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INTERNA. TEMAS DE
INMUNOLOGA Y ALERGIAS
Puesta al da en medicina
interna. Temas de
inmunologa y alergias
Carlos Lenin Pliego Reyes
Internista. Subespecialista en Inmunologa Clnica y Alergia. Coordinador de
Medicina Interna, Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE.
Profesor titular del Curso de Especializacin en Medicina Interna, UNAM.
Editor Invitado
ERRNVPHGLFRVRUJ
Editorial
Alfil
Comit Editorial
Colaboradores
VIII
(Colaboradores)
Colaboradores
IX
(Colaboradores)
Colaboradores
XI
XII
(Colaboradores)
Contenido
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
XVII
Seccin I. Generalidades
1. Principios bsicos en inmunologa y alergia . . . . . . . . . . . . . . .
Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martnez Jimnez
2. Abordaje diagnstico de las enfermedades alrgicas . . . . . . . .
Norma E. Martnez Jimnez, Billy Verdejo Hernndez
3
13
25
33
41
57
XIV
(Contenido)
7. Alergia al ltex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
8. Urticaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carlos Lenin Pliego Reyes, Rodolfo Cano Jimnez,
Erika Patricia Garca Jimnez,
Marco Antonio Muoz Snchez
9. Alergia a insectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Juan Carlos Delgadillo Barrera
10. Alergia alimentaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lourdes vila Castan, Marco Gngora Melndez,
Emilia Hidalgo Castro, Blanca Estela Del Ro Navarro,
Juan Jos Luis Sienra Monje
11. Asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia Garca Jimnez,
Alejandra del Consuelo Ramrez Arce Cerrillo
12. Neumonitis por hipersensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes,
Anselmo Lpez Hernndez, Fernando Samperio Prez,
Guadalupe Laguna Hernndez
13. Aspergilosis broncopulmonar alrgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz, Ricardo Bello Carrera
14. Anafilaxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
73
81
95
107
129
145
153
161
173
189
215
229
253
267
Contenido
XV
281
301
309
315
333
345
357
365
373
XVI
(Contenido)
Prlogo
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
(Prlogo)
Seccin I
Generalidades
Seccin I. Generalidades
1
Principios bsicos en
inmunologa y alergia
Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martnez Jimnez
FAGOCITOSIS
Los polimorfonucleares neutrfilos de la sangre y los macrfagos tisulares son
fagocitos o clulas especializadas en identificar microorganismos, incorporarlos
3
(Captulo 1)
la produccin de citocinas e interferones. La fagocitosis es un proceso dependiente del citoesqueleto que consiste en el englobamiento de partculas grandes (> 0.5
mm de dimetro). Se utilizan los receptores de superficie para unirse a un microorganismo y extender una proyeccin de su membrana en forma de copa alrededor
del microorganismo; cuando la copa se extiende ms all del dimetro de la partcula la porcin superior se cierra y forma una vescula intracelular (fagosoma).
Un segundo mecanismo microbicida consiste en la conversin cataltica de oxgeno molecular en los radicales libres, que son agentes oxidantes muy reactivos
que destruyen los microorganismos.410
Los eosinfilos son granulocitos derivados de la clula madre pluripotencial
en la mdula sea, la sangre o el tejido, y se puede reconocer por su ncleo comnmente bilobulado y los grnulos eosinoflicos caractersticos de color rojo
anaranjado en su citoplasma, cuyo tamao oscila entre 9 y 18 mm de dimetro,
y contienen una menor cantidad de grnulos que los neutrfilos (aproximadamente 200 grnulos). Los grnulos del eosinfilo son esfricos, de 0.5 mm de dimetro, y entre sus componentes principales incluyen una peroxidasa del eosinfilo bioqumicamente diferente a la de los neutrfilos; tambin alojan en sus
grnulos catalasa, dos enzimas de la bcatalasa lipdica (enoilCoA hidratasa y
cetoacilCoA tiolasa) y una flavoprotena: la acilCoA oxidasa. Los grnulos
tambin poseen caractersticas de protenas bsicas del eosinfilo, protena bsica mayor que tiene una fuerte afinidad por los colorantes cidos, como la eosina
(tincin de Wright), a la cual se debe la tincin roja intensa de los grnulos, protena catinica eosinoflica y neurotoxina derivada del eosinfilo. Ms de la mitad
de los grnulos son protenas bsicas mayores, de actividad citotxica en los parsitos, que tambin inducen la liberacin de histamina por parte de los basfilos
y los mastocitos. Las otras protenas bsicas pueden provocar la formacin de poros transmembrana; se cree que participan en el dao tisular. Los eosinfilos tambin, proteoglucanos, IL6, factor de necrosis tumoral alfa, factor transformador
de crecimiento alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos. El periodo de vida de un eosinfilo es relativamente corto; tiene un lapso de
maduracin en la mdula sea de 2 a 6 das, una vida media en la circulacin de
6 a 12 h y un periodo de residencia en el tejido conjuntivo de unos cuantos
das.1113
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO
DE PATRN Y RECEPTORES TIPO TOLL
El reconocimiento de los patgenos por parte de los macrfagos y otras clulas
de la respuesta inmunitaria innata es mediado por un grupo de receptores que es-
(Captulo 1)
COMPLEMENTO
Los carbohidratos estructurales comunes encontrados en las superficies de muchos parsitos desencadenan el ataque del complemento, mientras que las molculas de carbohidrato de las clulas propias no activan el complemento. El complemento se define como un sistema funcional de 30 protenas del suero, que
interaccionan entre s de modo regulado formando una cascada enzimtica que
permite una amplificacin de la respuesta humoral. La activacin y fijacin del
complemento a los microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmunitario, que facilita la eliminacin del antgeno y genera una
respuesta inflamatoria. La mayora de los componentes del complemento se sintetizan en el hgado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan clulas epiteliales
CLULAS B Y ANTICUERPOS
Las clulas B representan aproximadamente de 5 a 15% de todos los linfocitos
circulantes; se originan a partir de clulas madre (stemcell). El proceso se desarrolla inicialmente en entornos libres de antgenos extraos en la mdula sea.
Los progenitores se van diferenciando y migran hacia el interior de la mdula,
estableciendo diversas interacciones con las clulas estromales. Los linfocitos B
maduros son clulas inmunitariamente aptas cuando se localizan en los ganglios
o en el bazo, que es donde se encuentran de manera ms eficaz con los antgenos;
asimismo, poseen en su membrana inmunoglobulinas (Ig) que actan como receptores de los antgenos, de tal manera que cuando se produce su unin a ellos
se activan, proliferan, se diferencian a clulas plasmticas productoras de Ig y a
clulas de memoria, listas para una pronta activacin en caso de la entrada del
mismo antgeno en prximos eventos. Las inmunoglobulinas, adems de poder
actuar como receptores de linfocitos B, cuando se encuentran solubles pueden
llevar a cabo una gran variedad de acciones, que van desde la neutralizacin de
los antgenos hasta su colaboracin en la eliminacin de antgenos mediante los
fenmenos de opsonizacin celular y la activacin del complemento. Todo ello
se conoce como respuesta inmunitaria humoral, la cual es de una gran importancia frente a microorganismos patgenos y, por lo tanto, para la defensa del organismo. Las inmunoglobulinas son sustancias de gran importancia en la defensa
del organismo, dado que tienen la capacidad de identificar y colaborar en la destruccin de antgenos extraos al organismo. Adems, son las principales responsables en lo que se ha denominado respuesta inmunitaria humoral, cuyo funcionamiento normal es imprescindible para la defensa en contra de los organismos.
(Captulo 1)
CLULAS T Y CITOCINAS
Las clulas T se desarrollan en el timo a partir de clulas madre; despus expresan
receptores antignicos especficos y se diferencian en dos subgrupos. Uno expresa el marcador CD4 y el otro el CD8, los cuales constituyen diferentes poblaciones: los linfocitos T cooperadores o auxiliadores (helper), los citotxicos y los
supresores. Sus funciones consisten en ayudar a las clulas B a producir anticuerpos, reconocer y destruir a los patgenos y controlar el nivel y la calidad de la
respuesta inmunitaria; adems, los linfocitos T poseen un mecanismo de reconocimiento antignico distinto al de los linfocitos B. En el caso de los linfocitos T,
el antgeno primero es degradado y procesado en el interior de las clulas presentadoras de antgeno (APC) y despus los pptidos resultantes son presentados a
los linfocitos T, que los reconocen a travs del receptor de las clulas T (TCR);
este receptor est formado por la asociacin de dos cadenas polipeptdicas polimrficas (TCRa y TCRb), que constituyen las dos variantes de este receptor,
junto al cual se encuentra un grupo de molculas de membrana llamado colectivamente CD3, formando as el complejo TCR/CD3. El TCR tiene la misin reconocer al antgeno (pptido) unido a la molcula de histocompatibilidad. La activacin se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce la
molcula HLA junto al pptido esta unin es especfica. A su vez, a los receptores HLA clases II y I se unen los receptores CD4 y CD8, respectivamente, con
lo cual se fortalece la interaccin entre TCR y HLA ms el pptido. As, los linfocitos Th colaborarn en la posterior regulacin de otras clulas, tales como NK,
linfocitos B y Tc (citotxicos) o macrfagos, mientras que los linfocitos Tc activados ejercern su funcin citotxica mediante la destruccin de clulas blanco.
Las clulas T CD4 desempean un papel central en la proteccin inmunitaria mediante su capacidad para cooperar con las clulas B para la produccin de anticuerpos, la induccin de macrfagos para el desarrollo de una mayor actividad
microbicida, el reclutamiento de neutrfilos, eosinfilos y basfilos en los sitios
de infeccin e inflamacin, y la produccin de citocinas y quimiocinas para orquestar toda la respuesta inmunitaria. A partir de la labor pionera de Mossman
y Coffman en 1986, que muestran que las clulas T CD4 a largo plazo podran
subdividirse en dos grupos, las que hicieron IFNg como su firma de citocinas
y las que producen IL4, se ha constatado que las clulas T CD4 no son un conjunto unitario de clulas, sino que representan una serie de diferentes poblaciones
de clulas con funciones diferentes. A las clulas T vrgenes CD4 se les han abierto cuatro poblaciones hasta el momento (y quiz ms) que las distinguen por determinadas seales que reciben durante su primera interaccin con el antgeno.
Estas cuatro poblaciones son Th1, Th2, Th17 y clulas T reguladoras naturales
(Treg) y reguladoras inducidas (iTreg). Los fenotipos de la Th1 y la Th2 de clulas T a largo plazo son las ms estudiadas; las clulas Th1 se consideran funda-
10
(Captulo 1)
11
clulas B, las natural killer y las clulas dendrticas. La IL22 es producida por
las clulas Th17 mediante la IL6 o la IL23, y mediada por la activacin de
Stat3; el TGFb inhibe la expresin de IL22. Tambin la IL22 protege a los
hepatocitos en la inflamacin aguda heptica. Sorprendentemente, la IL22 responde contra los patgenos bacterianos, como Klebsiella pneumoniae y Citrobacter rodentium. Las clulas T reguladoras (Treg) desempean un papel fundamental en el mantenimiento de autotolerancia, as como en la regulacin de la
respuesta inmunitaria. El aumento del nmero de las clulas T reguladoras y la
mejora de su funcin de supresin pueden ser beneficiosos para el tratamiento
de enfermedades autoinmunitarias y para la prevencin del rechazo de aloinjerto.
De hecho, las clulas Treg estimuladas in vitro con antgenos previenen tanto el
rechazo agudo como el crnico en aloinjerto en estudios en ratones. Por otro lado,
el agotamiento de las clulas Treg o la inhibicin de su funcin podra aumentar
la inmunidad contra los tumores y agentes infecciosos crnicos. Las clulas Treg
ejercen sus funciones represivas a travs de varios mecanismos, algunos de los
cuales requieren un contacto clulaclula. Las bases moleculares de la represin, en algunos casos, ocurren a travs de su produccin de citocinas, incluyendo
TGFb, IL10 e IL35. El TGFb producido por las clulas Treg tambin puede
dar lugar a la induccin de clulas T reguladoras inducidas (iTreg) de clulas T
vrgenes CD4. Aunque el TGFb no es absolutamente necesario para la represin
en algunos entornos, sobre todo in vitro, es muy importante en la mediacin de
represin en varias circunstancias in vivo. Por lo tanto, la IL10 es esencial para
la produccin Treg mediada para la prevencin y la cura de la enfermedad inflamatoria intestinal.3235
REFERENCIAS
1. Areschoug T, Gordon S: Pattern recognition receptors and their role in innate immunity:
focus on microbial protein ligands. Contrib Microbiol 2008;15:4560.
2. Areschoug T, Gordon S: Scavenger receptors: role in innate immunity and microbial pathogenesis. Cell Microbiol 2009;22:7284.
3. Delneste Y, Beauvillian C, Jeannin P: Innate immunity structure and function TLRs. Med
Sci 2007;23:6773.
4. Fujiwara N, Kobayashi K: Macrophages in inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005;4:281286.
5. Arruda MA, Barja FC: NADPH oxidase activity: in the crossroad of neutrophil life and
death. Front Biosci 2009;14:45464556.
6. GonzlezMeja ME, Doseff AI: Regulation of monocytes and macrophages cell fate.
Front Biosci 2009;14:24132431.
7. Hunter M, Wang Y, Eubank T, Baran C, Nana SP et al.: Survival of monocytes and macrophages and their role in health and disease. Front Biosci 2009;14:40794102.
12
(Captulo 1)
8. Glaros T, Larsen M, Li L: Macrophages and fibroblasts during inflammation, tissue damage and organ injury. Front Biosci 2009;14:39883993.
9. Blander JM: Phagocytosis and antigen presentation: a partnership initiated by tolllike
receptors. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl 3):iii44iii49.
10. Pollard JW: Trophic macrophages in development and disease. Nat Rev Immunol 2009;9:
259270.
11. Beutle E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ et al.: En: Wardlaw AJ, Kay BA (eds.): Williams hematology: eosinophils and their disorders. McGrawHill, 2001:785794.
12. Galioto MA, Hess AJ, Nolan TJ, Schad AG, Lee JJ et al.: Role of eosinophils and neutrophils in innate and adaptative protective immunity to larval Strongyloides stercoralis in
mice. Infect Immun 2006;74:57305738.
13. Rothenberg EM, Hogan PS: The eosinophil. Annu Rev Immunol 2006;24:147174.
14. Arancibia SA, Beltrn CJ, Aguirre IM, Silva P, Peralta AL et al.: Tolllike receptors are
key participants in innate immune responses. Biol Res 2007;40:97112.
15. Beutler BA: TLRs and innate immunity. Blood 2009;113:13991407.
16. Takeda K, Akira S: Tolllike receptors in innate immunity. Int Immunol 2005;17:114.
17. Akanksha C, Pierce SK: How location governs tolllike receptor. Signaling Traffic 2008;
10:621628.
18. Xu D, Liu H, KomaiKoma M: Direct and indirect role of tolllike receptors in T cell mediated immunity. Cell Mol Immunol 2004;4:239246.
19. Toapanta FR, Ross TM: Complementmediated activation of the adaptive immune responses:
role of C3d in linking the innate and adaptive immunity. Immunol Res 2006;36:197210.
20. Carroll MC: Complement and humoral immunity. Vaccine 2008;26(Suppl 8):128133.
21. Carroll M: The complement system in B cell regulation. Mol Immunol 2004;41:14161422.
22. Boackle SA, Holers VM: Role of complement in the development of autoimmunity. Curr
Dir Autoimmun 2003;6:154168.
23. Nelson RP, Ballow M: Immunomodulation and immunotherapy: drugs, cytokines, cytokine receptors, and antibodies. J Allergy Clin Immunol 2003;111(Suppl 2):S720S743.
24. Monson NL: The natural history of B cells. Curr Opin Neurol 2008;21(Suppl 1):S3S8.
25. Batista FD, Harwood NE: The who, how and where of antigen presentation to B cells. Nat
Rev Immunol 2009;9:1527.
26. Rodrguez PD: B cells as antigenpresenting cells. Cell Immunol 2005;238:6775.
27. Tangye SG, Good KL: Human IgM+CD27+ B cells: memory B cells or memory B cells?
J Immunol 2007;179:1319.
28. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL: Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 1986;136:23482357.
29. Gosain A, Gamelli RL: A primer in cytokines. J Burn Care Rehabil 2005;26:712.
30. Beier KC, Kallinich T, Hamelmann E: Master switches of Tcell activation and differentiation. Eur Respir J 2007;29:804812.
31. Wegmann M: Th2 cells as targets for therapeutic intervention in allergic bronchial asthma.
Expert Rev Mol Diagn 2009;9:85100.
32. Romagnani S: Human Th17 cells. Arthritis Res Ther 2008;10:206212.
33. Annunziato F, Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S: Human Th17 cells: are they
different from murine Th17 cells? Eur J Immunol 2009;39:637640.
34. Zhu J, William EP: CD4 T cells: fates, functions, and faults. Blood 2008;112:15571569.
35. Afzali B, Lombardi G: The role of T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease. Clin Exp Immunol 2007;148:3246.
2
Abordaje diagnstico de las
enfermedades alrgicas
Norma E. Martnez Jimnez, Billy Verdejo Hernndez
EOSINOFILIA
La proporcin de eosinfilos en sangre perifrica no es constante y guarda relacin con la edad, el sexo y otros factores. As, en los recin nacidos el recuento
de eosinfilos es superior al observado en el resto de los grupos etarios (de 5 a
8% en los recin nacidos vs. 1 a 3% en los adultos) y es mayor en la mujer que
en el hombre, sobre todo en la primera fase del ciclo menstrual y durante el embarazo; asimismo, se observan variaciones del ritmo circadiano, asociadas con las
secreciones corticosuprarrenales, que determinan que la proporcin de eosinfilos en sangre perifrica sea mxima al anochecer. No obstante, todo incremento
de la proporcin de eosinfilos se debe diferenciar de las variaciones relativas dependientes del recuento de leucocitos, por lo que es aconsejable realizar un recuento diferencial en la biometra hemtica. Los eosinfilos tienen las siguientes
caractersticas funcionales: actan como clulas fagocitarias, intervienen en la
13
14
(Captulo 2)
CITOLOGA NASAL
La citologa nasal es un estudio sencillo y de bajo costo que se utiliza de manera
rutinaria en muchos servicios de alergia para ayudar a diferenciar, por ejemplo,
los procesos infecciosos de los alrgicos. Con un hisopo se realizan hasta tres
muestras del tercio inferior de ambas fosas nasales, para reportar los diferentes
tipos celulares, que incluyen clulas epiteliales (que son clulas superficiales),
la cuales pueden sufrir cambios, como metaplasia; clulas no epiteliales, como
polimorfonucleares presentes en los procesos infecciosos; y eosinfilos, presentes en procesos alrgicos.
El recuento de dichos eosinfilos se hace en 10 campos, con un resultado dado
en porcentaje y considerando una positividad mayor de 20%. Su positividad apoya el diagnstico de rinitis alrgica y su negatividad no excluye este diagnstico,
sin olvidar que existen condiciones con un alto porcentaje de eosinfilos sin proceso de alergia, como sucede en el sndrome de Nares (rinitis eosinoflica no alrgica).10
15
Cuadro 21. Valores de la media geomtrica para la IgE srica total segn edad
Edad
IgE UI/mL
0a3
3a4
4a7
7 a 14
Adultos
<10
< 25
< 50
<100
< 50
IgE ESPECFICA
La medicin in vitro de la IgE alergenoespecfica (conocida comnmente como
RAST) es especialmente til cuando la piel no se puede utilizar para realizar las
16
(Captulo 2)
pruebas, stas no se pueden interpretar debido a dermatitis generalizada, el paciente debe seguir tomando medicamentos para el control de su enfermedad (p.
ej., antihistamnicos) o hay situaciones de alergia alimentaria; asimismo, presenta la ventaja de que, por ser in vitro, el paciente no corre riesgo alguno de reacciones adversas, como sucede en las pruebas cutneas, en las que puede sufrir choque anafilctico.2123
Gracias a los datos recibidos de los distintos patrocinadores, la Food and Drug
Administration ha sealado que la concordancia de la IgEespecfica con las
pruebas cutneas a diferentes alergenos vara y puede ir desde ms de 80% para
algunos alergenos hasta menos de 20% para otros. Desde enero de 1990 el prospecto incluye que debe existir una concordancia para cada alergeno RAST con
prueba cutnea que no sea inferior a 65%, con el fin de alertar a los usuarios de
RAST como causa potencial de falsos negativos para las alergias a los alimentos;
este conocimiento se debe tener presente para considerar las limitaciones de su
uso. Cuando se realizan las pruebas de alergia a los alimentos es posible que no
se detecten los anticuerpos IgE circulantes si se dirigen a formas alteradas de los
alergenos (p. ej., cocidos, procesados o digeridos) y la alteracin de las formas
no estn presentes en la misma forma que los alergenos alimentarios que se utilizan en la prueba.18,21,23,25 Otras dos pruebas de alergias a los alimentos, objeto de
preocupacin cientfica, son las pruebas de citotoxicidad y la medicin de los niveles sricos de anticuerpos IgG e IgG4 especfica a alergenos alimentarios. Los
datos clnicos de estas dos pruebas no son concluyentes para el diagnstico de las
alergias alimentarias, ya que se ha detectado una escasa correlacin entre el resultado positivo de la pruebas y el cuadro clnico de los pacientes.26
Las pruebas RAST no son tiles para evaluar reacciones seudoalrgicas, las
cuales no son mediadas por la IgE (p. ej., intolerancia alimentaria no alrgica, reaccin a los morfnicos y la Aspirinar, urticarias fsicas, angioedema sin urticaria,
etc.). Las pruebas se deben solicitar para un determinado antgeno, con base en la
historia clnica. Las pruebas no tienen ningn beneficio en la deteccin de antgenos sin especificar.
De lo anterior se deduce que las solicitudes no se deben generalizar para la deteccin de antgenos. Los resultados de la prueba se deben interpretar en conjuncin con los hallazgos clnicos y siempre debe hacerlo una persona entrenada para ello.18,21,22,25
Asimismo, es indispensable conocer los mtodos y los valores de referencia
para la IgE especfica, ya que varan segn el mtodo, aunque en trminos generales se considera que los valores para la IgE especfica de acuerdo con las clases
se presentan en el cuadro 22.
Hay que recordar que el diagnstico definitivo de enfermedad alrgica no se
debe basar exclusivamente en el resultado de la IgE alergenoespecfica, sino que
es necesario que exista una concordancia con el cuadro clnico.21
17
IgE (KU/L)
Resultado
0
0/1
1
2
3
4
5
6
< 0.10
0.1 a 0.34
0.35 a 0.69
0.7 a 3.4
3.5 a 17.4
17.5 a 49.9
50.0 a 99.9
w 100
Negativos
Equvocos/lmite
Bajos positivos
Moderados positivos
Positivos
Positivos muy altos
Positivos muy altos
Positivos muy altos
PRUEBAS CUTNEAS
El diagnstico de las enfermedades alrgicas se ha basado principalmente en dos
tipos de pruebas in vivo: las pruebas cutneas y la provocacin con alergeno. En
el consultorio de los alerglogos el pivote fundamental para confirmar la respuesta alrgica son las pruebas cutneas en sus diferentes modalidades.27
Las pruebas cutneas en la piel indican slo la presencia de IgE alergenoespecfica (sensibilizacin) y no necesariamente alergia clnica (sntomas alrgicos
con exposicin). Las pruebas se hacen por puncin epicutnea (Prick y Prick modificada) y por intradermorreacciones. El mtodo epicutneo es hoy en da el ms
utilizado, debido a su accesibilidad y bajo riesgo de reacciones de tipo anafilctico; tambin es reconocido como el mtodo que ms falsos negativos presenta. La
literatura sugiere que cuando la prueba de Prick resulte negativa, pero exista un
fundamento clnico, se deben realizar pruebas intradrmicas, ya que stas tienen
ms alta sensibilidad; asimismo, las pruebas intradrmicas que resultan negativas
tienen un alto valor predictivo, por lo que son ms sensibles para detectar bajos
niveles de alergia. Las otras consideraciones que hay que tomar en cuenta cuando
se realizan pruebas cutneas, independientemente de la modalidad, son la estandarizacin de alergenos, el uso de medicamentos (como antihistamnicos) y el ritmo circadiano en cualquier modalidad que sea usada. Las pruebas del parche tienen valor en primera instancia para determinar cualquier hipersensibilidad tipo
IV (mediada por clulas) y tambin para el diagnstico de alergia alimentaria en
nios con sntomas gastrointestinales; su combinacin con otras determinaciones
diagnsticas de alta sensibilidad, como la IgE srica especfica y la prueba de
Prick, aumenta su valor predictivo.2731
Se reconocen otras modalidades de pruebas para el diagnstico de pacientes
alrgicos, las cuales incluyen pruebas de reto nasal o bronquial para el diagnstico de las enfermedades alrgicas por inhalacin y pruebas de reto orales para el
18
(Captulo 2)
RADIOLOGA E IMAGEN
Los estudios radiogrficos simples siguen teniendo un lugar importante en el estudio de los senos paranasales y los campos pulmonares, los cuales son sitios diana de procesos alrgicos. Actualmente se cuenta con la tomografa lineal y la tomografa computarizada, que ofrecen informacin muy valiosa por s mismas,
as como cuando se practican adicionalmente al estudio radiogrfico tradicional.
Los senos paranasales son estructuras pares que toman su denominacin del hueso que los contiene, como son el frontal, el esfenoidal, las celdillas etmoidales y
el maxilar superior; se comunican con la fosa nasal y estn recubiertos por membrana mucosa, lo cual permite entender el mecanismo de difusin de cualquier
proceso patolgico. La neumatizacin y expansin de los senos ocurre durante
la primera y la segunda dcadas de la vida, por lo que toman su estructura final
en la adultez joven. El tamao de los senos vara considerablemente segn el individuo y siempre hay diferencia entre el lado derecho y el izquierdo en la misma
persona. El nivel hidroareo en un seno se debe a la acumulacin de sangre, pus
o exudado producido en exceso por la mucosa, por ejemplo, exudados en procesos alrgicos o inflamatorios de otra naturaleza.
Una exploracin del rostro mediante TAC produce imgenes que tambin
muestran las cavidades de los senos paranasales del paciente. La tomografa computarizada crea rpidamente imgenes detalladas de los senos paranasales. El
examen se puede usar para diagnosticar sinusitis o una infeccin en los senos paranasales, y encontrar plipos nasales o quistes de retencin. La resonancia magntica de los senos paranasales es un mtodo no invasivo para crear imgenes detalladas de dichas estructuras; a diferencia de las radiografas y la tomografa
computarizada, que utilizan radiacin, la resonancia magntica utiliza imanes y
ondas de radio potentes. El escner para la resonancia magntica contiene el
imn; el campo magntico producido por una resonancia magntica es aproximadamente 10 000 veces mayor que el de la Tierra. Este examen se puede solicitar
para evaluar el defecto congnito de los senos paranasales, la prdida del olfato
y la obstruccin de la va respiratoria nasal que no mejora con tratamiento, y para
determinar si los plipos nasales se han propagado ms all del rea de la nariz
y vigilar su progreso despus de la ciruga.36,37
La evaluacin de los senos paranasales (mediante las puntuaciones de Lund
y Mackay) con tomografa computarizada constituye parte de un grupo de herramientas diagnsticas, tales como la endoscopia nasal y las pruebas cutneas, para
19
20
(Captulo 2)
clulas presentadoras de antgeno, lo que indica que pueden ser clulas diana para
la teraputica alrgica, de ah la importancia de incluir al basfilo en el abordaje
diagnstico de las enfermedades alrgicas.4650
CONCLUSIONES
La evaluacin de las enfermedades alrgicas se debe basar en la historia de cada
paciente y en el suficiente entendimiento de las pruebas diagnsticas para abordar los padecimientos, utilizando la informacin para:
1. Determinar el orden de las pruebas de alergia para diagnstico.
2. Interpretar los resultados.
3. Desarrollar un adecuado plan de tratamiento.
REFERENCIAS
1. Rothenberg EM, Hogan PS: The eosinophil. Annu Rev Immunol 2006;24:147174.
2. Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imbodem JB: Inmunologa bsica y clnica: inflamacin. Mxico, El Manual Moderno, 2002:216217.
3. Spry CJF: The natural history of eosinophils. En: Smith H, Cook RM (eds.): The immunopharmacology of eosinophils. Academic London 1993:19.
4. Balcells GA: La clnica y el laboratorio: eosinofilia. Masson, 1997:179183.
5. Beutle E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn UW: Hematology. En: Wardlaw
AJ, Kay BA (eds.): Eosinophils and their disorders. McGrawHill, 2001:785794.
6. Huan DB, Schantz P, White CA: Helmintic infections. En: Sheld WH, Whitley RJ, Marra
CM (eds.): Infection of the central nervous system. 3 ed. Filadelfia, Lippincott Williams &
Wilkins, 2004:797828.
7. Moqbel R: Allergy and immunity to helminthes: common mechanisms or divergent pathways? Londres, Taylor and Francis, 1992:234238.
8. Perrique GJ, Marshall AF, Artis D: On the hunt for helminthes: innate cells in recognition
and response to helminthes parasites. Cell Microbiol 2008;10:17571764.
9. Karunajeewa H, Kelly H, Leslie D, Leydon J, Say Kao P et al.: Parasitespecific IgG
response and peripheral blood eosinophil count following albendazole treatment for presumed chronic strongyloidiasis. J Travel Med 2006;13:8491.
10. Ciprandi G, Passalacqua G: Allergy and the nose. Clin Exp Immunol 2008;153(Suppl 1):
2226.
11. Gould HJ, Sutton BJ: IgE in allergy and asthma today. Nat Rev Immunol 2008;8:205217.
12. Ishizaka K, Ishizaka T: Identification of gE antibodies as a carrier of reaginic activity. J
Immunol 1967;99:11871198.
13. Conner ER, Saini SS: The immunoglobulin E receptor: expression and regulation. Curr
Allergy Asthma Rep 2005;3:191196.
14. Dolen WK: IgE antibody in the serumdetection and diagnostic significance. Allergy 2003;
58:717723.
21
15. Ahmad Al, Obaidi AH, Mahamed Al, Samarai AG, Yahya Al et al.: The predictive value
of IgE as biomarker in asthma. J Asthma 2008;45:654663.
16. Wang J, Godbold JH, Sampson HA: Correlation of serum allergy (IgE) test performed
by different assay systems. J Allergy Clin Immunol 2008;121:12191224.
17. Hamid OA, Elfedawy S, Mohamed SK, Mosad H: Immunobloting technique: a new
accurate in vitro test for detection of allergenspecific IgE in allergic rhinitis. Eur Arch
Otorhinolaryngol 2009:6:219226.
18. Kontis KJ, Valcour A, Patel A, Chen A, Wang J et al.: Correlation of the turboMP RIA
with ImmunoCAP FEIA for determination of food allergenspecific immunoglobulin E.
Ann Clin Lab Sci 2006;36:7987.
19. Tovey ER, Vandeberg RA: Effect of regains and allergen extracts on radioallergosorbent
assays for mite allergen. Clin Allergy 1978;8:329339.
20. Kerten W, von Wahl PG, Lange GE, Wenning J: Comparison of the allergy screen with
the skin test. Allergologie 2003;23:303307.
21. Cox L, Williams B, Sicherer S, Oppenheimer J, Sher L et al.: American College of Allergy, Asthma and Immunology Test Task Force; American Academy of Allergy, Asthma and
Immunology Specific IgE Test Task Force. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:580
592.
22. Szeinbach SL, Barnes JH, Sullivan TJ, Willias PB: Precision and accuracy of commercial laboratories ability to classify positive and/or negative allergenspecific IgE results.
Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86:373381.
23. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedman PS, Lanier BQ et al.: Revised nomenclature
for allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization. October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;13:832836.
24. Sun BQ, Mahler M, Jiang M, Li J, Zhong NS: Allergenspecific IgE to inhalant and food
allergens and total IgE values in China: comparison of 2 commercial immunoassay. J Invest
Allergol Clin Immunol 2008;8:316328.
25. Wang J, Godbold JH, Sampson HA: Correlation of serum allergy (IgE) tests performed
by different assays systems. J Allergy Clin Immunol 2008;121:12191224.
26. Nepper CS, Backer V, Du Buske LM, Nolte H: In vitro diagnostic evaluation of patients
with allergies: summary of probability outcomes comparing of CLA and CLPspecific
immunoglobulin E test systems. Allergy Asthma Proc 2003;24:253258.
27. Calabria CW, Hagan L: The role of intradermal skin testing in inhalant allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:337347.
28. Oppenheimer J, Nelson HS: Skin testing: a survey of allergists. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:34.
29. Simons JP, Rubinstein EN, Kogut VJ, Melfi PJ, Ferguson BJ: Comparison of multitest
II skin prick testing to intradermal dilutional testing. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;
130:536544.
30. Yoon IK, Martin BL, Carr WW: The Immunotherapy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. A comparison of two singleheaded and two multiheaded allergen skin test devices. Allergy Asthma Proc 2006;27:473478.
31. Dickel H, Kamphowe J, Geier J, Altmeyer P, Kuss O: Strip patch test vs. conventional
patch test: investigation of dosedependent test sensitivities in nickel and chromiumsensitive subjects. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;11:1826.
32. Vlieg BBJ, van der Heide S, Bijleveld CM, Kukler J et al.: Placebo reactions in double
blind, placebocontrolled food challenges in children. Allergy 2007;62:905912.
33. Gellerstedt M, Bengtsson U, Niggemann B: Methodological issues in the diagnostic
22
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
(Captulo 2)
workup of food allergy: a real challenge. J Invest Allergol Clin Immunol 2007;17:350
356.
Asero R, Fernndez RM, Knulst AC, BruijnzeelKoomen CA: Doubleblind, placebo
controlled food challenge in adults in everyday clinical practice: a reappraisal of their limitations and real indications. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;28;171179.
Niggemann B, Beyer K: Pitfalls in doubleblind, placebocontrolled oral food challenges.
Allergy 2007;62:729732.
Cortese G, Malfitana V, Placido R, Ferrari A, Grosso R et al.: Role of chest radiography
in the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in adult patients witch cystic
fibrosis. Radiol Med 2007;112;626636.
Gotway BM, Freemer MM, King ET: Challenges in pulmonary fibrosis: use of high resolution CT scanning of the lung for the evaluation of patients with idiopathic interstitial pneumonia. Thorax 2007;62:546553.
Thwin M, Weitzel EK, McMains KC, Athanasiadis T, Psaltis A et al.: Validating the use
of reportderived LundMacKay scores. Am J Rhinol Allergy 2009;23:3335.
Gelincik A, Bykztrk S, Aslan I, Aydin S, Ozeker F et al.: Allergic vs. nonallergic
rhinitis: which is more predisposing to chronic rhinosinusitis? Ann Allergy Asthma Immunol
2008;101:1822.
Pinar E, Bolat AF, Oncel IS, Calli C: Computed tomography stage in patients with allergic
rhinitis and nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg
2004;12(12):15.
Swierczyska M, Strek P, Skladzie J, Nizankowska ME, Szczeklik A: Nonallergic
rhinitis with eosinophilia syndrome: state of knowledge. Otolaryngol Pol 2003;57:8184.
Lin HW, Bhattacharyya N: Diagnostic and staging accuracy of magnetic resonance imaging for the assessment of sinonasal disease. Am J Rhinol Allergy 2009;23:3639.
Kurt E, Ozkan R, Orman A, Calisir C, Metintas M: Irreversibility of remodeled features
on highresolution computerized tomography scans of asthmatic patients on conventional
therapy: a 6year longitudinal study. J Asthma 2009;46:300307.
Ebo DG, Bridts CH, Hagendorens MM, Aerts NE, de Clerck LS et al.: Basophil activation test by flow cytometry: present and future applications in allergology. Cytometry B Clin
Cytom 2008;74:201210.
Potapinska O, Demkov U, Wasik M: Flow cytometry basophils activation test as a method
of allergy diagnosis. Pneumonol Alergol Pol 2009;77:152158.
Abuaf N, Rostane, Rajoely B, Gaovar H, Autegarden JE et al.: Comparison of two basophil activation markers CD63 and CD203c in the diagnosis of amoxicillin allergy. Clin Exp
Allergy 2008;38:921928.
Boumiza R, Monneret G, Forissier MF, Savoye J, Gutowski MC et al.: Marked improvement of the basophil activation test by detecting CD203c instead of CD63. Clin Exp Allergy
2003;33:259265.
Ocmant A, Peignois Y, Mulier S, Hanssens L, Michils A et al.: Flow cytometry for basophil activation markers: the measurement of CD203c upregulation is as reliable as CD63
expression in the diagnosis of cat allergy. J Immunol Methods 2007;320:4048.
Torrero MN, Larson D, Hbner MP, Mitre E: CD200R surface expression as a marker
of murine basophil activation. Clin Exp Allergy 2009;39:361369.
Tomohiro Y, Koubun Y, Hidehisa T, Masakiyo N, Yasumoto I et al.: Basophils contribute
to TH2IgE response in vivo via IL4 production and presentation of peptideMHC class
II complexes to CD4+ T cells. Nature Immunol 2009;24:1725.
Seccin II
Enfermedades alrgicas
3
Conjuntivitis alrgica
Gabriel Uribe Padilla
INTRODUCCIN
Existen diversos padecimientos inflamatorios oculares que pueden ser debidos
a mecanismos de hipersensibilidad tipo 1 o bien a mecanismos de dao inmunitario. Entre las enfermedades alrgicas que afectan el ojo se pueden considerar diversos espectros de presentacin, los cuales son perennes o estacionales, como
la queratoconjuntivitis atpica, la conjuntivitis vernal y la conjuntivitis papilar
gigante, entre otras.
EPIDEMIOLOGA
La alergia ocular es muy frecuente; la mayor parte de las veces acompaa a otros
sntomas de padecimientos alrgicos, como la rinitis, el asma, la dermatitis atpica y la urticaria alrgica.
Se estima que alrededor de 20% de la poblacin sufre alguna enfermedad atpica. En EUA 18% de la poblacin padece rinitis alrgica o conjuntivitis alrgica,
lo cual equivale a cerca de 40 millones de personas. La frecuencia de la conjuntivitis alrgica puede variar de 5 a 22%, segn el rea estudiada.
Actualmente numerosos estudios apuntan a que los padecimientos alrgicos
se encuentran en constante aumento, as que es de esperar que poco a poco se
aprecie ese aumento tambin en los padecimientos oculares.
25
26
(Captulo 3)
FISIOPATOLOGA
La conjuntivitis alrgica estacional es el prototipo de un grupo de enfermedades
que se inician con la produccin de IgE especfica debida a algn alergeno
ambiental, el cual se encuentra en contacto con la superficie de la conjuntiva, provocando una activacin de los mastocitos locales. Igual que ocurre en otros padecimientos alrgicos, para presentar los sntomas se requiere siempre una sensibilizacin previa con la produccin secundaria de IgE y su unin a los receptores
de alta afinidad de los mastocitos que se encuentran en la conjuntiva.
Cuando hay exposicin por segunda vez al alergeno que dio origen a la IgE
se inicia la actividad mastocitaria con liberacin de histamina y mediadores preformados, as como activacin de la va del cido araquidnico.
Est bien documentado el papel de la histamina como causa de la respuesta
aguda conjuntival, ya que se ha demostrado que la superficie conjuntival tiene
los receptores H1 y H2, y que la estimulacin a cada uno de ellos brinda diferentes
respuestas. La respuesta a la activacin de los receptores H1 produce prurito intenso, mientras que la activacin de los H2 produce una mayor respuesta vasodilatadora de los vasos conjuntivales.
El metabolismo del cido araquidnico produce prostaglandinas por va de la
ciclooxigenasa, mientras que genera leucotrienos por va de la lipooxigenasa.
Ambos productos estn implicados en la respuesta alrgica ocular. Adicionalmente, existen otros mediadores que participan en el proceso alrgico, como la
protena bsica mayor derivada de los eosinfilos, que tiene una importante toxicidad epitelial, por lo que puede condicionar la formacin de lceras corneales
puntiformes o poner en riesgo la visin de los pacientes afectados. En los tipos
de respuesta alrgica ocular se han observado diversas anormalidades de los linfocitos T, como en la queratoconjuntivitis atpica de predominio Th1 y en la conjuntivitis vernal (Th2).
Sin embargo, existen mecanismos inmunitarios bien comprobados dependientes o independientes de la IgE especfica, que pueden generar cuadros muy
similares a los de la conjuntivitis alrgica, sin ser propiamente dicha enfermedad.
Se calcula que en EUA slo 10% de los pacientes con enfermedad respiratoria
alrgica cursan con manifestaciones oculares, debido a alergia local. Por ejemplo, el polen puede causar prurito, lagrimeo y enrojecimiento corneal slo por
reaccin local irritativa, sin que est asociada la presencia de IgE especfica.
CUADRO CLNICO
Existen varias formas de presentacin de los padecimientos oculares alrgicos,
entre las cuales estn la conjuntivitis alrgica, la queratoconjuntivitis atpica, la
Conjuntivitis alrgica
27
28
(Captulo 3)
Conjuntivitis
Alrgica
Aguda
Crnica
Estacional
Vernal
Perenne
Atpica
Infecciosa
Autoinmunitaria
No especfica
Viral
Penfigoide
Sndrome
de ojo seco
Bacteriana
Uvetis
Conjuntivitis
qumica
Inclusin
Epiescleritis
Fngica
Vasculitis
Papilar
gigante
Parasitaria
Figura 31. Diagnstico diferencial de conjuntivitis.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial incluye enfermedades oculares que pueden presentar
irritacin conjuntival (ojo rojo), prurito ocular y lagrimeo constante, por lo que
hay que descartar primariamente la etiologa infecciosa (viral y bacteriana) y los
padecimientos autoinmunitarios.
Una buena historia clnica que incluya antecedentes familiares y personales
de atopia, relacin o no con la exposicin a alergenos ambientales, horario y poca del ao de presentacin, y coexistencia de enfermedades sistmicas que pudieran explicar el cuadro o asociarse con l y una exploracin fsica completa conducirn a la correcta etiologa del padecimiento (figura 31).
TRATAMIENTO
El tratamiento exitoso consiste en la eliminacin del alergeno, evitando as el
contacto con el paciente. Sin embargo, muchas veces esto es difcil o imposible
Conjuntivitis alrgica
29
de lograr, ya que con mucha frecuencia los pacientes estn sensibilizados a varios
alergenos.
Para disminuir el contacto con los alergenos se pueden seguir algunas medidas
inespecficas, como el uso de lentes de sol, que sirven como barrera para evitar
la cada de partculas a la conjuntiva, y el uso de lgrimas artificiales, que actan
diluyendo el alergeno y los mediadores de la inflamacin.
Considerando los tipos de conjuntivitis y la gravedad de algunos de ellos, se
deber personalizar el tratamiento segn el caso. En general se utilizan antihistamnicos tpicos, como antazolina o levocabastina, inhibidores de la degranulacin del mastocito, antiinflamatorios no esteroideos y esteroides (stos se reservan para los casos severos).
Tratamiento general:
Identificar y suprimir los probables alrgenos
Suprimir la inflamacin con AINE tpicos y agentes vasoconstrictores
Estabilizadores de la membrana mastocitaria
Sospecha de
rinitis alrgica
No
Determinar si existe
algn agente irritativo
Medir la calidad y
cantidad de lgrimas
Lgrimas artificiales
Esteroides tpicos
Antihistamnicos
tpicos
30
(Captulo 3)
La administracin de antihistamnicos sistmicos se ha relacionado con la exacerbacin de la sintomatologa y mayor incomodidad, debido a la disminucin
de produccin de lgrimas. En algunos estudios se ha corroborado una alteracin
en la secrecin de lgrimas y en los componentes de ellas, y se ha observado que
la loratadina tiene un efecto mayor y que el empleo de cetirizina tiene un efecto
menor (figura 32).
REFERENCIAS
1. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN: Validation of the standardized version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire. J Allergy Clin Immunol 1999;
104(2):364369.
2. Arienzo PA, Berdy GJ: Getting a handle on ocular allergy. Ophthalmol Manag 2003;28:
2026.
3. Bielory L: Allergic diseases of the eye. Med Clin North Am 2006;90:129148.
4. Bielory L, Bonini S: Allergic eye disorders. Clin Allergy Immunol 2002;16:311323.
5. Bielory L: Allergic and immunologic disorders of the eye. Part I. Immunology of the eye.
J Allergy Clin Immunol 2000;106:805816.
6. Bielory L: Allergic and immunologic disorders of the eye. Part II. Ocular allergy. J Allergy
Clin Immunol 2000;106:10191032.
7. Dinowitz M, Rescigno R, Bielory L: Ocular allergic diseases: differential diagnosis, examination techniques, and testing. Clin Allergy Immunol 2000;15:127150.
8. Raizman MB, Rothman JS, Maroun F, Rand WM: Effect of eye rubbing on signs and
symptoms of allergic conjunctivitis in catsensitive individuals. Ophthalmology 2000;107:
21582161.
9. Boquete M, Carballada F, Armisen M et al.: Factors influencing the clinical picture and
the differential sensitization to house dust mites and storage mites. J Investig Allergol Clin
Immunol 2000;10:229234.
10. Bielory L, Mongia A: Current opinion of immunotherapy for ocular allergy. Curr Opin
Allergy Clin Immunol 2002;2:447452.
11. Ross R, Nelson H, Finegold I: Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment
of allergic rhinitis: an analysis of randomized, prospective, single or doubleblind, placebo
controlled studies. Clin Ther 2000;22:342350.
12. Burnet C, Bedard PM, Lavoie A: Allergic rhinitis to ragweed pollen. II. Modulation of
histaminereleasing factor production by specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol
1992;89:8794.
13. Bonini S, Lambiase A et al.: Vernal keratoconjunctivitis revisited: a case series of 195 patients with longterm followup. Ophthalmology 2000;107:11571163.
14. Bielory L: Vasomotor (perennial chronic) conjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol
2006;6:355360.
15. Bonini S: Atopic keratoconjunctivitis. Allergy 2004;59(Suppl 78):7173.
16. Nivenius E, Montan PG, Chryssanthou E, Jung K, van Hage Hamsten M et al.: No
apparent association between periocular and ocular microcolonization and the degree of inflammation in patients with atopic keratoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 2004;34:725
730.
17. George W, Ousler, B, Katrina A et al.: An evaluation of the ocular drying effects of two
Conjuntivitis alrgica
31
systemic antihistamines: loratadine and cetirizine hydrochloride. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:460464.
18. Leonard Bielory et al.: Differential diagnoses of conjunctivitis for clinical allergistimmunologists. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:105115.
32
(Captulo 3)
4
Rinitis alrgica
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
DEFINICIN
Se denomina rinitis al sndrome producido por la inflamacin de la mucosa nasal,
caracterizada clnicamente por sntomas de obstruccin y estornudos en salva, y
acompaada de prurito, rinorrea hialina, anosmia en algunos casos y alteracin
del estado general de distinta intensidad.
EPIDEMIOLOGA
Es una enfermedad frecuente, dado que se calcula que 20% de la poblacin de
EUA la padece; aproximadamente la mitad de esos casos son de causa alrgica.
Los nios son quienes ms padecen la rinitis y quienes ms atencin mdica
solicitan. De acuerdo con la informacin derivada del Estudio Internacional del
Asma y Alergia en Nios (ISAAC, por sus siglas en ingls), la prevalencia de rinitis alrgica va de 0.8 a 14.9% en nios de 6 a 7 aos de edad y de 14 a 39% en
los que tienen entre 13 y 14.
Se estima que la prevalencia mundial de rinitis alrgica va de 10 a 40% y que
tiene un gran impacto en la salud pblica, debido a su cronicidad y a que afecta
la calidad de vida, entorpeciendo el desarrollo escolar y la productividad, adems
de que constituye una carga econmica importante.
33
34
(Captulo 4)
Intermitente
Sntomas
menos de cuatro das/semana
Persistente
Sntomas
ms de cuatro das/semana
Leve
No interfiere con el sueo
Normalidad en las actividades
diarias
Actividades laborales y
escolares normales
Moderada a severa
Interfiere con el sueo
Interfiere con las actividades
diarias
Se presentan dificultades
laborales y escolares
CLASIFICACIN ACTUAL
En general se clasifica en alrgica y no alrgica, segn su etiologa. Entre las causas no alrgicas destacan los frmacos, las enfermedades obstructivas, las endocrinopatas atrfica, vasomotora y ocupacionales. La clasificacin de Allergic,
Rhinitis Impact Asthma (ARIA) la divide en cuatro grupos segn la frecuencia
de presentacin de sus sntomas y la intensidad de los mismos (figura 41).
De acuerdo con esta clasificacin, la rinitis se puede dividir en intermitente
leve, intermitente moderada a severa, persistente leve o persistente moderada a
severa.
ETIOLOGA
La rinitis puede ser aguda o crnica si dura ms de 14 das y ser de origen alrgico
o no alrgico. Entre los padecimientos sistmicos o locales que pueden causar
cuadros de rinitis se encuentran las infecciones, como la sinusitis crnica, el consumo crnico de algunos medicamentos (simpaticomimticos locales, aadrenrgicos y bagonistas), la estimulacin hormonal (hipotiroidismo, embarazo,
anticonceptivos, menopausia, etc.), la exposicin ocupacional a elementos irritantes y la rinitis vasomotora (por desequilibrio colinrgico o hiperplasia glandular y de las clulas caliciformes), granulomatosa (Wegener, sarcoidosis) o estructural (desviacin del tabique nasal, tumores o cuerpos extraos).
Rinitis alrgica
35
El paciente que padece rinitis de tipo alrgico suele tener una asociacin con
determinantes genticos, localizados en los cromosomas 4q2427 y 12q1424.
El desarrollo de este tipo de rinitis requiere factores ambientales especficos,
como son la exposicin al polen, el tabaquismo, los ambientes insalubres, un bajo
peso al momento de nacer y falta de lactancia materna.
FISIOPATOLOGA
Un individuo con predisposicin gentica, que se expone por primera vez a un
alergeno (polen o molculas proteicas encontradas en el polvo domstico, como
heces de caros etc.) inicia una respuesta inmunitaria con perfil Th2, es decir, despus de la presentacin del alergeno por parte de las clulas dendrticas al linfocito T se realiza una activacin especfica del mismo con la produccin de inmunoglobulina E (IgE), que se adhiere a los receptores de alta afinidad encontrados
en mastocitos y eosinfilos; esta etapa se denomina fase de sensibilizacin y cursa asintomtica. Cuando los mastocitos, las clulas cebadas y los eosinfilos previamente unidos a su IgE especfica se exponen a un segundo contacto con el alergeno que le dio origen se unen a su inmunoglobulina y desgranulan las clulas
con liberacin de mediadores preformados (histamina, triptasa y cininas), activando la va del cido araquidnico para la formacin posterior de prostaglandinas y
leucotrienos. Esta segunda fase, o fase efectora, tiene dos tiempos de respuesta:
la temprana inmediata, que comprende dos horas posteriores a la reexposicin,
y la tarda, que se presenta seis horas despus de la misma. Cuando se inicia la
respuesta temprana y se libera histamina existe vasodilatacin y aumento de la
permeabilidad vascular, la cual se traduce clnicamente como eritema en la mucosa nasal y crecimiento de los cornetes con obstruccin nasal secundaria y activacin de los receptores nerviosos, que estimula a su vez las fibras tipo C, condicionando la presencia de estornudos. Por su parte, la secrecin de leucotrienos
y prostaglandinas explica la rinorrea asociada (figura 42).
DIAGNSTICO
El diagnstico de rinitis alrgica se basa en los datos del interrogatorio y la exploracin fsica, los cuales pueden ser corroborados con estudios complementarios,
como biometra hemtica, en la cual se espera encontrar datos de eosinofilia, niveles totales de IgE (en general son menores de 200 UI, lo cual vara segn el laboratorio) e IgE especfica; si se sospecha la presencia de algn agente determi-
36
(Captulo 4)
Alergeno
Mastocito
Clula
dendrtica
IgE
IL4
Th2
IL13
Linfocito B
IL5
Desgranulacin
Alergia
Eosinfilo
Vaso sanguneo
Rinitis alrgica
37
Rinitis crnica
No alrgica
Historia clnica
Antecedentes de atopia
Ttrada rintica
(estornudo, prurito
nasal, rinorrea,
obstruccin)
Alrgica
SEGD
TAC de senos
paranasales,
perfil tiroideo,
ANCA, etc.
BH (eosinfilos)
IgE total
Citologa nasal
Pruebas cutneas
IgE especfica (RAST)
Pruebas de provocacin
Rinomanometra
anterior
Tratamiento para
la enfermedad de
base
TRATAMIENTO
Cuando se diagnostica rinitis crnica no alrgica el tratamiento se enfocar en el
padecimiento de base (antibiticos, procinticos, inhibidores de la bomba de protones, sustitucin hormonal, reseccin de plipos, retiro de cuerpo extrao, etc.).
El tratamiento de la rinitis alrgica se basa, en primera instancia, en la instauracin de medidas ambientales, es decir, evita el alergeno que provoca las molestias; por ejemplo, la persona alrgica al polen deber evitar en lo posible la permanencia y la realizacin de ejercicios al aire libre durante su poca sintomtica,
permaneciendo de preferencia en interiores limpios, con ventanas cerradas, y extremando el cuidado en las horas crticas (polinizacin). Los pacientes alrgicos
a los caros debern evitar los posibles objetos que acumulan polvo, procurar sistemas de limpieza hmedos o con filtros adecuados, utilizar fundas impermeables para colchones y almohadas. y evitar peluches, libreros dentro de la habitacin, cortinas, etc. Los alrgicos a epitelio debern evitar la presencia de
mascotas y realizarn limpiezas exhaustivas para evitar los residuos.
El tratamiento farmacolgico consiste en antihistamnicos tpicos o sistmicos. Los antihistamnicos tpicos, como la azelastina y la levocabastina, cuentan
38
(Captulo 4)
con un inicio en pocos minutos y estn indicados en caso de sntomas leves o intermitentes. Los antihistamnicos sistmicos estn indicados en todos los casos
de rinitis, desde la moderada hasta la severa.
Los esteroides tpicos son los frmacos ms eficaces; la dexametasona tpica
fue uno de los primeros esteroides tpicos con efectividad demostrada en el tratamiento de la rinitis alrgica. Posteriormente se fueron mejorando los esteroides,
ocasionando slo efectos locales, y han demostrado mayor eficacia que los H1,
los anticolinrgicos y los descongestionantes.
Los anticolinrgicos son tiles en el control de los pacientes en quienes la rinorrea es el sntoma predominante, aunque no surten efecto en la obstruccin y el
prurito. El bromuro de ipratropio, un anticolinrgico de aplicacin tpica, ha demostrado su eficacia en este sentido, evitando en gran parte los efectos sistmicos
secundarios de la atropina.
Los descongestionantes a adrenrgicos tpicos (fenilefrina y derivados imidazlicos) inducen vasoconstriccin en la mucosa nasal, reduciendo la obstruccin
nasal. Tiene efecto de rebote y provocan rinitis medicamentosa si su uso se prolonga ms de 7 a 10 das. Son de utilidad en situaciones como las rinitis infecciosas para prevenir los sntomas de bloqueo de la trompa de Eustaquio asociados
con viajes areos o en casos de obstruccin severa para mejorar la distribucin
de otros frmacos tpicos. Con el uso sistmico no suelen producir congestin
de rebote, pero sus efectos secundarios (hipertensin arterial, palpitaciones, insomnio, cefalea y retencin urinaria) limitan su uso.
El cromoglucato de sodio es una sustancia de uso tpico capaz de inhibir la
liberacin de mediadores mastocitarios; ha demostrado eficacia en el tratamiento
de la rinitis alrgica, en especial en pacientes con ttulos elevados de IgE especfica. Tiene mejor efecto sobre los estornudos y la rinorrea que sobre la congestin
nasal. Es eficaz, sobre todo en la rinitis estacional, cuando se utiliza de forma preventiva; su efecto dura aproximadamente seis horas (figura 44).
La inmunoterapia est indicada en casos de rinitis alrgica de gravedad creciente que no se controla con tratamiento mdico. Su eficacia se ha establecido
en sensibilizaciones al polen, los caros y determinados epitelios, ayudando a su
control sintomtico e incluso a la remisin completa de la sintomatologa. En un
estudio de costobeneficio en Alemania se mostr que no slo existe mejora clnica del paciente, sino que disminuyen de forma significativa los gastos del tratamiento sintomtico (antihistamnicos sistmicos, locales, esteroides, etc.) en 10
aos en los pacientes tratados slo con medicamentos y en los tratados con inmunoterapia especfica.
La Organizacin Mundial de la Salud menciona que es el nico tratamiento
eficaz para modificar la historia natural de la enfermedad. En muchos estudios
existen pruebas de que puede frenar la marcha alrgica, disminuyendo la progresin a manifestaciones bronquiales del tipo del asma de componente alrgico.
Rinitis alrgica
39
Rinitis alrgica
(identificacin del alergeno)
Evitar el alergeno
Sntomas intermitentes
Leve
Sntomas persistentes
Moderada a severa
Bloqueador H1
oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante
Bloqueador H1
oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante
Esteroides nasales
Leve
Moderada a severa
Bloqueador H1 oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante
Esteroides nasales
Bloqueador H1 oral
Bloqueador H1
nasal
Descongestionante
Esteroides nasales
Valorar sistmicos
Revalorar en 4 semanas
Empeora o no mejora
Mejora;
minimizar
la dosis
Insistir en medidas
ambientales e inicio
de inmunoterapia
REFERENCIAS
1. Togias A: Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration. J Allergy Clin
Immunol 2003;111:11711183.
2. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N: Allergic rhinitis and its impact on asthma.
J Allergy Clin Immunol 2001;108:S147S334.
3. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C et al.: Perennial rhinitis: an independent risk factor
for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health
Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;104:301304.
4. Settipane RA, Lieberman P: Update on nonallergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86:494507.
40
(Captulo 4)
5. Van Rijswijk JB, Blom HM, Fokkens WJ: Idiopathic rhinitis, the ongoing quest. Allergy
2005;60:14711481.
6. Bresciani M, Paradis L, Des RA et al.: Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin
Immunol 2001;107:7380.
7. Verlato G, Corsico A, Villani S et al.: Is the prevalence of adult asthma and allergic rhinitis
still increasing? Results of an Italian study. J Allergy Clin Immunol 2003;111:12321238.
8. Guerra S, Sherrill DL, Martnez FD et al.: Rhinitis as an independent risk factor for adult
onset asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:419425.
9. Dixon AE, Kaminsky DA, Holbrook JT et al.: Allergic rhinitis and sinusitis in asthma:
differential effects on symptoms and pulmonary function. Chest 2006;130:429435.
10. Bousquet J, Annesi Maesano I, Carat F et al.: Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clin Exp Allergy 2005;35:728732.
11. Berry MA, Shaw DE, Green RH et al.: The use of exhaled nitric oxide concentration to
identify eosinophilic airway inflammation: an observational study in adults with asthma.
Clin Exp Allergy 2005;35:11751179.
12. Fokkens W, Lund V, Bachert C et al.: EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal
polyps executive summary. Allergy 2005;60:583601.
13. Lin RY, Clarin E, Lee M, Menikoff H et al.: Patterns of nasal eosinophilia in allergy clinic
patients as determined by swab and curette sampling. Allergy Asthma Proc 1997;18:221226.
14. De Marco R, Locatelli F, Cerveri I et al.: Incidence and remission of asthma: a retrospective
study on the natural history of asthma in Italy. J Allergy Clin Immunol 2002;110:228235.
15. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease
(COPD) and asthma. This official statement of the American Thoracic Society was adopted
by the ATS Board of Directors, November 1986. Am Rev Respir Dis 1987;136:225244.
16. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop report. Bethesda, National Institutes of Health, National
Heart, Lung, and Blood Institute, 2002. Publication No. 023659.
17. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ: WHO position paper: allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53:142.
18. Bachert C, van Cauwenberge P: The WHO ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on
Asthma) initiative. Chem Immunol Allergy 2003;82:119126.
19. Nelson H: Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol 2003;111:S793S798.
20. Passalacqua G, Guerra L, Pasquali M, Lombardi C, Canonica GW: Efficacy and safety
of sublingual immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:312.
21. Canonica GW: Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:
437448.
22. Compalati E, Penagos M, Passalacqua G et al.: Specific immunotherapy for respiratory
allergy: state of the art according to current metaanalyses. Ann Allergy Asthma Immunol
2009;102:2228.
23. Bruggenjurgen B, Reinhold T et al.: Costeffectiveness of specific subcutaneous immunotherapy in patients with allergic rhinitis and allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:316324.
5
Dermatitis atpica
Javier Gmez Vera, Alma D. Santiago Santos,
Carlos Lenin Pliego Reyes
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
La DA afecta de 2 a 5% de la poblacin general; entre 10 y 20% se presenta en
nios y de 1 a 3% en adultos. Existe una amplia variacin en la prevalencia en
diferentes partes del mundo, la cual se duplic o triplic en las ciudades industrializadas durante las pasadas tres dcadas.4
En los nios la DA se inicia en 45% durante los primeros seis meses de vida,
en 60% durante el primer ao y en 85% antes de los cinco aos de edad. En quienes inician antes de los dos aos los sntomas de la enfermedad tienen una persistencia en 20%, mientras que 17% pueden tener sntomas intermitentes a la edad
41
42
Edad
con DA
1 a 2 aos
(Captulo 5)
Curso de la DA
100%
3 aos
37%
4 aos
34%
5 aos
31%
6 aos
36%
7 aos
37%
Patrones de
la DA
Persistente
Intermitente
Remisin completa
Figura 51. Evolucin natural de la dermatitis atpica obtenida de un estudio prospectivo multicntrico de recin nacidos atpicos.
de siete aos;5 ms de 50% de los nios que inician antes de los dos aos no tienen
ningn signo de sensibilizacin por la inmunoglobulina E (IgE), pero llegan a
sensibilizarse durante el curso de la enfermedad.4 De los adultos con DA slo
16.8% tienen un inicio despus de la adolescencia.6,7 En la figura 51 se muestra
la evolucin natural de la DA.
Dermatitis atpica
43
El gen de la filagrina (FLG) en el cromosoma 1q21.3 codifica y expresa la filagrina, una protena que se encuentra normalmente en grandes cantidades en las
capas ms externas de la piel, en la que cumple la funcin de agregarse a la queratina y mantener unidos a sus filamentos; la mutacin en la prdida de dicha funcin conduce a una formacin deficiente de la denominada barrera cutnea, identificada en pacientes europeos y japoneses con DA. Asimismo, la presencia de
una mutacin de FLG en pacientes con DA de inicio temprano puede indicar una
propensin hacia el desarrollo de otra enfermedad atpica, como es el asma.10
CUADRO CLNICO
Las manifestaciones clnicas varan con la edad; se pueden definir tres etapas:
S Etapa del lactante (desde tres a cinco meses hasta los dos aos): predominan
las placas eritematosas que evolucionan con erosin y descamacin; las lesiones se observan en las mejillas y el mentn, respetando la zona perioral.
En muchos pacientes se ven afectadas la frente, los pabellones auriculares,
el cuero cabelludo, el cuello, el dorso de las manos y la zona de extensin
de las extremidades.
S Etapa infantil (entre 2 y 10 aos): las lesiones son ms eccematosas y flexural (delante de los codos y atrs de las rodillas) es lo ms significativo de
esta fase. Las lesiones son menos agudas, ms diseminadas y pueden afectar
a todos los pliegues. Son comunes las ppulas secas (con descamacin), la
liquenificacin, el eritema y edema periorbitario. Asimismo, se ven afectadas las zonas retroauricular (muchas veces con grietas e infeccin), perioral, dorso de manos, pies y nuca.
S Etapa de la adolescencia y la adultez: las lesiones consisten preferentemente en placas secas, liquenificadas e hiperpigmentadas en las reas de flexin
y alrededor de los ojos; pueden incluir la regin periareolar de las mamas.
En todas las etapas se acompaan de prurito, que es continuo durante el da
y empeora en la noche, causando prdida del sueo y una afectacin sustancial en la calidad de vida del paciente.
La caracterstica principal de esta enfermedad es la cronicidad y las recadas, que
conducen a una inflamacin cutnea; los disturbios en la funcin de la barrera
epidrmica culminan con resequedad en la piel. Las manifestaciones histolgicas
de las placas eccematosas agudas son el edema intercelular epidrmico (espongiosis) y un prominente infiltrado perivascular de linfocitos, monocitos macrfagos, clulas dendrticas y algunos eosinfilos en la dermis. En la fase crnica hay
44
(Captulo 5)
incremento del depsito de colgeno en la dermis y un infiltrado epidrmico dominado por macrfagos con eosinfilos y un escaso nmero de clulas T.11
FISIOPATOLOGA
La fisiopatologa involucra una serie compleja de interacciones entre las clulas
residentes y las clulas infiltrantes, orquestadas por citocinas proinflamatorias y
quimiocinas. Tambin una deficiencia de pptidos antimicrobianos podra contribuir a la colonizacin de infecciones por parte de organismos microbianos observados en la DA.12 Los fenotipos clnicos en la DA son resultado de interacciones complejas entre la susceptibilidad gentica del individuo, el ambiente, los
defectos en la funcin de la barrera cutnea y la respuesta inmunitaria local y sistmica.13
Se han delimitado dos formas de DA: la forma extrnseca (DAE), que se asocia
con una sensibilizacin mediada por la inmunoglobulina E (IgE) y afecta de 70
a 80% de los pacientes; y la forma intrnseca (DAI), que no tiene una sensibilizacin mediada por IgE e involucra de 20 a 30% de los pacientes. Ambas formas
se asocian con eosinofilia.9
En la DAE las clulas T de memoria expresan al receptor CLA (antgeno linfoctico cutneo), produciendo un incremento de los niveles de citocinas Th2, incluidas la IL4 y la IL13, que inducen un cambio (switching) de isotipos a IgE,
as como la IL5, que desempea un papel importante en el desarrollo y la sobrevida de los eosinfilos. Las clulas T CLA+ tambin producen niveles bajos de
interfern gamma (IFNg), una citocina Th1 que se distingue porque inhibe la
funcin de las clulas Th2. En la DAI se asocia con una menor produccin de
IL4 e IL13.14
La fase aguda de la DA se asocia en gran medida con la produccin de citocinas Th2, en especial IL4 e IL13. Mediante el cambio de isotipos hacia la sntesis de IgE y el aumento en la expresin de molculas de adhesin en las clulas
endoteliales, la IL5 citocina Th2 involucrada en el desarrollo y la sobrevida de
los eosinfilos predomina en la forma crnica de la enfermedad. La forma crnica tambin involucra a las citocinas del perfil Th1, como la IL12 y la IL18, as
como diferentes citocinas relacionadas en la remodelacin, como la IL11 y el
factor de crecimiento transformante beta 1.15
Dermatitis atpica
45
IgE y su receptor
En 80% de los pacientes adultos con DA la enfermedad se asocia con un incremento de los niveles de IgE, los cuales tambin muestran sensibilizacin contra
aeroalergenos y alimentos, o con una enfermedad alrgica respiratoria.
En la superficie de la piel lesionada de los pacientes con DA se encuentra un
incremento en la expresin del receptor IgE de alta afinidad (FceRI). Los alergenos penetran la epidermis a travs de la barrera cutnea daada y son tomados por
las molculas IgE, unidas al FceRI en las clulas dendrticas epidrmicas. Esto
conduce a una presentacin antignica eficiente a las clulas T y ms tarde a la
polarizacin de las clulas T vrgenes en las clulas Th1 o Th2.5
Superantgenos
Los superantgenos (SAg) son un grupo de protenas que inducen una gran respuesta inmunitaria, ya que se activan de 5 a 30% de los linfocitos y actan en concentraciones fentomolares; se unen tanto a los receptores de clulas T (TCR)
como al complejo principal de histocompatibilidad de clase II. Adems, no requieren procesamiento antignico por parte de las clulas presentadores de antgenos (CPA).
Los SAg son producidos por bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, micoplasmas, virus y parsitos. Entre los SAg producidos por Staphylococcus aureus se encuentran las clsicas toxinas A, B, C (variantes C1, C2 y C3), D
y E, y las de reciente descubrimiento G, H e I, as como la toxina del sndrome
de choque txico (TSST1).
Al presentarse esta alteracin en los pacientes con predisposicin a montar una
reaccin alrgica, se describi que la sensibilizacin alrgica a superantgenos de
Staphylococcus aureus incrementa la posibilidad de desarrollar una DA ms severa.
46
(Captulo 5)
Staphylococcus aureus
La supresin de la respuesta inmunitaria innata explica la colonizacin de S. aureus en ms de 90% de los pacientes con DA. El rascado incrementa la unin del
S. aureus a la piel, aumentando la inflamacin y la generacin de toxinas IgE especficas, que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Estas toxinas
actan como superantgenos induciendo proliferacin de clulas T independiente
de antgenos. La emergente resistencia al tratamiento local con glucocorticoides
se atribuye a estas enterotoxinas.9
DIAGNSTICO
Los criterios para el diagnstico por signos y sntomas desarrollados por Hanifin
y Rajka (cuadro 51) son ampliamente aceptados. Existen otros criterios, como
los de William y Burney (cuadro 52), los de la sociedad Americana de Dermatologa y los del grupo de trabajo del Reino Unido (UK); sin embargo, los anlisis
estadsticos encuentran una ventaja a favor de los criterios de Hanifin y Rajka
(sensibilidad de 96.4 y especificidad de 93.75%), en comparacin con los del
grupo de trabajo UK (sensibilidad de 86.14 y especificidad de 95.83%). Ms adelante se muestran dichos criterios.
As, el diagnstico es meramente clnico y la biopsia de piel slo es necesaria
para excluir otros diagnsticos.
Para investigar los factores que exacerban la DA se deben incluir historia clnica, pruebas sanguneas y pruebas cutneas especficas, y pruebas de reto, dependiendo del grado de enfermedad y de los factores involucrados (cuadro 53).2
El diagnstico diferencial ms importante se basa en las distintas formas de
eccema. El eccema en manos y pies se debe diferenciar de la psoriasis. Las infecciones por escabiosis tambin pueden ser consideradas.
En casos raros de nios, especialmente en las formas rebeldes al tratamiento,
se presenta sndrome de Netherton; en general en nios y adultos surgen deficiencias vitamnicas y malignidad, como linfoma cutneo/micosis fungoide.
Dermatitis atpica
47
Prurito
Criterios menores
Xerosis
48
(Captulo 5)
TRATAMIENTO
Los objetivos del tratamiento dirigidos a mejorar la calidad de vida del paciente
incluyen:
1. Aliviar los signos y sntomas.
2. Reducir las recurrencias.
3. Prevenir las exacerbaciones a largo plazo.
Cuadro 53. Criterios para el diagnstico de dermatitis atpica
(consenso de la Academia Americana de Dermatologa)
Criterios esenciales
La presencia de todos los factores es
suficiente para el diagnstico
Prurito
Cambios eccematosos con patrones especficos segn la edad: cara, cuello y superficie de extensin
de los miembros en lactantes y nios
Lesiones flexurales presentes o previas a cualquier
edad. Respeto por los pliegues axilares/inguinales
Criterios importantes
Estn presentes en la mayora de los
casos para avalar el diagnstico
Criterios asociados
Ayudan a sugerir el diagnstico
Xerosis
Queratosis pilaris. Ictiosis vulgaris, hiperlinearidad
palmar
Respuestas vasculares atpicas (p. ej., palidez facial,
dermografismo blanco, blanqueo retardado)
Acentuacin perifolicular/liquenificacin/prurigo
Cambios oculares/periorbitarios
Lesiones periorales/periauriculares
Dermatitis atpica
49
Infecciones
e infestaciones
Trastornos
congnitos
e inmunoi
deficiencias
Trastornos
metablicos
Caractersticas
Dermatitis seborreica
Dermatitis de contacto irritativa
Psoriasis
Pitiriasis rubra pilaris
Escamas micceas
Queratodermia palmoplantar color amarillo
anaranjado. Ppulas foliculares en la superficie de extensin de los miembros
Tneles. Epidemiologa y distribucin caracterstica de las lesiones
Escabiosis o sarna
Dermatoficias de la piel lampia
Sndrome de Netherton
Sndrome de WiskottAldrich
Sndrome de hperIgE
Inmunodeficiencia combinada
severa (deficiencia inmunitaria humoral y celular)
Acrodermatitis enteroptica (d- Dermatitis periorificial y acral, paroniquia, aloficit de zinc), fenilcetonuria
pecia, diarrea, dermatitis inespecfica, hipo(acumulacin de fenilalanina)
pigmentacin, cambios esclerodermiformes
Pelagra (dficit de niacina), dfi- Dermatitis de distribucin particular, diarrea,
cit de carboxilasas (dficit de
demencia, dermatitis eccematoide periorifiutilizacin de la biotina)
cial, alopecia, acidosis metablica, hiperamoniemia
Cuidados de la piel.
Identificacin y eliminacin de factores desencadenantes o agravantes.
Educacin.
Tratamiento especfico de las exacerbaciones.
Inmunomodulacin.
Futuros tratamientos.
50
(8.5)
45
18
45
(Captulo 5)
(8.5)
45
45
45
18
45
1
9
9
(6)
(6)
Figura 52. Evaluacin de A (extensin: numeracin), B (intensidad: ausente, leve, moderada y grave) y C (sntomas subjetivos, como prurito y prdida de sueo: evaluados
del 1 al 10). Con base en la puntuacin se establece un grado leve (menos de 25), moderado (de 25 a 50) y severo (ms de 50). Las cifras entre parntesis se utilizan para nios
menores de dos aos de edad.
Cuidados de la piel
Se recomienda realizar baos diarios, cortos, con agua tibia, utilizando sustitutos
de jabn o bien jabones cremosos, y agregar derivados de avena al agua del bao.
El secado se debe realizar sin frotar la piel del paciente. Inmediatamente despus
del bao hay que hidratar la piel con humectantes y emolientes.
El uso de emolientes constituye una estrategia de primera lnea en el manejo
de la DA. Su empleo debe ser permanente, solo o como complemento de las otras
teraputicas. La hidratacin debe ser repetida tan a menudo como sea necesario,
de preferencia con cremas o emulsiones que contengan lpidos, como ceramidas
y cidos grasos esenciales, extractos de avena o vitaminas, para obtener un mejor
resultado; tambin es de utilidad la vaselina.
Si la enfermedad es severa se puede requerir hidratacin continua mediante
compresas hmedas con la aplicacin simultnea de cremas humectantes.19
TRATAMIENTO TPICO
Corticoides
La efectividad de los corticoides tpicos en el tratamiento de la DA es indiscutible; constituyen el tratamiento especfico de primera eleccin. Se debe indicar la
Dermatitis atpica
51
menor potencia necesaria que sea capaz de controlar el brote. Cuando la reagudizacin mejora se disminuye la intensidad y la frecuencia de aplicacin del corticoide elegido y se contina con emolientes para evitar nuevos brotes y extender
el periodo libre de lesiones. Se encuentran disponibles en cremas, ungentos, lociones y geles. Se debe elegir el vehculo adecuado para la zona a tratar.
La potencia de los esteroides es clasificada por su poder para la vasoconstriccin o blanqueo cutneo; en general se recomienda el uso de esteroides de baja
y mediana potencia en cara y genitales. Los esteroides de baja potencia pueden
ser suficientes en cualquier rea del cuerpo en nios. La DA liquenificada requiere esteroides de mayor potencia durante tiempos prolongados.20
Su eficacia mejora si son aplicados inmediatamente despus del bao. En los
pacientes con DA severa se puede utilizar un tratamiento oclusivo a travs de
vendajes hmedos. Los efectos adversos del uso de corticoides incluyen telangiectasias, atrofia, despigmentacin y acn. La absorcin sistmica con alteracin del eje hipotlamohipofisariosuprarrenal se puede observar con el uso de
corticoides de mediana y alta potencia en superficies extensas. En el cuadro 55
se muestra la clasificacin en cuanto a potencia de los esteroides tpicos.21
En DA moderada a severa que no responde o presenta intolerancia al uso de
esteroides tpicos se emplea tacrolimus a 0.03% en menores de dos aos y a 0.1%
en mayores de 16 aos, mientras que en mayores de dos aos se utiliza pimecrolimus a 1%. Ambos reducen el prurito y mejoran el sueo; se administran dos veces
al da durante tiempos cortos; estn contraindicados en presencia de infeccin.
Potencia
Corticoide
Desonida a 0.05%
Hidrocortisona a 0.5 a 2.5%
52
(Captulo 5)
Antibiticos tpicos
La mupirocina y el cido fusdico estn indicados en el tratamiento de placas de
eccema sobreinfectadas y en el control del aumento de la colonizacin por Staphylococcus aureus. Se pueden utilizar solos o asociados con corticoides tpicos.
TRATAMIENTO SISTMICO
Tratamiento antimicrobiano
El uso de antibiticos sistmicos est indicado para infecciones bacterianas secundarias, principalmente S. aureus. Las cefalosporinas de primera y segunda generaciones o penicilinas semisintticas durante 7 a 10 das son efectivas.
Las infecciones de la piel por virus herpes simple representan una complicacin severa que pone en peligro la vida del paciente; requieren antivirales sistmicos para su tratamiento con aciclovir u otros agentes (p. ej., valaciclovir).
El uso de antifngicos necesita una mayor valoracin, ya que los resultados
del tratamiento con ketoconazol sistmico han sido contradictorios.
Corticoides sistmicos
Los pacientes con DA que presentan exacerbaciones o enfermedad severa podran beneficiarse con ciclos cortos de esteroides sistmicos, pero su uso en nios
debe ser evitado,2 as como el uso de otros inmunosupresores, como ciclosporina,
azatioprina, micofenolato e interfern gamma, limitados por sus efectos adversos
y usualmente reservados para pacientes con enfermedad grave que no responden
a otras medidas.20
Inmunoterapia
La hiposensibilizacin no es un instrumento establecido para el tratamiento de
la DA, aunque el beneficio clnico mostrado en estudios clnicos controlados con
placebo muestra una eficacia consistente.22 Muchas veces es utilizada en la prctica del alerglogo principalmente con un adyuvante de extracto bacteriano.
Dermatitis atpica
53
Antihistamnicos
Se carece de evidencia para el uso de antihistamnicos en el tratamiento de la DA;
sin embargo, el empleo de antihistamnicos sedantes se recomienda para el prurito intenso que ataca por las noches, alterando el sueo del paciente.
Luz ultravioleta
Los estudios clnicos aleatorizados muestran que la luz ultravioleta es benfica
para la DA durante periodos cortos. No obstante, se han reportado eventos adversos, como quemaduras e incremento del prurito, as como el riesgo de carcinognesis con su administracin durante tiempos prolongados. Es por ello que representa una segunda o tercera lnea de tratamiento.
Inmunomoduladores e inmunosupresores
La ciclosporina A produce una reduccin en los niveles de citocinas proinflamatorias, como la IL2 y el IFNg. Los estudios multicntricos muestran un beneficio tanto en nios como en adultos, aunque se observan recadas despus de suspender el medicamento. Sus efectos secundarios limitan su uso a los pacientes
con enfermedad refractaria al tratamiento.
El uso de azatioprina en la DA slo ha sido evaluado en reportes de casos; no
hay estudios sustentables que la recomienden. Debido a sus efectos secundarios,
como mielosupresin, hepatotoxicidad, alteraciones gastrointestinales, incremento en la susceptibilidad de infecciones y posible desarrollo de cncer de piel,
su uso es restringido y no recomendado.
La talidomida ha mostrado efectos modestos; se indica principalmente en pacientes con enfermedad refractaria.
Opciones de tratamiento
Factor de transferencia
El efecto del factor de transferencia como tratamiento inmunomodulador en la
dermatitis atpica se debe a su capacidad para desbloquear a los linfocitos T,
responsables de la inmunidad celular.
Tambin tiene un claro efecto modulador en los enfermos alrgicos al virar la
respuesta Th2 a Th1.23 El estudio realizado por los autores23 recopila siete estu-
54
(Captulo 5)
CONCLUSIONES
La dermatitis atpica generalmente es el inicio de todo un cortejo de manifestaciones alrgicas subsecuentes; en muchas ocasiones incluso se convierte en un
padecimiento incapacitante por el prurito intenso y las lesiones subsecuentes. El
diagnstico es fundamentalmente clnico y debe ser sospechado por el mdico
ante un paciente con antecedente de atopia. As, un adecuado abordaje redundar
en una mejora de las condiciones generales del paciente, ya que se cuenta con
un arsenal teraputico con un adecuado perfil de seguridad que, sobre todo, puede
tener una repercusin directa en evitar el desarrollo de otras manifestaciones alrgicas.
REFERENCIAS
1. Mndez NH, Romn MP, Leal FD, Herrera SA et al.: Enfermedades coexistentes en pacientes asmticos alrgicos. Estudio de 100 casos. Rev Alerg Mex 2004;51(4):130133.
2. Akdis CA, Akdis M, Bieber T et al.: Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American
Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. J Allergy
Clin 2006;118:152169. Erratum, J Allergy Clin Immunol 2006;118:724.
3. Bennister MJ, Freeman S: Adultonset atopic dermatitis. Australas J Dermatol 200;41:
225228.
Dermatitis atpica
55
4. Lipozencic J, Wol R: Atopic dermatitis: an update and review of the literature. Dermatol
Clin 2007;25:605612.
5. Illi S, von Mutius E, Lau S, Nickel R, Gruber C et al.: The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;
113:925931.
6. Williams HC, Strachan DP: The natural history of childhood eczema: observations from
the British 1958 Birth Cohort Study. Br J Dermatol 1998;139:834839.
7. Ozkaya E: Adultonset atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;52:579578.
8. Novak N, Bieber T: Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003;112:252262.
9. Bieber T: Atopic dermatitis mechanisms of disease. N Engl J Med 2008;358:14831494.
10. Nomura T, Sandilands A, Akiyama M et al.: Unique mutations in the filaggrin gene in
Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol
2007;119:434440.
11. Lugovic L, Lipozencic J, Jakic RJ: The role of adhesion molecules in atopic dermatitis.
Acta Dermatovenerol Croat 2006;14:27.
12. Boguniewicz M, Leung DYM: Atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117(2):
S475S479.
13. Leung DYM, Boguniewicz M, Howell M, Nomura I, Hamid Q: New insights into atopic
dermatitis. J Clin Invest 2004;113:651657.
14. Novak N, Bieber T, Leung DYM: Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J
Allergy Clin Immunol 2003;112(Suppl):S128S139.
15. Toda M, Leung DYM, Molet S, Boguniewicz M, Taha R et al.: Polarized in vivo expression of IL11 and IL17 between acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin Immunol
2003;111:875881.
16. Hudson TJ: Skin barrier function and allergic risk. Nat Genet 2006;38:399400.
17. Neis MM, Peters B, Dreuw A et al.: Enhanced expression levels of IL31 correlate with
IL4 and IL13 in atopic and allergic contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:
930937.
18. European Task Force on Atopic Dermatitis: Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD Index (consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis). Dermatology 1993;186:2331.
19. Consenso Nacional de Dermatitis Atpica, Argentina 2004.
20. Hywel CW: Atopic dermatitis. N Engl J Med 2005;352:23142324.
21. Beltrani SV, Barsanti FA, Bielory L: Effects of glucocorticosteroids on the skin and eye.
Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:557580.
22. Bindslev JC, Ballmer WBK, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C et al.: Standardization of
food challenges in patients with immediate reactions to foods: position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59:690697.
23. Flores SG, Gmez VJ, Orea SM: Factor de transferencia como inmunomodulador especfico en el tratamiento de la dermatitis atpica moderada a severa. Rev Alergia Mx 2005;52
(6):215220.
24. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab. J Am Acad Dermatol 2006;54:
6872.
25. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol
2006;55:168170.
26. Efficacy of antiIgE therapy in patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2006;
55:168171.
56
(Captulo 5)
6
Dermatitis de contacto
Esther Guevara Sangins, Leticia Boeta ngeles,
Rosa Mara Lacy Niebla
DEFINICIN
La dermatitis de contacto es la reaccin inflamatoria de la piel que resulta de la
exposicin a diversas sustancias. Esta reaccin inflamatoria se puede producir
por dos mecanismos principales: el dao directo a los tejidos producido por agentes irritantes (cidos o lcalis), conocido como dermatitis de contacto irritativa
(DCI), o bien por una reaccin inflamatoria mediada inmunitariamente, conocida
como dermatitis de contacto alrgica (DCA).
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia en la poblacin general vara de 1.7 a 10.6%. Constituye de 5 a
10% de las consultas dermatolgicas. Afecta a todas las razas, aunque la negra
es ms resistente, y se presenta en ambos sexos, con un ligero predominio por el
sexo femenino.
Se reporta una frecuencia de 5 a 9% en los hombres y de 13 a 15% en las mujeres. Como enfermedad ocupacional puede ocurrir entre 30 y 80% de las enfermedades ocupacionales de la piel.
Los dermatlogos y mdicos del trabajo del Reino Unido estiman una incidencia anual de dermatitis de contacto ocupacional de 1.3 por cada 10 000 trabajadores, con un impacto econmico importante y una prdida de cuatro millones de
57
58
(Captulo 6)
ETIOPATOGENIA
Es producida por cualquier sustancia aplicada sobre la piel; en algunos casos las
sustancias son depositadas en la piel por partculas suspendidas en el aire, lo cual
se conoce como dermatitis aerotransportada.
Existen dos mecanismos por los cuales se puede producir la dermatitis de contacto: por accin y dao directo sobre la piel por sustancias irritantes, conocida
como dermatitis de contacto por irritantes primarios, dermatitis venenata o dermatitis de contacto irritativa. El segundo mecanismo involucra una reaccin inmunitaria principalmente de hipersensibilidad tarda tipo IV, conocida como dermatitis de contacto alrgica, y en menor proporcin una reaccin inmunitaria tipo
I, conocida como urticaria de contacto.
En la DCI el dao a la piel se produce dependiendo de la susceptibilidad individual, las caractersticas fisicoqumicas de las sustancias pH (acidez y alcalinidad), la concentracin y el tiempo de exposicin; un irritante fuerte siempre daar
la piel de cualquier individuo desde el primer contacto, por ejemplo, el cido clorhdrico a saturacin; la sustancia que es un irritante dbil causa irritacin por efecto
acumulativo y por accin repetida y prolongada, por ejemplo, los detergentes.
El cido clorhdrico, el cido fluorhdrico, el hidrxido de sodio y el hidrxido
de potasio son irritantes primarios comunes de la industria qumica. El amoniaco
en heces y orina (que producen dermatitis del rea del paal), los cidos orgnicos
encontrados en vegetales (como la ortiga) o animales celenterados (como las medusas), los productos industriales, los tintes plsticos, los limpiadores, los disolventes, las resinas y los medicamentos (como el permanganato de potasio, la violeta de genciana, el mercurio contenido en el MerthiolateR y el timerosal)
tambin pueden inducir DCA.
La dermatitis por sensibilizacin o alrgica depende de varios factores. En la
susceptibilidad del individuo en donde se han demostrado alteraciones en genes
de sustancias inflamatorias, como las citocinas, se requiere sensibilizacin previa
Dermatitis de contacto
59
con una sustancia de bajo peso molecular, conocida como hapteno, que al interactuar con protenas de la piel funciona como antgeno, despertando una respuesta
inmunitaria de piel. La respuesta inmunitaria se desencadena despus de que el
antgeno formado es procesado por las clulas de Langerhans y viaja hasta los
ganglios linfticos regionales, donde se presenta a los linfocitos T en la zona paracortical. Los linfocitos T, mediante una serie de respuestas con produccin de
citocinas, envan seales para que se guarde la memoria y cuando el individuo
se vuelva a exponer a la misma sustancia se monte una respuesta inmunitaria de
memoria, produciendo inflamacin en la zona nuevamente expuesta. Esta sensibilizacin hace que proliferen clulas T efectoras y con memoria.
El papel de cualquier hapteno en la DCA depende de su estructura qumica tridimensional, su lipofilidad y su afinidad de unin a protenas.
Este proceso se lleva a cabo entre 18 y 96 h y se conoce como fase de induccin
y elicitacin; es una reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas. Los linfocitos T sensibilizados reconocen alergenos, lo que origina una transformacin
blstica y proliferacin clonal con liberacin de mediadores de la inflamacin;
las clulas que participan en esta serie de reacciones son clulas de Langerhans,
linfocitos, neutrfilos, monocitos y basfilos. Puede haber reaccin cruzada con
productos relacionados. Otras clulas que se ha identificado que tienen cierta accin durante la inflamacin son los queratinocitos, pues se ha demostrado que
pueden producir citocinas, clulas B, clulas natural killer y Treg.
Clulas de Langerhans
Son el componente central del sistema inmunitario en el epitelio epidrmico; se
conocen como clulas dendrticas, y fueron descubiertas por Paul Langerhans en
1868; su principal funcin es procesar y presentar antgenos, y expresar molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II y molculas de adhesin
intercelular (ICAM1). Una vez que procesan los antgenos retraen sus dendritas
de los espacios intercelulares entre los queratinocitos y migran a los ganglios linfticos, para lo cual los queratinocitos liberan IL1a y TNFa. Despus de la exposicin a un hapteno la densidad de las clulas de Langerhans disminuye 50%
en 24 h debido a su migracin. Despus de este proceso las clulas de Langerhans
(CL) maduran y se vuelven ms eficientes como clulas presentadoras de antgenos. La expresin de las molculas de superficie es importante para la activacin
y proliferacin eficiente de las clulas T en los ganglios. Estas clulas T circulan
por el cuerpo durante la fase de elicitacin y llegan al epitelio para responder a
60
(Captulo 6)
Dermatitis de contacto
61
Son factores de predisposicin y agravantes la humedad, sudoracin, la higiene personal deficiente, la exposicin a radiacin ultravioleta (UV), el trauma fsico, la regin anatmica, la oclusin y la predisposicin gentica. An est en
controversia si la atopia es un factor de predisposicin o no; segn Spiewak, esto
ltimo se ha generado por la diferencia en los criterios utilizados en los estudios
para comparar atpicos contra sujetos sanos; en su estudio no hay mayor predisposicin entre los atpicos para el desarrollo de DCA.
CUADRO CLNICO
Tanto la DCI como la DCA se pueden presentar en forma aguda o crnica y pueden variar en intensidad o gravedad. La forma aguda es ms frecuente en la DCI,
62
(Captulo 6)
Figura 61. Dermatitis de contacto alrgica ocasionada por el nquel; es posible observar ppulas y eritema en la zona de contacto de la hebilla de la correa del reloj.
y la crnica en la DCA, dependiendo de la exposicin al agente causal. La dermatitis aguda se manifiesta por eritema, ppulas (figura 61), inicialmente microvesculas hasta formar ampollas, y descamacin hasta un verdadero eccema (piel
llorosa) con exudado importante (figura 62). La dermatitis crnica se manifiesta
por eritema, engrosamiento de la piel, descamacin y acentuacin en los pliegues
cutneos, cuadro conocido como liquenificacin (figura 63).
Dermatitis de contacto
63
Ambas reacciones generalmente se limitan al sitio de aplicacin del contactante; sin embargo, la aplicacin repetida de un alergeno puede producir un fenmeno conocido como IDE, en el que se presentan lesiones a distancia del sitio
original de aplicacin del contactante. Por otra parte, las dermatitis aerotransportadas se pueden presentar en forma diseminada o generalizada dependiendo de
las zonas de depsito de partculas suspendidas en el aire.
Las reacciones de fototoxicidad (figura 64) y fotoalergia se limitan a la zona
de aplicacin del contactante y de exposicin solar; orienta mucho hacia el diag-
Figura 64. Reaccin de fototoxicidad a una crema con piroxicam posterior a exposicin solar.
64
(Captulo 6)
Dermatitis de contacto
65
Figura 67. Dermatitis en el rea del paal, con eritema, edema y erosiones.
66
(Captulo 6)
DIAGNSTICO
La historia clnica completa con una exploracin que detalle la topografa, el tipo
de lesiones y la anamnesis adecuada con el antecedente de contacto orientan mucho hacia el diagnstico. La profesin es muy importante, sobre todo en los casos
en los que las manos estn afectadas. Es muy importante el interrogatorio de materiales y productos que se manipulan durante el trabajo, as como los hbitos y las
aficiones. El interrogatorio debe ser fino y persistente; con frecuencia las personas olvidan o niegan la aplicacin de sustancias, porque no creen que un remedio
naturista o un medicamento pueden enfermar. En algunos pacientes es necesario
hacer estudios complementarios para un diagnstico certero y la identificacin
del contactante, en especial en los pacientes con exposicin a varias sustancias;
este aspecto es de gran importancia, sobre todo en la medicina laboral.
Pueden ser diagnsticos diferenciales la dermatitis seborreica, la dishidrosis
y las tias, las cuales se pueden excluir mediante estudios complementarios.
La dermatitis de contacto por irritantes primarios se presenta desde el primer
contacto; depende de la concentracin de la sustancia y del tiempo de permanencia, generalmente es una dermatitis aguda, no hay factores inmunitarios involucrados, no hay IDE y no hay transferencia pasiva.
La dermatitis de contacto alrgica no se presenta en todas las personas, no aparece desde la primera vez, requiere sensibilizacin inmunitaria, no depende de
la concentracin de la sustancia ni del tiempo de permanencia, es mediada por
linfocitos T, puede haber IDE y hay transferencia pasiva.
Dermatitis de contacto
67
Datos histopatolgicos
En la dermatitis aguda se observa edema intercelular, conocido como espongiosis, que puede evolucionar a la prdida de cohesin en las uniones intercelulares
(desmosomas), con la consecuente formacin de vesculas o ampollas, dependiendo del grado de gravedad. En la dermis se observa un infiltrado inflamatorio
con predominio de linfocitos y eosinfilos (figura 69).
En los casos de dermatitis crnica se observa engrosamiento de la capa crnea
(hiperqueratosis), acantosis y aumento del nmero de capas de queratinocitos en
la epidermis; en la dermis se observa edema e infiltrado inflamatorio mixto de
linfocitos y polimorfonucleares, y algunos eosinfilos.
En la dermatitis de contacto por irritantes la histopatologa vara segn el grado de dao producido por sustancias irritantes, que van desde la espongiosis leve
68
(Captulo 6)
Dermatitis de contacto
69
TRATAMIENTO
El punto ms importante es evitar el contacto con el agente que ocasion la dermatitis.
En el caso de la dermatitis aguda eccematosa su sugiere el uso de fomentos
secantes dos veces al da durante cinco minutos, ya sea con agua de manzanilla,
solucin de Burow (acetato de calcio y sulfato de zinc; diluir un sobre en 1 L de
agua fra hervida) o solucin de sulfato de cobre a 1% (diluir 1 g de sulfato de
cobre en 1 L de agua fra y hervida).
Aplicar corticosteroides tpicos de mediana potencia (mometasona, desonida,
prednicarbato, metilprednisolona, acetnido de fluocinolona o fluticasona) dos
veces al da, para ayudar a disminuir la inflamacin y el prurito.
En el tratamiento de la DC se ha demostrado la eficacia tpica de los inhibidores de calcineurina, como pimecrolimus y tacrolimus en diferentes concentraciones; sin embargo, no hay que olvidar su potencial irritativo.
Los antihistamnicos H1 ayudan a controlar el prurito. Para evitar el rascado
durante el sueo se prefieren los sedantes, como la clorfeniramina en dosis de 4
mg cada ocho horas y la hidroxicina en dosis de 10 a 25 mg cada ocho horas. Se
prefieren los no sedantes o de segunda generacin durante el da, como la loratadina en dosis de 10 mg cada 24 h, la fexofenadina en dosis de 120 a 180 mg cada
24 h y la levocetirizina en dosis de 5 mg cada 12 h.
70
(Captulo 6)
PRONSTICO
El pronstico de las DCI y la DCA es bueno en tanto se evite la exposicin a los
agentes causales. Si esto no sucede, pueden evolucionar a una dermatitis crnica
de difcil manejo que muy rara vez pone en riesgo la vida del paciente; sin embargo, puede limitar mucho su calidad de vida, sobre todo en el aspecto laboral. Es
importante explicarle a los pacientes que la DCA se presentar siempre que se
expongan a la sustancia causal, aun despus de una remisin por varios aos.
REFERENCIAS
1. English J: A color handbook of occupational dermatology. Appleton & Lange, 1998:1
119.
2. Ancona A: Dermatitis de contacto en PAC. Dermatosis Reaccionales 2000;3:718.
3. Mowad C, Marks J: Allergic contact dermatitis. En: Bolognia J, Jorizzo J, Rapini R: Dermatology. Mosby, 2003:227240.
4. Cohen D, Bassiri Tehrani S: Irritant contact dermatitis. En: Bolognia J, Jorizzo J, Rapini
R: Dermatology. Mosby, 2003:241249.
5. Arenas R: Dermatitis por contacto. En: Arenas R: Dermatologa. Atlas, diagnstico y tratamiento. 3 ed. McGrawHill, 2005:4044.
6. Garca BB, Garca PA: Dermatitis por contacto. En: Torres LV, Camacho F, Mihm M et
al.: Dermatologa prctica iberolatinoamericana. Atlas, enfermedades sistmicas asociadas y teraputica. Mxico, Nieto, 2005:394405.
7. Timothy M, Gaspari A: Contact dermatitis. En: Adkinson: Middlentons allergy: principles and practice. 7 ed. Mosby, 2008:11051113.
8. Sal A: Lecciones de dermatologa. 15 ed. Mxico, Mndez, 2008:400416.
9. Durn McKinster C: Dermatitis de contacto. En: Ruiz MR, Tamayo SL, Durn MC et al.:
Dermatologa en la consulta peditrica. Diagnstico y tratamiento. 2 ed. Editores de Textos Mexicanos, 2008:5965.
Dermatitis de contacto
71
10. Weedon D: Irritant contact dermatitis and allergic contact dermatitis. En: Skin pathology.
2 ed. Elsevier Science, 2002;103107.
11. Gum J: Eyelid dermatitis: experience in 203 cases. J Am Acad Dermatol 2002;47:755765.
12. English J: Current concepts of irritant contact dermatitis. Accup Environ Med 2004;61:
722726.
13. Rodrguez SM, Oyanguren J, Conde SL: La tcnica de prick test en la consulta de dermatologa. Piel 2004;19:276280.
14. Seidenari S, Giusti F, Pepe P et al.: Contact sensitization in 1 094 children undergoing
patch testing over a 7 year period. Pediatr Dermatol 2005:22;15.
15. Brown T: Strategies for prevention: occupational contact dermatitis. Occup Med 2004;54:
450457.
16. Maulen C, Hemanz J: Dermatosis perineales frecuentes en la infancia. Piel 2004;19:90
96.
17. Ratn J, Lasa O, Daz J: Dermatitis de contacto por plantas medicinales. Piel 2004;19:
490502.
18. Mark B, Slavin R: Allergic contact dermatitis. Med Clin N Am 2006;90:169185.
19. Lzaro TA, Snchez SM, Prado SM: Dermatitis de contacto en la infancia: 10 aos de experiencia (19922001). Piel 2004;19:287290.
20. Castillo MR, Bosch GR: Dermatosis perianales. Piel 2004;553561.
72
(Captulo 6)
7
Alergia al ltex
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
INTRODUCCIN
El nmero de consultas de los individuos con reacciones alrgicas y no alrgicas
al ltex ha ido en aumento. Las reacciones relacionadas con la exposicin a este
material abarcan tres amplias categoras: dermatitis irritativa (que se relaciona
con la sequedad de la piel), dermatitis de tipo alrgico (hipersensibilidad tipo IV
que se relaciona ms frecuentemente con los algunos componentes que actan
como aceleradores y no aceleradores de la goma del ltex) y alergia al ltex natural (hipersensibilidad tipo 1). La ltima se puede manifestar como dermatitis de
contacto, rinoconjuntivitis, asma y de vez en cuando reacciones graves, como la
anafilaxia. Es as como la alergia a los componentes naturales del ltex es la preocupacin ms seria de los trabajadores de la salud, ya que existen reportes de prevalencia hasta en 12% de los mismos con diversas manifestaciones clnicas, que
van desde rinoconjuntivitis (6%) hasta asma profesional (de 10 a 18%).
La alergia a este material ha crecido sustancialmente, dado el mayor uso de
guantes del ltex y la deteccin oportuna basada en diversos estudios diagnsticos a finales de la dcada de 1980 y principios de la de 1990.
EPIDEMIOLOGA
El predominio de la sensibilizacin al caucho natural entre los trabajadores mdicos se extiende de 5 a 17%, segn lo estimado por pruebas de prick o la medicin
de anticuerpos especficos de inmunoglobulina E (IgE).
73
74
(Captulo 7)
Los guantes pueden tener dentro del talco aplicado para su utilizacin pequeas partculas de ltex que los hacen ms antignicos; existen pruebas de que al
disminuir las partculas pulverizadas derivadas del ltex en los guantes disminuyen significativamente la sensibilizacin y las reacciones adversas en personas
previamente sensibles, hasta llegar a presentarse slo en 0.6%. Sin embargo, evitar la exposicin a los componentes de la goma natural no evita por completo los
problemas de salud, puesto que se han reportado casos de cruces antignicos con
algunos alimentos y otros productos que pueden contenerlo (pinturas, globos,
preservativos, calzado, etc.).
FISIOPATOGENIA
El ltex se deriva del citosol de las clulas lactferas del rbol Hevea brasiliensis;
es un polmero de sntesis intracelular, llamado caucho natural, formado por varias protenas, las que explican aproximadamente 2% de la presencia de savia
cruda e incluyen los antgenos responsables de causar la sensibilizacin a la goma
natural. Durante la produccin de objetos de goma se aaden retardadores, aceleradores, antiozonantes, conservadores, plastificadores y antioxidantes que constituyen de 2 a 3% del producto y son los responsables de las respuestas irritativas.
A la fecha se han identificado ms de 240 polipptidos, de los cuales en 60 se
ha comprobado su antigenicidad; 80% de los individuos sensibilizados con reacciones de hipersensibilidad tipo 1 presentan IgE especfica a Hevb1, Hevb2,
Hevb3, Hevb4, Hevb5 y Hevb6, que tienen un peso molecular de 14 a 57 kD; todos ellos son determinantes mayores.
CUADRO CLNICO
El cuadro clnico de la alergia al ltex es variado. Debido a la sensibilizacin por
va cutnea el paciente puede presentar urticaria en las zonas de contacto, caracterizada por prurito localizado, eritema y aumento de volumen en las manos luego
de la exposicin a los guantes; se puede presentar tambin en la boca, sobre todo
en los nios (inflar globos), y en los genitales, en el caso de los adultos que utilizan preservativos.
Como se explic, existe cierto grado de pulverizacin de protenas del ltex
mezcladas en el talco que se les adiciona a los guantes, lo cual permite que exista
una sensibilizacin y manifestaciones en las vas respiratorias, como rinoconjuntivitis o asma laboral. Los sntomas nasales y oculares pueden preceder la aparicin del asma por varios meses o aos.
Alergia al ltex
75
El cruce antignico de los componentes del ltex con ciertos alimentos es bien
conocido; se sabe que 70% de los pacientes con alergia al ltex tienen IgE especficas contra diversas frutas, pero se estima que slo 43% de ellos presentan reacciones al consumirlas. Entre las frutas que se ha descrito que pueden tener cruce
antignico destacan el pltano y la pia (profilinas de 14 kD con una homologa
entre 71 y 84 con la profilina del ltex Hevb8). Por otra parte, el aguacate comparte una homologa mayor de 70% con el Hevb11; otros frutos relacionados son la
castaa, el kiwi, el meln, la sanda, la cereza y el tomate. Los sntomas que aparecen despus del consumo de estas frutas varan desde prurito y edema de la mucosa de los labios y la orofaringe (sndrome perioral) hasta urticaria, angioedema
o choque anafilctico en raros casos.
La dermatitis de contacto, ya sea irritativa o mediada por hipersensibilidad
tipo IV, es una reaccin observada con frecuencia. Las manifestaciones clnicas
se caracterizan por eritema, prurito, edema perilesional, fisuras y descamacin
fina en las reas de contacto. Ante la exposicin repetida pueden aparecer liquenificacin e hiperpigmentacin de las zonas expuestas. Es importante destacar
que en casos de hipersensibilidad tipo IV la reaccin no se presenta inmediata,
sino hasta 48 h despus del contacto; la de tipo irritativo se puede presentar minutos despus de la exposicin y est representada con frecuencia por irritacin mecnica o por el pH alcalino de los guantes con polvo lubricante, as como la reaccin tipo IV est frecuentemente asociada a ciertos haptenos, como el Thiurams,
los carbamatos, el benzotiazol y los fenoles.
Se calcula que las reacciones anafilcticas debidas al ltex son la segunda causa de anafilaxia durante la anestesia general. El cuadro clnico se caracteriza por
urticaria generalizada, angioedema, edema de glotis, broncoespasmo con dificultad respiratoria severa e hipotensin. Los grupos de riesgo a esta reaccin son los
trabajadores de la salud alrgicos al ltex con IgE elevada para alguno de sus
componentes, los individuos con antecedentes familiares de atopia aun sin el
diagnstico de alergia al ltex, as como los nios y las mujeres que precisan cirugas repetitivas para correccin de espina bfida o procedimientos ginecoobsttricos, respectivamente. Tambin se han registrado reacciones anafilcticas por el
uso de sondas o catteres que contienen ltex, as como la exposicin a alimentos
con grandes cantidades de sus alergenos (manipulacin y preparacin de los alimentos con guantes de ltex en algunos restaurantes).
DIAGNSTICO
Es importante establecer el diagnstico de alergia al ltex de manera temprana,
para evitar probables complicaciones mayores, como es el choque anafilctico
76
(Captulo 7)
durante procedimientos quirrgicos o invasivos con sondas o catteres que contienen ltex, ya que en la actualidad existen mas de 40 000 artculos que incluyen
este material dentro de su composicin.
Existen diversas pruebas para comprobar el diagnstico una vez que se tiene
la sospecha clnica brindada por los datos recabados en el interrogatorio y la exploracin fsica del paciente afectado. Entre esos procedimientos se encuentran
las pruebas cutneas con el mtodo de prick, que tienen una sensibilidad de 95%
y utilizan alergenos o determinantes mayores del ltex. La medicin de la respuesta cutnea se puede realizar con pruebas intradrmicas, aunque est entrando
en desuso, debido a su alta frecuencia de reacciones serias adversas, as como de
falsos positivos. El diagnstico de sndrome perioral por cruce antignico a frutas
puede ser corroborado mediante la prueba cutnea de prick con alergenos estandarizados o bien con el mtodo conocido como prickprick. Si existe evidencia
de hipersensibilidad tipo IV se debern realizar las pruebas de parche con lectura
a las 48 y a las 72 h.
Los estudios in vitro an tienen una sensibilidad menor a las pruebas cutneas
directas (50 a 80%, segn reportan diversas series). Se llegan a presentar 20% de
falsos positivos debido al cruce antignico con diversas frutas; sin embargo, los
ttulos de anticuerpos IgE contra alguno de los alergenos del ltex debern ser tomados en cuenta como factor de riesgo de reacciones adversas serias durante un
proceso quirrgico.
Las pruebas de provocacin constituyen la regla de oro en los casos de rinoconjuntivitis o asma laboral; no obstante, son riesgosas y no estn internacionalmente estandarizadas. Estas pruebas consisten en la exposicin controlada al
ltex por la va en que se estn presentando los datos de sensibilizacin (colocacin de guante si es cutnea, con un control de guante de vinilo contralateral, o
bien exposicin al polvo de los guantes en pequeas cantidades, y realizacin de
pruebas de funcionamiento pulmonar, midiendo la probable variacin del VEF1)
(figura 71).
TRATAMIENTO
Los individuos con hipersensibilidad tipo I o IV al ltex debern evitar como primer medida de prevencin primaria la exposicin al alergeno, as como conocer
todos los productos que pudieran contener dicho material.
La premedicacin con antihistamnicos y corticosteroides no logra evitar la
ocurrencia de reacciones anafilcticas, por lo que no est recomendada. Por otra
parte, la inmunoterapia de desensibilizacin, aunque ya ha sido utilizada en algunos pases, hasta el momento no ha demostrado una adecuada seguridad para su
uso extensivo, aunque los resultados por el mtodo sublingual son alentadores.
Alergia al ltex
Ocupacin (personal
de salud o exposicin
continua al ltex de
algn producto). Historia
cutnea, oral, nasal
o respiratoria baja de
sntomas a la
exposicin al ltex
Reaccin inmediata
(5 a 20 min) al uso
de guantes,
preservativos u
otros productos
con ltex
S
77
Pruebas cutneas
por mtodo de
prick a
determinantes
mayores de ltex
Presenta tambin
sntomas de
sndrome perioral
Agregar pruebas
cutneas por
mtodo de prick
a alimentos como
pltano, aguacate,
kiwi, cereza
y tomate
Sntomas drmicos
localizados que no
aparecen de manera
inmediata, pudiendo
hacerlo hasta 48 h
despus de la
exposicin al ltex o
algn producto que
lo contenga
Realizar pruebas
de parche +
hipersensibilidad
tipo IV
probable reaccin
irritativa
Rinoconjuntivitis o
asma laboral
relacionada con la
exposicin al ltex
Pruebas cutneas
(prick)
Medicin de IgE
especfica
Pruebas de
provocacin
controlada
Alergia al ltex
Evitar contacto
No
Es personal de salud?
78
(Captulo 7)
Los trabajadores de la salud debern utilizar guantes sin talco o sin lubricantes,
para evitar as la mayor alergenicidad, o bien utilizar guantes libres de ltex (vinilo, neopreno, guayule, etc.), as como evitar preservativos comerciales que lo
contengan (utilizar materiales como poliuretano). Siempre es recomendable utilizar brazaletes que identifiquen a los sujetos con alergia al ltex u otros compuestos (figura 72).
REFERENCIAS
1. Yunginger JW: Natural rubber latex allergy. En: Middleton E et al.: Allergy principles &
practice. Filadelfia, Mosby, 1998:10731078.
2. Turjanmaa K: Incidence of immediate allergy to latex gloves in hospital personnel. Contact Dermatitis 1987;17:270275.
3. Yassin MS, Lierl MB, Fischer TJ et al.: Latex allergy in hospital employees. Ann Allergy
1994;72:245249.
4. Liss GM, Sussman GL, Deal K et al.: Latex allergy: epidemiologic study of 1 351 hospital
workers. Occup Environ Med 1997;54:335342.
5. Hunt LW, Boone Orke JL, Fransway AF et al.: A medicalcenterwide, multidisciplinary approach to the problem of natural rubber latex allergy. J Occup Environ Med 1996;38:
765770.
6. Heilman DK, Jones RT, Swanson MC et al.: A prospective, controlled study showing that
rubber gloves are the major contributor to latex aeroallergen levels in the operating room.
J Allergy Clin Immunol 1996;98:325330.
7. Mitakakis TZ, Tovey ER, Yates DH et al.: Particulate masks and nonpowdered gloves
reduce latex allergy inhaled by healthcare workers. Clin Exp Allergy 2002;32:11661169.
8. Tarlo SM, Sussman G, Contala A, Swanson MC: Control of airborne latex by use of powderfree latex gloves. J Allergy Clin Immunol 1994;93:985989.
9. Hermesch CB, Spackman GK, Dodge WV, Salazar A: Effect of powderfree latex examination glove use on airborne powder levels in a dental school clinic. J Dental Educ 1999;63:
814820.
10. Allmers H, Brehler R, Chen Z, Raulf Heimsoth M, Fels H et al.: Reduction of latex aeroallergens and latexspecific IgE antibodies in sensitized workers after the removal of powdered natural rubber latex gloves in a hospital. J Allergy Clin Immunol 1998;102:841846.
11. Rueff F, Schopf P, Putz K, Przybilla B: Effect of reduced exposure on natural rubber latex
sensitization in health care workers. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:530537.
12. Zeiss CR, Gomaa A, Murphy FM et al.: Latex hypersensitivity in Department of Veterans
Affairs health care workers: glove use, symptoms, and sensitization. Ann Allergy Asthma
Immunol 2003;91:539545.
13. Condemi JJ: Allergic reactions to natural rubber latex at home, to rubber products, and to
crossreacting foods. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S107S110.
14. Levy DA, Mounedji N, Noirot C, Leynadier F: Allergic sensitization and clinical reactions to latex, food and pollen in adult patients. Clin Exp Allergy 2000;30:270275.
15. Aronoff GM, Feldman JB, Campion TS: Management of chronic pain and control of
longterm disability. Occup Med 2000;15:755770.
17. Groce DF: Is latex paint hazardous to latex allergy sufferers? Latex allergy news. Octubre
de 1996. http//latexallergylinks.tripod.com/paint.html.
Alergia al ltex
79
18. Kipen HM, Fiedler N: Environmental factors in medically unexplained symptoms and related syndromes: the evidence and the challenge. Environ Health Perspect 2002;S110:597
599.
19. Tyler D: Disability and medical management of natural rubber latex sensitivity claims. J
Allergy Clin Immunol 2002;110:S129S136.
20. Horwitz IB, Arvey RD: Workers compensation claims from latex glove use: a longitudinal analysis of Minnesota data from 1988 to 1997. J Occup Environ Med 2000;42:932938.
80
(Captulo 7)
8
Urticaria
82
(Captulo 8)
EPIDEMIOLOGA
La urticaria aguda es una entidad comn que se calcula que ocurre en 15 a 25%
de la poblacin mundial. Constituye alrededor de 50% de la consulta de urgencia
relacionada con una enfermedad de la piel. En aproximadamente la mitad de los
casos se puede identificar la causa especfica de la urticaria aguda, siendo la ms
comn la asociada con infecciones respiratorias, lo que explica hasta 39% de los
casos. Otras causas incluyen el uso de frmacos (antiinflamatorios no esteroideos
AINE, antibiticos, opiceos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), infecciones parasitarias, mordidas de artrpodos y uso de medios de
contraste intravenoso.
Por otro lado, la frecuencia de urticaria crnica en nios es de 6 a 7% y en adultos de 15 a 23%. La prevalencia en Mxico es de 4.8% en la poblacin en general,
de la cual 40% de los pacientes tienen urticaria sola, 11% slo angioedema y 49%
padecen ambos sntomas.
CLASIFICACIN
Se puede clasificar de distintas formas; fisiopatolgicamente hay tres grandes
grupos:
S Urticaria fsica: diversos estmulos inician las lesiones.
S Autoinmunitaria: condicionada por autoanticuerpos hacia el receptor de
alta afinidad de inmunoglobulina E (IgE) e incluso contra la IgE misma.
S Urticaria idioptica: no se han identificado los factores desencadenantes.
De acuerdo con el tiempo de evolucin se clasifica en aguda, de menos de seis
semanas, y crnica, de ms de seis semanas; a esta ltima se le llama persistente
cuando los periodos con ronchas son ms prolongados que los tiempos sin ellas,
e intermitente cuando sucede lo contrario.
FISIOPATOLOGA
Existen mecanismos citotxicos y no citotxicos que explican la aparicin de urticaria tanto aguda como crnica.
El mecanismo ms estudiado es la liberacin de mediadores preformados (histamina) a partir de las clulas cebadas, los basfilos y los eosinfilos, la cual es
Urticaria
Primera
exposicin
Alergeno
Clula
dendrtica
83
Segunda
exposicin
Mastocito
IgE
Th2
IL4
IL13
IL5
Eosinfilo
Linfocito B
Alergia
Desgranulacin
Vaso sanguneo
Figura 81. El alergeno es presentado por medio de las clulas dendrticas a los linfocitos B, que mediante mecanismos de inmunorregulacin Th2 inician la produccin de IgE
especfica en contra del alergeno. La IgE especfica se va a unir a los receptores de alta
afinidad para IgE que se encuentran en la superficie de los eosinfilos, los mastocitos
y las clulas cebadas, para que en una segunda exposicin sobrevenga la desgranulacin de mediadores preformados.
84
(Captulo 8)
S Histamina
S Triptasa
S Cinasa
FA2
Fosfolpidos
Clula
cebada
cido araquidnico
Leucotrienos
Mediadores qumicos
S
S
S
S
S
IL4
IL5
IL13
TNFa
GMCSF
Prostaglandinas
Citocinas
Urticaria
85
nas, que sirven como quimiotcticos y activadores celulares, tambin denominados factores liberadores de histamina (HRF). stos se encuentran en los mastocitos del rbol respiratorio y de la piel, y pueden mediar la desgranulacin sin
requerir la unin del complejo alergenoIgEreceptor. Dichas sustancias pueden
ser producidas por neutrfilos, plaquetas, mastocitos, macrfagos, etc. Estas quimiocinas no slo liberan histamina, sino que tambin desempean un papel fundamental en la infiltracin tarda de eosinfilos en las zonas de lesin. Entre los
ms estudiados estn los pptidos quimiotcticos de los monocitos (MCP 13),
RANTES, MIP 1 a y b (pptidos inflamatorios de los macrfagos).
Dado todo lo anterior, se puede decir que la histamina es el mediador primario
que condiciona edema y eritema. Sin embargo, tambin existen otros factores en
la gnesis de la UC; cuando se relaciona con el sistema de complemento estn
involucradas las protenas C3a, C4a y C5a (anafilotoxinas), que condicionan la
activacin directa de mastocitos; mediante complejos inmunitarios circulantes
(lupus eritematoso y enfermedad del suero) pueden activar el complemento e incrementar, en consecuencia, dichas protenas.
Sin embargo, tambin se puede desencadenar urticaria por factores no inmunitarios, como aquella que mediante diversos mecanismos condiciona desgranulacin de los mastocitos por parte de mediadores no IgE, tales como los factores
fsicos y qumicos, el alcohol, los medios de contraste o los medicamentos. Del
mismo modo, la condicin que produce dicho fenmeno se desconoce; de hecho,
se ha relacionado con osmolaridad, toxinas y peso molecular.
Cuando se considera que el padecimiento es de tipo autoinmunitario ocurre activacin de la IgG hacia los mastocitos y los basfilos a travs de la IgE o del receptor de IgE por mecanismos de reconocimiento cruzado. Tambin, a travs de
las subclases de IgG (IgG1 e IgG3), interactan con el complemento desencadenando una reaccin urticariana.
Una vez entendido cada uno de los mecanismos, se puede clasificar ms ampliamente este padecimiento de acuerdo con los siguientes fenmenos que se desencadenan:
S
S
S
S
S
S
S
S
S
86
(Captulo 8)
S Pigmentacin.
S Enfermedades hereditarias (dficit de C1q, inhibidores tipos 1 a 3 y deficiencia de C3 inactivado).
S Urticaria crnica idioptica.
HISTOPATOLOGA
Slo en condiciones de duda diagnstica, o bien para la realizacin de protocolos
de investigacin, se realiza un estudio histopatolgico de las lesiones drmicas.
Al realizar un estudio microscpico es posible encontrar dilatacin de los pequeos vasos con escaso infiltrado linfoctico perivascular y vasodilatacin de
los linfticos de la dermis cuando se trata de alteraciones agudas. En el padecimiento crnico se encuentra un infiltrado perivascular no necrosante consistente
en linfocitos T, mastocitos, eosinfilos, basfilos y neutrfilos. Estos mismos hallazgos se encuentran en el angioedema, pero lgicamente a nivel de la dermis
profunda y el tejido celular subcutneo. La urticaria vascultica se caracteriza por
dao vascular con fragmentacin de neutrfilos, extravasacin celular y edema
endotelial.
DIAGNSTICO
El diagnstico es meramente clnico y sencillo debido a la frecuencia de aparicin de las lesiones drmicas caractersticas (elevaciones cutneas eritematosas,
pruriginosas, que blanquean a la presin, son evanescentes y pueden ser confluentes) (figura 83); sin embargo, el mayor reto es establecer el diagnstico
etiolgico en los pacientes con cronicidad, debido a que las lesiones son evanescentes y puede suceder que en el momento de la visita mdica el paciente se encuentre sin lesiones. Por lo general la urticaria aguda no requiere mayor protocolo
de estudio; es fcil asociarla por medio de un interrogatorio exhaustivo al factor
desencadenante y responde fcilmente a los antihistamnicos.
En la UC se requiere una anamnesis dirigida, para tratar de detectar los agentes
probablemente desencadenantes. El interrogatorio es relevante, igual que en toda
patologa, por lo que se debe dirigir de la siguiente manera:
S Antecedentes familiares y personales de autoinmunidad.
S Duracin de la enfermedad.
S Tamao, localizacin, aparicin, duracin y factores de provocacin de las
lesiones.
Urticaria
87
S
S
S
S
88
(Captulo 8)
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Es difcil poder confundir la lesin drmica que condiciona la urticaria o el angioedema con otro tipo de patologas; sin embargo, se deben tomar en cuenta padecimientos como la deficiencia de C1 inhibidor hereditario o adquirido, el sndrome
de MelkerssonRosenthal, los abscesos inflamatorios, las tumoraciones cutneas
(linfomas), el linfedema localizado, la celulitis, el prurigo por insectos y los traumatismos.
Urticaria
89
TRATAMIENTO
Dado que la etiologa de la urticaria es mltiple, el tratamiento es diverso; se debe
tener en cuenta que en el caso de la urticaria crnica el principal objetivo es mejorar la calidad de vida disminuyendo al mximo los brotes urticarianos.
Entre las medidas generales de tratamiento habr que considerar y, de ser posible, eliminar la causa desencadenante (alimentos, aditivos, frmacos, fro, calor,
picaduras, etc.). Se debe implementar una dieta de eliminacin suspendiendo durante 10 das los alimentos que contienen polipptidos o haptenos altamente antignicos (nueces, pescados y mariscos) y los que favorecen la liberacin de histamina (chocolate, frutas como fresa y kiwi, huevo, caf, mariscos, vinos de mesa
y lcteos). A los 10 das se comienza a incorporar un alimento cada tres das, observando si reaparecen las lesiones, en cuyo caso se debe suprimir de la dieta.
En los pacientes con urticarias fsicas es til la identificacin de los agentes
detonantes de la enfermedad para evitarlos, lo cual representa casi siempre el nico tratamiento necesario, aunque en algunos casos se requieren tratamientos especficos adicionales. El consumo regular de cualquier antihistamnico no sedante produce un alivio total de los sntomas del dermografismo severo.
Se debe entender que en esta patologa, sea aguda o crnica, la piedra angular
en el tratamiento son los antihistamnicos, y que la respuesta a cada uno de ellos
est en funcin de la patologa de la enfermedad; por ejemplo, en la urticaria por
fro se ve una mejor respuesta con la ciproheptadina, mientras que la urticaria colinrgica responde mejor a la hidroxicina. Cuando se eligen estos frmacos se recomienda indicar en combinacin los de primera y segunda generaciones (cuadro
81). Asimismo, tambin se debe realizar un bloqueo H2 a base de cimetidina o
ranitidina.
Una urticaria adrenrgica responde al tratamiento con betabloqueadores, los
cuales se pueden utilizar tanto para realizar el diagnstico como para prevenir los
ataques. La urticaria por presin tiene poca respuesta a los antihistamnicos, por
lo que requiere tratamiento con corticosteroides y AINE.
El tratamiento de la urticaria solar consiste en evitar la exposicin a la luz solar
y el uso de ropa protectora y pantallas solares. El manejo de la urticaria acuagnica comprende barreras protectoras y tratamiento previo con antihistamnicos.
Cuando existen pruebas de autoinmunidad o mala respuesta al tratamiento se
pueden utilizar prednisona, levotiroxina, hidroxicloroquina, concentrados de C1
inhibidor, etc.
Tambin se ha propuesto el uso de inhibidores especficos de la ciclooxigenasa2 en el tratamiento de la UC, ya que bloquean en mayor proporcin a las prostaglandinas proinflamatorias que a las que tienen un efecto antiinflamatorio.
Cuando se decide utilizar esteroides se debe considerar que stos no inhiben
la liberacin de los factores preformados de los mastocitos, aunque suprimen ml-
90
(Captulo 8)
Segunda generacin
Acrivastina
Cetirizina
Levocetirizina
Astemizol
Elastina
Fexofenadina
Loratadina (desloratadina)
4. Etanolaminas
Carbinoxamina
Clemastina
Difenhidramina
Dimenhidrinato
5. Etilendiamina
Antazolina
Pirilamina
Tripelenamina
6. Fenotiazinas
Prometazina
Metodilazina
7. Miscelneos
Azelastina
Epinastina
Olopatadina
tiples facetas de la respuesta celular y humoral del sistema inmunitario, atenuando la respuesta urticariana. Sin embargo, tiene indicaciones muy especficas, principalmente en casos de angioedema severo o autoinmunidad.
La ciclosporina se ha utilizado en casos refractarios a los antihistamnicos,
adems de que inhibe de manera directa la desgranulacin de mastocitos; sin embargo, por sus mltiples efectos adversos no se recomienda su uso de manera rutinaria. Tambin se ha intentado el control de la enfermedad a travs de los blo-
Urticaria
91
PRONSTICO
Depende mucho de la enfermedad que pueda estar relacionada, pero en el caso
de la urticaria aguda el pronstico es bueno y se observa una remisin con antihistamnicos sin que se presente mayor problema. La urticaria crnica idioptica (la
ms frecuente) suele remitir en 50% de los casos en un ao y en 20% en tres aos,
mientras que 30% continan presentando brotes por ms de este tiempo. En otros
procesos se puede tratar como la manifestacin pivote de enfermedades autoinmunitarias e inclusive neoplsicas.
CONCLUSIONES
La urticaria es una patologa muy frecuente, que puede ser tan simple como la
traduccin de una respuesta de hipersensibilidad tipo I que se corrige con antihistamnicos y la no exposicin al factor desencadenante, o tan compleja como un
sndrome paraneoplsico; incluso puede conllevar el riesgo potencial de complicacin aguda, como el dficit de C1 inhibidor, que puede condicionar edema de
glotis con obstruccin de las vas respiratorias y muerte del paciente durante el
brote urticariano.
La UC no debe ser menospreciada como sntoma inicial de un padecimiento
sencillo, ya que puede representar el inicio de una enfermedad grave. Esta afeccin debe ser estudiada exhaustivamente, pues representa un reto diagnstico
etiolgico para todo mdico que se enfrenta a un paciente con dicha patologa.
REFERENCIAS
1. Zuberbier T et al.: Urticaria. Review article. Allergy 2003;58:12241234.
2. Brunetti L, Francavilla R, Vito L et al.: High prevalence of autoimmune urticaria in children with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114:922927.
3. Grattan C, Sabroe R, Graves M et al.: Chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 2002;46:
645657.
92
(Captulo 8)
4. Zauli D, Gaia D et al.: Autoinmunidad tiroidea en la urticaria crnica. Allergy Asthma Proc
2001;15(4);2831.
5. Baxi S, Chitra D et al.: Urticaria and angioedema. Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:
353367.
6. Aversano M, Caiazzo P, Iorio G et al.: Improvement of chronic urticaria with lthyroxine:
a new TSH role in immune response? Allergy 2005;60(4):489493.
7. Kaplan AP: Urticaria and angioedema. En: Adkinson NJ, Yunifinfer J, Busse W et al.
(eds.): Middletons allergy: principles and practice. 6 ed. Filadelfia, Mosby, 2003:1537
1558.
8. Grattan C, Francis DM, Hide M et al.: Detection of circulating histamine releasing autoantibodies with functional properties of antiIgE in chronic urticaria. Clin Exp Allergy
1991;21:695704.
9. Kikuchi Y, Kaplan A et al.: Mechanism of autoimmune activation of basophile in chronic
urticaria. J Allergy Clin Immunol 2001;107:10561062.
10. Grattan C: Autoimmune urticaria. Immunol Allergy Clin N Am 2004;24:163181.
11. Luigia B, Ruggiero F, Vito I et al.: High prevalence of autoimmune urticaria in children
with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114:922927.
12. Allen P, Kaplan M et al.: Chronic urticaria, pathogenesis and treatment. J Allergy Clin
Immunol 2004;114:465474.
13. Sabroe R, Seed P et al.: Chronic idiopathic urticaria: comparison of the clinical features
of patients wit and without anti Fc epsilon RI or antiIgE autoantibodies. J Am Acad Dermatol 1999;40:443450.
14. Sabroe R, Grattan C, Francis D et al.: The autologous serum skin test, a screening test
for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol 1999;140:446452.
15. Aversano M, Caiazzo P, Iorio G et al.: Improvement of chronic idiopathic urticaria with
L thyroxine: a new TSH role in immune response? Allergy 2005;60(4):489493.
16. Hide M, Francis D, Grattan et al.: Autoantibodies against the high affinity IgE receptor
as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1999;328:15991604.
17. Esquer J, Gmez J, Novoa D, Galindo J, Ortega J et al.: Lineamientos del Colegio Mexicano de Inmunologa Clnica y Alergia para el diagnstico y tratamiento de la urticaria y el
angioedema. Rev Alergia Mx 2006;53:S43S57.
18. Jimnez N, Gmez J, Lpez J, Lpez I, Pliego C: Prevalencia de urticaria crnica de origen autoinmunitario en el Hospital Regional Adolfo Lpez Mateos. Rev Alergia Mx 2006;
53(2):5863.
19. Snchez BM, Carriles HA, Caballero FF: Cutaneous reactions to Aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clin Rev Allergy Immunol 2003;24:125136.
20. Condemi J, Dykewicz M, Bielory L, Wesley Burks M, Fischer TJ et al.: Alergia e inmunologa. MKSAP. 2 ed. Tomo III. Intersistemas, 2003;116119.
21. Wedi B, Wagner S, Werfel T, Manus MP, Kapp A: Prevalence of Helicobacter pylori
associated gastritis in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1998;116:288294.
22. Grattan C: Autoimmune urticaria. Immunol Allergy Clin N Am 2004;24(2):865890.
23. Dreskin SC: Urticaria. Immunol Allergy Clin N Am 2004;24(2):142162.
24. Nichols K, Cook BF: Allergic disease major highlights and recent advances. Med Clin N
Am 2009;93:12111224.
25. Fonacier L et al.: Allergic skin diseases. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S138S149.
26. Bathia R et al.: Contact urticaria: present scenario. Indian J Dermatol 2009;54(3):264268.
27. Komarow H, Metcalfe D: Officebased management of urticaria. Am J Med 2008;121:
379384.
Urticaria
93
28. Amar S, Dreskin S: Urticaria. Prim Care Clin Office Pract 2008;35:141157.
29. Kaplan A et al.: Treatment of autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2008;122:569573.
30. Limsuwan T, Demoly P: Acute symptoms of drug hypersensitivity. Med Clin N Am 2010;
94:691710.
94
(Captulo 8)
9
Alergia a insectos
Juan Carlos Delgadillo Barrera
INTRODUCCIN
Las reacciones alrgicas a los insectos han sido descritas en numerosas ocasiones. El reporte ms antiguo de una reaccin alrgica grave se remonta a Egipto,
con la muerte del rey Menes, aproximadamente en el ao 2621 a. C., debida a una
picadura de avispa en la nariz, lo cual constituy un histrico fenmeno de anafilaxia. Portier y Richert describieron en 1902 el fenmeno de hipersensibilidad.
Las reacciones pueden ser distintas y variadas; pueden ir desde una reaccin local
hasta una reaccin sistmica que pone en riesgo la vida. Algunos insectos, como
las pulgas y los mosquitos, pueden ocasionar reaccin local secundaria a la succin de la sangre y posterior contacto con la saliva del insecto en el individuo picado, lo cual puede originar sensibilidad. Los cuerpos en putrefaccin de los insectos o sus heces pueden causar alergia por inhalacin, como asma bronquial o
rinitis alrgica.
El veneno de los himenpteros es una mezcla compleja de pptidos pequeos,
aminas vasoactivas y protenas. En cuanto a las abejas, su veneno contiene cantidades considerables de melitina, un pptido relativamente pequeo, muy txico
y destructivo para las clulas. Contiene tambin fosfolipasa A2, que es su principal alergeno, hialuronidasa y una fosfatasa cida, las cuales tambin son alergnicas. Solamente un tercio de los pacientes sensibles al veneno de las abejas tienen
inmunoglobulina E (IgE) especfica para la melitina. El veneno de los vspidos
es similar en cuanto a contenido y difiere en cantidades relativas. Entre las princi95
96
(Captulo 9)
Alergeno
Api m1
Api m2
Api m4
Api m6
Bom p1
Bom p4
Grupo 1
Grupo 2
Pol d4
Grupo 5
Sol I 2
Sol I 4
Funcin
Fosfolipasa A2
Hialuronidasa
Melitina
Fosfolipasa
Proteasa
Fosfolipasa A1
Hialuronidasa
Sernproteasa
Antgeno 5
pales protenas sensibilizantes de los vspidos estn la hialuronidasa, la fosfolipasa A1 y el antgeno 5. Entre los venenos de Vespula, Vespa y Dolichovespula
existe una gran reactividad cruzada.
Entre los vspidos y las abejas la reactividad cruzada de sus venenos es escasa,
lo cual se puede deber al componente glcido de las glucoprotenas de los venenos, ms que a la similitud de sus componentes proteicos, aunque la hialuronidasa
es la responsable de la reactividad cruzada entre estas especies.
El antgeno 5 ha sido identificado de dos maneras que son antignicamente similares, pero que difieren en ms de 15% de su secuencia entre los polistes americanos, de donde se extraen los venenos para las vacunas actuales. Este antgeno
5 comparte una homologa estructural con las protenas de los tomates y de las
hojas de tabaco (cuadro 91).
Se han identificado los componentes alergnicos de las hormigas, entre los
cuales se describieron las fosfolipasas Soli2 y Soli4 como las ms importantes
productoras de alergia. El Soli3 es un miembro de la familia del antgeno 5 que
tambin puede producir anticuerpos IgE especficos en raras ocasiones. Se ha demostrado que el antgeno Soli1 tiene una reactividad cruzada con los anticuerpos
IgE de algunos pacientes sensibilizados por picadura de avispa.
EPIDEMIOLOGA
Las reacciones alrgicas por picadura de himenpteros oscila entre 2.4 y 26% de
la poblacin en general, pero aumenta de 30 a 60% en los cuidadores de abejas
y en los campesinos. Tiene una relacin hombremujer de 2:1. Se ha descrito que
Alergia a insectos
97
un tercio de los pacientes que tienen reacciones alrgicas son atpicos. Las reacciones alrgicas sistmicas llegan a ser menores que las reacciones locales, con
cifras de 0.8 a 3.3%. Las consideraciones para la produccin de una reaccin sistmica severa o una reaccin local son las siguientes:
1. En cuanto a la variabilidad interregional que existe entre las especies, se
menciona una mayor frecuencia en las reas secas del Mediterrneo que en
las reas hmedas o fras.
2. La intensidad de las reacciones depende del nmero total de picaduras que
recibe un individuo. La edad tambin es importante, puesto que en individuos adultos se ha tenido mayor tiempo de vida para la sensibilizacin.
3. La profesin que se desarrolla y el lugar de vivienda tambin son un factor
determinante del grado de exposicin, ya que en las zonas rurales la necesidad del trabajo al aire libre es mayor y la exposicin a los himenpteros tambin aumenta, mientras que el riesgo disminuye en las ciudades. En cuanto
al sexo, es mayor entre los hombres, debido quiz a la exposicin laboral.
4. Los antecedentes de atopia favorecen el desarrollo de alergia a la picadura
de himenpteros.
98
(Captulo 9)
El intervalo de tiempo entre dos picaduras refleja el grado de exposicin y podra tambin determinar el resultado de la siguiente picadura. Se menciona que
los individuos que son picados de nuevo en un periodo de entre dos y tres semanas
tras haber sufrido reaccin alrgica no reaccionan ante una nueva picadura, debido quiz a un periodo refractario o de anergia. En este caso, un estado refractario
de pocas semanas de duracin puede resultar de una amplia desgranulacin de
los mastocitos. Durante este periodo las pruebas cutneas pueden dar un resultado falsamente negativo.
Una reaccin mortal por lo general es posterior a una reaccin previa ms leve.
El choque parece estar implicado en la causa de muerte y la ausencia de atencin
mdica adecuada pronta. De 65 a 80% de los casos se han descrito para un choque
anafilctico, asfixia por picadura en la va respiratoria en 15% (boca, lengua o
nariz) o por enfermedad preexistente en 20% de los casos. En el caso del choque,
la muerte sobreviene en aproximadamente 20 min tras la picadura, mientras que
por asfixia la muerte puede ocurrir entre 30 min y dos horas. Las muertes por toxicidad suceden en 5% de los casos y suelen deberse a mltiples picaduras que producen una afectacin multiorgnica. Para que la muerte ocurra por veneno de la
abeja, debido a toxicidad directa, se consideran necesarias mas de 500 picaduras,
aunque en los nios pueden ser suficientes entre 30 y 50. El envenenamiento masivo por las abejas puede producir reacciones txicas inmediatas y retardadas.
Las reacciones inmediatas consisten en nusea, vmitos, hemlisis, falla renal y
coagulacin intravascular diseminada. Las reacciones retardadas se refieren en
algunos pacientes que se encuentran asintomticos, quienes slo sienten el dolor
de las picaduras; sin embargo, se presenta falla multiorgnica 18 h despus del
envenenamiento, con la subsiguiente muerte por falla renal o cardiaca, debido a
los efectos txicos del veneno.
CLNICA
Las manifestaciones varan mucho de un paciente a otro; van desde pequeas
reacciones locales y reacciones locales extensas hasta reacciones alrgicas generalizadas o sistmicas, que comprenden sntomas de anafilaxia en menor o mayor
grado. En menor frecuencia se desencadenan reacciones atpicas, generalmente
de inicio tardo no mediado por IgE o toxicidad, o ambas.
Reacciones locales
Las ms habituales son el dolor, el prurito, el enrojecimiento y un ligero edema
en la zona de la picadura, que se resuelven en pocas horas. La picadura de hormi-
Alergia a insectos
99
En 1990 Mller hizo una clasificacin clnica de las reacciones sistmicas por picadura de himenpteros, las cuales dividi en cuatro grados de intensidad (figura
91 y cuadro 92).
DIAGNSTICO
Por lo general el diagnstico se realiza con una historia compatible con la picadura de himenpteros, con la identificacin del insecto responsable si es posible. Se
realiza una valoracin del tipo y la gravedad de la reaccin para determinar si es
local o sistmica; asimismo, se investiga la edad del paciente, el sitio de la picadura y su extensin para poder aplicar el tratamiento ms adecuado. El diagnstico de alergia a himenpteros se basa en la determinacin y demostracin de anticuerpos IgE especficos, mediante la realizacin de pruebas cutneas, sea la de
prick o pruebas intradrmicas. La concentracin en las pruebas cutneas intradrmicas que mejor distingue a las personas con alergia a picadura de himenpteros
es la de menos de 1 mg/mL, puesto que las concentraciones mayores pueden dar
falsos positivos. Las pruebas se deben realizar en un medio hospitalario por si se
Bombus
B. terrestris
B. medius
B. agrorum
Otros
Apis
A. mellifera
Genero
Especies
V. crabro
V. orientalis
Vespa
Otros
D. media
D. saxonica
D. arenaria
D. maculata
Dolichovespula
Vespine
Pompilidae
y otros
V. germanica
V. vulgaris
V. maculifrons
V. rufa y otros
Vespula
Vespidae
Vaspoidea
Aculatea
P. dominulus
P. gallicus
P. exclamans
Otros
Polistes
Polistine
F. rufa
F. polyctena
Formica
Formicinae
Formicidae
S. invicta
S. richeri
Solenopis
Myrmicidae
Myrmicidae
Scolioidea
Bombinae
Apinae
Subfamilia
Apidae
Apoidea
Parasitica
Apocrita
Himenpteros
Symphyta
Halictidae
y otros
Familia
Superfamilia
Suborden
Orden
100
(Captulo 9)
Alergia a insectos
101
Grado III
Grado IV
TRATAMIENTO
El tratamiento se debe enfocar principalmente en el tipo de reaccin que presenta
el paciente, pero tambin se debe tomar en cuenta la instruccin del paciente acerca de cmo actuar ante nuevas exposiciones y cmo reconocer las reacciones, as
como brindarle normas de prevencin y el uso de medicamentos en el lugar en
el que ocurre la exposicin antes de su traslado a un centro adecuado de atencin.
102
(Captulo 9)
Aqu se mencionarn algunas medidas que se cree que son convenientes para
el tratamiento del paciente segn su reaccin.
En las reacciones localizadas leves se requiere poco tratamiento, como compresas fras y antihistamnicos locales o sistmicos; en caso de picadura de abejas
el aguijn debe ser extrado evitando maniobras de compresin. La pstula producida por la picadura de la hormiga no debe ser punzada para no romper la proteccin cutnea.
Si el paciente presenta reaccin local gigante se recomiendan medidas generales, como las mencionadas anteriormente, adems de iniciar con un ciclo de esteroides pocas horas despus de la picadura que puede ser prednisona oral en un
ciclo de tres a siete das, as como un antihistamnico va oral y un analgsico
para el dolor. Si la lesin ocurri en la cara o en el cuello, la vigilancia del paciente
debe ser estrecha las primeras 24 h, sobre todo si se presenta deformidad de la
zona o dificultad para respirar.
En las reacciones alrgicas grados 1 y 2 se debe valorar si hay angioedema o
no; en estos casos se evala la aplicacin de esteroides por va parenteral, adems
de un antihistamnico. Si el angioedema est presente en zonas cervical, oral o
lingual, es preferible el uso de adrenalina, as como si se presentan sntomas gastrointestinales.
En los grados 3 y 4 el tratamiento de eleccin consiste en adrenalina intramuscular; la dosis de adrenalina sugerida para adultos es de 0.3 a 0.5 mL de una dilucin de 1:1 000 peso volumen o 1 mg/mL. En el caso de los nios el clculo por
peso es de 0.01 mg/kg, alcanzando una dosis mxima de 0.3 mg. Se debe administrar lo ms pronto posible. De acuerdo con los sntomas del paciente se puede aadir a la adrenalina un corticosteroide intravenoso (hidrocortisona o metilprednisolona), sobre todo si hay edema larngeo y para prevenir manifestaciones
tardas.
En caso de broncoespasmo se debe considerar el inicio de un betaadrenrgico
inhalado y oxigenoterapia. Si hay hipotensin se debe iniciar con reposicin de
lquidos para mejorar el volumen intravascular, secundario a la vasodilatacin;
la observacin de los pacientes con reacciones sistmicas debe tener una duracin de 24 h por si se llegaran a presentar reacciones tardas.
Los pacientes que usan betabloqueadores suelen ser resistentes al uso de la
adrenalina, por lo que el uso de glucagn inyectado puede ser benfico en este
tipo de casos.
El tratamiento de la anafilaxia incluye un adiestramiento del paciente para su
egreso del hospital, el cual le permita detectar el riesgo de una nueva exposicin
y aprender a administrar adrenalina inyectada, con instrucciones precisas de su
utilizacin inmediata.
Existe una presentacin de adrenalina autoinyectada, llamada EpipenR, en
dosis de 0.15 y 0.3 mg para nios y adultos, respectivamente. Este tipo de disposi-
Alergia a insectos
103
tivos estn listos para usarse y pueden ser llevados por el paciente o por el padre
de familia; sin embargo, hay que recordar siempre que la mejor medida es la prevencin.
104
(Captulo 9)
lo menos durante un ao. Se deben repetir las pruebas cutneas cada dos a tres
aos, las cuales tienden a ser negativas en 20% de los pacientes despus de los
cinco aos de tratamiento.
Los niveles de IgG venenoespecficos pueden ser medidos durante el periodo
de mantenimiento con inmunoterapia, como un marcador de eficacia clnica. Estas pruebas se pueden utilizar para confirmar los niveles protectores despus de
la terapia inicial; se consideran niveles protectores los mayores de 3 mg/mL despus de cuatro aos de mantenimiento con inmunoterapia para himenpteros.
En 0.3% de los pacientes se pueden presentar reacciones sistmicas adversas
a la inmunoterapia por himenpteros, sobre todo en sus fases iniciales. El omalizumab se ha utilizado exitosamente en la prevencin de reacciones alrgicas en
la terapia rpida (rush).
REFERENCIA
1. David F, Graft M: Insect sting allergy. Med Clin N Am 2006;90:211232.
2. YuWen Chao, AnHang Yang et al.: Acute interstitial nephritis and pigmented tubulopathy in a patient after wasp stings. Am J Kidney Dis 43:E6.
3. Scott H, Sicherer M, Donald Y et al.: Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and
hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects in 2008. J Allergy Clin Immunol 2009;
123:319327.
4. Scott H, Sicherer M, Donald Y et al.: Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and
hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects. J Allergy Clin Immunol 2007;119:
14621469.
5. Scott H, Sicherer M et al.: Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insect stings. J Allergy Clin Immunol 2004;114:118
124.
6. Anthony J, Frew M et al.: Advances in environmental and occupational diseases 2003. J
Allergy Clin Immunol 2004;113:11611166.
7. Chunsheng J, Brigitte H et al.: Affinity of IgE and IgG against crossreactive carbohydrate determinants on plant and insect glycoproteins. J Allergy Clin Immunol 2008;121:
185190.
8. Gusp BR, Ferr YL et al.: Alergia a picadura de insectos. Pediatr Integral 2005;IX(8):
611619.
9. Graif Y, Romano ZO et al.: Allergic reactions to insect stings: results from a national survey of 10 000 junior high school children in Israel. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1435
1439.
10. Joanne N, Oude E, Heide V et al.: Analysis of the burden of treatment in patients receiving
an EpiPen for yellow jacket anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:699704.
11. Asriani M, Chiu, Kevin J et al.: Anaphylaxis: drug allergy, insect stings, and latex. Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:389405.
12. Woei KL, Williamson E, Mimi L et al.: Anaphylaxis fatalities and admissions in Australia.
J Allergy Clin Immunol 2009;123:434442.
13. Estelle F, Simons R et al.: Anaphylaxis: evidencebased longterm risk reduction in the
community. Immunol Allergy Clin N Am 2007;27:231248.
Alergia a insectos
105
14. Simon G, Brown A et al.: Clinical features and severity grading of anaphylaxis. J Allergy
Clin Immunol 2004;114:371376.
15. Ellis AK, Day JH: Clinical reactivity to insect stings. Curr Opin Allergy Clin Immunol
2005;5:349354.
16. Bonadonna P, Perbellini M et al.: Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol
2009;123:680686.
17. Hamilton R et al.: Diagnostic methods for insect sting allergy. Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2004;4:297306.
18. Sunday C, Camargo et al.: Emergency treatment and prevention of insectsting anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:279283.
19. Bohlke K, Davis R et al.: Epidemiology of anaphylaxis among children and adolescents
enrolled in a health maintenance organization. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536542.
20. Sunday C, Camargo CA et al.: Epidemiology of anaphylaxis. Immunol Allergy Clin N Am
2007;27:145163.
21. Beatrice M, Bonifazi B: Epidemiology of insectvenom anaphylaxis. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2008;8:330337.
22. De Shazo RD, Kemp SF et al.: Fire ant attacks on patients in nursing homes: an increasing
problem. Am J Med 2004;116:843846.
23. Goleen BK: Insect allergy in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:289293.
24. Finegold I: Issues in stinging insect allergy immunotherapy: a review. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2008;8:343347.
106
(Captulo 9)
10
Alergia alimentaria
Lourdes vila Castan, Marco Gngora Melndez,
Emilia Hidalgo Castro, Blanca Estela Del Ro Navarro,
Juan Jos Luis Sienra Monje
GENERALIDADES
La alergia a alimentos representa un problema mundial, que quiz obedece a las
mismas razones que explican la mayor incidencia de todos los procesos alrgicos
y generalmente es paralela a los procesos sociales, higinicos y sanitarios, con
los conocidos cambios ambientales, mayores posibilidades de sensibilizacin,
incremento de la farmacoterapia, modificaciones inmunitarias, predominio de la
alimentacin artificial, etc. Los hbitos alimentarios de una poblacin marcan el
predominio de las reacciones adversas a alimentos especficos.1
La alergia alimentaria representa la primera expresin clnica de atopia durante la vida, sea con manifestaciones gastrointestinales o cutneas, seguida del
asma y la rinitis; a este continuo desarrollo de enfermedades se le ha denominado
marcha atpica2 (cuadro 101).
Aproximadamente 20% de la poblacin altera su dieta debido a la percepcin
de una reaccin adversa a algunos alimentos (reacciones alrgicas o intolerancias). Una reaccin adversa indica la presencia de una respuesta anormal ante la
ingestin de un alimento dado. Una alergia a alimentos se define como la respuesta inmunitaria a un alimento. Los mecanismos inmunitarios incluyen la activacin de clulas efectoras a travs de anticuerpos inmunoglobulina (IgE) especficos, una reaccin mediada por clulas que resulta en una inflamacin subaguda
o crnica, o en mecanismos combinados.3
Una intolerancia a los alimentos, tambin definida como una reaccin fisiolgica adversa, puede consistir en un desorden metablico especfico del husped
107
108
(Captulo 10)
Sntomas
Mecanismos
Intolerancia a la lactosa
Deficiencia de lactosa
Intolerancia a la fructosa
Deficiencia de fructosa
Insuficiencia pancretica
Malabsorcin
Deficiencia de enzimas
pancreticas
Enfermedad heptica y
vescula biliar
Malabsorcin
Alimentos txicos
Cafena
Tiramina
Migraa
Enrojecimiento facial en la distribucin del nervio trigmino asociado a especias en los alimentos
Rinitis gustatoria
Reflejo neurognico
Desrdenes de pnico
Psicolgico
PREVALENCIA
La epidemiologa de la alergia a alimentos est influida por la cultura de cada
pas. Aproximadamente 6% de los nios y 2.7% de los adultos de EUA tienen una
alergia a alimentos. En los nios pequeos el alimento causal ms comn es la
leche de vaca (2.5%); 60% de la alergia corresponde a una respuesta mediada por
la IgE y 25% de los nios continan con esa sensibilidad hasta la segunda dcada
Alergia alimentaria
109
Alimento
Edad de inicio
Reactividad cruzada
Edad de remisin
Clara de huevo
Leche de vaca
6 a 24 meses
6 a 12 meses
Cacahuates
6 a 24 meses
rbol de nuez
1 a 7 aos; en los
adultos se inicia despus de
una reaccin
cruzada al polen de abedul
Semilla de ajonjol
6 a 36 meses
Pescado
Nios mayores y
adultos
Persistente (20%
remiten por 7
aos)
Persistente
Mariscos
Persistente
Trigo
Adultos (60% de
pacientes con
esta alergia)
6 a 24 meses
Frijol de soya
6 a 24 meses
Otras legumbres
Kiwi
Manzanas, zanahorias y duraznos
Cualquier edad
Nios mayores y
adultos
Se desconoce
Se desconoce
de la vida. Hasta 35% de las alergias se deben a alimentos como el huevo (1.3%),
el cacahuate (0.8%), el trigo (0.4%), el pescado (0.1%) y los mariscos (0.1%)
(cuadro 102). Las alergias a la leche, el huevo, la soya y el trigo durante la niez
temprana usualmente se resuelven en la edad escolar (aproximadamente 80%).
Aunque las alergias al cacahuate, la nuez y los mariscos en general se consideran
permanentes, 20% de los nios con alergia al cacahuate experimentan una resolucin a la edad de cinco aos (aunque la recurrencia es posible). En los adultos las
alergias comunes son a los mariscos (2%), el cacahuate (0.6%), la nuez (0.5%)
y el pescado (0.4%). Las reacciones a las frutas y los vegetales son comunes (5%)
pero usualmente no son graves. Se ha estado reportando un incremento de la alergia a las semillas. Las reacciones a los aditivos de los alimentos (colorantes y preservativos) son poco comunes (< 1%).
110
(Captulo 10)
PATOGNESIS
La alergia a los alimentos puede resultar de la sensibilizacin a los alimentos
cuando stos se ingieren (clase I); tpicamente ocurre hacia las protenas de los
alimentos que son estables a la digestin y son encontradas por los nios durante
una ventana de inmadurez inmunitaria o por sensibilizacin a alergenos fuera del
tracto gastrointestinal, reconocidos en su lugar en el aparato respiratorio (clase
II). La alergia a alimentos tipo II es el resultado de la sensibilizacin a protenas
lbiles encontradas en la va respiratoria, como el polen, resultando en anticuerpos IgE que reconocen eptopes homlogos en las protenas de los alimentos de
origen vegetal.5,6
ALIMENTOS ALERGENOS
Los alergenos mayores identificados como clase I son las glucoprotenas solubles
en agua de 10 a 70 kD; son estables al calor, cidos y proteasas; los ejemplos incluyen las protenas de la leche (casena), el cacahuate (vicilinas), el huevo (ovomucoide) y las protenas no especficas (protenas de transferencia lipdica no especficas) encontradas en la manzana y el maz. El polen del abedul es un ejemplo
Alergia alimentaria
Ag
MHC II
CD4
B7.1
TLR
IFNg
IL2
TNFa
TCR
CPA
111
Perfil Th1
Inmunidad mediada
por clulas
Produccin de IgE
CD28
CD14
Ag
MHC II
TCR
CPA
IL4
IL5
IL10
IL13
Perfil Th2
CD4
B7.2 CD28
Produccin de IgE
Activacin de clulas T
Dos eventos de sealizacin: 1. TCR y 2. Molculas de coestimulacin
Sin la segunda seal se monta una respuesta parcial o anergia
Ligando B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86)
Paradigma Th1 y Th2 importante en la relacin alergiaatopia
Los enterocitos estn carentes de la molcula coestimuladora B7
Manifestaciones clnicas
Los sntomas pueden ir desde ronchas hasta anafilaxia, la cual pone en peligro
la vida. Los rganos y sistemas involucrados con ms frecuencia incluyen la piel
(urticaria, dermatosis, angioedema y eccema), el aparato gastrointestinal (vmito, dolor abdominal, estreimiento y diarrea) y el sistema respiratorio (rinitis,
asma y estridor). La alergia a alimentos tiene manifestaciones menos comunes
pero no menos graves, como status asmtico, aversin a alimentos, enuresis, polaquiuria extrema e incluso sndrome de tensin y fatiga.1
Varios desrdenes gastrointestinales alrgicos inducidos por alimentos comparten sntomas que se pueden diferenciar por patrones de la enfermedad y por
estudios diagnsticos. Los sntomas gastrointestinales adicionales (clico, constipacin y reflujo) han sido algunas veces atribuidos a alergia a alimentos. Los
alimentos son la causa ms comn de anafilaxia en pacientes externos. Los temas
comunes asociados con la anafilaxia fatal inducida por alimentos incluyen el de
112
(Captulo 10)
Generalizada
Cutnea
Gastrointestinal
Respiratoria
Ovomucoide,
ovalbmina
Alfalivetina
(albmina de
suero de pollo),
reaccin cruzada
con plumas de
pollo
Ovalbmina,
ovomucoide,
conalbmina,
lisocinas
Clara de huevo
Yema de huevo
Clara de huevo
Persistente
Persistente
Sndrome de
avehuevo
Alergia
ocupacional
al huevo
Alergenos
mayores
Componentes del
huevo
Historia natural
Manifestaciones
clnicas
Nios jvenes,
predominantemente
pacientes con atopia
y eczema
Poblacin
Alergia a la
clara de huevo
Presentacin
Alergia alimentaria
113
Ninguno, pero
especialmente en
lactantes, nios
pequeos y
adolescentes
Ninguno
Gastroenteritis
alrgica eosinoflica
Esofagitis alrgica
eosinoflica
Nios: sntomas de reflujo
gastroesofgico crnico/intermitente,
nusea, disfagia, dolor abdominal,
irritabilidad. Adultos: dolor
abdominal, disfagia, estreimiento
Ninguno
Anafilaxia
gastrointestinal
Ninguno; ms
comn en adultos
jvenes (50% a
polen abedul en
adultos)
Sndrome de
alergia oral
Prnostico/curso
Diagnstico
Sntomas
Grupo edad
Enfermedad
mediada por
IgE
114
(Captulo 10)
Nios pequeos
(< 6 meses)
frecuentemente
alimentados al
seno materno
Nios pequeos
Nios pequeos
Ninguno
Enterocolitis
inducida por
protenas de los
alimentos
Enteropata
inducida por la
protena de la dieta
Enfermedad celiaca
(enteropata
sensible a gluten)
Grupo edad
Proctocolitis
inducida por
protenas de los
alimentos
Enfermedad
mediada por
IgE
Diagnstico
Sntomas
De toda la vida
La mayora se resuelve en
1 a 2 aos
Se resuelve en 1 a 3 aos
Prnostico/curso
Alergia alimentaria
115
Ninguno
Urticaria crnica y
angioedema
Dermatitis
herpetiforme
Dermatitis de
contacto
Dermatitis atpica
Ninguno
Diagnstico
Variable
Prnostico/curso
Toda la vida
Caractersticas
Ninguno: ms
Prurito, eczema, frecuentemente en
comn en adultos cara y manos; con frecuencia en
contacto ocupacional con alimentos
Lactantes y nios;
90% inician antes
de los cinco aos
de edad
Ninguno
Grupo edad
Urticaria aguda y
angioedema
Manifestaciones
116
Temas de inmunologa y alergias
(Captulo 10)
Ninguno
Broncoespasmo
agudo
Ninguno
Hemosiderosis
pulmonar
(sndrome de
Heiner)
Diagnstico
Prnostico/curso
Variable
Caractersticas
Asma
Ninguno
Grupo edad
Rinoconjuntivitis
alrgica
Manifestaciones
Alergia alimentaria
117
118
(Captulo 10)
Alergia alimentaria
119
120
(Captulo 10)
Significado posible
Las reacciones mediadas por la IgE usualmente ocurren en los 20 min posteriores a la exposicin y con
certeza dentro de las 2 h posteriores a ella
Si los sntomas no son tpicos de alergia alimentaria,
hay que considerar diagnsticos diferenciales; si los
sntomas son graves, pueden ser necesarios los
cambios en el plan de emergencia
El tiempo tpico de resolucin de los sntomas despus
de la reaccin alimentaria es de 4 a 12 h
ta entonces, una prueba cutnea positiva debe ser interpretada como un indicador
de posibilidad de que el paciente tiene reactividad sintomtica a un alimento especfico; sin embargo, una prueba cutnea negativa confirma la ausencia de reaccin mediada por IgE (agudeza predictiva negativa mayor de 95%) si los extractos alimentarios utilizados son de buena calidad.5,8,2023
En aos recientes se ha incrementado el inters en el uso de las pruebas de parche para atopia para el diagnstico de alergia alimentaria no mediada por IgE.2426
Desafortunadamente, no hay reactivos ni mtodo estandarizados, por lo que existe
una utilidad limitada de este mtodo en el presente.
Las pruebas de IgE alergenoespecficas in vitro son utilizadas para medir en
suero la IgE que media las alergias alimentarias. En general se considera que tienen una ligeramente menor sensibilidad que las pruebas cutneas.5 En los pasados 10 aos el uso de mediciones cuantitativas de anticuerpos IgE alimentoespecficos han mostrado ser ms predictivas de alergia alimentaria mediada por
IgE.27,28 (cuadro 1010).
Los niveles de IgE especfica que exceden los valores diagnsticos indican que
el paciente tiene ms de 95% de probabilidad de experimentar una reaccin alr-
Alergia alimentaria
121
kUA/L
Sensibilidad
Especificidad
VPP
VPN
Huevo v 2 aos
7
2
15
5
14
20
30
26
[15
61
95
38
57
94
57
25
44
61
100
100
94
92
98
95
95
95
99
99
73
74
[95
Leche v 1 ao
Cacahuate
Pescado
Soya
Trigo
Nueces
53
36
89
82
87
gica si ingiere el alimento especfico. Adems, los niveles de IgE pueden ser monitoreados; si caen < 2 kUA/L para huevo, leche o cacahuate, el paciente debe ser
reevaluado para determinar si ha superado su alergia alimentaria.24,29 En un estudio realizado por Shek y col. se encontr que las tasas de disminucin de los niveles de IgE especfica en el tiempo fue predictiva de la posibilidad de desarrollar
tolerancia en la alergia a la leche y al huevo, lo cual ofrece a los clnicos una ayuda
para dar informacin pronstica y el tiempo para realizar los retos alimentarios
subsecuentes, disminuyendo el nmero de RODCPC innecesarios30 (figura 102).
El RODCPC ha sido etiquetado como la regla de oro para el diagnstico de la
alergia alimentaria.2 Muchos investigadores han utilizado el RODCPC de manera exitosa en nios y adultos para examinar una variedad de quejas con respecto
a los alimentos.3134 La seleccin de los alimentos a ser evaluados en el RODCPC
se basa generalmente en la historia, las pruebas cutneas o los resultados in vitro
de IgE. Los alimentos que es poco probable que causen una reaccin alrgica deben ser evaluados mediante retos abiertos o reto ciego simple. Sin embargo, en
los estudios de investigacin las reacciones positivas a este mtodo deben ser
confirmadas mediante el RODCPC, excepto quiz en lactantes pequeos. Antes
de comprometerse con el resultado del RODCPC se deben tomar en consideracin muchos factores. El alimento sospechoso debe ser eliminado entre 7 y 14
das antes del reto, o ms tiempo en algunos desrdenes gastrointestinales no mediados por IgE. El reto alimentario se realiza en estado de ayuno, empezando con
una dosis con pocas probabilidades de provocar sntomas (5 a 250 mg de alimentos liofilizados).35 La dosis es duplicada cada 15 a 60 min, dependiendo del tipo
de reaccin esperada. Una vez que el paciente tolera la dosis acumulada de 10 g
del alimento liofilizado oculto en cpsulas o lquido, la reactividad clnica generalmente es descartada. El reto ciego negativo debe ser confirmado por alimentacin abierta con el tamao de una porcin bajo observacin para descartar un raro
reto falso negativo.
122
(Captulo 10)
Obtener historia
La historia no
es clara (p. ej.,
sntomas
retardados)
La historia es
consistente con
alergia al huevo
La historia es
negativa, pero
se requiere de
bsqueda (p. ej.,
debido a historia
familiar)
La historia es
negativa (p. ej.,
nio que come
huevo regularmente y no
tiene sntomas
relacionados)
Diagnstico de
alergia al huevo
Diagnstico de
alergia al huevo
Considerar reto
alimentario supervisado
En las reacciones alimentarias no mediadas por IgE, por ejemplo la enterocolitis inducida por protenas de la dieta, los retos alimentarios pueden requerir ms
de 0.15 a 0.3 g de alimento por kilogramo de peso corporal administrado en una
o dos dosis.36,37 En otros desrdenes no mediados por IgE, por ejemplo, esofagitis o
gastritis eosinoflica alrgica, el paciente puede requerir administracin repetida
Alergia alimentaria
123
de uno a tres das para desencadenar los sntomas. En la mayora de los desrdenes mediados por IgE los retos a la mayor parte de los alimentos se pueden realizar cada uno a dos das; sin embargo, con los desrdenes alimentarios no mediados por IgE los retos a nuevos alimentos agresores deben ser de al menos tres a
cinco das por separado.
Los retos orales deben ser conducidos en un hospital o clnica, especialmente
si la reaccin es mediada por IgE o se sospecha una enterocolitis inducida por
protenas de la dieta, y slo se debe realizar con personal entrenado y equipo disponible inmediatamente para tratar una reaccin anafilctica que amenace la
vida.30,38 Los pacientes con historia de anafilaxia que amenaza la vida deben ser
retados slo cuando el antgeno causal no puede ser determinado de manera concluyente por historia o prueba de laboratorio, o se cree que el paciente ha superado su sensibilidad. Para su evaluacin, muchas reacciones retardadas (p. ej., la
mayora de las alergias gastrointestinales IgE negativas) pueden ser producidas
con seguridad en el consultorio mdico, excepto quiz por el sndrome de enterocolitis inducida por protenas de la dieta, en el que en general se requiere un acceso
intravenoso, debido al riesgo de hipotensin. En los casos en los que los sntomas
de los pacientes son muy subjetivos son necesarios tres estudios transversales con
desarrollo de reacciones, slo durante el reto alergnico, para concluir que existe
una relacin causaefecto.
124
(Captulo 10)
RODCPC, a menos que uno o dos alergenos principales (huevo, leche, soya y trigo) provoquen sntomas de alergia clsicos. Las alergias alimentarias mltiples
se presentan con ms frecuencia, en especial en los alergenos menores, por lo que
muchas veces el mdico debe valorar el beneficio de identificar con certeza la
reactividad clnica y el riesgo del reto. En tales casos el uso de un reto ciego simple o abierto consume menos tiempo y, si es positivo, se puede confirmar por un
RODCPC, lo cual puede ser apropiado.
Tratamiento
Una vez que se establece el diagnstico de hipersensibilidad a alimentos la nica
terapia probada es la eliminacin estricta del alimento ofensor. Los pacientes y
sus familiares deben ser educados acerca de cmo evitar ingestiones accidentales
de alergenos alimentarios, mediante el reconocimiento de los sntomas tempranos de una reaccin alrgica y la educacin en el manejo temprano de una reaccin anafilctica.40 Los pacientes deben aprender a leer todas las etiquetas de los
ingredientes de los alimentos para reconocer la presencia de alergenos alimentarios especficos; asimismo, familiarizarse con situaciones en las que es probable
la contaminacin cruzada y evitar situaciones de alto riesgo, como bufetes, fuentes de helados y dulces y postres no etiquetados.41
A pesar de los mejores esfuerzos por evitar estrictamente los alergenos alimentarios, el consumo y las exposiciones accidentales pueden ocurrir, por lo que los
pacientes con alergias alimentarias deben ser educados y preparados para reconocer los sntomas e iniciar su tratamiento. Los individuos con antecedentes de
reacciones alrgicas inmediatas o anafilaxia, los que padecen asma y los que presentan alergia a alimentos asociados tpicamente con reacciones graves (p. ej.,
cacahuate, nueces, pescado y mariscos) deben recibir epinefrina. El alerglogo
debe proveerle al paciente un plan de tratamiento de emergencia claro que indique los sntomas que requieren tratamiento con antihistamnico oral o epinefrina,
o ambos.
Algunas medicaciones, como antihistamnicos H1 y H2, ketotifeno, corticosteroides e inhibidores de los leucotrienos, se han utilizado con intencin de modificar los sntomas de los desrdenes alrgicos alimentarios.
CONCLUSIONES
El consumo de alimentos representa una gran carga antignica externa, lo cual
confronta al sistema inmunitario humano. La mayora de las personas desarrollan
Alergia alimentaria
125
tolerancia a los antgenos alimentarios, los cuales constantemente acceden al organismo. Sin embargo, cuando la tolerancia falla el sistema inmunitario responde
con reacciones de hipersensibilidad. Las alergias alimentarias afectan a ms de 8%
de los nios menores de cinco aos de edad y aproximadamente a 3.5% de la poblacin general. La ingestin inadvertida de alergenos alimentarios puede provocar
reacciones gastrointestinales, cutneas, sntomas respiratorios y anafilaxia sistmica con choque.
Hay muchas investigaciones que han caracterizado los desrdenes de hipersensibilidad alimentaria, pero el entendimiento de los mecanismos inmunitarios
permanece incompleto. Las investigaciones actuales para la caracterizacin de
los alergenos alimentarios y los rigurosos mtodos cientficos que muchos investigadores han aplicado en este campo pueden dar paso a nueva informacin con
respecto a la patognesis de estos desrdenes. adems de que nuevas formas de
terapia pueden estar disponibles en los prximos aos.
REFERENCIAS
1. Lack G: Food allergy. N Engl J Med 2008;359:12521260.
2. Hahn EL, Bacharier LB: The atopic march: the pattern of allergic disease development
in childhood. Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:231246.
3. Bruynzeel Koomen C, Ortolani C, Aas K et al.: Adverse reactions to food. Position paper.
Allergy 1995;50:623635.
4. Nowak Wegrzyn A, Sampson HA: Adverse reactions to foods. Med Clin N Am 2006;90
(1):97127.
5. Breiteneder H, Radauer C: A classification of plant food allergens. J Allergy Clin Immunol 2004;113(5):821830.
6. Sampson HA: Food allergy. Part 1. Immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy
Clin Immunol 1999;103(5):717728.
7. Telemo E, Korotkova M, Hanson LA: Antigen presentation and processing in the intestinal
mucosa and lymphocyte homing. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90(Suppl 3):2833.
8. Strobel S, Mowat A: Oral tolerance and allergic response to food proteins. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:207213.
9. Sampson HA: Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S540S547.
10. Sicherer SH, Sampson HA: Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2006;117(2):S470
S475.
11. Sampson HA: Food allergy. Part 2. Diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol
1999;103(6):981999.
12. Sicherer SH: Food allergy. Lancet 2002;360:701710.
13. Sampson HA: Food allergyaccurately identifying clinical reactivity. Allergy 2005;60
(Suppl 79):1924.
14. Sampson HA, Albergo R: Comparison of results of skin tests, RAST, and doubleblind,
placebocontrolled food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1984;74:2633.
15. Burks AW, Mallory SB, Williams LW et al.: Atopic dermatitis: clinical relevance of food
hypersensitivity reactions. J Pediatr 1988;113:447451.
126
(Captulo 10)
Alergia alimentaria
127
38. Executive Committee AAA&I: Personnel and equipment to treat systemic reactions caused
by immunotherapy with allergic extracts. J Allergy Clin Immunol 1986;77:271273.
39. Cerecedo I, Zamora J, Shreffler WG et al.: Mapping of the IgE and IgG4 sequential epitopes of milk allergens with a peptide microarraybased immunoassay. J Allergy Clin
Immunol 2008;122:589594.
40. Sampson HA: Update of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;113(5):805819.
41. Koerner CB, Sampson HA: Diets and nutrition. En: Metcalfe DD, Sampson HA, Simon
RA (eds.): Food allergy: adverse reactions to foods and food additives. Boston, Blackwell
Scientific, 2003:438460.
128
(Captulo 10)
11
Asma
Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia Garca Jimnez,
Alejandra del Consuelo Ramrez Arce Cerrillo
INTRODUCCIN
El asma se define como una enfermedad inflamatoria crnica de la va respiratoria en la que interviene la accin de muchas clulas y sus elementos. Esta inflamacin condiciona hiperreactividad de la va area, dando como resultado episodios
recurrentes de sibilancias, disnea, malestar torcico y tos, en especial por la noche
o el amanecer.
Estos eventos se asocian generalmente con obstruccin variable al flujo de
aire, pero pueden ser reversibles de manera espontnea.
El inicio del padecimiento ocurre caractersticamente durante la infancia y tiene una fuerte asociacin con otras enfermedades alrgicas, como dermatitis atpica, rinitis y conjuntivitis, y es considerado como parte de la evolucin del fenmeno conocido como marcha atpica.
La asociacin de asma con la sensibilizacin a alguna sustancia se conoce como asma alrgica o extrnseca. Se denomina intrnseca cuando no se ha identificado un factor externo o alergeno que la desencadene, y extrnseca cuando sucede
lo contrario; sin embargo, estos trminos resultan poco prcticos, ya que independientemente del factor que desencadene la enfermedad el resultado es la obstruccin del flujo de aire.
En el presente captulo se hace una revisin de la enfermedad con nfasis en
el diagnstico y el tratamiento, y se incluye el manejo durante la crisis asmtica.
129
130
(Captulo 11)
PREVALENCIA
El asma afecta a entre 7 y 10% de la poblacin de los pases desarrollados. En
EUA 5% de la poblacin adulta la padece, de la cual entre 4 y 8% representa una
poblacin mayor de 65 aos de edad. En Mxico la prevalencia en nios es de
12% y en la poblacin general de 5%.
Es caracterstico que en 80% de los pacientes asmticos inicie el padecimiento
durante la infancia, especficamente antes de los cinco aos de edad. En los nios
la relacin hombremujer es de 2:1; sin embargo, la frecuencia de acuerdo con
el sexo se iguala a los 30 aos.
El asma es una de las principales causas de ausentismo escolar y laboral, dado
que afecta a las personas jvenes. Por otro lado, 4% de la poblacin fallece a causa de esta afeccin.
No se debe olvidar que estas cifras pueden variar debido a que es una entidad
subdiagnosticada; por otro lado, el componente gentico tiene una relacin directa con la presentacin de los casos en una comunidad determinada.
FACTORES DE RIESGO
Se han mencionado mltiples factores que aparentemente estn asociados con el
desarrollo de esta patologa pulmonar. Uno de ellos es el componente gentico,
pues se ha justificado el riesgo de desarrollar la enfermedad cuando los padres
son portadores de ella.
En un estudio realizado en la poblacin peditrica se demostr que el funcionamiento pulmonar disminuido en el momento de nacer incrementa el riesgo de
presentar asma a los 10 aos de vida. Otro factor de riesgo es la presencia de alergia, cualquiera que sea, durante los primeros tres aos de vida, ya que se asocia
directamente con la persistencia del proceso inflamatorio del asma.
En un anlisis realizado por Marks se menciona que la evasin de alergenos,
como el caro, y los cambios en los hbitos dietarios con base en el consumo de
cidos grasos durante los primeros cinco aos de vida no tienen relacin directa
con la aparicin del asma ni de otra enfermedad alrgica.
Otro anlisis demostr que la exposicin temprana a altas dosis de endotoxinas, como las del perro, tuvo una relacin directa con la disminucin de las sibilancias que se presentan en la enfermedad; sin embargo, no guarda relacin con
el fenmeno de sensibilizacin.
Es importante mencionar que la contaminacin ambiental no desempea un
papel en el riesgo de aparicin de la enfermedad; no obstante, no existe duda acerca de que tiene relacin con la exacerbacin e incluso con la gravedad del asma.
Asma
131
Otro factor de riesgo es la obesidad, principalmente por el estado proinflamatorio y la restriccin pulmonar que guardan estos pacientes.
Las infecciones virales, la ablactacin temprana, la presencia de fenmenos
alrgicos y el tabaquismo activo durante el embarazo son algunos elementos que
se han relacionado con la aparicin de la enfermedad; sin embargo, un punto elemental del desarrollo del asma es su componente gentico, el cual orquesta la susceptibilidad al proceso inflamatorio pulmonar y junto a l una serie de factores
exacerbantes.
FISIOPATOGNESIS
Definitivamente se trata de un proceso inflamatorio en el que intervienen distintos factores (figura 111). Entre los protagonistas del desarrollo del padecimien-
132
Dao a la
clula epitelial
(Captulo 11)
Epitelio de
la va area
Eosinfilo
Reclutamiento
y
activacin
Nervios sensitivos
Liberacin de
taquicininas
aumentada
Leucotrienos
Clulas inflamatorias
Mastocitos
Neutrfilos
Eosinfilos
Msculo
liso
Reclutamiento
y activacin
Contraccin
Proliferacin
Figura 111. Fisiopatologa del asma.
Asma
133
134
(Captulo 11)
Asma
135
existe contraindicacin para realizar este procedimiento se opta por llevar a cabo
pruebas serolgicas (ELISA, RAST, etc.).
Otro estudio que ayuda a realizar el diagnstico es la citometra hemtica mediante la determinacin de eosinfilos, que, acompaada de la determinacin total de IgE en un paciente con asma, se relaciona con la gravedad y el pronstico
de la enfermedad.
La radiografa de trax puede ser normal o se pueden observar hallazgos que
sugieran atrapamiento de aire, horizontalizacin de los arcos costales o cefalizacin de flujo; asimismo, ayuda a descartar otras entidades, como objetos extraos
en la va area, tan frecuentemente encontrados en nios.
Otros estudios radiogrficos estn encaminados a determinar factores que
pueden exacerbar la enfermedad, como son la sinusitis crnica o las deformaciones anatmicas de las vas areas.
La espirometra es el estudio ms orientador para el diagnstico; sin embargo,
suele ser normal en ausencia de exacerbacin, por lo que es necesario observar
las determinaciones de las vas areas pequeas, representadas por el volumen
espiratorio forzado (FEV) 2575, las cuales suelen estar alteradas, incluso con
determinacin normal del volumen espiratorio forzado en el primer segundo
(FEV1).
De acuerdo con la Sociedad Americana de Trax, un incremento de 12% del
FEV1 o de la FVC de al menos 200 mL de volumen determina una reversibilidad
significativa. As tambin, para el FEV 25 y 75, una reversibilidad significativa
est determinada por una mejora de 25% posterior al uso de broncodilatador.
Sin embargo, los pacientes con proceso inflamatorio severo pueden requerir
un curso de esteroides y, a la postre, realizar pruebas de funcin pulmonar para
determinar la reversibilidad.
Otra tcnica sencilla para el diagnstico y seguimiento del asma es la flujometra, la cual mide el flujo espiratorio pico, que brinda un monitoreo de la variabilidad del flujo de aire. Se trata de una tcnica sencilla y fcil de interpretar a travs
de barras de colores; al mismo tiempo, una vez establecido el diagnstico, ayuda
a llevar un monitoreo del tratamiento establecido.
Es importante evaluar la presencia de reflujo gastroesofgico mediante una serie esofagogstrica, gammagrama gstrico, endoscopia o prueba especfica de
pHmetra, dado que se ha visto una gran asociacin entre el asma y esta entidad.
Cuando se enfrenta a un paciente con sospecha de asma inducida por ejercicio
es caracterstico que se presenten los sntomas cinco minutos despus de una actividad vigorosa con un pico de broncoespasmo mximo a los 20 min, incluso si
se detiene la actividad fsica.
Para realizar el diagnstico de asma ocupacional, definida como la limitacin
variable del flujo de aire y la hiperrespuesta de la va area por causas atribuibles
al ambiente ocupacional y no a estmulos encontrados fuera del sitio de trabajo,
136
(Captulo 11)
Sntomas
nocturnos
Funcin pulmonar
v 2 veces
al mes
Leve persistente
> 2 veces
al mes
Moderada
persistente
Severa persistente
> 1 vez a la
semana
Frecuentes
hay que basarse en los cambios fisiolgicos en la funcin pulmonar asociados con
la exposicin del agente causal sospechado.
Cuando el diagnstico de asma se encuentra en duda se puede llegar a recurrir
a pruebas de broncoprovocacin con metacolina; sin embargo, no son recomendadas, toda vez que puedan desencadenar una reaccin severa, adems de que estn contraindicadas en pacientes con obstruccin severa.
Es importante mencionar que una vez establecido el diagnstico se debe estadificar la enfermedad con fines de intervencin teraputica (cuadro 112).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial se debe establecer con entidades como la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica (EPOC), la cual se identifica en pacientes de mayor
edad con el antecedente de tabaquismo. Clnicamente se manifiesta con disnea
como sntoma principal y en el ciclo respiratorio es mayor la exhalacin que la
inhalacin; desde el punto de vista radiogrfico, en ocasiones son ms relevantes
los hallazgos como la hiperinsuflacin y la radiolucidez. Con respecto a la prueba
diagnstica por excelencia, se encuentra un proceso obstructivo que no es reversible o lo es en grado mnimo, adems de que se encuentra disminuida la difusin
de monxido de carbono. Cuando se quiere discriminar el diagnstico espiromtrico entre asma y EPOC se considera como dato elemental la reversibilidad del
FEV1 en 15% posterior al uso de broncodilatador; sin embargo, algunos pacientes no muestran dicha reversibilidad, debido a que en el momento de la realizacin del estudio se encuentran en un rango cercano a su FEV1 esperado, por lo
que el concepto de reversibilidad se debe fundamentar con respecto al FEV1 predeterminado y no al porcentaje como cifra nicamente.
Asma
137
TRATAMIENTO
Las metas del tratamiento del asma consisten en reducir la gravedad de la enfermedad, disminuir las exacerbaciones, mantener la actividad normal en el paciente y llevar a una funcin pulmonar normal. Previa a las medidas de manejo se ha
descrito la utilidad de la determinacin de xido ntrico exhalado, el cual resulta
ser un marcador de gravedad debido a actividad inflamatoria de los eosinfilos,
por lo que determina la probabilidad de fracaso al uso de esteroides.
Tambin se pueden determinar los leucotrienos en orina para predecir la utilidad de los antagonistas de los receptores de leucotrienos en el manejo.
El tratamiento del asma es variado, aunque no hay duda de que el componente
fisiopatolgico de la enfermedad es el proceso inflamatorio crnico, por lo que
el tratamiento de mantenimiento debe ser siempre a base de glucocorticoides inhalados; asimismo, no existe discusin acerca de que el tratamiento para las exacerbaciones sea a base de b2 agonistas de accin rpida y de que a pesar de sus
efectos antiinflamatorios no se recomiendan como monoterapia.
La mejora del asma es ms comn con la combinacin de esteroides y b agonistas que con la sola utilizacin de esteroides, demostrando buen control en las
determinaciones del flujo pico matutino y disminucin de la medicacin de rescate de b agonistas y del porcentaje de das libres del padecimiento. En el cuadro
113 se establecen las recomendaciones de cada uno de los grupos de estudio para
138
(Captulo 11)
GINA
ATS
NIH
Leve intermitente
Ninguno
Utilizacin temprana de
esteroides inhalados
Ninguno
Leve persistente
Moderada
Severa
Glucocorticoides inhalados
a dosis altas, sistmicos, b2 agonistas, antileucotrienos, teofilina
el manejo del asma. En el cuadro 114 se menciona cada uno de los grupos de
medicamentos que se utilizan para el manejo del asma.
b2 agonistas
Son anlogos de catecolaminas con actividad broncodilatadora. El ms utilizado
de este grupo y recomendado para las crisis es el salbutamol, cuyo mecanismo
de accin inicia en los primeros cinco minutos y contina hasta cuatro horas. Con
respecto a los de vida media prolongada estn el salmeterol y el formoterol, los
cuales han demostrado su efectividad para un mejor control en combinacin con
los esteroides tpicos. Dado que la actividad farmacolgica del salmeterol es mayor de 30 a 45 min, no se debe utilizar como tratamiento de rescate. Las dosis recomendadas y los distintos b2 agonistas se comentan ampliamente en el captulo
relacionado a este grupo farmacolgico.
b2 agonistas
Corticosteroides
Combinacin de b2 agonistas y corticosteroides
Anticolinrgicos
Cromonas
Metilxantinas
Inhibidores del receptor de leucotrienos
Anticuerpos monoclonales
Asma
139
Dosis bajas
Dosis medias
Dosis altas
168 a 504
400 a 800
88 a 264
500 a 1 000
800 a 1 200
264 a 660
> 1 000
> 1 200
> 660
400 a 1 000
1 000 a 2 000
> 2 000
Corticosteroides
Son potentes antiinflamatorios; constituyen la piedra angular en el tratamiento
del asma, tanto en los eventos agudos (en conjunto con los b2 agonistas) como
en el asma crnica. La suma de un b2 agonista de larga duracin a esteroides tpicos ayuda a mejorar los sntomas, disminuye el riesgo de exacerbaciones y mejora los volmenes pulmonares. El grupo de los esteroides cuenta con diversas presentaciones y dosis recomendadas de acuerdo con la gravedad (cuadro 115).
Anticolinrgicos
Condicionan relajacin del msculo liso, con un beneficio claro despus de una
exacerbacin; tras este mecanismo se asocia la disminucin de nuevas recadas,
por lo que los anticolinrgicos tienen una funcin principal como medicacin de
corta duracin, lo cual no ocurre en el tratamiento inflamatorio crnico.
Estabilizadores de mastocitos
Incluyen el cromoglucato de sodio y el nedocromilo sdico. Tienen funciones en
las clulas cebadas y demuestran su efectividad in vitro al inhibir la liberacin de
los factores preformados de stas, aunque en diversos estudios clnicos solamente han demostrado un modesto beneficio en el control de la enfermedad. Es por
ello que no se recomiendan como monoterapia; de acuerdo con la gravedad del
padecimiento se recomienda su utilizacin en conjunto con corticosteroides inhalados.
140
(Captulo 11)
Metilxantinas
Actan a travs de la inhibicin de la fosfodiesterasa, reduciendo la obstruccin
del flujo de aire. Sin embargo, no se ha concluido su efectividad en el manejo del
asma, adems de que tienen un rango teraputico de seguridad muy corto, con
diversos efectos adversos, por lo que no se recomienda su uso de manera rutinaria. Otro frmaco que se usa es el inhibidor de fosfodiesterasa4, el cual ha mostrado efectos prometedores.
Con respecto a la teofilina, idealmente se debe administrar una dosis inicial
desde 10 mg/kg/da hasta no ms de 300 mg/da durante tres das. Posteriormente
se establece un primer incremento de la dosis a razn de 13 mg/kg/da a no ms
de 450 mg/da por tres das y un segundo incremento, de ser necesario, de 16 mg/
kg/da a no ms de 600 mg/da. Para llevar a una concentracin srica menor de
15.9 mg/mL hay que mencionar que los efectos broncodilatadores se obtienen a
niveles sricos entre 11 y 12 mg/mL; no hay que olvidar que esta teraputica es
poco recomendable porque tiene una mejor respuesta tras el uso de esteroides y
b2 agonistas.
Asma
141
alergenos estandarizados y por va oral; sin embargo, es una teraputica que debe
ser monitoreada exclusivamente por el inmunoalerglogo.
Anticuerpos monoclonales
Desde hace varios aos se ha utilizado un antiIgE (omalizumab), el cual ha demostrado que mejora la enfermedad, reduce la medicacin de rescate y contribuye a un menor nmero de exacerbaciones, por lo cual se cuenta con tablas de dosificacin bien establecidas y relacionadas con la determinacin de IgE. Sin
embargo, en un estudio reciente se observ el uso de este anticuerpo y la probabilidad de desarrollar un cuadro infeccioso parasitario ms severo al bloquear la
actividad de la IgE, por lo que se concluy que esta terapia farmacolgica no tiene
un efecto significativo.
Otro tipo de anticuerpo que se indica en pacientes con asma de difcil control
es el infliximab, que ha mostrado resultados diversos, que se inclinan a una adecuada respuesta.
En diversos protocolos se incluyen los inmunomoduladores, como los anticuerpos monoclonales que se unen a la IL5 y reducen as el flujo de eosinfilos
en la va respiratoria, protenas de fusin de receptores solubles de IL13, oligodesoxinucletidos antisentido, etc.
FARMACOGENTICA
Se han encontrado diversos polimorfismos, como en el receptor b2 adrenrgico,
lo cual condiciona una escasa respuesta en el manejo a base de salbutamol; es as
como el polimorfismo argininaarginina en el aminocido 16 del receptor del b2
agonista debe orientar a un menor empleo de este medicamento en el manejo del
asma.
De igual forma, se encuentran distintos polimorfismos que no logran mejorar
el proceso inflamatorio en el asma tras el uso de esteroides; sin embargo, hasta
el momento estas investigaciones se realizan slo en centros especializados.
142
(Captulo 11)
Leve
Moderada
Grave
Al caminar
Conversacin
Puede estar agitado
Al hablar o llorar
Frases
Agitacin
Reposo
Palabras
Agitacin y somnolencia
Ligeramente aumentada
25 a 30
Mayor de 30 (40 a 60
en nios)
No
Pueden
Usualmente
Sibilancias
Espiratorias
Espiratorias e inspiratorias
Pulso
Pulso paradjico
< 100
No
100 a 120
Puede existir
> 120
Est presente
Signos
Factores de riesgo
Asma
143
Leve
Moderada
Grave
> 80%
Normal
Normal
> 95%
50 a 80%
> 60 mmHg
< 40 mmHg
95 a 91%
< 50%
< 60 mmHg
> 40 mmHg
< 91%
respiratoria, que en conjunto con las pruebas clnicas brindan una estadificacin
de la gravedad de la crisis (cuadro 117).
Por otro lado, para considerar un buen control de la enfermedad, el Colegio
Americano toma en cuenta los siguientes conceptos:
S
S
S
S
S
S
CONCLUSIONES
El asma es una enfermedad crnica y potencialmente mortal en la cual la inflamacin de la va area tiene el papel principal, por lo que lo ms importante es disminuirla si se desea lograr el control del paciente. En la fisiopatologa del asma intervienen mltiples factores, todos ellos con los mismos fines: la perpetuacin del
proceso inflamatorio y la remodelacin de la va area, por lo que una intervencin diagnstica y teraputica es elemental para el control del asma. Tras un buen
estudio del paciente se debe echar mano del arsenal teraputico disponible en la
actualidad; la hospitalizacin de un paciente en tratamiento es un fracaso mdico,
por lo que el objetivo ante todo paciente con asma debe ser brindarle una vida
normal.
REFERENCIAS
1. Gibson PG, Heather P, Ducharme FM: Differential effects of maintenance longacting
bagonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy
Clin Immunol 2007;119:344350.
144
(Captulo 11)
2. Beasley DM et al.: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:
S466.
3. Szefler SJ: Advances in asthma, allergy and immunology series 2007. J Allergy Clin Immunol 2007;119:558562.
4. Tilles SA: Differential diagnosis of adult asthma. Med Clin N Am 2006;90:6176.
5. Mathur SK, Busse WW: Asthma: diagnosis and management. Med Clin N Am 2006;90:
3960.
6. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report: Guidelines for
the Diagnosis and Management of Asthma. Update on Selected Topics2002. J Allergy Clin
Immunol 2002;110:S141S219.
7. Jarjour NN, Kelly EA: Pathogenesis of asthma. Med Clin N Am 2002;86:925936.
8. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavaian N et al.: Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;11(323)(15):10331039.
9. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, del Mastro RG, Falls K et al.: Association of the
ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature 2002;418:426430.
10. Lazarus SC: Emergency treatment of asthma. N Engl J Med 2010;363:755764.
12
Neumonitis por hipersensibilidad
Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes,
Anselmo Lpez Hernndez, Fernando Samperio Prez,
Guadalupe Laguna Hernndez
INTRODUCCIN
La neumonitis por hipersensibilidad (NH), tambin llamada alveolitis alrgica
extrnseca, es un sndrome complejo de intensidad variable que se caracteriza por
una respuesta inflamatoria linfocitaria que afecta el intersticio pulmonar y la va
area pequea. Se han descrito numerosos agentes etiolgicos, incluidos polvos
agrcolas, bioaerosoles, microorganismos (hongos, bacterias o protozoos) y ciertas especies qumicas reactivas.1,2
El diagnstico rpido de la NH es importante, ya que la enfermedad es reversible en sus fases iniciales. El diagnstico correcto se basa en el antecedente de exposicin, la evaluacin clnica, los hallazgos radiogrficos y los cambios fisiopatolgicos.
Debido a que tanto los factores ambientales como los del husped estn involucrados en la produccin de los sndromes de NH, la modificacin del ambiente
o de la respuesta inmunitaria del husped est implicada en el tratamiento.3 Sin
embargo, la patognesis de la NH no se entiende por completo y el nfasis en el
control del medio ambiente sigue siendo la piedra angular del tratamiento.4
A lo largo del tiempo se han documentado numerosos agentes etiolgicos y
fuentes de exposicin, los cuales desarrollan enfermedades caractersticas (cuadro 121). Cabe destacar que las personas fumadoras tienen un menor riesgo de
desarrollar NH que las no fumadoras, a causa de una disminucin de la produccin de anticuerpos tras la exposicin a antgenos inhalados.
145
146
(Captulo 12)
Agente etiolgico
Origen de exposicin
Protenas aviarias
Bagazosis
Cryptostoma corticale
Estircol de hongos
Mycobacterium avium
EPIDEMIOLOGA
La epidemiologa de la NH sigue siendo desconocida en gran parte. Se cree que
la prevalencia y la incidencia son bajas, pero se han realizado pocos estudios poblacionales. Mucha de la informacin epidemiolgica sobre la NH se ha derivado
de estudios en agricultores y criadores de aves.
Con base en esos estudios, la prevalencia y la incidencia de la NH parecen variar considerablemente dependiendo de las definiciones de caso, la intensidad de
la exposicin a los antgenos, la estacin del ao, las condiciones geogrficas, las
prcticas y costumbres locales, la proximidad a ciertas industrias y los factores
de riesgo del husped
Slo una pequea proporcin de los individuos expuestos desarrollan NH clnicamente significativa.
Se ha propuesto que los factores genticos son muy importantes en la determinacin del riesgo individual de enfermedad.
Es difcil determinar cuntas personas expuestas a agentes causales desarrollan NH, debido a la dificultad que encierra el diagnstico, pero la mayora de los
expertos consideran que entre 5 y 10% de las personas expuestas a niveles altos
de agentes causales desarrollan la enfermedad.
147
El pulmn del granjero es una de las formas ms comunes de NH; afecta entre
0.4 y 7% de la poblacin agrcola. La prevalencia vara segn la regin, el clima
y las prcticas agrcolas, y va de aproximadamente 9% de los agricultores en
situacin de riesgo en las zonas hmedas a 2% en las zonas ms secas. Las diferencias en la prevalencia de pulmn del granjero segn la regin geogrfica se
ejemplifican en el cuadro 122.
La prevalencia de NH entre los criadores de aves es an ms variable; las estimaciones oscilan entre 20 y 20 000 personas afectadas por cada 100 000 personas en situacin de riesgo.
INCIDENCIA
La incidencia de NH vara considerablemente y est influida por factores similares. En Finlandia, por ejemplo, se ha observado una variacin significativa de la
incidencia segn la temporada, dado que la mayora de los casos de pulmn del
granjero se producen en abril, cerca del final de la temporada de alimentacin del
ganado en confinamiento, mientras que la incidencia es ms baja en octubre,
cuando el ganado se alimenta al aire libre.
A pesar de algunas diferencias entre las poblaciones de estudio, la tasa de incidencia de NH entre los criadores de palomas es superior a la de los agricultores.
Considerando que la tasa de incidencia de NH entre los agricultores es de entre
8 y 540 por cada 100 000 al ao, los criadores de palomas han tenido tasas de
6 000 a 21 000 por cada 100 000 al ao.5
Tambin se han visto altas tasas de incidencia durante los brotes espordicos
de NH entre otras poblaciones:6
S Trabajadores de oficina expuestos a humidificadores ambientales (52%).
S Salvavidas expuestos a piscinas pblicas (37%).
S Trabajadores de una fbrica de moldeo por inyeccin de piezas de espuma
de poliuretano para automviles (27%).
S Trabajadores de oficina expuestos a sistemas de aire contaminados (57%).
148
(Captulo 12)
PATOGENIA
Se trata de un padecimiento crnico generado a partir de la inhalacin de antgenos que inducen el incremento de leucocitos polimorfonucleares en las vas areas de pequeo calibre y el intersticio circundante, con posterior migracin de
clulas mononucleares y formacin de granulomas.
Para despertar esta respuesta inmunitaria los antgenos requieren ciertas caractersticas: tener un tamao entre 1 y 3 mm de dimetro para alcanzar los alveolos,
ser resistentes a la degradacin enzimtica, activar la cascada del complemento
por la va alterna y estimular los macrfagos pulmonares y la respuesta celular
retardada.
La respuesta inmunitaria incluye la proliferacin de linfocitos citotxicos
CD8+ y la produccin de anticuerpos especficos (principalmente inmunoglobulina G). De hecho, el lavado broncoalveolar muestra incremento de los linfocitos
T pertenecientes sobre todo al subgrupo CD8+ de clulas T.
La respuesta inflamatoria observada en estos casos parece ser el factor que precipita el desarrollo de la enfermedad en individuos sensibilizados, de tal forma
que la enfermedad puede estar latente despus de la exposicin recurrente a los
antgenos y un proceso infeccioso agregado podra ser el factor desencadenante
de su manifestacin clnica y progreso.
PRESENTACIN CLNICA
Las presentaciones clnicas de la NH se han categorizado clsicamente como
aguda, subaguda o crnica, dependiendo de la frecuencia, la duracin e intensidad de la exposicin y la duracin de la enfermedad posterior.
149
DIAGNSTICO
Laboratorio
Despus de la exposicin aguda al antgeno se producen neutrofilia y linfopenia.
Puede haber elevacin de la velocidad de sedimentacin eritrocitaria, factor reu-
150
(Captulo 12)
matoide, inmunoglobulinas y protena C reactiva. La determinacin de precipitinas sricas al antgeno agresor puede ser positiva, aunque stas no son especficas, dado que slo indican una exposicin suficiente para generar una respuesta
inmunitaria. La eosinofilia tampoco es una caracterstica fundamental.
Estudios de imagen
En el caso del pulmn del granjero, que resulta por exposicin al heno enmohecido, grano o ensilado, la radiografa de trax en la fase aguda muestra un patrn
con pequeos ndulos dbilmente definidos que producen una densidad granular
fina y difusa que tiende a respetar las bases y los pices. En la fase subaguda 90%
de las radiografas son anormales; sin embargo, la normalidad no descarta la enfermedad. En esta fase las imgenes de patrn nodular difuso suelen resolverse
por completo entre diez das y tres meses despus de la exposicin, siempre y
cuando el antgeno sea retirado. Si la exposicin contina las lesiones se extienden y producen una consolidacin alveolar (alveolitis alrgica), que en etapas
avanzadas se manifiesta con cambios permanentes por fibrosis intersticial (patrn reticular, prdida de volumen pulmonar e hiperinsuflacin compensadora de
las zonas no afectadas). A pesar de que esta fibrosis puede ser difusa, los estudios
tomogrficos muestran predominio en los lbulos medios e inferiores.
Los hallazgos por TACAR se describen a continuacin:
S Fase aguda: aparecen reas bilaterales de consolidacin superpuestas a pequeas opacidades nodulares centrolobulillares predominantes en los lbulos inferiores.
S Fase subaguda: se observan imagen en vidrio esmerilado en forma difusa
bilateral u opacidades nodulocentrolobulillares, o ambas.
S Fase crnica: se manifiesta por presencia de fibrosis caracterizada por opacidades lineales irregulares y distorsin de la arquitectura.
Lavado broncoalveolar
Muestra un aumento importante de linfocitos. La neutrofilia alveolar predomina
en la fase aguda.
En algunos pacientes en los que no bastan los otros criterios puede se necesaria
una biopsia pulmonar. Los hallazgos en la fase aguda incluyen infiltrados alveolares e intersticiales formados por clulas plasmticas, eosinfilos neutrfilos y
linfocitos. La trada de bronquiolitis mononuclear, infiltracin celular intersticial
(linfocitos y clulas plasmticas) y granulomas no necrosantes que no afectan la
pared vascular es compatible, pero no patognomnica de la enfermedad.
151
TRATAMIENTO
El tratamiento bsico en la fase aguda consiste en evitar la exposicin al agente
causal, mientras que el manejo farmacolgico generalmente se administra en fases subagudas y crnicas, sobre todo en casos con disnea y alteraciones en las
pruebas de funcin pulmonar, hipoxemia o afeccin pulmonar de acuerdo con la
TACAR. En ellos los corticoides orales aceleran la mejora clnica. Se indica
prednisona de 0.5 a 1 mg/kg de peso ideal (dosis mxima de 60 mg/da) durante
una a dos semanas, con reduccin progresiva durante dos a cuatro semanas. Es
Si estn presentes los seis criterios, existe un valor predictivo positivo de 98%.
152
(Captulo 12)
probable que los corticoides inhalados sean tiles en la prevencin de recurrencias; sin embargo, se requieren ms estudios para confirmar esta posibilidad.
Si bien muchos pacientes recuperan la funcin pulmonar, los que padecen fibrosis tienen un peor pronstico. El parmetro que ms tarda en recuperarse es
la capacidad de difusin pulmonar. Los factores de mal pronstico incluyen edad,
tiempo de exposicin, intensidad de la exposicin y presencia de acropaquias.
CONCLUSIN
La neumonitis por hipersensibilidad es un proceso progresivo con secuelas incapacitantes pero reversible si se retira el agente causal y se administran esteroides
diariamente durante no menos de un mes. Es conveniente considerar esta patologa en los pacientes con neuropata rpidamente progresiva y factores de riesgo.
REFERENCIAS
1. Mohr LC: Hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2004;10(5):401411.
2. Selman M, Chapela R, Salas J et al.: Hypersensitivity pneumonitis: clinical approach and
integral concept about its pathogenesis. A Mexican point of view. En: Selman M, Barrios
R: Interstitial pulmonary diseases: selected topics. Boca Raton, CRC Press, 1991:171198.
3. Reynolds HY: Hypersensitivity pneumonitis: correlation of cellular and immunologic
changes with clinical phases of disease. Lung 1988;166(4):189208.
4. Girard M, Israel AE, Cormier Y: Pathogenesis of hypersensitivity pneumonitis. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2004;4(2):9398.
5. Terho EO: Workrelated respiratory disorders among Finnish farmers. Am J Ind Med 1990;
18(3):269272.
6. Gruchow HW, Hoffmann RG, Marx JJ Jr, Emanuel DA, Rimm AA: Precipitating antibodies to farmers lung antigens in a Wisconsin farming population. Am Rev Respir Dis
1981;124(4):411415.
7. Agostini C, Trentin L, Facco M, Semenzato G: New aspects of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2004;10(5):378382.
8. Schlueter DP: Response of the lung to inhaled antigens. Am J Med 1974;57:476.
9. Vourlekis JS, Schwarz MI, Cherniack RM, Curran ED, Cool CD et al.: The effect of
pulmonary fibrosis on survival in patients with hypersensitivity pneumonitis. Am J Med
2004;116(10):662668.
13
Aspergilosis broncopulmonar alrgica
154
(Captulo 13)
ETIOLOGA
El agente causal principal de la ABPA es el Aspergillus fumigatus (AF), aunque
otras especies, como flavus, terreus, niger, orizae y ochraceus pueden tambin
ocasionar la enfermedad. Las especies de Aspergillus son termoestables y capaces de crecer entre los 15 y los 53_; las esporas de Aspergillus fumigatus estn
presentes todo el ao, pero predominan en otoo e invierno y se encuentran en
varias fuentes, como la paja, el estircol, la madera, los vegetales en descomposicin, el abono de tierra, las alcantarillas, la descomposicin de aves, el heno enmohecido y el aire atmosfrico.
El nmero de esporas inhaladas es un factor importante en el desarrollo de la
aspergilosis broncopulmonar alrgica. El asma y la fibrosis qustica predisponen
a la ABPA, la cual ocurre en 2 a 3% de los asmticos y en 7 a 10% de los pacientes
con fibrosis qustica.
Existen caractersticas del husped que predisponen al desarrollo de esta patologa, como el predominio del antgeno HLA de tipo DR2 con predominio de los
alelos 1501 y 1503; por otro lado, la presencia de un alelo HLADQ2 confiere
proteccin contra la ABPA y es caracterstica de los individuos sanos.6
Los pacientes se quejan de tos, disnea y expectoracin de tapones mucosos en
forma de moldes bronquiales, en los que se puede aislar el hongo. Se pueden presentar fiebre, astenia, prdida de peso y dolor pleurtico. Es conveniente sealar
155
Aguda.
Remisin.
Exacerbacin o recurrencia.
Asma corticoide dependiente.
Fibrosis pulmonar terminal.
La forma aguda se caracteriza por exacerbacin del cuadro asmtico con respuesta cutnea inmediata, precipitinas sricas contra Aspergillus fumigatus, aumento
de la IgE srica total, eosinofilia perifrica y radiografa de trax que muestra
ocupacin alveolar secundaria a obstruccin por tapones de moco que ocluyen
los bronquios, pudiendo llegar a producir atelectasias segmentarias o lobares.
S Estadio II: el tratamiento con prednisona consigue el aclaramiento de la radiografa, as como el descenso de la IgE durante seis meses; en ocasiones
las remisiones pueden durar varios aos.
S Etapa III: corresponde a una recurrencia de la enfermedad despus de que
es controlada. Aqu se presentan nuevos infiltrados radiolgicos, elevacin
de la inmunoglobulina E y exacerbacin de la sintomatologa bronquial.
S Estadio IV o corticodependiente: el paciente ya no puede prescindir de la
prednisona, pues si se elimina la dosificacin se exacerba el asma, incrementndose los infiltrados en la radiografa de trax; a pesar de los corticoides, la IgE y las precipitinas se elevan nuevamente.
S Etapa V: se caracteriza por cambios fibrticos irreversibles. Los pacientes
tienen bronquiectasias severas, dedos hipocrticos e hipoxemia severa. La
presencia de infiltrados pulmonares se atribuye a la afeccin bacteriana de
las bronquiectasias ms que a una exacerbacin mictica.811
Complicaciones
El Aspergillus puede generar otros cuadros mrbidos, sea individualmente o en
combinacin con la aspergilosis broncopulmonar alrgica, como se ha detectado
156
(Captulo 13)
157
Diagnstico
En individuos con enfermedades pulmonares persistentes la terapia antifngica
es efectiva slo si se aplica en los primeros estadios de la enfermedad. Si se inicia
demasiado tarde su efectividad decrece en forma considerable; en muchos casos
las micosis invasivas se reconocen nicamente en las autopsias, por lo que es importante realizar un diagnstico oportuno y disponer de mtodos sensibles y efectivos.
Para el diagnstico de aspergilosis es importante, en primer lugar, tomar en
cuenta el interrogatorio y el cuadro clnico, as como encontrar al menos seis signos primarios:
1. Obstruccin bronquial episdica.
2. Eosinofilia en sangre perifrica.
3. Reactividad cutnea inmediata frente a los antgenos de Aspergillus fumigatus.
4. Precipitinas contra Aspergillus fumigatus.
5. Aumento de IgE srica total.
6. Antecedentes de infiltrados pueden ser bilaterales y en el lbulo superior.
7. Bronquiectasias proximales centrales (pueden ser consideradas como sugestivas de la enfermedad).1619
Asimismo, es necesario encontrar tres signos secundarios:
Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alrgica consiste
en controlar la inflamacin aguda y limitar el dao pulmonar progresivo (las
158
(Captulo 13)
ANTIFNGICOS
En la aspergilosis broncopulmonar alrgica se han probado numerosos agentes
antifngicos, incluyendo nistatina, anfotericina B, ketoconazol, itraconazol y voriconazol. De todos ellos, la anfotericina B y el ketoconazol tienen un uso limitado, debido a su toxicidad.
El itraconazol en dosis de 200 mg dos veces al da durante cuatro a seis meses
ha mostrado eficacia en la modificacin de la actividad inmunitaria en la ABPA,
con un bajo grado de efectos secundarios; actualmente se ha utilizado con esteroides como terapia adyuvante.
Otras terapias
En la exacerbacin del cuadro clnico es importante el apoyo con broncodilatadores b2 inhalados de accin prolongada, as como de esteroides inhalados; aunque
159
REFERENCIAS
1. Greenberger PA: Allergic broncopulmonary aspergillosis. JACI 2002;110(5):685692.
2. Eaton T, Garret J, Milne D, Franked A, Wells AU: Allergic bronchopulmonary aspergillosis in the asthma clinic: a prospective evaluation of CT in the diagnostic algorithm. Chest
2000;118:1.
3. Carrasco CE, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile e
Instituto Nacional del Trax: Conferencia pronunciada en el Curso Internacional de Asma
Bronquial. Instituto Nacional del Trax, Santiago de Chile, julio de 2003. Rev Chil Enf Respir 2004;20:3036.
4. McCarthy C, Morales M: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. A complicated case
of asthma. JAAPA 2001;14(10):4752.
5. Tillie LI, Tonnel AB: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy 2005;60:1004
1013.
6. Greenberger PA, Patterson R: Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary
aspergillosis. Ann Allergy 1986;56:444452.
7. Maurya V, Gugnani HC, Sarma UP, Madan T, Shah A: Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma.
Chest 2005;127:12521259.
8. Soubani AO, Chandrasekar PH: The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest
2002;121(6):19881999.
9. Eaton T, Garret J, Milne D et al.: Allergic bronchopulmonary aspergillosis in the asthma
clinic: a prospective evaluation of CT in the diagnostic algorithm. Chest 2000;118:6672.
10. Elliott MW, Newman Taylor AJ: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Exp
Allergy 1997;27(Suppl 1):5559.
11. Maurya V, Gugnani HC, Sarma PU et al.: Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest 2005;127
(4):12521259.
12. Rosenberg PA, Patterson R, Mintzer R et al.: Clinical and immunology criteria for the
diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern Med 1977;86:405414.
13. Greenberg PA: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. En: Patterson R, Zeiss CR Jr,
Grammer LC et al. (eds.): Allergic diseases: diagnosis and management. 4 ed. Filadelfia,
J. B. Lippincott, 1993:736787.
14. Wang J, Patterson R, Roberts M: The management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am Rev Respir Dis 1979;120:8792.
15. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY et al.: A randomized trial of itraconazole in allergic
bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342(11):756762.
16. Wark PA, Gilson PG, Wilson AJ: Azoles para la aspergilosis broncopulmonar alrgica
asociada al asma. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD001108.
17. Imbeault B, Cormier Y: Usefulness of inhaled highdose corticosteroids in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 1993;103:16141617.
18. British Thoracic Association: Inhaled beclomethasone dipropionate in allergic bronchopulmonary aspergillosis: report to the Research Committee of the British Thoracic Association.
Br J Dis Chest 1979;73:349356.
160
(Captulo 13)
19. Sanchs J, Casn P, Castillo J et al.: Normativas SEPAR: espirometra forzada. www.separ.es.
20. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY et al.: A randomized trial of itraconazole in allergic
bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756762.
21. Murphy M, Bernard EM, Ishimaru T, Armstrong D: Activity of voriconazole (UK
109,496) against clinical isolates of Aspergillus species and its effectiveness in an experimental model of invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:
696698.
22. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al.: Voriconazole versus amphotericin B for
primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408415.
14
Anafilaxia
Nayeli Gabriela Jimnez Saab
INTRODUCCIN
La anafilaxia es una reaccin sistmica mediada por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I.
La primera reaccin anafilctica registrada en la historia data del ao 2641 a.
C. y se muestra en jeroglficos egipcios que describen el deterioro sbito de la
salud del faran Menes despus de la picadura de una abeja.
Sin embargo, fue hasta 1902 cuando Paul J. Portier y Charles R. Richet describieron cientficamente el primer caso de anafilaxia, encontrado por serendipia
mientras buscaban la tolerancia de los perros al veneno de las anmonas.
Fue as como, tras la administracin de veneno de anmona mediterrnea, un
perro llamado Neptuno muri en poco tiempo, manifestando un amplio espectro
de signos y sntomas, los cuales se denominaron afilaxis (del griego a: sin, y
phylaxis: proteccin).
El trmino anafilaxis sustituy pronto al trmino afilaxis. Debido a dicho descubrimiento, Richet gan el premio Nobel de medicina en 1913.
La anafilaxia es un sndrome clnico que se caracteriza por una respuesta local
o sistmica inmediata a la exposicin a diversos factores desencadenantes. La
respuesta puede ocurrir en minutos u horas, y va desde una respuesta leve con
manifestaciones drmicas en su mayor parte hasta manifestaciones sistmicas
cardiovasculares que ponen en riesgo la vida del individuo (cuadro 141).
161
162
(Captulo 14)
Signos y sntomas
EPIDEMIOLOGA
Debido a que es una manifestacin alrgica violenta que puede condicionar la
muerte del individuo y se presenta con ms frecuencia despus de la exposicin
a medicamentos, alimentos especficos o picaduras de insecto, es muy difcil
determinar su verdadera incidencia y prevalencia. La mayor parte de las reacciones anafilcticas leves pasan sin ser registradas, por lo que slo se cuenta con un
subregistro de las mismas; incluso en las manifestaciones severas con estado de
choque o muerte del paciente se le puede atribuir dicho estado o el deceso a otras
causas (enfermedades concomitantes que llevaron al paciente a requerir la administracin de medicamentos que pudieron ser la causa directa de la reaccin severa). Lo que dificulta an ms su registro es que la presencia de signos y sntomas
relacionados con una probable respuesta anafilctica no es fcil de confirmar, dado que la determinacin de histamina o triptasa en sangre u orina no se realiza
de manera rutinaria en la mayora de los hospitales. Sin embargo, se calcula que
la incidencia y prevalencia de las reacciones anafilcticas puede ser de 0.4 por
cada milln de habitantes de EUA; los medicamentos constituyen la causa ms
frecuente, seguida por la picadura de himenpteros y la alergia a alimentos. En
algunos reportes se afirma que los betalactmicos (penicilina) ocasionan una respuesta anafilctica de 10 a 50 por cada 100 000 inyecciones aplicadas; es decir,
de 0.01 a 0.05% de los individuos tratados con penicilina reaccionan de manera
adversa, mientras que las picaduras de insectos pueden explicar entre 25 y 100
muertes por ao, representando 0.8% de las reacciones secundarias a picaduras
de himenpteros. Se debe diferenciar entre reaccin anafilctica y reaccin anafilactoide, la cual no est mediada por inmunoglobulina E (IgE).
FISIOPATOLOGA
Las reacciones anafilcticas y las anafilactoides son el resultado de la liberacin
de mediadores preformados en clulas, como basfilos y mastocitos. Las reaccio-
Anafilaxia
163
nes anafilactoides son clnicamente indistinguibles de las reacciones anafilcticas; la nica diferencia es que en las primeras no existe la produccin de IgE ni
estn mediadas por la misma.
La reaccin anafilctica surge despus de la segunda exposicin al factor desencadenante.
La primera exposicin marca la sensibilizacin al alergeno, es decir, el primer contacto con la sustancia alergnica. Las clulas presentadoras de antgeno
modifican la informacin generada por este factor a un lenguaje comprensible
para el sistema inmunitario, y una vez unido a sus receptores los transporta para
estar en contacto con los linfocitos T cooperadores, los que los reconocen a travs
de sus receptores de membrana, iniciando as la transferencia y activacin celular
de la respuesta primaria. Los linfocitos T activados producen interleucina (IL)
4, que acta mediante un mecanismo de switching activando los linfocitos B para
que produzcan IgE especfica en contra de la sustancia alergnica que inici todo
el proceso inmunitario. Una vez formada esta IgE se fija a los receptores de alta
afinidad para la IgE (FceRI) que se encuentran en la superficie de los mastocitos
y los basfilos.
Cuando se presenta una segunda exposicin el alergeno se une la IgE fija al
receptor de alta afinidad de las clulas cebadas y los mastocitos, provocando as
una activacin (serina proteasa, aumento de las concentraciones de monofosfato
de adenosina y calcio), la desgranulacin de mediadores preformados (histamina, serotonina, triptasa, heparina y factores proinflamatorios quimiotcticos) y
la formacin de novo de otras sustancias, como el factor activador de plaquetas,
neuropptidos y leucotrienos C, D y E (figura 141).
El dao tisular y la generalizacin de la reaccin se deben a los mediadores
preformados, que actan como gatillo para que otras clulas, como los neutrfilos, los monocitos y los macrfagos, liberen ms mediadores inflamatorios, haciendo sistmica la reaccin local inicial.
Los mediadores qumicos producen vasodilatacin, broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular, aumento en la produccin de moco, acumulacin de clulas inflamatorias y dao epitelial en el rgano blanco (piel, aparato
gastrointestinal, aparato respiratorio, etc.).
Para que una determinada sustancia acte como alergeno capaz de desatar una
respuesta anafilctica requiere un peso molecular mayor de 5 000 D o bien una
fuerte unin a protenas transportadoras (hapteno), que permitan despertar una
respuesta inmunitaria.
La mayor parte de las sustancias que condicionan anafilaxia son las protenas;
sin embargo, tambin los polisacridos pueden ocasionarla.
Los medicamentos actan como haptenos; esto quiere decir que no son antignicos en s mismos, sino que requieren una molcula transportadora para poder
despertar una respuesta inmunitaria.
164
(Captulo 14)
Alergeno
Mastocito
Clula
dendrtica
IgE
IL4
Th2
IL13
Linfocito B
IL5
Desgranulacin
Alergia
Eosinfilo
Vaso sanguneo
Figura 141. Fisiopatologa de la respuesta de hipersensibilidad tipo I o alrgica. Se observa la presentacin del alergeno a la clula dendrtica, a la vez que ocurre la interaccin con los linfocitos T, activando la produccin de IgE por parte de los linfocitos B, la
cual se fija al mastocito y desgranula los productos preformados, activando la va del
cido araquidnico con sntesis de prostaglandinas, leucotrienos e interleucinas que
amplifican la respuesta inicial, promoviendo la salida de eosinfilos de los vasos sanguneos.
ETIOLOGA
En diversas series de estudios actuales se acepta que la anafilaxia y el choque secundario se generan con ms frecuencia despus de la administracin de frmacos (50%), por ingestin de alimentos (24%), por picaduras de insectos (himenpteros) (11%) y por causas idiopticas (15%). En los nios se presentan ms
reacciones anafilcticas por alimentos que por medicamentos, segn indican algunos estudios.
Los medicamentos con mayor asociacin a la respuesta de anafilaxia son los
betalactmicos, debido a su mayor determinante, representado por el grupo peniciloico, que equivale a 95% de la penicilina base, al cual se deben la mayor parte
de las reacciones. Debido a que esta estructura qumica se comparte con otros medicamentos, se deber considerar su empleo ante una reaccin. Entre los medica-
Anafilaxia
165
mentos que comparten esta molcula estn las cefalosporinas, los carbapenems
y el aztreonam. Sin embargo, el cruce antignico es menor cuanto mayor es la
generacin del medicamento, es decir, los pacientes con alergia a la penicilina
presentan ms reacciones cruzadas con las cefalosporinas de primera generacin
que con las de tercera. La evidencia de reacciones cruzadas es poco frecuente; sin
embargo, ante una reaccin anafilctica grave se debern tomar en cuenta y no
administrar medicamentos del mismo grupo o grupos farmacolgicos similares.
Para determinar o descartar la sensibilizacin a los medicamentos sospechosos
de la reaccin es necesario realizar pruebas cutneas con un mnimo de dos semanas posteriores al evento, o bien detectar la IgE especfica libre en sangre por radioinmunoensayo (RAST) o tcnica inmunoenzimtica (ELISA).
Los alimentos tambin pueden ser causantes de graves reacciones, que pueden
ir desde gastrointestinales hasta anafilcticas. Entre los alimentos que ms se han
relacionado con la aparicin de anafilaxia estn el cacahuate, la nuez, el pescado,
los mariscos, la leche y el huevo. La leche contiene casena, alfalactoalbmina
y betalactoglobulina, pero la primera y la tercera constituyen los mayores determinantes alergnicos. Por su parte, el huevo contiene ovoalbmina, ovomucoide
y conalbmina, de los cuales el ovomucoide es el ms alergnico, ya que es termoestable; esto indica que a pesar de su coccin conserva sus caractersticas inmungenas. En algunos casos se ha referido que los sujetos sensibles a las protenas del huevo se limiten al uso de vacunas (sarampin y parotiditis) elaboradas
con cultivos de embrin de pollo; por ello la Food and Drug Administration de
EUA recomienda la realizacin del RAST, para demostrar la presencia de IgE especfica, o la prueba cutnea especfica antes de su aplicacin.
La picadura de insectos, como los himenpteros (abejas, avispas, avispones
y abejorros) constituye una causa importante de reacciones anafilcticas. La inmunoterapia de desensibilizacin debe ser prescrita solamente a los pacientes
con reacciones graves iniciales.
Los antisueros especficos tetnico, diftrico y de origen equino pueden condicionar reacciones anafilcticas graves; asimismo, los pacientes con dficit de inmunoglobulina A (IgA) tienden a presentar reacciones anafilcticas cuando se les
administra algn producto sanguneo, ya que es comn la presencia de anticuerpos antiIgA. Otras causas de anafilaxia mencionadas en la literatura incluyen
la alergia al ltex,en especial en los individuos que sern sometidos a mltiples
procedimientos quirrgicos. Por su parte, las reacciones anafilactoides son comunes a los medios de contraste, debido a que algunos de ellos son hiperosmolares y yodados, lo que condiciona desgranulacin directa de las clulas cebadas
cuando se administran rpidamente por va parenteral. Existen casos de anafilaxia relacionada con la ingestin de ciertos alimentos o frmacos, pero que se presenta despus de la realizacin de ejercicio fsico; su mecanismo se desconoce,
y se trata de casos extremadamente raros.
166
(Captulo 14)
Gastrointestinales
Angioedema peri e intraoral, vmito, nusea, dolor
abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea
Cardiovasculares
Taquicardia, sncope, hipotensin, choque y bradicardia
CUADRO CLNICO
La respuesta es variada, aunque en la mayor parte de las series las reacciones cutneas son las ms frecuentes, 80% (eritema, urticaria, angioedema y prurito generalizado). Las reacciones respiratorias se presentan hasta en 43% de los casos
y se caracterizan por disnea, tos en accesos, sibilancias y dificultad respiratoria
por edema de glotis, con estridor. Tambin se pueden presentar sntomas menores, como rinorrea, estornudo o prurito nasal, ocular o farngeo.
Los sntomas gastrointestinales se presentan hasta en 15% de los casos y pueden incluir angioedema dentro de la cavidad oral, vmito, nusea, dolor abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea.
Los sntomas cardiovasculares se pueden presentar hasta en 27% de los pacientes afectados; se caracterizan por taquicardia, hipotensin, sncope, dolor torcico y, en etapas avanzadas, bradicardia (cuadro 142).
Las manifestaciones clnicas se pueden presentar o no de manera inmediata
ante una nueva exposicin al alergeno, y pueden ser monofsicas o bifsicas. Las
reacciones monofsicas se presentan en 52% de los pacientes; son de inicio rpido e intensas, y pueden desaparecer en un corto tiempo con tratamiento. Las reacciones bifsicas se caracterizan por presentar un periodo asintomtico de seis a
nueve horas despus del inicio de un cuadro leve de reaccin, con la posterior instalacin de sntomas de moderados a graves, que por lo general tardan en resolverse ms de 24 h.
DIAGNSTICO
Se realiza tras la sospecha clnica en los pacientes que manifiestan o no antecedentes de alergia, pero que tienen un cuadro sugestivo posterior a la ingestin de
medicamentos o alimentos, o a la picadura de insectos. Debido a que casi todo
Anafilaxia
167
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Para establecer de manera correcta el diagnstico de anafilaxia hay que descartar
otras probables causas de obstruccin respiratoria y colapso cardiovascular. Entre ellas se encuentran las reacciones vagales, las cuales ocurren con frecuencia,
en especial en situaciones de estrs, y se pueden confundir con anafilaxia. Los
pacientes presentan palidez, nuseas, vmito, sudoracin profusa, hipotensin y
bradicardia. A diferencia en la anafilaxia, la frecuencia cardiaca suele estar elevada, y es posible encontrar otros datos clnicos, como urticaria, angioedema, estridor farngeo, sibilancias, etc.
Se debe hacer el diagnstico diferencial con otros padecimientos, como angioedema hereditario por dficit del inhibidor de C1, que aparece de forma reiterativa sin relacionarse con el consumo previo de medicamentos o alimentos; enfermedad del suero, que se caracteriza por la presencia de prpura, fiebre y artralgias
168
(Captulo 14)
TRATAMIENTO
Ante la sospecha de anafilaxia el tratamiento se debe instaurar lo ms rpido posible para evitar que el cuadro se complique. Si la reaccin slo est limitada a la
piel y no parece ser severa se recomienda la observacin estrecha del paciente
para evitar una respuesta tarda o bifsica. Hay que valorar los signos vitales y
las condiciones de la va area; ante la existencia de estridor larngeo u obstruccin importante de la va rea ser necesario llevar a cabo la permeabilizacin
mediante intubacin orotraqueal o traqueotoma. Si el agente causal es conocido
se debe suspender cuanto antes o removerlo si se trata de lancetas o aguijones.
Se deber iniciar la administracin de adrenalina subcutnea o intramuscular en
dosis de 0.3 a 0.5 mL (de solucin 1/1 000); en los pacientes menores de 50 kg
de peso se debe calcular una dosis de 0.01 mL/kg/dosis y repetirla cada 10 a 15
min si es necesario (se puede repetir la dosis hasta tres ocasiones). Si existen datos
de choque o hipotensin severa, se debe administrar adrenalina en infusin en dosis bajas; si no se consigue tener un acceso venoso se puede aplicar de manera
sublingual en el tercio posterior de la lengua o bien de manera subcutnea en el
sitio de entrada del alergeno (en el caso de picaduras de insectos).
Se debe mantener un volumen adecuado mediante la reposicin de fluidos intravenosos (solucin salina a 0.9%, de 5 a 10 mL/kg en bolo en los primeros cinco
minutos) o bien se pueden utilizar expansores de plasma.
La presencia de broncoespasmo habitualmente cede con la adrenalina; si no
es as, se pueden utilizar b2 agonistas inhalados, nebulizados o por va parenteral
(salbutamol o aminofilina).
Se ha cuestionado la funcin de los antihistamnicos en estos casos agudos; sin
embargo, suelen utilizarse en casos leves va oral o en casos de moderados a seve-
Anafilaxia
169
REFERENCIAS
1. Ring J, Brockow K, Behrendt H et al.: History and classification of anaphylaxis. Novartis
Found Symp 2004;257:616.
170
(Captulo 14)
2. Cohen S, Zelaya Q et al.: Portier, Richet and the discovery of anaphylaxis: a centennial.
J Allergy Clin Immunol 2002;110(2):331336.
3. Del Ro NB, Sienra MJ, Gazca AA et al.: Anafilaxia. Bol Med Hosp Infant Mex 1999;56
(5):281290.
4. McGrath K et al.: Anaphylaxis. En: Paterson R, Grammer L, Greenberger P et al. (eds.):
Allergy disease: diagnosis and management. 4 ed. Filadelfia, J. B. Lippincott, 1993:592
630.
5. Yunginger J: Anaphylaxis. Ann Allergy 1998;69:8796.
6. Rudolph A, Price E et al.: Penicillin reactions among patients in venereal disease clinic:
a national survey. JAMA l973;223:499501.
7. Johnson M, Roger F, Stokes P et al.: Anaphylactic shock: patophysiology, recognition and
treatment. Sem Resp Crit Care Med 2004;25(6):695702.
8. Neugut A, Ghatak A, Miller R: Anaphylaxis in the United States: an investigation into its
epidemiology. Arch Intern Med 2001;161:1521.
9. Jocum M, Butterfield J, Klein J et al.: Epidemiology an anaphylaxis in Olmsted County:
a populationbased study. J Allergy Clin Immunol 1999;104:452456.
10. Mendoza M, Rosas V, Guilln E et al.: Anafilaxia y choque anafilctico. Alergia Mx
2007;54(2):3440.
11. Joint Task Force on Practice Parameters: American Academy of Allergy, Asthma and
Immunology. American College Allergy, Asthma and Immunology, Joint Council Allergy,
Asthma and Immunology: The diagnosis and management of anaphylaxis: an update practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005;115(3 Suppl 2):S483S523.
12. Kemp S: Anaphylactic current concepts in pathophysiology diagnosis and management.
Immunol Allergy Clin N Am 2001;21:611634.
13. Kemp S, Lockey R et al.: Anaphylaxis: a review of 266 cases. Arch Intern Med 1995;155:
17491754.
14. Kemp S, Lockey R: Anaphylaxis: a review of cases and mechanism. J Allergy Clin Immunol 2002;110:371398.
15. Roni D, Lane M et al.: Pediatric anaphylaxis. Pediatr Emerg Care 2007;23(1):4956.
16. Orathai J, Wicharn B, Nuntawan et al.: Features of patients anaphylaxis admitted to a
university hospital. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:157162.
17. Liberman P, Kemp S, Openheimer J et al.: The diagnosis and management of anaphylaxis
and updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005;115:S483S523.
18. Pengg M, Jick J et al.: A populationbased study of the incidence, cause, and severity of
anaphylaxis in the United Kingdom. Arch Intern Med 2004;163(3):317319.
19. Long A et al.: The nuts and bolts of peanut allergy. N Engl J Med 2002;346:13201322.
20. Merz B et al.: Studying peanut anaphylaxis. N Engl J Med 2003;348:975977.
21. Goldeberg A, Confino C et al.: Timing of venom skin test and IgE determinate after insect
sting anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:124127.
22. Schmidt A, Taswell H, Gleich G et al.: Anaphylactic transfusion reactions associated with
antiIgA antibody. N Engl J Med 1999;280:188190.
Seccin III
Enfermedades
mediadas por el
sistema inmunitario
Seccin III. Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario
15
Enfoque del paciente con vasculitis
Fidel Cerda Tllez
La vasculitis sistmica es un grupo diverso de condiciones de etiologa desconocida caracterizadas por inflamacin y necrosis de la pared de los vasos sanguneos; las manifestaciones clnicas dependen de la localizacin y el tamao de los
vasos involucrados. La vasculitis puede ser de tipo primario, siendo en la mayora
de los casos de tipo idioptico, o bien secundaria a otras condiciones, entre las
cuales se encuentran las infecciones, las enfermedades del tejido conectivo y los
desrdenes de hipersensibilidad.1
EPIDEMIOLOGA
La vasculitis primaria sistmica tiene una incidencia aproximada de 10 a 20 casos
por cada milln de habitantes; es ms comn en los hombres con una relacin de
1.5:1, con un pico de aparicin entre los 65 y los 74 aos de edad; es rara en los
nios. En un estudio europeo realizado de 1989 a 2003 se encontr una incidencia
de 10.2 por milln de habitantes para la granulomatosis de Wegener (GW), de 5.8
por milln de habitantes para la poliangetis microscpica (PAM) y de 4.2 por milln de habitantes para el sndrome de ChurgStrauss (CC).
La vasculitis sistmica se ha asociado con la exposicin a slice, en especial
en los pacientes con mieloperoxidasaanticuerpos antineutrfilos citoplasmticos (ANCA) positivos. Un estudio report una asociacin entre la inhalacin de
partculas de cigarro y pesticidas con la GW, mientras que un nuevo estudio de173
174
(Captulo 15)
FISIOPATOLOGA DE LA VASCULITIS
La fisiopatologa de la vasculitis es compleja e involucra una variedad de mecanismos que actan en forma sincronizada para inducir cambios inflamatorios y
necrosis en la pared de los vasos sanguneos. El evento inmunopatognico que
inicia el dao de la pared del vaso an se desconoce; sin embargo, los avances
en el campo de la inmunologa celular y molecular han mejorado el entendimiento del proceso inflamatorio que acontece en el vaso.
Existen mltiples factores de riesgo que desempean un rol esencial en la susceptibilidad de padecer vasculitis, entre los que se encuentran los factores inherentes de tipo polignico que incrementan el riesgo y los factores infecciosos, que modulan la respuesta inflamatoria y que en la mayora de los casos
funcionan como disparadores.
El dao vascular ocurre durante la inflamacin aguda, que es lo que contribuye
en mayor medida a la disfuncin orgnica. El dao vascular de las clulas endoteliales, la membrana basal y los componentes de la matriz genera hemorragia microvascular.
Las clulas endoteliales tienen un rol importante en el proceso inflamatorio,
debido a la secrecin de mediadores inflamatorios y a la modulacin de la adhesin de los leucocitos en la superficie; posterior al dao existen cambios en la expresin gnica y la funcin de las clulas endoteliales secundaria a la liberacin
de citocinas, los cuales generan un mayor acmulo de clulas inflamatorias en
175
la zona de dao, generando alteraciones en la permeabilidad del vaso y, por consiguiente, edema. Entre las molculas proinflamatorias se encuentran el xido ntrico, los radicales libres del oxgeno, las proteasas y las molculas de adhesin;
el incremento de la expresin de stas en el endotelio vascular est dado por citocinas proinflamatorias como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa),
las interleucinas (IL) 4, 1B y 10, y el interfern gamma, hipoxia, agentes infecciosos y complejos autoinmunitarios como son los anticuerpos anticlula endotelial, los anticuerpos antineutrfilos citoplasmticos/anticuerpos monocticos lisosomales y los productos de lipoprotenas oxidadas (OxLDL). Los
neutrfilos polimorfonucleares pueden generar dao en las clulas endoteliales
por su efecto citotxico, producido por metabolitos libres del oxgeno o por enzimas proteolticas.
La liberacin de citocinas, factores de crecimiento, molculas de adhesin y
otros productos de las clulas endoteliales, junto con los leucocitos, es el resultado de una cascada compleja de procesos que inician y terminan con la activacin
o inactivacin de protenas transportadoras de DNA pleiotrpicas y de factores
de transcripcin. Las seales de transcripcin (STATS) estn implicadas en la expresin de muchos genes inflamatorios efectores, incluyendo varios receptores
de inmunoglobulinas y protenas de superficie, como el ICAM1, la E selectina,
el Cfos y el Cmyc.
Las STATS tienen funciones importantes en la diferenciacin y proliferacin
de clulas inmunitarias, con una mayor respuesta de Th1 y Th2 asociada a la diferenciacin de clulas cooperadoras, adems de alteraciones en los fenmenos
apoptsicos. Un factor de transcripcin relevante es el factor kappabeta, localizado en el citoplasma, que al activarse induce la degradacin de los complejos
citoplasmticos, mientras que su inhibicin genera disminucin en las molculas
de adhesin y fenmenos de migracin, adems de modular genes antiapoptsicos.
Existen otros factores de transcripcin, como son las protenas activadoras que
regulan la actividad de las clulas T, las citocinas y las metaloproteinasas. Otro
gen es el factor activador de clulas, que estimula las clulas endoteliales y genera
un incremento en la actividad fagoctica.
176
(Captulo 15)
177
Citocinas
Apoptosis
IkB/cinasas
JAK/STAT
Fas:FasL
NFkB
STAT
CD40/CD40L
dsDNA
Ncleo
Citoplasma
Receptores de esteroides
Inflamacin
Reparacin
del tejido
El trmino pANCA se refiere al patrn de tincin acumulado en mayor cantidad a nivel perinuclear en el citoplasma de los neutrfilos. El blanco principal de
los pANCA es la enzima mieloperoxidasa.
La presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa se asocia fuertemente con
poliangetis microscpica, sndrome de ChurgStrauss, sndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener.
178
(Captulo 15)
CLASIFICACIN
Las vasculitis se dividen en primarias y secundarias.
Las vasculitis primarias constituyen un grupo de enfermedades sistmicas de
origen idioptico, con expresin variable, cuya etiologa se desconoce; presentan
sobreposicin dentro de las enfermedades del mismo grupo. La idea de clasificar
estas enfermedades tiene el fin de obtener una hegemona en las presentaciones
clnicas, el pronstico y la respuesta al tratamiento. Las primeras clasificaciones
se basaban en el tamao del vaso involucrado, la histopatologa de las lesiones
y las manifestaciones clnicas; sin embargo, el criterio estricto para clasificar a
un paciente en una categora especfica no est bien definido, lo cual genera dificultad en el diagnstico. En 1980 el Colegio Americano de Reumatologa (ACR)
inici estudios para clasificar las vasculitis primarias, con la finalidad de lograr
un nivel satisfactorio de sensibilidad y especificidad, pero fue hasta 1990 cuando
present los criterios de clasificacin para la vasculitis, realizados en 48 centros
de EUA, Canad y Mxico con 1 000 casos de vasculitis, de los cuales se generaron siete grupos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Poliarteritis nodosa.
Sndrome de ChurgStrauss.
Granulomatosis de Wegener.
Vasculitis por hipersensibilidad.
Prpura de HenochSchnlein.
Arteritis de clulas gigantes (temporal).
Arteritis de Takayasu.
cANCA.
pANCA.
pANCA.
179
Arteritis de Takayasu
Definicin
Arteritis granulomatosa de la aorta y sus principales arterias,
con predileccin por las arterias extracraneales de la cartida, con compromiso de la arteria temporal. Usualmente
ocurre en pacientes mayores de 50 aos de edad y se asocia con polimialgia reumtica
Inflamacin granulomatosa de la aorta y sus principales ramas. Usualmente ocurre en menores de 50 aos de edad
Vasculitis crioglobulinmica
esencial
Vasculitis por depsito de complejos inmunitarios de IgA dominantes en pequeos vasos (capilaritis, vnulas o arteriolas);
tpicamente involucra piel, intestino y glomrulos, asociada
a artritis o artralgias
Vasculitis con depsitos de crioglobulinemias inmunitarias en
pequeos vasos (capilares, vnulas y arteriolas) con crioglobulinemias en el suero. La piel y el glomrulo pueden
estar involucrados
Angetis cutnea leucocitoclstica aislada, sin vasculitis sistmica o glomerulonefritis
S Alteraciones de la colgena:
S Lupus eritematoso sistmico.
S Artritis reumatoide.
S Espondiloartropatas.
180
(Captulo 15)
S Sarcoidosis.
S Policondritis recidivante.
S Sndrome de Sjgren.
S Alteraciones infecciosas:
S Hepatitis B.
S Hepatitis C.
S Infecciones bacterianas (Pseudomonas, Legionella y Streptococcus).
S Infecciones por hongos (Aspergillus).
S Paraneoplasias (linfomas y leucemias, y en raras ocasiones tumores slidos).
CUADRO CLNICO
Las manifestaciones clnicas de las vasculitis son diversas. A continuacin se comentan los datos ms significativos de cada tipo, as como sus paraclnicos ms
sobresalientes y su tratamiento.
Arteritis de Takayasu
Es una enfermedad que conlleva inflamacin y estenosis de las arterias medianas
y largas, caracterizada por una fuerte predileccin por el origen de la arteria aorta
y sus ramas. Las manifestaciones incluyen ataque al estado general, fiebre, artralgias, diaforesis nocturna y prdida de peso. A nivel cardiovascular se presenta
claudicacin intermitente y ausencia o disminucin de pulsos; pueden existir soplos vasculares y valvulares. Otros datos son hipertensin arterial de tipo renovascular, poliartralgias y mialgias. A nivel del sistema nervioso se pueden presentar cefalea, vrtigo, lipotimias, ataques isqumicos transitorios, amaurosis y
retinopata isqumica; otras manifestaciones menos frecuentes son la isquemia
intestinal y el eritema nodoso (cuadro 152).
181
Auxiliares de diagnstico
Se incluye la elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) y de la
protena C reactiva (PCR). En cuanto a los estudios de gabinete, se utiliza la angiografa, la cual forma parte de los criterios de clasificacin; son tiles el ultrasonido Doppler, la angiotomografa, la angiografa por resonancia magntica
(MRA), cuya especificidad es de 100%, y la tomografa por emisin de positrones (PET), que sirve para determinar los datos de actividad.
Tratamiento
En etapas agudas se recomienda la administracin de un esteroide oral de 1 mg/
kg/da en dosis de reduccin, solo o combinado con inmunosupresores del tipo
de la ciclofosfamida, el metotrexato y la azatioprina. Existen series de casos de
pacientes resistentes al tratamiento en quienes se utiliz mofetil micofenolato en
dosis de 2 g al da.
Tiene un inicio gradual con sntomas inespecficos, como son fiebre, prdida de
peso, malestar general y poliartralgias; el sntoma ms comn es la cefalea, aunque otros pueden ser el dolor mandibular, los trastornos visuales (amaurosis
fugax, ceguera y diplopa), la disminucin del pulso de la arteria temporal, la neuropata perifrica, la sordera y el vrtigo. Esta enfermedad puede coexistir hasta
en 50% de los caso con polimialgia reumtica. En el cuadro 153 se muestran los
criterios de diagnstico.
Auxiliares de diagnstico
Se puede presentar una VSG normal, con discreta leucocitosis o anemia, o trombocitopenia; se ha encontrado la presencia de anticuerpos antifosfolpidos.
182
(Captulo 15)
Poliarteritis nodosa
Las manifestaciones clnicas iniciales pueden incluir ataque al estado general,
prdida de peso, fiebre, mialgias, poliartralgias, hipertensin arterial, neuropata
perifrica, dolor abdominal, afeccin cardiaca (arritmias, insuficiencia cardiaca,
infarto agudo del miocardio y derrame pericrdico) y vasculitis en el aparato gastrointestinal y en la piel con prpura palpable, isquemia digital, lceras y livedo
reticularis.
En ocasiones se puede presentar slo la glomerulonefritis con proteinuria, hematuria, piuria y cilindruria. En el cuadro 154 se incluyen los criterios de diagnstico.
Auxiliares de diagnstico
Anemia normoctica normocrmica, leucocitosis, trombocitopenia y VSG elevada. En la actualidad se realiza la angiografa abdominal en busca de aneurismas;
183
sin embargo, puede ser que en el futuro sean de mayor utilidad la angiotomografa
y la MRA abdominal.
Tratamiento
Se utilizan esteroides del tipo de la prednisona en dosis de 1 mg/kg/da en asociacin con ciclofosfamida en dosis de 1 a 3 mg/kg/da durante tres meses para lograr la induccinremisin; se contina con dosis de mantenimiento con alguno
de los siguientes inmunosupresores: azatioprina, micofenolato o leflunomida.
Enfermedad de Kawasaki
Se caracteriza por la presencia de fiebre, exantema polimorfo, fenmenos de descamacin, conjuntivitis, mucositis y linfadenopata cervical unilateral; a nivel
cardiaco se presentan aneurismas y oclusiones de las arterias coronarias con disfuncin del ventrculo izquierdo.
Auxiliares de diagnstico
Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se utiliza el ecocardiograma en la
fase aguda para la valoracin de los aneurismas, con una sensibilidad de 95 vs.
99% de la angiografa. Existen otras herramientas, como el escaneo topogrfico
y el ultrasonido intracoronario.
Tratamiento
Se emplea cido acetilsaliclico. En los pacientes graves se administra inmunoglobulina intravenosa, la cual muestra una mejora 24 h despus del tratamiento.
El uso de esteroides no est sustentado.
Granulomatosis de Wegener
Se presenta afeccin de las vas respiratorias superiores hasta en 95% de los casos, manifestada por rinorrea, congestin nasal, lceras nasales, sinusitis, perforacin del tabique nasal y perforacin del paladar, adems de estenosis gltica y
otitis media; a nivel pulmonar se pueden encontrar infiltrados nodulares y hemorragia pulmonar; a nivel renal se presentan glomerulonefritis necrosante focal y
segmentaria con proteinuria, hematuria y cilindruria, y alteraciones oculares,
como conjuntivitis, escleritis, epiescleritis, vasculitis del nervio ptico y proptosis, as como poliartralgias generalizadas; a nivel drmico se observan prpura
184
(Captulo 15)
palpable, lceras, vesculas y ndulos subcutneos. En el cuadro 155 se muestran los criterios para el diagnstico.
Auxiliares de diagnstico
Se presenta elevacin de los reactantes de fase aguda. Se observan cANCA positivos en ms de 90% de los pacientes, con una excelente correlacin con ttulos
elevados con la actividad de la enfermedad y la extensin clnica.
La radiografa de trax se utiliza para valorar los infiltrados; a nivel pulmonar
se prefiere la tomografa o bien la imagen por resonancia magntica (IRM), ya
que define mejor los cambios pulmonares.
Para evaluar el odo y la nariz se utiliza la IRM, dado que delimita la inflamacin de la mucosa y los granulomas paranasales, y valora el odo medio, el mastoides y la rbita, mientras que la tomografa provee informacin acerca de lesiones seas.
Tratamiento
En caso de hemorragia pulmonar o glomerulonefritis se utilizan pulsos de metilprednisolona en dosis de 7 a 12 mg/kg/da durante tres das, o bien prednisona
en dosis de 1 mg/kg/da, adems de ciclofosfamida en pulsos o por va oral en
dosis de 2 mg/kg/da.
Actualmente se estn realizando protocolos de estudio para pacientes resistentes al manejo con ciclofosfamida con tratamientos a base de anticuerpos anti
CD4, globulina antitimocito o anticuerpos antiCD52.
En un estudio de Jones y col. de vasculitis ANCA positivas se demostr que
el rituximab cuenta con tasas similares de remisin sostenida, en comparacin
con la ciclofosfamida, que tiene tasas de mortalidad de alrededor de 18%.11
Sndrome de ChurgStrauss
Se presentan malestar general, fiebre y prdida de peso; a nivel pulmonar se puede presentar asma con infiltrados pulmonares, mientras que a nivel cutneo apa-
185
En caso de no presentar alteraciones renales o isquemia crtica se utilizan esteroides solos. A diferencia de la granulomatosis de Wegener, la ciclofosfamida se utiliza menos; en caso de resistencia al tratamiento se ha utilizado interfern gamma
con un rango de dosis de 7.9 a 63 millones de unidades por semana.
Poliangetis microscpica
Las manifestaciones son similares a las de la poliarteritis nodosa. Se pueden presentar miositis, neuritis, glomerulonefritis extracapilar e insuficiencia renal.610
Auxiliares de diagnstico
Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se pueden presentar hiperazoemia
y positividad de los pANCA; en la biopsia se observan cambios severos microscpicos en la musculatura con proliferacin nuclear e infiltrados intersticiales;
los nervios se aprecian con cambios degenerativos menores.
186
(Captulo 15)
Tratamiento
Se utilizan esteroides e inmunosupresores del tipo de la ciclofosfamida.
Prpura de HenochSchnlein
Clnicamente se presentan prpura palpable de predominio en los miembros inferiores, que se extiende a los glteos y el abdomen, y poliartralgias; a nivel gastrointestinal se observan hiperalgesia abdominal, vmito, diarrea, infartos o perforacin intestinal; la afeccin renal se presenta hasta en 50% de los casos,
caracterizada por proteinuria mayor de 1 g/da e hipertensin. En el cuadro 157
se incluyen los criterios diagnsticos.
Auxiliares de diagnstico
No especficos, elevacin de reactante de fase aguda, la biopsia presenta depsitos de complejos inmunitarios IgA dominantes.
Tratamiento
Se recurre a la plasmafresis, esteroides orales o en pulsos, solos o combinados
con ciclofosfamida o azatioprina. Se refiere que con el uso de esteroides se suprimen los sntomas gastrointestinales de uno a tres das despus de haber iniciado
el tratamiento. La ciclosporina se ha utilizado ante la presencia de sndrome nefrtico asociado.
En un estudio se combinaron la metilprednisolona y los pulsos de urocinasa
ms mizoribina en pacientes con nefritis severa y se encontr una disminucin
de la proteinuria y de la gravedad histolgica.12
187
mentos y enfermedades autoinmunitarias; afecta los pequeos vasos y se caracteriza por vasculitis leucocitoclstica.
Se presentan prpura palpable, urticaria, lceras, livedo reticularis, mculas
vesculas y ampollas. En el cuadro 158 se muestran los criterios diagnsticos.
El tratamiento depende de la causa y puede incluir dosis bajas de esteroides.
REFERENCIAS
1. Cees GM, Kallenberg: The last classification of vasculitis. Clinic Rev Immunol 2008;35:
510.
2. Lane SE et al.: Epidemiology of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2005;7:270275.
3. Cuchacovich R: Immunopathogenesis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2002;4:97.
4. Cid M et al.: Endothelial cells, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and cytokines in the
pathogenesis of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2004;6:184194.
5. Mohan N: Infection, etiology of vasculitis. Diagnosis and management. Curr Rheumatol
Rep 2003;5:136141.
6. Jennette JC: Nomenclature of systemic vasculitis. Arthritis Rheum 1994;37:187.
7. Cullar ML: Laboratory testing in the evaluation and diagnosis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2000;2:417422.
8. Schmidt WA: Use of imaging studies in the diagnosis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep
2004;6:203211.
9. Boumpas DT et al.: Perspective on future therapy of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2000;
2:423429.
10. Mattenson EL: Historical perspective of vasculitis: polyarteritis nodosa and microscopic
polyangeitis. Curr Rheumatol Rep 2002;4:6774.
11. Garca VI et al.: Is rituximab superior to cyclophosphamide for ANCAassociated vasculitis for induction of remission and with a better safety profile? Curr Rheumatol Rep Clin Trial
Report 2010.
12. Kawasaki Y et al.: Methylprednisolone plus mizoribine in children whit HenochSchnlein purpura nephritis. Clin Rheumatol 09/2010. Published on line.
188
(Captulo 15)
16
Lupus eritematoso sistmico
Anglica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad multisistmica autoinmunitaria caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra componentes
del ncleo celular. Es de presentacin heterognea, con curso y pronstico variables, que se presenta con exacerbaciones y remisiones. Afecta predominantemente al sexo femenino con una relacin de 9 a 12 por cada hombre durante la
edad frtil (15 a 45 aos) y de 2 a 3:1 en la edad peditrica y la ancianidad.1,2 La
incidencia es de 2 a 8 por cada 100 000 habitantes al ao, aunque la prevalencia
vara de acuerdo con la poblacin (raza, etnia y estado socioeconmico) y va
desde 4 por cada 100 000 habitantes en el norte de Europa hasta ms de 200 por
cada 100 000 habitantes de raza negra.1 Actualmente la supervivencia a 10 aos
es de 92 a 98%.3
ETIOLOGA
Factores genticos
El LES tiene etiologa multifactorial, con influencia tanto de factores genticos
como ambientales. Se han implicado ms de 100 factores de riesgo gentico y
llama la atencin que los genes de susceptibilidad varan entre las diferentes razas
y grupos tnicos.4 Los factores genticos que se han confirmado incluyen componentes del antgeno leucocitario humano (HLA), principalmente HLADR2 y
189
190
(Captulo 16)
HLADR3, y los genes no HLA; estos ltimos involucran los siguientes factores:46
a. Interfieren con la depuracin de complejos inmunitarios y de cuerpos apoptsicos, como los que codifican los componentes del complemento (C2, C4
y C1q) y los receptores de la fraccin cristalizable (FcgR2A y FcgR3A).
b. Intervienen en la activacin de linfocitos T y B, como la protena de muerte
celular programada1 (PDCD1), el gen de la protena fosfatasa de tirosina
22 (PTPN22), el antgeno4 asocia1do al linfocito T citotxico
(CTLA4), el promotor de la interleucina10 (IL10) y la lectina de unin
a manosa (MBL).
c. Favorecen la inflamacin relacionada con la activacin de clulas dendrticas, como el factor 5 regulador de interfern (IRF5).
Factores hormonales
Las causas de predisposicin en las mujeres no est clara y no existe un patrn
de herencia ligado al cromosoma X. El exceso de estrgenos promueve la produccin de interleucina (IL) 10, aumentando la produccin de cortisol y catecolaminas, lo cual favorece un patrn de citocinas Th2. Los estrgenos incrementan
la supervivencia, expansin y activacin de linfocitos B autorreactivos (incremento de la protena Bcl2). En 20 a 30% de los pacientes hay hiperprolactinemia
de leve a moderada, lo cual se asoci con actividad, incremento en la produccin
de antiDNA, compromiso renal y del sistema nervioso central y actividad de la
enfermedad.7,8
Factores ambientales
La exposicin a la luz ultravioleta B (UVB) se ha relacionado con el inicio de la
enfermedad en 30% de los pacientes y con las recadas en hasta 70%. En un paciente genticamente predispuesto se induce apoptosis anormal por migracin y
exposicin de las molculas intracelulares en la membrana extracelular (p. ej.,
Ro, La, nucleosomas, Sm y P ribosomal). Esto favorece que los autoantgenos
sean procesados por clulas presentadoras de antgenos o por las clulas autorreactivas que normalmente escapan de los mecanismos de autotolerancia, procesando el antgeno y presentndolo a los linfocitos T, adems de secretar citocinas
que incitan el dao tisular (figura 161).1,9
La infeccin por virus de EpsteinBarr (VEB) se ha involucrado en la gnesis
del LES y se ha encontrado con frecuencias anormalmente altas de forma latente
Luz UV
TGFb
Clulas
IL21
dendrticas
plasmocitoides INFa
Clula
apoptsica
Gentica
CPA
HLADR2, DR3
Deficiencia C1q,
C2, C4, Fcg R2A,
Fc gR3A, PDCD1, Exposicin AutoAg
PTPN22, CTLA4, de autoAg
IL10, MBL, IRF5
Infecciones
por VEB
Hormonas
Clula B
autorreactiva
Eliminacin inadecuada
Dao orgnico
Def. de complemento
Alt. Fc gR2A y Fcg R3A
TH17
IL1b
IL6
IL23
IL17
191
PMN
Clulas T
Procesamiento
Clula B
autorreactiva
o CPA
BLyS
Citocinas
Autoanticuerpos
(IL10, IFNa
quimiocinas
Complejos
Clulas
inmunitarios
plasmticas
PATOGENIA
El lupus se inicia en una fase preclnica en un individuo predispuesto, en quien
los factores ambientales desencadenan la produccin de autoanticuerpos. Los autoantgenos expuestos por las clulas apoptsicas inducen la produccin de interfern gamma y promueven la autoinmunidad al activar la presentacin de antgenos. La respuesta secundaria conlleva a la produccin de citocinas, un ambiente
proinflamatorio y la formacin de autoanticuerpos. Los complejos inmunitarios
circulantes son patognicos al depositarse en los tejidos, adems de que son depurados de forma defectuosa por las deficiencias del complemento y de los receptores de la fraccin cristalizable. Los complejos inmunitarios, las citocinas proinflamatorias, la lesin vascular y el estado protrombtico (asociado a anticuerpos
192
(Captulo 16)
Nefritis
Artritis
Sistema nervioso central
Autoanticuerpos
AntiRo
AntiLa
AntiDNAds
AntiDNAds (proliferativa)
AntiC1q
Antinucleosomas
AntiSm (membranosa)
AntiRo
Idiotipo 16/6, 081 y GN2
AntiP ribosomal
AntiNR2
Antineuronal
AntiRo
AntiLa
Antifosfolpidos (AL, aCL)
Antiplaquetas
Antifosfolpidos
Antileucocitos
Antieritrocitos
Complejos inmunitarios
+
+
MANIFESTACIONES CLNICAS
Generales
El malestar general, la fatiga, la fiebre y la prdida de peso son frecuentes. La fiebre puede representar actividad o ser secundaria a un proceso infeccioso. Se deben descartar los procesos malignos.
193
Generalizado
Papuloescamoso (psoriasiforme)
LED hipertrfico (verrucoso)
Paniculitis lpica (lupus profundus)
Lupus eritematoso mucoso
Manifestaciones cutneas
194
(Captulo 16)
195
4% de los pacientes. El fenmeno de Raynaud se presenta en ~50% de los pacientes con LES, aunque no suele producir ulceraciones u hoyuelos.
Se pueden presentar lesiones cutneas vasculticas, como prpura palpable o
ulceraciones digitales, ndulos subcutneos, livedo reticularis (figura 164), hemorragias en astilla y lesiones palmares o plantares.
Manifestaciones musculosquelticas
Las artralgias y la artritis son las manifestaciones ms frecuentes de la enfermedad y pueden afectar a 95% de los pacientes. Generalmente la artritis no es erosiva, es simtrica, afecta las pequeas articulaciones de las manos, los carpos y las
rodillas, y cursa con inflamacin y derrame escaso. La artritis, las tendinitis y en
ocasiones las subluxaciones pueden ocasionar deformidad articular, la cual suele
ser reversible, aunque se puede tornar fija, como en el caso de la artritis reumatoide. Este patrn deformante no erosivo se conoce como artritis de Jaccoud. Las
erosiones en gancho (en las cabezas de los metacarpianos) son tpicas. La enfermedad erosiva se presenta con mayor frecuencia en los sndromes de superposicin, principalmente con artritis reumatoide (rupus) y esclerosis sistmica.
Ante la inflamacin desproporcionada de una articulacin, en comparacin
con el resto, se debe sospechar la presencia de artritis sptica; hay que recordar
que la inmunosupresin puede evitar una respuesta sistmica adecuada, por lo
que ante la sospecha se debe realizar la aspiracin y el cultivo del lquido sinovial.
196
(Captulo 16)
Manifestaciones cardiovasculares
La pericarditis es la manifestacin cardiaca ms frecuente del LES. Los derrames
pericrdicos generalmente son asintomticos, de 20 a 30% de los casos cursan
con sntomas que van de leves a moderados y el tamponade es raro (< 1%). La
pericarditis se ha reportado en hasta 54% de los casos mediante ecocardiografa.16 El compromiso pericrdico es ms frecuente al inicio de la enfermedad y
durante los brotes (asociado con actividad). En el lquido hay abundantes leucocitos con predominio polimorfonuclear y glucosa baja, por lo que se debe diferenciar de infeccin bacteriana.
La enfermedad valvular es comn (15 a 60%); las autopsias la han reportado
en hasta 75% de los casos. Afecta por orden de frecuencia las vlvulas mitral, artica y tricuspdea. El engrosamiento valvular difuso es la lesin ms frecuente,
seguida de las vegetaciones, la regurgitacin y la estenosis. La endocarditis de
LibmanSacks, o endocarditis verrucosa atpica, es la lesin ms caracterstica
del lupus. Las lesiones valvulares izquierdas incrementan el riesgo de embolismo
en el sistema nervioso central, principalmente cuando se asocian con anticuerpos
antifosfolpidos.17
Los pacientes con LES padecen disfuncin endotelial y aterosclerosis prematura, condicionadas por el estado proinflamatorio crnico, los altos ndices de
dao y una terapia inmunosupresora poco agresiva.18,19 La incidencia de infarto
del miocardio se incrementa siete veces en las mujeres con LES de todas las edades.20 El compromiso miocrdico se presenta en < 5% de los pacientes y se asocia
con actividad.21 Se han implicado en el dao miocrdico la antirribonucleoprotena, el antimiocardio, el antiRo/SSA y los antifosfolpidos.
197
Manifestaciones neuropsiquitricas
El LES puede afectar tanto el sistema nervioso central como el perifrico. El lupus neuropsiquitrico (LESNPS) se reporta en 14 a 75% de los pacientes, presentndose en 50 a 60% de ellos al inicio de la enfermedad o durante el primer ao.
Entre 40 y 50% se asocia a actividad generalizada y el resto representa complicaciones de la enfermedad o del tratamiento; es secundario a infecciones, a anormalidades metablicas o a efectos adversos de frmacos.22,23 En el cuadro 163 se
incluyen los sndromes neuropsiquitricos (NPS) asociados con el LES de acuerdo con el Colegio Americano de Reumatologa.24 Las manifestaciones neurol-
LESNPS perifrico
LESNPS focal
LESNPS difuso
Sndromes desmielinizantes
Enfermedad cerebrovascular
Cefalea
Mielopata
Disfuncin cognitiva
Meningitis asptica
Trastornos convulsivos
Estado confusional agudo
Trastornos de ansiedad
Trastornos del movimiento
Trastornos del humor
Psicosis
Sndrome de GuillainBarr
Neuropata autonmica
Mononeuropata
Miastenia gravis
Neuropata craneal
Plexopata
Polineuropata
Enfermedad cerebrovascular
Trastornos del
movimiento
Crisis convulsivas
Mielopata
Neuropata craneal
Polineuropata
Mononeuropata
Miastenia gravis
Neuropata autonmica
Sndrome de GuillainBarr
Plexopata
Estado confusional
agudo
Sndromes desmielinizantes
Cefalea
Disfuncin cognitiva
Psicosis
Meningitis asptica
Trastornos del humor
Trastornos de ansiedad
LESNPS: sndrome neuropsiquitrico relacionado con lupus. Adaptado de: The American College
of Rheumatology: Nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42:599608.
198
(Captulo 16)
gicas pueden ser secundarias a hipertensin, infecciones o meningitis asptica inducida por frmacos (antiinflamatorios no esteroideos: AINE).
En el cuadro 164 se muestran los factores de riesgo generales del LESNPS.23
La cefalea se ha observado en 32 a 95% de los pacientes, sin un patrn especfico y relacionada frecuentemente con seropositividad para antifosfolpidos.23
En 50 a 60% de los casos el evento vascular cerebral (EVC) aparece en los dos
o cuatro primeros aos despus del diagnstico. El infarto isqumico y el ataque
isqumico transitorio representan ms de 80% de las causas de EVC.23
La disfuncin cognitiva (principalmente en atencin, memoria visual y velocidad psicomotora) leve o moderada es comn, aunque se considera que en general
no se detecta; sin embargo, en 3 a 5% de los casos es grave.25,26 El estado confusional agudo tiene una incidencia acumulada de 2.9%.
De 54 a 63% de las crisis convulsivas se presentan en el primer ao despus
del diagnstico y se asocian con actividad hasta en 75% de los casos. Las convulsiones suelen ser aisladas, mientras que las crisis recurrentes (epilepsia) se reportan en 12 a 22% de los casos y casi siempre son tnicoclnicas generalizadas
(67 a 88%).23
La mielopata se reporta en 1 a 1.5% de los pacientes con LES. Se presenta
como mielitis transversa aguda (ms comn), mielopata longitudinal (> 4 segmentos medulares) o relacionada con enfermedad isqumica trombtica.23,27
La neuropata craneal se reporta en 1% de los pacientes y con mayor frecuencia produce neuropata ptica, que la mayora de las veces es bilateral (50 a 60%).
Otros nervios craneales afectados con frecuencia son el VIII y los oculomotores
(III, IV y VI).23
La psicosis lpica es rara; de 60 a 80% de los episodios se presentan al inicio
de la enfermedad o durante el primer ao. Se deben descartar otras causas, incluyendo la induccin por glucocorticoides (10% de los pacientes con prednisona
en dosis w 1 mg/kg).28 Los anticuerpos antiP ribosomal se han asociado a
LESNPS (psicosis).23,29
Los trastornos del movimiento son poco frecuentes; el principal es la corea.
199
Las indicaciones para biopsia renal se muestran en el cuadro 165.32 La biopsia debe contener al menos 10 glomrulos para el anlisis mediante microscopio
de luz.33 El patrn de dao glomerular se muestra en el cuadro 166. En el cuadro
167 se incluye la clasificacin revisada de nefritis lpica de la Sociedad Internacional de Nefrologa y la Sociedad de Patologa Renal, publicada en 2004.33
Los ndices de actividad y cronicidad de las lesiones renales detectados en el
estudio histopatolgico estn implicados en el pronstico y el tratamiento. Las
lesiones agudas requieren un manejo inmunosupresor y antiinflamatorio agresivo, mientras que altos ndices de lesiones crnicas se relacionan con una menor
supervivencia. En el cuadro 168 se mencionan las lesiones que definen la actividad y la cronicidad.
La nefropata venooclusiva de pequeos vasos se asocia con los antifosfolpidos; se sospecha cuando la histopatologa demuestra la presencia de microangiopata trombtica y lesiones vasculares crnicas en pacientes con hipertensin
(frecuentemente grave), proteinuria (de leve a moderada) hematuria e insuficiencia renal.34
Los desrdenes del sistema nervioso perifrico se presentan como polineuropata (2 a 3%), mononeuropata (simple/mltiple) (0.5 a 1%), polirradiculopata
Endotelial
Epitelial
Membranoso
Caractersticas
Acumulacin de complejos inmunitarios mesangiales. Clnicamente se observa hematuria microscpica y proteinuria subnefrtica con tasa de filtracin
glomerular conservada o reducida al mnimo
Se compone de leucocitos, dao endotelial y proliferacin endocapilar. Se
asocia a depsitos de leves a moderados de complejos inmunitarios y con
frecuencia se relaciona con proliferacin mesangial. La combinacin de
dao mesangiocapilar y dao membranoproliferativo es comn en fases
crnicas de la nefritis lpica. Clnicamente equivale a reduccin aguda en la
tasa de filtracin glomerular, hematuria y proteinuria de leve a moderada
Los podocitos se afectan por los anticuerpos y el complemento. Se observa
lesin en la pared capilar no proliferativa
Se asocia con proteinuria significativa en rangos nefrticos y reduccin gradual de la tasa de filtracin glomerular
200
(Captulo 16)
Clase II
Clase III
Clase V
Clase VI
201
Manifestaciones renales
La afeccin renal es una de las principales causas de morbilidad y admisin hospitalaria, dado que se presenta en 40 a 70% de los pacientes. Generalmente aparece en los primeros dos aos. La mitad de los pacientes cursan con alteraciones
asintomticas en el examen general de orina (hematuria y proteinuria). Se consideran de mal pronstico la raza afroamericana, la azoemia, la anemia, la falta de
respuesta al tratamiento inmunosupresor y los periodos de activacin con deterioro de la funcin renal.30,31
Manifestaciones pulmonares
La pleuritis es la manifestacin pleuropulmonar ms frecuente; generalmente es
asintomtica, aunque los sntomas pleurales pueden preceder meses o aos al
diagnstico de LES. El dolor pleurtico se presenta en 45 a 60% de los pacientes
y se ha reportado derrame pleural en hasta 50% de los casos (50 a 100% de las
autopsias).35 Con frecuencia es bilateral y puede cursar con dolor, tos seca, disnea
o fiebre. El lquido pleural es de tipo exudado y con predominio de polimorfonucleares; es posible demostrar en l anticuerpos antiDNA, clulas LE y ANA, y
niveles disminuidos de complemento hemoltico 50, C1q, C3 y C4.36,37
202
(Captulo 16)
Manifestaciones gastrointestinales
Ocurren en 25 a 40% de los pacientes con LES. El sntoma ms frecuente es la
disfagia ocasionada por alteraciones en la motilidad esofgica, que se asocia con
fenmeno de Raynaud y antiRNP.40 Otras manifestaciones son el reflujo gastroesofgico que ocasiona esofagitis, espasmos, lceras esofgicas y candidiasis
esofgica en pacientes con uso de glucocorticoides o inmunosupresores. Las lceras ppticas se han reportado en 4 a 21% de los pacientes con LES. El dolor
abdominal ocurre en 30% de los pacientes y puede ser secundario a peritonitis,
vasculitis mesentrica con isquemia intestinal, pancreatitis y enfermedad inflamatoria intestinal. La vasculitis mesentrica puede durar das a semanas o presentarse como trombosis e infarto mesentrico.41
203
Manifestaciones hematolgicas
La anemia es una afeccin comn que se presenta en la mayor parte de los pacientes en algn momento; las principales causas en los pacientes con LES se muestran en el cuadro 169.44
La anemia hemoltica autoinmunitaria es causada por autoanticuerpos contra
eritrocitos.
La leucopenia es una manifestacin comn que frecuentemente se asocia con
actividad. La linfopenia (< 1 500/mL) suele asociarse a actividad y anticuerpos
antilinfocitos. La neutropenia grave es poco frecuente.
La trombocitopenia leve (100 000 a 150 000/mL) se ha reportado en 25 a 50%
de los pacientes, de los cuales 10% tienen cuentas < 50 000/mL. La principal causa de trombocitopenia es mediada por anticuerpos, pero puede ser secundaria a
anemia hemoltica microangioptica o hiperesplenismo. Cuando se asocia a prpura trombtica trombocitopnica se caracteriza por trombocitopenia, anemia
hemoltica microangioptica (esquistocitos en sangre perifrica), dficit del sistema nervioso central, falla renal y fiebre.
La pancitopenia es poco frecuente y en general es resultado del tratamiento inmunosupresor, aunque puede ser secundaria al sndrome hemofagoctico.
Los anticuerpos antifosfolpidos (anticoagulante lpico, anticuerpos anticardiolipina y antib2 glucoprotena 1 positivos) son positivos en 30 a 40% de los
pacientes con LES, incrementan el riesgo de enfermedad trombooclusiva y se
asocian en ocasiones con el SAF. La edad mayor al inicio de la enfermedad y su
larga evolucin, el tabaquismo, los anticuerpos antifosfolpidos y los anteceden-
Hemlisis
Insuficiencia renal
Infecciones
Mielodisplasia
Anemia aplsica
Anemia hemoltica microangioptica
204
(Captulo 16)
tes de nefritis se consideran factores de riesgo para trombosis en los pacientes con
LES.45 La hipocomplementemia (C3, C4 y CH50) se ha asociado con actividad;
sin embargo, puede ser secundaria a deficiencias congnitas. La deficiencia de
C4 es comn en los pacientes con nefritis lpica, por lo que los niveles de C3 se
correlacionan mejor con la actividad renal y son, por lo tanto, de gran utilidad
para monitorear la enfermedad.
Algunas neoplasias son ms frecuentes en el LES, incluyendo las hematolgicas (linfoma no Hodgkin) y los cnceres de mama, de pulmn y cervicouterino
(asociado a infeccin por virus del papiloma humano).46,47
DIAGNSTICO
Es predominantemente clnico. La adherencia estricta a los criterios de clasificacin del Colegio Americano de Reumatologa puede excluir del diagnstico a los
pacientes en etapas tempranas o con afeccin limitada.48 Los factores que predicen la evolucin a LES son la juventud, la alopecia, la serositis, el lupus discoide,
las pruebas de Coombs positivas, el antiSm y el antiDNA.49 Los ANA a ttulos
bajos pueden estar presentes en individuos sanos y en 10 a 35% de los mayores
de 65 aos de edad. Los ANA pueden estar presentes hasta nueve aos antes del
inicio de la enfermedad, lo que indica una fase preclnica.50 En presencia de datos
clnicos caractersticos los ANA negativos no excluyen el diagnstico y pueden
deberse a autoanticuerpos citoplsmicos (Ro y protena P ribosomal).
Los antiDNAds detectados al inicio de la enfermedad se han correlacionado
con un menor tiempo para causar dao crnico. Con frecuencia cursan con anticuerpos antifosfolpidos positivos, incluso en ausencia de SAF.51,52 En el cuadro
161 se incluyen algunas de las principales correlaciones entre manifestaciones
clnicas y anticuerpos. En el cuadro 1610 se reporta la frecuencia de diversos
autoanticuerpos en el LES.
Porcentaje (%)
60 a 90
10 a 30
10 a 50
10 a 40
10 a 30
50 a 70
10 a 15
205
La vacunacin contra la influenza y el neumococo es esencial. A pesar del riesgo de exacerbaciones, las vacunas inactivas son seguras, aunque la respuesta inmunitaria puede ser limitada por el tratamiento inmunosupresor. Las vacunas con
virus vivos (sarampin, parotiditis, rubola y poliomielitis) estn contraindicadas en pacientes inmunosuprimidos o con administracin de prednisona en dosis
w 20 mg/da.53
TRATAMIENTO
El LES es una enfermedad compleja cuyo tratamiento requiere reducir y controlar la inflamacin sistmica, detectar la actividad y controlarla a la mayor brevedad posible, evaluar la gravedad de la enfermedad y tratar las comorbilidades.
En pacientes con actividad leve sin compromiso de rganos mayores el tratamiento suele incluir AINE, antimalricos y glucocorticoides, mientras que en los
casos moderados o refractarios suelen requerirse inmunosupresores, como la
azatioprina, el micofenolato de mofetilo y el metotrexato. Los AINE son efectivos para el tratamiento de las manifestaciones musculosquelticas y en el caso
de serositis leve. Se debe considerar el riesgo de toxicidad gastrointestinal, renal
y cardiovascular.53
Los antimalricos (principalmente la hidroxicloroquina) se emplean para las
manifestaciones musculosquelticas y cutneas del LES. La hidroxicloroquina
es til para prevenir las exacerbaciones, mejorar la supervivencia, disminuir el
colesterol total y ejercer un factor protector contra trombosis.45,54
Los inmunosupresores se indican cuando hay compromiso de rganos principales, afeccin extensa refractaria de rganos menores (p. ej., la piel) o ante falla
o incapacidad para disminuir las dosis de corticosteroides a niveles aceptables
para su uso a largo plazo.
Los corticosteroides se emplean solos o combinados con agentes inmunosupresores para actividad de moderada a grave. Se debe evitar la toxicidad por glucocorticoides, por lo que la dosis se puede disminuir tras las primeras cuatro a seis
semanas de tratamiento. El empleo concomitante de inmunosupresores facilita
la disminucin de la dosis de glucocorticoides y disminuye la toxicidad. La proteccin contra osteoporosis se debe iniciar a la mayor brevedad posible.
La azatioprina suele iniciarse con dosis de 1 mg/kg/da hasta alcanzar un mantenimiento de 2 a 3 mg/kg/da. En la edad reproductiva tiene la ventaja de tener
un perfil de seguridad aceptable durante el embarazo.
El micofenolato de mofetilo se ha empleado para el tratamiento de nefritis lpica proliferativa, nefropata membranosa, enfermedad cutnea, trombocitopenia refractaria y hemorragia pulmonar en dosis de 1 a 3 g/da por 6 a 24 meses.
206
(Captulo 16)
207
Grave
Micofenolato de mofetilo
Respuesta
Sin respuesta
Micofenolato de mofetilo
Azatioprina
Induccin
Ciclofosfamida
Glucocorticoides
(7 pulsos 0.5 a 1 g/m2 sc IV,
dosis alta IV
o 6 pulsos 500 mg IV)
Metilprednisolona
1 mg/da tres das o
prednisona 1 mg/kg/da
Sin respuesta
Respuesta
Mantenimiento
Prednisona 0.25 mg/kg
IECA, BATII
Micofenolato de mofetilo
Azatioprina
Ciclofosfamida IV
Rituximab
Inhibidores de calcineurina
208
(Captulo 16)
Enfermedad cardiovascular
Prevencin secundaria del EVC isqumico/trombtico en pacientes con antifosfolpidos persistentemente positivos con anticoagulacin oral
En pacientes que cumplen los criterios del SAF se prefiere la
anticoagulacin oral intensa (INR 3.1 a 4.0) a largo plazo, a
pesar del incremento del riesgo de sangrado
Considerar tratamiento antiepilptico si existen evidencias de alto
riesgo para crisis recurrentes: enfermedad activa no controlada, anticuerpos antifosfolpidos, EVC previo o concurrente y
compromiso renal grave
Considerar el tratamiento anticoagulante en pacientes con antifosfolpidos persistentemente positivos con crisis convulsivas
persistentes a pesar de adecuado control de la actividad lpica con la terapia inmunosupresora
Aspirinar en pacientes con antifosfolpidos positivos o ancianos
diabticos y anticoagulacin en pacientes con SAF
Grupos psicoeducacionales
Los corticosteroides asociados a inmunosupresores son efectivos en hasta 70% de los casos
En casos refractarios o recurrentes se debe considerar el rituximab o la plasmafresis
Tratamiento cognitivoconductual
En psicosis aguda y en LESNPS generalizado o agudo es efectiva en 60 a 80% de los casos la combinacin de corticosteroides (1 mg/kg) y tratamiento inmunosupresor (ciclofosfamida
seguida de azatioprina)
En casos refractarios se debe considerar la administracin de
rituximab
Tratamiento de induccin: la metilprednisolona IV ms ciclofosfamida IV es ms efectiva que la metilprednisolona sola o las
dosis bajas de glucocorticoides
Tratamiento de mantenimiento: la inmunosupresin de menor
intensidad previene las recadas, que de hecho se presentan
en 50 a 60% de los casos
En casos graves resistentes a tratamiento se considera la administracin de rituximab
Dosis altas de corticosteroides solas o en combinacin con inmunosupresores (ciclofosfamida). Las recadas pueden requerir
inmunosupresin prolongada
Los corticosteroides solos o en combinacin con inmunosupresores son efectivos en 60 a 80% de los casos de moderados a
graves
En casos refractarios se emplea rituximab. Se deben considerar
la gammaglobulina intravenosa o la plasmafresis
Crisis convulsivas
Disfuncin cognitiva
Trastornos psiquitricos
Mielopata
Neuropata perifrica
LES: lupus eritematoso sistmico; EVC: evento vascular cerebral; SAF: sndrome antifosfolpidos;
INR: International Normalized Ratio; LESNPS: lupus neuropsiquitrico.
209
CONCLUSIONES
El LES es una enfermedad de curso y pronstico variables, con una clara predisposicin gentica, cuya autoinmunidad se desencadena tras el efecto de factores
ambientales an no bien esclarecidos. Este padecimiento se puede manifestar por
mltiples condiciones clnicas, as como por la expresin de marcadores sricos
diversos, cada uno de los cuales puede predecir incluso el curso de la enfermedad.
Sin duda, el lupus eritematoso sistmico implica un reto diagnstico, a pesar de
contar con criterios de clasificacin de la enfermedad; ms an, una vez concretado el diagnstico, el reto a seguir es la teraputica, tanto por la misma enfermedad como por las manifestaciones adversas del tratamiento mismo.
REFERENCIAS
1. Rahman A, Isenberg DA: Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2008;358:929
939.
2. Jimnez S, Cervera R, Font J et al.: The epidemiology of systemic lupus erythematosus.
Clin Rev Allergy Immunol 2003;25:312.
3. Ippolito A, Petri M: An update on mortality in systemic lupus erythematosus. Clin Exp
Rheumatol 2008;26(5 Suppl 51):S72S79.
4. Sestak AL, Nath SK, Sawalha AH, Harley JB: Current status of lupus genetics. Arthritis
Res Ther 2007;9:210.
5. Croker JA, Kimberly RP: Genetics of susceptibility and severity in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2005;17:529537.
6. Munoz LE, Gaipl US, Franz S et al.: SLE: a disease of clearance deficiency? Rheumatology (Oxford) 2005;44:11011107.
7. Szyper Kravitz M, Zandman Goddard G, Lahita RG, Shoenfeld Y: Sex hormones and
systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin N Am 2000;26:951968.
8. Vera LO, Jara LJ, Espinoza LR: Prolactin and autoimmunity. Autoimmun Rev 2002;1:
360364.
210
(Captulo 16)
9. Graham KL, Utz PJ: Sources of autoantigens in systemic lupus erythematosus. Curr Opin
Rheumatol 2005;17:513517.
10. Poole BD, Scofield RH, Harley JB et al.: EpsteinBarr virus and molecular mimicry in
systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2006;39:6370.
11. Castro C, Gourley M: Diagnostic testing and interpretation of tests for autoimmunity. J
Allergy Clin Immunol 2010;125:S238S247.
12. Crispn JC, Tsokos GC: Interleukin17producing T cells in lupus. Curr Opin Rheumatol
2010;22:499503.
13. Patel P, Werth V: Cutaneous lupus erythematosus: a review. Dermatol Clin 2002;20:373
385.
14. Petri M: Clinical features of systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 1995;7:
395401.
15. Oinuma K, Harada Y, Nawata T et al.: Osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus develops very early after starting highdose corticosteroid treatment. Ann
Rheum Dis 2001;60:11451148.
16. Doria A, Iaccarino L, Sarzi Puttini P et al.: Cardiac involvement in systemic lupus erythematosus. Lupus 2005;14:683686.
17. Leszczynski P, Straburzynska Migaj E, Korczowska I, Lacki JK, Mackiewicz S: Cardiac valvular disease in patients with systemic lupus erythematosus. Relationship with anticardiolipin antibodies. Clin Rheumatol 2003;22:405408.
18. Salmon JE, Roman MJ: Subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic
lupus erythematosus. Am J Med 2008;121(10 Suppl 1):S3S8.
19. Westerweel PE, Luyten RK, Koomans HA, Derksen RH, Verhaar MC: Premature atherosclerotic cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007;
56:13841396.
20. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE et al.: Agespecific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol 1997;145:408415.
21. Taniguchi I: Clinical significance of cyclophosphamideinduced cardiotoxicity. Intern
Med 2005;44:8990.
22. Hanly JG, Urowitz MB, Su L et al.: Prospective analysis of neuropsychiatric events in an
international disease inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Ann
Rheum Dis 2010;69:529535.
23. Bertsias GK, Ioannidis JPA, Aringer M et al.: EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task
force of the EULAR Standing Committee for Clinical Affairs. Ann Rheum Dis 2010.
24. ACR ad hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus Nomenclature: The American College
of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes.
Arthritis Rheum 1999;42:599608.
25. Tomietto P, Annese V, DAgostini S et al.: General and specific factors associated with severity of cognitive impairment in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007;
57:14611472.
26. Panopalis P, Julian L, Yazdany J et al.: Impact of memory impairment on employment
status in persons with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007;57:14531460.
27. Birnbaum J, Petri M, Thompson R et al.: Distinct subtypes of myelitis in systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 2009;60:33783387.
28. Chau SY, Mok CC: Factors predictive of corticosteroid psychosis in patients with systemic
lupus erythematosus. Neurology 2003;61:104107.
211
29. Karassa FB, Afeltra A, Ambrozic A et al.: Accuracy of antiribosomal P protein antibody
testing for the diagnosis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: an international
metaanalysis. Arthritis Rheum 2006;54:312324.
30. Moroni G, Ventura D, Riva P et al.: Antiphospholipid antibodies are associated with an
increased risk for chronic renal insufficiency in patients with lupus nephritis. Am J Kidney
Dis 2004;43:2836.
31. Tassiulas IO, Boumpas DT: Clinical features and treatment of systemic lupus erythematosus. En: Kelleys textbook of rheumatology. 8 ed. Canad, Saunders Elsevier, 2009:1263
1300.
32. Grande JP, Balow JE: Renal biopsy in lupus nephritis. Lupus 1998;7:611617.
33. Weening JJ, Dgati VD, Schwartz MM et al.: The classification of glomerulonephritis
in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004;65:521530.
34. Tektonidou MG, Sotsiou F, Moutsopoulos HM: Antiphospholipid syndrome (APS) nephropathy in catastrophic, primary, and systemic lupus erythematosusrelated APS. J
Rheumatol 2008;35:19831988.
35. DCruz D, Khamashta M, Hughes G: Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hannahs HB (eds.): Dubois lupus erythematosus. 6 ed. Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002:663683.
36. Swigris JJ, Fischer A, Gilles J, Meehan RT, Brown KK: Pulmonary and thrombotic manifestations of systemic lupus erythematosus. Chest 2008;133:271280.
37. Du Bois RM, Wells AU: The lungs and connective tissue diseases. En: Mason RJ, Broaddus
VC, Murray JF et al. (eds.): Murray & Nadels textbook of respiratory medicine. 4 ed. Filadelfia, Saunders Elsevier; 2005:16201662.
38. Woodhead F, Wells AU, Desai SR: Pulmonary complications of connective tissue diseases. Clin Chest Med 2008;29:149164.
39. Carmier D, Marchand AS, Diot P, Diot E: Atteinte respiratoire au cours du lupus rithmateux systmique. Rev Mal Respir 2008;25:12891303.
40. Sultan SM, Ioannou Y, Isenberg DA: A review of gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus. Rheumatology 1999;38:917932.
41. Zizic TM, Classen JN, Stevens MB: Acute abdominal complications of systemic lupus
erythematosus and polyarteritis nodosa. Am J Med 1982;73:525531.
42. Pascual RV, Duarte RA, Villa AR et al.: Systemic lupus erythematosus as a cause and
prognostic factor of acute pancreatitis. J Rheumatol 2004;31:707712.
43. Abraham S, Begum S, Isenberg D: Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004;63:12329.
44. Giannouli S, Voulgarelis M, Ziakas PD, Tzioufas AG: Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006;65:144148.
45. Kaiser R, Cleveland CM, Criswell LA: Risk and protective factors for thrombosis in systemic erythematosus: results from a large, multiethnic cohort. Ann Rheum Dis 2009;68:
238241.
46. Bernatsky S, Ramsey GR, Clarke AE: Malignancy in systemic lupus erythematosus:
what have we learned? Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:539547.
47. Tam LS, Chan PK, Ho SC et al.: Natural history of cervical papilloma virus infection in
systemic lupus erythematosus a prospective cohort study. J Rheumatol 2010;37:330340.
48. Calvo AJ, Bastian HM, Straaton KV et al.: Identification of patient subsets among those
presumptively diagnosed with, referred, and/or followed up for systemic lupus erythematosus at a large tertiary care center. Arthritis Rheum 1995;38:14751484.
49. Calvo AJ, Alarcn GS, Burgard SL et al.: Systemic lupus erythematosus: predictors of
212
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
(Captulo 16)
its occurrence among a cohort of patients with early undifferentiated connective tissue disease: multivariate analyses and identification of risk factors. J Rheumatol 1996;23:469
475.
Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV et al.: Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:1526
1533.
Toloza SM, Roseman JM, Alarcn GS et al.: Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA): XXII. Predictors of time to the occurrence of initial damage. Arthritis Rheum 2004;50:31773186.
Ruiz IG, Egurbide MV, Ugalde J et al.: High impact of antiphospholipid syndrome on irreversible organ damage and survival of patients with systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med 2004;164:7782.
Bertsias GK, Salmon JE, Boumpas DT: Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade. Ann Rheum Dis 2010;69:
16031611.
Shinjo SK, Bonf E, Wojdyla D et al.: Antimalarial treatment may have a timedependent
effect on lupus survival: data from a multinational Latin American inception cohort. Arthritis Rheum 2010;62:855862.
Smith KGC, Jones RB, Burns SM et al.: Longterm comparison of rituximab treatment
for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis: remission, relapse, and retreatment. Arthritis Rheum 2006;54:29702982.
Bertsias G, Boumpas DT: Update on the management of lupus nephritis: let the treatment
fit the patient. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:464472.
Gunnarsson I, Sundelin B, Jnsdttir T et al.: Histopathologic and clinical outcome of
rituximab treatment in patients with cyclophosphamideresistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007;56:12631272.
Austin HA III, Illei GG, Braun MJ et al.: Randomized, controlled trial of prednisone,
cyclophosphamide, and cyclosporine in lupus membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2009;20:901911.
Ruiz IG, Hunt BJ, Khamashta MA: A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2007;57:14871495.
Giannakopoulos B, Krilis SA: How I treat the antiphospholipid syndrome. Blood 2009;
114:20202030.
Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB et al.: Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without
antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2009;61:2936.
Hereng T, Lambert M, Hachulla E et al.: Influence of Aspirin on the clinical outcomes
of 103 antiphospholipid antibodiespositive patients. Lupus 2008;17:1115.
Empson M, Lassere M, Craig J et al.: Prevention of recurrent miscarriage for women with
antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:
CD002859.
Barile FL, Ariza AR, Olgun OL et al.: Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide
versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005;64:620625.
Bartolucci P, Brchignac S, Cohen P et al.: Adjunctive plasma exchanges to treat neuropsychiatric lupus: a retrospective study on 10 patients. Lupus 2007;16:817822.
Milstone AM et al.: Treatment of acute neuropsychiatric lupus with intravenous immunoglobulin (IVIG): a case report and review of the literature. Clin Rheumatol 2005;24:394397.
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214
(Captulo 16)
17
Artritis reumatoide
Luis Manuel Amezcua Guerra
DEFINICIN
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica caracterizada por la inflamacin persistente de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales.
Con el tiempo pueden aparecer erosin sea, destruccin del cartlago articular
y prdida completa de la integridad de la articulacin. Adems, se pueden afectar
mltiples sistemas orgnicos.
La AR es la artropata inflamatoria ms comn, con una prevalencia de alrededor de 0.8% a nivel mundial. El comienzo suele ocurrir entre los 30 y los 40 aos
de edad. La AR es responsable de grandes gastos en salud, con un gran impacto
econmico debido al elevado nivel de deterioro funcional.
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
La etiologa de la AR no se conoce por completo. Existen pruebas de una compleja interaccin entre factores ambientales y genticos. La concordancia para el
desarrollo de AR entre gemelos monocigotos es de 30%; 80% de las personas de
raza blanca con AR expresan los alelos del complejo principal de histocompatibilidad clase II HLADR1 o DR4. La presencia de ciertos alelos de histocompatibilidad contenidos en los genes HLADRB1, frecuentemente conocidos como eptopes compartidos, confieren riesgo tanto para el desarrollo de AR como para el
desarrollo de una enfermedad ms agresiva; ms an, su presencia se asocia con
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(Captulo 17)
Artritis reumatoide
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PRESENTACIN CLNICA
El diagnstico de AR es eminentemente clnico. A menudo los pacientes inician
con dolor y tumefaccin en varias articulaciones, aunque un tercio de ellos tienen
formas de presentacin monoarticular u oligoarticular. En la mayora de los pacientes los sntomas son insidiosos y aparecen en semanas o meses, con frecuencia acompaados de anorexia, debilidad, astenia y ataque al estado general; alrededor de 15% de los casos comienzan con ms rapidez (en das a semanas).
Afeccin articular
Las articulaciones afectadas sufren tumefaccin, dolor a la palpacin y calor. Las
ms afectadas son las que tienen una relacin sinovialcartlago ms elevada.
Existe un compromiso casi universal del carpo y de las articulaciones metacarpofalngicas (MCF) e interfalngicas proximales (IFP). El dao de las articulaciones MCF produce desviacin cubital de los dedos como consecuencia de la luxacin articular. Las lesiones en las IFP producen deformidades articulares por
dao al aparato tendinoso paraarticular, provocando dedos en cuello de cisne
cuando se presenta hiperextensin de la articulacin o deformidad en boutonnire si los tendones se luxan hacia la zona palmar. A nivel del carpo la tenosinovitis produce erosiones tempranas en el proceso estiloideo cubital, mientras que
en las etapas tardas se encuentra afeccin pancompartimental con anquilosis fibrosa del carpo. A nivel del pie,las articulaciones ms afectadas son las metatarsofalngicas (MTF); el dao anatmico crnico tiene una grave repercusin funcional para la marcha, con luxacin de las cabezas metatarsianas hacia la zona
plantar y deformidad de los dedos en garra, adems de deformidad en valgo de
la primera MTF.
Las articulaciones mayores tambin suelen sufrir dao. La rodilla se afecta
desde las etapas tempranas, generando contracturas en flexin que agravan ms
el dao articular. La coleccin de lquido en la cavidad articular de la rodilla puede llevar a la formacin de quistes de Baker, evidentes a nivel del hueco poplteo.
Una atencin especial merece el compromiso de la columna vertebral, el cual es
evidente en 30% de los casos. Su relevancia radica en el desarrollo de luxaciones
intervertebrales por ruptura ligamentaria; la ms frecuente es la luxacin atlantoaxial, con desplazamientos anteriores, posteriores o laterales del atlas, inestabilidad cervical y lesin de la mdula espinal.
Con frecuencia los msculos cercanos a las articulaciones inflamadas presentan atrofia, especialmente en etapas ms avanzadas de la enfermedad. Hay rigidez articular matutina de ms de 60 min de duracin a partir de que el paciente
inicia el movimiento. Con frecuencia se desarrollan contracturas en flexin, ya
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(Captulo 17)
que los pacientes tratan de mantener las articulaciones flexionadas para minimizar el dolor que provoca la distensin de la cpsula articular. Puede haber febrcula, fatiga, astenia y otros sntomas sistmicos, en especial en la presentacin aguda.
Afeccin extraarticular
Las manifestaciones extraarticulares generalmente representan manifestaciones
de gravedad en la AR; se asocian con ttulos elevados de factor reumatoide (FR);
en ocasiones pueden constituir el signo principal de actividad de la enfermedad.
Ndulos reumatoides
Son lesiones casi exclusivas de los pacientes con FR positivo, que se presentan
en 20 a 30% de los casos. Son de consistencia firme, estn adheridos a planos profundos y suelen ser indoloros. El fenmeno inicial parece ser una vasculitis focal.
Pueden aparecer en cualquier rgano, pero habitualmente se localizan en zonas
sujetas a presin mecnica, como la bursa olecraniana y el codo, el tendn de
Aquiles y el occipucio; pueden aparecer en cualquier sitio: la esclertica, las
cuerdas vocales, el sacro o los cuerpos vertebrales.
Vasculitis reumatoide
Es ms frecuente en la AR grave y se asocia con ttulos altos de FR y disminucin
de los niveles sricos de complemento (por consumo perifrico inducido por formacin de complejos inmunitarios circulantes). La forma ms grave es la vasculitis necrosante, que puede afectar diversos rganos, como la piel (necrosis y ulceracin), el sistema nervioso (polineuropata o mononeuritis mltiple) o el
mesenterio (infarto visceral).
Manifestaciones pleuropulmonares
Son ms frecuentes en los varones. Las ms importantes incluyen:
S Pleuritis: es la manifestacin ms frecuente. No precisa tratamiento.
S Fibrosis pulmonar: se localiza en las bases. Se detecta en los estadios precoces por una alteracin de la capacidad de difusin pulmonar.
S Ndulos pulmonares: suelen localizarse en situacin perifrica y ser asintomticos. Se pueden cavitar y sobreinfectar. Cuando aparecen en pacientes
con neumoconiosis se denominan sndrome de Caplan.
Artritis reumatoide
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(Captulo 17)
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
Recientemente el Colegio Americano de Reumatologa, en conjunto con la Liga
Europea contra el Reumatismo, public los nuevos criterios de clasificacin de
la AR.
Poblacin objetivo (quines deberan ser estudiados?):
1. Tener al menos una articulacin con inflamacin clnica.
2. La presencia de sinovitis no explicada por ninguna otra enfermedad.
Criterios de clasificacin para AR (suma de los siguientes tems):
a. Compromiso articular:
S Una articulacin grande (0 puntos).
S De 2 a 10 articulaciones grandes (1 punto).
S De una a tres articulaciones pequeas (2 puntos).
S De 4 a 10 articulaciones pequeas (3 puntos).
S Ms de 10 articulaciones, con al menos una articulacin pequea (5 puntos).
Artritis reumatoide
221
PRUEBAS DIAGNSTICAS
No existe una prueba diagnstica que confirme en forma definitiva el diagnstico
de AR. Sin embargo, hay pruebas analticas que aumentan la certeza diagnstica
y otras que permiten seguir el control de la progresin de la enfermedad. Entre
las primeras estn el FR y los antiCCP, mientras que la PCR y la VSG son particularmente tiles en el seguimiento de la actividad inflamatoria.
Factores reumatoides
Los FR son autoanticuerpos dirigidos contra varios determinantes antignicos de
la fraccin Fc de la inmunoglobulina G (IgG). Los FR se han asociado tradicionalmente con artritis reumatoide, siendo positivos en 75 a 90% de los pacientes;
sin embargo, pueden ser detectados en pacientes con otras enfermedades e incluso pueden estar presentes hasta en 5% de la poblacin general (dependiendo del
mtodo utilizado para su deteccin). Por convencin, el valor normal de una tcnica se estandariza en el punto de corte, en el que 95% de la poblacin sana sea
negativa para el FR; as, el valor vara dependiendo del tipo de ensayo utilizado.
En una dilucin en la que 95% de la poblacin sea negativa para FR, 70% de los
pacientes con artritis reumatoide sern positivos por aglutinacin de ltex, en
comparacin con 90% si se utiliza la tcnica de ELISA.
La prueba de FR es un instrumento muy sensible para artritis reumatoide, por
lo que en pacientes con una fuerte sospecha clnica su positividad apoya el diag-
222
(Captulo 17)
nstico; sin embargo, la presencia de FR aislado sin sustento clnico por ningn
motivo debe hacer sospechar artritis reumatoide, ya que es un hallazgo frecuente
en muchas otras enfermedades, tanto reumticas como no reumticas.
Los FR asociados con artritis reumatoide generalmente son especficos para
IgG, son de alta afinidad e incluyen isotipos de inmunoglobulina M, G, A y E;
en contraste, los asociados con otras enfermedades con frecuencia son de baja afinidad, son multivalentes y slo incluyen isotipos IgM. En la artritis reumatoide
se ha demostrado un papel patognico del FR, siendo un factor de prediccin de
la gravedad y participacin extraarticular de la enfermedad. En enfermedades diferentes a la artritis reumatoide, incluyendo los padecimientos infecciosos crnicos, la presencia de FR parece ser nicamente un epifenmeno, en especial en las
que cursan con poliglobulia, en la que el exceso de inmunoglobulinas circulantes
reacciona de manera cruzada como FR.
Artritis reumatoide
223
dor de 95%). En estudios realizados en muestras de suero preservadas en congelacin se ha observado la presencia de antiCCP varios aos antes de la aparicin
clnica de la AR.
Protena C reactiva
Su nombre se deriva de la capacidad de esta protena plasmtica para reaccionar
y precipitar el polisacrido somtico C del neumococo. Es sintetizada principalmente en los hepatocitos bajo el control de la IL6 y, en menor grado, del factor
de necrosis tumoral. La sntesis de novo de PCR comienza seis horas despus de
iniciado el estmulo inflamatorio, alcanzando su pico a las 24 o 72 h, con una vida
media plasmtica de aproximadamente 19 h; una vez finalizado el estmulo de
la IL6 la PCR retorna a sus valores normales en aproximadamente una semana.
La concentracin media de PCR en sujetos sanos es de 8 mg/L o menos, pero tiene la capacidad de incrementar su produccin ms de 10 000 veces. Todas las tcnicas cuantitativas detectan directamente la cantidad de PCR en suero, pero las
ms recientes (tcnicas de alta sensibilidad) permiten detectar variaciones mucho
ms pequeas; stas se reportan en miligramos sobre litros, mientras que las tcnicas tradicionales lo hacen en miligramos sobre decilitros. La cuantificacin de
224
(Captulo 17)
RADIOLOGA
La radiologa simple contina siendo un mtodo de diagnstico til, muchas
veces irreemplazable, en la evaluacin de pacientes con artritis reumatoide. Los
estudios son sencillos, no invasivos y de costo relativamente bajo. Lo que se observa en las radiografas son los cambios resultantes del proceso inflamatorio
crnico que se presenta en las articulaciones. Se puede detectar edema de partes
blandas, alteraciones en la densidad mineral sea, disminucin del espacio articular cuando hay compromiso del cartlago hialino o del fibrocartlago, erosiones
de diferentes tipos, mal alineamiento articular y, en casos graves, destruccin
completa de la articulacin.
El ultrasonido musculosqueltico y la resonancia magntica han mostrado recientemente ser modalidades de imagen avanzada superiores a la radiologa convencional en la deteccin temprana del compromiso musculosqueltico en la AR.
Por desgracia, su disponibilidad an es limitada.
Tratamiento
La destruccin articular en la AR tiene lugar a las pocas semanas del comienzo
de los sntomas y el inicio precoz del tratamiento retarda la progresin de la enfermedad. Por lo tanto, es importante hacer el diagnstico e iniciar el tratamiento
lo ms pronto posible. El objetivo teraputico consiste en preservar la funcin articular y la calidad de vida, minimizar el dolor y la inflamacin, proteger las articulaciones y controlar las complicaciones sistmicas.
El manejo teraputico de la AR comprende medidas farmacolgicas, educacin, fisioterapia, rehabilitacin, adaptacin ocupacional, abordaje ortopdico y
ciruga.
Artritis reumatoide
225
Farmacoterapia
Los AINE, los salicilatos o los inhibidores de la ciclooxigenasa2 se usan en principio para reducir el dolor y la tumefaccin de las articulaciones. Sin embargo,
debido a que no modifican la evolucin de la enfermedad, no se deben administrar en monoterapia. Los pacientes con AR tienen un riesgo doble de sufrir complicaciones con los AINE, en comparacin con los pacientes con osteoartrosis,
adems de que se debe controlar la aparicin de sntomas gastrointestinales. Los
inhibidores de la ciclooxigenasa2 se deben usar con precaucin, debido a sus
potenciales efectos adversos a nivel cardiovascular.
Glucocorticoides
Administrados en dosis no mayores de 10 mg de prednisona diarios son altamente
eficaces para el alivio de los sntomas de la AR y pueden retrasar la lesin articular. Se deben usar dosis mnimas debido al elevado riesgo de efectos colaterales,
como osteoporosis, cataratas, sndrome de Cushing e hiperglucemia. Se recomienda que los pacientes tratados con glucocorticoides reciban 1 500 mg de calcio y de 400 a 800 UI de vitamina D diarios. Si una sola articulacin provoca una
discapacidad importante se puede recurrir a una intervencin segura y eficaz, que
consiste en la inyeccin intraarticular de glucocorticoides, aunque los efectos son
temporales. Los esteroides sistmicos suelen usarse como tratamiento de transicin durante el periodo en el que no se ha obtenido una respuesta satisfactoria con
los frmacos modificadores de la enfermedad (FARME).
Los FARME deben ser considerados para todos los pacientes con AR. La aceptacin, la gravedad de la enfermedad, la experiencia del mdico y la presencia de
diversas comorbilidades guan la eleccin de la medicacin.
Los medicamentos ms utilizados son el metotrexato, la hidroxicloroquina, la
sulfasalazina y la leflunomida. Cada vez hay mayor evidencia de que los FARME
son ms eficaces que los regmenes de un solo frmaco. Las mujeres en edad frtil
deben recibir tratamiento anticonceptivo, dado que los FARME pueden ser peligrosos para el feto.
La llegada de agentes biolgicos durante la ltima dcada ha supuesto un cambio en el paradigma del tratamiento de la AR. El etanercept es una protena de
fusin soluble del receptor de TNF. En algunos trabajos sus efectos a largo plazo
son comparables con los del metotrexato, pero alivia los sntomas con mucha mayor rapidez, es decir, en alrededor de dos semanas.
El infliximab, otro antagonista TNF, es un anticuerpo quimrico antiTNF.
Los pacientes que no han respondido bien al metotrexato responden mejor con
infliximab que con el placebo. El adalimumab tambin es un anticuerpo recombinante humano que se sinergiza cuando se combina con metotrexato. Los antago-
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(Captulo 17)
Terapias adyuvantes
Existen otros tratamientos no farmacolgicos, como el suplemento de la dieta
con cidos grasos esenciales, que surten beneficios, como la fisioterapia y el ejercicio. A corto plazo se obtienen beneficios de la educacin y el abordaje multidisciplinario del paciente. Cuando el dolor es inaceptable, la prdida de la movilidad
es importante o el deterioro funcional es grave se debe considerar el tratamiento
quirrgico.
PRONSTICO
Los factores de prediccin de una evolucin desfavorable en los primeros estadios de la AR incluyen un puntaje funcional relativamente bajo al comienzo de
la enfermedad, estado y nivel de escolaridad bajos, antecedentes familiares de
AR y compromiso precoz de muchas articulaciones. El pronstico es peor en los
pacientes con VSG o PCR elevados al comienzo de la enfermedad, FR o anti
CCP positivos y alteraciones radiolgicas tempranas.
El ndice de mortalidad estandarizada por todas las causas para los pacientes
con AR, en comparacin con la poblacin general, es de 1.6, pero puede disminuir con el uso prolongado de FARME, en particular metotrexato.
CONCLUSIONES
La AR es una enfermedad sistmica inflamatoria con afeccin persistente de la
membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales. El inicio de este padeci-
Artritis reumatoide
227
miento es de causa multifactorial; sin embargo, no queda duda alguna del papel
primordial que desempea el sistema inmunitario en la perpetuacin del proceso
inflamatorio. Actualmente se cuenta con criterios de clasificacin de la enfermedad, con el fin de disminuir el riesgo de retraso en el manejo de los pacientes afectados; de este modo, en conjunto con el gran arsenal teraputico, los objetivos se
centran en evitar la progresin del padecimiento y mejorar la funcionalidad de
los pacientes.
REFERENCIAS
1. American College of Rheumatology Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46:328346.
2. Daz JE, Abud MC, Garza EMA et al.: Guidelines in RA treatment: concepts on safety
and recommendations using antiTNFalpha inhibitors. Grupo de Estudio de Nuevas Terapias de Enfermedades Reumticas (GENTE). Rev Invest Clin 2009;61:252266.
3. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al.: Rheumatoid arthritis classification criteria. An
American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative
initiative. Arthritis Rheum 2010;62:25692581.
4. Klippel JH (ed.): Primer on the rheumatic diseases. 13 ed. Nueva York, Springer Science
+ Business Media, 2008.
5. Martnez EP (ed): Introduccin a la reumatologa. 4 ed. Mxico, Intersistemas, 2008.
228
(Captulo 17)
18
Esclerosis sistmica
Anglica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca
La esclerosis sistmica (ES) es una enfermedad multisistmica compleja autoinmunitaria del tejido conectivo que tiene como caractersticas principales la fibrosis extensa de la piel y los rganos internos, alteraciones vasculares y autoanticuerpos contra diversos antgenos celulares.1,2
EPIDEMIOLOGA
La epidemiologa ha sido difcil de establecer, dada la heterogeneidad de la enfermedad y la falta de criterios de clasificacin y diagnstico ampliamente aceptados. La prevalencia vara de 50 a 300 casos por cada milln de personas y la incidencia va de 2.3 a 22.8 casos por cada milln al ao.3 Es ms frecuente en las
mujeres, con una proporcin de 3 a 14:1, y es ms comn su inicio entre los 30
y los 50 aos de edad. En comparacin con las personas de raza blanca, los afroamericanos tienen una mayor incidencia, menor edad al inicio de la enfermedad,
mayor frecuencia de afeccin cutnea difusa y fibrosis pulmonar, y peor pronstico.4,5
ETIOLOGA
Factores genticos
La influencia de los factores genticos se ha apoyado en la tendencia familiar a
padecer ES, la frecuente presencia de otras enfermedades autoinmunitarias en los
229
230
(Captulo 18)
miembros de la familia y las diferencias entre razas y grupos tnicos. La concordancia entre gemelos monocigticos y dicigticos es < 5%.
La asociacin de ES con polimorfismos de HLA es dbil, pero consistente y
reproducible en diferentes poblaciones, incluyendo HLADR5/11 y DR3 en caucsicos y HLADR2 en japoneses e indios choctaw de Oklahoma.
Existen fuertes asociaciones entre los haplotipos HLA y los anticuerpos especficos.
Existen anticuerpos antitopoisomerasa 1 (antiScl 70) con HLA DRB1*1104
y DPB1*1301 en caucsicos, los DQB1*0301 y DPB1*1301 en afroamericanos y
los DR2 en japoneses (DRB1* 1502, DQB1*0601 y DPB1*090) en indios choctaw (DRB1*1602, DQB1*0301 y DPB1*1301), as como anticuerpos anticentrmero con HLA DQB1*0501 y otros DQB1.6
Los polimorfismos de un nico nucletido se han encontrado en el factor de
crecimiento transformante beta (TGFb), la protena quimioatrayente de monocitos1 (MCP1), la interleucina (IL) 1a, el factor de necrosis tumoral (TNF) y
la enzima convertidora de angiotensina. Estn en curso investigaciones acerca de
mutaciones en el gen de la fibrilina1.
Virus
Se ha descrito la presencia de anticuerpos contra citomegalovirus (CMV) en el
suero de pacientes con ES. El mimetismo molecular se ha propuesto como mecanismo etiopatognico, dado que en algunos pacientes los anticuerpos antitopoisomerasa 1 presentan reaccin cruzada con protenas derivadas del CMV; esta
ltima tambin ha sido descrita en parvovirus B19.7
El mimetismo molecular tambin se ha considerado, dado que un pequeo nmero de clulas maternas circulantes se han detectado en 72% de los pacientes
con ES, las cuales perecen infiltrar la piel y otros tejidos afectados.
Factores ambientales
Se han presentado brotes de enfermedades multisistmicas similares a la ES que
han sido relacionados con factores ambientales, como el sndrome de aceite txico (consumo de aceite de colza contaminado en Espaa) y el brote del sndrome
eosinofiliamialgia (suplementos dietticos de triptfano, EUA, 1989). La frecuencia de ES es mayor en los hombres con exposicin ocupacional a polvo de
slice; otras asociaciones anecdticas incluyen cloruro de polivinilo, tricloroetileno, pesticidas, tintes de cabello, solventes orgnicos, radioterapia, frmacos
(bleomicina y pentazocina) y cocana.7,8
Esclerosis sistmica
231
ETIOPATOGENIA
Es compleja, pero muestra cuatro caractersticas principales: dao vascular, inflamacin, autoinmunidad y fibrosis. En estadios tempranos existe dao microvascular, infiltrados de clulas mononucleares y lento desarrollo de fibrosis. En
estadios ms avanzados existen redes densas de colgena en la dermis, prdida
de clulas y atrofia.1,7
Vasculopata
232
(Captulo 18)
Inflamacin y autoinmunidad
La activacin de las clulas endoteliales y la apoptosis llevan a inflamacin y activacin de los linfocitos T y B y de los macrfagos, as como a la produccin de
citocinas y activacin de los fibroblastos.12 Las clulas mononucleares que infiltran los tejidos son predominantemente CD3+ y CD4+, y expresan marcadores de
activacin, como CD45, HLADR y receptor de IL2. En los pulmones se observa un predominio de linfocitos T CD8+ y de clulas g/d.13,14 Los linfocitos T
CD4+ circulantes expresan receptores de quimiocinas y molculas de adhesin,
lo que incrementa su adhesin al endotelio y a los fibroblastos.15 Los linfocitos
T observados en las lesiones muestran polarizacin a Th2 y oligoclonalidad, lo
que sugiere una respuesta a un antgeno. La respuesta Th2 secreta las citocinas
IL4, IL5 e IL13, las cuales tienen un efecto profibrtico al estimular la sntesis
de colgena y la diferenciacin de miofibroblastos, as como al inducir la produccin de TGFb y la acumulacin de matriz extracelular.1,16 En contraste, la respuesta Th1 produce interfern gamma (IFNg), que tiene efectos antifibrticos, es
el principal regulador de la expresin de genes de colgena e inhibe la proliferacin
y la activacin de fibroblastos, as como la diferenciacin de miofibroblastos.
La funcin de los linfocitos B se altera y la activacin crnica conduce a produccin de autoanticuerpos, sntesis de IL6 que activa directamente a los fibroblastos y sntesis de colgena.
En pacientes con ES se han encontrado niveles elevados de factor activador
y de supervivencia de linfocitos B (BAFF) en suero y en tejidos lesionados, como
la piel.1,16
Fibrosis
Constituye la caracterstica patolgica de la ES. La fibrosis es secundaria a la activacin sostenida de los fibroblastos y a la respuesta amplificada de los mismos,
Esclerosis sistmica
Isquemiareperfusin
y radicales libres
Factores
desencadenantes
233
Autoanticuerpos
Respuesta inmunitaria
Clulas T
citotxicas/citocinas
Disfuncin endotelial
Disminucin de PGI2 y ON, aumento de ET1
Vasoconstriccin; isquemiareperfusin; radicales de
oxgeno, alteracin en la expresin de genes endoteliales
Activacin
Aumento de coagulacin/
disminucin de fibrinlisis
(depsito de fibrina y trombosis)
Proliferacin de la ntima
y estrechez del vaso
Destruccin
Vasculognesis
insuficiente
Hipoxia, isquemia
y dao tisular
Figura 181. Patognesis de la vasculopata.
234
(Captulo 18)
Clula productora
TGFa
PDGF
CTGF
IL4, IL13
IL6
Quimiocinas (MCP1, MCP3)
Endotelina1
Clulas endoteliales
En el cuadro 181 se observan las principales molculas implicadas en la fibrosis de la ES. El TGFb es el principal regulador de la fibrognesis fisiolgica
y la fibrosis patolgica; su activacin est mediada por integrinas, trombospondinas y enzimas proteolticas.19 En el cuadro 182 se enumeran los principales
efectos profibrticos del TGFb. Al unirse a su receptor TGFb tipo II se desencadena una cascada de seales intracelulares que involucran protenas de sealizacin llamadas Smads, que al activarse inducen la transcripcin de genes.17 El
factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) est implicado en procesos
como la angiognesis y est elevado en los pacientes con ES, lo cual se correlaciona con la extensin de la fibrosis en la piel y los pulmones.20 El PDGF es producido por plaquetas, clulas endoteliales y fibroblastos; funciona como un
potente mitgeno y molcula de quimioatraccin para fibroblastos, induce la sntesis de colgena, fibronectina y proteoglucanos, y estimula la secrecin de TGF
b1 e IL6. Los fibroblastos de pacientes con ES tienen una elevada expresin de
PDGF y receptor de PDGFb.17 La IL4, la IL6 y la IL13 estn elevadas en
pacientes con ES, y se sabe que estimulan la proliferacin y la quimiotaxis de los
fibroblastos, la sntesis de colgena y la produccin de TGFb, CTGF e inhibido-
Esclerosis sistmica
235
CLASIFICACIN
CUADRO CLNICO
Los sntomas constitucionales, como fatiga y letargo, son comunes, en especial
en las fases iniciales de la enfermedad.7
Manifestaciones cutneas
La ES limitada tiene una evolucin insidiosa; los cambios en la piel se limitan
generalmente a las manos y la cara (figura 182); en ocasiones se extiende hasta
el cuello y los antebrazos. La ES difusa es rpidamente progresiva; suele iniciar
con edema de tejidos blandos (manos, carpo y miembros plvicos) de predominio
236
(Captulo 18)
Sndrome de
CREST
ES difusa
Esclerodermia
localizada
ES, sndrome
de superposicin
ES sin esclerodermia
Datos clnicos
Piel engrosada en sitios
distales a los codos y
las rodillas. Puede
afectar la cara y el
cuello
Subgrupo de ES limitada.
Calcinosis, fenmeno
de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasias
Piel engrosada en el tronco, la cara y las regiones distal y proximal
de las extremidades
Morfea
Esclerodermia lineal
Coup de sabre (golpe de
sable)
Asociaciones
Notas
Hipertensin arterial
pulmonar, anticuerpos anticentrmero
Fibrosis pulmonar,
antitopoisomerasa
1
Adultos
Infancia
Infancia, rara vez
hay afeccin sistmica significativa
Complicaciones: atrofia
hemifacial, fascitis eosinoflica y sndrome
mialgiaeosinofilia
ES: esclerosis sistmica; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico.
matutino, seguido de inflamacin de la piel con prurito intenso que puede persistir entre 12 y 18 meses antes de que aparezcan la fibrosis y esclerosis de la piel,
con la aparicin subsecuente de piel tensa, engrosada (figura 183) y fija a tejidos
profundos, que limita el movimiento. La epidermis se adelgaza, cesa el crecimiento de vello, desaparecen los pliegues de la piel y hay anhidrosis.7
Telangiectasias cutneas
Predominan en la ES limitada, son prominentes en las palmas de las manos y los
labios, y se incrementan en nmero con el tiempo.24
Esclerosis sistmica
237
Manifestaciones vasculares
El fenmeno de Raynaud se caracteriza por palidez intermitente de los dedos, seguida de cianosis e hiperemia. Puede anteceder en aos a otras manifestaciones,
principalmente en la forma limitada.7 Los episodios de isquemia digital se precipitan por el fro y el estrs emocional. En el estudio del fenmeno de Raynaud
las alteraciones en capilaroscopia, anticuerpos antinucleares y cicatrizacin en
puntilleo (pitting) en pulpejos sugieren una fase precoz de ES. En la capilarosco-
Figura 183.
238
(Captulo 18)
Figura 184.
Manifestaciones gastrointestinales
Despus de la piel el tracto gastrointestinal es el blanco ms comn en la ES. De
50 a 80% de los pacientes con ES difusa desarrollan afeccin significativa. La
lesin ms temprana es la disfuncin neural, por afeccin de la vasa nervorum
o por compresin de las fibras nerviosas por tejido fibroso.27,28 Hay disminucin
de la apertura oral, lo cual dificulta la higiene dental. La vasculopata condiciona
isquemia tisular y neuropata entrica progresiva que altera la peristalsis ocasionando gastroparesia y dismotilidad esofgica con disfuncin del esfnter esofgico inferior, por lo que la disfagia y el reflujo gastroesofgico son prcticamente
universales en la ES. El vaciamiento gstrico lento produce plenitud posprandial
y vmito. La ectasia vascular antral, o estmago en sanda, es una manifestacin vascular que puede ocasionar sangrado del tubo digestivo. La afeccin grave
del intestino delgado causa episodios recurrentes de seudoobstruccin intestinal
Esclerosis sistmica
239
secundaria a leo con dilatacin de las asas intestinales. La hipomotilidad intestinal provoca sobrecrecimiento bacteriano que implica diarrea, distensin, malabsorcin, esteatorrea, prdida de peso, malnutricin y caquexia. El compromiso
del colon se manifiesta comnmente como constipacin que se puede complicar
con volvulus de sigmoides y es ocasionada por atona e hipomotilidad del colon.
Otra manifestacin frecuente es la incontinencia anorrectal. Son raras las afecciones heptica y pancretica.28
Manifestaciones musculosquelticas
Las artralgias pueden ser una manifestacin inicial, principalmente en la ES difusa. El factor reumatoide puede ser positivo hasta en 40% de los pacientes. La artritis erosiva ocurre en una minora de los pacientes. La acroostelisis frecuentemente no es detectada y es secundaria a resorcin sea, sobre todo en penachos
de las falanges distales. Se presenta en etapas avanzadas y es causada por vascularizacin inadecuada (figura 185). Otros sitios de resorcin sea incluyen la
mandbula y las costillas. Se pueden observar erosiones en las articulaciones interfalngicas con imagen de lpiz en copa. El proceso fibrtico comnmente
afecta los tendones, los ligamentos y la cpsula articular, restringiendo el movimiento. El frote tendinoso se puede deber a tenosinovitis de bajo grado o edema
del tendn; se relaciona ms con ES difusa y constituye un factor de mal pronstico (incluso para crisis renal). Los pacientes pueden cursar con sndrome del tnel
del carpo. Las contracturas en flexin ocurren con ms frecuencia en las manos,
Figura 185.
240
(Captulo 18)
Manifestaciones cardiacas
De 20 a 25% de los pacientes con ES tienen evidencia clnica de afeccin miocrdica, la cual se asocia con una mortalidad de 70% a cinco aos. Se consideran
factores de mal pronstico la insuficiencia cardiaca sintomtica, la funcin ventricular derecha disminuida, la hipertensin arterial pulmonar (HAP), el ndice
cardiaco bajo y la arritmia ventricular. La fibrosis del miocardio es la caracterstica principal de la afeccin cardiaca en ES. Tiende a distribuirse en parches afectando todo el miocardio en ambos ventrculos. La fibrosis cardiaca de la ES afecta
el subendocardio. La insuficiencia cardiaca derecha resulta comnmente de la hipertensin arterial pulmonar. La afeccin pericrdica se puede presentar como
pericarditis fibrinosa o fibrosa, adhesiones y derrame pericrdico; este ltimo generalmente es asintomtico. Los defectos en la conduccin y arritmias se observan con frecuencia como resultado de fibrosis e isquemia del sistema de conduccin. La resonancia magntica es una herramienta til para detectar fibrosis
miocrdica e identificar alteraciones en la contraccin y la relajacin.7,31
Manifestaciones pulmonares
En el cuadro 184 se resumen las principales manifestaciones pulmonares. Con
frecuencia coexisten la enfermedad pulmonar intersticial y la HAP.
La enfermedad pulmonar intersticial se desarrolla de forma insidiosa y progresa a fibrosis irreversible; de ah la importancia del diagnstico temprano, para
lo cual se indican las pruebas de funcin respiratoria. La prevalencia de fibrosis
pulmonar en ES vara de 25 a 90%. Los factores de riesgo para fibrosis pulmonar
incluyen ES difusa y anticuerpos antiScl70. Los sntomas iniciales son disnea
desencadenada por esfuerzos y tos seca. La capacidad de difusin pulmonar de
monxido de carbono es anormal en ms de 70% de los pacientes con ES difusa,
Esclerosis sistmica
241
incluso si son asintomticos o tuvieron una radiografa de trax normal. La tomografa computarizada de alta resolucin puede detectar fibrosis pulmonar temprana con una imagen hiperdensa, bien definida y subpleural en los segmentos
posteriores de los lbulos inferiores; cuando es ms extensa tiene una apariencia
reticulonodular y se asocia con imgenes en panal de abeja y largos espacios areos qusticos. El tratamiento incluye glucocorticoides (dosis bajas) o ciclofosfamida, o ambos. Los reportes con micofenolato de mofetilo han sido alentadores.
Para algunos pacientes con fibrosis avanzada el trasplante de pulmn es una opcin.32,33
La HAP es una complicacin comn, con una prevalencia estimada de 10 a
15%. Se puede presentar asociada a ES limitada. La HAP complica la fibrosis
pulmonar, manifestndose como un tipo de enfermedad vascular pulmonar ms
indolente (reflejo de la vasculopata). Es la principal causa de mortalidad en ES
limitada.34
La HAP suele ser asintomtica incluso en estadios avanzados. Los sntomas
iniciales son disnea progresiva y disminucin de la capacidad para ejercitarse.
Otros sntomas son dolor torcico y sncope. En estadios avanzados hay manifestaciones de insuficiencia cardiaca derecha. Durante la exploracin fsica se pueden observar reforzamiento del segundo ruido, pltora yugular, anasarca, taquipnea y cianosis central.
El diagnstico temprano se puede realizar mediante pruebas de funcin respiratoria, ecocardiograma Doppler y electrocardiograma.34 La disminucin en la
capacidad de difusin con volmenes pulmonares conservados indica la presencia de HAP.35 Se debe excluir enfermedad tromboemblica y demostrar la HAP
de preferencia por cateterismo. Los niveles sricos de pptido cerebral natriurtico (NproBNP) son de utilidad para monitorear la HAP y se correlacionan con
la supervivencia.34 En la ES difusa la HAP se asocia con autoanticuerpos antifibrilarina (U3RNP). La prueba de caminata de seis minutos se ha establecido
como una medida clnica simple y reproducible para determinar la capacidad de
ejercicio en pacientes con HAP, cuyos resultados se asocian con la progresin y
la supervivencia.34
242
(Captulo 18)
Manifestaciones renales
Los cambios vasculares en el rin se pueden desarrollar rpidamente. La crisis
renal en la ES se define como hipertensin arterial acelerada o falla renal oligrica rpidamente progresiva. Ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes
con ES, mientras que los que sufren ES difusa estn en mayor riesgo de padecerla
(25%). El mal pronstico ha mejorado a partir del empleo de los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Se desconocen las razones por
las cuales existe predileccin por los pacientes con ES difusa.36 La patognesis
no est clara, pero el sistema reninaangiotensinaaldosterona desempea un papel muy importante. En la figura 186 se esquematiza el mecanismo patognico
potencial que causa la crisis renal.
En el cuadro 185 se incluyen los factores de riesgo para crisis renal. Asimismo,
las situaciones en las que el flujo renal se encuentra disminuido pueden precipitar
la crisis renal, tales como hipotensin, insuficiencia cardiaca, sepsis, deshidratacin y consumo de frmacos (antiinflamatorios no esteroideos), ciclosporina A
y glucocorticoides (w 15 mg/da de prednisona). Los glucocorticoides pueden
precipitar la crisis renal debido a su capacidad para inhibir la produccin de prostaciclina e incrementar la actividad de la enzima convertidora de angiotensina.36
Los cambios histopatolgicos incluyen reas de infarto, hemorragia y necrosis
en la corteza renal. El cambio ms temprano consiste en edema en la ntima, seguido de una intensa proliferacin de clulas de la ntima y la produccin de una
sustancia compuesta de glucoprotenas y mucopolisacridos.
Al inicio de la crisis renal pueden surgir fatiga, disnea, cefalea, visin borrosa
y crisis convulsivas. En 90% de los casos las cifras tensionales son > 150/90
mmHg; en 30% la TA diastlica es > 120 mmHg y 10% de los pacientes pueden
estar normotensos. El anlisis de orina puede mostrar proteinuria (< 2.5 g/24 h),
hematuria microscpica y cilindros granulares. Los niveles elevados de renina
plasmtica son la regla (hasta 30 a 40 veces por encima de lo normal). La anemia
hemoltica microangioptica ocurre en 43% de los pacientes con crisis renal y
trombocitopenia (frecuentemente > 50 000/mm3). Pueden cursar con insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias ventriculares y derrame pericrdico.
Hay diversos reportes de glomerulonefritis asociada con anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) y antimieloperoxidasa en pacientes con ES.36
Otras manifestaciones
Debido a la naturaleza multisistmica de la ES, existen muchas otras manifestaciones clnicas que representan un reto diagnstico y teraputico; en el cuadro
186 se resumen algunas de ellas.37
Esclerosis sistmica
243
Dao endotelial
Proliferacin de la ntima de
arterias arcuatas e intralobulares
Agregacin plaquetaria y
produccin de fibrina
Disminucin de la
perfusin renal
Episodios de
vasoespasmo
Raynaud renal
Aumento de la produccin
de renina e hiperplasia del
aparato yuxtaglomerular
Hipertensin arterial
Aumento de
angiotensina II
Crisis renal
Figura 186. Mecanismo potencial de la etiopatogenia de la crisis renal.
DIAGNSTICO
Los anticuerpos antinucleares (AAN) pueden estar presentes en ms de 95% de
los pacientes con ES limitada o difusa. Los principales autoanticuerpos asociados
a la ES son el anticentrmero, el antitopoisomerasa 1, el antiRNA polimerasa
I/III y la antifibrilarina; en el cuadro 187 se correlacionan las manifestaciones
clnicas con los autoanticuerpos. Los anticuerpos antitopoisomerasa 1 pueden
fluctuar durante la actividad de la enfermedad.1,2,38
244
(Captulo 18)
Elevacin previa de la TA
Anlisis de orina anormal
Incremento previo en creatinina srica
Anticuerpos antitopoisomerasa I (Scl70) o
anticentrmero
Principales caractersticas
Penachos digitales, falange media, radio y ulna distales, clavcula distal, costillas y ngulos mandibulares. Acroostelisis
Causada por anormalidades microvasculares y macrovasculares con interrupcin de la circulacin hacia la mdula y las
trabculas. Puede mimetizar sntomas por artropata, fibrosis de tendones y poliartritis
Cambios faciales uniformes, disminucin de la apertura oral,
adelgazamiento y retraccin de los labios, pliegues verticales alrededor de la boca (facies de pajarito). Xerostoma,
caries, enfermedad periodontal
Prevalencia de 81%. Probable etiologa vascular o neuroptica
autonmica
Manifestaciones orales
Disfuncin erctil
Debilidad en la faringe
Disfagia orofarngea. Incoordinacin entre la contraccin farngea y la relajacin del esfnter esofgico superior
Incontinencia fecal
Degeneracin axonal y de clulas musculares lisas, y anormalidades vasculares. Etiologa parcialmente comprendida
Hgado
Tiroides
Neurolgicas
Esclerosis sistmica
245
Prevalencia
Caractersticas clnicas
Antitopoisomerasa 1 (Scl70)
15 a 20%
Anticentrmero
15 a 20%
4 a 20%
1%
8%
AntiTh/To
5%
no de Raynaud en ausencia de manifestaciones francas de enfermedad. La ausencia de antitopoisomerasa 1 o anticentrmero no excluyen el diagnstico.
TRATAMIENTO
Manifestaciones vasculares
El tratamiento de la isquemia digital incluye un manejo ptimo del fenmeno de
Raynaud junto con antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y cido acetilsaliclico).25 Los bloqueadores de los canales de calcio representan la primera lnea de
tratamiento. Se recomienda iniciar con amlodipino en dosis de 5 mg cada 24 h
(algunos pacientes requieren de 15 a 20 mg al da). Si las dosis mximas toleradas
de bloqueadores de canales de calcio no son eficaces, se debe iniciar con otro vasodilatador solo o combinado. Los ms empleados los son nitratos (tpico, sublingual, oral) y los antagonistas a1adrenrgicos (prazosin). Las prostaciclinas
(PG) son vasodilatadores potentes y eficaces. La administracin parenteral de
iloprost (anlogo de PGI2) en dosis de 0.5 a 2.0 ng/kg/min en infusin por cinco
das mejora los episodios graves y las lceras digitales isqumicas (los estudios
246
(Captulo 18)
sugieren que mejoran la curacin de las lceras y evitan las recurrencias). Las PG
intravenosas se asocian con efectos adversos, como cefalea, rubor, nuseas y
dolor mandibular. Las PG disponibles por va oral (iloprost, misoprostol, cicaprost y beraprost) no son eficaces en el tratamiento de Raynaud. Los inhibidores
de endotelina (bosentn, sitaxentn y ambrisentn), los sustratos de ON (Larginina), los inhibidores de fosfodiesterasa (sildenafil y cilostazol), los inhibidores
del receptor de angiotensina II (losartn) y los IECA (enalapril) no han mostrado
mejora en la remodelacin de los vasos afectados, por lo que se requieren ms
estudios para demostrar su eficacia.25
En la figura 187 se observa el algoritmo de tratamiento del fenmeno de Raynaud y la vasculopata digital.
Raynaud leve
Espisodios precipitados por
esposicin al fro extremo
Vasodilatadores en
invierno (bloqueadores
de canales de calcio);
antiagregantes
plaquetarios
(clopidogrel)
Raynaud grave
Mltiples episodios
con isquemia recurrente
y lceras digitales
Hospitalizacin
Control del dolor
Enfermedad macrovascular:
Anticoagulacin
Vasodilatadores en altas dosis
Bloqueador de los canales de calcio
Prostaglandinas
Prostaciclina
Considerar simpatectoma,
microarterilisis radical,
desbridamiento, amputacin
Raynaud moderado
Mltiples episodios
sintomticos sin
isquemia crtica
ni ulceraciones
Bloqueadores de
canales de calcio
No
Tratar la infeccin presente
Cuidados generales de la herida
Control del dolor
Maximizar la terapia
vasodilatadora
Figura 187. Algoritmo de tratamiento del fenmeno de Raynaud y la vasculopata digital en la esclerosis sistmica.
Esclerosis sistmica
247
Tratamiento inmunosupresor
Es ms efectivo en estadios iniciales, cuando la inflamacin es prominente. Se
han empleado mltiples inmunosupresores, pero ninguno ha demostrado ser
efectivo en ensayos clnicos, con excepcin de la ciclofosfamida, que en estudios
aleatorizados doble ciego, controlados con placebo, ha demostrado cierto beneficio, sobre todo en la fibrosis pulmonar. Recientemente el micofenolato de mofetilo ha sido empleado con ms frecuencia en la ES difusa y ha demostrado una adecuada tolerancia y resultados alentadores en fibrosis pulmonar asociada a ES y
ante progresin rpida de la afeccin cutnea.39,40 Las dosis bajas de glucocorticoides (v 15 mg de prednisona/da) sirven para tratar sntomas inflamatorios, mientras que en combinacin con otros inmunosupresores sirven para el tratamiento
de fibrosis pulmonar y miositis. Se debe evitar el empleo de estos frmacos durante periodos prolongados, dado que pueden precipitar una crisis renal. Generalmente su uso se restringe a pacientes con miositis, serositis sintomtica, fase edematosa temprana de la piel, artritis refractaria y tenosinovitis.7
Agentes antifibrticos
La caracterstica de la ES es el depsito excesivo de colgena. La activacin y
la proliferacin de los fibroblastos incrementan la produccin y el depsito de
colgena en la ME, lo que causa fibrosis tisular y activacin del sistema inmunitario. Actualmente ningn frmaco ha demostrado efectividad como antifibrtico.
Algunos de los frmacos empleados como antifibrticos son IFNg, IFNa,
Dpenicilamina y relaxina.40 Los estudios con anticuerpos monoclonales humanos dirigidos contra TGFb1 no han mostrado eficacia contra el placebo. Se ha
sugerido que la minociclina es un potencial agente antifibrtico, pero un estudio
prospectivo controlado no demostr beneficio en ES difusa.40,41
248
(Captulo 18)
Ecocardiograma,
electrocardiograma,
pruebas de funcin
respiratoria, cateterismo
cardiaco
Excluir: tromboembolia
o fibrosis pulmonar
Bloqueadores de
canales de calcio,
warfarina, digoxina,
diurticos, oxgeno
suplementario
Bosentn/ambrisentn
Sildenafil VO
Bosentn
Ambrisentn
Sin respuesta
Respuesta parcial
Segundo agente:
sildenafil VO
Segundo agente:
sildenafil VO
Progresin
Clase funcional IV
Septostoma atrial
o trasplante de
pulmn o corazn/
pulmn
Esclerosis sistmica
249
CONCLUSIONES
La esclerosis sistmica es una enfermedad multisistmica del tejido conjuntivo,
de etiologa desconocida, que ocurre con mayor frecuencia en las mujeres y tiene
una etiopatogenia compleja que refleja tres aspectos fundamentales involucrados, como son la autoinmunidad, la vasculopata y fibrosis. La expresin clnica
es heterognea y los pacientes pueden presentar un gran espectro de manifestaciones. El diagnstico temprano y el adecuado monitoreo de complicaciones, incluso en ausencia de sntomas (como en el caso de la HAP o la enfermedad pulmonar intersticial), para detectarlas precozmente, puede hacer la diferencia en la
mejora del curso de la enfermedad y la calidad de vida.
REFERENCIAS
1. Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T: Scleroderma. N Engl J Med 2009;360:19892003.
250
(Captulo 18)
2. Steen VD: The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:115.
3. Chifflot H, Fautzi B, Sordet C et al.: Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systemic literature review. Semin Arthritis Rheum 2008;37:223235.
4. Mayes MD, Lacey JV et al.: Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics
of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003;48:22462255.
5. Mayes MD: Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:239254.
6. Agarwal SK, Tan FK, Arnett FC: Genetics and genomic studies in scleroderma (systemic
sclerosis). Rheum Dis Clin N Am 2008;34:1740.
7. Varga J, Denton CP: Systemic sclerosis and the sclerodermaspectrum disorders. En:
Kelleys textbook of rheumatology. 8 ed. Canad, Saunders Elsevier, 2009:13111344.
8. Maitre A, Hours M, Bonneterre V et al.: Systemic sclerosis and occupational risk factors:
role of solvents and cleaning products. J Rheumatol 2004;31:23952401.
9. Kahaleh B: Vascular disease in scleroderma: mechanisms of vascular injury. Rheum Dis
Clin N Am 2008;34:5771.
10. Prescott RJ, Freemont AJ, Jones CJ et al.: Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma. J Pathol 1992;166:255263.
11. Fleischmajer R, Perlish JS: Capillary alterations in scleroderma. J Am Acad Dermatol
1980;2:161170.
12. Roumm AD, Whiteside TL, Medsger TA Jr et al.: Lymphocytes in the skin of patients
with progressive systemic sclerosis: quantification, subtyping, and clinical correlations. Arthritis Rheum 1984;27:645653.
13. Sakkas LI, Xu B, Arlett CM et al.: Oligoclonal T cell expansion in the skin of patients with
systemic sclerosis. J Immunol 2002;168:36493659.
14. Yurovsky VV, Wigley FM, Wise RA et al.: Skewing of the CD8+ Tcell repertoire in the
lungs of patients with systemic sclerosis. Hum Immunol 1996;48:8497.
15. Rudnicka L, Majewski S, Blaszczyk M et al.: Adhesion of peripheral blood mononuclear
cells to vascular endothelium in patients with systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis
Rheum 1992;35:771775.
16. Matsushita T, Hasegawa M, Yanaba K et al.: Elevated serum BAFF levels in patients with
systemic sclerosis: enhanced BAFF signaling in systemic sclerosis B lymphocytes. Arthritis Rheum 2006;54:192201.
17. Varga JA: Fibrosis in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:115143.
18. Rajkumar VS, Howell K, Csiszar K et al.: Shared expression of phenotypic markers in
systemic sclerosis indicates a convergence of pericytes and fibroblasts to a myofibroblast
lineage in fibrosis. Arthritis Rs Ther 2005;7:R1113R1123.
19. Mauviel A: Transforming growth factorbeta: a key mediator of fibrosis. Methods Mol Med
2005;117:6980.
20. Kalluri R, Neilson EG: Epithelialmesenchymal transition and its implications for fibrosis. J Clin Invest 2003;112:17761784.
21. Kaviratne M, Hesse M, Leusink M et al.: IL13 activates a mechanism of tissue fibrosis
that is completely TGFbeta independent. J Immunol 2004;173:40204029.
22. Chizzolini C, Rezzonico R, Ribbens C et al.: Inhibition of type I collagen production by
dermal fibroblasts upon contact with activated T cells: different sensitivity to inhibition
between systemic sclerosis and control fibroblast. Arthritis Rheum 1998;41:20392047.
23. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R et al.: Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1998;15:202205.
24. Walker JG, Stirling J, Beroukas D et al.: Histopathological and ultrastructural features
of dermal telangiectasias in systemic sclerosis. Pathology 2005;37:220225.
Esclerosis sistmica
251
25. Hummers LK, Wigley FM: Management of Raynauds phenomenon and digital ischemic
lesions in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2003;9:293313.
26. Spencer GG: Outcomes in primary Raynaud phenomenon: a metaanalysis of the frequency, rates, and predictors of transition to secondary diseases. Arch Intern Med 1998;158:595
600.
27. Dessein PH, Joffe BI, Metz RM et al.: Autonomic dysfunction in systemic sclerosis: sympathetic overactivity and instability. Am J Med 1992;93:143150.
28. Cossio M, Menon Y, Wilson W et al.: Lifethreatening complications of systemic sclerosis. Crit Care Clin 2002;18:819839.
29. Pope JE: Musculoskeletal involvement in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:
391408.
30. Steen VD, Medsger TA Jr: The palpable friction rub: an important physical examination
finding in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1997;40:11461151.
31. Champion HC: The heart in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:181190.
32. White B: Interstitial lung disease in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:371390.
33. Gerbino AJ, Goss CH, Molitor JA: Effect of mycophenolate mofetil on pulmonary function in sclerodermaassociates interstitial lung disease. Chest 2008;133:455460.
34. Denton CP, Black CM: Pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N
Am 2003;29:335349.
35. Steen V, Medsger TA Jr: Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with
systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Athritis Rheum 2003;48:516522.
36. Steen VD: Scleroderma renal crisis. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:315333.
37. Shah AA, Wigley FM: Often forgotten manifestations of systemic sclerosis. Rheum Dis
Clin N Am 2008;34:221238.
38. Bunn CC, Denton CP, ShiWen X et al.: AntiRNA polymerases and other autoantibody
specificities in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998;37:1520.
39. Liossis SN, Bounas A, Andonopoulos AP: Mycophenolate mofetil as firstline treatment
improves clinically evident early scleroderma lung disease. Rheumatology 2006;45:1005
1008.
40. Lin ATH, Clements PJ, Furst DE: Update on diseasemodifying antirheumatic drugs in
the treatment of systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:409426.
41. Mayes MD, ODonnell D, Rothfield NF et al.: Minocycline is not effective in systemic
sclerosis: results of an openlabel multicenter trial. Arthritis Rheum 2004;50:553557.
42. Dhaun N, MacIntyre IM, Bellamy COC et al.: Endothelin receptor antagonism and rennin inhibition as treatment options for scleroderma kidney. Am J Kidney Dis 2009;54:726
731.
252
(Captulo 18)
19
Sndrome de Sjgren
Juan Manuel valos Gmez
INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad autoinmunitaria relativamente
comn, de progresin lenta, que ocasiona dao rgano especfico y manifestaciones sistmicas. La activacin incrementada de las clulas B es un hallazgo consistente en los pacientes con SS.1 Los pacientes con SS (en especial las mujeres perimenopusicas) tienen sntomas relacionados con la disminucin de la funcin
glandular lagrimal y salival, por lo que frecuentemente presentan xerostoma,
queratoconjuntivitis seca y crecimiento de la glndula partida, pero pueden presentar diversas manifestaciones extraglandulares ms activas y graves que condicionan el pronstico de la enfermedad a largo plazo.2 La primera aproximacin
al SS se atribuye a Johann von Mikulicz hacia 1888, quien describi a un hombre
con tumefaccin de las glndulas partidas relacionada con infiltrados de clulas
pequeas. Posteriormente, en 1933 el oftalmlogo dans Henrick Sjgren describi especficamente a 19 pacientes mujeres con queratoconjuntivitis seca y sequedad bucal.3
PREVALENCIA
Aunque se estima que el SS afecta aproximadamente a 2% de la poblacin adulta,
con una tasa de incidencia de cinco casos por cada 100 000 habitantes, la preva253
254
(Captulo 19)
lencia en diferentes grupos poblacionales oscila entre 0.6 y 3.3% segn los criterios utilizados, aunque se piensa que esta condicin permanece sin diagnosticar
en ms de la mitad de los casos.4,5 Es importante mencionar que tras la aceptacin
de los criterios euroamericanos de 2002 esta prevalencia descendi.6
El SS afecta principalmente a la mujer, con una relacin de 9:1 en comparacin
con los hombres. Puede ocurrir en pacientes de todas las edades, pero tpicamente
inicia entre la cuarta y la sexta dcadas de la vida. Aproximadamente 60% de
todos los SS son secundarios en concomitancia con otras enfermedades de etiologa autoinmunitaria, como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso generalizado (LEG) o la esclerodermia.4
FISIOPATOLOGA
La fisiopatologa central del SS se debe a una estimulacin crnica del sistema
inmunitario. El proceso que subyace a las reacciones autoinmunitarias celulares
y humorales en pacientes con SS se desconoce, pero los linfocitos B y T estn
involucrados. La hiperactividad de la clula B es expresada por la hipergammaglobulinemia y los autoanticuerpos circulantes.7 Los autoanticuerpos especficos
incluyen anticuerpos contra antgenos celulares de los ductos salivares, la glndula tiroides, la mucosa gstrica, los eritrocitos, el pncreas, la prstata y las clulas nerviosas. Los autoanticuerpos no organoespecficos son encontrados en
aproximadamente 60% de los pacientes con SS. Esos autoanticuerpos incluyen
el factor reumatoide, los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos contra pequeos complejos de protenasRNA Ro/SSA y La/SSB. Dichos autoanticuerpos pueden contribuir a la disfuncin del tejido antes que la inflamacin sea
evidente.8
Los hallazgos histopatolgicos encontrados en el SS incluyen infiltracin focal linfoctica, localizada principalmente alrededor de los ductos glandulares, as
como infiltracin linfoctica de las glndulas lagrimales y salivares, y de otras
glndulas exocrinas del tracto respiratorio, el aparato gastrointestinal y la vagina.
Los infiltrados contienen clulas T, clulas B y clulas plasmticas con predominio de clulas T activadoras CD4+.9 Esas clulas T producen interleucina (IL) 2,
IL4, IL6, IL1b y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa).10 Aproximadamente 20% de la poblacin celular de los infiltrados son clulas B, las cuales localmente producen inmunoglobulinas que tienen reactividad para autoanticuerpos.11
En algn momento el infiltrado se extiende hasta ocupar el epitelio acinar, produciendo disfuncin glandular, que se manifiesta como ojos y boca secos, as
como crecimiento de las glndulas salivales principales.12
Sndrome de Sjgren
255
MANIFESTACIONES CLNICAS
Enfermedad generalizada
El SS es una enfermedad generalizada con una gran asociacin con rganoespecificidad y autoinmunidad sistmica, por ejemplo, disfuncin tiroidea y enfermedad tiroidea autoinmunitaria, que incluso se encontr en 45% de los pacientes con
SS primario en una serie reportada.14
El compromiso vascular en pacientes con SS puede resultar en neuropata perifrica, glomerulonefritis y lesiones gastrointestinales.15
Las numerosas manifestaciones sistmicas del SS existentes pueden contribuir a dificultar el diagnstico.
Fatiga
La fatiga extrema y debilitante ocurre en aproximadamente 50% de los pacientes
con SS primario;16 muchos pacientes refieren que esta caracterstica de la enfermedad es ms problemtica que los sntomas exocrinos. Los pacientes ocupan
horas extra de reposo en cama tratando de descansar o dormir, pero la mayora
reportan que no tienen un sueo reparador.17 Aunque la causa de esta fatiga an
no est determinada, el hipotiroidismo (usualmente subclnico), que con frecuencia se asocia con el SS, puede contribuir a ello.1
Por otro lado, tambin se ha encontrado que 7% de los pacientes con fibromialgia pueden tener tambin SS;18 en forma inversa, la fibromialgia se ha reportado
en 22% de los pacientes con SS primario.19
256
(Captulo 19)
Sistema musculosqueltico
La enfermedad articular en el SS primario es tpicamente una artropata poliarticular intermitente que primariamente afecta las pequeas articulaciones y en ocasiones es asimtrica. La deformidad articular y las erosiones moderadas ocurren
con poca frecuencia, pero la artritis no erosiva, semejante a la de el LEG, puede
ocurrir de manera transitoria.20
Las artralgias ocurren en cerca de 53% de los pacientes y las mialgias en 22%
de ellos.21 El SS primario a menudo es confundido con AR, ya que comparten
caractersticas clnicas y serolgicas similares; cuando el SS es secundario a menudo es encontrado en pacientes con AR.
Manifestaciones dermatolgicas
La piel seca, otra manifestacin exocrina del SS, afecta a 55% de los pacientes.
Ms de 10% de los pacientes con el sndrome reportan erupcin cutnea (comparada con 0% de los sujetos del grupo control) y 18% de los pacientes reportan dolor urente en la erupcin.22 Un estudio que examin la clasificacin histolgica
y la presentacin clnica de las vasculitis en pacientes con SS demostr que 9 de
70 pacientes con SS primario desarrollaron vasculitis de pequeos o medianos
vasos. De esos nueve casos, ocho tuvieron compromiso cutneo. Adems de la
tpica erupcin por hipersensibilidad, tres de los pacientes con SS tuvieron lesiones ulcerativas o decoloracin violcea en los dedos.15 Es importante diferenciar
esos hallazgos dermatolgicos de los casos de LEG o esclerodermia con enfermedad concomitante a SS; en este caso, este ltimo es secundario.
El fenmeno de Raynaud, usualmente moderado, se puede observar en cerca
de 30% de los pacientes con SS primario.1
Manifestaciones pulmonares
Aunque es comn, el compromiso pulmonar es clnicamente poco significativo
en los pacientes con SS.23 La tos es a menudo el principal sntoma respiratorio
y usualmente es consecuencia de la xerotrquea. Otra potencial complicacin
pulmonar incluye la alveolitis linfoctica, la neumonitis intersticial linfoctica
con fibrosis y el seudolinfoma. Los hallazgos en la tomografa de alta resolucin
de trax durante la fase espiratoria de la respiracin sugieren que w 30% de los
pacientes con SS tienen enfermedad pulmonar subclnica.24 Aunque las pruebas
de funcin pulmonar pueden mostrar obstruccin de la pequea va area, los b
agonistas o los corticosteroides brindan poco beneficio.
Sndrome de Sjgren
257
Manifestaciones gastrointestinales
Los pacientes con SS pueden tener compromiso de cualquier parte del tracto gastrointestinal. La mala absorcin debida a infiltracin linfoctica del intestino rara
vez ocurre en pacientes con SS, pero la dismotilidad esofgica ha sido reportada
en 36 a 90% de los pacientes.25,26
Es comn que las pruebas rutinarias de laboratorio revelen hepatitis y pancreatitis moderadas, aunque ms tarde se requiere la diferenciacin de hepatitis C y
hepatitis por autoinmunidad rganoespecfica. La infeccin por virus de la hepatitis C no se asocia con el tpico SS primario; sin embargo, la sialoadenitis linfoctica ocurre con una prevalencia incrementada en pacientes con infeccin crnica por hepatitis C; esos pacientes pueden tener xerostoma pero no xeroftalma
y no presentan anticuerpos antiRo/SSA.27 El compromiso heptico est presente en alrededor de 7% de los pacientes con SS primario, el cual se confirma
con la presencia de anticuerpos antimitocondriales; en pocas ocasiones se observan niveles de enzimas hepticas anormalmente elevados. La apariencia histopatolgica es similar a la de los estadios tempranos (estadio I) de la cirrosis biliar
primaria.12
Manifestaciones renales
Los pacientes con SS pueden tener compromiso tubulointersticial del rin, lo
cual afecta los tbulos (p. ej., acidosis tubular distal renal, alteracin en la habilidad para la concentracin, hipercalcinuria o defectos en el tbulo proximal).28,29
El examen patolgico a menudo muestra nefritis tubulointersticial con el glomrulo respetado.7,28,29 La inflamacin intersticial es predominantemente linfoctica con fibrosis intersticial y atrofia tubular. Los pacientes con SS muestran evidencia de lesin glomerular; la hematuria, la proteinuria y la insuficiencia renal
pueden estar presentes; incluso en algunos pacientes se observa sndrome nefrtico. Un nmero limitado de pacientes pueden desarrollar vasculitis renal con hipertensin significativa e insuficiencia renal.
Manifestaciones neurolgicas
Una de las ms comunes manifestaciones sistmicas del SS es la enfermedad neurolgica, la cual puede involucrar los nervios craneales y perifricos; con menos
frecuencia toma parte el sistema nervioso central. La neuropata perifrica, primariamente sensitiva, fue encontrada en 22% (10/46) de los casos de una de las
series de pacientes con SS, siendo adems la primera manifestacin de la enfer-
258
(Captulo 19)
Manifestaciones hematooncolgicas
Al comparar a los pacientes con SS con base en la edad, el sexo y la raza contra
los pacientes del grupo control, se report que los primeros tienen 44 veces mayor
riesgo relativo de linfoma; asimismo, el linfoma clnicamente identificable ocurre en cerca de 5% de los pacientes con SS.32 La linfoproliferacin maligna puede
estar presente inicialmente o desarrollarse ms tarde en la enfermedad. Un proceso esencial en la transicin del estado autoinmunitario hacia el linfoma no
Hodgkin es la monoclonalidad. La proliferacin monoclonal de clulas B puede
estar presente inicialmente como macroglobulinemia de Waldenstrm.
Asimismo, se han reportado factores de riesgo de progresin a linfoma en pacientes con SS, como persistencia del crecimiento de las glndulas partidas, esplenomegalia, linfadenopata, prpura palpable, lceras en las piernas, bajos
niveles de C4, crioglobulinemia mixta monoclonal y factores reumatoides monoclonales con reaccin cruzada idiotpica.33 La mayora de los linfomas en pacientes con SS son de linaje celular B y son de grado bajo o intermedio de malignidad.
Esos linfomas se localizan usualmente en reas extranodales de las glndulas salivales, el tracto gastrointestinal, las glndulas tiroideas, los pulmones, los riones y las rbitas.
DIAGNSTICO
El diagnstico se basa principalmente en la presencia de signos clnicos, predominantemente la presencia de disfuncin exocrina glandular, aunque hay que tomar en cuenta que una minora de los pacientes inician con alguna manifestacin
sistmica previa al sntoma de disfuncin glandular, as como caractersticas serolgicas y patolgicas. El diagnstico temprano puede contribuir al pronto reconocimiento y tratamiento de importantes complicaciones sistmicas del SS,
como el linfoma maligno o la enfermedad pulmonar intersticial. Se han propuesto criterios diagnsticos para el sndrome (cuadro 191),34 en los que se incluyen
Sndrome de Sjgren
259
260
(Captulo 19)
caciones asignadas al dao encontrado en cada una de las tres regiones del ojo),
con lo cual se define la presencia de queratoconjuntivitis seca.
La sialometra es una prueba simple y no invasiva que se realiza mediante la
medicin del flujo salival a travs de un tubo calibrado durante 15 min; es normal
el resultado mayor de 1.5 mL. Otra prueba utilizada es la sialografa, que en los
pacientes con SS muestra una gran distorsin del patrn normal de los ductos parotdeos, con una marcada retencin del medio de contraste.
Los hallazgos serolgicos y de laboratorio asociados con el SS incluyen la hipergammaglobulinemia difusa, encontrada en aproximadamente 80% de los pacientes con la enfermedad. Hay numerosos autoanticuerpos encontrados en los
pacientes con SS; entre los ms frecuentes se cuentan los anticuerpos antinucleares (ANA), el factor reumatoide (FR), el antiRo/SSA y el antiLa/SSB, aunque
ninguno de ellos es especfico y tambin se encuentran en otras enfermedades, como el LEG.36
El sndrome de Sjgren definido requiere la presencia de cuatro criterios, uno de los cuales debe
ser una biopsia positiva o la presencia de autoanticuerpos.
Sndrome de Sjgren
261
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial del SS incluye condiciones y medicamentos que pueden generar queratoconjuntivitis seca, xerostoma y crecimiento de las glndulas
partidas. La xerostoma puede ser causada por amiloidosis, diabetes mellitus,
sarcoidosis, infecciones virales, traumatismos y radiacin, o bien ser psicgena.
Por otro lado, hay ciertos frmacos que pueden producir xerostoma, incluyendo
los antihipertensivos, los diurticos, los parasimpaticomimticos y los agentes
psicoteraputicos.39
Los ojos secos pueden ser causados por amiloidosis, inflamacin (como la blefaritis crnica, la conjuntivitis, el penfigoide o el sndrome de StevensJohnson),
condiciones neurolgicas que daen la funcin del prpado o la glndula lagrimal, sarcoidosis, toxicidad (quemaduras o consumo de frmacos) y muchas otras
condiciones (anestesia corneal, anormalidad del parpadeo, hipovitaminosis A o
traumatismos).39
El crecimiento bilateral de las glndulas partidas puede ser resultado de enfermedades endocrinas (como la acromegalia o la hipofuncin gonadal), enfermedades metablicas (como la pancreatitis crnica, la diabetes mellitus, la cirrosis heptica o las hiperlipoproteinemias) o infecciones virales (como la infeccin
por el virus de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis C o el virus de la parotiditis).39
Cuando la queratoconjuntivitis seca o la xerostoma ocurren en forma aislada
es necesario excluir las causas potenciales, como las enfermedades por deficiencias, el uso de frmacos o algunas condiciones mdicas, como infecciones, endocrinopatas y enfermedades degenerativas.39
TRATAMIENTO
El tratamiento del SS es principalmente sintomtico y tiene el fin de reconocer
y tratar las complicaciones de la enfermedad temprana. El tratamiento tiene la intencin de limitar el dao resultante de la xerostoma crnica y de la queratoconjuntivitis. La mayora de los productos para lubricacin pueden ser efectivos en
pacientes con sntomas de leves a moderados.16 El receptor muscarnico M3, localizado sobre las clulas acinares de las glndulas lagrimales y salivales, est
involucrado en la salivacin y el lagrimeo. Debido a que la mayora de los pacientes tienen alguna funcin residual de las clulas acinares, el tratamiento con agonistas muscarnicos, como el hidrocloruro de pilocarpina o de cevimelina, tiene
efecto teraputico sobre la xerostoma y la queratoconjuntivitis seca.37,38 En el
cuadro 19439 se resumen las principales caractersticas de ambos agonistas.
262
(Captulo 19)
Hidrocloruro de pilocarpina
Hidrocloruro de cevimelina
Tableta
5 mg
Aproximadamente 1 h
1h
Sudoracin excesiva (40),
nusea (10), rinitis (9), diarrea (9)
Cpsula
30 mg
Aproximadamente 5 h
1.5 a 2 h
Sudoracin excesiva (19),
nusea (14), rinitis (11),
diarrea (10)
Complicaciones orales
Xerostoma
Caries
Candidiasis
Tratamiento
Lgrima artificial como sustituto
Gotas de suero autlogo (experimental)
Estimuladores de la secrecin lagrimal (pilocarpina y cevimelina)
Inmunosupresores o inmunomoduladores (gotas de ciclosporina)
Procedimientos quirrgicos (bombas de infusin y punciones)
Sustitucin salival
Estimulacin de la secrecin salival
Inmunosupresores o inmunomoduladores
Cuidado dental rutinario, nutricin, flor
Tpico: nistatina tres veces al da por una semana
Sistmico: ketoconazol de 200 a 400 mg/da o fluconazol de 50
a 100 mg/da, o itraconazol de 100 mg/da, por dos semanas
Humidificacin, prevencin de infecciones
Compromiso gastrointestinal
Gastritis atrfica
Enfermedad celiaca
Sndrome de Sjgren
263
En casos de fatiga se puede recurrir a los antidepresivos tricclicos (con precaucin), el ejercicio y la terapia miofacial.39 Para las manifestaciones musculosquelticas se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroideos, hidroxicloroquina y metotrexato.39,41 El fenmeno de Raynaud se debe tratar evitando la
exposicin al fro y al estrs, as como el uso de bloqueadores de los canales de
calcio.42,43 En caso de presencia de vasculitis durante el tratamiento se puede recurrir a la prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por da), la ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), la plasmafresis o el rituximab
(375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).4446
En caso de que la manifestacin sea linfoma se recomienda el uso de anlogos
nuclesidos y rituximab (igual a las terapias estndar para linfoma).40,45
En caso de compromiso parenquimatoso de rganos slidos, como el rin,
cuando hay presencia de nefritis intersticial, disfuncin tubular o acidosis tubular
renal, se debe utilizar potasio oral o carbonato de sodio (de 3 a 12 g por da).44
Sin embargo, si la lesin es una glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios, se recomienda el uso de prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal
por da) o de ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes).47 Para
el hgado con cirrosis biliar primaria se indica cido urodesoxiclico,44 pero ante
hepatitis autoinmunitaria se recomiendan prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso
corporal por da) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por da).48 Ante la presencia de lesin pulmonar con compromiso bronquial o bronquiolar (comn y de
curso indolente) se han observado pequeos efectos con el uso de esteroides y b
agonistas inhalados, mientras que si se trata de enfermedad pulmonar intersticial
(rara) el manejo debe ser con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por
da) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por da).39
Finalmente, ante la presencia de riesgo neurolgico, si ocurre en el sistema
nervioso central, el manejo debe incluir pulsos de esteroides (1 g de metilprednisolona por tres das consecutivos) para posteriormente continuar con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por da) y ciclofosfamida (de 0.5 a 1 g/m2
de superficie corporal por mes) o azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por
da).49 Sin embargo, si el dao es manifestado como neuropata perifrica, se recomienda el uso de prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por da) y ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), azatioprina (2 mg/kg de
peso corporal por da), plasmafresis, gammaglobulina intravenosa o rituximab
(375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).50
264
(Captulo 19)
REFERENCIAS
1. Anaya JM, Talal N: Current therapy in adult medicine. 4 ed. Baltimore, Mosby, 1997:
12911298.
2. Corominas H, Fguls R et al.: Sndrome de Sjgren. Reumatol Clin 2008;4(Supl 1):S22S27.
3. Fox RI, Stern M, Michelson P: Update in Sjgrens syndrome. Curr Opin Rheumatol
2000;12:391398.
4. Dafni UG, Tzioufas AG et al.: Prevalence of Sjgrens syndrome in a closed rural community. Ann Rheum Dis 1997;56:521525.
5. Thomas E, Hay EM et al.: Sjgrens syndrome: a communitybased study of prevalence
and impact. Br J Rheumatol 1998;37:10691076.
6. Alamanos Y, Tsifetaki N et al.: Epidemiology of primary Sjgrens syndrome in north
west Greece, 19822003. Rheumatology (Oxford) 2006;45:187191.
7. Strand V, Talal N: Advances in the diagnosis and concept of Sjgrens syndrome (autoimmune exocrinopathy). Bull Rheum Dis 19791980;30:10461052.
8. Robinson CP, Yamachika S et al.: A novel NODderived murine model of primary Sjgrens syndrome. Arthritis Rheum 1998;41:150156.
9. Fox RI, Kang HI: Pathogenesis of Sjgrens syndrome. Rheum Dis Clin N Am 1992;18:
517538.
10. Boumba D, Skopouli FN et al.: Cytokine mRNA expression in the labial salivary gland
tissues from patients with primary Sjgrens syndrome. Br J Rheumatol 1995;34:326333.
11. Tegnr P, Halse AK et al.: Detection of antiRo/SSA and antiLa/SSB autoantibodypro-
Sndrome de Sjgren
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
265
ducing cells in salivary glands from patients with Sjgrens syndrome. Arthritis Rheum
1998;41:22382248.
Moutsopoulos HM: Sjgrens syndrome: autoimmune epithelitis. Clin Immunol Immunopathol 1994;72:162165.
AbuHelu RF, Dimitriou ID et al.: Induction of salivary gland epithelial cell injury in Sjgrens syndrome: in vitro assessment of T cellderived cytokines and Fas protein expression. J Autoimmun 2001;17:141153.
Prez EB, Kraus A et al.: Autoimmune thyroid disease in primary Sjgrens syndrome. Am
J Med Care 2001;7(Suppl):S444S450.
Tsokos M, Lazarou SA et al.: Vasculitis in primary Sjgrens syndrome: histologic classification and clinical presentation. Am J Clin Pathol 1987;88:2631.
Kassan SS: Managing dry eyes and dry mouth in Sjgrens syndrome. Am J Manag Care
2001;7(Suppl):S444S450.
Manthorpe R, Asmussen K et al.: Primary Sjgrens syndrome: diagnostic criteria, clinical features, and disease activity. J Rheumatol 1997;24(Suppl):811.
Bonafede RP, Downey DC et al.: An association of fibromyalgia with primary Sjgrens
syndrome: a prospective study of 72 patients. J Rheumatol 1995;22:133136.
Ostuni P, Botsios C: Prevalence and clinical features of fibromyalgia in systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, and Sjgrens syndrome. Minerva Med 2002;93:203209.
Castro PA, Alarcn SD: Articular manifestations of primary Sjgrens syndrome. J Rheumatol 1983;10:485488.
Anaya JM, Talal N: Sjgrens syndrome and connective tissue diseases associated with
other immunologic disorders. En: Koopman W (ed.): Arthritis and allied conditions. 13 ed.
Filadelfia, Williams and Wilkins, 1997:15611580.
AlHashimi I, Khuder S et al.: Frequency and predictive value of the clinical manifestations in Sjgrens syndrome. J Oral Pathol Med 2001;30:16.
Papiris SA, Maniati M et al.: Lung involvement in primary Sjgrens syndrome is mainly
related to the small airway disease. Ann Rheum Dis 1999;58:6164.
Franquet T, Daz C et al.: Air trapping in primary Sjgrens syndrome: correlation of expiratory CT with pulmonary function test. J Comput Assist Tomogr 1999;23:169173.
Tsianos EB, Chiras CD et al.: Esophageal dysfunction in patients with primary Sjgrens
syndrome. Ann Rheum Dis 1985;44:610613.
Ramrez MM, Pea AFF et al.: Abnormal esophageal motility in primary Sjgrens syndrome. J Rheumatol 1976;3:6369.
Haddad J, Deny P et al.: Lymphocytic sialoadenitis of Sjgrens syndrome associated with
chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet 1992;339:321323.
Tu WH, Shearn MA et al.: Interstitial nephritis in Sjgrens syndrome. Ann Intern Med
1968;69:11631170.
Cohen EP et al.: Absence of H(+)ATPase in cortical collecting tubules of a patient with
Sjgrens syndrome and distal renal tubular acidosis. J Am Soc Nephrol 1992;3:264271.
Gemignani F, Marbini A et al.: Peripheral neuropathy associated with primary Sjgrens
syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:983986.
Tumiati B, Casoli P et al.: Hearing loss in the Sjgrens syndrome. Ann Intern Med 1997;
126:450453.
Kassan SS, Thomas TL et al.: Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern
Med 1978;89:888892.
Voulgarelis M, Moutsopoulos HM: Malignant lymphoma in primary Sjgrens syndrome.
Isr Med Assoc J 2001;3:761766.
266
(Captulo 19)
34. Vitali C: Classification criteria for Sjgrens syndrome: a revised version of the European
criteria proposed by the AmericanEuropean Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61:
554558.
35. Carsons S: A review and update of Sjgrens syndrome: manifestations, diagnosis and
treatment. Am J Manag Care 2001;7:S433.
36. Tzioufas AG, Boumba DS et al.: Mixed monoclonal cryoglobulinemia and monoclonal
rheumatoid factor crossreactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary Sjgrens syndrome. Arthritis Rheum 1996;39:767772.
37. Bacman S, Prez Leiros C et al.: Autoantibodies against lacrimal gland M3 muscarinic
acetylcholine receptors in patients with primary Sjgrens syndrome. Invest Ophthalmol Vis
Sci 1998;39:151156.
38. Iwabuchi Y, Masuhara T et al.: Sialogogic activities of SIN2011 compared with those
of pilocarpine and McNA343 in rat salivary glands: identification of a potential therapeutic agent for treatment of Sjgrens syndrome. Gen Pharmacol 1994;25:123129.
39. Kassan S, Haralampos M et al.: Clinical manifestations and early diagnosis of Sjgrens
syndrome. Arch Intern Med 2004;164:12751284.
40. Mavragani CP, Moutsopoulos NM et al.: The management of Sjgrens syndrome. Nat
Clin Prac Rheum 2006;2:252261.
41. Manoussakis MN, Moutsopoulos HM: Antimalarials in Sjgrens syndrome: a pilot study. J Rheumatol 1996;5(Suppl 1):S28S30.
42. Skopouli FN: Raynauds phenomenon in primary Sjgrens syndrome. J Rheumatol 1990;
17:618620.
43. Garca CM: Raynauds phenomenon in primary Sjgrens syndrome. Prevalence and clinical characteristics in a series of 320 patients. J Rheumatol 2002;29:726730.
44. Moutsopoulos NM: Therapy of Sjgrens syndrome. Springer Semin Immunopathol 2001;
23:131145.
45. Voulgarelis M: Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/
vincristine/prednisone (CHOP) for Sjgrens syndromeassociated BCell aggressive
nonHodgkins lymphomas. Rheumatology (Oxford) 2004;43:10501053.
46. Gottenberg JE: Tolerance and shortterm efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005;64:913920.
47. Goules A: Clinically significant and biopsydocumented renal involvement in primary Sjgrens syndrome. Medicine (Baltimore) 2000;79:241249.
48. Matsumoto: Autoimmune hepatitis in primary Sjgrens syndrome: pathological study of
livers and labial salivary glands in 17 patients with primary Sjgrens syndrome. Pathol Int
2005;55:7076.
49. Soliotis FC: Central nervous system involvement in Sjgrens syndrome. Ann Rheum Dis
2004;63:616620.
50. Font J: Pure sensory neuropathy in primary Sjgrens syndrome. Longterm prospective
followup and review of the literature. J Rheumatol 2003;30:15521557.
51. Hayashi Y: Effective treatment of a mouse model of Sjgrens syndrome with eyedrop administration of antiCD4 monoclonal antibody. Arthritis Rheum 2004;50:29032910.
20
Espondiloartropatas
ngela Medina Flores, Carlos Lenin Pliego Reyes
INTRODUCCIN
El concepto de espondiloartropatas fue introducido por Moll y col. como una familia de desrdenes interrelacionados que comparten caractersticas clnicas y
genticas distintas de la artritis reumatoide.
Las espondiloartropatas constituyen un grupo de artropatas inflamatorias heterogneas con negatividad para el factor reumatoide (FR) y anticuerpos antinucleares (AAN) que comparten caracteres clnicos, patolgicos y radiolgicos,
cuyo denominador comn es la afeccin de las articulaciones axiales (columna
vertebral y sacroiliacas), junto con entesitis, diversas manifestaciones extraarticulares y asociacin con el antgeno HLAB27.
El grupo de espondiloartropatas incluye:
S
S
S
S
267
268
(Captulo 20)
EPIDEMIOLOGA
Las espondiloartropatas tienen en conjunto una prevalencia de 1.9%. La espondilitis anquilosante es el prototipo de las espondiloartropatas, por lo que es una
enfermedad compleja, cuya prevalencia mundial es de hasta 0.9%.2
La prevalencia y la positividad del HLAB27 varan de acuerdo con la distribucin geogrfica y la raza o etnia.
Las espondiloartropatas ocurren en 0.2 a 1% de la poblacin, con una relacin
hombre:mujer de 3 a 9:1.3,4 La afectacin de la columna y la pelvis es mayor en
los hombres, con compromiso de la pared torcica, las caderas, los hombros y los
pies. En contraste, las mujeres tienen menor afeccin en la columna, pero mayor
sintomatologa en las rodillas, los carpos, los tobillos y la cadera. La enfermedad
es ms grave en los hombres.
En general, la edad de inicio va de la adolescencia a los 35 aos de edad o ms
en casos excepcionales. Un estudio alemn de 3 000 pacientes mostr afeccin
en 4% de los menores de 15 aos, en 90% de los pacientes entre 15 y 40 aos y
el restante 6% en mayores de 40 aos, con una edad promedio de 28.3 aos.3
De acuerdo con la edad de inicio se observa una mayor prevalencia de afeccin
coxofemoral en los pacientes con inicio temprano y una mayor prevalencia de
reemplazo de cadera en el inicio juvenil, de 18 vs. 8% en la edad adulta.
La incidencia global por edad y sexo es de 7.3 por cada 100 000 habitantes por
ao. En EUA esta cifra va de 7 a 9 por cada 100 000 habitantes.4
La prevalencia del grupo total de espondiloartropatas es de 0.6 a 1.9%, con
una prevalencia de EA entre 0.1 y 1.1%.4
ETIOPATOGENIA
Involucra las siguientes anomalas:
1.
2.
3.
4.
Mimetismo molecular
La hiptesis molecular imitativa postula que existe un mimetismo molecular entre las protenas del HLAB27 y la estructura de la bacteria causante de la enfermedad, lo que hace probable una reactividad inmunitaria cruzada del husped hacia ambas protenas1,2 (figura 201).
Espondiloartropatas
269
16
40
77
72
86
50
140
170
1
130
106
Pptido artritognico
270
(Captulo 20)
Clula dendrtica
Endocitosis
de restos
celulares
Linfocito T
CD8+
Activacin del LT
por el pptido
bacteriano
HLAB27+
pptido
bacteriano
Timo
Clula
dendrtica
Lisis
celular
LT mediador
del dao
HLAB27 +
pptido
similar
Inflamacin
Clula
infectada
Bacteria
artitrognica
Tejido articular
Figura 202.
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
El trmino espondilitis anquilosante procede de los trminos griegos ankylos
(curvado) y spondylus (disco intervertebral).5
Es una enfermedad inflamatoria crnica, asociada al antgeno HLAB27, de
etiologa desconocida, que afecta principalmente las articulaciones sacroiliacas
y el esqueleto axial, aunque tambin puede ser caracterstica la afectacin de las
Espondiloartropatas
271
Artritis
psorisica
Artritis
reactiva
Artritis
enteroptica
0.1%
3:1
100%
0.1%
1:1
20%
> 0.05%
9:1
20%
> 0.05
1:1
15%
Bilateral
Marginales simtricos
25%
Monoarticular/
oligoarticular
Cadera, rodillas,
tobillos
30%
No comn
No especficos
Unilateral
Asimtricos
Unilateral
Asimtricos
60 a 95%
Oligoarticular/
poliarticular
Rodillas, tobillos,
IFD
15%
25%
Psoriasis
Oniclisis
Puntilleo
40%
90%
Monoarticular/
poliarticular
Rodillas, tobillos
Bilateral
Simtricos marginales
20%
Monoarticular/
oligoarticular
Rodillas, tobillos
15 a 20%
30 a 50%
lceras orales
Queratodermia
Blenorrgica
50 a 80%
< 5%
No es comn
Eritema nodoso
Pioderma gangrenoso
30%
90%
articulaciones perifricas. Puede estar acompaada de manifestaciones extraarticulares, como uvetis anterior aguda, insuficiencia artica, anomalas de la conduccin cardiaca, fibrosis pulmonar y afectacin neurolgica.5,6
Hallazgos esenciales en el diagnstico:
S Dolor de columna de tipo inflamatorio en adultos jvenes.
S Sacroiletis demostrada por radiografa.
S Reduccin de la movilidad de la columna, particularmente durante la flexin lumbar.
S Se asocia a la presencia de uvetis anterior.
S Incremento del riesgo relativo asociado con el HLAB27.
S Historia familiar positiva.
EPIDEMIOLOGA
Las EA se presentan entre 2 y 6% de los individuos HLAB27 positivos. El riesgo
en casos familiares se incrementa 20%, mientras que casi no hay riesgo en familiares HLAB27 negativos.
272
(Captulo 20)
SIGNOS Y SNTOMAS
Esqueleto axial
Los sntomas se presentan de forma insidiosa, con dolor inflamatorio en la espalda baja; el dolor se localiza en la regin lumbar, aunque algunos pacientes llegan a describirlo como dolor alternante de nalgas. El dolor mejora con el ejercicio, se agrava con el reposo y se acompaa de rigidez mayor de 30 min.
Durante la exploracin fsica el paciente llega a referir dolor exquisito a nivel
de las sacroiliacas.
El compromiso de la columna vertebral es la principal fuente de morbilidad,
ya que involucra la columna cervical, dorsal y lumbar.9
La afeccin de las articulaciones costocondral y costovertebral causa limitacin en la expansin del trax, provocando neumopata restrictiva; se ha encontrado en las pruebas de funcin respiratoria disminucin de la capacidad total y
vital forzada, as como disminucin de la capacidad normal de difusin. Sin embargo, muchos pacientes permanecen, asintomticos. La enfermedad pulmonar
es poco comn.9
Espondiloartropatas
273
Entesitis
Los sitios de insercin involucrados en torno a la pelvis son la tuberosidad isquitica, las crestas iliacas y el trocnter mayor. Se observan tendinitis y entesitis de
la fascia plantar unilateral o bilateral a nivel del calcneo, como causa de dolor
en el taln.
Manifestaciones oculares
La manifestacin extraarticular ms comn es la uvetis anterior, que se observa
en un tercio de los pacientes; los sntomas que anuncian el desarrollo de un primer
episodio incluyen ojo rojo, fotofobia, visin borrosa y lagrimeo. La inyeccin
conjuntival se encuentra alrededor de la regin del iris.
La presencia de uvetis anterior se encuentra fuertemente asociada con el
HLAB27 y puede preceder el inicio de la espondilitis anquilosante por varios
aos, ayudando en el diagnstico de pacientes con dolor de espalda baja.
Osteoporosis
La inmovilidad espinal y la inflamacin persistente contribuyen al incremento de
la prevalencia de espondilitis anquilosante; sin embargo, la formacin de sindesmofitos provoca un problema al evaluar la densidad mineral sea.
Otros rganos
En la mayora de los pacientes con EA se ha logrado documentar por biopsia la
presencia de inflamacin a nivel intestinal. Estos cambios son asintomticos,
pero pueden tener importancia patognica entre la enfermedad inflamatoria intestinal y las espondiloartropatas.
El compromiso cardiaco en forma de aortitis ascendente, regurgitacin artica
y anormalidades de la conduccin, y enfermedad miocrdica ocurre en 10% de
los pacientes con EA. La prevalencia de regurgitacin artica es el problema cardiaco ms comn, el cual se incrementa con la duracin de la enfermedad despus
de 30 aos de evolucin de la misma.9,10
ARTRITIS REACTIVA
Es una condicin inflamatoria sistmica cuyo agente desencadenante suele ser
iniciado por una infeccin bacteriana en el tracto gastrointestinal o genitourina-
274
(Captulo 20)
rio. Antes se le conoca como sndrome de Reiter, el cual incluye una trada caracterizada por artritis reactiva, o aRe, conjuntivitis y uretritis.
La artritis reactiva tpicamente se desarrolla de una a cuatro semanas despus
de la infeccin gastrointestinal causada por Shigella, Salmonella, Campylobacter o Yersinia, o despus de una infeccin urinaria ocasionada por Chlamydia trachomatis.12 Los estudios recientes indican que el Clostridium difficile puede desencadenar la aRe. Sin embargo, en algunos pacientes no existe el antecedente
de proceso infeccioso, lo cual sugiere que puede existir una infeccin subclnica
que desempee un rol importante en el desarrollo de aRe.
Epidemiologa
Se ha estimado que la incidencia anual es de 30 a 40 por cada 100 000 habitantes.
Entre los factores genticos que tienen un papel importante en la susceptibilidad para aRe est el antgeno HLAB27, que tiene una prevalencia de 50 a 80%
en cohortes de pacientes con enfermedad persistente.12
La artritis suele ser de bajo grado, acompaada de prdida de peso, fiebre y
otros sntomas constitucionales. La presencia de entesitis suele ser la manifestacin ms marcada.
La aRe suele manifestarse como un ataque nico que se presenta en el transcurso de los meses; sin embargo, pueden existir recurrencias aos despus del ataque
inicial. Una forma de artritis destructiva crnica, que inhabilita a los pacientes,
se desarrolla en una minora de ellos. Por desgracia, no existen factores de prediccin responsables del desarrollo de la enfermedad a largo plazo.13
Signos y sntomas
1. Manifestaciones articulares: artritis perifrica, usualmente asimtrica y oligoarticular. La articulacin afectada casi siempre se encuentra inflamada,
caliente, con dolor a la palpacin y con limitacin en los rangos de movimiento. Las articulaciones de las extremidades inferiores son las ms afectadas (rodillas, tobillos y pies), aunque en ocasiones lo son las articulaciones de las extremidades inferiores; algunas veces se llega a involucrar la
artritis a nivel temporomandibular y esternoclavicular.13
2. Entesitis: la inflamacin de los sitios de insercin a nivel de las fascias, tendones y ligamentos es frecuente en la artritis reactiva. La manifestacin ms
comn es el dolor a nivel del taln, inflamacin del tendn de Aquiles y a
nivel del calcneo, y dolor de espalda baja por la presencia de entesitis a nivel de la pelvis.
Espondiloartropatas
275
3. Dactilitis: combinacin de sinovitis y entesitis en un dedo del pie o una falange de la mano, con inflamacin de forma difusa que produce dactilitis
o dedos en salchicha; es un hallazgo de las espondiloartropatas, particularmente asociado a la aRe y la artritis psorisica. Se encuentra con mayor
frecuencia en los dedos de los pies que en los de las manos.13,14
4. Lesiones mucocutneas: la balanitis circinada es una inflamacin glandular
a nivel del pene en la regin balanoprepucial que se ha asociado con aRe.
En los pacientes circuncidados suelen aparecer lesiones mltiples, superficiales, serpentiginosas y con bordes elevados. En hombres no circuncidados las lesiones aparecen como placas hiperqueratsicas parecidas a las de
la psoriasis. La ureteritis puede ser consecuencia de una infeccin por Chlamydia trachomatis, que suele manifestarse por inflamacin de la mucosa;
la prostatitis suele ser comn. Otras lesiones cutneas asociadas con artritis
reactiva son la queratodermia blenorrgica y el rash cutneo en las palmas
de las manos y las plantas de los pies en forma de ppulas. A nivel de las
mucosas aparecen lceras aftosas y las uas sufren adelgazamiento y onicodistrofia, cuya apariencia es similar a la que produce la onicomicosis.13.14
5. Inflamacin ocular: la conjuntivitis es comn, en especial en la etapa temprana de la enfermedad, aunque usualmente se autolimita. La uvetis ocurre
en una cuarta parte de los pacientes, afectando principalmente el iris y la
regin ciliar (uvetis anterior). La uvetis causa fotofobia, dolor ocular y
disminucin de la agudeza visual, la cual no es reconocida y tratada apropiadamente. La inyeccin escleral no siempre est presente. Los ataques de
uvetis son usualmente monoculares; virtualmente, todos los pacientes presentan HLAB27 positivo.12
6. Alteraciones cardiovasculares: la inflamacin del septum interventricular
puede afectar el nodo atrioventricular, resultando en bloqueo cardiaco de
grado variable. La aortitis es una manifestacin poco comn. La inflamacin de la vlvula artica y el anillo artico puede ocasionar regurgitacin
valvular artica.
ARTRITIS PSORISICA
La artritis psorisica es un proceso inflamatorio que ocurre en asociacin con
psoriasis; se caracteriza por la presencia de entesitis, artritis del esqueleto axial
y oligoartritis asimtrica perifrica, con predileccin por las articulaciones interfalngicas distales (IFD).13
La etiologa de la artritis psorisica se desconoce, pero se ha confirmado su
asociacin con los antgenos HLAB27, B7, B13, B17 y Cw6. Se ha asocia-
276
(Captulo 20)
do con muchos otros desrdenes inmunitarios y se sospecha la presencia de procesos infecciosos que tienen efecto gatillo.15
La artritis se desarrolla en aproximadamente 10% de los pacientes con psoriasis, reportndose una prevalencia de 0.04 a 0.1%. En la poblacin general de
EUA se han reportado 6 o 7 casos por cada 100 000 habitantes por ao.
La edad media de aparicin ocurre entre los 35 y los 55 aos, afectando por
igual a hombres y mujeres.
Signos y sntomas
1. Compromiso articular: la mayora de las veces se manifiesta como monoartritis u oligoartritis, con inflamacin asimtrica de IFD; la afeccin a este
nivel ayuda a diferenciarla de la artritis reumatoide, pero crea confusin con
la osteoartrosis. Una pequea proporcin de pacientes presentan artritis simtrica de manos y pies, con un patrn similar al de la artritis reumatoide;
otras articulaciones afectadas son las rodillas, la cadera y la articulacin esternoclavicular.13 La artritis mutilans constituye un proceso destructivo de
la arquitectura sea, con completa subluxacin y dedos en telescopio; este
fenmeno se ha asociado con enfermedad de larga evolucin.
2. Dactilitis: inflamacin en los dedos de las manos y los pies (dedos en salchicha). Es distintiva de las espondiloartropatas y es comn en la APso; ocurre
en un tercio o en la mitad de los pacientes y es ms frecuente el compromiso
de las falanges de manos.
3. Entesitis: ocurre en 40% de los pacientes con APso; con frecuencia se encuentra entesitis en el tendn de Aquiles y el calcneo. La inflamacin de
la entesis causa destruccin del hueso adyacente a la articulacin afectada.
4. Cambios ungueales y cutneos: todas las formas de psoriasis se asocian con
artritis, pero la forma clsica es la ms frecuente. Las lesiones cutneas tpicas consisten en placas eritematosas, que se descaman a nivel de la lnea de
implantacin del cabello, el cuero cabelludo, el canal auditivo externo y las
regiones periumbilical y gltea. En la psoriasis no complicada el compromiso ungueal es caracterstico e incluye crestas ungueales, puntilleo, oniclisis e hiperqueratosis, y puede ser la manifestacin ms caracterstica de
la psoriasis.
5. Espondiloartropata: el compromiso de la articulacin sacroiliaca y el esqueleto axial es menos comn que en la artritis perifrica. Usualmente la
sacroiletis es unilateral. La afeccin del esqueleto axial a nivel de la columna cervical es comn, similar a la de la AR, a nivel de la articulacin
atlantoaxial. La afeccin a nivel de la columna es discontinua, con la presencia de sindesmofitos radiolgicos burdos y asimtricos.13
Espondiloartropatas
277
6. Manifestaciones extraarticulares: la inflamacin ocular (conjuntivitis, iritis, escleritis y epiescleritis), las ulceraciones orales y la uretritis llegan a
ocurrir con menos frecuencia que en otras espondiloartritis.
ARTRITIS ENTEROPTICA
Se desarrolla aproximadamente en 20% de los pacientes con enfermedad de
Crohn y colitis ulcerativa; se manifiesta de tres formas:
1. Artritis perifrica: generalmente se correlaciona con la actividad inflamatoria a nivel intestinal. Se presenta oligoartritis asimtrica de tipo migratorio
en las extremidades inferiores.
2. Artritis del esqueleto axial: la actividad inflamatoria es independiente de la
inflamacin del tracto intestinal; la afeccin del esqueleto axial es casi indistinguible clnica y radiolgicamente de las EA.
3. Alteraciones cutneas: se presenta eritema nodoso o pioderma gangrenoso
que coincide con la actividad de la artritis perifrica.
Tratamiento
El tratamiento de las espondiloartropatas puede ser farmacolgico o no farmacolgico. Debido a las caractersticas y similitudes que guardan este grupo de enfermedades, el tratamiento se engloba de la siguiente manera:
1. Terapia fsica, ejercicio y educacin: el objetivo principal de la terapia fsica
en las espondiloartropatas es mejorar la movilidad y la fuerza, as como
prevenir el dao y reducir la limitacin de la curvatura espinal. El tratamiento incluye terapia fsica y ejercicio regular, lo cual contribuye al manejo de
las espondiloartropatas, pero no reemplaza el uso de la farmacoterapia, ya
que es imposible que el paciente realice ejercicio fsico si hay dolor e inflamacin, por lo que se entiende que ambos son complementarios en el manejo integral del paciente.
2. Tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE): los AINE son tomados por 70 a 80% de los pacientes, con el fin de mejorar los sntomas de
inflamacin espinal; no existe evidencia de que a largo plazo afecten la progresin radiolgica o la funcin; la escasa respuesta a ellos se ha tomado
como un signo de pobre pronstico; sin embargo, su eficacia es variable.
Los ms usados son la indometacina, el naproxeno y el diclofenaco; uno de
278
(Captulo 20)
los agentes usados en la EA severa es la fenilbutazona. Los COX2 selectivos, como el meloxicam y el celecoxib, son efectivos para tratar el dolor
lumbar, al igual que los AINE convencionales. La mejora del dolor y la inflamacin se asocia con una mejora en la capacidad para ejercitarse de manera rutinaria, lo cual apoya al mantenimiento de la funcin y ayuda a prevenir la anquilosis y, con ello, la invalidez.
3. Tratamiento con frmacos modificadores de la enfermedad (FARME) no
biolgicos: la sulfasalazina es el FARME ms investigado en el tratamiento
de la artritis perifrica; sin embargo, sus efectos no son claros en los sntomas del esqueleto axial. Existen pruebas de que la sulfasalazina previene
los ataques de uvetis.
4. Tratamiento con FARME biolgico: la terapia biolgica ha mejorado el
control y la progresin de estas patologas. Actualmente se ha autorizado
el uso de inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento
de las espondiloartropatas, con resultados favorables a nivel del esqueleto
axial; los antiTNF ms utilizados en la actualidad son el etanercept y el infliximab, con indicaciones especficas para cada patologa. El mayor nmero de estudios realizados se basan en el manejo del infliximab, el cual es un
anticuerpo monoclonal, quimrico IgG1, con una regin constante humana
y una regin variable murina. Se une con alta afinidad a las formas solubles
y transmembrana del TNFa, pero no con el TNFb. En mayo de 2003 se
autoriz para el tratamiento de la EA en Mxico y Europa. Acta capturando el TNFa soluble y previene de manera secundaria la sealizacin
y la respuesta inflamatoria mediadas por el TNF.4 Promueve la lisis celular
al unirse al TNFa de membrana in vitro, va toxicidad dependiente de anticuerpos y citotoxicidad mediada por complemento. Regula la cascada inflamatoria, disminuye la expresin del TNFa y la interleucina 1 sinovial
(dos semanas), reduce los niveles de protena C reactiva, interleucinas 6 y
18, e inhibidores naturales (TNFR1, TNFR2 soluble e IL1Ra), con disminucin de la expresin de molculas de adhesin y normalizacin de los niveles de osteoprotegerina.1517 La dosis utilizada de infliximab es de 5 mg/
kg en las semanas 0, 2 y 6, con dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada seis
a ocho semanas, alcanzando concentraciones estables en la semana 22.15
Pronstico
Gracias a la terapia biolgica, en la actualidad las expectativas de vida en cuanto
a la funcionalidad del esqueleto axial han mejorado en relacin con la dcada
pasada, en la cual la limitacin de la movilidad del esqueleto axial de los pacientes era la principal fuente de discapacidad y morbilidad.
Espondiloartropatas
279
CONCLUSIONES
Las espondiloartropatas son un grupo de artropatas inflamatorias heterogneas,
con negatividad para el factor reumatoide y anticuerpos antinucleares, que comparten su etiologa con respecto al compromiso del sistema inmunitario y a caracteres clnicospatolgicosradiolgicos. Actualmente las terapias blanco biolgicas han modificado el pronstico y la evolucin en un porcentaje significativo
de pacientes, disminuyendo as la morbimortalidad.
REFERENCIAS
1. Reveille JD: HLAB27 and the seronegative spondyloarthropathies. Am J Med Sci 1998;
316:239249.
2. Anandarajah A, Ritchlin C: Treatment update on spondyloarthropathy, Curr Opin Rheum
2005;17:247256.
3. Rojas V: Artropatas seronegativas. Rev Postgrado 2001:2326.
4. Muhammad A: AS and related spondyloarthropathies. Spine.
5. Sieper J et al.: Ankylosing spondylitis: an overview. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl III):
iii8iii18.
6. Paul S, Keat A: Assessment of patients with spondiloarthropathies for treatment with TNFa
blockade. Rheumatology 2005;44:1723.
7. Ramos Niembro: Espondiloartritis en Iberoamrica. 2008;4(4).
8. Reveille JD, Ball EJ, Khan MA: HLAB27 and genetic predisposing factors in spondyloarthropathies. Curr Opin Rheumatol 2001;13:2652672.
9. Mau W, Zeidler H et al.: Clinical features and prognosis of patients with possible ankylosing spondylitis. Results of a 10year followup. J Rheumatol 1988;15:11091114.
10. Imboden J: Current diagnosis & treatment. 2 ed. McGrawHill. Rheumatology 2004:
175182.
11. Imboden J: Current diagnosis & treatment. 2 ed. McGrawHill. Rheumatology 2004:
183186.
12. Aho K: Yersinia arthritis and related diseases: clinical and immunogenetic implications. En:
Dumonde DC (ed.): Infection and immunology in the rheumatic diseases. Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1976:341344.
13. Reveille JD, Conant MA, Duvic M: HIVassociated psoriasis, psoriatic arthritis and Reiters syndrome: a disease continuum? Arthritis Rheum 1990;33:15741578.
14. Svejgaard A, Staub NL, Svejgaard E, Kissmeyer NF, Hjortshoj A et al.: HLA in psoriasis vulgaris and pustular psoriasispopulation and family studies. Br J Dermatol 1974;
91:145153.
15. Wright V: Seronegative polyarthritis: an unified concept. Arthritis Rheum 1978;21:619
633.
16. De Keyser F et al.: Structure modifying capacity of antitumour necrosis factor a therapy
in ankylosing spondylitis. Drugs 2004;64:27932811.
17. Gladman D: Established criteria for disease controlling drugs in ankylosing spondylitis.
Ann Rheum Dis 2003;62:793794.
18. Davis J: Understanding the role of tumor necrosis factor inhibition in ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2004;34:668677.
280
(Captulo 20)
21
Sndrome de anticuerpos
antifosfolpidos
Juan Manuel valos Gmez, Luis Manuel Amezcua Guerra,
Diana Castillo Martnez
El sndrome de anticuerpos antifosfolpidos (SAF) es un trastorno autoinmunitario caracterizado por trombosis recurrentes, morbilidad obsttrica y la persistencia en suero de diferentes anticuerpos dirigidos contra fosfolpidos (aFL) y protenas asociadas.
El SAF se considera primario cuando es la nica enfermedad autoinmunitaria
sistmica presente, mientras que se denomina secundario cuando coexiste con
otra enfermedad autoinmunitaria sistmica, en especial lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, esclerosis sistmica y miositis.
HISTORIA
En 1906 se describieron los primeros anticuerpos aFL en pacientes sifilticos
como anticuerpos fijadores de complemento que reaccionaban contra extractos
de corazn bovino, aunque fue hasta 1941 cuando se identific a su antgeno
como un fosfolpido mitocondrial, al que se llam cardiolipina. La prueba Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) detecta los anticuerpos contra cardiolipina (aCL).
Cerca de 1950 se observ que muchos pacientes con lupus eritematoso sistmico sin sospecha clnica o manifestaciones de sfilis tenan resultados positivos
en la VDRL en asociacin con prolongacin in vitro de los tiempos de coagulacin, por lo que se le llam anticoagulante lpico a este epifenmeno de labora281
282
(Captulo 21)
torio. Poco despus se iniciaron los reportes sobre la asociacin del fenmeno del
anticoagulante lpico con trombosis, embolismos y prdidas fetales. En 1983 se
desarroll el primer ensayo inmunoenzimtico de fase slida para detectar anticuerpos aCL y en 1985 se acu el trmino de sndrome de anticuerpos antifosfolpidos. Posteriormente se demostr que la unin de la protena b2glucoprotena
1 (b2GP1) con otros fosfolpidos es necesaria para unir la cardiolipina; este requerimiento no se observ en pacientes con sfilis u otras infecciones, confirmando
que en el SAF los anticuerpos estn dirigidos no slo contra la cardiolipina unida
al complejo b2GP1fosfolpido, sino tambin contra el b2GP1. Actualmente se
han identificado anticuerpos contra la anexina V 2 y contra la protrombina, as
como autoanticuerpos contra diferentes subtipos de fosfolpidos (fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y
cido fosfatdico), lo cual puede dificultar el diagnstico de la enfermedad.
EPIDEMIOLOGA
Si bien las cifras demogrficas del SAF en la poblacin general no se conocen,
hasta en 10% de los donadores sanos se pueden encontrar anticuerpos aCL en ttulos bajos, mientras que menos de 1% presentan ttulos elevados de anticuerpos
aCL o anticoagulante lpico. Entre 10 y 40% de los pacientes con lupus eritematoso sistmico y 20% de los pacientes con artritis reumatoide tienen uno o varios
anticuerpos aFL en suero.
Con base en un nmero limitado de estudios no controlados se determin que
los individuos sin trombosis ni prdidas fetales y con anticoagulante lpico positivo tienen un riesgo anual de desarrollar trombosis de 0 a 4%; los pacientes con
otra enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo lupus eritematoso sistmico, se
encuentran en la parte ms alta del rango de riesgo. El anticoagulante lpico se
encuentra positivo en 10% de pacientes con un primer evento cerebral vascular
trombtico y si los pacientes son jvenes la frecuencia se eleva hasta 29%, mientras que en las mujeres que han sufrido tres prdidas fetales consecutivas o ms
la posibilidad de anticoagulante lpico positivo se eleva a 20%. De manera similar, 14% de los pacientes con tromboembolia venosa recurrente tienen anticoagulante lpico positivo.
PATOGNESIS
Los anticuerpos aFL parecen ser patognicos debido a diversos mecanismos.
Uno de ellos sugiere que el fenmeno trombtico inicia con la activacin de plaquetas, clulas endoteliales y clulas trofoblsticas, proceso durante el cual la
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(Captulo 21)
Se clasifica como SAF si al menos un criterio clnico y uno de laboratorio estn presentes. IgG: inmunoglobulina G; IgM inmunoglobulina M.
CUADRO CLNICO
Los signos y sntomas del SAF son variables y pueden ir desde fenmenos subclnicos en individuos con anticuerpos aFL circulantes, que nunca han presentado
trombosis ni prdidas fetales, hasta procesos clnicos graves como el SAF catastrfico, manifestado como una ditesis trombtica a diferentes niveles que se desarrolla en poco tiempo.
Los criterios de clasificacin para el SAF fueron actualizados en 2004 y publicados en 2006 (cuadro 211); si bien es cierto que no fueron diseados para el
diagnstico individual del SAF, proveen una gua til de manifestaciones clnicas
y de laboratorio evaluadas de manera sistematizada y bien estructurada, por lo
que conviene tenerlos en mente como un referente general del cuadro clnico y
serolgico del sndrome. Algunos estudios han mostrado que los criterios actuales son superiores a los previos, particularmente al incluir a los anticuerpos
antib2GP1 como criterio serolgico aislado de clasificacin.
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Oclusin vascular
Morbilidad obsttrica
La morbilidad obsttrica se caracteriza por muertes inexplicadas de fetos morfolgicamente normales despus de la dcima semana de gestacin, abortos espontneos de repeticin antes de la dcima semana de gestacin y partos prematuros
antes de la trigsima cuarta semana de gestacin por eclampsia, preeclampsia
grave o por otras causas conocidas de insuficiencia placentaria.
Es probable que los abortos tempranos sean ms la consecuencia de implantacin ineficiente, mientras que las prdidas fetales sean originadas por insuficiencia
placentaria. En general, el embarazo puede ser normal hasta el segundo trimestre,
cuando el crecimiento fetal se retrasa y el volumen de lquido amnitico disminuye. Las pacientes con SAF pueden desarrollar sndrome HELLP (acrnimo de
hemlisis, disfuncin heptica y trombocitopenia, por sus siglas en ingls).
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(Captulo 21)
Manifestaciones cardiacas
Las lesiones valvulares cardiacas son frecuentes en el SAF. Si bien se consideran
manifestaciones independientes del lupus eritematoso sistmico, su frecuencia
es mayor en pacientes con SAF secundario, en particular la endocarditis de LibmanSacks. Con frecuencia son asintomticas y se detectan por ecocardiografa
transtorcica o transesofgica. Las principales alteraciones incluyen engrosamientos valvulares difusos > 3 mm, engrosamientos localizados que involucran
las porciones proximal o media de las valvas y nodulaciones irregulares en los
bordes libres de las valvas, dando una imagen ecogrfica en palillos de tambor.
Tambin es frecuente encontrar disfuncin valvular por insuficiencia o estenosis,
o una combinacin de ambas. Las vlvulas afectadas con ms frecuencia son la
mitral y la artica.
La enfermedad arterial coronaria es frecuente en pacientes con SAF; sin embargo, se debe sopesar el papel que desempean otros factores de riesgo cardio-
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vascular, como la edad (> 55 aos en hombres, > 65 aos en mujeres), la hipertensin arterial sistmica, la diabetes mellitus, las dislipidemias, el tabaquismo, la
obesidad y la historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura. Se han
informado casos de disfuncin ventricular asociada a microtrombosis miocrdica, as como formacin de trombos intracavitarios en pacientes con SAF, aunque
su frecuencia es muy baja.
La hipertensin pulmonar en el SAF suele ser secundaria a embolismo pulmonar recurrente o trombosis de pequeos vasos. Es infrecuente que los pacientes
con SAF presenten hemorragia pulmonar difusa.
Manifestaciones neurolgicas
Adems de la obvia relacin del SAF con los eventos vasculares cerebrales, la
presencia persistente de anticuerpos aFL se asocia con disfuncin cognitiva y demencia en pacientes con SAF, teniendo una mayor asociacin con el anticoagulante lpico. Las cefaleas vasculares (migraa) son una manifestacin frecuente
del SAF, aunque su relacin con los anticuerpos circulantes no est bien establecida. Algunos estudios han mostrado alguna asociacin entre el SAF y los procesos desmielinizantes del sistema nervioso central, en particular con esclerosis
mltiple y mielitis transversa.
Manifestaciones renales
Los anticuerpos aFL se correlacionan con lesiones de la microvasculatura renal
y con isquemia renal crnica. Para poder considerar un cuadro como nefropata
asociada a aFL se requiere la demostracin histolgica de microangiopata trombtica que involucra arteriolas y capilares glomerulares ms la presencia de hiperplasia fibrosa de la ntima, oclusin fibrosa o fibrocelular de las arterias o arteriolas, atrofia cortical focal y tiroidizacin tubular (zonas amplias de tbulos
atrficos que contienen cilindros eosinoflicos).
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(Captulo 21)
plaquetario debe ser < 100 000/mL en al menos dos ocasiones con 12 semanas
de separacin ms la exclusin de prpura trombocitopnica idioptica, coagulacin intravascular diseminada, seudotrombocitopenia y trombocitopenia inducida por heparina.
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METODOLOGA DIAGNSTICA
Estudios de laboratorio
El diagnstico de SAF en un paciente individual requiere una alta sospecha clnica, un conjunto de manifestaciones clnicas compatibles con el sndrome y la
demostracin de algn anticuerpo aFL en suero. Es frecuente utilizar los criterios
de clasificacin como una gua til para orientacin diagnstica. As, un paciente
se clasifica como portador de SAF cuando presenta al menos uno de los criterios
clnicos de trombosis vascular o morbilidad obsttrica en asociacin con al menos uno de los criterios de laboratorio, anticuerpos aCL de isotipo IgM o IgG (titulacin por arriba del percentil 99 o > 40 MPL o GPL, respectivamente), anticuerpos antib2GP1 de isotipo IgM o IgG (titulacin por arriba del percentil 99)
o anticoagulante lpico, en al menos dos determinaciones con al menos 12 semanas de separacin entre ellas.
Si las pruebas serolgicas son negativas y existe una elevada sospecha clnica,
se deben buscar otros isotipos de anticuerpos como IgA, as como anticuerpos
dirigidos contra otros fosfolpidos, como fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilinositol, y contra anexina V. Si el resultado es positivo, se debe repetir
la prueba a las 12 semanas o ms para descartar elevacin transitoria y sin relevancia de algn anticuerpo. El diagnstico de SAF se debe poner en duda si la
separacin entre la positividad de las pruebas y las manifestaciones clnicas es
de menos de 12 semanas o mayor de cinco aos.
El anticoagulante lpico es una prueba funcional que predice trombosis futura
de manera ms especfica pero menos sensible. La documentacin del anticoagulante lpico requiere un proceso de cuatro pasos para considerar su presencia:
1. Demostrar que la prueba de escrutinio de coagulacin dependiente de fosfolpidos est prolongada, tal como el tiempo parcial de tromboplastina activado o el tiempo del veneno de la vbora de Russell diluido (las elevaciones de bajo nivel no estn claramente relacionados con el SAF).
2. Fracaso o falla para corregir el tiempo de coagulacin prolongado al mezclar el plasma del paciente con plasma normal, lo que demuestra la presencia de un inhibidor.
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(Captulo 21)
3. Acortamiento o correccin del tiempo de coagulacin prolongado al agregar exceso de fosfolpidos, demostrando la dependencia de fosfolpidos.
4. Exclusin de otros inhibidores.
Aproximadamente 80% de los pacientes con anticoagulante lpico tienen anticuerpos aCL, mientras que cerca de 20% de los pacientes con positividad para
anticuerpos aCL tienen anticoagulante lpico.
En general los inmunoensayos enzimticos para la deteccin de anticuerpos
aCL y antib2GP1 de isotipos IgG e IgM estn bien estandarizados y la variabilidad entre ensayos es baja, aunque se sugiere generar en cada poblacin una curva
de distribucin de referencia y considerar positivos slo los casos que se encuentran por arriba del percentil 99. Los ttulos bajos de anticuerpos aCL, antib2GP1,
antifosfolpidos transitorios y anticuerpos contra fosfolpidos no cardiolipdicos
(fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) no han probado de manera contundente
su relacin con el SAF. Otras pruebas de ELISA (anticuerpos para isotipos IgA)
no estn estandarizadas, por lo que no son ampliamente aceptadas como predictores de enfermedad clnica.
Estudios de imagen
La resonancia magntica muestra oclusin vascular e infarto consistente con la
topografa clnica, sin caractersticas especiales, salvo que con frecuencia son
mltiples y se presentan en personas jvenes. La oclusin usualmente ocurre en
los vasos por debajo de los lmites de resolucin de la angiografa, por lo que no
est indicado realizar angiografa o angiorresonancia, a menos que la clnica indique oclusin de los vasos de mediano a grueso calibres. La ecocardiografa y la
resonancia magntica cardiaca pueden demostrar endocarditis de LibmanSacks
y trombos intracardiacos.
Patologa
Se observa oclusin no inflamatoria de arterias y venas de todos los calibres en
los tejidos cutneos y renales, entre otros. Previamente se consideraba que la insuficiencia placentaria era el resultado de trombosis y vasculopata de las arterias
espirales (aterosis, engrosamiento de la ntima y necrosis fibrinoide); sin embargo, los hallazgos recientes han demostrado infiltrados inflamatorios, particularmente de macrfagos, que sugieren que la inflamacin contribuye al dao placentario. Los hallazgos de vasculitis necrosante sugieren la presencia de lupus u
otra enfermedad autoinmunitaria concomitante. Los mtodos de inmunofluorescencia y microscopia electrnica no muestran hallazgos caractersticos.
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Diagnstico diferencial
La presencia de anticuerpos aCL inducidos por infeccin suelen ser transitorios
y de isotipo IgM ms que IgG. Los estudios adicionales de laboratorio pueden
ayudar a diferenciar los anticuerpos aFL inducidos por infeccin de los provocados por autoinmunidad, al determinar la dependencia a b2GP1 por parte del anticuerpo.
En los pacientes mayores de 60 aos se debe ser cuidadoso al diagnosticar
SAF, ya que la prevalencia de anticuerpos aFL incrementa con la edad y los factores de riesgo para obstruccin vascular son ms frecuentes.
Cuando la manifestacin dominante es la trombosis venosa se debe realizar un
diagnstico diferencial con mutaciones del factor V de Leiden (resistencia a la
protena C activada), deficiencia de protena C, deficiencia de protena S, deficiencia de antitrombina III, disfibrinogenemias, anormalidades de la fibrinlisis,
sndrome nefrtico, policitemia vera, enfermedad de Behet, hemoglobinuria
paroxstica nocturna y trombosis asociada a hormonales. Cuando la trombosis es
arterial se deben tener en cuenta la dislipidemia, la diabetes mellitus, la hipertensin arterial sistmica, la anemia de clulas falciformes, la vasculitis, la hiperhomocisteinemia y la enfermedad de Buerger.
Cuando existe morbilidad obsttrica se deben considerar anormalidades cromosmicas, anormalidades anatmicas del tracto reproductivo materno y otras
causas maternas infecciosas, endocrinas, autoinmunitarias e inducidas por frmacos. Hay que recordar que la frecuencia de anticuerpos aFL entre mujeres con
abortos recurrentes es de 5 a 21%, mientras que en mujeres con embarazos normales es de 0.5 a 2%. Otras causas de prdida fetal (y trombosis) incluyen deficiencia heredada de protenas C, S o antitrombina III, as como mutaciones del
factor V de Leiden, protrombina y tetrahidrofolatoreductasa.
El SAF catastrfico tiene pocos imitadores, entre ellos la sepsis, la coagulacin intravascular diseminada, el sndrome urmico hemoltico, la prpura trombocitopnica trombtica, la poliarteritis nodosa, la embolizacin diseminada de
mixomas, los trombos auriculares o las placas de aterosclerosis. La oclusin de
los vasos de pequeo calibre que ocurre en rpida sucesin sugiere coagulacin
intravascular diseminada. Las enfermedades cerebral y renal graves sugieren
prpura trombocitopnica trombtica. La enfermedad renal con hemlisis grave
sugiere sndrome urmico hemoltico. Los anticuerpos aFL pocas veces son positivos en pacientes con diagnsticos alternativos.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con SAF es controversial; est en continua revisin y debe ser dirigido segn las manifestaciones dominantes. Considerando
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(Captulo 21)
que no existe una clara correlacin entre los niveles de anticuerpos aFL y los episodios trombticos, el objetivo del tratamiento no debe ser eliminar o reducir los
niveles de anticuerpos con terapias agresivas y costosas (excepto en el tipo catastrfico). Adems, en todo paciente con SAF se deben eliminar, reducir o controlar los factores heredados y adquiridos de riesgo vascular concomitantes, como
hipertensin, dislipidemia, tabaquismo o uso de anticonceptivos hormonales.
Tromboprofilaxis primaria
Incluye el abordaje teraputico de los individuos que presentan ttulos elevados
de anticuerpos aFL, pero que no han desarrollado trombosis; en ellos se deben
evitar o controlar otros factores de riesgo vascular. En cuanto al tratamiento farmacolgico, el uso de antiagregantes plaquetarios en dosis bajas (AspirinaR de
75 a 150 mg/da) es la accin ms comn; sin embargo, el nico estudio clnico
aleatorizado y controlado con placebo que existe no demostr ningn efecto benfico de la AspirinaR sobre el placebo, aunque el nmero de pacientes que presentaron algn evento trombtico fue bajo en ambos grupos. Cabe resaltar que
en otros estudios con menor rigor metodolgico la AspirinaR ha mostrado eficacia en la prevencin de episodios de trombosis en pacientes con LES y en mujeres
con anticuerpos aFL y abortos previos. No hay datos sobre la eficacia de otros
antiagregantes plaquetarios en pacientes con anticuerpos aFL. En pacientes con
LES y anticuerpos aFL una alternativa a la AspirinaR puede ser el uso de antimalricos, como la hidroxicloroquina o la cloroquina. Una alternativa es el uso de
anticoagulantes orales, manteniendo una anticoagulacin de baja intensidad con
el International Normalized Ratio (INR) de alrededor de 1.5. Este esquema ha
mostrado ser eficaz en la prevencin de trombosis en otros estados protrombticos, como el cncer de mama en estadios avanzados, la cateterizacin venosa
central o el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes varones.
Tromboprofilaxis secundaria
Este aspecto se enfoca en los pacientes con SAF que ya han padecido un episodio
de trombosis y que estn en riesgo de sufrir nuevos eventos trombticos. La mayora de los estudios coinciden en que el tratamiento con anticoagulantes es superior al tratamiento con antiagregantes plaquetarios; sin embargo, no existe un
consenso sobre la intensidad y la duracin de la anticoagulacin. Una caracterstica clnica comn en la mayora de los pacientes con SAF es que las trombosis
suelen recurrir en el mismo territorio vascular, es decir, las recurrencias de trombosis venosas suelen ser venosas y las trombosis arteriales suelen ser tambin arteriales en alrededor de 80% de los casos.
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ner alguna funcin. La presencia de trombos intracardiacos obliga a la anticoagulacin formal; se debe evaluar la posibilidad de escisin quirrgica. La hipertensin arterial pulmonar requiere la administracin de anticoagulantes en combinacin con vasodilatadores, como bosentn, iloprost, epoprostenol o sildenafil.
PRONSTICO
Las complicaciones perioperatorias graves pueden ocurrir a pesar de una profilaxis adecuada. Los periodos sin anticoagulacin deben ser reducidos al mnimo
y la manipulacin vascular debe ser evitada a toda costa. El desenlace funcional
297
a largo plazo en pacientes con SAF primario es malo; a los 10 aos, un tercio de
los pacientes desarrollan dao orgnico permanente y una quinta parte son incapaces de realizar actividades de la vida diaria. La hipertensin arterial pulmonar,
el compromiso neurolgico, la isquemia miocrdica, la nefropata, la gangrena
de las extremidades y el SAF catastrfico son todos factores de mal pronstico.
REFERENCIAS
1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al.: International consensus statement on an update
of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295306.
2. Eby C: Antiphospholipid syndrome review. Clin Lab Med 2009;29:305319.
3. Baker WF, Bick RL: The clinical spectrum of antiphospholipid syndrome. Hematol Oncol
Clin N Am 2008;22:3352.
4. Baker WF, Bick RL: Controversies and unresolved issues in antiphospholipid syndrome.
Pathogenesis and management. Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:155174.
5. Weinstein S, Piette W: Cutaneous manifestations of antiphospholipid antibody syndrome.
Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:6777.
6. Herrero C, Guilabert A, Mascar Galy JM: Livedo reticularis de las piernas: metodologa de diagnstico y tratamiento. Actas Dermosifiliogr 2008;99:598607.
7. Farmer Boatwright MK, Roubey RAS: Venous thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:321325.
8. Solano C, Lamuo M, Vargas A, Amezcua GLM: Comparison of the 1999 Sapporo and
2006 revised criteria for the classification of the antiphospholipid syndrome. Clin Exp
Rheumatol 2009;27:914919.
9. Amigo MC: Kidney disease in antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin N Am 2006;
32:509522.
10. Zavaleta NE, Montes RM, Soto ME, Vanzzini NA, Amigo MC: Primary antiphospholipid syndrome: a 5year transesophageal echocardiographic followup study. J Rheumatol
2004;31:24022407.
11. Cervera R: Estrategias teraputicas en el sndrome antifosfolipdico. Reumatol Clin 2010;
6:3742.
12. Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R et al.: Mortality in the catastrophic antiphospholipid
syndrome. Causes of death and prognostic factors in a series of 250 patients. Arthritis
Rheum 2006;54:25682576.
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(Captulo 21)
Seccin IV
Farmacoterapia
22
Esteroides
GENERALIDADES
Los corticosteroides naturales y sintticos se utilizan en el diagnstico y tratamiento de los trastornos de la funcin suprarrenal. Tambin se administran para
el tratamiento de varios padecimientos inflamatorios e inmunitarios.
Los esteroides hormonales se pueden clasificar en los que tienen efectos sobre
el metabolismo intermediario (glucocorticoides), los que presentan actividad pri301
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(Captulo 22)
FARMACOCINTICA
El cortisol ejerce un amplio rango de efectos fisiolgicos, incluidos la regulacin
del metabolismo intermedio, la funcin cardiovascular y el crecimiento inmunidad. Su sntesis y secrecin estn reguladas por el sistema nervioso central, el
cual es muy sensible a la retroalimentacin negativa por parte del cortisol circulante y los glucocorticoides exgenos.
En un adulto normal sin estrs se secretan de 10 a 20 mg de cortisol. La velocidad de secrecin sigue un ritmo circadiano regido por pulsos irregulares de
ACTH que alcanzan su punto mximo en las primeras horas de la maana y despus de los alimentos.
En el plasma el cortisol se fija a las protenas circulantes; la globulina fijadora
de corticosteroides (CBG), una a2globulina sintetizada por el hgado, fija 90%
de la hormona circulante; el resto queda libre (5 a 10%) o se fija dbilmente a la
albmina (5%), quedando disponible para ejercer su efecto en las clulas blanco.
Los corticosteroides sintticos, como la dexametasona, se fijan ms bien a la
albmina y no tanto a la CBG. La vida media del cortisol es de 60 a 90 min en
la circulacin, y puede aumentar en caso de estrs, hipotiroidismo o enfermedad
heptica.
Slo 1% del cortisol se excreta de modo inalterado en la orina como cortisol
libre; aproximadamente 20% del cortisol se convierte en cortisona por accin de
la deshidrogenasa del 11hidroxiesteroide en el rin y en otros tejidos que poseen receptores mineralocorticoides antes de llegar al hgado. La mayor parte del
cortisol se inactiva en el hgado por reduccin del doble enlace 4,5 en el anillo
A y conversin subsecuente a tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona por parte
de la deshidrogenasa del 3hidroxiesteroide. Cierta cantidad se convierte en cortol y cortolona por reduccin de la cetona C20. Alrededor de un tercio del cortisol
producido a diario se excreta en la orina como metabolitos dihidroxicetonas, que
se conjugan con cido glucurnico o con sulfato en los carbonos hidroxilos 3 y
21, respectivamente, en el hgado para entrar de nuevo a la circulacin y ser excretados mediante la orina.
Esteroides
303
FARMACODINAMIA
Mecanismos de accin
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(Captulo 22)
Esteroides
305
5. El cortisol reduce la proliferacin de fibroblastos y su capacidad para sintetizar y depositar fibrillas tisulares, evitando as la encapsulacin de los invasores.
GLUCOCORTICOIDES EN EL TRATAMIENTO
DE LAS REACCIONES ALRGICAS
Algunas indicaciones teraputicas para el uso de glucocorticoides en reacciones
alrgicas son el edema angioneurtico, el asma, las picaduras de abeja, la dermatitis por contacto, las reacciones medicamentosas, la rinitis alrgica, la enfermedad del suero y la urticaria.
Asma
Con frecuencia se utilizan corticosteroides en el asma bronquial. En crisis de
asma graves que requieren hospitalizacin se considera esencial la teraputica
enrgica con glucocorticoides por va parenteral, aun cuando el inicio de la reaccin se retrasa de 6 a 12 h. Al principio se administran de 60 a 120 mg de metilprednisolona IV (o su equivalente), seguidos por dosis diarias VO de prednisolona (de 40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. Posteriormente se
procede a efectuar la disminucin gradual y progresiva de la dosis; la supresin
se planea para 10 a 14 das luego del inicio del tratamiento con esteroides.
Las exacerbaciones menos graves de asma suelen tratarse con periodos breves
de glucocorticoides por va oral. En adultos se administran de 40 a 60 mg de prednisona por da durante cinco das; es posible que se requiera otra semana de tratamiento con dosis ms bajas. Cuando se suprime la exacerbacin aguda los glucocorticoides regularmente se pueden disminuir de manera progresiva con rapidez,
sin la presencia de efectos nocivos importantes.
En el tratamiento del asma bronquial crnica grave que no se controla por medio de otras medidas se puede requerir la administracin a largo plazo de glucocorticoides. Al igual que con otros usos a largo plazo de estos compuestos, se utiliza la dosis ms baja eficaz y es necesario tener cuidado cuando se intenta la
supresin.
Los esteroides, principalmente en aerosol, bloquean la respuesta tarda a los
alergenos inhalados y pueden producir una hiperreactividad bronquial posterior.
El tratamiento prolongado hace que se reduzca dicha hiperreactividad.
En muchos pacientes el uso de esteroides inhalados (en especial dipropionato
de beclometasona, acetnido de triamcinolona, flunisolida y budesonida) puede
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(Captulo 22)
generar la necesidad de administrar corticosteroides por va oral o incluso reemplazarlos por completo.
Los esteroides inhalados estn indicados para la prevencin a largo plazo de
los sntomas y para la supresin, el control y la eliminacin de la inflamacin.
Reducen de forma notable la necesidad de tratamiento de mantenimiento con esteroides orales, salvo en los casos ms graves, pero no se utilizan para el asma aguda. Los efectos adversos locales de los esteroides inhalados incluyen disfona y
candidiasis oral, pero estos efectos se pueden prevenir o aliviar haciendo que el paciente emplee un espaciador o realice colutorios con agua despus de la inhalacin.
CUADROS DE ALERGIA
El inicio de accin de los glucocorticoides en enfermedades alrgicas es tardo.
Las manifestaciones de las enfermedades alrgicas de duracin limitada, como
fiebre del heno, enfermedad del suero, urticaria, dermatitis por contacto, reacciones farmacolgicas, picaduras de abeja y edema angioneurtico, pueden suprimirse por medio de dosis adecuadas de glucocorticoides administradas como
complemento del tratamiento primario. Ante enfermedad grave son apropiados
los glucocorticoides por va IV (metilprednisolona en dosis de 125 mg cada seis
horas o su equivalente). En enfermedad menos grave los antihistamnicos son los
frmacos ms adecuados.
Rinitis alrgica
Gracias a su accin antiinflamatoria los corticosteroides son los frmacos ms
eficaces para el tratamiento de todos los sntomas de la rinitis alrgica (RA), ya
que se dirigen a la respuesta de hipersensibilidad tanto de la fase inmediata como
de la fase tarda, excepto al control de los sntomas oculares.
Los corticosteroides para inhalacin nasal modulan el mecanismo inmunitario
celular y humoral y actan sobre el sistema vascular; se estima que son eficaces
en ms de 90% de los pacientes con RA diagnosticada.
Aunque tienen una mayor eficacia que el resto de los medicamentos utilizados
para tratar la RA, tardan ms en iniciar su accin (3 a 10 das) que los AH1 orales
(dos a tres horas), los AH1 tpicos o los descongestionantes (15 a 30 min); esto
hace que, en ocasiones, se asocien a AH1 tpicos (RA graves) o a descongestionantes en caso de marcada obstruccin nasal. En vista de lo anterior, se recomienda comenzar el tratamiento de forma preventiva unas dos semanas antes de la presencia de polen y continuar regularmente durante la primavera.
Esteroides
307
Fluticasona
Mometasona
Budesonida
Beclometasona
Biodisponibilidad
<1
<1
34
44
EFECTOS ADVERSOS
El empleo de corticoides sistmicos se ha asociado a mltiples efectos colaterales, como supresin del eje hipotlamohipfisisglndulas suprarrenales, alteraciones hidroelectrolticas, osteoporosis, cataratas, hipertensin arterial, retardo
del crecimiento, miopata y alteraciones conductuales, entre otros.
Los corticosteroides se deben administrar con precaucin en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio reciente, hipertensin, dia-
308
(Captulo 22)
betes mellitus, epilepsia, glaucoma, hipotiroidismo, insuficiencia heptica, osteoporosis, lcera pptica, insuficiencia renal, psicosis o desrdenes afectivos
graves.
REFERENCIAS
1. Adrenocorticoesteroides y antagonistas adrenocorticales. En: Farmacologa bsica y clnica. Mxico, El Manual Moderno, 753763.
2. Acosta MM: Farmacologa medica: corticosteroides. Alianza Mdica, 185193.
3. Hormonas suprarrenocorticotrpica; esteroides suprarrenocorticales y sus anlogos sintticos; inhibidores de la sntesis y los efectos de las hormonas suprarrenocorticales. En: Las
bases farmacolgicas de la teraputica. 9 ed. McGrawHill, 15511579.
4. Arredondo MP, Caro J: Corticoides tpicos nasales. Rev Otorrinolaringol Cir Cabeza
Cuello 2004;64:4350.
5. Tratamiento de la rinitis alrgica. Bol Ter ANDAL 2000;16(2).
6. Villalobos CG: Glucocorticoides. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, 2003.
23
Inmunoterapia
Una de las terapias para el tratamiento de las enfermedades alrgicas que menos
conoce el mdico internista, y que es la nica en la actualidad capaz de cambiar
la historia natural de la enfermedad alrgica, es la inmunoterapia. La inmunoterapia se basa en el hecho cientfico de que al administrar cantidades pequeas pero
crecientes de un antgeno responsable del fenmenos alrgico a una persona sensible al mismo se produce en dicha persona una especie de tolerancia, o, mejor
dicho, una hiposensibilizacin al mismo, lo que equivale a una menor respuesta
alrgica del individuo en cuestin. Dicho tratamiento se basa en las observaciones realizadas por Noon y Friedman desde 1911,1 por lo que es un tratamiento que
tiene casi un siglo de ser utilizado y que es sumamente efectivo cuando se consideran los candidatos alrgicos ideales para recibirla. Se puede decir que el principio de la inmunoterapia se basa en el hecho de que los mecanismos que detonan
las enfermedades alrgicas en general tienen un origen comn, que es la liberacin de mediadores preformados (histamina, serotonina, bradicinina, etc.) por
parte de clulas que habitan en diferentes partes de los tejidos de los organismos,
como los eosinfilos, las clulas cebadas, los mastocitos y los basfilos, entre
otros.2 La situacin del tropismo que determina la presencia o ausencia de estos
grupos celulares en el organismo es lo que produce las manifestaciones clnicas
de la enfermedad, por lo que es posible encontrar afecciones como la conjuntivitis, la sinusitis, la otitis, la faringitis, la laringitis, la rinitis, la bronquitis alrgica
o asma, la dermatitis atpica, la meningitis y la gastroenteritis de origen alrgico;
ahora bien, la liberacin de dichos mediadores preformados produce a su vez la
atraccin de un mayor nmero de clulas que intervienen en el fenmeno alrgico
309
310
(Captulo 23)
EFICACIA
Se dice que para alcanzar la eficacia deseada que tanto se observa en los artculos
de alergia4 el principio de la inmunoterapia requiere una eleccin adecuada del
paciente. Una vez que el mdico internista refiere al paciente con sospecha de padecer un fenmeno alrgico con el mdico especialista, ste tiene que corroborar
que exista la sensibilizacin del paciente a un alergeno, es decir, una partcula en
general proteica, capaz de producir en el organismo una reaccin de sensibilizacin previa, que tanto se ha mencionado en este libro, en la que se liberan factores
preformados y formados de novo que producirn la sintomatologa alrgica dependiendo del sitio en donde se d la reaccin. De esta forma, el clnico debe basar la sospecha en la historia clnica del paciente, tomando en cuenta los factores
hereditarios y del medio ambiente para elegir en primera instancia el grupo de
alergenos que probar en la piel del paciente mediante una prueba cutnea, la cual
se puede realizar a cualquier edad. Es bueno aclarar de una vez por todas un mito
que prevalece en la comunidad peditrica, el cual establece (en ocasiones por desconocimiento) que las vacunas no se deben aplicar a los nios menores de cinco
aos; dicha recomendacin, que aparece en el consenso de inmunoterapia de la
Organizacin Mundial de la Salud,5 es slo una contraindicacin relativa que est
basada en premisas de reacciones adversas con inmunoterapia subcutnea de tipo
Inmunoterapia
311
rush, conocida como ultrarrpida, en la que al pasar a dosis crecientes de la vacuna en periodos de tiempo corto se producen efectos secundarios de forma ms frecuente que con las dosis convencionales. Por otro lado, con el advenimiento de
la inmunoterapia sublingual el temor de que las inyecciones aplicadas durante periodos de tiempo prologado afecten psicolgicamente al nio y los padres fuercen
el abandono del tratamiento es algo que en la actualidad ha dejado de ser un problema real o empieza a dejar de serlo. Por lo tanto, la inmunoterapia se debe aplicar slo en los pacientes en quienes se puedan demostrar la causa y el efecto con
antgenos conocidos (polen de plantas, caros del polvo, hongos y partculas proteicas suspendidas de forma individual, como caspas de animales, o en cmulos,
como partculas de insectos) y estandarizados para su utilizacin. Para su eficacia, se debe aplicar una vez que se realizaron las pruebas cutneas correspondientes, que no son dolorosas (en general se recomienda aplicarlas con los mtodos
de prick o escarificacin, ya que las intradrmicas en la actualidad se deben utilizar slo con pacientes en quienes se tenga duda una vez realizadas las pruebas
habituales o con fines de investigacin), La inmunoterapia se puede iniciar a
cualquier edad; en general, la respuesta en los nios es mejor que en los adultos,
pues es ms rpida y evidente.
MECANISMO DE ACCIN
El mecanismo de accin de la inmunoterapia va de la mano con la forma en que
se produce la sensibilizacin, es decir, la entrada del antgeno y el reconocimiento
del mismo por parte de una clula cebada, un mastocito o una clula dendrtica,
as como la presentacin por medio del complejo mayor de histocompatibilidad
a una clula linfocitaria tipo Th2 y, con base en esto, la formacin de anticuerpos
del tipo de la inmunoglobulina E (IgE), que se unirn a sus receptores de membrana por su porcin no variable a los mastocitos y en una segunda exposicin al mismo alergeno. La interaccin en puente de dichos anticuerpos con el antgeno provocarn la liberacin de los factores preformados y la formacin de algunos de
novo.
Ahora se sabe que toda esta cascada de eventos se ve modificada de manera
directa o indirecta por la inmunoterapia; anteriormente, como muchas cosas en
el campo de la medicina, el conocimiento era slo observacional, pero no por ello
menos eficaz (para los fanticos de la medicina basada en evidencias), es decir,
se saba que si se inyectaban de forma paulatina y creciente dosis de una sustancia
a la cual la persona era alrgica en un periodo de tiempo, se lograba que el individuo disminuyera la sintomatologa al exponerse de forma natural al alergeno; de
hecho, y en algunos casos, que eran y son la mayora, que la sintomatologa desa-
312
(Captulo 23)
SEGURIDAD
En general los estudios sobre seguridad de la inmunoterapia han demostrado que
dicho procedimiento es bastante seguro, dado que ha mostrado una tasa de mortalidad de menos de 1%, observada en la administracin anual de varios millones
de inyecciones de vacunas subcutneas.9 Sin embargo, no hay que esperar a que
una reaccin de este tipo ocurra. En general, si se siguen las dosis adecuadas para
el inicio y el mantenimiento de la inmunoterapia y se evitan factores de riesgo,
la aplicacin de esta terapia en pacientes con asma sintomtica o en quienes estn
Inmunoterapia
313
usando betabloqueadores resulta ser bastante aceptable; de hecho, con la introduccin de la inmunoterapia sublingual se ha ofrecido una buena perspectiva en
los primeros estudios a largo plazo, que incluye un menor nmero de reacciones
secundarias a la misma.
Se ha podido observar con frecuencia, sobre todo al inicio del tratamiento con
la inmunoterapia subcutnea, la aparicin de un ligero enrojecimiento en el rea
de aplicacin, lo cual se considera normal, un poco de dolor, dependiendo de la
sensibilidad o tolerancia del paciente al mismo, y ligero prurito en el rea de aplicacin; en general se sugiere la aplicacin en la regin deltoidea, debido a su capacidad de absorcin. En relacin con la vacuna sublingual, se puede decir que
es mucho ms segura en cuanto a las reacciones sistmicas y locales, aunque se
ha observado tambin la presencia de dolor abdominal y diarrea durante el tratamiento, sobre todo en los nios de menos de cinco aos de edad, as como sntomas que desaparecen sin problema al cambiar la dosis de concentracin de la vacuna.
CONCLUSIONES
Si bien es cierto que an queda bastante por investigar en relacin con la inmunoterapia y sus mecanismos de accin, su eficacia ha sido probada en el tiempo y
en numerosos estudios doble ciego, prospectivos y aleatorizados.10 Todo ello
concluye que se trata de una terapia eficaz y segura para pacientes alrgicos bien
seleccionados, aunque queda como parte de la funcin del mdico internista conocer la existencia de dicha teraputica y la derivacin de los pacientes que se
sospeche que pueden ser candidatos a la misma al mdico especialista, quien ser
el encargado de determinar las pruebas cutneas que se debern realizar y, con
base en los resultados de las mismas, indicar la dosis de inmunoterapia que corresponde a cada caso.
En la actualidad esta terapia puede ser administrada de manera subcutnea,
que es la ms comn de las vas de administracin, o de forma sublingual, que
es una va de administracin relativamente nueva, con probada eficacia. Los estudios a largo plazo demuestran la mejora sintomtica de los pacientes aun despus
de descontinuar la terapia, lo cual se conoce como curacin. La inmunoterapia
puede ser administrada a cualquier edad, siendo la edad menor de cinco aos una
contraindicacin relativa,11 por lo que queda a criterio del especialista alerglogo
el estudio del riesgobeneficio para su administracin.
REFERENCIAS
1. Noon L: Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;i:15721573.
314
(Captulo 23)
2. Otsuka H, Mezawa A, Ohnishi M, Okubo K, Seki H et al.: Changes in nasal metachromatic cells during allergen immunotherapy. Clin Exp Allergy 1991;21:115119.
3. Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology: Guidelines for the use of allergen
immunotherapy. Can Med Assoc J 1995;152:14131419.
4. Ross RN, Nelson HS, Finegold I: Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis: an analysis of randomized, prospective, single or doubleblind,
placebocontrolled studies. Clin Ther 2000;22:342350.
5. Bousquet J, Lockey RF, Mailing HJ: Artculo de opinin de la OMS. Inmunoterapia con
alergenos: vacunas teraputicas para las enfermedades alrgicas. Allergy 1998;44(53):2
42.
6. Lichtenstein K, Ishizaka K, Norman P, Sobota A, Hill B: IgE antibody measurements in
ragweed hay fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. J Clin
Invest 1973;52:472482.
7. Leynadier F, Abuaf N, Halpern GM, Murrieta M, Garca DC et al.: Blocking IgG antibodies after rush immunotherapy with mites. Ann Allergy 1986:57:325329.
8. Hedlin G, Silber G, Nacleiro R et al.: Comparison of the in vivo and in vitro response to
ragweed immunotherapy in children and adults with ragweedinduced rhinitis. Clin Exp
Allergy 1990;20:491500.
9. Bernstein DI, Wanner M, Borish L et al.: Twelveyear survey of fatal reactions to allergen
injections and skin testing: 19902001. J Allergy Clin Immunol 2004;113:11291136.
10. Bedtger U, Poulsen LK, Jacobi HH et al.: The safety and efficacy of subcutaneous birch
pollen immunotherapy: a one year, randomized, doubleblind, placebocontrolled study.
Allergy 2002;57:297303.
11. Mailing H, Weeke B: Immunotherapy. Position paper of the European Academy of Allergy
and Clinical Immunology. Allergy 1993;48(Suppl 14):935.
24
Antihistamnicos
Leticia Rodrguez Lpez, Araceli Santibez Quirino,
Jess Guerrero Gonzlez
INTRODUCCIN
Los antihistamnicos son frmacos que se emplean para inhibir los efectos causados en el organismo por la liberacin de histamina y han sido utilizados desde
tiempos pasados para el manejo de enfermedades alrgicas, como la rinitis y la
urticaria.
La histamina es una amina biognica primaria derivada del imidazol que tiene
potentes acciones biolgicas; se almacena en los grnulos citoplasmticos de los
basfilos, los mastocitos y otras clulas, como las del tracto gastrointestinal y el
sistema nervioso central (SNC).1 Windaus y Vogt la aislaron en 1907.
En 1910 Daley y Laidlow investigaron su efecto biolgico y descubrieron que
estimulaba el tejido muscular, con una importante funcin vasopresora. En l927
Best y col. aislaron la histamina de muestras de hgado y pulmn, considerndola
como una sustancia natural. En l940 sali al mercado el primer antihistamnico,
la fenobenzamina, para uso en humanos. En l944 surgi el maleato de pirilamina,
en l946 la difenhidramina y la tripelenamina y en l949 la clorfeniramina, considerados todos ellos antihistamnicos de primera lnea, por ser los primeros en sintetizarse.2
La accin de la histamina se ejerce a travs de cuatro tipos de receptores: el
receptor H1, descubierto en l966, el H2 en 1972, el H3 en l983 y el H4 en el ao
2000; se definen farmacolgicamente por los efectos de sus respectivos agonistas
y antagonistas. Un estudio reciente describi que el receptor H3 tiene un papel
importante en la secrecin de las glndulas submucosas de la nariz.3
315
316
(Captulo 24)
La histamina tiene efecto sobre los mastocitos, los basfilos y los eosinfilos,
libera mediadores proinflamatorios, como leucotrienos y citocinas, e incrementa
la expresin de molculas de histocompatibilidad humana clase II (HLA) y molculas de adhesin endotelial vascular.4
MECANISMO DE ACCIN
Los antihistamnicos se describen de acuerdo con el receptor con el que interactan, teniendo una predileccin por los H1, H2, H3 y H4. Los antihistamnicos H1
son los ms usados para tratar desrdenes alrgicos.4
Antihistamnicos
317
Segunda generacin
Tercera generacin
Clorfeniramina
Hidroxicina
Difenhidramina
Clemastina
Pirilamina
Tripelenamina
Prometazina
Cetirizina
Astemizol
Loratadina
Ketotifeno
Mizolastina
Azelastina
Desloratadina
Levocetirizina
Fexofenadina
Rupatadina
Olopatadina
kB), los eosinfilos, los neutrfilos, los linfocitos, los monocitos, el factor estimulante de colonias de macrfagos y los leucotrienos.3
Dependiendo de su accin sobre el sistema nervioso central (SNC), se clasifican en clsicos o de primera generacin, no clsicos o de segunda generacin, y
de tercera generacin (cuadro 242).
Los antihistamnicos H1 de primera y segunda generaciones antagonizan a los
receptores H1, que son los responsables de la constriccin del msculo liso bronquial y vascular, causan activacin de los nervios aferentes vagales de la va area
y de los receptores de la tos, incrementan la permeabilidad vascular (edema y
obstruccin), aumentan la secrecin glandular (rinorrea), provocan vasodilatacin en la piel con incremento de la permeabilidad vascular (eritema y edema)
y son responsables de las manifestaciones locales, como el prurito y el dolor.1
Los antihistamnicos de primera generacin, como la dexclorfeniramina y la
hidroxicina, son rpidamente absorbidos y metabolizados, por lo que son administrados durante tres o cuatro tomas; son altamente lipoflicos debido a su estructura molecular, atraviesan la barrera hematoenceflica y se unen a su receptor
H1 cerebral, lo que explica que su principal efecto adverso sea la sedacin.
Los antihistamnicos de segunda y tercera generaciones fueron diseados y
sintetizados para una gran efectividad y alta potencia, con efecto prolongado y
mnimas reacciones adversas; hay poca probabilidad de que atraviesen la barrera
hematoenceflica y rara vez causan sedacin. Los que se pueden emplear por va
oral son la cetirizina, la ebastina, la epinastina y la loratadina. La desloratadina,
la fexofenadina, la levocetirizina y la rupatadina, consideradas de tercera generacin, tienen una vida media prolongada y se administran en una sola toma al da.4
Durante aos se consider que los antihistamnicos H1 actuaban como un antagonista competitivo de la histamina, bloqueando el sitio donde la histamina se
une a su receptor; sin embargo, el antihistamnico H1 acta como un agonista inverso (se une al mismo receptor pero tiene un efecto contrario) y no como un antagonista (frmaco que presenta afinidad por el receptor, pero no tiene ninguna
actividad intrnseca).
318
(Captulo 24)
FARMACOCINTICA
Los antihistamnicos H1 de primera generacin son bien tolerados y se absorben
rpidamente por va oral o parenteral; atraviesan la barrera hematoenceflica y
la placenta. Su accin inicia de 15 a 30 min despus de su administracin, alcanzando concentraciones plasmticas mximas entre dos y tres h con una duracin
de tres a seis h. Son metabolizados en el hgado a travs de la hidroxilacin. La
mayor parte del compuesto se elimina por va renal en forma de metabolitos inactivos en las 24 h siguientes.
Los antihistamnicos de segunda generacin, e incluso los de tercera generacin, tienen un perfil farmacocintico ms favorable, ya que se distribuyen por
va sistmica, pero con poca penetracin en el SNC. Tienen una eliminacin prolongada, con la ventaja de que se administran en una sola toma.1
Efectos adversos
Los receptores H1 se encuentran distribuidos en el SNC, aunque su papel fisiolgico an no est bien comprendido; se ha encontrado que los antihistamnicos H1
Antihistamnicos
319
Interacciones farmacolgicas
Algunos antihistamnicos H1 potencian el efecto de las sustancias depresoras del
SNC, como son el alcohol, los hipnticos, los ansiolticos, los sedantes y algunos
analgsicos, mientras que otros disminuyen su accin, como los anticoagulantes,
los anticonvulsivos (como la difenilhidantona) y los antimicticos (como la griseofulvina). Existe sinergismo con las benzodiazepinas, los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO), los antiparkinsonianos y los neurolpticos.
320
(Captulo 24)
Categora C
S Dexclorfeniramina
S Difenhidramina
S Dimenhidrinato (no se debe
usar en el tercer trimestre)
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S Hidroxicina
S Fexofenadina
Doxilamina
Azatadina
Ciproheptadina
Loratadina
Cetirizina
Bromfeniramina
Tripolina
Prometazina
Clemastina
No se tienen datos de
uso en el embarazo
S
S
S
S
Ebastina
Azelastina
Mizolastina
Levocetirizina
S Rupatadina
Antihistamnicos
321
da en adultos es de 4 mg cada cuatro a seis horas. Los alimentos retrasan su absorcin sin afectar su biodisponibilidad.5
Hidroxicina
Pertenece al grupo de las piperazinas. Tiene una vida media de eliminacin de
hasta 20 h en adultos y una alta concentracin en la piel. Se considera el antihistamnico ms eficaz para el manejo de prurito.5
Difenhidramina
Pertenece al grupo de las etanolaminas. Su frmula molecular es C17H21NO y
tambin se conoce como 2benzhidriloxiN,Ndimetiletanamina. Posee una
masa molecular de 255.355 g/mol; se puede administrar por va oral, tpica, intravenosa o intramuscular, con una duracin de accin de cuatro a seis horas; su
mximo efecto sedativo se incluye entre la primera y la tercera horas, es ampliamente distribuido en todo el cuerpo, penetra fcilmente en el SNC y se excreta
mediante la leche materna.6,7
Su metabolismo ocurre en el hgado a travs de la enzima P450, produciendo
cido difenilmetoxiactico. Posteriormente se conjuga y forma otros metabolitos, los cuales son excretados por el rin en un promedio de 24 a 48 h despus
de su consumo; rara vez se excreta en forma original y, si llega a hacerlo, tiene
una vida media plasmtica de dos a ocho horas. Cuando se administra por va oral
es bien tolerada por el tracto gastrointestinal, con una accin despus de 15 a 30
min de haberla ingerido.7
La difenhidramina acta como un antagonista competitivo de la histamina en
los receptores H1, los cuales se encuentran en el tero, los vasos sanguneos y los
bronquios; el bloqueo de estos receptores suprime la formacin de edema, erupcin y prurito, el cual es producido por la liberacin de histamina. Este tipo de
medicamentos tambin poseen propiedades anticolinrgicas, las cuales pueden
ser debidas a un efecto antimuscarnico a nivel central que puede producir los
efectos antiemticos de este grupo de frmacos; sin embargo, el mecanismo exacto an no se conoce. El uso prolongado de la difenhidramina puede causar tolerancia, pero puede ser benfico en la reduccin de los efectos sedativos.8
Este medicamento se emplea en diferentes enfermedades, como rinitis alrgica, urticaria, prurito y diferentes reacciones alrgicas, como resultado de la reduccin de la contraccin muscular lisa, en dosis habituales de 25 a 50 mg por
va oral de tres a cuatro veces al da en intervalos de cuatro a seis horas, con una
dosis mxima de 300 mg/da.9 La primera generacin de antihistamnicos H1 oca-
322
(Captulo 24)
siona depresin del SNC. Las etanolaminas, en particular la difenhidramina, tienen la facilidad de generar dicha accin, debido a que atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo que se pueden utilizar para el tratamiento del insomnio en
dosis de 50 mg por va oral antes de dormir.9,10 Asimismo, este grupo de medicamentos tienen una gran capacidad para reducir la cinetosis si se emplean en dosis
de 25 a 50 mg cada cuatro a seis horas sin exceder los 300 mg en 24 h; por va
intramuscular se pueden administrar inicialmente 10 mg (tambin puede ser por
va intravenosa) y posteriormente de 20 a 50 mg cada dos a tres horas.11
Entre sus efectos secundarios se incluyen somnolencia profunda, ataxia, sequedad de boca y garganta, visin borrosa debido a la midriasis, confusin, fotofobia, disfuncin erctil y estreimiento. La excitacin central puede ser un signo
de intoxicacin que puede llegar a las convulsiones, sobre todo en los lactantes.8
Clemastina
Es una etanolamina antagonista H1 que pertenece al grupo que incluye el dimenhidrinato y la difenhidramina. Tambin se conoce como clemastina y es clasificada
como un antiprurtico; tiene una masa molecular de 343.9 g/mol y su frmula es
C21H26ClNO2[2[1(4clorofenil)1feniletoxi]etil]1metilpirrolidina.6
De acuerdo con su farmacocintica, es administrada por va oral, con un inicio
de accin de 15 a 30 min, un efecto mximo que ocurre de cinco a siete horas y
una duracin de accin de 10 a 12 h, pero puede persistir hasta 24 h en algunas
personas.7 La distribucin de la clemastina no est bien determinada, pero este
frmaco atraviesa la placenta y es excretado a travs de la leche materna; su metabolismo ocurre principalmente en el hgado por monometilacin/didemetilacin
y conjugacin de glucurnido por medio del citocromo P450; la clemastina y
sus metabolitos son eliminados por el rin.6
Los antagonistas H1 no previenen la liberacin de histamina, sino que compiten con ella para ocupar los receptores H1, antagonizando sus efectos en los receptores que se encuentran en el tracto gastrointestinal, el tero, los vasos sanguneos
y el msculo liso bronquial, bloqueando los receptores H1 para disminuir la formacin de edema, prurito y erupciones de la piel.8 Los derivados de las etanolaminas, como la clemastina, poseen un potente efecto anticolinrgico que puede
explicar su efecto antiemtico, aunque el mecanismo exacto an se desconoce;
sin embargo, su efecto sedante no es tan potente como el de la difenhidramina.7
La clemastina se presenta en forma de fumarato de clemastina de 2.68 mg, que
se utiliza para el tratamiento de la rinitis alrgica estacional o perenne en dosis
inicial de media tableta (1.34 mg) dos veces al da todos los das, sin exceder de
tres tabletas al da. La presentacin en jarabe contiene fumarato de clemastina en
dosis de 0.67 mg por 5 mL; se administra inicialmente una dosis de 10 a 20 mL
Antihistamnicos
323
de dos a tres veces al da sin exceder los 60 mL por da. Para el tratamiento del
prurito se administra una tableta de una a tres veces al da sin exceder de tres tabletas al da; el jarabe se administra en dosis de 20 mL dos veces al da, sin exceder los 60 mL al da.7
Entre sus efectos secundarios, al igual que la difenhidramina, se indica que
puede producir un efecto supresor sobre el sistema nervioso central o bien estimularlo, lo cual puede ser ms frecuente en los nios, quienes presentan alucinaciones, ataxia y descoordinacin hasta llegar a las convulsiones; en los adultos
se puede observar una depresin del sistema nervioso central que incluye desde
somnolencia hasta coma.9
Pirilamina
Tambin conocida como mepiramina, es un antihistamnico selectivo del receptor H1 de la histamina cuya frmula qumica es 2[(dimetilamino)etil](pmetoxibencil)aminopiridina. Igual que los antihistamnicos de primera generacin, se
absorbe en forma adecuada por el tracto digestivo y se metaboliza en el hgado
por medio del citocromo P450, pudiendo alcanzar su concentracin plasmtica
mxima en dos horas, con una duracin de accin de cuatro a seis horas; es eliminada por va renal.6,7
Compite con la histamina por sus receptores, producindose as su mecanismo
de accin; la pirilamina tiene un efecto sedante ms potente que muchos otros antihistamnicos.8
Es utilizada en preparacin oral para tratar la congestin nasal y la rinorrea
asociada con rinitis alrgica y el resfriado comn. Su presentacin en suspensin
contiene 12 mg por 5 mL y la dosis va de 5 a 10 mL va oral cada 12 h, sin exceder
los 20 mL en 24 h.7
Los efectos adversos incluyen sedacin y sequedad de mucosas. En los nios
la sobredosis puede causar convulsiones y muerte.8,12
Tripelenamina
En un bloqueador de los receptores de histamina H1, del grupo de las etilendiaminas, cuya frmula qumica es NbencilN,NdimetilN2piridiletilendiamina. Este frmaco tiene efectos antihistamnicos moderados y anticolinrgicos bajos, pero no tiene efecto antiemtico. Fue utilizado de forma ilcita en
combinacin con pentazocina como sustituto de la herona y actualmente no est
a la venta en EUA. Es bien tolerado por va oral, con una duracin de accin que
va de cuatro a seis horas.6,7
324
(Captulo 24)
Prometazina
La prometazina es un antihistamnico muy potente que se administra por va oral,
rectal, intramuscular e intravenosa; llega a tener unin a las protenas de 80 a
93%, se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, cruza la placenta y se elimina
mediante la leche materna. Despus de su ingestin o aplicacin por va rectal la
prometazina inicia su accin en 15 a 60 min; cuando se administra por va intravenosa inicia su accin a los tres o cinco minutos posteriores a su aplicacin; por
va intramuscular su accin inicia 20 min despus de su administracin, manteniendo su efecto durante cuatro a seis horas. Se metaboliza en el hgado, produciendo metabolitos inactivos, como el sulfxido de prometazina y otros glucurnidos, con una vida media de eliminacin de 10 a 14 h y excrecin de los
metabolitos a travs de la orina y las heces.6,7
La prometazina es un antagonista H1 que no previene la liberacin de histamina, sino que compite con ella para bloquear los receptores; sin embargo, es clasificada como una fenotiazina y tiene la capacidad de antagonizar la dopamina, por
lo que no se utiliza como un neurolptico.13
Tiene efectos anticolinrgicos, sedativos y antiemticos considerables estos
ltimos son tiles para prevenir el mareo por movimiento, y algunas propiedades de anestsico local, aunque esta actividad requiere altas concentraciones del
frmaco.7
Para el tratamiento del mareo por movimiento se puede utilizar por va rectal
u oral en dosis de 25 mg antes del viaje y se puede dar una segunda dosis a las
Antihistamnicos
325
Cetirizina
Pertenece al grupo de las piperazinas. Es un antihistamnico de segunda generacin y constituye el metabolito ms activo de la hidroxicina; tiene un leve efecto
sedante, con buena absorcin por va oral, inicio de accin entre la primera y la
segunda horas y vida media de 18 h. Est indicada en urticaria aguda y crnica,
y algunos cuadros de eccema atpico. Sus efectos inmunitarios son el bloqueo
de las vnulas poscapilares y la funcin sobre los neutrfilos y los eosinfilos,
inhibiendo su migracin; se le han atribuido efectos antiinflamatorios y antiasmticos. No prolonga el intervalo QT y no se metaboliza por el citocromo P, por
lo que carece de interacciones medicamentosas con otros compuestos. Entre 40
y 60% se elimina por va renal, aunque la eliminacin est disminuida ante la presencia de insuficiencia renal crnica. La dosis recomendada es de 20 mg al da
divididos en dos tomas.5
Astemizol
Se metaboliza a partir del citocromo P450 heptico a desmetilastemizol. Al
igual que la cetirizina, pertenece al grupo de las piperazinas, acta sobre los a
326
(Captulo 24)
Loratadina
Pertenece al grupo de los antihistamnicos de segunda generacin. Tiene una estructura similar a la de la ciproheptadina y la azatadina, pero difiere en su estructura de otros antihistamnicos no sedantes, como la terfenadina y el astemizol. Su
frmula qumica es C22H23ClN2O2. Debido a su escasa penetracin en el SNC los
efectos en dicho sistema son menores, en comparacin con los antihistamnicos
de primera generacin.68 Se administra por va oral, es absorbida rpidamente
por el sistema digestivo e inicia su accin entre una y tres horas despus; tiene
una unin a protenas de 97%, se elimina en la leche materna y es completamente
metabolizada en el hgado hasta el mnimo metabolito activo (la descarboetoxiloratadina) por el CYP3A4 y en menor grado por el citocromo CYP2D6. La administracin de loratadina con medicamentos que se metabolizan por estas vas puede incrementar la concentracin del frmaco en el plasma. Tiene una duracin de
accin de 24 h y una eliminacin en promedio de 28 h por va renal o fecal.6,7
La loratadina bloquea de forma competitiva a los receptores de histamina que
se encuentran en el tracto gastrointestinal, el tero, los vasos sanguneos y el msculo bronquial; este frmaco no atraviesa la barrera hematoenceflica y no tiene
efectos anticolinrgicos en concentraciones teraputicas.8
Entre sus usos teraputicos se encuentran la rinitis alrgica estacional o crnica y la urticaria, as como otros sntomas alrgicos mediados por la histamina.
La dosis recomendada es de 10 mg por va oral (en tabletas) todos los das, sin
exceder los 10 mg en 24 h; la dosis del jarabe, cuya presentacin es de 5 mg por
5 mL, es de 10 mL diarios sin exceder los 10 mg en 24 h.6 Los efectos adversos
se pueden presentar en 2% de la poblacin; incluyen cefalea, fatiga, disfona y
taquicardia sinusal sin cambios en el intervalo QT del electrocardiograma.14
Ketotifeno
Se utiliza con frecuencia como agente oral para el manejo del asma bronquial y
otras alergias, aminorando sntomas como estornudos y tos, y disminuyendo la
Antihistamnicos
327
necesidad de emplear otros frmacos; sin embargo, no se recomienda como tratamiento de primera lnea para el control del asma; tambin se utiliza en gotas oftlmicas para el tratamiento de la conjuntivitis alrgica.15,16
Su frmula qumica es C23H23NO5S, con un peso molecular de 425.50 g/mol.
Puede ser administrado por va oral, con una distribucin dos horas despus de
su ingestin; tiene una unin de 75% a las protenas del plasma, se metaboliza
en el hgado hasta su metabolito inactivo Nglucurnido, tiene una vida media
de hasta 22 h y de 60 a 70% de l se elimina en su metabolito Nglucurnido en
48 h mediante la orina.1,2 Cuando se aplica en gotas oftlmicas el inicio de su accin ocurre en minutos.16,17
El ketotifeno es un antagonista no competitivo de los receptores H1 que estabiliza a los mastocitos; tiene varios efectos, como son la disminucin de la quimiotaxis y la activacin de los eosinfilos, e inhibe la liberacin de mediadores, como
los leucotrienos.
En los pacientes con VIH se ha demostrado que disminuye la secrecin del factor de necrosis tumoral.18
Entre sus usos se encuentra la conjuntivitis alrgica, para la cual se coloca una
gota en el ojo afectado cada 12 h, sin exceder las tres gotas al da; para el tratamiento de la rinitis alrgica, la urticaria y la dermatitis atpica se administra 1 mg
por va oral cada 12 h;16,17 si se presenta somnolencia excesiva se puede iniciar
el tratamiento con la mitad de la dosis, es decir, una tableta antes de acostarse.
Para el tratamiento del asma bronquial se ha utilizado como profilctico en esta
misma dosis; sin embargo, no es til ante una crisis.15 Sus efectos secundarios
incluyen sedacin, somnolencia, sequedad de boca y aumento de peso.16
Mizolastina
Pertenece al grupo de los antihistamnicos H1 de segunda generacin. Su estructura corresponde a la de un derivado piperidinbenzimidazol; su frmula es
C24H25F N6O, con un peso molecular de 432.5 g/mol. Se absorbe rpidamente en
el tracto gastrointestinal, pudiendo alcanzar su mxima concentracin en el plasma despus de 1.5 h posteriores a su ingestin; su unin a las protenas plasmticas es de 98%, con una vida media de eliminacin de 13 h y metabolizacin principalmente en el hgado por el citocromo P450 por glucuronizacin y en menor
grado por oxidacin por la isoenzima CYP3A4, con la formacin de metabolitos
hidroxilados inactivos.7
Es un bloqueador de los receptores de histamina H1, no sedante, de accin prolongada; no tiene importante accin antimuscarnica, pero se han reportado propiedades para estabilizar los mastocitos inhibiendo la liberacin de histamina. No
produce sedacin a dosis de 10 mg al da, pero s a partir de 20 mg al da.14
328
(Captulo 24)
Azelastina
Es un antihistamnico de segunda generacin que no est relacionado estructuralmente con otros frmacos y es un derivado de la ftalazinona. Su frmula qumica
es C22H24ClN3O y tiene un peso molecular de 381.898 g/mol. Se administra por
vas intranasal, ocular u oral; tiene una vida media de eliminacin de aproximadamente 22 h y la eliminacin de su metabolito activo ocurre hasta las 54 h; se une
a las protenas en aproximadamente 88% y su concentracin plasmtica mxima
ocurre dentro de dos o tres horas. Es metabolizada por oxidacin por el citocromo
P450 a su principal metabolito activo: la desmetilazelastina y dos cidos carboxlicos, que son metabolitos menores inactivos. La azelastina y sus metabolitos
son eliminados principalmente por las heces. Cuando se administra por va intranasal su biodisponibilidad es de cerca de 40% y la concentracin plasmtica de
su metabolito activo es de 20 a 30%. Despus de su aplicacin ocular la absorcin
de la azelastina es baja; sin embargo, inicia su accin en tres minutos, con una
duracin de hasta 8 h.6,19
La azelastina y su metabolito son antagonistas de los receptores H1, que inhiben la liberacin de histamina por parte de los mastocitos; esta accin es mucho
ms potente en comparacin con el cromoglicato, el astemizol o la teofilina. En
estudios in vitro se ha observado que la azelastina inhibe otros mediadores de las
reacciones alrgicas, como los leucotrienos, y no tiene efecto anticolinrgico.19
Se utiliza para el tratamiento de los sntomas asociados con la rinitis alrgica
por va intranasal, en dosis de una a dos inhalaciones (137 mg/inhalacin) dos veces al da; en el caso de rinitis alrgica perenne (con aerosol nasal a 0.15%) se
recomiendan dos inhalaciones (205.5 mg/inhalacin) dos veces al da. Para los
sntomas asociados con rinitis vasomotora la dosis es de dos inhalaciones (137
mg/inhalacin) dos veces al da. En el caso del tratamiento de la conjuntivitis alrgica se coloca una gota en el ojo afectado dos veces al da.20 Su dosis mxima es
de cuatro inhalaciones intranasales y dos gotas oftlmicas.
Sus reacciones adversas son anosmia, disnea, visin borrosa de forma temporal o disgesia; de 1 a 10% de los pacientes pueden presentar conjuntivitis, disnea, dolor ocular, fatiga, prurito y rinitis.16,20
Antihistamnicos
329
Levocetirizina
Fue lanzada en 2001 en Europa, pero fue hasta mayo de 2007 cuando la FDA aprob su uso en EUA.
La levocetirizina es un antihistamnico no sedante que no se inscribe al cerebro
en cantidades significativas, siendo poco probable que cause somnolencia. Sin
embargo, algunas personas pueden experimentar cefalea, sequedad de boca, mareo, problemas de la visin (principalmente visin borrosa), palpitaciones y fatiga leves. La dosis de levocetirizina consiste en 10 mg al da. En investigaciones
recientes se ha demostrado que la levocetirizina disminuye 70% los ataques de
asma en nios. Pasquali M. y col. demostraron que es clnicamente eficaz y mejora la calidad de vida de los pacientes con rinitis y asma relacionadas.21
Desloratadina
Es un antihistamnico de tercera generacin que bloquea especficamente los receptores perifricos de histamina H1 y no produce sedacin, debido a que no atra-
330
(Captulo 24)
En estudios clnicos controlados y no controlados slo 2% de los pacientes presentaron cefalea. La fatiga y la boca seca se observaron con poca frecuencia y no
se observaron eventos cardiovasculares.
Fexofenadina
Uno de los ms recientes inhibidores de los receptores H1 de tercera generacin
demostr en estudios clnicos ser seguro y no tener efectos clnicos sobre la repolarizacin miocrdica. Garca Gmez y col. realizaron un estudio observacional
del uso de fexofenadina en 1 338 nios mayores de 12 aos de edad y adultos de
ambos sexos con historia clnica de rinitis alrgica; en l reportaron que el tratamiento con fexofenadina constituye un avance mayor en el tratamiento de la rinitis alrgica y otros trastornos cuyas manifestaciones dependen de la liberacin de
histamina.25 Su frmula qumica es C22H39NO4HCl; es un metabolito activo de
la terfenadina. Es muy selectivo de los receptores de histamina H1, se da por va
oral, inicia su accin en una hora y persiste durante 12 h.6,26 Se une a las protenas
en 60 a 70%, la mayor parte se elimina por las heces, la vida media de eliminacin
es de 15 h y slo 5% de la dosis ingerida es metabolizada.26
La fexofenadina es muy selectiva para bloquear los receptores H1; no tiene
efecto sedante, dado que no cruza la barrera hematoenceflica, y es lipoflico, en
comparacin con la primera generacin de antihistamnicos, y no interviene con
los receptores muscarnicos. La obstruccin nasal que se asocia con la rinitis alrgica ocurre por la inflamacin de la mucosa nasal, que es mediada por la histamina, que a su vez es bloqueada por dicho medicamento.26
Este medicamento se emplea en la rinitis alrgica en dosis de 60 mg dos veces
al da o de 180 mg en forma diaria, y tambin en la urticaria en la misma dosis,
Antihistamnicos
331
Rupatadina
Es otro antihistamnico de tercera generacin que es capaz de interactuar con los
receptores H1 y los receptores del factor activador de las plaquetas; tiene una rpida accin y un efecto prolongado, por lo que puede ser administrado una vez
al da. En algunos estudios se ha demostrado que tiene un potente efecto antihistamnico H1 perifrico, mientras que en estudios in vitro se han descrito efectos antiinflamatorios y antialrgicos. En estudios controlados y aleatorizados se indica
que en dosis de l0 mg/da es efectivo para el tratamiento de la rinitis alrgica, dado
que mejora los sntomas nasales, incluyendo la obstruccin. Es seguro, bien tolerado y tiene una mnima incidencia de efectos adversos, en comparacin con el
placebo y otros tratamientos activos.4
Olopatadina
Es un agente antialrgico que posee actividad antagonista contra el receptor H1.
Fue aprobado en EUA y en Europa para el tratamiento de la rinitis alrgica y la
conjuntivitis alrgica. Sus presentaciones incluyen aerosol nasal y solucin oftlmica. La solucin oftlmica a 0.1% se utiliza para el tratamiento sintomtico de
conjuntivitis alrgica. La olopatadina a 0.6% en aerosol nasal ha mostrado que
mejora la calidad de vida de los pacientes con rinitis alrgica e inhibe la histamina
y la liberacin de mediadores proinflamatorios, como el factor activador de las
plaquetas, los leucotrienos y los eosinfilos; estas acciones disminuyen la congestin nasal en los pacientes con rinitis alrgica.
Recientemente en Japn se desarroll la frmula oral en dosis de 5 mg, aprobada para el tratamiento de rinitis alrgica, urticaria crnica y dermatitis atpica.
El estudio realizado en Japn mostr que el tratamiento por va oral suprime significativamente el estornudo (p < 0.001), la rinorrea (p < 0.001) y la congestin
nasal (p < 0.05), con lo cual mejora la calidad de vida. No se reportaron efectos
adversos serios durante el periodo de realizacin del estudio.27
REFERENCIAS
1. Braso AJV: Antihistamnicos y cromonas. En: Manual de alergia clnica. 2003:137138.
2. Montes MJ, Flores FJ, Barrn EA: Histamina, receptores y antagonistas. Rev Md Hosp
Gen Mx 2005;68(3):164169.
332
(Captulo 24)
3. Hernndez TV: Antihistamines treatment for allergic rinitis: different routes, different mechanisms? Allergy Asthma Proc 2009;30:584588.
4. Camelo Nunes IC: New antihistamines: a critical view. J Pediatria 2006;82(Suppl 5):173
180.
5. Juregui P: Antihistamnicos H1 en el embarazo y la lactancia. Alergol Inmunol Clin 1999;
14(3):158159.
6. Korolkovas A et al.: Compendio esencial de qumica farmacutica. Revert, 2008.
7. Brunton LL et al.: Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. McGrawHill,
2006.
8. Horowitz R, Reynolds S: New oral antihistamines in pediatrics. Pediatric Emerg Care
2004;20(2):143148.
9. Set D, Secord E, Kamat D: Allergic rhinitis. Clin Pediatr 2007;46(5):401407.
10. Tibbitts GM: Sleep disorders: causes, effects, and solutions. Prim Care Clin 2008;35(4):
817837.
11. Kerber KA: Vertigo and dizziness in the emergency department. Emerg Med Clin N Am
2009;27:3950.
12. Greiner AN, Meltzer EO: Pharmacologic rationale for treating allergic and nonallergic
rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118(5):985996.
13. Tusa RJ: Dizziness. Med Clin N Am 2009;93:263271.
14. Sachin B, Chitra D: Urticaria and angioedema. Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:353
367.
15. Global Initiative for Asthma. 2009.
16. Bielory L: Ocular allergy treatment. Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:189224.
17. Gaytn MJA, Baca LO et al.: Comparacin entre suero autlogo, clorhidrato de olopatadina y fumarato de ketotifeno, en el manejo de la conjuntivitis alrgica. Rev Mex Oftalmol
2005;79(1):2531.
18. Martnez RH: Prevencin y tratamiento de la desnutricin en nios con VIH. Rev Mex Pediatr 2002;69(4).
19. Kaliner MA: Azelastine and olopatadine in the treatment of allergic rhinitis. Ann Allergy
Asthma Immunol 2009;103:373380.
20. Bielory L, Friedlaender MH: Allergic conjunctivitis. Immunol Allergy Clin N Am 2008;
28:4358.
21. Pasquali M: Levocetirizina en rinitis alrgica persistente y asma: efectos sobre sntomas, calidad de la vida y parmetros inflamatorios. Alergia Cln Experim 2009;36(9):11611167.
22. Limn L, Pharm D: Desloratadine: a nonsedating antihistamine. Ann Pharmacother
2003;37(2):237246.
23. Montero P et al.: Opciones teraputicas en urticaria crnica idioptica. Rev Alergia Mx
2005;52(2):7782.
24. Wang YH et al.: Desloratadine prevents compound 48/80induced mast cell degranulation: visualization using a vital fluorescent dye technique. Allergy 2005;69(1):117124.
25. Garca GE et al.: Monitorizacin y observacin clnica del uso de fexofenadina en nios
mayores de 12 aos y adultos con rinitis alrgica. Acta Otorrinolaringol Cir Cabeza Cuello
2000;28(4):219225.
26. Meeves SG, Sireesh A: Efficacy and safety profile of fexofenadine HCl: a unique therapeutic option in H1 receptor antagonist treatment.
27. Yamamoto H, Yammada T et al.: Efficacy of oral olopatadine hydrochloride for the treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, doubleblind placebocontrolled study.
Allergy Asthma Proc 2010;31:296303.
25
Agonistas b adrenrgicos
Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia Garca Jimnez
INTRODUCCIN
Los broncodilatadores b2 agonistas son anlogos de las catecolaminas cuya funcin primordial es su actividad broncodilatadora.
En el presente captulo se describirn la estructura qumica de este grupo farmacolgico, su mecanismo de accin, los distintos frmacos que lo conforman,
las recomendaciones de uso y sus efectos adversos.
Desde 1903 Bullowa y Kaplan utilizaron la epinefrina para generar broncodilatacin. En 1924 Chen y Schmidt observaron la utilidad de la efedrina a partir
de lo que le llamaban Ma Huang.
En 1941 se introdujo el isoproterenol y en 1961 se desarroll el metaproterenol, cuya actividad resistente a la enzima catecolOmetiltransferasa (COMT)
le confiri un mayor efecto en su accin.
RECEPTORES b ADRENRGICOS
Para comprender los mecanismos de los agonistas b adrenrgicos es necesario
saber que existen receptores b1 y b2 que se encuentran en concentraciones variables en el corazn y los pulmones, as como en los tejidos perifricos.
Los receptores b2 se encuentran sobre todo a nivel bronquial, el msculo liso,
los leucocitos y los nervios adrenrgicos.
333
334
(Captulo 25)
Los receptores b1 y b2 coexisten en el corazn en una proporcin de 3:1. Asimismo, estos ltimos se encuentran presentes en las terminales nerviosas adrenrgicas del corazn, con lo cual se logra la liberacin de norepinefrina.
MECANISMO DE ACCIN
El mecanismo de accin de los broncodilatadores b adrenrgicos inicia con la
unin a receptores b2 especficos, con lo que ocurre la activacin de la adenilciclasa y la produccin de AMP cclico intracelular, condicionando finalmente la
relajacin del msculo liso y el consecuente efecto broncodilatador.
Agonistas b adrenrgicos
Catecolaminas
OH
OH
CH3
CH
CH
NH
CH3
335
OH
CH2
OH
Efedrina
CH2
NH
CH3
CH2
NH
Epinefrina
OH
CH3
OH
CH
OH
CH2
CH
NH
CH3
Isoproterenol
OH
CH
CH2
CH
CH
NH
CH3
Metaproterenol
Terbutalina
OH
OH
OH
OH
CH3
CH
CH2
NH
CH
OH
CH3
Fenoterol
OH
Saligeninas
HOCH2
OH
CH3
CH
CH2
NH
CH
CH3
Albuterol
HOCH2
CH3
OH
OH
CH
CH2
NH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
Salmeterol
CH2
CH2
Otros
HOCH2
N
OH
OH
CH
O
H
C
OH
CH2
NH
Pirbuterol
NH
CH
CH3
CH3
CH3
OH
CH
CH2
NH
CH
CH2
OCH2
Formoterol
Figura 251. Estructura y formacin de los b2 adrenrgicos.
CH2
CH2
336
(Captulo 25)
FS
Carcter hidroflico
Carcter lipoflico
*
*
FS
FS
Membrana celular
Receptor b2
FS: Formoterolsalmeterol
Al mismo tiempo estimulan la actividad mucociliar, adems de inhibir la liberacin de mediadores de los mastocitos, de ah su actividad antiinflamatoria durante su uso en los procesos alrgicos (figura 253).
Una vez descritas las funciones generales de los b2 agonistas se mencionarn
a continuacin cada uno de los frmacos que integran este grupo, haciendo nfa-
Extracelular
NH2
Membrana
celular
b agonista
III
IV
b receptor
VI
Adenilciclasa
Gs
Intracelular
Protena G
GDP
as
COOH
ATP
AMPc
GTP
Rejalacin del msculo liso
Actividad mucociliar
Inhibicin de la actividad de los mastocitos
Agonistas b adrenrgicos
OH
CH3
CH
CH
NH
337
CH3
sis en los que se utilizan con mayor frecuencia en el curso de los padecimientos
alrgicos, especficamente el asma.
b2 ADRENRGICOS
Efedrina
Fue introducida en el decenio de 1930; en el pasado se encontraba disponible en
tabletas y solucin. Sin embargo, en Mxico no se comercializa ni hay razones
para su indicacin, dado que se cuenta con otras alternativas para la broncodilatacin (figura 254).
Epinefrina
Isoproterenol
Fue considerado de utilidad durante dcadas; es un b2 adrenrgico no selectivo
con muy corto periodo de accin, por lo que no existe razn alguna para su uso
en el tratamiento del asma en la actualidad (figura 255).
Metaproterenol
Es un medicamento no susceptible a la inactivacin por parte de la COMT que,
al igual que el isoproterenol, muestra actividad cardiaca y broncodilatadora. Sin
embargo, no se recomienda su uso debido a que pierde su especificidad b2 adrenrgica (figura 256).
338
(Captulo 25)
OH
OH
CH
OH
CH3
CH2
NH
CH
CH3
Figura 255. Isoproterenol.
Fenoterol
Se trata de un agonista total de receptores b adrenrgicos, cuyas altas concentraciones producen respuesta celular mxima; debido a su estimulacin cardiaca y
efectos colaterales extrapulmonares se asoci con un incremento de muertes por
asma, por lo que no fue aprobado en EUA (figura 257).
Albuterol
Es un b2 agonista selectivo que tiene un adecuado efecto broncodilatador y poca
estimulacin cardiaca. Se encuentra disponible en inhalador de dosis medida va
oral y parenteral. Es el tratamiento de primera lnea en el rescate de crisis asmticas. La dosis en adultos es de 180 a 200 mg mediante inhalador de dosis medida;
si se utiliza nebulizador la dosis debe ser de 2.5 mg. En nios se recomiendan de
0.05 a 0.15 mg/kg (figura 258).
Cuando se administra por va oral se utiliza en adultos en dosis de 2 a 4 mg,
sin exceder 32 mg/da. En nios se indica en dosis de 0.4 mg/kg a un mximo de
2 mg.
OH
OH
CH3
CH
CH2
NH
CH
CH3
OH
Figura 256. Metaproterenol.
Agonistas b adrenrgicos
339
OH
OH
CH
CH3
CH2
NH
CH
CH3
OH
OH
Figura 257. Fenoterol.
Ante la imposibilidad de usar la va oral o inhalada se puede utilizar la va parenteral para la administracin de 500 mg intramuscular (8 mg/kg) cada cuatro horas en adultos, o bien 250 mg intravenosos en bolo, y repetir (4 mg/kg) a dejar una
infusin de 5, 10 y 20 mg/min. Esta alternativa no se recomienda en nios.
Pirbuterol
Se trata de un b agonista selectivo de accin corta con escaso efecto b1 adrenrgico, de modo que tiene un adecuado efecto broncodilatador con poca estimulacin
cardiaca. La dosis recomendada en adultos es de 5 mg tres veces al da (15 mg)
por va oral o bien la inhalacin de 400 mg cada cuatro a seis horas. En nios la
dosis se establece de 0.05 a 0.075 mg/kg (5 mg) por va oral o bien de 200 a 400
mg cada cuatro a seis horas (2.4 mg); no obstante, no se tienen bien establecidas
las dosis por esta va en los pacientes peditricos (figura 259).
Formoterol
Es un agonista b2 adrenrgico que contiene un tomo de nitrgeno en el segundo
carbono del anillo bencnico altamente selectivo y con accin broncodilatadora
prolongada (12 h). Entre sus beneficios se encuentra que brinda gran mejora en
HOCH2
OH
CH3
CH
CH2
NH
CH
CH3
CH3
340
(Captulo 25)
HOCH2
OH
CH3
N
CH
OH
CH2
NH
CH
CH3
CH3
la funcin pulmonar, adems de que tiene una vida media larga y sus efectos inician desde los primeros minutos (figura 2510).
Se ha visto que la respuesta broncodilatadora se establece en mejor proporcin
con dosis de 24 mg. Los diversos estudios concluyen que este frmaco brinda una
mejor funcin pulmonar, un mejor control de los sntomas y un menor uso de medicamentos de rescate. La dosis promedio es de 12 mg cada 12 h, con una presentacin de los efectos a los 10 o 15 min.
Salmeterol
Es un b2 adrenrgico altamente selectivo de accin prolongada, aunque muestra
la desventaja de retardo en su inicio de accin (30 a 48 min), por lo que no se recomienda para el tratamiento de rescate; este frmaco otorga una respuesta mxima
a los 180 min, con una duracin de 12 h. La dosis recomendada es de 50 a 100 mg
(figura 2511).
Tulobuterol
Este b2 adrenrgico transdrmico, que muestra liberacin durante 24 h, fue desarrollado en Japn (figura 2512).
Se ha reportado su utilidad como tratamiento adyuvante tras el uso de esteroides inhalados, demostrando mejora del flujo espiratorio pico, disminucin de la
hiperreactividad bronquial y reduccin del porcentaje de eosinfilos.
O
H
C
OH
NH
OH
CH
CH2
NH
CH
CH2
OCH2
Agonistas b adrenrgicos
HOCH2
OH
341
OH
CH
CH2
NH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
Indacaterol
Es un broncodilatador inhalado de reciente desarrollo que se encuentra en fase
III de estudio. Tiene un efecto de duracin de 24 h y se utiliza en dosis de 400 a
800 mg, con un efecto de eliminacin de hasta 30 h (figura 2513).
Muestra sus efectos sobre los receptores b 1 y 2. En un estudio realizado con
dosis de 600 a 2 000 mg se demostr una gran capacidad de absorcin e inicio de
accin (5 min) con pico a los 15 min tras su administracin, as como un adecuado
perfil de seguridad.
Dado que an se encuentra en estudio, se espera incluso conocer los tipos de
presentaciones en las cuales se va a comercializar; sin embargo, se sugiere la presentacin de polvo seco en dosis de 150 a 300 mg cada 24 h.
N
H
OH
Figura 2512. Tulobuterol.
342
(Captulo 25)
OH
H
N
HN
HO
La administracin por va oral no es ptima, ya que la dosis se limita a los efectos colaterales; as, se tiene que la terbutalina y el salbutamol muestran una absorcin de 25 a 80% con una biodisponibilidad de 7 a 26%, por lo que requieren mayor dosis, y un retraso en su accin (dos horas).
La va parenteral es ideal para el suministro de epinefrina, ya que se observa
una respuesta broncodilatadora en cinco minutos y una duracin de hasta tres o
cuatro horas; muestra una efectividad similar a la de la va inhalada utilizada con
otros broncodilatadores, por lo que esta va es cada vez menos utilizada para el
tratamiento del asma, adems de que se presentan efectos sistmicos agregados
tras utilizar esta va de administracin.
La va inhalada (aerosol) resulta ser rpida, con un mayor rango entre la broncodilatacin y la aparicin de efectos adversos. Se reporta 75% de broncodilatacin dentro de los primeros cinco minutos. Los sistemas de inhalacin tipo jet son
menos eficientes que los de dosis medida (MDI); por otro lado, los sistemas de
nebulizacin tampoco han mostrado mayor beneficio que los de MDI, ya que hasta
dos tercios del medicamento se pueden eliminar en el medio durante la espiracin.
Es importante mencionar que tras indicar un MDI se debe agitar el cartucho,
colocar la boquilla a 4 cm de la boca abierta y posteriormente espirar por completo y accionar el dispositivo cuando se est inhalando de forma lenta y profunda
(cinco a seis segundos), con el posterior mantenimiento de la respiracin en completa inspiracin durante 10 seg.
Agonistas b adrenrgicos
343
adems de que aumentan la secrecin de iones y agua; tambin protegen al epitelio respiratorio contra las bacterias.
Otras acciones ejercidas por este grupo farmacolgico incluyen la supresin
de la permeabilidad microvascular y la inhibicin de la neurotransmisin colinrgica.
Sus efectos antiinflamatorios se relacionan al inhibir la liberacin de mediadores de basfilos y clulas cebadas, as como al bloquear la funcin de eosinfilos,
macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos T y clulas epiteliales bronquiales.
Se ha demostrado que in vitro inhiben la produccin de interleucina (IL) 12
de los monocitos y las clulas dendrticas, adems de que acrecientan la liberacin de tromboxano B2 (TBX2), redimido por los macrfagos alveolares.
Por otro lado, se ha visto que el formoterol disminuye la produccin del GM
CSF, pero incrementa la liberacin de IL8 de las clulas epiteliales bronquiales,
mientras que el salmeterol bloquea la liberacin de leucotrienos C4 y D4 y prostaglandinas D2, as como la liberacin del factor de necrosis tumoral alfa de las clulas cebadas.
EFECTOS ADVERSOS
El principal efecto adverso es el temblor, condicionado por la estimulacin indirecta de los receptores b2 adrenrgicos del msculo esqueltico; sin embargo,
ste disminuye significativamente despus de dos semanas de terapia continua.
Temblor
Aumento de la frecuencia cardiaca
Palpitaciones
Prolongacin del segmento QT (arritmias)
Isquemia miocrdica
Hipoxia transitoria
Hiperglucemia
Hipomagnesemia
Estimulacin del sistema nervioso central
(crisis convulsivas)
No atribuibles a su accin
farmacolgica
S Broncoconstriccin paradjica
S Disminucin de la respuesta broncodilatadora
344
(Captulo 25)
Otros efectos adversos se relacionan con la actividad farmacolgica y con factores no atribuibles a la misma (cuadro 251).
CONCLUSIONES
Los broncodilatadores b2 agonistas son anlogos de las catecolaminas que tienen
una gran utilidad en la mejora de la funcin pulmonar gracias a su efecto broncodilatador. Desde hace mucho tiempo se han utilizado para dicho fin y, gracias a
los cambios realizados en su composicin qumica, actualmente se cuenta con un
mejor perfil de seguridad y un efecto broncodilatador ms prolongado. Todo ello
los convierte en la piedra angular en el manejo de las exacerbaciones del asma
y tambin en el control crnico de dicho padecimiento, as como de la neumopata crnica.
REFERENCIAS
1. Hardman G, Hardman G: Las bases farmacolgicas de la teraputica. 10 ed. McGraw
Hill, 2003.
2. Salpeter SR: Chest 2004;125(6):23092321.
3. Soichiro H: Effects of the addition of beta2agonist tulobuterol patches to inhaled corticosteroid in patients with asthma. Allergol Int 2009;58(4):509518.
4. Kai MB, Jutta B: Core Evidence 2009;4:3741.
5. Papi A: Rescue treatment in asthma: more than asneeded bronchodilation. Chest 2009;
135:16281633.
6. Sindi A: Antiinflammatory effects of longacting b2agonists in patients with asthma: a
systematic review and metaanalysis. Chest 2009;136:145154.
7. Malcolm RS: Safety of longacting bagonists: are new data really required? Chest 2009;
136:604607.
26
Antileucotrienos
Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jimnez Saab
INTRODUCCIN
Los cisteinilleucotrienos desempean una importante funcin en los mecanismos de inflamacin y remodelacin, sobre todo a nivel de la va area en pacientes asmticos.1 Durante un tiempo se postul que la sustancia de reaccin lenta
de la anafilaxia (SRLA) intervena en la broncoconstriccin caracterstica del
asma.2 Sin embargo, en 1978 Samuelsson, Hammarstrom y Murphy demostraron
que la SRLA no era uno solo, sino varios compuestos derivados del metabolismo del cido araquidnico, conocidos en conjunto como leucotrienos C4, D4 y
E4 o cisteinilleucotrienos.2,3 El nombre proviene de su identificacin inicial en
los leucocitos y de la presencia de cistena en su molcula, la cual contiene tres
enlaces dobles en serie (trieno).2
Los leucotrienos son el resultado de la hidrlisis intracelular de los fosfolpidos de membrana de las clulas inflamatorias. La fosfolipasa citoslica activada
cataliza la produccin de cido araquidnico, el cual es convertido por la lipooxigenasa en leucotrieno A4 (LTA4) y subsecuentemente en leucotrieno B4, el cual
no tiene actividad broncoconstrictora directa. En ciertas clulas inflamatorias los
LTA4 son convertidos en cisteinilleucotrienos (cysLT) LTC4 y a su vez en
LTD4, para que finalmente sean LTE4 despus del transporte extracelular.1 Estas
sustancias tienen diversos efectos en el organismo; contribuyen a la respuesta inflamatoria, la contraccin del msculo liso, la desgranulacin, la agregacin y la
quimiotaxis de neutrfilos; asimismo, aumentan la permeabilidad vascular y
contribuyen a la remodelacin del msculo liso, especialmente de la va area.1,4
345
346
(Captulo 26)
ANTILEUCOTRIENOS Y ASMA
Los antileucotrienos han demostrado mejora de la funcin respiratoria, disminucin de la necesidad de frmacos de rescate, mejora de los sntomas del asma y
reduccin de la frecuencia de las crisis y de las dosis de corticoides inhalados en
el tratamiento de fondo.5
Asimismo, se ha demostrado su utilidad para prevenir el asma desencadenada
por la inhalacin de antgenos cuando aquellos son administrados antes de la exposicin.6,7 Una de las utilidades de los antileucotrienos se reconoce actualmente
en el asma inducida por AspirinaR. Se sabe que los cisteinilleucotrienos tienen
un papel primario en la patognesis del asma inducida por AspirinaR6,8,9 y que
los antileucotrienos han sido efectivos aun en asma grave.6,10
Los antagonistas disponibles en la actualidad son los que se dirigen contra el
nico receptor que se ha demostrado que desempea un papel importante en el
asma: el CystLT1; actan por va competitiva e incluyen el zafirlukast, el montelukast y el pranlukast.1113 Entre los inhibidores directos de la 5lipooxigenasa,
est el zileutn en dosis de 800 mg.11,14
El montelukast es un antagonista del receptor tipo I de los cisteinilleucotrienos (C4, D4 y E4), potentes mediadores de la inflamacin que permiten un aumento de la permeabilidad microvascular, quimiotaxis de clulas inflamatorias,
hipersecrecin mucosa, estimulacin neuronal y contraccin y proliferacin de
msculo liso bronquial.6,15 El montelukast es til en el tratamiento de los pacientes con asma moderada y severa; como tratamiento adicional a los corticoides y
b2 agonistas de larga duracin inhalados ha demostrado utilidad en el asma inducida por el ejercicio, mejorando la cada del volumen espiratorio forzado en un
segundo tras el mismo y la autopercepcin de control de la enfermedad.4,6,16
El zafirlukast es eficaz en el tratamiento del asma moderada y severa persistente. Adems, ayuda a disminuir las dosis de esteroides e incluso a suspenderlos
en el caso de los pacientes asmticos que dependen de esteroides. En un estudio
realizado por Naranjo y col., que incluy a 103 pacientes de 15 a 50 aos de edad
con asma moderada y severa persistente que acudieron a consulta de alergologa
en el periodo comprendido entre marzo de 2004 y febrero de 2005, se encontr
que el zafirlukast es un medicamento bien tolerado y que no produjo reacciones
adversas graves, como el sndrome de ChurgStrauss, reportado en investigaciones similares.11
Los pacientes que continan con sntomas de asma a pesar de la administracin regular de corticosteroides inhalados representan un reto para el tratamiento.
No est claro si en estos pacientes el tratamiento adicional con un broncodilatador
inhalado de accin prolongada (formoterol o salmeterol) proporcionara algn
beneficio adicional, en comparacin con el tratamiento adicional de un agente
oral antileucotrieno (zafirlukast o montelukast).
Antileucotrienos
347
348
(Captulo 26)
ANTILEUCOTRIENOS Y RINITIS
Hasta 71% de los asmticos atendidos en las consultas de neumologa tienen rinitis. Estos pacientes son ms jvenes y presentan un asma ms leve que los asmticos sin rinitis. Por otro lado, la atopia se relaciona con el asma asociada a rinitis.
El tratamiento de la rinitis tiende a mejorar la funcin pulmonar. Estos hallazgos
indican la necesidad de estudiar y tratar toda la va respiratoria de forma integral.25
Por su alta prevalencia, la rinitis alrgica tambin es un problema de salud en
Amrica Latina. El International Study of Asthma and Allergy in Childhood
(ISAAC) ha proporcionado informacin valiosa en este sentido.26,27
En la mayor parte de los pases latinoamericanos se dispone de todas las opciones farmacolgicas recomendadas en las guas de la Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), por lo que se pueden prescribir los mejores tratamientos.26
Cuando los pacientes con rinitis alrgica se someten a desafos de provocacin
nasal con alergenos aumentan sus concentraciones de cisteinilleucotrienos;2831
dichas concentraciones se encuentran en las secreciones nasales despus de cinco
minutos y persisten hasta 30 min despus.28,32,33 Este efecto tambin se ha comprobado en las fases temprana y tarda de la respuesta alrgica. La concentracin
de 5lipooxigenasa, protenas activadoras de 5lipooxigenasa y LTC4 sintasa
permanece elevada en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alrgica.28,3236
El desafo nasal con LTD4 incrementa el flujo sanguneo y la resistencia nasal
despus de algunos minutos de su aplicacin (pico mximo a los ocho minutos),
pero no la secrecin nasal, la comezn o los estornudos.28,39 Okuda y su grupo
demostraron que la duracin de la resistencia nasal es similar a la provocada por
el desafo antignico.28,37,38,40
Diversos autores han detectado receptores de CysLT1 en los eosinfilos, las
clulas cebadas, los macrfagos, los neutrfilos y las clulas endoteliales vasculares de la mucosa nasal.28,37,38,41
Se ha observado que el pranlukast (un inhibidor de CysLT1) se enlaza a receptores en el cornete inferior, cuyos sitios de unin se localizan en el endotelio vascu-
Antileucotrienos
349
lar y las clulas intersticiales.42 Esto indica que los antagonistas de CysLT1 permanecen en el lecho vascular y los leucocitos infiltrantes (clulas cebadas,
eosinfilos y macrfagos).37,38 Se ha comprobado que el zafirlukast disminuye
la resistencia nasal en 68% de los pacientes con rinitis alrgica estacional28,43 y
la congestin nasal en individuos con alergia a los gatos.28,44 El antagonista de
CysLT1 ms prescrito es el montelukast, ya que es fcil de aplicar, inocuo y su
rgimen incluye una sola toma al da; reduce los sntomas nasales durante el da
(congestin, rinorrea, prurito y estornudos), los oculares diurnos, los sntomas
nocturnos (dificultad para dormir, despertares nocturnos frecuentes y congestin
nasal al despertar) y la eosinofilia perifrica;28,45,46 adems, mejora los parmetros
de calidad de vida con base en los cuestionarios validados de rinoconjuntivitis.28
Meltzer y col. sealan que cuando la rinitis alrgica estacional se trata con
montelukast y loratadina se generan efectos inhibitorios ms potentes que con un
solo medicamento.28,47
En pacientes con rinitis alrgica persistente la combinacin de montelukast y
desloratadina, o levocetirizina, demostr mayor eficacia que la monoterapia.28,48
En un estudio que incluy a 60 pacientes con rinitis alrgica, entre 18 y 35 aos
de edad, que se agruparon aleatoriamente para recibir placebo, montelukast solo,
cetirizina sola o montelukast y cetirizina combinados seis semanas antes y seis
semanas despus del comienzo de la estacin del polen de csped, se concluy
que el tratamiento combinado del antihistamnico y el antileucotrieno iniciado
seis semanas antes de la estacin de polen es eficaz, dado que previene los sntomas de rinitis alrgica y reduce la inflamacin alrgica en la mucosa nasal durante
la exposicin al alergeno natural.49 Los antagonistas de receptores de CysLT1
y antihistamnicos fueron ms efectivos que los corticosteroides intranasales en
el tratamiento de la rinitis alrgica.28,5053,55
Diversos estudios muestran que el montelukast es efectivo en el tratamiento de la
otitis media aguda, ya que disminuye la duracin del proceso exudativo.56 Tambin
reduce mucho ms rpido la otitis media con derrame en pacientes tratados con budesonida intranasal ms montelukast, en comparacin con budesonida sola.57 Se
han detectado elevadas concentraciones de receptores CysLT1 y 2 en el tejido
adenoideo; sin embargo, el montelukast disminuye el tamao adenoideo y mejora la calidad de respiracin al dormir en nios con sndrome de apnea obstructiva
leve.58 Los antileucotrienos son efectivos en pacientes con poliposis nasal.59
ANTILEUCOTRIENOS EN URTICARIA
CRNICA IDIOPTICA Y DERMATITIS ATPICA
La histamina desempea un papel fundamental en la reaccin inflamatoria inmediata y tarda, junto con los leucotrienos, que son realmente protagnicos en la
350
(Captulo 26)
urticaria crnica idioptica.6062 Otras clulas inflamatorias, que incluyen linfocitos y neutrfilos, tambin estn implicadas en la reaccin inflamatoria de tipo
tardo.60,63
Los pacientes que no reaccionan al tratamiento convencional, que incluye antihistamnicos, requieren otras modalidades teraputicas, como los antagonistas
del receptor de leucotrienos, que han demostrado disminucin de las lesiones, en
comparacin con el placebo.60,64
El montelukast y el zafirlukast son agentes peptdicos activos por va oral, altamente competitivos como antagonistas selectivos de los receptores de leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. A menudo se prescriben en casos de asma y dermatitis
atpica; la experiencia en urticaria crnica es escasa.60,65
La combinacin de antileucotrieno y desloratadina es una buena alternativa de
tratamiento como ahorrador de esteroides antes de considerar el uso de inmunosupresores, como se describe en la bibliografa.60
En funcin de la relacin entre asma y dermatitis atpica, y la reciente incorporacin de los antileucotrienos para el tratamiento del asma, se ha sugerido un posible papel de estos frmacos en la dermatitis atpica. Se ha descrito el uso beneficioso del zafirlukast en un trabajo con un reducido nmero de pacientes sin un
grupo control de placebo.66,67
Dosis
Los medicamentos antagonistas de CysLT1 incluyen el montelukast, el zafirlukast y el pranlukast (los tres estn disponibles en Mxico).28,38,6875
El zileutn inhibe la funcin de la 5lipooxigenasa y bloquea la produccin
de CysLT y LTB4, pero no se encuentra disponible en Mxico. Este frmaco inhibe la produccin endgena de leucotrienos en 26 a 86% de los casos; sin embargo, su prescripcin es limitada, ya que se requiere vigilar las concentraciones de
enzimas hepticas y administrarlo cuatro veces al da.28 Se administra por va oral
en nios mayores de 12 aos de edad y adultos en dosis de 600 mg cada seis horas;
se contraindica en los pacientes con enfermedad heptica.1,76
Se encuentra disponible la presentacin de liberacin prolongada, recientemente aprobada por la Food and Drug Administration de EUA. El dao heptico
producido por el zileutn se relaciona con efectos txicos, pero no inhibe la 5lipooxigenasa.28
El zafirlukast reduce el nmero de basfilos, la produccin de histamina y superxidos por parte de los macrfagos alveolares, as como de eosinfilos. Se administra por va oral, en dosis de 20 a 40 mg cada 12 h/da a partir de los 12 aos
de edad, con ajuste de las dosis de 50 a 60% en los pacientes con hepatopata.1,77
Se indica en pacientes con asma moderada y generada por el ejercicio.1
Antileucotrienos
351
REFERENCIAS
1. Vzquez GRE, Huerta LJ, Pedroza MA: Antileucotrienos, revisin de la literatura. Alerg
Asma Inmunol Peditr 2005;14(2):5659.
2. Snchez BM: Rol de los cisteinilleucotrienos en la patognesis del asma. Arch Ven Puer
Pediatr 2001;64(1):5660.
3. Murphy RE, Hammarstrn S, Samuelsson B: Leukotriene C. A slow reacting substance
from murine mastocytoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:42754279.
4. Leff JA, Busse WW: Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of
mild asthma and exerciseinduced bronchoconstriction. N Engl J Med 1998;339:147152.
5. Naberan T, Martnez GA, Mendia JL: Reflexiones sobre antileucotrienos. Aten Primaria
2002;29(6):356358.
6. Rodrguez BI: Utilidad de montelukast en asma moderada y severa. Neumosur 2004;16(2):
139145.
7. Samuelsson B, Dahlen SE, Lindgren JA, Rouzer CA, Serhan CN: Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science 1987;237:11711176.
8. Barnes NC, Kuitert LM: Drugs affecting the leukotriene pathway in asthma. Br J Clin
Pract 1995;49:262266.
9. Szczcklik A: Aspirininduced asthma as a viral disease. Clin Allergy 1988;18:1520.
10. Dahln SE, Malmstrom K et al.: Improvement of asthma in Aspirinintolerant patients by
montelukast (MK0476), a potent and specific CYSLT1 receptor antagonist: correlations
with patients baseline characteristics. Eur Respir J 1997;10(Suppl 25):419S, 2714.
352
(Captulo 26)
11. Naranjo RM, Olivares EM, guila de la Coba R: Tratamiento de pacientes asmticos con
zafirlukast. Rev Alergia Mx 2007;54(1):36.
12. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, Montelukast Study Group: Montelukast for chronic asthma in 6 to 14 yearold children. A randomized doubleblind trial. JAMA 1998;279(15):
11811186.
13. Speel SL: Leukotriene in asthma. The potential therapeutic role of leukotriene agents. Arch
Intern Med 1996;156:21812189.
14. Israel E, Morris M, Cohn J, Dube L, Drazen JM, for the Zileuton Clinical Trial Group:
Effect of treatment with zileuton, a 5lipooxigenase inhibitor in patients with asthma. JAMA
1996;275:931993.
15. Lipworth BJ: Leukotrienereceptor antagonist. Lancet 1999;353:5762.
16. Kemp JP, Dockhorn RJ et al.: Montelukast once daily inhibits exerciseinduced bronchoconstriction in 6 to 14 yearold children with asthma. J Pediatr 1998;133:424428.
17. Ram FSF, Cates CJ, Ducharme FM: Agonistas beta2 de accin prolongada versus antileucotrienos como tratamiento adicional a los corticosteroides inhalados para el asma crnica. En: La Biblioteca Cochrane Plus. 2006;1.
18. Ng D, Di Salvio F, Hicks G: Agentes antileucotrienos comparados con corticosteroides inhalados para el tratamiento del asma recurrente y/o crnica en adultos y nios (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus. 2008;2.
19. Arenas LD: Tratamiento del asma. Neumol Cir Trax 2009;68(S2):S149S162.
20. Ducharme FM: Inhaled glucocorticoids versus leukotriene receptor antagonists as single
agent asthma treatment: systematic review of current evidence. Br Med J 2003;326(7390):
621.
21. Dal Negro R, Piskorz P, Vives R, Guilera M, Sazonov KV et al.: Healthcare utilization
and costs associated with adding montelukast to current therapy in patients with mild to moderate asthma and comorbid allergic rhinitis: PRAACTICAL Study. Pharmacoeconomics
2007;25(8):665676.
22. Borderias L, Mincewicz G, Paggiaro PL, Guilera M, Sazonov KV et al.: Asthma control
in patients with asthma and allergic rhinitis receiving addon montelukast therapy for 12
months: a retrospective observational study. Curr Med Res Opin 2007;23(4):721730.
23. Sala FJ, Pereiro Alonso ME, Salas AC: Tratamiento del asma con antileucotrienos y sndrome de ChurgStrauss. Arch Bronconeumol 2001;37:4850.
24. Daren L, Knoell, Pharm D, Lucas J, Allen JN: ChurgStrauss syndrome associated with
zafirlukast. Chest 1998;114:332334.
25. Castillo Vizuete JA, Mullol Miret J: Comorbilidad de rinitis y asma en Espaa (estudio
RINAIR). Arch Bronconeumol 2008;44(1):597603.
26. Baena Cagnani CE, Sol D: Actualizacin de rinitis alrgica y su impacto en el asma
(ARIA 2008). La perspectiva latinoamericana. Rev Alergia Mx 2009;56(2):5663.
27. International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC). http://isaac.auckland.ac.
nz/phaseone/results/results.htlm>.
28. Sacre Hazouri JA: Antagonistas de leucotrienos en el tratamiento de la rinitis alrgica y
enfermedades concomitantes. Rev Alergia Mx 2008;55(4):164175.
29. Rovati GE, Capra V: Cysteinylleukotriene receptors and cellular signals. Sci World J
2007;7:13751392.
30. Figueroa DJ, Breyer R, Defoe S, Kargman S et al.: Expression of the cysteinyl leukotriene 1 receptor in normal human lung and peripheral blood leukocytes. Am J Respir Crit
Care Med 2001;163:226233.
31. Mita H, Hasegawa M, Saito H, Akiyama K: Levels of cysteinyl leukotriene receptor
Antileucotrienos
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
353
mRNA in human peripheral leukocytes: significantly higher expression of cysteinyl leukotriene 2 mRNA in eosinophils. Clin Exp Allergy 2001;31:17141723.
Miadonna A, Tedeschi A, Leggieri E, Lorini M et al.: Behavior and clinical relevance of
histamine and leukotriene C4 and B4 in grass polleninduced rhinitis. Am Rev Respir Dis
1987;136:357362.
Wang D, Clement P, Smitz J, de Waele M, Derde MP: Correlations between complaints,
inflammatory cells and mediator concentrations in nasal secretions after allergen challenge
and during natural allergen exposure. Int Arch Allergy Immunol 1995;106:278285.
Shirasaki H, Asakura K, Kojima T, Osma S, Kataura A: The roles of histamine, leukotriene C4 and bradykinin on nasal vascular permeability in experimental nasal allergy of
Guinea pigs. Rhinology 1992;30:4148.
Figueroa DJ, Borish L, Baramki D, Philip G et al.: Expression of cysteinyl leukotriene
synthetic and signaling proteins in inflammatory cells in active seasonal allergic rhinitis.
Clin Exp Allergy 2003;33:13801388.
Bisgaard H, Olsson P, Bende M: Effect of leukotriene D4 on nasal mucosal blood flow,
nasal airway resistance and nasal secretion in humans. Clin Allergy 1986;16:289297.
Peters GM, Henderson WR: Mechanisms of disease: leukotrienes. N Engl J Med 2007;
357:18411854.
Shirasaki H: Cysteinyl leukotriene receptor CysLT1 as a novel therapeutic target for allergic rhinitis treatment. Expert Opin Ther Targets 2008;12(4):415423.
Okuda M, Watase T, Mezawa A, Liu CM: The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis.
Ann Allergy 1988;60:537540.
Narita S, Asakura K, Shirasaki H, Kataura A: Effects of a cysteinyl leukotriene antagonist, ONO1078 (pranlukast), on total airway resistance after antigen challenge in sensitized Guinea pigs. Inflamm Res 1997;46:143146.
Funk CD: Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science 2001;
294:18711875.
Hisamatsu K, Nakajima M: Pranlukast protects leukotriene C4 and D4induced ephitelial cell impairment of the nasal mucosa in vitro. Life Sci 2000;67:27672773.
Phiptanakul W, Eggleston PA, Conover Walker MK, Kesavanathan J et al.: A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial of the effect of zafirlukast on upper and lower
respiratory response to cat challenge. J Allergy Clin Immunol 2000;105:704710.
Lynch KR, ONeill GP, Liu Q, Im DS et al.: Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor. Nature 1999;399:789793.
Nayak AS, Philip G, Lu S, Malice M et al.: Efficacy and tolerability of montelukast alone
or in combination with loratadine in seasonal allergic rhinitis: a multicenter, randomized
doubleblind, placebocontrolled trial performed in the fall. Ann Allergy Asthma Immunol
2002;88:592600.
Donnelly AL, Glass M, Minkwitz MC, Casale TB: The leukotriene D4receptor antagonist, ICI 204,219, relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis. Am J Respir Crit
Care Med 1995;151:17341739.
Philip G, Malmstrom K, Hampel FC, Weinstein SF et al.: Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, doubleblind, placebocontrolled trial performed in
the spring. Clin Exp Allergy 2002;32:10201028.
Wilson AM, Orr LC, Sims EJ, Lipworrth BJ: Effects of monotherapy with intranasal
corticosteroids or combined oral histamine and leukotriene receptor antagonists in seasonal
allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2001;31:6168.
Kurowski M, Kuna P, Grski P: Montelukast ms cetirizina en el tratamiento profilctico
354
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
(Captulo 26)
Antileucotrienos
355
68. Sacre HJA, Escalante DA, Galindo RG, Cerino JR et al.: Lineamientos del Colegio Mexicano de Inmunologa Clnica y Alergia para el diagnstico y tratamiento de la rinitis alrgica. Rev Alergia Mex 2006;53(Supl 1):1942.
69. Sacre HJA, Escalante DA, Sienra MJJ: Rinitis alrgica. Libro 2. SAM. Sistema de Actualizacin Mdica en Alergia Peditrica, 2004.
70. Obata T, Nanbu F, Kitagawa T et al.: ONO1078: an antagonist of leukotrienes. Adv
Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1987;17A:540543.
71. Capra V, Ambrosio M, Riccioni G, Rovati GE et al.: Cysteinyl leukotriene receptor antagonists: present situation and future opportunities. Curr Med Chem 2006:13:32133226.
72. Ravasi S, Capra V, Panigalli T, Rovati GE, Nicosia S: Pharmacologic differences among
CysLT receptor antagonists with respect to LTC4 and LTD4 in human lung parenchyma.
Biochem Pharmacol 2002;63:15371546.
73. Labat C, Ortiz JL, Norel X, Gorenne I et al.: A second cysteinyl leukotriene receptor human lung. J Pharmacol Exp Ther 1992;263:800805.
74. Walden SM, Proud D, Bascom R, Lichtenstein LM et al.: Experimentallyinduced nasal
allergic responses. J Allergy Clin Immunol 1988;81(5 Pt 2):940949.
75. Miadonna A, Tedeschi A, Leggieri E, Lorini M et al.: Behavior and clinical relevance of
histamine and leukotriene C4 and B4 in grass polleninduced rhinitis. Am Rev Respir Dis
1987;136:357362.
76. Awni WN: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zileuton after oral administration
of single and multipledose regimens of zileuton 600 mg in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 1995;29(2):2233.
77. Dekhuijzen R, Koopmans PP: Pharmacokinetic profile of zafirlukast. Clinical Pharmacokinet 2002;41(2):105114.
78. Holgate ST, Golden MP, Panettieri RA, Henderson WR: Roles of cysteinyl leukotrienes
in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling. 2003;111(1).
79. Reiss TF, Knorr B, Malmstrom K, Noonan G: Clinical efficacy of montelukast in adults
and children. Clin Exp Allergy Rev 2001;1(3):264273.
80. Sampson AP, Pizzichini E, Bisagaad H: Effects of cysteinyl leukotrienes and leukotriene
receptor antagonists on markers of inflammation. J Allergy Clin Immunol 2003;111.
81. Brocks DR: The single and multiple dose pharmacokinetics of pranlukast in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1996;51(34):303308.
82. Brocks SE: The pharmacokinetics of pranlukast in healthy young and elderly subjects. Int
J Clin Pharmacol Ther 1996;34(9):375379.
356
(Captulo 26)
27
Cromoln y nedocromil
Germn Vargas Ayala
CROMOLN
El cromoln (o cromoglicato disdico) es una sustancia obtenida de un relajante
del msculo liso, conocida como khellin o cido 2carboxilo, constituida por dos
anillos de cromona y dos grupos carboxlicos fuertemente unidos por una cadena
flexible. Es una sal disdica altamente ionizada, soluble en agua con un pK de
2, por lo que es prcticamente insoluble en lpidos.2
Su absorcin gastrointestinal es muy escasa (1%), por lo que se administra en
forma de aerosol para la afecciones del rbol bronquial y tpicamente en conjuntivas o por va nasal para casos de conjuntivitis o rinitis, respectivamente.3
Mecanismo de accin
Los mecanismos de accin propuestos incluyen la va celular y la nerviosa. En
la primera estabiliza la membrana celular evitando la desgranulacin de los mas357
358
(Captulo 27)
Usos clnicos
Asma bronquial
El cromoln es efectivo para disminuir la hiperrespuesta broncoconstrictora en
el paciente asmtico y para la prevencin de la misma. Los estudios comparativos
entre el cromoln y el isoproterenol demostraron la mayor efectividad del cromoln (62%) sobre el isoproterenol (31%), observndose una mejora del volumen
de espiracin forzada en un segundo (FEV1) y la capacidad vital.
La formulacin presurizada del cromoln puede proporcionar de 1 a 5 mg por
disparo, mientras que las cpsulas para inhalacin contienen 20 mg. La cantidad
que se absorbe en el rbol respiratorio es variable y depende de la tcnica inhalatoria empleada, por lo que se recomienda utilizar el polvo seco a travs de un turboinhalador no presurizado que se activa mediante una inspiracin forzada, para
lo cual se requiere que el paciente tenga un flujo espiratorio mximo de 200
L/min. Si los pacientes no tienen esta capacidad, se sugiere emplear mpulas de
solucin acuosa (2 mL) mediante nebulizadores ultrasnicos. Despus de inhalar
20 mg, 1% se absorbe y pasa al torrente circulatorio; ocho minutos despus se
encontr en voluntarios sanos una concentracin de 26 ng/mL, mientras que en
los pacientes con asma se encontraron 15 ng/mL a los 16 min.
La semivida es de 30 a 50 min y la duracin de accin puede ser de seis a ocho
horas. Entre 50 y 80% de la dosis inhalada se deposita en la faringe y es deglutida;
se elimina por las heces sin metabolizar.57
La dosis recomendada es de 20 mg/da repartidos en cuatro aplicaciones durante un periodo no menor de 12 semanas, pero se puede reducir la frecuencia a
tres veces al da en caso de buena respuesta clnica; a los seis meses se puede reducir la frecuencia a dos veces al da.8,9
Hiperactividad bronquial inespecfica
En esta situacin la va respiratoria responde a un estmulo especfico (alergeno)
o no especfico (ejercicio, hiperventilacin, etc.) con una constriccin mayor de
la normal. La administracin de cromoln previo al ejercicio previene el broncoespasmo alrededor de dos horas.
Cromoln y nedocromil
359
Mastocitosis sistmica
Constituye un grupo de desrdenes caracterizados por un incremento patolgico
de clulas mastocticas en diversos tejidos, como la piel, la mdula sea, el intestino, el hgado, el bazo y los ndulos linfoides, donde el cromoln ha demostrado
efectividad, particularmente en los sntomas gastrointestinales. La dosis de empleo es de 400 a 800 mg/da.
360
(Captulo 27)
NEDOCROMIL
Es un compuesto sinttico que pertenece a la quinolena, una molcula de bajo
peso molecular (415.30) con un pK de 0.95 a 1.99. Es un cido dicarboxlico tricclico de la piranoquinolina que pertenece al grupo farmacolgico de los inmunomodificadores. Aunque su estructura qumica es muy diferente a la del cromoln,
el mecanismo de accin es similar.2,3
Mecanismo de accin
Impide la desgranulacin de diferentes clulas (eosinfilos, neutrfilos, basfilos, mastocitos, monocitos, macrfagos y plaquetas), impidiendo la liberacin de
mediadores de la broncoconstriccin, proinflamatorios y quimiotcticos, como
histamina, prostaglandina D2 y sustancias de reaccin lenta de la anafilaxia (leucotrienos LTC4, LTD4, y LTE4).
Estabiliza la membrana al bloquear los canales de calcio, impidiendo la entrada de dicho ion en la clula y la exocitosis de las vesculas; tambin se menciona
que la accin fundamental es la alteracin en la funcin de los canales lentos de
cloro en la membrana celular, lo cual inhibe la activacin celular esta accin
a nivel de los nervios de las vas areas inhibe la tos.4,6
En el caso del asma suprime la respuesta inflamatoria, en la que el epitelio
bronquial asmtico se caracteriza por alteraciones y una inflamacin alrgica
acompaada por descamacin y adelgazamiento del epitelio, depsito de colgeno tipos 3 y 5 por debajo de la membrana basal, activacin de eosinfilos y linfocitos que generan IL4 e IL 5 dando como resultado un incremento de eosinfilos y mastocitos en el lumen bronquial y la liberacin de sustancias mediadoras,
que se acompaan de broncoconstriccin con proliferacin de msculo liso e hipertrofia de las glndulas mucosas.
El nedocromil ha demostrado que inhibe la liberacin de histamina por parte
de los mastocitos y de la b glucuronidasa por parte de los macrfagos; tambin
inhibe la activacin de leucotrieno B4 y de la prostaglandina D2. En trminos generales, previene la migracin de neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y plaquetas, los cuales median la inflamacin de las vas respiratorias.
Carece de actividad antiinflamatoria y broncodilatadora intrnseca, y no acta
sobre los receptores histamnicos, muscarnicos o serotoninrgicos.5,14
Cromoln y nedocromil
361
Farmacocintica
Su absorcin por va oral es mnima, por lo que se debe aplicar mediante forma
inhalada o tpica, como la aplicacin sobre la conjuntiva o la piel; es ineficaz
cuando se administra por va parenteral.
Tras la inhalacin, la mayor parte del medicamento (85%) permanece en la
orofaringe y la trquea, del cual se pierde una parte en la exhalacin o bien al deglutirse; slo la fraccin que accede al rbol bronquial es farmacolgicamente
activa (10%).
Indicaciones
Alteraciones broncopulmonares
Disminuye la hiperreactividad bronquial inespecfica en pacientes atpicos y no
atpicos, as como el broncoespasmo inducido por ejercicio, hiperventilacin,
neblina y dixido de sulfuro.
A diferencia del cromoln, afecta un mayor nmero de clulas cebadas, ya que
es capaz de estabilizar los mastocitos tanto de la mucosa como de la submucosa,
tiene una importante actividad sobre los granulocitos, los macrfagos y los monocitos, y puede disminuir la respuesta asmtica temprana y la tarda inducidas
por alergenos. Mejora significativamente la funcin pulmonar, ya que mejora el
FEV1 y disminuye significativamente las variaciones diurnas del flujo pico (la
variacin diurna del asma se caracteriza por exacerbacin nocturna de los sntomas).8,10
En el Childhood Asthma Management Program (CAMP) se demostr que las
dosis de 8 mg cada 12 h reducen de manera significativa las visitas de los pacientes al servicio de urgencias. En otra revisin, que incluy 4 723 pacientes de 127
estudios, el nedocromil demostr ser mejor que el placebo en la mejora de los
sntomas nocturnos de la tos y el promedio diario del pico de flujo espiratorio
(PEF) y la FEV1; asimismo, disminuy de manera importante la necesidad de
broncodilatadores de rescate, con lo cual mejor el bienestar de los pacientes;
tambin disminuy 50% el empleo de esteroides y 50% las escalas de los sntomas.
Las combinaciones con triamcinolona y montelukast demostraron una mejora de los parmetros clnicos, lo cual no se consigui con el formoterol.3,5
Enfermedades alrgicas oculares
En las conjuntivitis alrgicas estacionales se produce una desgranulacin de los
mastocitos mediada por IgE, que liberan histamina, leucotrienos y citocinas, re-
362
(Captulo 27)
clutndose neutrfilos y eosinfilos, y dando lugar a una reaccin de hipersensibilidad que origina inflamacin conjuntival. El nedocromil en colirio se indica
para el tratamiento de enfermedades oculares alrgicas y es ms eficaz que el cromoln de sodio en la conjuntivitis primaveral; adems, reduce las escalas de sntomas totales, en especial prurito, hiperemia y lagrimeo.
El nedocromil estabiliza los mastocitos e inhibe la liberacin de mediadores
inflamatorios y la activacin y liberacin de mediadores de clulas efectoras; este
mecanismo de accin dual es efectivo para reducir el espectro de sntomas que
se exhiben durante la conjuntivitis alrgica estacional, las concentraciones de
histamina y prostaglandinas en las lgrimas y el nmero de clulas mastocticas
3H4 positivas en las biopsias bulbares.12
Infecciones virales
El nedocromil tiene un efecto significativo sobre los sntomas y la secrecin nasal
en las infecciones por rinovirus, pero no en las infecciones por coronavirus.7
Se encuentra disponible para que el dosificador proporcione 2 mg en cada disparo; para que se obtengan los mejores resultados es importante que el paciente
tenga un flujo espiratorio mximo de 60 a 80%. La dosis recomendada de inicio
es de dos inhalaciones cuatro veces al da, pero despus de varias semanas de
buen control se puede disminuir a dos disparos dos veces al da.
Efectos secundarios
Es un frmaco bien tolerado y de baja toxicidad. Slo 3% de los pacientes pueden
manifestar algn efecto secundario, el cual habitualmente se limita al sitio de
aplicacin.
S Digestivos: nuseas (4%), vmito (1.7%), dispepsia, diarrea, dolor transitorio y trastornos del gusto (12 a 13%) con sabor amargo. Estos factores obligan a suspender el tratamiento en 1% de los casos.
S Neurolgicos: cefalea 6%.
S Respiratorios: irritacin leve de la faringe (5.7%), faringitis, tos (7%), congestin nasal, ronquera y rara vez espasmo bronquial paradjico con sibilancias.
S Alrgicos/dermatolgicos: rara vez se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad con erupciones exantemticas, urticaria, eritema o angioedema.
Cromonas vs. esteroides
Ambos grupos se utilizan en el tratamiento de las enfermedades alrgicas, dado
que su mecanismo de accin es diferente.
Cromoln y nedocromil
363
Las cromonas son efectivas para bloquear la reaccin aguda a los cambios
alrgicos, lo cual no hacen los corticosteroides; sin embargo, ambos bloquean la
reaccin tarda. Ambos grupos se pueden utilizar en el asma crnica en circunstancias similares; en muchos casos de pacientes asmticos que no responden a los
corticosteroides se pueden agregar cromonas, lo cual ofrece un mejor control; esta combinacin es altamente efectiva en la conjuntivitis primaveral. Cuando en
los casos de dermatitis atpica se agrega cromoln sdico en locin tpica para
la piel se obtiene una reduccin significativa del uso de corticosteroides tpicos.
Las cromonas y los corticosteroides no son intercambiables. La combinacin
de los dos grupos de medicamentos en el manejo del asma, la queratoconjuntivitis
primaveral y la dermatitis atpica es complementaria, ms no competitiva. El nedocromil puede disminuir el requerimiento de corticosteroides inhalados.15
CONCLUSIN
El cromoln y el nedocromil son medicamentos nicos, con un perfil teraputico
nico. Son antiinflamatorios no esteroideos capaces de inhibir y prevenir la inflamacin alrgica; su perfil teraputico y su mecanismo de accin parecen ser semejantes; son extremadamente seguros y son considerados categora B en el embarazo, inclusive en la hipertensin inducida por el embarazo y el paciente con
hipertensin arterial sistmica y sndrome metablico.16
REFERENCIAS
1. Balkissoon R: Asthma overview. Prim Care Clin Office Pract 2008;35:4160.
2. Robinson PD: Asthma in childhood. Pediatric Clin N Am 2009;56:191226.
3. Soto M, Baraza C, Muoz LF: Efecto del cromoglicato de sodio sobre la hiperreactividad
bronquial inespecfica. Arch Dom Pediatr 1987;23(2):4346.
4. Sur DK, Scandale S: Treatment of allergic rhinitis. Am Fam Physician 2010;81(12):1440
1446.
5. Krouse JH: Allergic rhinitis current pharmacotherapy. Otolaryngol Clin N Am 2008;41:
347358.
6. Lambert M: Practice for managing allergic rhinitis. Am Fam Phys 2009;80(1):7981.
7. Lehman JM, Lieberman PL: Officebased management of allergic rhinitis in adult. Am
J Med 2007;120:689663.
8. Wasserman SN: Immunopharmacologic profile of nedocromil sodio. Allergy Proc 1995;
16:6771.
9. Kning P: Clinical overview of nedocromil. Allergic Proc 1995;16:7376.
10. Sur DK: Treatment of allergic rhinitis. Am Fam Physician 2010;81(12):14401446.
11. Mossad SB: Treatment of common cold. Br Med J 1998;317:3336.
12. Adkinson: Middletons allergy: principles and practice. 7 ed. Mosby, 2008.
364
(Captulo 27)
13. Melamed J et al.: Efficacy and safety of nedocromil sodium 2% ophthalmic solution b.i.d.
in the treatment of ragweed seasonal allergic conjunctivitis. Allergy Ashtma Proc 2000;21:
235239.
14. Yazid S: Antiallergic cromones inhibit neutrophil recruitment onto vascular endothelium
via annexionA1 mobilization. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30(9):17181724.
15. Daz PO: Tratamiento farmacolgico de la obstruccin bronquial. Bol Esc Med Univ Catlica Chile 1995;24(1):3037.
16. Strunk RC et al.: Longterm budesonide or nedocromil treatment, once discontinued does
not alter the curse of mild to moderate asthma in children and adolescent. J Pediatr 2009;
154:682687.
16. Wallace DV: The diagnosis and management of rhinitis and updated practice parameter.
Ann Allergy 1995;75:543625.
28
Tratamiento antiIgE
Mara Elena Ramrez Del Pozo
INTRODUCCIN
La inmunoglobulina E (IgE) es la molcula clave en las reacciones inmediatas
alrgicas. Fue identificada en 1966, cuando Ishizaka y Johansson confirmaron
que la reagina involucrada en las reacciones anafilcticas era una inmunoglobulina.1,2 Se observa incrementada en la mayor parte de los pacientes alrgicos y en
individuos genticamente predispuestos a la produccin de IgE alergenoespecfica,3 y se encuentra unida a su receptor de alta afinidad, Fce RI, que se expresa
en la superficie de las clulas inflamatorias, incluidas las clulas cebadas, los basfilos y las clulas dendrticas.4 Los alergenos se unen a la porcin Fab de la molcula de IgE. La unin de dos molculas de IgE adyacentes en la superficie de
clulas efectoras inicia seales intracelulares que resultan en la liberacin de mediadores preformados y rpidamente sintetizados, dando como resultado una
reaccin de hipersensibilidad tipo I, que es la reaccin central en la patognesis
de las reacciones alrgicas5 (figura 281).
Existen mltiples medicamentos enfocados en el tratamiento de las enfermedades alrgicas, cuya fisiopatologa condiciona manifestaciones crnicas; entre
ellos se incluyen los que bloquean los efectos de los mediadores liberados, como
son los modificadores de leucotrienos y antihistamnicos, y los corticosteroides,
que reducen las consecuencias de la activacin de la cascada inflamatoria; sin
embargo, en algunos casos no es suficiente para el buen control de las patologas
alrgicas, por lo que recientemente se han desarrollado medicamentos dedicados
a bloquear principalmente la IgE, que es la orquestadora en las reacciones de hi365
366
(Captulo 28)
Porcin Fab2
Inmunoglobulina E
a2
Ce3
a1
Porcin Fc
Membrana celular
VH
VL
a
g g
MECANISMO DE ACCIN
Propiedades farmacodinmicas
El omalizumab se une al dominio C3 de la molcula de IgE libre, previniendo su
unin a las clulas efectoras. Al formar un complejo inmunitario, tras su unin
con la IgE, es eliminado (aclarado) subsecuentemente por el sistema reticuloendotelial. El resultado de la inhibicin de la unin de IgE al receptor de alta afinidad Fce RI en la superficie de las clulas cebadas y los basfilos es la limitacin
de la respuesta alrgica por reduccin de la liberacin de sus mediadores inflamatorios, como leucotrienos, citocinas e histamina7 (figura 282).
Adems de la reduccin progresiva de los niveles de IgE unida en suero, que
disminuye 99% dos horas despus de su administracin,8 se ha observado una reduccin de la expresin del receptor de alta afinidad Fce RI. Es as como tras la
administracin durante 12 semanas se observa una reduccin del receptor de 97%
en pacientes con niveles de IgE mayores de lo normal.9
Entre las condiciones que se suscitan tras la administracin de este medicamento est el incremento de los niveles totales de IgE,10 el cual se atribuye a la
Tratamiento antiIgE
367
Inmunoglobulina E
C3
AntiIgE
Omalizumab
Regin
Ce3
Propiedades farmacocinticas
La biodisponibilidad de la administracin de omalizumab subcutneo es de aproximadamente 62%, el cual es absorbido lentamente, con un pico mximo de concentracin siete u ocho das despus de la administracin. El aparente volumen
de distribucin del omalizumab es de 78 " 32 mL/kg, con una vida media de
aproximadamente 26 das y un aclaramiento de 2.4 mL/kg/da.11,12
Los datos obtenidos en estudios previos indican que no se requiere ajustar la
dosis en los adolescentes ni los adultos mayores, y que no existe diferencia en
cuanto a la raza o el sexo. No se tienen datos acerca de su administracin en pacientes con insuficiencia renal o heptica ni se han observado interacciones medicamentosas.11
368
(Captulo 28)
Cuadro 281. Dosis de omalizumab de acuerdo con los niveles de IgE y el peso
Peso corporal (kg)
IgE basal
(IU/mL)
20 a 30
> 30
a 40
> 40
a 50
> 50
a 60
> 60
a 70
> 70
a 80
> 80
a 90
> 90
a 150
150
150
150
300
300
300
450
450
450
600
600
600
750
150
150
300
300
450
450
450
600
600
750
750
150
300
300
450
450
600
600
750
750
150
300
300
450
600
600
750
150
300
450
450
600
750
150
300
450
600
750
150
300
450
600
750
300
450
600
> 30 a 100
> 100 a 200
> 200 a 300
> 300 a 400
> 400 a 500
> 500 a 600
> 600 a 700
> 700 a 800
> 800 a 900
> 900 a 1000
> 1 000 a 1 100
> 1 100 a 1 200
> 1 200 a 1 300
S Dosis v 300 mg cada cuatro semanas: se administra una vez cada cuatro semanas.
S Dosis > 300 mg cada cuatro semanas: se divide en dos dosis iguales, que se administran cada
dos semanas (p. ej., si el total es de 600 mg = 300 mg cada dos semanas).
Dosificacin
La dosis aprobada del frmaco es de 0.016 mg/kg/UI/mL de IgE, los cuales se
asocian con una reduccin de la concentracin basal de IgE cercana a 95%. La
unin del omalizumab a la IgE se relaciona con la formacin de complejos; stos
no activan el complemento y son depurados de la circulacin a travs del sistema
reticuloendotelial.13 Existen tablas de dosificacin de acuerdo con el peso y los
niveles de IgE para su administracin cada dos o cuatro semanas, como se muestra en el cuadro 281.
Tratamiento antiIgE
369
370
(Captulo 28)
Tratamiento antiIgE
371
cinco mostraron efectos poco satisfactorios. Kathen24 report tres pacientes con
dermatitis atpica severa con niveles de IgE total por arriba de 5 000 UI que no
respondieron al tratamiento, suponiendo que los resultados no fueron satisfactorios por los niveles tan elevados de inmunoglobulina.
Alergia a alimentos
La alergia alimentaria se presentan en 6% de los nios menores de tres aos de
edad y en aproximadamente 26% de los adultos.25 En la mayora de los casos los
sntomas se resuelven tras evitar la exposicin al alimento causal; sin embargo,
existe una mortalidad elevada secundaria a la ingesta accidental, con el desarrollo
de choque anafilctico. Se ha sugerido el uso de omalizumab para el tratamiento
de la alergia alimentaria, con el fin de reducir los riesgos de reacciones anafilcticas severas secundarias a alergenos alimentarios; sin embargo, an no se concreta
esta indicacin.
CONCLUSIONES
Tras el desarrollo de esta terapia biolgica, que se une al dominio de la IgE libre
y limita la respuesta alrgica, se ha dado la opcin para un mejor control de los
padecimientos alrgicos que no tienen respuesta satisfactoria tras la terapia convencional. El tratamiento antiIgE resulta ser una herramienta de manejo, principalmente en los pacientes que sufren asma de difcil control y padecimientos atpicos. Hasta ahora ha mostrado un adecuado perfil de seguridad y una buena
respuesta teraputica; sin embargo, el mejor sinodal de este medicamento, como
el de todos, lo ser el tiempo.
REFERENCIAS
1. Ishizaka K, Ishizaka T, Terry WD: Antigenic structure of gammaE globulin and reaginic
antibody. Immunology 1967;99:849858.
2. Johansson SGO, Bennich H: Immunological studies of an atypical immunoglobulin.
Immunology 1967;13:381.
3. Hanelmann: AntiIgE therapy. Clin Allergy Immunol 2008;21:415427.
4. Pate M, Kelly S: Regulation and dysregulation of immunoglobulin E. Clin Molec Allergy
2010;8:3.
5. McGlashan: Releasibility of human basophils. J Immunol Methods 1993;91:605.
6. Shields RW, Werber: Inhibition of allergic reactions with antibodies to IgE. Inf Arch Allergy Immunol 1995;107:308.
7. Soresi S, Togias A: Mechanism of action of antiimmunoglobulin E therapy. Allergy Asthma Proc 2006;27:S15S23.
372
(Captulo 28)
8. Lin H, Boesel K, Griffith D: Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and
Fce RI on basophils. J Allergy Clin Immunol 2004;113:297302.
9. MacGlashan DW Jr, Bochner BS: Downregulation of expression Fce RI on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with antiIgE antibody. J Immunol 1997;
158;14381445.
10. Busse W, Corren J, Lanier BQ: Omalizumab, antiIgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108
(2):184190.
11. European Medicines Agency: Xolair: summary of product characteristics. Diciembre de
2007.
12. Xolair (omalizumab) US prescribing information: Genetech, Inc. Julio de 2007.
13. Puham J et al.: Use of quantitative pharmacology in the development of MaE 1, a high affinity anti IgE monoclonal antibody. AAPS J 110(2):4254430.
14. Ayres JG, Higgins ER: Eficacia y tolerabilidad de la terapia antiinmunoglobulina E en
pacientes con asma alrgica no controlada. Allergy 2004;59:701708.
15. Humbert M, Beasley: Benefits of omalizumab as addon therapy in patients with severe
persistent asthma who inadequately controlled despite best available therapy. INNOVATE.
Allergy 2005;60:309316.
16. Bousquet J, Cabrera P: The effect of treatment with omalizumab, an antiIgE antibody,
on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent
asthma. Allergy 2005;60:302308.
17. Adelroth E, Rak S: Recombinant humanizated anti IgE in birch polleninduced seasonal
allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000;106:253259.
18. Vignola AM, Humbert M: Efficacy and tolerability of antiimmunoglobulin E therapy
with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy 2004;59:709717.
19. Graves M: Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000;105:664672.
20. Kapplan AP, Joseph: Treatment of chronic urticaria with omalizumab. J Allergy Clin
Immunol 2008;122:569573.
21. Novak N, Bielber: Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003;112:252262.
22. Bielber L: Atopic dermatitis. N Engl J Med 2008;358(14):14831493.
23. Belloni B, Ziai M, Lim A et al.: Lowdose antiIgE therapy in patients with atopic eczema
with high serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol 2007;120:12231225.
24. Krathen RA, Hsu S: Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis.
J Am Acad Dermatol 2005;53:338340.
25. Sampson H: Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:540547.
ndice alfabtico
abatacept, 226
aborto espontneo, 284
de repeticin, 285
absceso inflamatorio, 88
acantosis, 67
acatisia, 325
aciclovir, 52
cido
acetilsaliclico, 183, 245, 246
araquidnico, 26, 35, 36, 83, 133,
164, 304, 345
clorhdrico, 58
difenilmetoxiactico, 321
fluorhdrico, 58
fosfatdico, 282
fusdico, 52
glucurnico, 302
retinoico, 303
urodesoxiclico, 263
acidosis
metablica, 49
373
374
(ndice alfabtico)
ndice alfabtico
sptica, 195
artropata
enteroheptica, 267
inflamatoria, 215, 267
poliarticular, 256
asma, 10, 25, 38, 41, 43, 48, 73, 74,
107, 111, 117, 119, 124, 129,
130, 131, 133, 135, 136, 137,
140, 143, 154, 155, 179, 184,
185, 305, 309, 318, 327, 337,
342, 344, 345, 346, 347, 350,
357, 363, 368, 369, 370
aguda, 306
alrgica, 129
bronquial, 15, 19, 95, 305, 326,
358
con alergia a la AspirinaR, 351
corticoide, 155
crnica, 123, 139, 363
extrnseca, 129
inducida
por AspirinaR, 346
por ejercicio, 135, 351
intrnseca, 129
laboral, 74, 76, 77
ocupacional, 135
Aspergillus, 153, 154, 155, 180
flavus, 153, 154
fumigatus, 153, 154, 155. 156,
157
nidulans, 153, 154
niger, 153, 154
ochraceus, 154
orizae, 154
terreus, 153, 154
aspergilosis, 153, 157
broncopulmonar alrgica, 137,
153, 154, 155, 156, 157
pulmonar, 153
AspirinaR, 16, 207, 208, 292, 293,
294, 295, 296
375
B
bagazosis, 146
balanitis circinada, 275
beclometasona, 139, 305, 307
benzalconio, 307
beraprost, 246
betametasona, 51
blastocistosis, 14
blefaritis crnica, 261
bleomicina, 230
bosentn, 246, 247, 248, 296
bradicardia, 166, 167
bromfeniramina, 90, 320
broncoespasmo, 75, 99, 117, 168,
359, 361
bronquiectasia, 137, 156, 158, 241
bronquiolitis, 219
376
concntrica, 156
mononuclear, 150
obliterante, 137, 156
bronquitis, 224
alrgica, 309
brote urticariano, 89, 91
buclizina, 90
budesonida, 139, 305, 307, 349
C
cafena, 108
calcinosis, 236, 238, 245
Campylobacter, 118, 274
cncer, 235
cervicouterino, 204
de mama, 204, 292
de piel, 53
de pulmn, 204
pulmonar, 241
candidiasis, 153, 262
esofgica, 202
oral, 306
capilaritis pulmonar, 179
caquexia, 239
carbinoxamina, 90
carbonato de sodio, 263
caries, 244, 262
cariorrexis, 201
catarata, 225, 307
polar posterior, 27
subcapsular anterior, 47
cefalea, 38, 180, 181, 197, 246,
325, 326, 329, 362
vascular, 287
ceguera, 181
celecoxib, 278
celulitis, 88
cetirizina, 30, 90, 317, 318, 320,
325, 349
(ndice alfabtico)
cevimelina, 261
Chlamydia trachomatis, 274, 275
choque anafilctico, 16, 75, 99, 371
generalizado, 15
cianosis, 99, 237
cicaprost, 246
ciclizina, 90
ciclofosfamida, 181, 183, 184, 185,
186, 206, 207, 208, 241, 247,
263, 295
ciclosporina, 52, 90, 186, 206, 262,
308
A, 53
cilindruria, 182, 183
cilostazol, 246
cimetidina, 89
cinetosis, 322
ciproheptadina, 89, 90, 320, 326
cirrosis
biliar, 244, 257, 263
heptica, 261
cistitis, 224
claudicacin intermitente, 180
clemastina, 90, 317, 320, 322
clobetasol, 51
clopidogrel, 245, 246
cloranfenicol, 64
clorfeniramina, 69, 90, 315, 317,
320
cloroquina, 197
Clostridium
botulinum, 118
difficile, 274
coagulacin intravascular diseminada, 98, 288, 291
cocana, 230
colapso cardiovascular, 167
colestiramina, 308
clico, 111
infantil, 112
colitis
ndice alfabtico
D
Dpenicilamina, 220, 247
377
378
(ndice alfabtico)
diflorasona, 51
diflucortolona, 51
digoxina, 248
dimenhidrinato, 90, 320, 322
dimetindeno, 90
diplopa, 181
disautonoma, 197
disfagia, 114, 166, 202, 238
disfuncin
cognitiva, 197, 198
endotelial, 196, 231
erctil, 244, 322
heptica, 285
orgnica, 174
tiroidea, 255
tubular, 263
ventricular, 287
dishidrosis, 66
dislipidemia, 198, 287, 291, 292
dismotilidad esofgica, 236, 238,
257
dolor
abdominal, 99, 101, 108, 111,
114, 182, 202, 313
difuso, 166
inflamatorio, 272
lumbar, 278
mandibular, 181, 246
ocular, 275, 328
pleurtico, 154, 201
testicular, 182
torcico, 166, 202, 241
dopamina, 169, 324, 325
doxilamina, 320
E
ebastina, 317, 320
eccema, 41, 46, 62, 111
atpico, 325
del pezn, 47
ndice alfabtico
379
de Crohn, 267
de Kawasaki, 174, 179, 183
de la piel, 82
del suero, 85, 167, 305, 306
del tejido conectivo, 173
erosiva, 195
granulomatosa, 36
heptica, 108, 302
hereditaria, 86
inflamatoria
crnica
de la piel, 41
de la va respiratoria, 129
intestinal, 202, 269, 273
injerto contra husped, 260
inmunitaria, 10
isqumica
coronaria, 197
trombtica, 198
maligna, 85
mictica sistmica, 153
miocrdica, 273
nasal, 359
neoplsica, 85
obstructiva, 34
ocular, 28
alrgica, 362
ocupacional, 57
parasitaria, 14, 15, 19
periodontal, 244
por reflujo gastroesofgico, 137
pulmonar, 272
intersticial, 240, 249, 258, 263
obstructiva crnica, 136
persistente, 157
reumtica, 224
sistmica, 28
tiroidea autoinmunitaria, 255
tromboemblica, 241
trombooclusiva, 203
valvular, 196
380
enfermo alrgico, 53
enfisema, 149
enterocolitis, 115
inducida por protenas de la
dieta, 122
enteropata, 115
entesitis, 270, 273, 274, 275, 276
entesopata, 269
envejecimiento placentario prematuro, 283
envenenamiento, 108
por ciguatera, 118
por escombroide, 118
eosinofilia, 13, 14, 35, 44, 88, 157,
179, 185
en sangre, 154
perifrica, 14, 49
tropical, 137
epiescleritis, 183, 219, 277
epilepsia, 198, 308
epinastina, 90, 317
epinefrina, 112, 124, 335, 337, 342
epoprostenol, 248, 296
eritema, 43, 47, 62, 74, 83, 85, 99,
166, 317
nodoso, 180, 277
eritrodermia, 49
eritromicina, 319
erupcin, 321
cutnea, 256
escabiosis, 46, 49
Escherichia coli, 118
escleritis, 183, 219, 277
esclerodactilia, 236
esclerodermia, 236, 254, 256
lineal, 236
escleromalacia perforante, 219
esclerosis
mltiple, 287
sistmica, 195, 229, 237, 241,
245, 246, 249, 281
(ndice alfabtico)
F
fagocitosis, 3
ndice alfabtico
falla
cardiaca, 98
renal, 98, 203
respiratoria, 134
faringitis, 309, 362
fasciolosis, 14
fascitis eosinoflica, 236
fenilamina, 90
fenilbutazona, 278
fenilcetonuria, 49
fenilefrina, 38
fenobenzamina, 315
fenmeno de Raynaud, 195, 196,
202, 236, 237, 245, 256, 263
fenoterol, 334, 335, 338, 339
fenotiazina, 324
fexofenadina, 69, 90, 317, 318, 320,
329, 330
fibrosis, 152, 155, 158, 231, 232,
256
del miocardio, 240
intersticial, 150, 257
patolgica, 234
periarterial, 203
pulmonar, 149, 218, 229, 241,
247, 248, 271
idioptica, 149, 235
terminal, 155
qustica, 118, 137, 153, 154, 156
renal, 235
subepitelial, 27
tisular, 247
fiebre del heno, 306
fitofotodermatitis, 64, 70
fitotoxicidad, 61
flebitis superficial, 286
fluconazol, 262
flunisolida, 305
fluocinolona, 51, 69
fluocortolona, 51
fluticasona, 51, 69, 139, 307
381
G
galactorrea, 325
gangrena, 325
de las extremidades, 297
digital, 286
perifrica, 288
gastritis
atrfica, 262
eosinoflica alrgica, 122
gastroenteritis
alrgica eosinoflica, 112, 114
de origen alrgico, 309
gastroenteropata perdedora de protenas, 114
gastroparesia, 238
Giardia, 118
giardiasis, 14
gingivitis, 224
glaucoma, 308, 324
reversible, 307
glomerulonefritis, 179, 182, 184,
200, 255
extracapilar, 185
membranosa, 220
necrosante, 179, 183
proliferativa, 220
granuloma
no necrosante, 150
reumatoideo, 219
granulomatosis de Wegener, 173,
177, 178, 179, 183, 184, 185
382
griseofulvina, 319
H
halobetasol, 51
Helicobacter pylori, 88
helmintiasis, 14
helmintosis, 14
hematuria, 182, 183, 257
hemoglobinuria paroxstica nocturna, 291
hemorragia
alveolar difusa, 202
en astillas, 195
microvascular, 174
nasal, 307
pulmonar, 183, 184, 205, 289
difusa, 287
subungueal, 286
hemosiderosis pulmonar, 112, 117
heparina, 84, 207, 294, 296
hepatitis, 118, 257
autoinmunitaria, 244, 263
B, 180
C, 180, 257, 261
hepatotoxicidad, 53
herona, 323
hidrocortisona, 51, 102, 169
hidroxicina, 69, 89, 317, 320, 321
hidroxicloroquina, 89, 196, 205,
209, 225, 263
hidrxido
de potasio, 58
de sodio, 58
hidroxizina, 90
hiperalgesia abdominal, 186
hiperamoniemia, 49
hipercalcinuria, 257
hiperemia, 237
crnica, 27
(ndice alfabtico)
hiperesplenismo, 203
hiperglucemia, 225, 343
hiperhomocisteinemia, 291
hiperlipoproteinemia, 261
hiperplasia
epidrmica, 68
fibrosa de la ntima, 287
glandular, 34
hiperprolactinemia, 190, 325
hiperqueratosis, 67, 276
hiperreninemia, 249
hipersensibilidad, 95
hipertensin, 198, 292, 307
arterial, 38, 180, 182, 307
pulmonar, 202, 248, 297
sistmica, 197, 285, 287, 291
inducida por el embarazo, 363
pulmonar, 241, 287
hipertrofia prosttica, 324
hipocratismo digital, 149
hipofuncin gonadal, 261
hipomagnesemia, 343
hipotensin, 75, 99, 166, 325
arterial pulmonar, 240
hipotiroidismo, 34, 255, 302, 308
hipovitaminosis A, 261
hipoxia tisular, 232
histamina, 323, 349
I
ictiosis, 47
iloprost, 245, 246, 247, 248, 296
imidazol, 315
indacaterol, 341, 342
indometacina, 277
infarto
adrenal, 288
agudo del miocardio, 182, 224
cerebral, 185
ndice alfabtico
383
ocular, 277
infliximab, 54, 141, 225, 278
influenza, 205
inmunidad
adquirida, 3
celular, 53
humoral, 301
innata, 3
intestinal, 110
insomnio, 38, 322
insuficiencia
artica, 271
cardiaca, 137, 182, 240
congestiva, 242, 244, 307
derecha, 241
heptica, 308
pancretica, 108
placentaria, 284, 285, 290
renal, 185, 199, 203, 257, 285,
289, 308
crnica, 325
intolerancia, 107
a alimentos, 47, 107
a la fructosa, 108
a la lactosa, 108
a la lana, 47
alimentaria no alrgica, 16
intoxicacin por escmbrido, 168
ipratropio, 38
iritis, 277
irritacin
cutnea, 226
orofarngea, 359
vaginal, 324
isoniazida, 308
isoproterenol, 333, 334, 335, 337,
338, 358
isquemia
digital, 182, 237, 245
intestinal, 180, 202
miocrdica, 297, 343
384
K
ketoconazol, 52, 158, 262, 308, 319
ketotifeno, 124, 317, 326
L
Larginina, 246
laringitis, 309
leflunomida, 183, 225
Legionella, 180
lesin
articular, 216, 225
corneal, 27
cutnea, 192, 206, 270, 370
vascultica, 195
de la mdula espinal, 217
drmica, 84, 86, 88
gastrointestinal, 255
glomerular, 257
sea, 184
palmar, 195
papulosa atrfica, 286
plantar, 195
pulmonar, 156, 263
renal, 199
seudovascultica, 286
vascular crnica, 199
leucemia, 180
basoflica, 168
leucocitosis, 182
leucopenia, 226, 325
levocabastina, 29, 37
levocetirizina, 69, 90, 317, 318,
320, 329, 349
(ndice alfabtico)
levotiroxina, 89
linfadenopata, 258
cervical unilateral, 183
linfangioleiomiomatosis, 137
linfangitis, 99
linfedema, 88
linfocitosis, 149
linfoma, 88, 180, 258, 260, 263
cutneo, 46
maligno, 258
no Hodgkin, 204, 258
linfopenia, 149, 192
linfoproliferacin maligna, 258
lipotimia, 180
livedo
racemosa, 286
reticularis, 195, 286
loratadina, 30, 69, 90, 317, 320,
326, 349
losartn, 246
lupus, 191, 196, 290
discoide, 204
eritematoso, 85, 193
cutneo, 193, 194
discoide, 193, 194
generalizado, 254
mucoso, 193
sistmico, 179, 189, 191, 200,
204, 208, 209, 281, 282,
286, 296
neonatal, 192
neuropsiquitrico, 197, 208
profundus, 193
tumidus, 193
luxacin articular, 217
luz ultravioleta, 53, 190
M
macroglobulinemia de Waldenstrm, 258
ndice alfabtico
Malassezia furfur, 45
marcha atpica, 107, 129
mastocitosis sistmica, 137, 168,
359
meclizina, 90
meloxicam, 278
meningitis, 309
asptica, 207
inducida por frmacos, 198
mepiramina, 323
metacolina, 136
metaproterenol, 333, 334, 335, 337,
338
metilprednisolona, 51, 69, 102, 169,
182, 184, 186, 207, 208, 294,
305, 306
metodilazina, 90
metotrexato, 181, 182, 205, 206,
225, 226, 263
mialgia, 180, 182, 196, 256
miasis, 14
miastenia gravis, 197, 200
micobacteriosis, 156
micofenolato, 52, 183
de mofetilo, 205, 206, 207, 241,
247
micosis
fungoide, 46
invasiva, 157
microangiopata, 295
cerebral, 285
renal, 285
trombtica, 199, 206, 285, 287
Micropolyspora faeni, 146
microtrombosis miocrdica, 287
midriasis, 322
mielitis transversa, 207, 287
aguda, 198
mielopata, 197, 198
longitudinal, 198
refractaria, 209
385
mielosupresin, 53
migraa, 108, 287
mimetismo molecular, 230, 268
minociclina, 247
miocarditis, 219
miopata, 240, 307
inflamatoria, 196
miositis, 185, 240, 245, 247, 281
misoprostol, 246
mizolastina, 317, 320, 327
mizoribina, 186
mofetil micofenolato, 181
mometasona, 51, 69, 307
monoartritis, 276
mononeuritis, 182
mltiple, 218, 244
mononeuropata, 185, 197, 199
montelukast, 140, 346, 349, 350,
351, 361
mordida de artrpodos, 82
mucositis, 183
mupirocina, 52
Mycobacterium
avium, 146
intracelulare, 156
tuberculosis, 216
N
naproxeno, 277
necrosis
fibrinoide, 201, 290
tisular, 325
nedocromil, 357, 360, 362, 363
nefritis, 192, 206
esclerosante, 200
intersticial, 263
lpica, 199, 200
mesangial, 200
proliferativa, 205, 206, 207
mesangial, 200
386
proliferativa, 200
tubulointersticial, 257
nefropata, 297
lpica
membranosa, 206
proliferativa, 206
membranosa, 205, 220
tubulointersticial, 220
venooclusiva de pequeos vasos,
199
neomicina, 64
neoplasia, 153
neumona
crnica eosinoflica, 137
eosinoflica, 155, 156
neumonitis
intersticial
descamativa, 156
linfoctica, 156, 256
lpica aguda, 202
por aspiracin, 241
por hipersensibilidad, 137, 145,
147, 156
aguda, 148
crnica, 149
subaguda, 149
neumopata
crnica, 344
intersticial crnica difusa, 202
restrictiva, 272
neuritis, 185
ptica, 207
neuropata
autonmica, 197
craneal, 197, 198
entrica progresiva, 238
ptica, 198
isqumica, 209
perifrica, 181, 182, 185, 207,
219, 244, 255, 257, 263
neutrofilia, 149
(ndice alfabtico)
alveolar, 150
neutropenia, 219
nistatina, 158, 262
ndulo
larngeo, 219
pulmonar, 218
O
obesidad, 131, 287
obstruccin
bronquial episdica, 157
nasal, 35, 38
piloroduodenal, 324
respiratoria, 167
oclusin vascular, 285, 290
no inflamatoria, 289
oligoartritis, 276
olopatadina, 90, 317, 331
omalizumab, 54, 91, 104, 141, 366,
367, 368, 369, 370
onicodistrofia, 275
oniclisis, 271, 276
onicomicosis, 275
opresin torcica, 134, 148
osteoartrosis, 276
ostelisis sistmica, 244
osteonecrosis, 196
osteoporosis, 205, 225, 273, 307,
308
otitis, 309
media, 183, 349
oxatomida, 90
xido ntrico, 133, 134, 137, 175,
231, 316
P
paciente
alrgico, 15, 17, 310, 313, 365
ndice alfabtico
a caros, 37
asmtico, 130, 153, 312, 345,
346, 358, 363
con alergia
a la penicilina, 165
al ltex, 75
con artritis reumatoide, 224, 282
con asma, 14, 134, 141, 143,
329, 358, 369
de difcil control, 141
inducida por AspirinaR, 140
sintomtica, 312
con aspergilosis, 157
broncopulmonar alrgica, 158
con crisis renal, 242, 249
con dermatitis atpica, 27, 41,
370
con enfermedad
de Crohn, 277
heptica, 350
refractaria, 53
respiratoria alrgica, 26
con fenmeno de Raynaud, 244
con fibrilacin auricular, 293
con fibromialgia, 255
con fibrosis qustica, 154, 157
con granulomatosis de Wegener,
176
con hepatopata, 350
con hipertensin, 199
arterial sistmica, 363
con insuficiencia
heptica, 367
renal, 367
con lupus eritematoso sistmico,
203, 281, 282
con miositis, 247
con nefritis, 186
lpica, 204
con nefropata membranosa, 206
con neumoconiosis, 218
387
388
(ndice alfabtico)
ndice alfabtico
Q
queilitis, 47
quemadura, 53
queratitis punctata, 27
queratoconjuntivitis, 261
atpica, 25, 26, 29
papilar gigante, 27
primaveral, 359, 363
seca, 219, 253, 260, 261
vernal, 27
queratocono, 27, 47
queratodermia
blenorrgica, 275
palmoplantar, 49
queratosis pilar familiar, 49
quiste
de Baker, 217
de retencin, 263 18
R
radiacin, 261
ultravioleta, 61
ranitidina, 89
389
raquialgia, 269
reaccin
alrgica, 98, 104, 107, 119, 124,
305, 321, 328, 365
a insectos, 95
a sangre, 324
al ltex, 73
por picadura de himenpteros,
96
sistmica, 97
anafilctica, 19, 76, 97, 123, 124,
162, 165, 166, 167, 169, 324,
331, 337, 365, 371
por alimentos, 164
por medicamentos, 164
anafilactoide, 162, 165
de hipersensibilidad inmediata,
15
inflamatoria de la piel, 57
seudoalrgica, 16
urticariana, 85
vagal, 167
rechazo de aloinjerto, 11
reflejo neurognico, 108
reflujo, 36, 111
gastroesofgico, 114, 135, 141,
202, 238
regurgitacin
artica, 273
valvular artica, 275
relaxina, 247
resfriado comn, 320, 323
resorcin sea, 244
respuesta
alrgica, 19, 309, 330, 366, 371
ocular, 26
anafilctica, 162
inflamatoria, 6, 7, 174, 223, 304,
310, 330, 345, 360
linfocitaria, 145
390
(ndice alfabtico)
ocupacional, 359
persistente, 34
primaveral, 320
vasomotora, 34, 328
rinoconjuntivitis, 73, 74, 76, 77,
349
aguda, 112
alrgica, 117
rinorrea, 35, 38, 166, 183, 317, 323
hialina, 33, 108
rinosinusitis crnica, 19
rituximab, 184, 206, 207, 208, 226,
263, 295
roncha, 83
rubola, 205
rupatadina, 317, 320, 331
ruptura tendinosa sbita, 196
rupus, 195
S
sacroiletis, 269, 270, 271, 276
sal de oro, 220
salbutamol, 138, 141, 142, 168,
334, 342
salmeterol, 138, 334, 335, 340, 341,
343, 346
xinofoate, 334
Salmonella, 118, 274
saprofitismo, 153
sarampin, 205
sarcoidosis, 34, 180, 260, 261
sarna, 49
sepsis, 291
serositis, 204, 209
sintomtica, 247
seudolinfoma, 256
seudoparkinson, 325
seudotrombocitopenia, 288
Shigella, 118, 274
sialoadenitis
ndice alfabtico
391
de StevensJohnson, 261
de superposicin, 195
de tensin y fatiga, 111
de WiskottAldrich, 49
del tnel del carpo, 219, 239, 244
eosinofiliamialgia, 230
HELLP, 285
hemofagoctico, 203
hipereosinoflico, 88
mialgiaeosinofilia, 236
nefrtico, 186, 257, 291
paraneoplsico, 91
perioral, 75, 76
posprandial, 168
urmico hemoltico, 288, 291
sinovitis, 220, 269, 275
inflamatoria, 219
sinusitis, 18, 183, 309
crnica, 34, 36, 135, 142
sistema inmunitario, 3
adquirido, 7
innato, 6
sitaxentn, 246
sobrecrecimiento bacteriano, 239
somatrem, 308
soplo
valvular, 180
vascular, 180
sordera, 181
Staphylococcus aureus, 29, 45, 46,
52, 118, 156
Streptococcus, 180
subluxacin atlantoaxoidea, 219
sulfasalazina, 225, 278
T
tabaquismo, 35, 131, 136, 203, 216,
287, 292
tacrolimus, 51, 69
talidomida, 53
392
tamponade, 196
taquicardia, 166
sinusal, 326
telangiectasia, 194, 236
tendinitis, 195, 273
tenosinovitis, 196, 239, 247
teofilina, 140, 308, 328
terbutalina, 334, 335, 342
terfenadina, 319, 326
Thermoactinomyces
candidus, 146
sacchari, 146
viridis, 146
vulgaris, 146
timerosal, 64
tia, 66, 67
tiramina, 108
tiroiditis autoinmunitaria, 244
tiroidizacin tubular, 287
tocilizumab, 226
torsade des pointes, 319
toxicidad
epitelial, 26
por glucocorticoides, 205
toxina escombroide, 108
toxoplasmosis, 14
trasplante, 153
de corazn/pulmn, 248
de pulmn, 241, 248
trastorno visual, 181
trauma mayor, 224
traumatismo, 88, 261
treprostinil, 247
triamcinolona, 51, 139, 305, 307,
361
Trichinella, 118
tripelenamina, 90, 315, 317, 323
tripolidina, 90
tripolina, 320
triprostanil, 248
triquinosis, 14
(ndice alfabtico)
trombo
arterial, 283
auricular, 291
intracardiaco, 290, 296
intracavitario, 287
venoso, 283
trombocitopenia, 182, 192, 206,
242, 287, 288, 295
inducida por heparina, 288
refractaria, 205
tromboembolia, 248
tromboflebitis, 325
trombosis, 202, 205, 282, 285, 287
arterial, 206, 284, 285, 286, 292
de pequeos vasos, 287
multiorgnica, 295
recurrente, 206, 281
vascular, 283, 285, 289
venosa, 284, 286, 292
superficial, 286
tuberculosis, 156, 226
pulmonar, 156
tulobuterol, 340, 341
tumor, 11, 34
tumoracin
cutnea, 88
palpable, 87
U
lcera, 182, 184, 185
corneal puntiforme, 26
digital isqumica, 245
esofgica, 202
isqumica, 238
nasal, 307
pptica, 118, 202, 308
ulceracin
cutnea, 286
digital, 195
ureteritis, 275
ndice alfabtico
W
warfarina, 248
V
X
valaciclovir, 52
vasculitis, 173, 174, 175, 176, 178,
181, 194, 196, 219, 220, 256,
263, 288, 291
crioglobulinmica esencial, 179
de grandes vasos, 179
de medianos vasos, 179
de pequeos vasos, 179
del nervio ptico, 183
focal, 218
leucocitoclstica, 187
mesentrica, 202
necrosante, 179, 218, 258, 290
393
xeroftalma, 257
xerostoma, 257, 261
Y
Yersinia, 118, 274
Z
zafirlukast, 140, 346, 349, 350
zileutn, 346, 350
394
(ndice alfabtico)