3

OH
CH

OH

CH2

CH

NH

CH3

Isoproterenol

Broncodilatadores adrenrgicos no catecolaminas


Resorcinoles
OH
OH
OH
CH3

OH

CH

CH2

CH

CH

NH

CH3

Metaproterenol

Terbutalina

OH

OH
OH

OH

CH3

CH

CH2

NH

CH
OH

CH3

Fenoterol
OH
Saligeninas

HOCH2
OH

CH3

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

CH

CH2

NH

CH

CH3

Albuterol

HOCH2

CH3

OH

OH

CH

CH2

NH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

Salmeterol

CH2
CH2

Otros
HOCH2
N
OH

OH
CH

O
H

C
OH

CH2

NH

Pirbuterol
NH

CH

CH3
CH3
CH3

OH
CH

CH2

NH

CH

CH2

OCH2

Formoterol
Figura 251. Estructura y formacin de los b2 adrenrgicos.

CH2
CH2

336

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 25)

FS

Carcter hidroflico

Carcter lipoflico
*
*

FS

FS

Membrana celular
Receptor b2
FS: Formoterolsalmeterol

Figura 252. Caractersticas del formoterolsalmeterol.

Al mismo tiempo estimulan la actividad mucociliar, adems de inhibir la liberacin de mediadores de los mastocitos, de ah su actividad antiinflamatoria durante su uso en los procesos alrgicos (figura 253).
Una vez descritas las funciones generales de los b2 agonistas se mencionarn
a continuacin cada uno de los frmacos que integran este grupo, haciendo nfa-

Extracelular
NH2
Membrana
celular

b agonista

III

IV

b receptor

VI
Adenilciclasa
Gs

Intracelular

Protena G
GDP

as

COOH
ATP

AMPc

GTP
Rejalacin del msculo liso
Actividad mucociliar
Inhibicin de la actividad de los mastocitos

Figura 253. Mecanismo de accin de los b2 agonistas.

Agonistas b adrenrgicos

OH

CH3

CH

CH

NH

337

CH3

Figura 254. Efedrina.

sis en los que se utilizan con mayor frecuencia en el curso de los padecimientos
alrgicos, especficamente el asma.

b2 ADRENRGICOS
Efedrina
Fue introducida en el decenio de 1930; en el pasado se encontraba disponible en
tabletas y solucin. Sin embargo, en Mxico no se comercializa ni hay razones
para su indicacin, dado que se cuenta con otras alternativas para la broncodilatacin (figura 254).

Epinefrina

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Es un potente estimulante de receptores a y b adrenrgicos. Es el medicamento


de eleccin para tratar las reacciones anafilcticas y para el manejo vasopresor;
sin embargo, no se recomienda para el tratamiento del asma.

Isoproterenol
Fue considerado de utilidad durante dcadas; es un b2 adrenrgico no selectivo
con muy corto periodo de accin, por lo que no existe razn alguna para su uso
en el tratamiento del asma en la actualidad (figura 255).

Metaproterenol
Es un medicamento no susceptible a la inactivacin por parte de la COMT que,
al igual que el isoproterenol, muestra actividad cardiaca y broncodilatadora. Sin
embargo, no se recomienda su uso debido a que pierde su especificidad b2 adrenrgica (figura 256).

338

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 25)

OH
OH

CH

OH

CH3

CH2

NH

CH

CH3
Figura 255. Isoproterenol.

Fenoterol
Se trata de un agonista total de receptores b adrenrgicos, cuyas altas concentraciones producen respuesta celular mxima; debido a su estimulacin cardiaca y
efectos colaterales extrapulmonares se asoci con un incremento de muertes por
asma, por lo que no fue aprobado en EUA (figura 257).

Albuterol
Es un b2 agonista selectivo que tiene un adecuado efecto broncodilatador y poca
estimulacin cardiaca. Se encuentra disponible en inhalador de dosis medida va
oral y parenteral. Es el tratamiento de primera lnea en el rescate de crisis asmticas. La dosis en adultos es de 180 a 200 mg mediante inhalador de dosis medida;
si se utiliza nebulizador la dosis debe ser de 2.5 mg. En nios se recomiendan de
0.05 a 0.15 mg/kg (figura 258).
Cuando se administra por va oral se utiliza en adultos en dosis de 2 a 4 mg,
sin exceder 32 mg/da. En nios se indica en dosis de 0.4 mg/kg a un mximo de
2 mg.
OH
OH
CH3
CH

CH2

NH

CH
CH3

OH
Figura 256. Metaproterenol.

Agonistas b adrenrgicos

339

OH
OH
CH

CH3
CH2

NH

CH
CH3

OH

OH
Figura 257. Fenoterol.

Ante la imposibilidad de usar la va oral o inhalada se puede utilizar la va parenteral para la administracin de 500 mg intramuscular (8 mg/kg) cada cuatro horas en adultos, o bien 250 mg intravenosos en bolo, y repetir (4 mg/kg) a dejar una
infusin de 5, 10 y 20 mg/min. Esta alternativa no se recomienda en nios.

Pirbuterol
Se trata de un b agonista selectivo de accin corta con escaso efecto b1 adrenrgico, de modo que tiene un adecuado efecto broncodilatador con poca estimulacin
cardiaca. La dosis recomendada en adultos es de 5 mg tres veces al da (15 mg)
por va oral o bien la inhalacin de 400 mg cada cuatro a seis horas. En nios la
dosis se establece de 0.05 a 0.075 mg/kg (5 mg) por va oral o bien de 200 a 400
mg cada cuatro a seis horas (2.4 mg); no obstante, no se tienen bien establecidas
las dosis por esta va en los pacientes peditricos (figura 259).

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Formoterol
Es un agonista b2 adrenrgico que contiene un tomo de nitrgeno en el segundo
carbono del anillo bencnico altamente selectivo y con accin broncodilatadora
prolongada (12 h). Entre sus beneficios se encuentra que brinda gran mejora en
HOCH2
OH
CH3
CH

CH2

NH

CH

CH3
CH3

Figura 258. Albuterol.

340

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 25)

HOCH2
OH
CH3

N
CH

OH

CH2

NH

CH

CH3
CH3

Figura 259. Pirbuterol.

la funcin pulmonar, adems de que tiene una vida media larga y sus efectos inician desde los primeros minutos (figura 2510).
Se ha visto que la respuesta broncodilatadora se establece en mejor proporcin
con dosis de 24 mg. Los diversos estudios concluyen que este frmaco brinda una
mejor funcin pulmonar, un mejor control de los sntomas y un menor uso de medicamentos de rescate. La dosis promedio es de 12 mg cada 12 h, con una presentacin de los efectos a los 10 o 15 min.

Salmeterol
Es un b2 adrenrgico altamente selectivo de accin prolongada, aunque muestra
la desventaja de retardo en su inicio de accin (30 a 48 min), por lo que no se recomienda para el tratamiento de rescate; este frmaco otorga una respuesta mxima
a los 180 min, con una duracin de 12 h. La dosis recomendada es de 50 a 100 mg
(figura 2511).

Tulobuterol
Este b2 adrenrgico transdrmico, que muestra liberacin durante 24 h, fue desarrollado en Japn (figura 2512).
Se ha reportado su utilidad como tratamiento adyuvante tras el uso de esteroides inhalados, demostrando mejora del flujo espiratorio pico, disminucin de la
hiperreactividad bronquial y reduccin del porcentaje de eosinfilos.
O
H

C
OH

NH

OH
CH

CH2

NH

CH

Figura 2510. Formoterol.

CH2

OCH2

Agonistas b adrenrgicos

HOCH2
OH

341

OH
CH

CH2

NH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2
CH2

CH2
CH2

Figura 2511. Salmeterol.

Sin embargo, an se encuentra en fase de estudio, principalmente para conocer


su tolerancia y sobre todo la posible taquifilaxia que puede desarrollar el sistema
de liberacin de este medicamento.

Indacaterol
Es un broncodilatador inhalado de reciente desarrollo que se encuentra en fase
III de estudio. Tiene un efecto de duracin de 24 h y se utiliza en dosis de 400 a
800 mg, con un efecto de eliminacin de hasta 30 h (figura 2513).
Muestra sus efectos sobre los receptores b 1 y 2. En un estudio realizado con
dosis de 600 a 2 000 mg se demostr una gran capacidad de absorcin e inicio de
accin (5 min) con pico a los 15 min tras su administracin, as como un adecuado
perfil de seguridad.
Dado que an se encuentra en estudio, se espera incluso conocer los tipos de
presentaciones en las cuales se va a comercializar; sin embargo, se sugiere la presentacin de polvo seco en dosis de 150 a 300 mg cada 24 h.

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VENTAJAS DE LAS VAS DE ADMINISTRACIN


Una vez mencionadas las aplicaciones de los b2 adrenrgicos y sus recomendaciones se deben tener en consideracin las vas de administracin.
Cl

N
H
OH
Figura 2512. Tulobuterol.

342

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 25)

OH
H
N

HN

HO

Figura 2513. Indacaterol.

La administracin por va oral no es ptima, ya que la dosis se limita a los efectos colaterales; as, se tiene que la terbutalina y el salbutamol muestran una absorcin de 25 a 80% con una biodisponibilidad de 7 a 26%, por lo que requieren mayor dosis, y un retraso en su accin (dos horas).
La va parenteral es ideal para el suministro de epinefrina, ya que se observa
una respuesta broncodilatadora en cinco minutos y una duracin de hasta tres o
cuatro horas; muestra una efectividad similar a la de la va inhalada utilizada con
otros broncodilatadores, por lo que esta va es cada vez menos utilizada para el
tratamiento del asma, adems de que se presentan efectos sistmicos agregados
tras utilizar esta va de administracin.
La va inhalada (aerosol) resulta ser rpida, con un mayor rango entre la broncodilatacin y la aparicin de efectos adversos. Se reporta 75% de broncodilatacin dentro de los primeros cinco minutos. Los sistemas de inhalacin tipo jet son
menos eficientes que los de dosis medida (MDI); por otro lado, los sistemas de
nebulizacin tampoco han mostrado mayor beneficio que los de MDI, ya que hasta
dos tercios del medicamento se pueden eliminar en el medio durante la espiracin.
Es importante mencionar que tras indicar un MDI se debe agitar el cartucho,
colocar la boquilla a 4 cm de la boca abierta y posteriormente espirar por completo y accionar el dispositivo cuando se est inhalando de forma lenta y profunda
(cinco a seis segundos), con el posterior mantenimiento de la respiracin en completa inspiracin durante 10 seg.

Acciones no broncodilatadoras de los b2 agonistas


Independientemente del efecto principal de los b2 agonistas en la broncodilatacin, se describe que actan a nivel de la actividad mucociliar al incrementarla,

Agonistas b adrenrgicos

343

adems de que aumentan la secrecin de iones y agua; tambin protegen al epitelio respiratorio contra las bacterias.
Otras acciones ejercidas por este grupo farmacolgico incluyen la supresin
de la permeabilidad microvascular y la inhibicin de la neurotransmisin colinrgica.
Sus efectos antiinflamatorios se relacionan al inhibir la liberacin de mediadores de basfilos y clulas cebadas, as como al bloquear la funcin de eosinfilos,
macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos T y clulas epiteliales bronquiales.
Se ha demostrado que in vitro inhiben la produccin de interleucina (IL) 12
de los monocitos y las clulas dendrticas, adems de que acrecientan la liberacin de tromboxano B2 (TBX2), redimido por los macrfagos alveolares.
Por otro lado, se ha visto que el formoterol disminuye la produccin del GM
CSF, pero incrementa la liberacin de IL8 de las clulas epiteliales bronquiales,
mientras que el salmeterol bloquea la liberacin de leucotrienos C4 y D4 y prostaglandinas D2, as como la liberacin del factor de necrosis tumoral alfa de las clulas cebadas.

EFECTOS ADVERSOS

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El principal efecto adverso es el temblor, condicionado por la estimulacin indirecta de los receptores b2 adrenrgicos del msculo esqueltico; sin embargo,
ste disminuye significativamente despus de dos semanas de terapia continua.

Cuadro 251. Efectos adversos de los agonistas b adrenrgicos


Relacionados con la actividad
farmacolgica
S
S
S
S
S
S
S
S
S

Temblor
Aumento de la frecuencia cardiaca
Palpitaciones
Prolongacin del segmento QT (arritmias)
Isquemia miocrdica
Hipoxia transitoria
Hiperglucemia
Hipomagnesemia
Estimulacin del sistema nervioso central
(crisis convulsivas)

S Disminucin del tono del esfnter esofgico inferior

No atribuibles a su accin
farmacolgica
S Broncoconstriccin paradjica
S Disminucin de la respuesta broncodilatadora

344

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 25)

Otros efectos adversos se relacionan con la actividad farmacolgica y con factores no atribuibles a la misma (cuadro 251).

CONCLUSIONES
Los broncodilatadores b2 agonistas son anlogos de las catecolaminas que tienen
una gran utilidad en la mejora de la funcin pulmonar gracias a su efecto broncodilatador. Desde hace mucho tiempo se han utilizado para dicho fin y, gracias a
los cambios realizados en su composicin qumica, actualmente se cuenta con un
mejor perfil de seguridad y un efecto broncodilatador ms prolongado. Todo ello
los convierte en la piedra angular en el manejo de las exacerbaciones del asma
y tambin en el control crnico de dicho padecimiento, as como de la neumopata crnica.

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26
Antileucotrienos
Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jimnez Saab

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INTRODUCCIN
Los cisteinilleucotrienos desempean una importante funcin en los mecanismos de inflamacin y remodelacin, sobre todo a nivel de la va area en pacientes asmticos.1 Durante un tiempo se postul que la sustancia de reaccin lenta
de la anafilaxia (SRLA) intervena en la broncoconstriccin caracterstica del
asma.2 Sin embargo, en 1978 Samuelsson, Hammarstrom y Murphy demostraron
que la SRLA no era uno solo, sino varios compuestos derivados del metabolismo del cido araquidnico, conocidos en conjunto como leucotrienos C4, D4 y
E4 o cisteinilleucotrienos.2,3 El nombre proviene de su identificacin inicial en
los leucocitos y de la presencia de cistena en su molcula, la cual contiene tres
enlaces dobles en serie (trieno).2
Los leucotrienos son el resultado de la hidrlisis intracelular de los fosfolpidos de membrana de las clulas inflamatorias. La fosfolipasa citoslica activada
cataliza la produccin de cido araquidnico, el cual es convertido por la lipooxigenasa en leucotrieno A4 (LTA4) y subsecuentemente en leucotrieno B4, el cual
no tiene actividad broncoconstrictora directa. En ciertas clulas inflamatorias los
LTA4 son convertidos en cisteinilleucotrienos (cysLT) LTC4 y a su vez en
LTD4, para que finalmente sean LTE4 despus del transporte extracelular.1 Estas
sustancias tienen diversos efectos en el organismo; contribuyen a la respuesta inflamatoria, la contraccin del msculo liso, la desgranulacin, la agregacin y la
quimiotaxis de neutrfilos; asimismo, aumentan la permeabilidad vascular y
contribuyen a la remodelacin del msculo liso, especialmente de la va area.1,4
345

346

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 26)

ANTILEUCOTRIENOS Y ASMA
Los antileucotrienos han demostrado mejora de la funcin respiratoria, disminucin de la necesidad de frmacos de rescate, mejora de los sntomas del asma y
reduccin de la frecuencia de las crisis y de las dosis de corticoides inhalados en
el tratamiento de fondo.5
Asimismo, se ha demostrado su utilidad para prevenir el asma desencadenada
por la inhalacin de antgenos cuando aquellos son administrados antes de la exposicin.6,7 Una de las utilidades de los antileucotrienos se reconoce actualmente
en el asma inducida por AspirinaR. Se sabe que los cisteinilleucotrienos tienen
un papel primario en la patognesis del asma inducida por AspirinaR6,8,9 y que
los antileucotrienos han sido efectivos aun en asma grave.6,10
Los antagonistas disponibles en la actualidad son los que se dirigen contra el
nico receptor que se ha demostrado que desempea un papel importante en el
asma: el CystLT1; actan por va competitiva e incluyen el zafirlukast, el montelukast y el pranlukast.1113 Entre los inhibidores directos de la 5lipooxigenasa,
est el zileutn en dosis de 800 mg.11,14
El montelukast es un antagonista del receptor tipo I de los cisteinilleucotrienos (C4, D4 y E4), potentes mediadores de la inflamacin que permiten un aumento de la permeabilidad microvascular, quimiotaxis de clulas inflamatorias,
hipersecrecin mucosa, estimulacin neuronal y contraccin y proliferacin de
msculo liso bronquial.6,15 El montelukast es til en el tratamiento de los pacientes con asma moderada y severa; como tratamiento adicional a los corticoides y
b2 agonistas de larga duracin inhalados ha demostrado utilidad en el asma inducida por el ejercicio, mejorando la cada del volumen espiratorio forzado en un
segundo tras el mismo y la autopercepcin de control de la enfermedad.4,6,16
El zafirlukast es eficaz en el tratamiento del asma moderada y severa persistente. Adems, ayuda a disminuir las dosis de esteroides e incluso a suspenderlos
en el caso de los pacientes asmticos que dependen de esteroides. En un estudio
realizado por Naranjo y col., que incluy a 103 pacientes de 15 a 50 aos de edad
con asma moderada y severa persistente que acudieron a consulta de alergologa
en el periodo comprendido entre marzo de 2004 y febrero de 2005, se encontr
que el zafirlukast es un medicamento bien tolerado y que no produjo reacciones
adversas graves, como el sndrome de ChurgStrauss, reportado en investigaciones similares.11
Los pacientes que continan con sntomas de asma a pesar de la administracin regular de corticosteroides inhalados representan un reto para el tratamiento.
No est claro si en estos pacientes el tratamiento adicional con un broncodilatador
inhalado de accin prolongada (formoterol o salmeterol) proporcionara algn
beneficio adicional, en comparacin con el tratamiento adicional de un agente
oral antileucotrieno (zafirlukast o montelukast).

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Antileucotrienos

347

En una revisin de ocho ensayos controlados aleatorizados de buena calidad


se mostr que la administracin adicional del broncodilatador de accin prolongada proporciona una proteccin significativa contra las exacerbaciones, mayor
mejora de la funcin pulmonar y mejora moderada adicional de los sntomas,
el uso de frmacos de rescate, la calidad de vida y la satisfaccin, en comparacin
con el uso de antileucotrienos.17
En los adultos con asma de leve a moderada y sintomticos los antileucotrienos son menos efectivos que los corticosteroides inhalados para el control del
asma.
El uso de antileucotrienos se asocia con un incremento de 65% del riesgo de
experimentar una exacerbacin que requiera el uso de esteroides sistmicos. La
superioridad de los corticosteroides inhalados se observ a las cuatro a ocho semanas de tratamiento.
Los antileucotrienos son tambin menos efectivos que los corticosteroides inhalados para mejorar la funcin pulmonar y la calidad de vida, y reducir los sntomas, las interrupciones del sueo y el uso de agonistas b2 de rescate. Las desventaja persisten a las 12 a 16 semanas de tratamiento.18
Las pruebas no apoyan el uso de antileucotrienos como sustitutos de los esteroides inhalados, los cuales deben permanecer como tratamiento de primera lnea
del asma.18
Al elegir este medicamento el mdico tratante debe ser consciente de su efecto
antiinflamatorio leve.19,20 Dado que los esteroides carecen de efecto antileucotrieno, su combinacin con un corticosteroide inhalado es razonable. Las ventajas de los antileucotrienos consisten en la baja frecuencia de efectos adversos y
su fcil va de administracin, que es la oral.
La adicin de montelukast al tratamiento de base con esteroides inhalados en
pacientes con rinitis alrgica y asma leve o moderada persistente redujo el costo
total de la enfermedad en Polonia, Italia y Espaa, dado que se observ una reduccin en las visitas mdicas no programadas, los internamientos y el uso de medicacin de rescate, aunque aument el costo directo por la compra de los frmacos.21,22
Los antileucotrienos son medicamentos muy seguros. Con su uso prolongado
durante meses pocos pacientes han mostrado una elevacin de las enzimas hepticas, la cual es reversible al suspender el medicamento. Hay indicios de que en
raras ocasiones pueden causar alteracin de la conducta; sin embargo, se estn
estudiando algunos reportes al respecto.19
Desde la introduccin de los antileucotrienos en el tratamiento del asma se
cuestiona si su uso puede dar lugar a una vasculitis tipo ChurgStrauss o si esta
enfermedad simplemente se mantiene cohibida por el uso de esteroides, lo cual
ha dado lugar a la publicacin de varios artculos al respecto. Parece sensato afirmar que, como ya se ha publicado, los antileucotrienos son tiles en el asma de

348

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 26)

leve a moderada, pero en el asma dependiente de los corticoides deber vigilarse


si aparece sndrome de ChurgStrauss mediante controles del nivel de eosinfilos, funcin cardiaca y la aparicin de infiltrados pulmonares.23
Si se desarrolla el sndrome es obligado suspender los antileucotrienos y aadir esteroides sistmicos.23,24

ANTILEUCOTRIENOS Y RINITIS
Hasta 71% de los asmticos atendidos en las consultas de neumologa tienen rinitis. Estos pacientes son ms jvenes y presentan un asma ms leve que los asmticos sin rinitis. Por otro lado, la atopia se relaciona con el asma asociada a rinitis.
El tratamiento de la rinitis tiende a mejorar la funcin pulmonar. Estos hallazgos
indican la necesidad de estudiar y tratar toda la va respiratoria de forma integral.25
Por su alta prevalencia, la rinitis alrgica tambin es un problema de salud en
Amrica Latina. El International Study of Asthma and Allergy in Childhood
(ISAAC) ha proporcionado informacin valiosa en este sentido.26,27
En la mayor parte de los pases latinoamericanos se dispone de todas las opciones farmacolgicas recomendadas en las guas de la Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), por lo que se pueden prescribir los mejores tratamientos.26
Cuando los pacientes con rinitis alrgica se someten a desafos de provocacin
nasal con alergenos aumentan sus concentraciones de cisteinilleucotrienos;2831
dichas concentraciones se encuentran en las secreciones nasales despus de cinco
minutos y persisten hasta 30 min despus.28,32,33 Este efecto tambin se ha comprobado en las fases temprana y tarda de la respuesta alrgica. La concentracin
de 5lipooxigenasa, protenas activadoras de 5lipooxigenasa y LTC4 sintasa
permanece elevada en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alrgica.28,3236
El desafo nasal con LTD4 incrementa el flujo sanguneo y la resistencia nasal
despus de algunos minutos de su aplicacin (pico mximo a los ocho minutos),
pero no la secrecin nasal, la comezn o los estornudos.28,39 Okuda y su grupo
demostraron que la duracin de la resistencia nasal es similar a la provocada por
el desafo antignico.28,37,38,40
Diversos autores han detectado receptores de CysLT1 en los eosinfilos, las
clulas cebadas, los macrfagos, los neutrfilos y las clulas endoteliales vasculares de la mucosa nasal.28,37,38,41
Se ha observado que el pranlukast (un inhibidor de CysLT1) se enlaza a receptores en el cornete inferior, cuyos sitios de unin se localizan en el endotelio vascu-

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Antileucotrienos

349

lar y las clulas intersticiales.42 Esto indica que los antagonistas de CysLT1 permanecen en el lecho vascular y los leucocitos infiltrantes (clulas cebadas,
eosinfilos y macrfagos).37,38 Se ha comprobado que el zafirlukast disminuye
la resistencia nasal en 68% de los pacientes con rinitis alrgica estacional28,43 y
la congestin nasal en individuos con alergia a los gatos.28,44 El antagonista de
CysLT1 ms prescrito es el montelukast, ya que es fcil de aplicar, inocuo y su
rgimen incluye una sola toma al da; reduce los sntomas nasales durante el da
(congestin, rinorrea, prurito y estornudos), los oculares diurnos, los sntomas
nocturnos (dificultad para dormir, despertares nocturnos frecuentes y congestin
nasal al despertar) y la eosinofilia perifrica;28,45,46 adems, mejora los parmetros
de calidad de vida con base en los cuestionarios validados de rinoconjuntivitis.28
Meltzer y col. sealan que cuando la rinitis alrgica estacional se trata con
montelukast y loratadina se generan efectos inhibitorios ms potentes que con un
solo medicamento.28,47
En pacientes con rinitis alrgica persistente la combinacin de montelukast y
desloratadina, o levocetirizina, demostr mayor eficacia que la monoterapia.28,48
En un estudio que incluy a 60 pacientes con rinitis alrgica, entre 18 y 35 aos
de edad, que se agruparon aleatoriamente para recibir placebo, montelukast solo,
cetirizina sola o montelukast y cetirizina combinados seis semanas antes y seis
semanas despus del comienzo de la estacin del polen de csped, se concluy
que el tratamiento combinado del antihistamnico y el antileucotrieno iniciado
seis semanas antes de la estacin de polen es eficaz, dado que previene los sntomas de rinitis alrgica y reduce la inflamacin alrgica en la mucosa nasal durante
la exposicin al alergeno natural.49 Los antagonistas de receptores de CysLT1
y antihistamnicos fueron ms efectivos que los corticosteroides intranasales en
el tratamiento de la rinitis alrgica.28,5053,55
Diversos estudios muestran que el montelukast es efectivo en el tratamiento de la
otitis media aguda, ya que disminuye la duracin del proceso exudativo.56 Tambin
reduce mucho ms rpido la otitis media con derrame en pacientes tratados con budesonida intranasal ms montelukast, en comparacin con budesonida sola.57 Se
han detectado elevadas concentraciones de receptores CysLT1 y 2 en el tejido
adenoideo; sin embargo, el montelukast disminuye el tamao adenoideo y mejora la calidad de respiracin al dormir en nios con sndrome de apnea obstructiva
leve.58 Los antileucotrienos son efectivos en pacientes con poliposis nasal.59

ANTILEUCOTRIENOS EN URTICARIA
CRNICA IDIOPTICA Y DERMATITIS ATPICA
La histamina desempea un papel fundamental en la reaccin inflamatoria inmediata y tarda, junto con los leucotrienos, que son realmente protagnicos en la

350

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 26)

urticaria crnica idioptica.6062 Otras clulas inflamatorias, que incluyen linfocitos y neutrfilos, tambin estn implicadas en la reaccin inflamatoria de tipo
tardo.60,63
Los pacientes que no reaccionan al tratamiento convencional, que incluye antihistamnicos, requieren otras modalidades teraputicas, como los antagonistas
del receptor de leucotrienos, que han demostrado disminucin de las lesiones, en
comparacin con el placebo.60,64
El montelukast y el zafirlukast son agentes peptdicos activos por va oral, altamente competitivos como antagonistas selectivos de los receptores de leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. A menudo se prescriben en casos de asma y dermatitis
atpica; la experiencia en urticaria crnica es escasa.60,65
La combinacin de antileucotrieno y desloratadina es una buena alternativa de
tratamiento como ahorrador de esteroides antes de considerar el uso de inmunosupresores, como se describe en la bibliografa.60
En funcin de la relacin entre asma y dermatitis atpica, y la reciente incorporacin de los antileucotrienos para el tratamiento del asma, se ha sugerido un posible papel de estos frmacos en la dermatitis atpica. Se ha descrito el uso beneficioso del zafirlukast en un trabajo con un reducido nmero de pacientes sin un
grupo control de placebo.66,67

Dosis
Los medicamentos antagonistas de CysLT1 incluyen el montelukast, el zafirlukast y el pranlukast (los tres estn disponibles en Mxico).28,38,6875
El zileutn inhibe la funcin de la 5lipooxigenasa y bloquea la produccin
de CysLT y LTB4, pero no se encuentra disponible en Mxico. Este frmaco inhibe la produccin endgena de leucotrienos en 26 a 86% de los casos; sin embargo, su prescripcin es limitada, ya que se requiere vigilar las concentraciones de
enzimas hepticas y administrarlo cuatro veces al da.28 Se administra por va oral
en nios mayores de 12 aos de edad y adultos en dosis de 600 mg cada seis horas;
se contraindica en los pacientes con enfermedad heptica.1,76
Se encuentra disponible la presentacin de liberacin prolongada, recientemente aprobada por la Food and Drug Administration de EUA. El dao heptico
producido por el zileutn se relaciona con efectos txicos, pero no inhibe la 5lipooxigenasa.28
El zafirlukast reduce el nmero de basfilos, la produccin de histamina y superxidos por parte de los macrfagos alveolares, as como de eosinfilos. Se administra por va oral, en dosis de 20 a 40 mg cada 12 h/da a partir de los 12 aos
de edad, con ajuste de las dosis de 50 a 60% en los pacientes con hepatopata.1,77
Se indica en pacientes con asma moderada y generada por el ejercicio.1

Antileucotrienos

351

El montelukast se une con gran afinidad y selectividad a los receptores de


CysLT1 e inhibe la accin fisiolgica de los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4,
as como la infiltracin eosinoflica y la presencia de cristales de CharcotLeyden e IL5; asimismo, disminuye la hiperplasia de msculo liso, la fibrosis subepitelial y la respuesta Th2 al reducir la expresin de RNAm.1,78
Se administra por va oral con una biodisponibilidad de 64%. La dosis recomendada en nios de 2 a 5 aos de edad es de 4 mg; en nios de 6 a 14 aos es
de 5 mg y en adultos es de 10 mg una vez al da. Este frmaco est aprobado para
pacientes mayores de dos aos.1
El montelukast est indicado en pacientes con asma inducida por ejercicio,
asma moderada persistente y asma con alergia a la AspirinaR.1,79
El pranlukast se une a los receptores y antagoniza la accin de los leucotrienos
LTC4, LTD4 y LTE4, e inhibe la expresin Th2 y la produccin de IL4, IL5
y GMCSF en sangre perifrica; disminuye los mononucleares que tienen efecto
directo en la produccin de moco e hiperplasia de las glndulas mucosas,1,78 as
como el nmero de eosinfilos y neutrfilos en la lmina propia de la mucosa al
inhibir la produccin de LTE4.1,80
Se administra por va oral. En los adultos se emplean la dosis de 225 mg cada
12 h, mientras que en los pacientes peditricos a partir de dos aos de edad es de
7 a 10 mg/kg/dosis dos veces al da, con una dosis mxima de 450 mg al da.1,81,82
Se indica en asma, asma producida por ejercicio y rinitis alrgica.1

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 26)

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Cromoln y nedocromil
Germn Vargas Ayala

Existe un grupo de enfermedades de ndole inmunoalrgico, principalmente


asma, rinitis y conjuntivitis alrgica, que pueden coexistir entre ellas. Su fisiopatologa es similar y el tratamiento puede ser compartido con familias de frmacos,
como antihistamnicos, esteroides, anticolinrgicos y los que se utilizan como
profilcticos (cromoln y nedocromil).1

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CROMOLN
El cromoln (o cromoglicato disdico) es una sustancia obtenida de un relajante
del msculo liso, conocida como khellin o cido 2carboxilo, constituida por dos
anillos de cromona y dos grupos carboxlicos fuertemente unidos por una cadena
flexible. Es una sal disdica altamente ionizada, soluble en agua con un pK de
2, por lo que es prcticamente insoluble en lpidos.2
Su absorcin gastrointestinal es muy escasa (1%), por lo que se administra en
forma de aerosol para la afecciones del rbol bronquial y tpicamente en conjuntivas o por va nasal para casos de conjuntivitis o rinitis, respectivamente.3

Mecanismo de accin
Los mecanismos de accin propuestos incluyen la va celular y la nerviosa. En
la primera estabiliza la membrana celular evitando la desgranulacin de los mas357

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Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 27)

tocitos con inhibicin secundaria de la liberacin de interleucinas (IL) 4 y 5, y


la infiltracin celular por parte de eosinfilos y basfilos.4
Con respecto a su efecto sobre la va nerviosa, suprime los reflejos neuronales
a nivel pulmonar, ya que bloquea la broncoconstriccin refleja inducida por terminaciones nerviosas de las fibras C, as como la que es mediada por el nervio
vago y la inducida por neuropptidos.

Usos clnicos
Asma bronquial
El cromoln es efectivo para disminuir la hiperrespuesta broncoconstrictora en
el paciente asmtico y para la prevencin de la misma. Los estudios comparativos
entre el cromoln y el isoproterenol demostraron la mayor efectividad del cromoln (62%) sobre el isoproterenol (31%), observndose una mejora del volumen
de espiracin forzada en un segundo (FEV1) y la capacidad vital.
La formulacin presurizada del cromoln puede proporcionar de 1 a 5 mg por
disparo, mientras que las cpsulas para inhalacin contienen 20 mg. La cantidad
que se absorbe en el rbol respiratorio es variable y depende de la tcnica inhalatoria empleada, por lo que se recomienda utilizar el polvo seco a travs de un turboinhalador no presurizado que se activa mediante una inspiracin forzada, para
lo cual se requiere que el paciente tenga un flujo espiratorio mximo de 200
L/min. Si los pacientes no tienen esta capacidad, se sugiere emplear mpulas de
solucin acuosa (2 mL) mediante nebulizadores ultrasnicos. Despus de inhalar
20 mg, 1% se absorbe y pasa al torrente circulatorio; ocho minutos despus se
encontr en voluntarios sanos una concentracin de 26 ng/mL, mientras que en
los pacientes con asma se encontraron 15 ng/mL a los 16 min.
La semivida es de 30 a 50 min y la duracin de accin puede ser de seis a ocho
horas. Entre 50 y 80% de la dosis inhalada se deposita en la faringe y es deglutida;
se elimina por las heces sin metabolizar.57
La dosis recomendada es de 20 mg/da repartidos en cuatro aplicaciones durante un periodo no menor de 12 semanas, pero se puede reducir la frecuencia a
tres veces al da en caso de buena respuesta clnica; a los seis meses se puede reducir la frecuencia a dos veces al da.8,9
Hiperactividad bronquial inespecfica
En esta situacin la va respiratoria responde a un estmulo especfico (alergeno)
o no especfico (ejercicio, hiperventilacin, etc.) con una constriccin mayor de
la normal. La administracin de cromoln previo al ejercicio previene el broncoespasmo alrededor de dos horas.

Cromoln y nedocromil

359

Enfermedades alrgicas oculares


El cromoln de sodio se encuentra disponible en colirio oftlmico a 2 y 4%. Es
efectivo para liberar de los sntomas subjetivos y signos clnicos de rinitis alrgica, conjuntivitis alrgica aguda, conjuntivitis alrgica crnica, queratoconjuntivitis primaveral y conjuntivitis papilar gigante.
Cuando se administra despus de enrojecimiento, prurito, inflamacin y lagrimeo el resultado es un significativa reduccin de estos sntomas.6,7
Enfermedades nasales
Es til en rinitis alrgica o estacional. Las recomendaciones de tratamiento se basan en la gravedad de los sntomas, la edad del paciente y si se trata de rinitis estacional u ocupacional. Se administra en soluciones nasales a 2 o 4%.
A diferencia de los antihistamnicos y esteroides nasales, no se considera un
frmaco de primera lnea para la terapia de la rinitis alrgica, ya que su efectividad disminuye conforme pasa el tiempo de aplicacin y es necesario incrementar
la frecuencia de su aplicacin de tres a cuatro veces al da.
Infecciones virales
Cuando se administra cada dos horas durante los primeros das de la infeccin
de las vas respiratorias altas inhibe los efectos de la infeccin por influenza, brindando un efecto significativo sobre la gravedad de los sntomas.

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Mastocitosis sistmica
Constituye un grupo de desrdenes caracterizados por un incremento patolgico
de clulas mastocticas en diversos tejidos, como la piel, la mdula sea, el intestino, el hgado, el bazo y los ndulos linfoides, donde el cromoln ha demostrado
efectividad, particularmente en los sntomas gastrointestinales. La dosis de empleo es de 400 a 800 mg/da.

Efectos adversos y presentacin


La incidencia de reacciones secundarias es menor de 2%; incluyen irritacin orofarngea despus de inhalar polvo, vmito, cefalea, urticaria, infiltracin pulmonar eosinoflica y broncoespasmo. El tratamiento se debe suspender en los pacientes que presentan empeoramiento del asma.
Se encuentra disponible en tres presentaciones: cpsulas de polvo seco de
20 mg para inhalarse mediante un turboinhalador, polvo en aerosol presurizado

360

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 27)

que proporciona 1 o 5 mg en cada aplicacin y en ampolletas de 20 mg en una


solucin acuosa para administrarse mediante un nebulizador.

NEDOCROMIL
Es un compuesto sinttico que pertenece a la quinolena, una molcula de bajo
peso molecular (415.30) con un pK de 0.95 a 1.99. Es un cido dicarboxlico tricclico de la piranoquinolina que pertenece al grupo farmacolgico de los inmunomodificadores. Aunque su estructura qumica es muy diferente a la del cromoln,
el mecanismo de accin es similar.2,3

Mecanismo de accin
Impide la desgranulacin de diferentes clulas (eosinfilos, neutrfilos, basfilos, mastocitos, monocitos, macrfagos y plaquetas), impidiendo la liberacin de
mediadores de la broncoconstriccin, proinflamatorios y quimiotcticos, como
histamina, prostaglandina D2 y sustancias de reaccin lenta de la anafilaxia (leucotrienos LTC4, LTD4, y LTE4).
Estabiliza la membrana al bloquear los canales de calcio, impidiendo la entrada de dicho ion en la clula y la exocitosis de las vesculas; tambin se menciona
que la accin fundamental es la alteracin en la funcin de los canales lentos de
cloro en la membrana celular, lo cual inhibe la activacin celular esta accin
a nivel de los nervios de las vas areas inhibe la tos.4,6
En el caso del asma suprime la respuesta inflamatoria, en la que el epitelio
bronquial asmtico se caracteriza por alteraciones y una inflamacin alrgica
acompaada por descamacin y adelgazamiento del epitelio, depsito de colgeno tipos 3 y 5 por debajo de la membrana basal, activacin de eosinfilos y linfocitos que generan IL4 e IL 5 dando como resultado un incremento de eosinfilos y mastocitos en el lumen bronquial y la liberacin de sustancias mediadoras,
que se acompaan de broncoconstriccin con proliferacin de msculo liso e hipertrofia de las glndulas mucosas.
El nedocromil ha demostrado que inhibe la liberacin de histamina por parte
de los mastocitos y de la b glucuronidasa por parte de los macrfagos; tambin
inhibe la activacin de leucotrieno B4 y de la prostaglandina D2. En trminos generales, previene la migracin de neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y plaquetas, los cuales median la inflamacin de las vas respiratorias.
Carece de actividad antiinflamatoria y broncodilatadora intrnseca, y no acta
sobre los receptores histamnicos, muscarnicos o serotoninrgicos.5,14

Cromoln y nedocromil

361

Farmacocintica
Su absorcin por va oral es mnima, por lo que se debe aplicar mediante forma
inhalada o tpica, como la aplicacin sobre la conjuntiva o la piel; es ineficaz
cuando se administra por va parenteral.
Tras la inhalacin, la mayor parte del medicamento (85%) permanece en la
orofaringe y la trquea, del cual se pierde una parte en la exhalacin o bien al deglutirse; slo la fraccin que accede al rbol bronquial es farmacolgicamente
activa (10%).

Indicaciones

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Alteraciones broncopulmonares
Disminuye la hiperreactividad bronquial inespecfica en pacientes atpicos y no
atpicos, as como el broncoespasmo inducido por ejercicio, hiperventilacin,
neblina y dixido de sulfuro.
A diferencia del cromoln, afecta un mayor nmero de clulas cebadas, ya que
es capaz de estabilizar los mastocitos tanto de la mucosa como de la submucosa,
tiene una importante actividad sobre los granulocitos, los macrfagos y los monocitos, y puede disminuir la respuesta asmtica temprana y la tarda inducidas
por alergenos. Mejora significativamente la funcin pulmonar, ya que mejora el
FEV1 y disminuye significativamente las variaciones diurnas del flujo pico (la
variacin diurna del asma se caracteriza por exacerbacin nocturna de los sntomas).8,10
En el Childhood Asthma Management Program (CAMP) se demostr que las
dosis de 8 mg cada 12 h reducen de manera significativa las visitas de los pacientes al servicio de urgencias. En otra revisin, que incluy 4 723 pacientes de 127
estudios, el nedocromil demostr ser mejor que el placebo en la mejora de los
sntomas nocturnos de la tos y el promedio diario del pico de flujo espiratorio
(PEF) y la FEV1; asimismo, disminuy de manera importante la necesidad de
broncodilatadores de rescate, con lo cual mejor el bienestar de los pacientes;
tambin disminuy 50% el empleo de esteroides y 50% las escalas de los sntomas.
Las combinaciones con triamcinolona y montelukast demostraron una mejora de los parmetros clnicos, lo cual no se consigui con el formoterol.3,5
Enfermedades alrgicas oculares
En las conjuntivitis alrgicas estacionales se produce una desgranulacin de los
mastocitos mediada por IgE, que liberan histamina, leucotrienos y citocinas, re-

362

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 27)

clutndose neutrfilos y eosinfilos, y dando lugar a una reaccin de hipersensibilidad que origina inflamacin conjuntival. El nedocromil en colirio se indica
para el tratamiento de enfermedades oculares alrgicas y es ms eficaz que el cromoln de sodio en la conjuntivitis primaveral; adems, reduce las escalas de sntomas totales, en especial prurito, hiperemia y lagrimeo.
El nedocromil estabiliza los mastocitos e inhibe la liberacin de mediadores
inflamatorios y la activacin y liberacin de mediadores de clulas efectoras; este
mecanismo de accin dual es efectivo para reducir el espectro de sntomas que
se exhiben durante la conjuntivitis alrgica estacional, las concentraciones de
histamina y prostaglandinas en las lgrimas y el nmero de clulas mastocticas
3H4 positivas en las biopsias bulbares.12
Infecciones virales
El nedocromil tiene un efecto significativo sobre los sntomas y la secrecin nasal
en las infecciones por rinovirus, pero no en las infecciones por coronavirus.7
Se encuentra disponible para que el dosificador proporcione 2 mg en cada disparo; para que se obtengan los mejores resultados es importante que el paciente
tenga un flujo espiratorio mximo de 60 a 80%. La dosis recomendada de inicio
es de dos inhalaciones cuatro veces al da, pero despus de varias semanas de
buen control se puede disminuir a dos disparos dos veces al da.
Efectos secundarios
Es un frmaco bien tolerado y de baja toxicidad. Slo 3% de los pacientes pueden
manifestar algn efecto secundario, el cual habitualmente se limita al sitio de
aplicacin.
S Digestivos: nuseas (4%), vmito (1.7%), dispepsia, diarrea, dolor transitorio y trastornos del gusto (12 a 13%) con sabor amargo. Estos factores obligan a suspender el tratamiento en 1% de los casos.
S Neurolgicos: cefalea 6%.
S Respiratorios: irritacin leve de la faringe (5.7%), faringitis, tos (7%), congestin nasal, ronquera y rara vez espasmo bronquial paradjico con sibilancias.
S Alrgicos/dermatolgicos: rara vez se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad con erupciones exantemticas, urticaria, eritema o angioedema.
Cromonas vs. esteroides
Ambos grupos se utilizan en el tratamiento de las enfermedades alrgicas, dado
que su mecanismo de accin es diferente.

Cromoln y nedocromil

363

Las cromonas son efectivas para bloquear la reaccin aguda a los cambios
alrgicos, lo cual no hacen los corticosteroides; sin embargo, ambos bloquean la
reaccin tarda. Ambos grupos se pueden utilizar en el asma crnica en circunstancias similares; en muchos casos de pacientes asmticos que no responden a los
corticosteroides se pueden agregar cromonas, lo cual ofrece un mejor control; esta combinacin es altamente efectiva en la conjuntivitis primaveral. Cuando en
los casos de dermatitis atpica se agrega cromoln sdico en locin tpica para
la piel se obtiene una reduccin significativa del uso de corticosteroides tpicos.
Las cromonas y los corticosteroides no son intercambiables. La combinacin
de los dos grupos de medicamentos en el manejo del asma, la queratoconjuntivitis
primaveral y la dermatitis atpica es complementaria, ms no competitiva. El nedocromil puede disminuir el requerimiento de corticosteroides inhalados.15

CONCLUSIN
El cromoln y el nedocromil son medicamentos nicos, con un perfil teraputico
nico. Son antiinflamatorios no esteroideos capaces de inhibir y prevenir la inflamacin alrgica; su perfil teraputico y su mecanismo de accin parecen ser semejantes; son extremadamente seguros y son considerados categora B en el embarazo, inclusive en la hipertensin inducida por el embarazo y el paciente con
hipertensin arterial sistmica y sndrome metablico.16

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28
Tratamiento antiIgE
Mara Elena Ramrez Del Pozo

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

INTRODUCCIN
La inmunoglobulina E (IgE) es la molcula clave en las reacciones inmediatas
alrgicas. Fue identificada en 1966, cuando Ishizaka y Johansson confirmaron
que la reagina involucrada en las reacciones anafilcticas era una inmunoglobulina.1,2 Se observa incrementada en la mayor parte de los pacientes alrgicos y en
individuos genticamente predispuestos a la produccin de IgE alergenoespecfica,3 y se encuentra unida a su receptor de alta afinidad, Fce RI, que se expresa
en la superficie de las clulas inflamatorias, incluidas las clulas cebadas, los basfilos y las clulas dendrticas.4 Los alergenos se unen a la porcin Fab de la molcula de IgE. La unin de dos molculas de IgE adyacentes en la superficie de
clulas efectoras inicia seales intracelulares que resultan en la liberacin de mediadores preformados y rpidamente sintetizados, dando como resultado una
reaccin de hipersensibilidad tipo I, que es la reaccin central en la patognesis
de las reacciones alrgicas5 (figura 281).
Existen mltiples medicamentos enfocados en el tratamiento de las enfermedades alrgicas, cuya fisiopatologa condiciona manifestaciones crnicas; entre
ellos se incluyen los que bloquean los efectos de los mediadores liberados, como
son los modificadores de leucotrienos y antihistamnicos, y los corticosteroides,
que reducen las consecuencias de la activacin de la cascada inflamatoria; sin
embargo, en algunos casos no es suficiente para el buen control de las patologas
alrgicas, por lo que recientemente se han desarrollado medicamentos dedicados
a bloquear principalmente la IgE, que es la orquestadora en las reacciones de hi365

366

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 28)

Sitio de unin del alergeno

Porcin Fab2

Inmunoglobulina E

Receptor del IgE


FceI

a2

Ce3
a1

Porcin Fc

Membrana celular

VH
VL
a

g g

Figura 281. Estructura de la inmunoglobulina E.

persensibilidad tipo I. El omalizumab es el frmaco que se utiliza para bloquear


la IgE. Se trata de un anticuerpo IgE humanizado (95%) compuesto tambin por
una porcin de ratn (5%).6

MECANISMO DE ACCIN
Propiedades farmacodinmicas
El omalizumab se une al dominio C3 de la molcula de IgE libre, previniendo su
unin a las clulas efectoras. Al formar un complejo inmunitario, tras su unin
con la IgE, es eliminado (aclarado) subsecuentemente por el sistema reticuloendotelial. El resultado de la inhibicin de la unin de IgE al receptor de alta afinidad Fce RI en la superficie de las clulas cebadas y los basfilos es la limitacin
de la respuesta alrgica por reduccin de la liberacin de sus mediadores inflamatorios, como leucotrienos, citocinas e histamina7 (figura 282).
Adems de la reduccin progresiva de los niveles de IgE unida en suero, que
disminuye 99% dos horas despus de su administracin,8 se ha observado una reduccin de la expresin del receptor de alta afinidad Fce RI. Es as como tras la
administracin durante 12 semanas se observa una reduccin del receptor de 97%
en pacientes con niveles de IgE mayores de lo normal.9
Entre las condiciones que se suscitan tras la administracin de este medicamento est el incremento de los niveles totales de IgE,10 el cual se atribuye a la

Tratamiento antiIgE

367

Inmunoglobulina E

C3

AntiIgE
Omalizumab

Regin
Ce3

Figura 282. Mecanismo de accin del omalizumab.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

reduccin del aclaramiento del complejo de omalizumab: IgE comparada con


IgE libre. Despus de 16 semanas de tratamiento con omalizumab los niveles de
IgE total son aproximadamente cinco veces mayores que los basales y puede tomar un ao volver a los niveles pretratamiento al descontinuar el omalizumab.
En consecuencia, los niveles de IgE no pueden ser usados para ajustar los requerimientos de la dosis despus de un tratamiento menor de 12 meses.11,12
Por otro lado, el omalizumab se asocia con una reduccin de los niveles de IgE
libre, el nmero de IgE unida a las clulas y el nmero de clulas con receptor
de alta afinidad Fce RI, as como con una reduccin de eosinfilos en el tejido
respiratorio y el esputo.9

Propiedades farmacocinticas
La biodisponibilidad de la administracin de omalizumab subcutneo es de aproximadamente 62%, el cual es absorbido lentamente, con un pico mximo de concentracin siete u ocho das despus de la administracin. El aparente volumen
de distribucin del omalizumab es de 78 " 32 mL/kg, con una vida media de
aproximadamente 26 das y un aclaramiento de 2.4 mL/kg/da.11,12
Los datos obtenidos en estudios previos indican que no se requiere ajustar la
dosis en los adolescentes ni los adultos mayores, y que no existe diferencia en
cuanto a la raza o el sexo. No se tienen datos acerca de su administracin en pacientes con insuficiencia renal o heptica ni se han observado interacciones medicamentosas.11

368

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 28)

Cuadro 281. Dosis de omalizumab de acuerdo con los niveles de IgE y el peso
Peso corporal (kg)
IgE basal
(IU/mL)

20 a 30

> 30
a 40

> 40
a 50

> 50
a 60

> 60
a 70

> 70
a 80

> 80
a 90

> 90
a 150

150
150
150
300
300
300
450
450
450
600
600
600
750

150
150
300
300
450
450
450
600
600
750
750

150
300
300
450
450
600
600
750
750

150
300
300
450
600
600
750

150
300
450
450
600
750

150
300
450
600
750

150
300
450
600
750

300
450
600

> 30 a 100
> 100 a 200
> 200 a 300
> 300 a 400
> 400 a 500
> 500 a 600
> 600 a 700
> 700 a 800
> 800 a 900
> 900 a 1000
> 1 000 a 1 100
> 1 100 a 1 200
> 1 200 a 1 300

S Dosis v 300 mg cada cuatro semanas: se administra una vez cada cuatro semanas.
S Dosis > 300 mg cada cuatro semanas: se divide en dos dosis iguales, que se administran cada
dos semanas (p. ej., si el total es de 600 mg = 300 mg cada dos semanas).

Dosificacin
La dosis aprobada del frmaco es de 0.016 mg/kg/UI/mL de IgE, los cuales se
asocian con una reduccin de la concentracin basal de IgE cercana a 95%. La
unin del omalizumab a la IgE se relaciona con la formacin de complejos; stos
no activan el complemento y son depurados de la circulacin a travs del sistema
reticuloendotelial.13 Existen tablas de dosificacin de acuerdo con el peso y los
niveles de IgE para su administracin cada dos o cuatro semanas, como se muestra en el cuadro 281.

Efectos en patologas especficas


Asma
El omalizumab est aprobado por la Food and Drug Administration de EUA y
recomendado por la Iniciativa Global del Asma para el tratamiento del asma moderada y severa de difcil control, ya que ha mostrado cambios importantes en el
control de los sntomas, las pruebas de funcin pulmonar y la calidad de vida, con
un alto perfil de tolerabilidad y seguridad.14
La adicin de omalizumab a la terapia convencional para el tratamiento del
asma fue evaluada en 312 pacientes sintomticos con asma severa y moderada
con altas dosis de esteroides inhalados,14 b2 agonistas de accin prolongada, an-

Tratamiento antiIgE

369

Cuadro 282. Resumen de los efectos del omalizumab en el asma


Disminuye:
S Exacerbaciones
S Dosis de esteroides inhalados
S Sntomas
S Uso de medicamentos de rescate
S Visitas a urgencias
S Hospitalizaciones
Incrementa:
S Funcin pulmonar
S Calidad de vida

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tileucotrienos y esteroides orales. Comparado con el grupo de placebo, el grupo


de omalizumab mostr una mayor reduccin de exacerbaciones del asma (60%),
visitas a urgencias y ausentismo laboral o escolar. Un estudio similar evalu a 419
pacientes con asma severa no controlada que usaban altas dosis de corticosteroides y broncodilatadores de accin prolongada,15 aleatorizndolos para el uso de
placebo u omalizumab durante 28 semanas. La terapia con omalizumab redujo
significativamente las exacerbaciones y las visitas a urgencias (44%), y mostr
mejora en el puntaje del cuestionario de calidad de vida, funcin pulmonar y sntomas de asma. Tambin se evalu la respuesta al tratamiento con antiIgE en un
estudio comparativo que incluy a 4 308 pacientes,16 de los cuales 2 511 fueron
tratados con omalizumab, con una reduccin del nmero de exacerbaciones
(38%) y el nmero de visitas (47%). Se demostr que el omalizumab es efectivo
en el tratamiento de los pacientes con asma escasamente controlada, a pesar de
dosis mximas de medicamentos inhalados y orales (cuadro 282).
Rinitis alrgica
El efecto del omalizumab fue evaluado en 251 pacientes sensibles al polen de
pasto que recibieron 300 mg de omalizumab o placebo dos o tres veces durante
la polinizacin, dependiendo de los valores de IgE. El grupo de pacientes tratados
con omalizumab mostraron una mejora significativa con respecto al grupo de
placebo, con mejora en las escalas de sntomas, uso de antihistamnicos de rescate
y medicin de la calidad de vida.17
La rinitis alrgica y el asma coexisten con frecuencia, por lo que el mal control
de la primera puede tener repercusin sobre los sntomas de la segunda. El estudio SOLAR evalu a 405 pacientes, adolescentes y adultos, con asma severa o
moderada y sntomas de rinitis persistente;18 se formaron dos grupos; el primer
grupo fue tratado con omalizumab y el segundo con placebo. La mayor parte de
los pacientes tratados con omalizumab mostraron una importante mejora en

370

Temas de inmunologa y alergias

(Captulo 28)

cuanto a los sntomas de rinitis y asma, as como diferencias significativas en los


ndices del cuestionario de calidad de vida, lo cual indica que el omalizumab es
efectivo en el tratamiento de los sntomas respiratorios alrgicos.
Urticaria crnica
La fisiopatogenia de la urticaria crnica autoinmunitaria es compleja y en muchos casos se han detectado anticuerpos antiIgE o antirreceptor de IgE, siendo
estos ltimos los ms frecuentes.19 Ambos anticuerpos estimulan la liberacin de
histamina tanto de los mastocitos como de los basfilos; la prueba de suero autlogo pone de manifiesto el efecto de este tipo de anticuerpos, precipitando la liberacin de histamina, lo cual da como resultado la aparicin de lesiones cutneas
y prurito intenso. El tratamiento de urticaria crnica es difcil en la mayora de
los casos; en un estudio publicado por Kapplan20 se evaluaron 12 pacientes adultos con diagnstico de urticaria crnica autoinmunitaria, observndose una disminucin del puntaje de sntomas y de la necesidad de medicacin de rescate, as
como una mejora notable en la calidad de vida, sin la presencia de eventos adversos.
Dermatitis atpica
En aproximadamente 80% de los adultos con dermatitis atpica la enfermedad
se asocia con un incremento sanguneo de los niveles de IgE, sensibilizacin a
aeroalergenos, alergias a alimentos, rinitis alrgica y asma. La expresin de receptores de IgE se puede demostrar en las lesiones epidrmicas de lesiones de pacientes con dermatitis atpica.21
Recientemente se dividi la historia natural de la dermatitis en tres fases. La
primera consiste en la forma no atpica de dermatitis en la infancia temprana,
cuando la sensibilizacin no ha ocurrido. En la segunda los factores genticos influyen en 60 a 80% de los pacientes la induccin de sensibilizacin mediada por
IgE a alimentos o alergenos ambientales, o ambos, constituyendo la transicin
a dermatitis atpica verdadera. En la tercera existe alteracin de las clulas de la
piel, con presencia de autoantgenos que inducen la formacin de autoanticuerpos IgE en una porcin sustancial de pacientes con dermatitis atpica,22 por lo que
se considera el tratamiento con un antiIgE en los casos de confirmacin de enfermedad alrgica con elevacin secundaria de los niveles de IgE.
Existen reportes de casos publicados sobre pacientes con dermatitis atpica
manejada con omalizumab, con resultados contradictorios. Vigo menciona el tratamiento en siete pacientes de entre 7 y 58 aos de edad con niveles de IgE de 265
a 2 020 UI/mL, con una mejora significativa de la sintomatologa. Belloni y
col.23 estudiaron 11 pacientes; seis de ellos tuvieron una respuesta favorable, pero

Tratamiento antiIgE

371

cinco mostraron efectos poco satisfactorios. Kathen24 report tres pacientes con
dermatitis atpica severa con niveles de IgE total por arriba de 5 000 UI que no
respondieron al tratamiento, suponiendo que los resultados no fueron satisfactorios por los niveles tan elevados de inmunoglobulina.
Alergia a alimentos
La alergia alimentaria se presentan en 6% de los nios menores de tres aos de
edad y en aproximadamente 26% de los adultos.25 En la mayora de los casos los
sntomas se resuelven tras evitar la exposicin al alimento causal; sin embargo,
existe una mortalidad elevada secundaria a la ingesta accidental, con el desarrollo
de choque anafilctico. Se ha sugerido el uso de omalizumab para el tratamiento
de la alergia alimentaria, con el fin de reducir los riesgos de reacciones anafilcticas severas secundarias a alergenos alimentarios; sin embargo, an no se concreta
esta indicacin.

CONCLUSIONES

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Tras el desarrollo de esta terapia biolgica, que se une al dominio de la IgE libre
y limita la respuesta alrgica, se ha dado la opcin para un mejor control de los
padecimientos alrgicos que no tienen respuesta satisfactoria tras la terapia convencional. El tratamiento antiIgE resulta ser una herramienta de manejo, principalmente en los pacientes que sufren asma de difcil control y padecimientos atpicos. Hasta ahora ha mostrado un adecuado perfil de seguridad y una buena
respuesta teraputica; sin embargo, el mejor sinodal de este medicamento, como
el de todos, lo ser el tiempo.

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Temas de inmunologa y alergias

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ndice alfabtico

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

tubular renal, 263


distal, 257
acn, 51
acrivastina, 90
acrocianosis, 286
acrodermatitis enteroptica, 49
acromegalia, 261
acroostelisis, 239, 244
acropaquia, 152
adalimumab, 225
adenomegalia, 219
adenopata, 87
adrenalina, 102, 168
afeccin ocular, 27
agranulocitosis, 325
albuterol, 334, 335, 338, 339
aldosterona, 302
alergia, 17, 19, 109, 130, 306, 320
a alimentos, 16, 107, 111, 124,
162, 370, 371
a himenpteros, 99
a insectos, 95
a la clara de huevo, 113

abatacept, 226
aborto espontneo, 284
de repeticin, 285
absceso inflamatorio, 88
acantosis, 67
acatisia, 325
aciclovir, 52
cido
acetilsaliclico, 183, 245, 246
araquidnico, 26, 35, 36, 83, 133,
164, 304, 345
clorhdrico, 58
difenilmetoxiactico, 321
fluorhdrico, 58
fosfatdico, 282
fusdico, 52
glucurnico, 302
retinoico, 303
urodesoxiclico, 263
acidosis
metablica, 49
373

374

Temas de inmunologa y alergias

a los gatos, 349


a picadura de himenpteros, 97
al cacahuate, 109
al ltex, 74, 165
natural, 73
alimentaria, 16, 17, 18, 107, 112,
120, 123, 125, 371
clnica, 17
gastrointestinal, 123
local, 26
ocular, 25
ocupacional al huevo, 113
subclnica, 15
alopecia, 49, 204
cicatricial, 194
alteracin gastrointestinal, 53
alveolitis, 156
alrgica, 150
extrnseca, 145, 156
linfoctica, 256
pulmonar, 241
amaurosis, 180
fugax, 181
ambrisentn, 246, 247, 248
amebiasis, 14
amiloidosis, 219, 220, 261
aminofilina, 168
aminoglutetimida, 308
amlodipino, 245
anafilaxia, 73, 75, 95, 98, 99, 111,
124, 161, 164
gastrointestinal, 112, 114
anemia, 114, 201, 203, 219, 220
aplsica, 203, 206
de clulas falciformes, 291
hemoltica, 192
autoinmunitaria, 203
microangioptica, 203, 242,
295
normoctica normocrmica, 182
anetoderma, 286

(ndice alfabtico)

aneurisma, 182, 183


anfotericina B, 158
angetis cutnea leucocitoclstica,
179
angina de pecho, 224
angioedema, 75, 81, 82, 86, 87, 88,
90, 99, 101, 108, 111, 112, 162,
166, 167, 324, 362
hereditario, 167
sin urticaria, 16
anorexia, 149
anosmia, 33
anquilosis fibrosa del carpo, 217
antazolina, 29, 90
aortitis, 275
ascendente, 273
apoptosis celular, 222
arritmia, 182
ventricular, 240, 242, 326, 329
arteritis
de clulas gigantes, 174, 178,
179, 181
de Takayasu, 174, 178, 179, 180
granulomatosa de la aorta, 179
necrosante, 179
artralgia, 167, 180, 195, 239, 256
artritis, 192, 195, 270, 274, 276
cricoaritenoidea, 219
de Jaccoud, 195
destructiva crnica, 274
enteroptica, 277
erosiva, 239
mutilans, 276
no erosiva, 256
perifrica, 271, 272, 274, 276,
277, 278
psorisica, 267, 275
reactiva, 267, 273, 274, 275
refractaria, 247
reumatoide, 179, 195, 215, 221,
222, 254, 267, 276, 281

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

sptica, 195
artropata
enteroheptica, 267
inflamatoria, 215, 267
poliarticular, 256
asma, 10, 25, 38, 41, 43, 48, 73, 74,
107, 111, 117, 119, 124, 129,
130, 131, 133, 135, 136, 137,
140, 143, 154, 155, 179, 184,
185, 305, 309, 318, 327, 337,
342, 344, 345, 346, 347, 350,
357, 363, 368, 369, 370
aguda, 306
alrgica, 129
bronquial, 15, 19, 95, 305, 326,
358
con alergia a la AspirinaR, 351
corticoide, 155
crnica, 123, 139, 363
extrnseca, 129
inducida
por AspirinaR, 346
por ejercicio, 135, 351
intrnseca, 129
laboral, 74, 76, 77
ocupacional, 135
Aspergillus, 153, 154, 155, 180
flavus, 153, 154
fumigatus, 153, 154, 155. 156,
157
nidulans, 153, 154
niger, 153, 154
ochraceus, 154
orizae, 154
terreus, 153, 154
aspergilosis, 153, 157
broncopulmonar alrgica, 137,
153, 154, 155, 156, 157
pulmonar, 153
AspirinaR, 16, 207, 208, 292, 293,
294, 295, 296

375

astemizol, 69, 90, 317, 319, 325,


326, 328
ataque
de asma, 329
isqumico transitorio, 180, 198,
293
aterosclerosis, 291
prematura, 196
aterosis, 290
atopia, 48, 54, 61, 81, 97, 107, 134,
348
atrofia
hemifacial, 236
tubular, 257
atropina, 38, 324
azatadina, 90, 320, 326
azatioprina, 52, 70, 181, 182, 183,
186, 205, 206, 207, 208, 209,
263
azelastina, 37, 90, 317, 320, 328
azoemia, 201
aztreonam, 165

B
bagazosis, 146
balanitis circinada, 275
beclometasona, 139, 305, 307
benzalconio, 307
beraprost, 246
betametasona, 51
blastocistosis, 14
blefaritis crnica, 261
bleomicina, 230
bosentn, 246, 247, 248, 296
bradicardia, 166, 167
bromfeniramina, 90, 320
broncoespasmo, 75, 99, 117, 168,
359, 361
bronquiectasia, 137, 156, 158, 241
bronquiolitis, 219

376

Temas de inmunologa y alergias

concntrica, 156
mononuclear, 150
obliterante, 137, 156
bronquitis, 224
alrgica, 309
brote urticariano, 89, 91
buclizina, 90
budesonida, 139, 305, 307, 349

C
cafena, 108
calcinosis, 236, 238, 245
Campylobacter, 118, 274
cncer, 235
cervicouterino, 204
de mama, 204, 292
de piel, 53
de pulmn, 204
pulmonar, 241
candidiasis, 153, 262
esofgica, 202
oral, 306
capilaritis pulmonar, 179
caquexia, 239
carbinoxamina, 90
carbonato de sodio, 263
caries, 244, 262
cariorrexis, 201
catarata, 225, 307
polar posterior, 27
subcapsular anterior, 47
cefalea, 38, 180, 181, 197, 246,
325, 326, 329, 362
vascular, 287
ceguera, 181
celecoxib, 278
celulitis, 88
cetirizina, 30, 90, 317, 318, 320,
325, 349

(ndice alfabtico)

cevimelina, 261
Chlamydia trachomatis, 274, 275
choque anafilctico, 16, 75, 99, 371
generalizado, 15
cianosis, 99, 237
cicaprost, 246
ciclizina, 90
ciclofosfamida, 181, 183, 184, 185,
186, 206, 207, 208, 241, 247,
263, 295
ciclosporina, 52, 90, 186, 206, 262,
308
A, 53
cilindruria, 182, 183
cilostazol, 246
cimetidina, 89
cinetosis, 322
ciproheptadina, 89, 90, 320, 326
cirrosis
biliar, 244, 257, 263
heptica, 261
cistitis, 224
claudicacin intermitente, 180
clemastina, 90, 317, 320, 322
clobetasol, 51
clopidogrel, 245, 246
cloranfenicol, 64
clorfeniramina, 69, 90, 315, 317,
320
cloroquina, 197
Clostridium
botulinum, 118
difficile, 274
coagulacin intravascular diseminada, 98, 288, 291
cocana, 230
colapso cardiovascular, 167
colestiramina, 308
clico, 111
infantil, 112
colitis

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

inducida por protenas, 112


ulcerativa, 277
crnica idioptica, 267
coma, 323
congestin nasal, 183
conjuntivitis, 28, 29, 129, 166, 183,
261, 270, 274, 275, 277, 309,
324
alrgica, 25, 26, 29, 327, 328,
331, 357
aguda, 359
crnica, 359
estacional, 26, 362
ocular, 361
papilar gigante, 25, 27, 29, 359
primaveral, 362, 363
qumica, 28
recurrente, 47
vernal, 25, 26, 29
constipacin, 111
contaminacin ambiental, 130
corea, 198, 209
cortisol, 302
crecimiento tiroideo, 87
crioglobulinemia mixta monoclonal,
258
crisis
asmtica, 129, 143, 338
convulsiva, 197, 198
refractaria, 207
de asma, 142, 305
renal, 240, 242, 247
cromoglicato, 328
cromoln, 357, 358, 359, 361, 363
sdico, 363
Cryptostoma corticale, 146

D
Dpenicilamina, 220, 247

377

dactilitis, 271, 275, 276


danazol, 295
dao
articular, 217
endotelial, 232
ocular, 27
pulmonar progresivo, 157
renal, 220
tisular, 5, 163, 190, 192
vascular, 86, 174, 231
dapsona, 295
deficiencia
de enzimas
hepticas, 108
pancreticas, 108
de fructosa, 108
de lactosa, 108
nutricional, 203
vitamnica, 46
dficit
de carboxilasas, 49
de niacina, 49
de zinc, 49
deformacin articular, 217
deformidad articular, 195, 219, 256
dehidroepiandrosterona, 302
dermatitis, 47
acral, 49
aerotransportada, 58, 63
aguda, 62, 67
eccematosa, 69
atpica, 25, 27, 41, 42, 47, 48,
53, 54, 112, 116, 119, 123,
129, 309, 327, 331, 349, 363,
370
crnica, 47, 49, 62, 67, 70
de Berloque, 61
de contacto, 57, 64, 65, 73, 75,
112, 116
alrgica, 49, 57, 58, 65, 66
crnica, 63

378

Temas de inmunologa y alergias

irritativa, 49, 57, 58, 65


ocupacional, 57
por irritantes, 67
de fotocontacto, 70
alrgica, 61
de fototoxicidad, 61
del rea del paal, 58
eccematoide, 49
pruriginosa, 49
en prpados, 58
generalizada, 16
herpetiforme, 112, 116
irritativa, 73
periorificial, 49
por contacto, 305, 306
por cosmticos, 64
por sensibilizacin, 58
seborreica, 49, 66
dermatoficia, 49
dermatosis, 47, 111
dermografismo, 69, 85, 87, 89, 324
derrame
pericrdico, 182, 196, 219, 240,
242, 244
pleural, 201, 241
desloratadina, 90, 317, 329, 349,
350
desmetilazelastina, 328
desonida, 51, 69
desorden de hipersensibilidad, 173
despigmentacin, 51
destruccin articular, 224
dexametasona, 38, 302
dexclorfeniramina, 317, 320
diabetes mellitus, 261, 287, 291,
307
diclofenaco, 277
difenhidramina, 90, 315, 317, 320,
321, 322
difenilhidantona, 319
dificultad respiratoria, 75

(ndice alfabtico)

diflorasona, 51
diflucortolona, 51
digoxina, 248
dimenhidrinato, 90, 320, 322
dimetindeno, 90
diplopa, 181
disautonoma, 197
disfagia, 114, 166, 202, 238
disfuncin
cognitiva, 197, 198
endotelial, 196, 231
erctil, 244, 322
heptica, 285
orgnica, 174
tiroidea, 255
tubular, 263
ventricular, 287
dishidrosis, 66
dislipidemia, 198, 287, 291, 292
dismotilidad esofgica, 236, 238,
257
dolor
abdominal, 99, 101, 108, 111,
114, 182, 202, 313
difuso, 166
inflamatorio, 272
lumbar, 278
mandibular, 181, 246
ocular, 275, 328
pleurtico, 154, 201
testicular, 182
torcico, 166, 202, 241
dopamina, 169, 324, 325
doxilamina, 320

E
ebastina, 317, 320
eccema, 41, 46, 62, 111
atpico, 325
del pezn, 47

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

eclampsia, 284, 285


edema, 83, 85, 98, 175, 317, 321
angioneurtico, 305, 306
de glotis, 75, 91, 99
endotelial, 86
farngeo, 99
intercelular, 67
epidrmico, 43
larngeo, 99, 102
perilesional, 75
periorbitario, 43
efedrina, 308, 335, 337
elastina, 90
embolismo, 282
pulmonar, 137
recurrente, 287
mbolo graso, 196
enalapril, 246
endocarditis, 219
de LibmanSacks, 196, 286, 290
verrucosa atpica, 196
endocrinopata
atrfica, 34
ocupacional, 34
vasomotora, 34
enfermedad
alrgica, 10, 13, 15, 16, 17, 19,
20, 25, 27, 81, 129, 130, 306,
309, 312, 315, 362, 365, 370
ocular, 359, 361
respiratoria, 39, 45
articular, 256
atpica, 25
autoinmunitaria, 85, 187
carcinoide, 137
cardiovascular prematura, 287
celiaca, 112, 115, 262
cerebrovascular, 197
cutnea, 58, 205
de Behet, 291
de Buerguer, 291

379

de Crohn, 267
de Kawasaki, 174, 179, 183
de la piel, 82
del suero, 85, 167, 305, 306
del tejido conectivo, 173
erosiva, 195
granulomatosa, 36
heptica, 108, 302
hereditaria, 86
inflamatoria
crnica
de la piel, 41
de la va respiratoria, 129
intestinal, 202, 269, 273
injerto contra husped, 260
inmunitaria, 10
isqumica
coronaria, 197
trombtica, 198
maligna, 85
mictica sistmica, 153
miocrdica, 273
nasal, 359
neoplsica, 85
obstructiva, 34
ocular, 28
alrgica, 362
ocupacional, 57
parasitaria, 14, 15, 19
periodontal, 244
por reflujo gastroesofgico, 137
pulmonar, 272
intersticial, 240, 249, 258, 263
obstructiva crnica, 136
persistente, 157
reumtica, 224
sistmica, 28
tiroidea autoinmunitaria, 255
tromboemblica, 241
trombooclusiva, 203
valvular, 196

380

Temas de inmunologa y alergias

enfermo alrgico, 53
enfisema, 149
enterocolitis, 115
inducida por protenas de la
dieta, 122
enteropata, 115
entesitis, 270, 273, 274, 275, 276
entesopata, 269
envejecimiento placentario prematuro, 283
envenenamiento, 108
por ciguatera, 118
por escombroide, 118
eosinofilia, 13, 14, 35, 44, 88, 157,
179, 185
en sangre, 154
perifrica, 14, 49
tropical, 137
epiescleritis, 183, 219, 277
epilepsia, 198, 308
epinastina, 90, 317
epinefrina, 112, 124, 335, 337, 342
epoprostenol, 248, 296
eritema, 43, 47, 62, 74, 83, 85, 99,
166, 317
nodoso, 180, 277
eritrodermia, 49
eritromicina, 319
erupcin, 321
cutnea, 256
escabiosis, 46, 49
Escherichia coli, 118
escleritis, 183, 219, 277
esclerodactilia, 236
esclerodermia, 236, 254, 256
lineal, 236
escleromalacia perforante, 219
esclerosis
mltiple, 287
sistmica, 195, 229, 237, 241,
245, 246, 249, 281

(ndice alfabtico)

esofagitis, 122, 202


alrgica, 112
eosinoflica, 114
espasmo bronquial paradjico, 362
espina bfida, 75
espironolactona, 247
esplenomegalia, 219, 258
espondilitis anquilosante, 267, 268,
270, 273
de aparicin juvenil, 267
espondiloartropata, 179, 267, 269
de inicio tardo, 267
espongiosis, 43, 67
estado
asmtico, 133
confusional agudo, 207
de choque, 162
esteatorrea, 239
estenosis gltica, 183
estreimiento, 111, 322
estreptocinasa, 295
estrs oxidativo, 133, 231
estridor farngeo, 167
etanercept, 225, 278
evento
cerebral
no emblico, 293
vascular, 294
trombtico, 282
vascular cerebral, 208, 287
isqumico, 286
trombtico, 288
exantema
maculopapular, 187
malar, 193
polimorfo, 183
exposicin a slice, 173

F
fagocitosis, 3

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

falla
cardiaca, 98
renal, 98, 203
respiratoria, 134
faringitis, 309, 362
fasciolosis, 14
fascitis eosinoflica, 236
fenilamina, 90
fenilbutazona, 278
fenilcetonuria, 49
fenilefrina, 38
fenobenzamina, 315
fenmeno de Raynaud, 195, 196,
202, 236, 237, 245, 256, 263
fenoterol, 334, 335, 338, 339
fenotiazina, 324
fexofenadina, 69, 90, 317, 318, 320,
329, 330
fibrosis, 152, 155, 158, 231, 232,
256
del miocardio, 240
intersticial, 150, 257
patolgica, 234
periarterial, 203
pulmonar, 149, 218, 229, 241,
247, 248, 271
idioptica, 149, 235
terminal, 155
qustica, 118, 137, 153, 154, 156
renal, 235
subepitelial, 27
tisular, 247
fiebre del heno, 306
fitofotodermatitis, 64, 70
fitotoxicidad, 61
flebitis superficial, 286
fluconazol, 262
flunisolida, 305
fluocinolona, 51, 69
fluocortolona, 51
fluticasona, 51, 69, 139, 307

381

formoterol, 138, 334, 335, 339, 343,


346, 361
fumarate, 334
fotoalergia, 61, 63, 65
fotofobia, 27, 273, 275, 322
fotosensibilidad, 193
fototoxicidad, 63, 65

G
galactorrea, 325
gangrena, 325
de las extremidades, 297
digital, 286
perifrica, 288
gastritis
atrfica, 262
eosinoflica alrgica, 122
gastroenteritis
alrgica eosinoflica, 112, 114
de origen alrgico, 309
gastroenteropata perdedora de protenas, 114
gastroparesia, 238
Giardia, 118
giardiasis, 14
gingivitis, 224
glaucoma, 308, 324
reversible, 307
glomerulonefritis, 179, 182, 184,
200, 255
extracapilar, 185
membranosa, 220
necrosante, 179, 183
proliferativa, 220
granuloma
no necrosante, 150
reumatoideo, 219
granulomatosis de Wegener, 173,
177, 178, 179, 183, 184, 185

382

Temas de inmunologa y alergias

griseofulvina, 319

H
halobetasol, 51
Helicobacter pylori, 88
helmintiasis, 14
helmintosis, 14
hematuria, 182, 183, 257
hemoglobinuria paroxstica nocturna, 291
hemorragia
alveolar difusa, 202
en astillas, 195
microvascular, 174
nasal, 307
pulmonar, 183, 184, 205, 289
difusa, 287
subungueal, 286
hemosiderosis pulmonar, 112, 117
heparina, 84, 207, 294, 296
hepatitis, 118, 257
autoinmunitaria, 244, 263
B, 180
C, 180, 257, 261
hepatotoxicidad, 53
herona, 323
hidrocortisona, 51, 102, 169
hidroxicina, 69, 89, 317, 320, 321
hidroxicloroquina, 89, 196, 205,
209, 225, 263
hidrxido
de potasio, 58
de sodio, 58
hidroxizina, 90
hiperalgesia abdominal, 186
hiperamoniemia, 49
hipercalcinuria, 257
hiperemia, 237
crnica, 27

(ndice alfabtico)

hiperesplenismo, 203
hiperglucemia, 225, 343
hiperhomocisteinemia, 291
hiperlipoproteinemia, 261
hiperplasia
epidrmica, 68
fibrosa de la ntima, 287
glandular, 34
hiperprolactinemia, 190, 325
hiperqueratosis, 67, 276
hiperreninemia, 249
hipersensibilidad, 95
hipertensin, 198, 292, 307
arterial, 38, 180, 182, 307
pulmonar, 202, 248, 297
sistmica, 197, 285, 287, 291
inducida por el embarazo, 363
pulmonar, 241, 287
hipertrofia prosttica, 324
hipocratismo digital, 149
hipofuncin gonadal, 261
hipomagnesemia, 343
hipotensin, 75, 99, 166, 325
arterial pulmonar, 240
hipotiroidismo, 34, 255, 302, 308
hipovitaminosis A, 261
hipoxia tisular, 232
histamina, 323, 349

I
ictiosis, 47
iloprost, 245, 246, 247, 248, 296
imidazol, 315
indacaterol, 341, 342
indometacina, 277
infarto
adrenal, 288
agudo del miocardio, 182, 224
cerebral, 185

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

del miocardio, 185, 196, 288,


294, 307
digital, 286
heptico, 288
intestinal, 288
isqumico, 198
mesentrico, 202
renal, 288
visceral, 218
infeccin, 3
bacteriana, 52, 70, 148, 196, 224
crnica, 85
enterobacteriana, 268
mictica oportunista, 153
parasitaria, 82
por coronavirus, 362
por escabiosis, 46
por helmintos, 19
por hepatitis C, 260
por influenza, 359
por rinovirus, 362
por virus
de EpsteinBarr, 190
del papiloma humano, 204
respiratoria, 82
urinaria, 274
viral, 131, 134, 148, 261, 359,
362
infiltracin
celular intersticial, 150
pulmonar
con eosinofilia, 137
eosinoflica, 359
infiltrado pulmonar, 185
inflamacin
aguda, 174
alrgica, 360, 363
articular, 219
conjuntival, 362
espinal, 277
intersticial, 257

383

ocular, 277
infliximab, 54, 141, 225, 278
influenza, 205
inmunidad
adquirida, 3
celular, 53
humoral, 301
innata, 3
intestinal, 110
insomnio, 38, 322
insuficiencia
artica, 271
cardiaca, 137, 182, 240
congestiva, 242, 244, 307
derecha, 241
heptica, 308
pancretica, 108
placentaria, 284, 285, 290
renal, 185, 199, 203, 257, 285,
289, 308
crnica, 325
intolerancia, 107
a alimentos, 47, 107
a la fructosa, 108
a la lactosa, 108
a la lana, 47
alimentaria no alrgica, 16
intoxicacin por escmbrido, 168
ipratropio, 38
iritis, 277
irritacin
cutnea, 226
orofarngea, 359
vaginal, 324
isoniazida, 308
isoproterenol, 333, 334, 335, 337,
338, 358
isquemia
digital, 182, 237, 245
intestinal, 180, 202
miocrdica, 297, 343

384

Temas de inmunologa y alergias

renal crnica, 287


tisular, 238
itraconazol, 158, 262

K
ketoconazol, 52, 158, 262, 308, 319
ketotifeno, 124, 317, 326

L
Larginina, 246
laringitis, 309
leflunomida, 183, 225
Legionella, 180
lesin
articular, 216, 225
corneal, 27
cutnea, 192, 206, 270, 370
vascultica, 195
de la mdula espinal, 217
drmica, 84, 86, 88
gastrointestinal, 255
glomerular, 257
sea, 184
palmar, 195
papulosa atrfica, 286
plantar, 195
pulmonar, 156, 263
renal, 199
seudovascultica, 286
vascular crnica, 199
leucemia, 180
basoflica, 168
leucocitosis, 182
leucopenia, 226, 325
levocabastina, 29, 37
levocetirizina, 69, 90, 317, 318,
320, 329, 349

(ndice alfabtico)

levotiroxina, 89
linfadenopata, 258
cervical unilateral, 183
linfangioleiomiomatosis, 137
linfangitis, 99
linfedema, 88
linfocitosis, 149
linfoma, 88, 180, 258, 260, 263
cutneo, 46
maligno, 258
no Hodgkin, 204, 258
linfopenia, 149, 192
linfoproliferacin maligna, 258
lipotimia, 180
livedo
racemosa, 286
reticularis, 195, 286
loratadina, 30, 69, 90, 317, 320,
326, 349
losartn, 246
lupus, 191, 196, 290
discoide, 204
eritematoso, 85, 193
cutneo, 193, 194
discoide, 193, 194
generalizado, 254
mucoso, 193
sistmico, 179, 189, 191, 200,
204, 208, 209, 281, 282,
286, 296
neonatal, 192
neuropsiquitrico, 197, 208
profundus, 193
tumidus, 193
luxacin articular, 217
luz ultravioleta, 53, 190

M
macroglobulinemia de Waldenstrm, 258

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

Malassezia furfur, 45
marcha atpica, 107, 129
mastocitosis sistmica, 137, 168,
359
meclizina, 90
meloxicam, 278
meningitis, 309
asptica, 207
inducida por frmacos, 198
mepiramina, 323
metacolina, 136
metaproterenol, 333, 334, 335, 337,
338
metilprednisolona, 51, 69, 102, 169,
182, 184, 186, 207, 208, 294,
305, 306
metodilazina, 90
metotrexato, 181, 182, 205, 206,
225, 226, 263
mialgia, 180, 182, 196, 256
miasis, 14
miastenia gravis, 197, 200
micobacteriosis, 156
micofenolato, 52, 183
de mofetilo, 205, 206, 207, 241,
247
micosis
fungoide, 46
invasiva, 157
microangiopata, 295
cerebral, 285
renal, 285
trombtica, 199, 206, 285, 287
Micropolyspora faeni, 146
microtrombosis miocrdica, 287
midriasis, 322
mielitis transversa, 207, 287
aguda, 198
mielopata, 197, 198
longitudinal, 198
refractaria, 209

385

mielosupresin, 53
migraa, 108, 287
mimetismo molecular, 230, 268
minociclina, 247
miocarditis, 219
miopata, 240, 307
inflamatoria, 196
miositis, 185, 240, 245, 247, 281
misoprostol, 246
mizolastina, 317, 320, 327
mizoribina, 186
mofetil micofenolato, 181
mometasona, 51, 69, 307
monoartritis, 276
mononeuritis, 182
mltiple, 218, 244
mononeuropata, 185, 197, 199
montelukast, 140, 346, 349, 350,
351, 361
mordida de artrpodos, 82
mucositis, 183
mupirocina, 52
Mycobacterium
avium, 146
intracelulare, 156
tuberculosis, 216

N
naproxeno, 277
necrosis
fibrinoide, 201, 290
tisular, 325
nedocromil, 357, 360, 362, 363
nefritis, 192, 206
esclerosante, 200
intersticial, 263
lpica, 199, 200
mesangial, 200
proliferativa, 205, 206, 207
mesangial, 200

386

Temas de inmunologa y alergias

proliferativa, 200
tubulointersticial, 257
nefropata, 297
lpica
membranosa, 206
proliferativa, 206
membranosa, 205, 220
tubulointersticial, 220
venooclusiva de pequeos vasos,
199
neomicina, 64
neoplasia, 153
neumona
crnica eosinoflica, 137
eosinoflica, 155, 156
neumonitis
intersticial
descamativa, 156
linfoctica, 156, 256
lpica aguda, 202
por aspiracin, 241
por hipersensibilidad, 137, 145,
147, 156
aguda, 148
crnica, 149
subaguda, 149
neumopata
crnica, 344
intersticial crnica difusa, 202
restrictiva, 272
neuritis, 185
ptica, 207
neuropata
autonmica, 197
craneal, 197, 198
entrica progresiva, 238
ptica, 198
isqumica, 209
perifrica, 181, 182, 185, 207,
219, 244, 255, 257, 263
neutrofilia, 149

(ndice alfabtico)

alveolar, 150
neutropenia, 219
nistatina, 158, 262
ndulo
larngeo, 219
pulmonar, 218

O
obesidad, 131, 287
obstruccin
bronquial episdica, 157
nasal, 35, 38
piloroduodenal, 324
respiratoria, 167
oclusin vascular, 285, 290
no inflamatoria, 289
oligoartritis, 276
olopatadina, 90, 317, 331
omalizumab, 54, 91, 104, 141, 366,
367, 368, 369, 370
onicodistrofia, 275
oniclisis, 271, 276
onicomicosis, 275
opresin torcica, 134, 148
osteoartrosis, 276
ostelisis sistmica, 244
osteonecrosis, 196
osteoporosis, 205, 225, 273, 307,
308
otitis, 309
media, 183, 349
oxatomida, 90
xido ntrico, 133, 134, 137, 175,
231, 316

P
paciente
alrgico, 15, 17, 310, 313, 365

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

a caros, 37
asmtico, 130, 153, 312, 345,
346, 358, 363
con alergia
a la penicilina, 165
al ltex, 75
con artritis reumatoide, 224, 282
con asma, 14, 134, 141, 143,
329, 358, 369
de difcil control, 141
inducida por AspirinaR, 140
sintomtica, 312
con aspergilosis, 157
broncopulmonar alrgica, 158
con crisis renal, 242, 249
con dermatitis atpica, 27, 41,
370
con enfermedad
de Crohn, 277
heptica, 350
refractaria, 53
respiratoria alrgica, 26
con fenmeno de Raynaud, 244
con fibrilacin auricular, 293
con fibromialgia, 255
con fibrosis qustica, 154, 157
con granulomatosis de Wegener,
176
con hepatopata, 350
con hipertensin, 199
arterial sistmica, 363
con insuficiencia
heptica, 367
renal, 367
con lupus eritematoso sistmico,
203, 281, 282
con miositis, 247
con nefritis, 186
lpica, 204
con nefropata membranosa, 206
con neumoconiosis, 218

387

con neuropata, 152


con osteoartrosis, 225
con poliposis nasal, 349
con psoriasis, 276
con rinitis, 329
alrgica, 14, 318, 331, 347,
348, 349
estacional, 349
con rinoconjuntivitis alrgica,
316
con sfilis, 282
con sndrome metablico, 363
con tromboembolia venosa recurrente, 282
con urticaria, 89
con valvulopata, 295
con vasculitis, 173
con VIH, 327
hospitalizado, 65
inmunocomprometido, 156
peditrico, 339
reumatoide, 221
sensible al polen, 369
sifiltico, 281
padecimiento
alrgico, 14, 25
inflamatorio ocular, 25
ocular, 25
alrgico, 26
pancitopenia, 203
pancreatitis, 202, 203, 224, 257
crnica, 261
panculitis lpica, 193
paranoia, 331
parasitacin, 14
parasitosis por Anisakis simples,
168
paroniquia, 49
parotiditis, 205, 261
pelagra, 49
penfigoide, 261

388

Temas de inmunologa y alergias

penicilina, 118, 162


semisinttica, 52
pentazocina, 230, 323
prdida fetal, 192, 282, 295
perforacin
del paladar, 183
del tabique nasal, 183
intestinal, 186
pericarditis, 196, 219
fibrinosa, 240
fibrosa, 240
peritonitis, 202
picadura
de abeja, 102, 305, 306
de himenptero, 162
de hormiga, 102
de insecto, 162, 164, 165, 166,
168, 169
pilocarpina, 261
pimecrolimus, 51, 69
pioderma gangrenoso, 277
pirbuterol, 334, 339, 340
pirilamina, 90, 315, 317, 323
piroxicam, 63
pitiriasis
alba, 47
rubra pilaris, 49
piuria, 182
pleuritis, 201, 218, 241
plexopata, 197
polaquiuria, 111
polen, 318
poliangetis microscpica, 173, 177,
179, 185
poliarteritis nodosa, 178, 179, 182,
185, 291
poliartralgia, 180, 181, 182, 183,
186
policitemia vera, 291
policondritis recidivante, 180
poliglobulia, 222

(ndice alfabtico)

polimialgia reumtica, 179, 181


polineuropata, 182, 185, 197, 199,
218
poliomielitis, 205
plipo, 37
nasal, 18
poliposis nasal, 19, 312
polirradiculopata inflamatoria desmielinizante
aguda, 199
crnica, 200
pranlukast, 140, 346, 348, 350, 351
prazosin, 245
prednicarbato, 69
prednisolona, 263, 305
prednisona, 69, 70, 89, 102, 151,
155, 182, 183, 184, 205, 207,
209, 225, 242, 294, 296, 305
preeclampsia, 284, 285
proctocolitis, 115
alrgica, 112
prometazina, 90, 317, 320, 324
propiltiouracilo, 174
proptosis, 183
prostaciclina, 248
prostatitis, 275
proteinuria, 182, 183, 219, 257
protozoosis, 14
prurigo por insectos, 88
prurito, 26, 83, 321, 324
oral, 166
Pseudomonas, 180
ferruginosa, 156
psicosis, 198, 207
psoriasis, 46, 49, 269, 275, 276
pulmn
de los cuidadores de aves, 146
de los descortezadores del arce,
146
de los recogedores de hongos,
146

ndice alfabtico

de los trabajadores del plstico,


146
del granjero, 146, 147, 150
prpura, 167, 286
de HenochSchnlein, 174, 178,
179, 186
palpable, 182, 184, 185, 186,
187, 195, 258
trombocitopnica
idioptica, 287, 288
trombtica, 291
trombtica trombocitopnica,
203, 289

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Q
queilitis, 47
quemadura, 53
queratitis punctata, 27
queratoconjuntivitis, 261
atpica, 25, 26, 29
papilar gigante, 27
primaveral, 359, 363
seca, 219, 253, 260, 261
vernal, 27
queratocono, 27, 47
queratodermia
blenorrgica, 275
palmoplantar, 49
queratosis pilar familiar, 49
quiste
de Baker, 217
de retencin, 263 18

R
radiacin, 261
ultravioleta, 61
ranitidina, 89

389

raquialgia, 269
reaccin
alrgica, 98, 104, 107, 119, 124,
305, 321, 328, 365
a insectos, 95
a sangre, 324
al ltex, 73
por picadura de himenpteros,
96
sistmica, 97
anafilctica, 19, 76, 97, 123, 124,
162, 165, 166, 167, 169, 324,
331, 337, 365, 371
por alimentos, 164
por medicamentos, 164
anafilactoide, 162, 165
de hipersensibilidad inmediata,
15
inflamatoria de la piel, 57
seudoalrgica, 16
urticariana, 85
vagal, 167
rechazo de aloinjerto, 11
reflejo neurognico, 108
reflujo, 36, 111
gastroesofgico, 114, 135, 141,
202, 238
regurgitacin
artica, 273
valvular artica, 275
relaxina, 247
resfriado comn, 320, 323
resorcin sea, 244
respuesta
alrgica, 19, 309, 330, 366, 371
ocular, 26
anafilctica, 162
inflamatoria, 6, 7, 174, 223, 304,
310, 330, 345, 360
linfocitaria, 145

390

Temas de inmunologa y alergias

inmunitaria, 3, 8, 10, 11, 35, 44,


59, 148, 163
adaptativa, 10
humoral, 7
innata, 5, 6, 45, 46
urticariana, 90
retencin urinaria, 38, 319
retinopata isqumica, 180
riesgo
de carcinognesis, 53
de cataratas por beclometasona,
307
de embolismo, 196
de enfermedad coronaria, 292
de hipotensin, 123
de infeccin, 226
de toxicidad
cardiovascular, 205
gastrointestinal, 205
renal, 205
rifampicina, 308
rigidez articular, 217
rinitis, 25, 33, 35, 38, 107, 111, 129,
262, 309, 312, 315, 328, 348,
357, 370
alrgica, 14, 15, 19, 25, 29, 33,
34, 35, 37, 38, 39, 41, 48, 95,
305, 306, 316, 318, 321, 323,
324, 327, 328, 329, 330, 331,
351, 359, 369
crnica, 36
estacional, 322, 326, 349
crnica no alrgica, 37
eosinoflica no alrgica, 14
estacional, 38, 359
gustatoria, 108
infecciosa, 38
intermitente, 34
medicamentosa, 38
no alrgica, 316
con eosinofilia, 19

(ndice alfabtico)

ocupacional, 359
persistente, 34
primaveral, 320
vasomotora, 34, 328
rinoconjuntivitis, 73, 74, 76, 77,
349
aguda, 112
alrgica, 117
rinorrea, 35, 38, 166, 183, 317, 323
hialina, 33, 108
rinosinusitis crnica, 19
rituximab, 184, 206, 207, 208, 226,
263, 295
roncha, 83
rubola, 205
rupatadina, 317, 320, 331
ruptura tendinosa sbita, 196
rupus, 195

S
sacroiletis, 269, 270, 271, 276
sal de oro, 220
salbutamol, 138, 141, 142, 168,
334, 342
salmeterol, 138, 334, 335, 340, 341,
343, 346
xinofoate, 334
Salmonella, 118, 274
saprofitismo, 153
sarampin, 205
sarcoidosis, 34, 180, 260, 261
sarna, 49
sepsis, 291
serositis, 204, 209
sintomtica, 247
seudolinfoma, 256
seudoparkinson, 325
seudotrombocitopenia, 288
Shigella, 118, 274
sialoadenitis

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ndice alfabtico

focal linfoctica, 259


linfoctica, 257
SIDA, 153, 156, 260
sfilis, 281
sildenafil, 246, 247, 248, 296
sncope, 166
sndrome
antifosfolpidos, 208
auriculotemporal, 108
carcinoide, 168
de aceite txico, 230
de alergia oral, 112, 114
de anticuerpos antifosfolpidos,
196, 281, 282, 296
catastrfico, 288, 294
de apnea obstructiva, 349
de avehuevo, 113
de Caplan, 218
de choque txico, 45
de ChurgStrauss, 137, 173, 177,
178, 179, 184, 346, 348
de CREST, 236
de Cushing, 225
de enterococo, 112
de enterocolitis inducida por protenas de la dieta, 123
de Felty, 219
de Frey, 108
de Goodpasture, 177
de GuillainBarr, 197
de Heiner, 112, 117
de hperIgE, 49
de Loeffler, 137
de MelkerssonRosenthal, 88
de Nares, 14, 19
de Netherton, 46, 49
de ojo seco, 28
de Reiter, 267, 274
de SchwachmanDiamond, 118
de Sjgren, 180, 219, 253, 264
de Sneddon, 286

391

de StevensJohnson, 261
de superposicin, 195
de tensin y fatiga, 111
de WiskottAldrich, 49
del tnel del carpo, 219, 239, 244
eosinofiliamialgia, 230
HELLP, 285
hemofagoctico, 203
hipereosinoflico, 88
mialgiaeosinofilia, 236
nefrtico, 186, 257, 291
paraneoplsico, 91
perioral, 75, 76
posprandial, 168
urmico hemoltico, 288, 291
sinovitis, 220, 269, 275
inflamatoria, 219
sinusitis, 18, 183, 309
crnica, 34, 36, 135, 142
sistema inmunitario, 3
adquirido, 7
innato, 6
sitaxentn, 2