Bifos 2

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Recibido: 25 febrero 2019 Revisado: 11 julio 2019 Aceptado: 19 julio 2019
DOI: 10.1111 / bph.14799
ARTÍCULO DE REVISIÓN NÚMERO TEMÁTICO BJP
Farmacología de los bisfosfonatos en el dolor
Thomas M. Tzschentke
Grünenthal GmbH, Innovación Global, Aquisgrán,

Alemania El tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico, sigue siendo un desafío clínico. Esto es
particularmente cierto para el dolor asociado con condiciones severas o raras, como hueso puede
Correspondencia
Thomas M. Tzschentke, Grünenthal GmbH, cer dolor, vulvodinia o síndrome de dolor regional complejo. En los últimos años, hay
Global Innovation, Zieglerstr. 6, 52080 Aquisgrán,
hay un creciente interés en el potencial de los bisfosfonatos en el tratamiento del dolor,
Alemania.
Correo electrónico: thomas.tzschentke@grunenthal.com aunque hay pocos artículos que describan efectos antinociceptivos y antihipersensibilizantes.
efectos de los bisfosfonatos en varios modelos animales de dolor. También está aumentando
evidencia de la eficacia clínica de los bisfosfonatos en estados de dolor crónico, aunque la
el número de estudios bien controlados aún es limitado. Sin embargo, los mecanismos subyacentes
Los efectos analgésicos de los bisfosfonatos siguen siendo en gran parte esquivos. Esta revisión pro
proporciona una descripción general de los estudios preclínicos y clínicos de bisfosfonatos en el dolor y
discute varios mecanismos farmacológicos que se han postulado para explicar
sus efectos analgésicos.
1 | INTRODUCCIÓN (ortopedia y oncología). El tratamiento del dolor, en particular,
dolor crónico, sigue siendo un desafío clínico. Esto es particularmente cierto
Los bisfosfonatos se conocen y utilizan desde hace varias décadas en para el dolor asociado con afecciones graves o raras, como dolor por cáncer de
el tratamiento de enfermedades relacionadas con el aumento del recambio óseo. Sus huesos, vulvodinia o síndrome de dolor regional complejo (SDRC). Una
El principal mecanismo de acción en la enfermedad ósea ha sido dilucidado y está factor de la falta de interés o apreciación de los bisfosfonatos
bien caracterizado (Cremers & Papapoulos, 2011; Ebetino, en el campo del dolor puede ser la falta de un mecanismo analgésico bien definido
Francisco, Rogers y Russell, 1998; Russell, 2011; russell, vatios, nismo de acción. La evidencia empírica muestra que los bisfosfonatos pueden
Ebetino, & Rogers, 2008), aunque el conocimiento sobre sus ser eficaces en el tratamiento del dolor, pero por qu lo hacen es generalmente
Los efectos y los mecanismos detrás de estos efectos todavía están evolucionando. no bien entendido.
Una búsqueda en PubMed utilizando los términos de búsqueda "bifosfonato" y "dolor" El propósito de esta revisión es proporcionar un resumen completo
arroja varios miles de resultados. Tras una inspección más cercana, se de los datos farmacológicos preclínicos y una descripción ejemplar de
parece, sin embargo, que la mayoría de estos éxitos están relacionados con el uso de la evidencia clínica de la eficacia analgésica de los bisfosfonatos.
bisfosfonatos en condiciones que también incluyen dolor como síntoma, Mecanismos analgésicos putativos que se han propuesto para explicar
en lugar de su uso como analgésico genuino. Bisfosfonatos los efectos de los bisfosfonatos se resumen y críticamente
no se clasifican como una clase de fármacos analgésicos, y rara vez se se discuten y se esbozan futuras líneas de investigación.
discutido en conferencias sobre el dolor. Además, en clínica y primaria
prácticas de atención, solo hay una superposición limitada entre los especialistas en
dolor (neurólogos y anestesiólogos) y los médicos que 2 | EFECTOS DE LOS BISFOSFONATOS EN

tienen más probabilidades de tratar a sus pacientes con bisfosfonatos MODELOS ANIMALES DE DOLOR
Se demostró que los bisfosfonatos tienen efectos antinociceptivos, antialodínicos,
y efectos antihiperalgésicos a través de diferentes modalidades de estímulos nocivos

Abreviaturas: ASIC, canal iónico sensible al ácido; CFA, adyuvantes completos de Freund;
CRPS, síndrome de dolor regional complejo; DMAPP, difosfato de dimetilalilo; GRD, ganglio (químicos, táctiles y térmicos) y también para ser activo en el dolor espontáneo (ver
de la raíz dorsal; FPP, difosfato de farnesilo; FPPS, farnesil difosfato sintasa; IPP, difosfato de
Tabla 1 para detalles y referencias). Estudios
isopentenilo; LEC, clodronato encapsulado en liposomas; MIA, monoyodoacetato; OA,
osteoartritis; VNUT, transportador vesicular de nucleótidos incluyen modelos de dolor y dolor agudo, inflamatorio y neuropático
Br J Pharmacol. 2019;1–22. wileyonlinelibrary.com/journal/bph © 2019 La Sociedad Farmacológica Británica 1

2 TZSCHENTKE
BJP
TABLA 1 Una descripción general integral de los estudios preclínicos que evalúan los efectos antinociceptivos, antialodínicos o antihipersensibilizantes de
los bisfosfonatos en modelos animales de dolor.
modelo de dolor Bisfosfonato(s) probado(s) resultado principal Referencia
Dolor agudo
Prueba de movimiento rápido de la Clodronato, etidronato, alendronato y Efectos antinociceptivos para todos los BP en la prueba del Bonabello, Galmozzi, Bruzzese,
cola (ratón) y retorcimiento inducido pamidronato (varias dosis y vías para los diferentes movimiento rápido de la cola después de la administración intravenosa y Zara (2001)
por fenilquinona (ratón) BP) administración y para clodronato
y pamidronato (pero no etidronato)

después de intracerebroventricular
administración; efectos antinociceptivos

del clodronato y
pamidronato en la prueba de contorsiones

después de la administración intravenosa e intramuscular
administración
Prueba de movimiento de cola (ratón) Clodronato (dosis únicas: 30 mg·kgÿ1 iv; 0,7 ÿg icv; Efectos antinociceptivos para ambos BP Bonabello, Galmozzi, Cañaparo,
dosis repetidas: 0,625 mg·kgÿ1 iv una vez al día con ambas vías de administración Serpe, and Zara (2003)
durante 5 días) y Pamidronato (1,25 mg·kgÿ1 iv; después de la dosificación aguda; efecto
0,5 ÿg icv) antinociceptivo del clodronato después de dosis
repetidas que persistió hasta 14 días después
de finalizar el tratamiento
Zimosano intraarticular (rata) risedronato (5–500 ÿg·kgÿ1 sc) Inhibición dependiente de la dosis de la Roble, Bezerra, Girao,
y contorsiones (zimosano o incapacitación articular y las contorsiones; Cunha y Rocha (2006)
ácido acético por vía reducción de TNF-ÿ liberación y de
intraperitoneal; ratón) otros marcadores inflamatorios
inducida por ácido acético Alendronato (10–80 mg·kgÿ1 ip) Antinociceptivo dependiente de la dosis Goicoechea, Porras, Alfaro, and
retorciéndose (ratón) efectos Martín (1999)
Retorcimiento inducido Midronato (10–50 mg·kgÿ1 sc) Antinociceptivo dependiente de la dosis Kakimoto et al. (2008)
por ácido acético (ratón) y efectos
lamido y mordedura
inducidos por ÿ, ÿ-metileno-ATP
(ratón)
inducida por ácido acético Clodronato, etidronato, oxidronato, El clodronato y el etidronato, pero no otros BP, Kim et al. (2013)
respuestas de medronato, alendronato, risedronato y redujeron las contorsiones de forma

retorcimiento y dolor a la minodronato (varias dosis únicas y vías) dependiente de la dosis después de la
capsaicina intraplantar (ratón) administración subcutánea, intravenosa,
oral e intracerebroventricular.
administración; el clodronato y el
etidronato, pero no el minodronato y el
alendronato, también fueron activos en la
prueba de capsaicina y redujeron los

marcadores de activación neuronal y
estrés; se observaron efectos analgésicos a

dosis más bajas que las que inducen efectos
antirresortivos óseos
Prueba de Clodronato (3.3–7.5 nmol it) y Antinociceptivo dependiente de la dosis Shima et al. (2016)
capsaicina (intraplantar; ratón) etidronato (5–20 nmol it) efectos para ambos BP
Retorcimiento inducido Clodronato (10 mg·kgÿ1 iv) y etidronato Efectos antinociceptivos para ambos BP
por ácido acético (ratón) (10 mg·kgÿ1 iv)
dolor inflamatorio
Modelo CFA Ibandronato (0,5–2 mg · kg ÿ 1 ip) Reducción de la hiperalgesia mecánica, el edema Bianchi, Franchi, Ferrario,
(intraplantar; rata) y la sustancia tisular Sotgiu y Sacerdote (2008)

niveles de P; reducción dependiente del
tiempo en TNF-ÿ e IL-1ÿ niveles; sin efecto en
PGE2 niveles; bloqueo de sustancia P
Sobreexpresión de ARNm en DRG
Prueba de formalina (ratón) Alendronato (10 y 20 mg·kgÿ1 ip) Sin efecto sobre el comportamiento del dolor (1ra Goicoechea et al. (1999)
y 2da fase)
(Continúa)
TZSCHENTKE 3
BJP
TABLA 1 (Continuación)
Modelo CFA Etidronato (10 y 40 mg kgÿ1 sc diarios durante 10 Reducción de la alodinia mecánica Kawabata et al. (2006)
(intraplantar; rata) días) y alendronato (1 mg·kgÿ1 sc diarios con ambos BP; efectos significativos a
durante 10 días) partir del día 3 de administración (sin efecto
de la administración aguda)
Prueba de formalina (ratón) Midronato (10–50 mg·kgÿ1 sc) Efecto antinociceptivo dependiente de la dosis en Kakimoto et al. (2008)
la 2.ª fase (sin efecto en la 1.ª fase)
modelo CFA Clodronato (0,1–10 mg·kgÿ1 iv) Reducción dependiente de la dosis de calor Kato et al. (2017)
(intraplantar; ratón) e hiperalgesia mecánica
modelo CFA Zoledronato (3–300 ÿg·kgÿ1 ip, dos veces Reducción del dolor espontáneo MoradoÿUrbina et al. (2014)
(intraarticular; ratón) semanal durante 3 semanas) comportamiento (estremecimientos) y de
déficits en la crianza y locomoción; los efectos

significativos generalmente aparecieron
después de la tercera inyección y fueron más

pronunciados cuando el tratamiento comenzó
temprano después de la inyección de CFA.
Sin efecto sobre el edema de rodilla
modelo CFA Zoledronato (2,5–2500 ÿg·kgÿ1 iv, ip e it) y Reducción de la hiperalgesia por calor Nagae et al. (2006)
(intraplantar; ratón) alendronato (0,1, 1 y mediante zoledronato intravenoso e
intraperitoneal e intravenoso
10 mg·kgÿ1 iv) alendronato, pero no intratecal

zoledronato. Reducción del aumento
ASIC Expresión de ARNm en DRG y

expresión de c-Fos en la médula espinal por
zoledronato por vía intravenosa
Prueba de formalina (rata) Midronato (50 mg·kgÿ1 sc) Reducción de las respuestas nociceptivas Segawa et al. (2013)
y mayor uso de las extremidades en la Fase II
(pero no en la Fase I)
modelo CFA Zoledronato (0,003–0,1 ÿg·kgÿ1 sc), Reducción de la hiperalgesia mecánica con Walker et al. (2002)
(intraplantar; rata) pamidronato (0,03–1 mg·kgÿ1 sc) y clodronato zoledronato, pero no con pamidronato o
(0,3–10 mg·kgÿ1 sc) clodronato
dolor de OA
Transección de la Tiludronato (2 mg·kgÿ1 sc cada 2 semanas Mejora de las medidas clínicas de Moreau et al. (2011)
cruzado anterior durante 8 semanas) dolor (discapacidad de la marcha y puntuación
ligamento (perro) NRS); reducción de los niveles de líquido sinovial de
PGE2, menor puntuación de sinovitis,

menor daño óseo subcondral; niveles más
bajos de MMP-13, ADAMTS5 en el
cartílago y de la catepsina
K en hueso subcondral
modelo MIA (rata) Zoledronato (0,1 mg·kgÿ1 sc cada tercer día durante Reducción de la alodinia táctil y Sagar et al. (2014)
25 días) Déficits de soporte de peso, así como
daño del cartílago e inflamación sinovial.
modelo MIA (rata) Zoledronato (0,1 mg·kgÿ1 sc cada tercer día El tratamiento preventivo fue más efectivo Strassle et al. (2010)
utilizando varios días de inicio y duración del para prevenir la degeneración articular
tratamiento) y restaurar los déficits de soporte de
peso; cuando el tratamiento comenzó
poco después de la inducción de la OA, estos
efectos aún estaban presentes pero se
redujeron. Cuando comenzó el tratamiento
3-4 semanas
después de la inducción de OA, los efectos se

redujeron aún más
modelo MIA (rata) Alendronato (0,015 mg·kgÿ1 sc dos veces por Alendronato “preventivo” prevenido Mohan et al. (2013)
semana durante 2 semanas, comenzando el día el desarrollo de déficits de soporte de peso
anterior a la inducción de la OA) en el lado inyectado con MIA;
(Continúa)
4 TZSCHENTKE
BJP
preservación de la microarquitectura
del hueso trabecular subcondral, prevención
de la pérdida ósea y disminución del recambio

óseo
modelo MIA (rata) Zoledronato (0,1 mg·kgÿ1 sc dos veces por Inhibición del hueso subcondral Yu et al. (2013)
semana durante 3 o 6 semanas) lesiones, reducción de los déficits de soporte

de peso, reducción de CGRP
sobreexpresión en neuronas DRG y de

GFAP, y sobreexpresión de Iba-1 en asta
dorsal espinal; sin efecto sobre la

inflamación de las articulaciones y la
reacción sinovial
modelo MMT (rata) Zoledronato (0,1 mg·kgÿ1 sc Reducción de los déficits de soporte de peso Yu et al. (2012)
dos veces a la semana) cuando comenzó el tratamiento
inmediatamente o 4 semanas después de

la inducción de OA; sin mejoría cuando el
tratamiento comenzó 8 semanas después
inducción de AO. Mismo patrón para los

efectos sobre el hueso subcondral
daño y expresión de CGRP en DRG
Dolor neuropático
CCI (en ratas ovx) Minodronato y alendronato (cada uno 0,15 mg·kgÿ1 minodronato, pero no alendronato, Kasukawa et al. (2018)
una vez a la semana durante 2 semanas) disminución mecánica y térmica
alodinia; ambos BP aumentaron la DMO en la

extremidad CCI
PSNL (ratón) Clodronato (0,001–10 mg·kgÿ1 iv) Reducción de la alodinia táctil Kato et al. (2017)
PSNL (guerra) Zoledronato (0,003–0,1 ÿg·kgÿ1 sc), Reducción de la hiperalgesia mecánica Walker et al. (2002)
pamidronato (0,03–1 mg·kgÿ1 sc) y clodronato con zoledronato, pero no con pamidronato
(0,3–10 mg·kgÿ1 sc) o clodronato
SNI (ratón) Zoledronato (encapsulado en liposomas; Reducción de mecánica Caraglia et al. (2013)
10 ÿg iv, una vez al día en los días 2 y 4 hipersensibilidad, acompañada de una
después de la lesión nerviosa) normalización del fenotipo de los astrocitos
espinales, IL-10 expresión en astrocitos
espinales y acumulación de zoledronato en
tejido del SNC; sin efecto de la misma
dosis de zoledronato libre sobre el dolor y

el fenotipo de los astrocitos, sin acceso al
tejido del SNC
SNL (rata) Clodronato (encapsulado en liposomas; 10 a Atenuación del desarrollo de Wang, Mao, Wu y
70 ÿg al día) alodinia mecánica (pero sin efecto sobre la Wang (2018)
alodinia ya establecida); agotamiento de
microglia espinal
CCI, SNL y PSNL (rata) Alendronato y zoledronato (cada uno Sin efecto sobre los déficits de soporte de peso, Whiteside, Boulet, vendedores,
30 ÿg·kgÿ1 sc diariamente durante 3 semanas la alodinia táctil y la hiperalgesia mecánica, a Bunton y Walker (2006)
pesar de la reversión de la osteopenia

inducida por la lesión
PSNL (ratón) Etidronato (125–500 mg·kgÿ1 po y 3–300 pmol it) Reducción dependiente de la dosis de Yamagata et al. (2018)
alodinia con ambas vías de
administración
CCI (rata) Alendronato (4, 10 y 20 ÿg·kgÿ1 it Reversión de la hiperalgesia por calor y la Yao et al. (2016)
una vez al día durante 7 días y 0,1, 1 y 5 alodinia mecánica con ambas vías de
mg·kgÿ1 ip una vez al día durante 7 días, administración (sin efecto
comenzando el día posterior a la cirugía de CCI) después de la primera inyección, efecto
presente después de la tercera inyección);
reducción de la activación de la microglía espinal y
MAPK fosforilación
(Continúa)
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BJP
Dolor de huesos (cáncer)
Inyección femoral de Risedronato (0,15 mg·kgÿ1 diarios durante 3 Reducción de la alodinia mecánica y reversión de Hald et al. (2009)
células tumorales (ratón) semanas) los déficits de uso de las extremidades (campo
abierto y rotarod); inversión de
aumento de la expresión de GFAP espinal
Inyección femoral de Ibandronato (0,3 mg·kgÿ1 iv en dosis única y 0,1 Ambos tratamientos redujeron el dolor continuo Halvorson et al. (2008)
células tumorales (ratón) mg·kgÿ1 iv al día durante 3 días) a partir del día 7 e inducido por el movimiento, así como los
después de la inyección del tumor marcadores neuroquímicos de
sensibilización central (cÿFos y dinorfina
expresión en el asta dorsal de la médula

espinal), carga tumoral y destrucción ósea
Inyección tibial de Zoledronato (0,25 mg·kgÿ1 sc durante 7 días a partir del Reducción de la hiperalgesia por calor y mejora Nagae, Hiraga y Yonada (2007)
células tumorales (rata) día 7 después de la inyección en el tumor) del uso de las extremidades; reducción del
aumento de cÿFos
expresión en la médula espinal y de
aumento de la expresión de ARNm de ASIC

en DRG
Inyección femoral de Alendronato (1 mg·kgÿ1 sc diario durante 4 u 8 días) Reducción del dolor continuo e Sevcik et al. (2004)
células tumorales (ratón) inducido por el movimiento, así como la

destrucción ósea y la destrucción de
fibras nerviosas sensoriales que inervan el hueso;

sin reducción del crecimiento tumoral, la carga
tumoral y la necrosis tumoral
Inyección tibial de Zoledronato (30 ÿg·kgÿ1 sc) y Reducción de la alodinia mecánica y los déficits de Walker et al. (2002)
células tumorales (rata) pamidronato (30 y 100 ÿg·kgÿ1 sc) nueve soporte de peso, así como del crecimiento
inyecciones durante 19 días) tumoral y la destrucción del hueso cortical y

trabecular con
zoledronato; sin efectos de
pamidronato
Dolor asociado con
osteoporosis
modelo ovx de Alendronato (20 ÿg·kgÿ1 sc ADO durante 2 o 4 Reducción de calor y mecánica. Abe et al. (2015)
osteoporosis (ratón) semanas) hipersensibilidad; prevención de la
expresión de c-Fos en las láminas I-II del asta
dorsal de la médula espinal
modelo ovx de Alendronato (40 ÿg·kgÿ1 sc dos veces por semana Prevención pérdida ósea y mecánica Naito, Wakabayashi, Kato,
osteoporosis (ratón) durante 4 semanas) hiperalgesia en ratones ovariectomizados Nakagawa e Iino (2017)
y supresión de CGRP y TRPV1 regulación
positiva del receptor en DRG
Modelo de osteoporosis con descarga Alendronato (40 ÿg·kgÿ1 sc dos veces por semana Prevención de la pérdida ósea y Nakagawa et al. (2018)
de miembros posteriores (ratón) durante 4 semanas) hiperalgesia mecánica en ratones

sin carga de las patas traseras y
supresión de la regulación positiva del
receptor CGRP y TRPV1 en DRG
Modelo de osteoporosis con descarga Alendronato (20 ÿg·kgÿ1 sc OAD durante 2 semanas) Prevención del desarrollo de alodinia táctil e Dohke et al. (2017)
de miembros posteriores (ratón) hiperalgesia térmica, osteoporosis de las patas
traseras y activación de osteoclastos
modelo ovx de Pamidronato (0,25 mg·kgÿ1 ip 5× por semana Reversión de la pérdida ósea y el frío Suzuki et al. (2017)
osteoporosis (ratón) durante 5 semanas) hipersensibilidad, pero ningún efecto sobre

el calor y la mecánica
hipersensibilidad
(Continúa)
6 TZSCHENTKE
BJP
Dolor asociado con SDRC
Fractura de tibia/yeso Zoledronato (3 mg·kgÿ1 po al día durante Reducción (reversión) de la alodinia táctil Wang et al. (2016)
modelo (rata) 28 días a partir del momento de la fractura o y déficit de carga con ambos BP y con
durante 21 días a partir de las 4 semanas ambos tratamientos
posteriores a la fractura) y alendronato (60 ÿg·kgÿ1 calendarios de zoledronato; reducción de la

diarios, infusión continua mediante minibomba pérdida de hueso trabecular, aumento
subcutánea, durante 28 días a partir del momento bloqueado en el número de osteoclastos,
de la fractura) y aumentos reducidos en los mediadores
inflamatorios de las patas traseras (TNF,
NGF, IL-1 e IL-6) por alendronato, pero sin
efecto sobre el aumento de la expresión
espinal de cÿFos; ningún efecto sobre el
edema de la pata con ambos BP; ningún
efecto "modificador de la enfermedad" o
"curativo" del zoledronato (los efectos
desaparecieron 1-2 semanas después de la
terminación del tratamiento)
Dolor asociado con Candida
infección albicans (ratón)
alodinia inducida por ÿ-glucano Clodronato (10 mg·kgÿ1 iv) Reducción significativa de la alodinia Maruyama et al. (2018)
mecánica inducida por ÿ-glucano
Nota. Estos modelos se pueden agrupar según el tipo de dolor que se investiga.
Abreviaturas: BP, bisfosfonatos; CCI, lesión por constricción crónica; CFA, adyuvantes completos de Freund; SDRC, síndrome de dolor regional crónico; DRG, ganglio de
la raíz dorsal; MIA, monoyodoacetato; MMT, transección del menisco medial; NRS, escala de calificación numérica; OA, osteoartritis; Ovx, ovariotomizados; PSNL, ligadura
parcial del nervio ciático; SNI, lesión nerviosa salvada; SNL, ligadura de nervio espinal.
relacionados con la osteoartritis (OA), la osteoporosis y el SDRC. Muchos de estos 3 | EFICACIA ANALGÉSICA CLÍNICA DE
Los estudios han sugerido posibles mecanismos de acción de la BISFOSFONATOS
bisfosfonato(s) bajo investigación. En general, antiÿ
Se observaron efectos hiperalgésicos en modelos de dolor inflamatorio, y Una gran cantidad de informes de casos, ensayos abiertos u otros estudios exploratorios
cuando se midieron, estos efectos parecieron coincidir con una reducción estudios han evaluado los efectos analgésicos de los bisfosfonatos en var
de marcadores inflamatorios. Existen datos más limitados sobre los efectos de estados de enfermedades graves. También se han descrito efectos analgésicos en sementales
bisfosfonatos en modelos animales de dolor (mono)neuropático, donde ies como una medida de resultado secundaria. Una revisión completa de este
los bisfosfonatos parecen tener efectos más variables que no han literatura está más allá del alcance de este artículo. El presente trabajo se enfoca
sido consistentemente vinculado a un mecanismo particular. Por otra parte, en una selección de ensayos clínicos bien controlados (Tabla 2) y en estudios
zoledronato y alendronato tuvo efectos antialodínicos en un modelo de rata de donde el dolor o la analgesia fue una medida de resultado primaria, respectivamente.
CRPS (consistente con la eficacia clínica de neridronato en CRPS)
pacientes). Además, zoledronato, alendronato e ibandronato

4 | MECANISMOS ANALGÉSICOS PUTATIVOS
reducción de alodinia e hiperalgesia en modelos de dolor de cáncer de hueso, que
DE ACCIÓN DE LOS BISFOSFONATOS
puede estar relacionado, al menos en parte, con un efecto antitumoral directo y una reducción
destrucción ósea osteolítica. En modelos animales de dolor por OA, bisphos El principal y principal órgano diana de los bisfosfonatos es el hueso.
En general, se encontró que los fonatos reducían el comportamiento relacionado con el dolor, y Por lo tanto, puede haber una justificación razonable para explicar sus efectos sobre el dolor
en general, este efecto parecía coincidir con cartílago reducido y "relacionado con los huesos", como el dolor debido al cáncer óseo metastásico, la
degradación del hueso subcondral. ¿En qué medida los bisfosfonatos tienen osteoporosis, la artrosis o el dolor lumbar. Sin embargo, los efectos analgésicos de los
la eficacia clínica en el dolor de la OA sigue siendo un tema de debate y en la actualidad bisfosfonatos son más difíciles de explicar en el contexto de estados de dolor que no están
investigación. En el dolor de la osteoporosis, los efectos analgésicos fueron generalmente típicamente o principalmente asociados con el hueso, como el dolor inflamatorio, el dolor
asociado con una reducción del recambio óseo y un aumento de la masa ósea neuropático o el dolor nociceptivo agudo.
densidad. Así, algunos mecanismos farmacológicos muy específicos han A los efectos de esta descripción general, los mecanismos analgésicos putativos
identificado para bisfosfonatos específicos (ver más abajo) que pueden ser de acción de los bisfosfonatos se organizará en dos categorías:
de particular relevancia por sus efectos antinociceptivos en el dolor agudo.
Sin embargo, parece que los efectos analgésicos se atribuyen generalmente • mecanismos “canónicos”, es decir, relacionados con la farnesil difosfato sintasa (FPPS)
a mecanismos que están más o menos bien descritos para los bisfosfonatos inhibición en células fagocíticas (osteoclastos, macrófagos y microglía) y
y también se puede observar en el entorno clínico.

TZSCHENTKE 7
BJP
TABLA 2 Resumen selectivo de estudios clínicos que evalúan los efectos analgésicos de los bisfosfonatos en pacientes
Indicación Fármaco(s) del estudio Información de prueba Resultado principal (relacionado con el dolor) Referencia
Dolor asociado con el hueso concluye que

Varios (pero principalmente clodronato y Revisión sistemática
metástasis hay
pamidronato)
evidencia a
apoyar la
eficacia
de
bisfosfonatos para aliviar el dolor de Wong y Wiffen (2002)

las metástasis óseas”, aunque no
hay “evidencia suficiente para
recomendar
bisfosfonatos de efecto
inmediato o como primera
terapia de línea”
Varios (pero principalmente clodronato Revisión sistemática y metanálisis Concluye que “el tratamiento con LopezÿOlivo et
y zoledronato) los bisfosfonatos […] mejoraron el control al. (2012)
del dolor y mostraron una tendencia a
aumentar la supervivencia. Bisfosfonatos
debe ser utilizado en el tratamiento de
pacientes con cáncer de pulmón y metástasis

óseas”.
dolor de OA Varios Metanálisis y revisión sistemática Concluye que “hay pruebas limitadas Davis, Smith,
que los bisfosfonatos son efectivos en el Hing, y
tratamiento del dolor por OA”. Sofá (2013)
Varios Meta - análisis Concluye que, en general, “los bisfosfonatos no Vaysbrot, Osani,
proporcionan alivio sintomático ni retrasan la Musetti,
progresión radiográfica en la artrosis de rodilla. McAlindon,
Sin embargo, estos agentes aún pueden ser y bannuru
beneficiosos en ciertos subgrupos de pacientes (2018)

que muestran altas tasas de recambio óseo
subcondral”.
Neridronato (100 mg iv cuatro veces Aleatorizado, doble ciego, placeboÿ Mejora significativa en las medidas de dolor varena,
durante 10 días) revisado; 64 pacientes con artrosis de rodilla y calidad de vida (VAS, calabacín,
WOMAC, McGill y GUSANOS) faloni,

Becciolini,
y Berruto
(2015)
Alendronato (35 mg po una vez a la aleatorio, controlado con placebo; 33 Tendencia a la reducción del dolor a los 12 y 24 Nishii, Tamura,
semana durante 2 años) pacientes con artrosis de cadera meses según EVA; reducción significativa del Shiomi,
dolor a los 12 meses y tendencia hacia la Yoshikawa,
reducción a y Sugano
24 meses según WOMAC; ningún efecto sobre (2013)
la progresión de la OA estructural
Zoledronato (dosis única de 5 mg iv) aleatorio, controlado con placebo; 59 Reducción significativa del dolor (VAS) en Laslet et al.
pacientes con artrosis de rodilla dolorosa y 6 meses después del tratamiento, pero no a los 3 (2012)
lesiones de la médula ósea o 12 meses después del tratamiento; a los 6 meses
también reducción significativa del tamaño de la
lesión de la médula ósea
Espalda baja Zoledronato (dosis única de 5 mg iv) Aleatorizado, doble ciego, placeboÿ Mejora significativa en el dolor de acuerdo con la Cai et al. (2018)
dolor revisado; 35 pacientes con dolor lumbar escala de calificación del dolor lumbar, pero no
crónico y cambio Modic EVA; mejoría significativa según la
EVA en un subgrupo de pacientes con
degeneración discal más leve y dolor no
neuropático
Zoledronato (dosis única de 5 mg iv) aleatorio, doble ciego, controlado con Reducción significativa del dolor lumbar (EAV) un Koivisto et al.
placebo; 20/20 pacientes con mes después de la dosis, pero no 12 meses (2014)
después de la dosis; significativamente
(Continúa)
8 TZSCHENTKE
BJP
Indicación Fármacos del estudio Información de prueba Resultado principal (relacionado con el dolor) Referencia
dolor lumbar crónico y cambio de Modic reducción del uso de AINE en el zoledronato
grupo a los 12 meses
Neridronato (100 mg iv cada Aleatorizado, abierto; 54 ÿ- Reducción significativa del dolor (SFÿ36) Forni et al.
90 días, más 500 mg de calcio y 400 pacientes de talasemia con dolor lumbar (2012)
UI de vitamina D al día)
Espalda baja asociado con osteoporosis Midronato (50 mg [vía no Abierto, controlado dentro del paciente; 113 Reducción
dolor mencionado] mensualmente durante 5,6 meses pacientes sin fractura osteoporótica aguda significativa del dolor en
[media]) descansar y en
movimiento (NRS)
fujimoto
et al.
(2017)
Alendronato (35 mg po una vez a la Estudio retrospectivo; 40 pacientes con Reducción significativa del dolor después de 5,4 semanas Tetsunaga et al.
semana durante 6 meses) fracturas vertebrales osteoporóticas agudas (media; NRS) (2017)
Risedronato (2,5 mg OAD durante 4 Abierto; 27 pacientes ancianas sin fracturas Reducción significativa del dolor (VAS, RDQ y Ohtori et al.
meses) vertebrales SF-36) (2010)
Dolor asociado con SDRC Varios Metanálisis y revisión sistemática concluye que
“Los bisfosfonatos reducen el Chevreau, Romand, Gaudin y Juvin (2017)

dolor en pacientes con síndrome
de dolor regional complejo tipo
1”.
Varios Revisión sistemática Concluye que existe evidencia "positiva pero no muy Zyluk y
sólida" de efectividad (principalmente debido al Puchalski
tamaño limitado de los estudios disponibles) (2018)
Varios Revisión sistemática Concluye que “los datos muy limitados Brunner,
revisado mostró que Schmid,
los bisfosfonatos tienen el potencial de reducir el Kissling, Held y
dolor asociado con la pérdida ósea en pacientes
con SDRC I”. Bachmann
(2009)
Pamidronato (60 mg iv, dosis única) Aleatorizado, doble ciego, placeboÿ Mejoras generales en la puntuación VAS, robinson,
revisado; 14 pacientes con SDRC tipo puntuación de gravedad de la enfermedad, Sandom y
I con duración variable de la enfermedad SFÿ36; variabilidad entre pacientes individuales chapman
(3 meses a 6 años) sin correlación aparente con la duración de la (2004)
enfermedad
Neridronato (100 mg iv, cuatro veces Aleatorizado, doble ciego, placeboÿ Reducción significativa del dolor (EVA, SFÿ36, Varena et al.
durante 10 días) revisado; 41/41 pacientes con SDRC McGill y otros índices de dolor y calidad de (2013)
Tipo I en etapa muy temprana (~5 semanas); vida); efectos del tratamiento abierto similares a
después de 50 días, los antiguos pacientes que los del tratamiento cegado
recibieron placebo recibieron el mismo régimen tratamiento; al año de seguimiento, todos

de neridronato de etiqueta abierta los pacientes estaban libres de síntomas de
SDRC; no se realizó análisis de marcadores óseos
Alendronato (40 mg po una vez cada Aleatorizado, doble ciego, placeboÿ Mejora significativa en el dolor espontáneo, la Manicourt,
4 semanas, 3x ciego, luego 3x controlado, más un período de extensión de tolerancia a la presión y la movilidad articular; Cervecero,
abierto etiqueta abierta opcional; 19 pacientes con edema reducido; respuestas positivas similares bousen,
SDRC tipo I de la extremidad inferior también en la fase de etiqueta abierta Depreseux, y
con duración intermedia de la enfermedad
(~7–8 meses) Devogelaer

(2004)
Alendronato (7,5 mg iv diarios durante 3 Aleatorizado, doble ciego, placeboÿ Mejora significativa en el dolor espontáneo (VAS), la Adami,
días a ciegas, luego 2 semanas más controlado, más un período abierto adicional; sensibilidad, el uso de las extremidades y el Fossaluzza,
tarde el mismo régimen abierto) 10/10 pacientes con SDRC en edema; respuestas positivas similares también en gatos,
la fase abierta
(Continúa)
TZSCHENTKE 9
BJP
Indicación Fármaco(s) del estudio Información de prueba Resultado principal (relacionado con el dolor) Referencia
etapa temprana a intermedia de la enfermedad Fracassi, y

(5 a 34 semanas) Braga (1997)
Clodronato (300 mg iv diarios durante 10 Aleatorizado, doble ciego, placeboÿ Mejora significativa en el dolor espontáneo (EVA) y Varena et al.
días; 40 días después, los pacientes controlado, más un período abierto adicional; otras variables clínicas (evaluación clínica global y (2000)
tratados con placebo recibieron el mismo 15/17 pacientes con SDRC en etapa temprana a puntuación verbal de eficacia); respuestas positivas
régimen de clodronato) intermedia de la enfermedad (1 a 12 meses) similares también en la fase abierta; No hay
correlación entre la disminución del dolor y
La excreción de NTx llevó a sugerir que la

reducción del dolor no está relacionada con
inhibición de osteoclastos
Nota. Los estudios se agrupan según el tipo de dolor que se está investigando, centrándose en revisiones sistemáticas cuando están disponibles y estudios aleatorios bien controlados.
Abreviaturas: SDRC, síndrome de dolor regional crónico; NRS, escala de calificación numérica; OA, osteoartritis; RDQ, cuestionario de discapacidad de Roland-Morris; SFÿ36, forma
abreviada 36; NTx, N-telopéptido reticulado con colágeno tipo I; EVA: escala analógica visual; WOMAC, índice de osteoartritis de las Universidades de Western Ontario y McMaster;
WORMS, puntuación de resonancia magnética de órgano completo.
FIGURA 1 Un diagrama de cómo los protones

secretados por los osteoclastos y los mediadores
inflamatorios secretados por las células inflamatorias/inmunes
pueden afectar las terminaciones nerviosas sensoriales ubicadas
en el hueso (consulte el texto para obtener más detalles). NGF,
factor de crecimiento nervioso
• Mecanismos "no canónicos", es decir, principalmente no relacionados con FPPS , sus principales acciones farmacológicas responsables de sus efectos sobre los
inhibición. osteoclastos solo se han dilucidado en detalle más recientemente (Cremers & Papapoulos,
2011; Ebetino et al., 1998; Russell, 2011; Russell et al., 2008), y el conocimiento sobre
4.1 | Mecanismos putativos directa o indirectamente relacionados
sus efectos y los mecanismos detrás de estos efectos todavía están evolucionando.
con la inhibición de osteoclastos, macrófagos o microglía
Incluso se siguen descubriendo los mecanismos básicos que subyacen a la acción de los
(mecanismos "canónicos")
bisfosfonatos en los osteoclastos, por ejemplo, cómo los bisfosfonatos alcanzan realmente
sus objetivos citosólicos/peroxisomales después de ser captados por endocitosis (Yu et

4.1.1 | Reducción de la actividad de los osteoclastos que da como
al., 2018).
resultado una menor activación inducida por ácido de los
nociceptores aferentes primarios
El efecto principal de los bisfosfonatos en la enfermedad ósea es la inhibición de los
Aunque los bisfosfonatos son bien conocidos y se han utilizado para osteoclastos y la reducción del recambio óseo (Fleisch,
varias décadas en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el aumento de hueso 1991; Russell, 2011; Russel et al., 2008). El bloqueo de FPPS finalmente
10 TZSCHENTKE
BJP
dan como resultado una reducción de la prenilación de proteínas, lo que conduce a una reducción de la actividad celular de las patas inyectadas, se incrementó la reabsorción ósea osteoclástica.
y supervivencia Los osteoclastos secretan protones en su capacidad de degradar La hiperalgesia fue suprimida por zoledronato y alendronato, y también
y reabsorben el mineral óseo, haciendo que su microambiente sea ácido por osteoprotegerina, que inhibe los osteoclastos a través de un mecanismo
(Rosselle & Heymann, 2002). Ácido, que actúa a través de un canal iónico sensible al ácido no relacionado con el de los bisfosfonatos (Khosla, 2001). Es más,
nels (ASIC) y canales TRPV1 expresado en sen aferente primario La hiperalgesia inducida por CFA se redujo en ratones deficientes en cÿsrc, en
neuronas dolorosas, es un estímulo nociceptivo bien conocido (Julius & qué osteoclastos son disfuncionales. Por el contrario, la administración repetida
Basbaum, 2001; Reeh y Kress, 2001). Uno de los más destacados ción de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea, que aumenta la osteo
hipótesis que así se ha propuesto en muchos estudios para explicar reabsorción ósea clástica, en la pata trasera produjo hiperalgesia.
los efectos analgésicos de los bisfosfonatos es que en situaciones de ele La hiperalgesia se asoció con una mayor expresión de ARNm de ASIC
recambio óseo vatado asociado con una mayor actividad de los osteoclastos, en los ganglios de la raíz dorsal ipsilateral (GRD) y aumento de c-Fos
Los niveles más altos de protones secretados dan como resultado una mayor acidificación de expresión en el asta dorsal espinal ipsilateral. Administración de
el entorno de los osteoclastos. Esto conduciría a una activación del ácido. el zoledronato redujo la expresión de ARNm de ASIC y c-Fos. Tratando a un
receptores de detección como los canales TRPV1 y ASIC2/3, cuales son La línea celular DRG (F-11) con ácido (pH 5.5) aumentó el ARNm de ASIC y
Localizado en los aferentes primarios que inervan los huesos, así como en los tejidos óseos. Expresión nuclear de c-Fos. Se bloqueó la expresión de c-Fos en células F-11
Sue y b canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) una células de la médula (Dohke por el antagonista de ASIC amilorida, y células F-11 transfectadas con
et al., 2017; Kanaya, Iba, Dohke, Okazaki y Yamashita, 2016; Nagae Los canales TRPV1 mostraron una mayor expresión de c-Fos nuclear inducida por ácido.
et al., 2006; Nagae et al., 2007; Yoneda et al., 2011; Figure 1). The Además, la bafilomicina A1, un inhibidor de la vacuolar H+ ÿ
la inhibición canónica de la actividad de los osteoclastos por los bisfosfonatos ATPasa, hiperalgesia reducida y ARNm de ASIC regulado a la baja
así disminuir la acidificación extracelular y consecuentemente reducir expresión en los GRD. Sin embargo, los efectos del fármaco sobre la hiperalgesia
Activación mediada por ASIC y TRPV1 del afecto primario nociceptivo fueron solo parciales, lo que sugiere que otros mecanismos además de los osteoclastos
entes ubicados en el hueso. Parece que esta es la explicación más "popular". la actividad y la acidosis también contribuyeron a la hiperalgesia inducida por CFA.
ción de los efectos analgésicos de los bisfosfonatos en los casos pertinentes Es de destacar que el zoledronato y el alendronato no redujeron los efectos inducidos por CFA.
literatura preclínica. edema y enrojecimiento, lo que sugiere que los bisfosfonatos no
Dos estudios han abordado este mecanismo directamente en una inflamación reducir la hiperalgesia por medio de un efecto antiinflamatorio en este
modelo de dolor matorio (Nagae et al., 2006) y en un modelo de cáncerÿ estudiar. Tomados en conjunto, estos resultados proporcionan una fuerte evidencia de que oste
dolor óseo inducido (Nagae et al., 2007). Nagae et al. (2006) inyectado Los oclastos juegan un papel en la hiperalgesia inflamatoria inducida por CFA a través de
completar el adyuvante de Freund (CFA) en la pata trasera para producir un local Activación inducida por acidosis de los canales ASIC y TRPV1. Estos encuentran
respuesta inflamatoria, lo que lleva a la hiperalgesia. En los huesos metatarsianos ings se replicaron en gran medida en el estudio de Nagae et al. (2007) usando un
FIGURA 2 Consecuencias de la inhibición de la farnesil difosfato sintasa por bisfosfonatos que contienen nitrógeno, con un enfoque particular en
procesamiento nociceptivo (ver texto para más detalles). BP, bisfosfonatos; FPPS, farnesil difosfato sintasa; NÿBP, aminoÿbifosfonatos
TZSCHENTKE 11
BJP
modelo de dolor de cáncer de hueso. Inoculación tibial con células de cáncer de mama molécula y a la disminución de los niveles de una molécula pronociceptiva, por lo que
causó destrucción ósea, aumentó el número de osteoclastos, el efecto neto de la inhibición de FPPS bien puede ser un efecto antinociceptivo.
aumento de la expresión de la expresión de ARNm de ASIC1a y ASIC1b en ipsi Si bien parece intuitivo que esto podría contribuir a los efectos analgésicos
neuronas DRG laterales y aumento de la expresión de c-Fos en la médula espinal ipsilateral de los bisfosfonatos, la relación causal sigue siendo inequívoca
neuronas del asta dorsal del cordón. El zoledronato tuvo un efecto antihiperalgésico calladamente demostrado. Siguiendo esta línea de argumentación, también es posible
y redujo la expresión de ARNm de ASIC, así como el número de c-Fos que los no amino bisfosfonatos clodronato y etidronato, ambas cosas
neuronas positivas. Expresión regulada al alza de los canales TRPV1, junto con siendo análogos de pirofosfato, podría actuar de manera similar a IPP
con CGRP regulado al alza expresión, en neuronas DRG aferentes primarias para inhibir la transmisión nociceptiva a través de los canales TRPV3 y TRPA1
inervando las patas traseras y las vértebras inferiores (Orita et al., 2010; (Kim et al., 2013). Sin embargo, la interacción de no-amino-
Yoshino et al., 2014) también se ha implicado en el dolor asociado con bisfosfonatos con estos canales no parece, hasta ahora, tener
osteoporosis. El efecto antihiperalgésico del alendronato en un ratón sido probado directamente.
modelo de osteoporosis se ha atribuido a una reducción de la
niveles regulados de TRPV1 y CGRP, presumiblemente debido a una normaliza 4.1.3 | Efectos relacionados con la inhibición de la microglía
ción de números elevados de osteoclastos en ratones osteoporóticos (Naito et al., que dan como resultado una disminución de la sensibilización central
2017; Nakagawa et al., 2018). Muchos trastornos musculoesqueléticos se caracterizan
terizados por el aumento del recambio óseo se asocian con dolor. El rol de También se han observado efectos aguas abajo en la vía del mevalonato/prenilación.
osteoclastos en la generación de dolor y la inducida por bisfosfonatos sido invocado para explicar los efectos analgésicos de los bisfosfonatos.
la inhibición de los osteoclastos como mecanismo analgésico está respaldada por La activación de la microglía espinal se ha demostrado repetidamente en
el hecho de que también los compuestos que inhiben los osteoclastos por mecanismos modelos de roedores de dolor neuropático y otros tipos de dolor crónico, y
distintos de los bisfosfonatos pueden tener efectos analgésicos (Gennari, se supone que la activación microglial constituye un elemento importante
Agnusdei y Camporeale, 1991). mento de la sensibilización central, que conduce a y mantiene la alodinia
Muchos estudios que demuestran los efectos analgésicos de los bisfosfonatos and hyperalgesia (Sagar et al., 2011; Terayama et al., 2008; Tsuda,
en modelos animales de dolor han informado que la actividad de los osteoclastos o num Inoue y Salter, 2005). La microglía activada puede liberar proÿ
fibra, o la pérdida ósea se reduce al mismo tiempo mediante el tratamiento con bisfosfonatos citocinas inflamatorias, que también contribuyen a la sensibilización neuronal
mento De estos estudios, la mayoría sugirió una relación causal hipersensibilidad (DeLeo & Yezierski, 2001; Watkins, Milligan,
entre la analgesia y los efectos sobre los osteoclastos (Abe et al., 2015 [ovari y Maier, 2003). el p38 MAPK juega un papel importante en la microglía
ectomía]; Dohke et al., 2017 [descarga de las extremidades traseras]; Sagar et al., 2014 activación y el desarrollo de alodinia (Jin, Zhuang, Woolf, &
[modelo de OA inducida por monoyodoacetato (MIA)]; Sevcik et al., 2004 [hueso Ji, 2003; Katsura et al., 2006). Inhibición de la activación de la microglía o de
cáncer de pan]; Hald et al., 2009 [dolor de cáncer de huesos]; Moreau et al., 2011 la vía p38 MAPK tiene efectos antialodínicos/antihiperalgésicos
[modelo quirúrgico OA]; Strassle et al., 2010 [modelo MIA OA]; Yu et al., (Han et al., 2012; Yu et al., 2013). Además, CD45 es una proteina
2013 [modelo MIA OA]), pero otros concluyeron que tal relación tirosina fosfatasa (PTP), cuya expresión es inducida en
puede no existir (Kim et al., 2013 [retorcimiento de ácido acético y capsaicina]; microglía espinal activada después de la inyección intraplantar de formalina o
Wang et al., 2016 [CRPS]; Whiteside et al., 2006 [constricción crónica daño a los nervios periféricos (Li, Tan, Light, & Fu, 2013). CD45 ha sido
lesión, ligadura del nervio espinal y ligadura parcial del nervio ciático]; Suzuki sugirió ser un nuevo objetivo para inhibir la activación de MAPK en microglia
et al., 2017 [ovariectomía]). (Zhu, Brdicka, Katsumoto, Lin y Weiss, 2008). Alendronato potente
inhibió la actividad de CD45 (Schmidt et al., 1996) y redujo la actividad espinal
4.1.2 | Inhibición de FPPS que da como resultado cambios en los niveles Activación de microglía y fosforilación de p38 MAPK en el crónico
de intermediarios de la vía del mevalonato con afinidad por objetivos modelo de neuropatía por lesión por constricción (Yao et al., 2016). invitro,
relevantes para el dolor el alendronato también disminuyó la expresión de p38 y la producción de
TNF-ÿ, IL-1ÿ, e IL-6 en cultivo de microglía primaria estimulada con LPS
FPPS condensa difosfato de isopentenilo (IPP) y dimetilalilo (Yao et al., 2016). El efecto inhibitorio del alendronato sobre p38 MAPK
difosfato (DMAPP) a farnesil difosfato (FPP). Como consecuencia, puede ser una consecuencia de la inhibición de CD45, y/o puede deberse a
Se esperaría que la inhibición de FPPS por amino-bisfosfonatos Inhibición de FPPS, lo que conduce a una disminución de la prenilación de GTPasas pequeñas,
conducir a una acumulación de IPP y DMAPP y a un agotamiento de FPP como Rho o ras, que a su vez puede reducir la activación de p38 MAPK
(Figura 2). Bang, Yoo, Yang, Cho y Hwang (2011) han demostrado que (ver Yao et al., 2016). También se ha descrito una actividad inhibidora de PTP
IPP actúa como un antagonista en TRPV3 y TRPA1 canales, por lo tanto para tiludronato (Murakami et al., 1997).
reducción de la señalización nociceptiva. Por otro lado, DMAPP es El clodronato encapsulado en liposomas (LEC) reduce específicamente mac
pronociceptivo activando TRPV4 receptores pero al mismo tiempo rófagos (Claassen, Van Rooijen, & Claassen, 1990; Kumamaru et al.,
también actúa como un antagonista del receptor TRPV3, un mecanismo que 2012). Cuando LEC se administra centralmente (cerebro y médula espinal),
promover la antinocicepción (Bang, Yoo, Yang, Cho, & Hwang, 2012). específicamente agota la microglía (que son el "equivalente del SNC" de mac
FPP es pronociceptivo al activar la señalización TRPV3 (Bang, Yoo, Yang, rófagos; Drabek et al., 2012). Administración espinal de LEC bloqueada
Cho y Hwang, 2010). Por lo tanto, la inhibición de FPPS conduce a un aumento de los niveles el desarrollo o inicio del dolor neuropático, mientras que no
de una molécula antinociceptiva y una pronociceptiva/antinociceptiva afectar el dolor neuropático que ya se había desarrollado antes
12 TZSCHENTKE
BJP
administración (Wang et al., 2018). Esto es consistente con los hallazgos 4.2 | Mecanismos putativos no relacionados con la inhibición de
de otros estudios que usan minociclina para agotar la microglía osteoclastos, macrófagos o microglía (mecanismos
(Raghavendra, Tanga y DeLeo, 2003), lo que sugiere que la microglía actúa “no canónicos”)
vation puede jugar un papel importante en las primeras fases después de la lesión del nervio
y el desarrollo de sensibilización central y dolor neuropático, 4.2.1 | Mecanismos purinérgicos

mientras que juegan un papel menor en el mantenimiento de la neuropática
estado, que puede estar más relacionado con una activación secuencial retardada Varios estudios han implicado interacciones con el sistema purinérgico como la base de
de astroglia espinal (Gwak, Kang, Unabia, & Hulsebosch, 2012; Mika los efectos analgésicos de los bisfosfonatos. Activación, por ATP, de a través de varios
et al., 2009). subtipos de receptores purinérgicos se sabe que está involucrado en la señalización
Si bien es sencillo explicar los efectos de centralmente pronociceptiva en los nervios sensoriales periféricos, así como en el SNC (médula
administrado LEC en microglia, es más difícil imaginar cómo sys espinal; Burnstock, 2013). Dado el ubiqui
administración témica de bisfosfonatos en los estudios mencionados tous distribución de ATP y la expresión generalizada de purinérgico
anterior podría ejercer sus efectos sobre la microglía en el organismo intacto en receptores en los tejidos periféricos, incluidos la piel, las vísceras y el sistema
debido a la falta de penetración de la barrera hematoencefálica (ver más abajo). musculoesquelético, parece factible que los fármacos que actúan sobre este sistema
Otro marcador de sensibilización central se considera que es la pueden afectar el procesamiento nociceptivo independientemente de sus efectos sobre
sobre regulación de prodynorphin/dynorphin en la médula espinal, en par osteoclastos y FPPS.
particular, en modelos de dolor por cáncer de hueso (Honore et al., 2000; Wang En un primer informe, Kakimoto et al. (2008) demostraron que el minodronato tiene
et al., 2001). Se demostró que el ibandronato inhibía el aumento de la una acción funcionalmente antagónica sobre P2X2/3 receptores con una IC50 de 62,7
niveles de prodinorfina en un modelo de dolor de cáncer de hueso de ratón (Halvorson ÿM. Este efecto fue específico para el minodronato, como zoledronato, pamidronato,
et al., 2008). Se ha descrito otro mecanismo potencial y el clodronato tenía una IC50 > 300 ÿM.
por David, Nguyen, Barbier y Baron (1996), quienes encontraron que Los receptores P2X2/3 se expresan en las neuronas sensoriales nociceptivas como
tiludronato, pero no etidronato y alendronato, inhibe la vacuolar así como en el tejido óseo y las células de la médula ósea, y los antagonistas selectivos
ATPasa de protones en osteoclastos con alta potencia y en un ATP no- tienen efectos analgésicos en modelos preclínicos de dolor, incluido el dolor debido a la
manera competitiva. Tal acción reduciría la capacidad de oste osteoporosis (Kanaya, Iba, Abe, et al., 2016; Kanaya, Iba, Dohke, et al., 2016). ). Se ha
oclastos para secretar protones y, por lo tanto, reduciría la actividad inducida por ácido sugerido que el ATP liberado de las células cancerosas o
vación de los nociceptores. de las células dañadas por el tumor liberan ATP, y que este ATP, a través de la
activación de los receptores P2X2/3, contribuye al dolor, en particular, al dolor óseo
(Burnstock, 2013). Desafortunadamente, el minodronato no ha
Todavía no se ha probado en modelos animales de dolor por cáncer de huesos, pero el
pamidronato, que no mostró antagonismo de los receptores P2X2/3, no tuvo efectos
analgésicos en un modelo de dolor por cáncer de huesos en ratas (Walker et al., 2002).
Sin embargo, el zoledronato, que tampoco tuvo un efecto antagonista sobre los
receptores P2X2/3 en el estudio de Kakimoto et al. (2008), demostró tener claros efectos
analgésicos en modelos de dolor por cáncer de huesos en ratas en dos estudios (Nagae
et al., 2007; Walker et al., 2002), cuestionando el vínculo directo entre la activación del
receptor P2X2/3 y el dolor por cáncer de huesos .
A partir de 2016, aparecieron una serie de documentos que implicaban a la
inhibición del transportador vesicular de nucleótidos (VNUT) en la actividad
analgésica de los bisfosfonatos no amino (Shima et al., 2016). La inhibición de este
transportador evita la carga de vesículas sinápticas con
ATP, interrumpiendo así la liberación sináptica de ATP e interrumpiendo la transmisión
nociceptiva purinérgica (Figura 3). Específicamente, se demostró que el clodronato
inhibe VNUT con un IC50 de 15,6 nM. Otros no
los aminoÿbifosfonatos como el etidronato y el medronato tenían valores de CI50 de
20,8 y 7,52 ÿM, respectivamente. Los aminoÿbifosfonatos no inhibieron VNUT, con la
excepción del ibandronato (IC50 = 22,7 ÿM) y, curiosamente, el minodronato (IC50 =
0,267 ÿM) que también tiene efectos antagónicos en los receptores P2X2/3 (ver arriba;
Kato et al., 2017). ). Por el contrario, el efecto del clodronato fue específico para
FIGURA 3 Inhibición de la transmisión nociceptiva purinérgica por clodronato y

VNUT, ya que no interactuó con otros neurotransmisores vesiculares
minodronato, según Kakimoto et al. (2008), Kato et al. (2017) y Moriyama y Nomura
(2018) (ver texto para más detalles). VNUT, transportador vesicular de nucleótidos transportadores Se sugirió que el clodronato actúa como un modulador alostérico a
través de la competencia con Clÿ en virtud de su especificidad

TZSCHENTKE 13
BJP
estructura molecular (Kato et al., 2017; Moriyama & Nomura, 2018). minodronato, y Sato et al. (1991) llegó a un valor bastante similar
Los experimentos en ratones knockout para VNUT han demostrado la importancia de 300–600 ÿM para alendronato. Mientras que el valor para el minodronato es
ncia de VNUT ubicado en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal en neuro obviamente mucho mayor que su IC50 para el receptor P2X2/3 y suf
dolor pático (Masuda et al., 2016). Curiosamente, la inhibición de VNUT eficiente para la inhibición potente, la relevancia de este hallazgo para el anal
también se ha implicado en el efecto inhibidor del clodronato en Los efectos gésicos del minodronato no están claros. La estimación se derivó
alodinia mecánica inducida por ÿ-glucano derivado de Candida albicans de un entorno artificial in vitro, y no está claro cómo se relaciona eso
(Maruyama et al., 2018). A pesar de la inhibición relativamente moderada a una situación in vivo después de la administración sistémica de un bifosfo
efectos de etidronato en VNUT observados por Kato et al. (2017), Yamagata nate. En particular, la incubación de un cultivo celular con minodronato 1 ÿM
et al. (2018) implicaron este mecanismo en los efectos antialodínicos durante 3 días es fundamentalmente diferente de la situación in vivo (tmax,
de etidronato en un modelo de dolor neuropático. Encontraron un específico Cmax y curso de tiempo de exposición) de minodronate después de sistémico
aumento de los niveles de mRNA y proteína SLC17A9 (VNUT) en superficie administración. Incluso si es cierto que las concentraciones de ÿM de tres dígitos
neuronas del asta dorsal y microglia de la médula espinal lumbar después de parcial se alcanzan en los pozos de reabsorción de los osteoclastos en el hueso nativo, es
Cirugía de ligadura de nervios espinales. Como se mencionó anteriormente, dada la pobreza Todavía no está claro cómo se relacionaría esto con la concentración de bisfosfonatos libres.
disponibilidad de bisfosfonatos en el SNC, queda por explicar cómo fuera del hoyo de resorción. Las altas concentraciones locales podrían
El etidronato alcanza concentraciones suficientemente altas en la médula espinal para de hecho estar relacionado con la reducción del dolor que se origina directamente de
inhibición efectiva de VNUT después de la administración sistémica. Un descubrimiento el hueso (superficie), en particular, de áreas con osteoclasto alto
aparentemente en desacuerdo con esta línea de argumentación es que el risedronato y actividad/recambio óseo elevado, como dolor por cáncer de hueso o dolor asociado
el alendronato puede promover la liberación de ATP no lítico de los osteoblastos ado con osteoporosis. Sin embargo, para los efectos antihiperalgésicos en
líneas celulares (Romanello et al., 2006). No se sabe si o a qué condiciones de dolor inflamatorio, habría que postular una acción
medida este efecto se extiende a otros tipos de células. Si el efecto es específico sobre macrófagos y/u otras células inmunitarias. Una proporción de esos
para las células similares a los osteoblastos, el aumento local de ATP en la vecindad de puede estar ubicado en la superficie del hueso, pero fuera de la reabsorción lacu
osteoblastos pueden no ser suficientes para activar las fibras nerviosas sensoriales en nae, y una proporción importante se ubicará lejos del hueso sur
la superficie ósea y/o la reducción de los niveles extracelulares de ATP cara. Asimismo, para las acciones antialodínicos en el dolor neuropático, local
mediada por otros mecanismos de bisfosfonatos puede compensar los nociceptores en la superficie del hueso pueden estar involucrados, pero los efectos en cen
el ATP liberado por los osteoblastos. la sensibilización central requeriría la inhibición postulada de microglia
Además de interferir con la neurotransmisión nociceptiva, y/o la inhibición de los elementos espinales de la transmisión del dolor. Cómo
el bloqueo de VNUT también puede mediar los efectos antiinflamatorios. Sin embargo, los bisfosfonatos son hidrofílicos y tienen una capacidad muy baja
ATP liberado (junto con sus productos de hidrólisis ADP y adenosina) para cruzar las membranas lipídicas, y las concentraciones del SNC alcanzadas después
no solo actúa como un neurotransmisor en el sistema nervioso central y periférico sino la administración sistémica de clodronato, etidronato y
también tiene actividad autocrina o paracrina en las células inmunes, estimulando el se ha demostrado que el pamidronato es insignificante (al menos en el conejo;
liberación de mediadores inflamatorios (Cekic & Linden, 2016). En línea con Luurila, Kautiainen, Ylitalo, & Ylitalo, 1999). Por lo tanto, parece seguro
esto, Kato et al. (2017) encontraron que el clodronato inhibía la liberación de asumir que los bisfosfonatos no alcanzan farmacológicamente
citocinas de las células inmunitarias y disminución de los niveles sanguíneos de inflamación concentraciones en el SNC. Pero también en la periferia es difícil
mediadores torios como TNF-ÿ e IL-6. Otra línea de vínculos de evidencia imaginar cómo la rápida disminución de las concentraciones plasmáticas libres de
inhibición de aminoÿbisfosfonatos de la vía del mevalonato con los bisfosfonatos después de la administración sistémica pueden mediar el a menudo
efectos purinérgicos. Ishchenko et al. (2017) demostraron que efectos analgésicos muy prolongados observados en modelos animales y también en
zoledronato condujo a una mayor formación del análogo de ATP, APPPI el marco clínico. Una hipótesis es que los efectos de
(1-adenosin-5ÿ-yl éster 3-(3-metilbut-3-enil)trifosfórico muere los bisfosfonatos no solo se deben a su farmacoterapia dependiente de la exposición
ter), que inhibe los receptores P2X3 en el rango nanomolar bajo. efectos macrodinámicos, pero que la Cmax alcanzada después de la administración
Una pregunta recurrente en el contexto del supuesto receptor o puede actuar como una señal de activación que inicia intracelular de mayor duración
Los efectos de los bisfosfonatos mediados por transportadores se refieren a la libre efectos aguas abajo independientes de la concentración plasmática libre.
concentraciones que están realmente disponibles para la interacción con estos Para eludir la falta de acceso al SNC de los bisfosfonatos, varios
sitios Después de la administración sistémica, los bisfosfonatos se unen rápidamente a se pueden emplear estrategias. Inyección directa (intracerebroventricular
la superficie ósea y la fracción no unida se excreta rápidamente por vía renal; e intratecal) se puede utilizar en estudios preclínicos, pero la característica clínica
por lo tanto, se consideran los niveles libres de bisfosfonatos en sangre y tejidos blandos. La posibilidad de este enfoque es extremadamente limitada por razones obvias. Lipo
resultó ser insignificante unas pocas horas después de la administración (Bauss & Russell, alguna encapsulación puede mejorar la penetración de bisfosfonatos en
2004; Caraglia et al., 2013). Redistribución sistémica desde el hueso tejido no óseo y puede aumentar el acceso al SNC en los casos en que
ocurre, con vidas medias terminales de hasta varios años (Cremers la barrera hematoencefálica está dañada debido a una enfermedad subyacente.
y Papapoulos, 2011; Weiss et al., 2008), pero concentrado libre (plasma) Caraglia et al. (2013) encontraron que el zoledronato encapsulado en
ciones muy probablemente no alcanzan los niveles necesarios para farmacológico Los liposomas PEGilados mostraron acumulación en el SNC, el hígado y el cabrito.
actividad. Tanaka et al. (2018) estimaron la concentración de ney Solo zoledronato encapsulado, pero no zoledronato administrado
minodronato en las lagunas de reabsorción de los osteoclastos en 880 ÿM, como el compuesto libre, tenía efectos antihiperalgésicos y morfología
basado en un cultivo de rebanadas de hueso cortical de rata tratado con 1-ÿM efectos cal y funcionales sobre los astrocitos en el asta dorsal de la médula espinal
14 TZSCHENTKE
BJP
en un modelo de neuropatía de ratón. Este hallazgo está en contradicción con una serie de (Tajerian et al., 2015; Wei, Guo, Li, Kingery y Clark, 2016). Esto podría
estudios (ver Tabla 1) que demuestran la eficacia de los medicamentos no encapsulados indican un papel menor del aumento de la actividad de los osteoclastos en la etiología del CRPS
zoledronato (y otros bisfosfonatos) en neuropatía y otros y el dolor, pero también podría ser un reflejo de la heterogeneidad y el tiempo
modelos después de la administración sistémica. dependencia de la sintomatología de la enfermedad. Wang et al. (2016) observó
En conjunto, inhibición de VNUT y antagonismo de P2X2/3 que la alodinia y la hiperalgesia reaparecieron dentro de una semana de
receptores pueden ser mecanismos relevantes y suficientes por los cuales ciertos suspender el tratamiento con zoledronato. Además, varios tratamientos
los bisfosfonatos ejercen sus efectos analgésicos. Sin embargo, estos mechas dirigida contra las citocinas proinflamatorias puede producir analgesia en
no son necesarios nismos, como los bisfosfonatos que no interactúan con este modelo sin reducir la actividad de los osteoclastos o prevenir trabecu
el transportador ni con el receptor también se han demostrado repetir pérdida ósea grande (Sabsovich et al., 2008; Wei et al., 2009). Tomados en conjunto,
rápidamente para producir analgesia en modelos animales de dolor, así como en esto sugiere que la inhibición de los osteoclastos no fue el mecanismo principal
pacientes con condiciones dolorosas. Esto sugiere fuertemente que el pri nismo de bisfosfonatos para la analgesia en este modelo. Bianchi et al.
El objetivo analgésico principal puede no ser el mismo para todos los bisfosfonatos. (2008) encontraron que ibandronato redujo el edema, proinflamatorio
A pesar de esta afirmación, existe la posibilidad de que muchos (si citocinas (TNF-ÿ e IL-1ÿ) y sustancia P en el modelo CFA. En eso
no todos) los bisfosfonatos comparten uno o más similares "aguas abajo" estudio, PGE2 los niveles no se vieron afectados, lo que sugiere que la COX inhibición
mecanismos para la analgesia. Estos pueden estar relacionados con la señalización a través de no contribuyó a los efectos antiinflamatorios. Como TNF-ÿ, IL-1ÿ,
Receptores ASIC/TRPV1 y/o efectos antiinflamatorios. y sustancia P todos juegan un papel en la enigmática fisiopatología de
SDRC (Guo, Offley, Boyd, Jacobs y Kingery, 2004; Schinkel et al.,
4.2.2 | Efectos antiinflamatorios 2006; Wang et al., 2016), estos efectos podrían explicar, al menos en parte,
la eficacia de los bisfosfonatos en el SDRC.
Una revisión exhaustiva de los antiinflamatorios e inmunomodu Carvalho et al. (2006) encontraron que el risedronato redujo los niveles de
efectos secundarios de los bisfosfonatos está más allá del alcance de este artículo. TNF-ÿ y LTB4 así como la infiltración de células inflamatorias después de intraÿ
Sin embargo, dado que los mecanismos de acción relacionados con el dolor de inyección articular de zymosan. Esto es consistente con la observación
Es muy probable que los bisfosfonatos impliquen efectos sobre las células inmunitarias y que en otros modelos de artritis ( MIA, colágeno y adyuvante),
mediadores inflamatorios, aquí se da una breve descripción en la medida Los bisfosfonatos reducen la destrucción de hueso y cartílago y la
que se ha demostrado o sugerido que estos efectos están relacionados con expresión de marcadores inflamatorios (Matsuo et al., 2003; Nakamura,
los efectos moduladores del dolor de los bisfosfonatos. Mas comprensivo Ando, Abe, Kumagai, & Endo, 1996; Yu et al., 2013).
relatos sobre el tema se pueden encontrar en otros lugares (Corrado, Santoro, & mano, la única reducción parcial del dolor articular en el modelo MIA OA
Cantatore, 2007; Maksimowych, 2002; Santini et al., 2004). por zoledronato a pesar de la inhibición de las lesiones óseas subcondrales
Los bisfosfonatos pueden inhibir monocitos, macrófagos y dendríticas. se atribuyó al hecho de que el zoledronato no afectó a la membrana sinovial
migración celular, proliferación y diferenciación y reducir los monocitos reacción / sinovitis (Yu et al., 2013), que se ha afirmado que es un
producción de citocinas proinflamatorias como TNF-ÿ, IL-1 y principal fuente de dolor articular en la OA (Sellam & Berenbaum, 2010). los
IL-6 in vitro (Miwa et al., 2012; Patntirapong & Poolgesorn, 2018; P2X7 receptor fue implicado por Baroja-Mazo y Pelegrin (2012)
Roelofs, Thompson, Ebetino, Rogers y Coxon, 2010). TNF, IL-1 y en los efectos antiinflamatorios de los bisfosfonatos en pacientes reumatoides
Los bisfosfonatos también redujeron la IL-6 en pacientes con osteoporosis artritis. El receptor P2X7 media la liberación de sustancias proinflamatorias.
(D'Amelio et al., 2008; Gur et al., 2003) y efectos antiinflamatorios factores (por ejemplo, IL-1ÿ y PG) en el líquido sinovial y también está involucrado
de bisfosfonatos se han discutido como un principio terapéutico en en la resolución de la inflamación. Los bisfosfonatos, al imitar la
el contexto de varias otras condiciones y enfermedades (Santini et al., función antiinflamatoria de los pirofosfatos, se sugieren para pro
2004; Toussirot y Wendling, 2005). Wang et al. (2016) describieron que, mover el cambio mediado por el receptor P2X7 de inflamación a reso
en un modelo de rata de SDRC, el alendronato, además de tener efectos antialodínicos lución de la inflamación.
efectos, bloqueando el aumento en el número de osteoclastos y previniendo Una interesante línea de evidencia en el contexto de la antiÿ
pérdida de hueso trabecular, también inhibió el aumento inducido por la fractura en efectos inflamatorios de los bisfosfonatos se refiere a su potencial
mediadores inflamatorios de la pata trasera como TNF-ÿ, IL-1, IL-6 y nervio efectos sobre las condiciones inflamatorias en el tracto intestinal y será
factor de crecimiento. La inflamación y la osteopenia pueden sufrir importantes mencionado sólo brevemente aquí. La disponibilidad oral de bisfosfonatos es
variaciones en el curso de la progresión de la enfermedad en el SDRC. En particular, extremadamente bajo (<1%), y aunque esto es una desventaja en el tratamiento
la inflamación cutánea es prominente en pacientes con SDRC en etapa temprana de enfermedades en las que se requiere una exposición sistémica al fármaco para lograr su eficacia,
(< 3 meses de duración de la enfermedad) pero no en pacientes en etapa tardía (Birklein esto puede ser una ventaja cuando la enfermedad a tratar responde
et al., 2014; Huygen et al., 2002), y cambios dependientes del tiempo en al fármaco presente en el intestino. Este puede ser el caso no sólo
también pueden presentarse osteopenia e índices de recambio óseo. Esta vez- para afecciones inflamatorias como el síndrome del intestino irritable o
expresión dependiente de la inflamación cutánea se reflejó en enfermedad inflamatoria intestinal sino también para el cáncer colorrectal. De hecho, ani
el modelo de roedores CRPS, en el que la inflamación periférica fue promi estudios clínicos así como pruebas clínicas preliminares sugieren que
nente a las 4 semanas posteriores a la fractura, mientras que a los 4 meses posteriores a la fractura, los bisfosfonatos pueden ser una modalidad de tratamiento que vale la pena explorar más a fondo
la inflamación periférica se había resuelto y la inflamación de la médula espinal para estas condiciones (Ballester et al., 2007; Eiken & Vestergaard,
los cambios se volvieron cruciales para mantener los comportamientos de dolor crónico 2015; Pazianas & Russell, 2012). Aunque el dolor es un síntoma importante
TZSCHENTKE 15
BJP
en estas condiciones intestinales, la literatura disponible sobre el uso de Canales TRPV1 en neuronas. Como activación agonista de los canales TRPV1
bisfosfonatos aún no ha abordado la cuestión de hasta qué punto conduce a una desensibilización rápida y sostenida, el efecto neto de
el dolor, además de la inflamación o la carga tumoral, puede reducirse mediante la acción del zoledronato en estos canales podría ser una reducción de
tratamiento con bisfosfonatos. Activación de nociceptores mediada por TRPV1. En la actualidad, este mecha
El nismo sigue siendo muy especulativo y requiere más investigación.
4.3 | Otros mecanismos putativos

4.3.5 | Reducción de la expresión de PKC
4.3.1 | Efectos antiangiogénicos
Tatsuda, Iguchi, Usui, Suzui y Hirao (2010) encontraron que
Se han descrito efectos antiangiogénicos para los bisfosfonatos (Hasmim, Bieler y Rüegg, pamidronato reduce la expresión de PKC en una célula de cáncer de próstata
2007; Wood et al., 2002), y este mecanismo línea. Si este hallazgo se extiende a otros bisfosfonatos y a
nism también se ha implicado en sus efectos anti-tumorigénicos (Reusser et al., 2014; Van otras células no cancerosas, en particular, a las neuronas, no se ha estudiado
Acker, Anguille, Willemen, Smits, & Van Tendeloo, 2016), que a su vez puede ser un factor Ied. La PKC está regulada al alza en las neuronas DRG en modelos de enfermedad crónica.
en la reducción ósea inflamación y neuropatía y se cree que juega un papel importante
dolor relacionado con el cáncer. Se ha planteado la hipótesis de un efecto antiangiogénico. papel en el procesamiento nociceptivo que media la hiperalgesia y la alodinia (Gu, Li, Chen
también desempeñar un papel en los efectos analgésicos de los bisfosfonatos en la OA y Huang, 2016; Parada, Reichling y Levine, 2005).
dolor. Además de una mejora general del cartílago y Por lo tanto, se podría especular que los bisfosfonatos, más allá de su acción directa
integridad del hueso subcondral en la articulación a través de los efectos sobre los condrocitos efectos antitumorales, reducen el dolor al interferir con los efectos relacionados con la PKC
y osteoclastos, los bisfosfonatos pueden reducir la invasión neurovascular osteocondral señalización nociceptiva.
progresivamente creciente observada en la OA (Suri et al., 2007; Walsh et al., 2007, 2010),
el componente neural sensorial

4.3.6 | Falta de mecanismo opioide
de los cuales pueden ser responsables de la excesiva sensibilidad nociceptiva
de la junta a esfuerzos mecánicos. Carvalho et al. (2006) han demostrado que el efecto antinociceptivo del risedronato no está
relacionado con un mecanismo endógeno de liberación de opioides.

4.3.2 | Efectos antioxidantes
4.3.7 | quelación de calcio
Bajo condiciones inflamatorias, por ejemplo, en RA, macrófagos, neu
los trófilos y los condrocitos producen ROS que contribuyen a la degradación Debido a la alta afinidad de los bisfosfonatos por los iones de calcio,
dación del cartílago y del hueso. Al reducir la actividad de los macrófagos y reduciría la reserva de calcio extracelular libre. El calcio actúa como
bloqueando la peroxidación lipídica de los condrocitos, los bisfosfonatos pueden reducir un factor importante en la activación de los nociceptores por afluencia a través de
los efectos nocivos de ROS (ver Baroja-Mazo & Pelegrin, 2012). varios canales de calcio en la membrana celular, y a través de la reducción
ción del calcio disponible, la señalización nociceptiva podría disminuir

4.3.3 | Activación de canales K+ (ver Varenna, 2014; Varenna, Adami y Sinigaglia, 2014).
El estudio de Kawabata et al. (2006) ha implicado una activación de

4.3.8 | Barrera fisicoquímica
Canales de potasio sensibles a ATP en el efecto analgésico de etidro
nate y alendronato en el modelo CFA de dolor inflamatorio, ya que

Debido a la unión densa a la hidroxiapatita y la prevención de disolu
el efecto de ambos fue disminuido por adminis sistémica o intraplantar ción de cristales de hidroxiapatita en medio ácido en secciones expuestas
tratamiento de bloqueadores de los canales de potasio. Sin embargo, el hecho de que analge de la superficie ósea, se supone que los bisfosfonatos producen una
sia se desarrolló lentamente con la administración repetida durante varios días
revestimiento protector de la matriz ósea y los nociceptores expuestos, por lo que
hace que sea poco probable que una interacción/activación directa del canal sea el rel
reduciendo la sensibilización nerviosa y la señalización del dolor (ver Varenna, 2014;
mecanismo de acción anticipado. Los autores sugieren un mecanismo indirecto Varenna et al., 2014).
nismo de activación del canal (ver Sachs, Cunha, & Ferreira, 2004).
4.3.4 | Activación de canales TRPV1 5 | CUESTIONES ABIERTAS Y FUTURO

DIRECCIONES
Un enlace putativo a una activación reducida de los canales TRPV1 en
nociceptores a través de la reducción de la secreción de protones de los osteoclastos ha 5.1 | Desconexión PKÿPD y el papel del hueso en el dolor
sido discutido arriba. Scala et al. (2019) especulan sobre una diferente inflamatorio o neuropático
mecanismo que también implica estos canales. han encontrado que
zoledronato, en el rango de concentración nanomolar, activa TRPV1 En el ámbito clínico, y en menor medida también en modelos animales,
canales en los osteoblastos. A partir de esta observación, podría ser extrapo los bisfosfonatos pueden tener efectos analgésicos muy prolongados. Sus
indicó que bajas concentraciones de zoledronato también podrían activar efectos muy duraderos sobre los osteoclastos y el recambio óseo pueden ser
dieciséis TZSCHENTKE
BJP
explicado por la gran reserva de fármaco ligado al hueso. Pero en condiciones que mecanismo de acción entre ellos en cuanto a sus efectos sobre osteo
no son principalmente "relacionados con los huesos", como inflamatorios o neuropáticos clastos, se han descrito diferencias no sólo entre estos dos
dolor, uno tiene que asumir que los objetivos relevantes para el dolor no son primarios clases, sino también entre fármacos dentro de cada clase (Ebetino et al.,
ily ubicado en las proximidades de la superficie del hueso. Esto a su vez eleva la 1998; Ebetino et al., 2011; Russel et al., 2008). Estas diferencias
la cuestión de cómo se pueden lograr las concentraciones relevantes del fármaco y es probable que afecten la farmacodinámica y la farmacocinética, así como
se mantiene una vez que el fármaco se une al hueso o se elimina por vía renal propiedades fisicoquímicas, dotando a los bisfosfonatos individuales
después de la administración sistémica. Podría ser que el subidón de corta duración con propiedades únicas que los hacen más o menos adecuados para abordar
concentraciones alcanzadas alrededor de Cmax desencadenan efectos que luego se vuelven mecanismos fisiopatológicos particulares de estados patológicos particulares.
independiente de la exposición sistémica sostenida. Esto podría aplicarse, por Hasta ahora, no ha habido ningún intento de investigar sistemáticamente
ejemplo, a los efectos sobre los macrófagos. Si el macrófago existente qué combinación de propiedades sería la más adecuada para maximizar
la población está permanentemente deteriorada y necesita ser reemplazada por una analgesia eficaz.
nueva población o requiere tiempo para recuperarse a su nivel original de
actividad, este sería un proceso no relacionado con los niveles libres de droga.
5.5 | ¿En qué medida los mecanismos analgésicos son
específicos de la enfermedad?
5.2 | Concentraciones libres en objetivos no óseos
Es probable que determinados mecanismos de acción sean más o menos importantes.
Mucho de lo que sabemos sobre los posibles mecanismos analgésicos de acción de los vant para diferentes estados de enfermedad. En el dolor del cáncer de hueso, la reducción de
bisfosfonatos se ve afectado por el hecho de que la mayoría de los mecanismos se han actividad osteoclástica excesiva junto con antiangiogénico y genuino
establecido en trabajos realizados in vitro. A menudo, las células tienen los efectos tumorotóxicos pueden ser relevantes. Inhibición de la dinorfina espinal
han sido incubados con concentraciones muy altas y/o durante mucho tiempo con la regulación al alza también puede desempeñar un papel. En el dolor de OA, una combinación de
bisfosfonatos, y no está del todo claro cómo se relaciona o qué relevancia tiene para la efectos antiosteolíticos/anticondrolíticos y antiinflamatorios pueden
situación in vivo con la administración sistémica de dosis únicas o dosis espaciadas por ser responsable de los efectos antinociceptivos y antihiperalgésicos. En
varios días. dolor crónico inflamatorio y neuropático, además, reducción de
la actividad de la microglía espinal puede desempeñar un papel. Como es poco probable que
Los bisfosfonatos interactúan directamente con la microglía dentro del SNC, el

5.3 | Efectos centrales versus periféricos
la reducción de la sensibilización central puede ser secundaria a la inhibición de
impulso nociceptivo periférico a través de uno o más de los mecanismos

Los bisfosfonatos son hidrófilos y tienen poca capacidad para cruzar
discutido en las secciones anteriores (reducción de la actividad de los osteoclastos que lleva
membranas lipídicas. Las concentraciones en el SNC alcanzadas tras la administración de
a acidificación reducida, bloqueo de receptores P2X2/3, bloqueo de
clodronato, etidronato y pamidronato son despreciables (al menos en el conejo; Luurila et al.,
VNUT, etc.). Hasta ahora, no ha habido ningún intento de sistemáticamente
1999). Esto obviamente plantea la cuestión de
investigar qué bisfosfonato, o qué combinación de
cómo los mecanismos analgésicos que involucran componentes del SNC pueden hacer un rel
propiedades farmacodinámicas/farmacocinéticas y fisicoquímicas,
valiosa contribución a la analgesia. En esta situación, los efectos directos sobre
sería el más adecuado para el tratamiento de qué tipo de dolor.
microglia son difíciles de imaginar. Además, los efectos en VNUT ubicados en
el extremo proximal de los aferentes primarios en el asta dorsal de la médula espinal
cable sería difícil de explicar. Un subconjunto de microglia central puede

6 | CONCLUSIÓN
derivarse de células que ingresan al SNC al cruzar la barrera hematoencefálica (Imai et al.,
1997; Maeda et al., 2016). Uno podría así specu

El potencial analgésico de los bisfosfonatos se ha vuelto cada vez más
tarde que si los macrófagos periféricos / microglia se agotan por bisphos
Reconocido. Los estudios preclínicos han demostrado eficacia en muchos
tratamiento con fonato, esto también puede afectar el número de activado o
diferentes modelos animales de dolor. La literatura clínica también contiene
microglía activable en la médula espinal. Sin perjuicio de la pregunta
numerosos informes de los efectos analgésicos de los bisfosfonatos en diferentes
de cómo los bisfosfonatos pueden ingresar al SNC después de la administración sistémica
enfermedades asociadas al dolor. Desafortunadamente, esta literatura todavía sufre
tración, la eficacia del clodronato y etidronato administrados por vía intracerebroventricular
de una falta relativa de estudios amplios, aleatorios y bien controlados.
(Kim et al., 2013) y del clodronato administrado por vía intratecal (Wang et al., 2018) sugiere
Los principales ensayos clínicos están actualmente en curso para neridronato en SDRC
que el analgésico
y para zoledronato en OA. Está claro que los bisfosfonatos no
objetivos de bisfosfonato están presentes en el SNC y esa interacción
convertirse en la panacea para los estados de dolor difíciles de tratar. Sin embargo,
con estos objetivos centrales es suficiente para producir un efecto analgésico.
en particular, en condiciones raras y severas (como CRPS) el tratamiento
de los cuales todavía es particularmente difícil, los bisfosfonatos pueden ofrecer
5.4 | ¿En qué medida los mecanismos analgésicos son una nueva y valiosa opción de tratamiento.
específicos del fármaco? Se han propuesto varias hipótesis para explicar el efecto analgésico
efectos de los bisfosfonatos, pero en la actualidad, los mecanismos subyacentes
Aunque los no-amino-bifosfonatos por un lado y estos efectos siguen siendo en gran medida esquivos. Es poco probable que todos
Los amino-bifosfonatos, por otro lado, comparten el mismo principio los bisfosfonatos actúan por el mismo mecanismo contra todos los tipos de dolor.
TZSCHENTKE 17
BJP
Hay diferencias en el mecanismo de acción entre diferentes Alexander, SPH, Kelly, E., Marrion, NV, Peters, JA, Faccenda, E., Harding, SD, …
bisfosfonatos, así como diferencias en los mecanismos subyacentes Colaboradores de CGTP (2017). La guía concisa de FARMACOLOGÍA 2017/18:
Transportistas. British Journal of Pharma cology, 174, S360–S446. https://doi.org/
diferentes tipos de dolor. Se han identificado mecanismos específicos para una
10.1111/bph.13883
algunos bisfosfonatos singulares, pero es poco probable que tal específico
Alexander, SPH, Peters, JA, Kelly, E., Marrion, NV, Faccenda, E., Harding, SD,…
existe un mecanismo para cada compuesto. Sin embargo, es igualmente improbable que
Colaboradores CGTP (2017). La guía concisa de farmacología 2017/18: Canales
estos mecanismos específicos por sí solos son responsables del efecto analgésico iónicos activados por ligando. Revista británica de farmacología, 174, S130–S159.
efectos En la actualidad, parece más probable que la mayoría, si no todos,
los bisfosfonatos comparten mecanismos comunes que contribuyen a la analgesia Alexander, SPH, Striessnig, J., Kelly, E., Marrion, NV, Peters, JA, Faccenda, E., …
Colaboradores de CGTP (2017). LA GUÍA CONCISA DE FARMACOLOGÍA 2017/18:
y que estos mecanismos están relacionados con el bisfosfonato “canónico”
Canales iónicos activados por voltaje. Revista británica de farmacología, 174, S160–
efectos Un gran desafío para el futuro será identificar los más
S194. https://doi.org/10.1111/bph.13884 _
bisfosfonato adecuado para tratar un estado de dolor particular, junto con el
parámetros de tratamiento óptimos (dosis y régimen de dosificación). Esta voluntad Ballester, I., Daddaoua, A., López-Posadas, R., Nieto, A., Suárez, MD, Zarzuelo, A., …
maximizar el potencial de los bisfosfonatos en el tratamiento del dolor Sánchez de Medina, F. (2007). El bisfosfonato mejora el daño con
alendronato asociado
en beneficio de los pacientes.
colitis inducida por ácido trinitrobencenosulfónico en ratas. Revista británica de
farmacología, 151, 206–215.
6.1 | Nomenclatura de dianas y ligandos
Bang, S., Yoo, S., Yang, TJ, Cho, H. y Hwang, SW (2010). El pirofosfato de farnesilo es
una nueva molécula que produce dolor a través de la activación específica de TRPV3.
Los objetivos y ligandos de proteínas clave en este artículo están vinculados a Revista de Química Biológica, 285, 19362–19371.
entradas correspondientes en http://www.guidetopharmacology.org, el Bang, S., Yoo, S., Yang, TJ, Cho, H. y Hwang, SW (2011). El pirofosfato de isopentenilo
portal común para datos de la Guía de FARMACOLOGÍA IUPHAR/BPS (Harding et al., es una nueva sustancia antinociceptiva que inhibe los canales iónicos TRPV3 y
2018), y están archivados permanentemente en la Guía Concisa de FARMACOLOGÍA TRPA1. Dolor, 152, 1156–1164.
2017/18 (Alexander, Bang, S., Yoo, S., Yang, TJ, Cho, H. y Hwang, SW (2012). Efectos nociceptivos y
proinflamatorios del pirofosfato de dimetilalilo a través de la activación de TRPV4.
Christopoulos, et al., 2017; Alexander, Fabbro, et al., 2017; Alejandro,
Revista británica de farmacología, 166, 1433–1443. https://doi.org/10.1111/j.1476ÿ
Kelly, et al., 2017; Alexander, Peters, et al., 2017; Alexander, Striessnig et al., 2017).
5381.2012.01884.x
Baroja-Mazo, A., & Pelegrin, P. (2012). Modulación de la señalización del receptor P2X7
durante la artritis reumatoide: nuevos enfoques terapéuticos para los bisfosfonatos.
RECONOCIMIENTO Revista de Osteoporosis, 2012, 408242.
Bauss, F. y Russell, RG (2004). Ibandronato en la osteoporosis: datos preclínicos y

Muchas gracias a Stefanie Frosch por sus útiles comentarios sobre el manual.
justificación de la dosificación intermitente. Osteoporosis Internacional, 15, 423–433.
borrador de guión.
https://doi.org/10.1007/s00198ÿ004ÿ1612ÿ7
Bianchi, M., Franchi, S., Ferrario, P., Sotgiu, ML, & Sacerdote, P. (2008).
CONFLICTO DE INTERESES Efectos del bisfosfonato ibandronato sobre la hiperalgesia, la sustancia P y los niveles
de citoquinas en un modelo de dolor inflamatorio persistente en ratas.
El autor declara no tener ningún conflicto de interés.
Diario europeo del dolor, 12, 284–292. https://doi.org/10.1016/j. ejpain.2007.06.005
ORCIDO Birklein, F., Drummond, PD, Li, W., Schlereth, T., Albrecht, N., Finch, PM, … Kingery, WS
(2014). Activación de respuestas inmunitarias cutáneas en el síndrome de dolor
Thomas M. Tzschentke https://orcid.org/0000-0002-7270-1522
regional complejo. El diario del dolor, 15, 485–495. https://doi.org/10.1016/
j.jpain.2014.01.490
REFERENCIAS
Bonabello, A., Galmozzi, MR, Bruzzese, T. y Zara, GP (2001). Analgésico
Abe, Y., Iba, K., Sasaki, K., Chiba, H., Kanaya, K., Kawamata, T., … Yama shita, T. efecto de los bisfosfonatos en ratones. Dolor, 91, 269–275.
(2015). El efecto inhibitorio de los bisfosfonatos sobre la función de los osteoclastos
Bonabello, A., Galmozzi, MR, Canaparo, R., Serpe, L. y Zara, GP (2003).
contribuye a mejorar el dolor esquelético en ratones ovariectomizados.
Efecto analgésico a largo plazo del clodronato en roedores. Hueso, 33, 567–574.
Revista de hueso y metabolismo mineral, 33, 125–134. https://doi.org/ 10.1007/s00774ÿ
014ÿ0574ÿx
Brunner, F., Schmid, A., Kissling, R., Held, U. y Bachmann, LM (2009).
Adami, S., Fossaluzza, V., Gatti, D., Fracassi, E. y Braga, V. (1997). Terapia con Bisfosfonatos para el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo I: revisión
bisfosfonatos del síndrome de distrofia simpática refleja. Anales de las enfermedades sistemática. Diario europeo del dolor, 13, 17–21. https://doi. org/10.1016/
reumáticas, 56, 201–204. j.ejpain.2008.03.005
Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Marrion, N. Burnstock, G. (2013). Mecanismos purinérgicos y dolor: una actualización. European
V., Peters, JA,… Colaboradores CGTP (2017). La guía concisa de FARMACOLOGÍA Journal of Pharmacology, 716, 24–40.
2017/18: receptores acoplados a proteína G. British Journal of Pharmacology, 174, Cai, G., Laslett, LL, Aitken, D., Halliday, A., Pan, F., Otahal, P., … Jones, G.
S17–S129. (2018). Efecto del ácido zoledrónico y denosumab en pacientes con dolor lumbar y
cambio de Modic: un ensayo de prueba de principio. Revista de investigación de
Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Marrion, NV, Peters, JA, Faccenda, E., …
huesos y minerales, 33, 773–782.
Colaboradores de CGTP (2017). La guía concisa de FARMACOLOGÍA 2017/18:
Enzimas. Revista británica de farmacología, 174, S272–S359. Caraglia, M., Luongo, L., Salzano, G., Zappavigna, S., Marra, M., Guida, F., ...
Maione, S. (2013). Liposomas Stealth que encapsulan ácido zoledrónico: A
18 TZSCHENTKE
BJP
nueva oportunidad para tratar el dolor neuropático. Farmacéutica Molecular, 10, 1111– Fujimoto, K., Inage, K., Orita, S., Yamashita, M., Abe, K., Yamagata, M.,…
1118. Ohtori, S. (2017). La naturaleza del dolor lumbar osteoporótico sin fractura vertebral
aguda: un estudio multicéntrico prospectivo sobre el efecto analgésico del hidrato de
Carvalho, AP, Bezerra, MM, Girao, VCC, Cunha, FQ y Rocha, FA
ácido minodrónico mensual. Revista de Ciencias Ortopédicas, 22, 613–617. https://
C. (2006). Actividad antiinflamatoria y antinociceptiva del risedronato en modelos
doi.org/10.1016/j. jose.2017.01.022
experimentales de dolor en ratas y ratones. Farmacología y fisiología clínica y
experimental, 33, 601–606.
Cekic, C. y Linden, J. (2016). Regulación purinérgica del sistema inmunológico. Gennari, C., Agnusdei, D. y Camporeale, A. (1991). Uso de la calcitonina en el tratamiento
Reseñas de la naturaleza. Inmunología, 16, 177–192. del dolor óseo asociado a la osteoporosis. Calcified Tissue International, 49, S9–S13.
https://doi.org/10.1007/BF02561370
Chevreau, M., Romand, X., Gaudin, P. y Juvin, R. (2017). Bisfosfonatos para el tratamiento
del síndrome de dolor regional complejo tipo 1: una revisión sistemática de la literatura y Goicoechea, C., Porras, E., Alfaro, MJ, & Martín, MI (1999). El alendronato induce
un metanálisis de ensayos controlados aleatorios versus placebo. Articulación, Hueso, antinocicepción en ratones, no relacionado con sus efectos sobre el hueso.
Columna, 84, 393–399. Revista Japonesa de Farmacología, 79, 433–437.
Claassen, I., Van Rooijen, N. y Claassen, E. (1990). Un nuevo método para la eliminación de Gu, Y., Li, G., Chen, Y. y Huang, LYM (2016). Epac-proteína quinasa C ÿ señalización en
fagocitos mononucleares de poblaciones de células heterogéneas in vitro, utilizando la hiperalgesia mediada por P2X3R purinérgico después de la inflamación. Dolor, 157,
técnica de "suicidio" de macrófagos mediada por liposomas. Revista de métodos 1541–1550.
inmunológicos, 134, 153–161. https://doi.org/10.1016/0022ÿ1759(90)90376ÿ7 _
Guo, TZ, Offley, SC, Boyd, EA, Jacobs, CR y Kingery, WS (2004).
La señalización de la sustancia P contribuye a las anomalías vasculares y nociceptivas
Corrado, A., Santoro, N. y Cantatore, FP (2007). Efectos extraesqueléticos de los observadas en un modelo de rata con fractura de tibia del síndrome de dolor regional
bisfosfonatos. Articulación, Hueso, Columna, 74, 32–38. https://doi.org/ 10.1016/ complejo tipo I. Pain, 108, 95–107.
j.jbspin.2006.06.005
Gür, A., Denli, A., Cevik, R., Nas, K., Karakoc, M. y Sarac, AJ (2003).
Cremers, S. y Papapoulos, S. (2011). Farmacología de los bisfosfonatos.
Los efectos del alendronato y la calcitonina sobre las citocinas en la osteoporosis
Hueso, 49, 42–49. https://doi.org/10.1016/j.bone.2011.01.014
posmenopáusica: un estudio aleatorizado y controlado de 6 meses.
D'Amelio, P., Grimaldi, A., Di Bella, S., Tamone, C., Brianza, SZ, Ravazzoli, MG, … Isaia, G. Diario médico de Yonsei, 44, 99–109. https://doi.org/10.3349/ ymj.2003.44.1.99
(2008). El risedronato reduce los precursores de osteoclastos y la producción de
citocinas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Journal of Bone and Mineral
Gwak, YS, Kang, J., Unabia, GC y Hulsebosch, CE (2012). Activación espacial y temporal de
Research, 23, 373–379.
las células gliales espinales: papel de la gliopatía en el dolor neuropático central después
David, P., Nguyen, H., Barbier, A. y Baron, R. (1996). El bisfosfonato tiludronato es un de una lesión de la médula espinal en ratas. Neurología Experimental, 234, 362–372.
potente inhibidor de la H+ -ATPasa vacuolar osteoclástica. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2011.
Revista de investigación de huesos y minerales, 11, 1498–1507. 10.010
Davis, AJ, Smith, TO, Hing, CB y Sofat, N. (2013). ¿Son efectivos los bisfosfonatos en el Hald, A., Hansen, RR, Thomsen, MW, Ding, M., Croucher, PI, Gallagher, O., … Heegaard,
tratamiento del dolor de la artrosis? Un metanálisis y una revisión sistémica. PLoS ONE, AM (2009). El risedronato reduce la pérdida ósea inducida por el cáncer y el
8, e72714. comportamiento relacionado con el dolor asociado, pero no su análogo fosfonocarboxilato
DeLeo, JA y Yezierski, RP (2001). El papel de la neuroinflamación y la activación neuroinmune NEÿ10790. Revista Internacional de Cáncer, 125, 1177–1185.
en el dolor persistente. Dolor, 90, 1–6.
Dohke, T., Iba, K., Hanaka, M., Kanaya, K., Abe, Y., Okazaki, S. y Yamashita, T. (2017). Halvorson, KG, Sevcik, MA, Ghilardi, JR, Sullivan, LJ, Koewler, NJ, Bauss, F. y Mantyh, PW
Osteoporosis regional debido a la activación de los osteoclastos como desencadenante (2008). El ibandronato intravenoso reduce rápidamente el dolor, los índices neuroquímicos
de comportamientos similares al dolor en ratones con cola suspendida. Revista de de sensibilización central, la carga tumoral y la destrucción esquelética en un modelo de
investigación ortopédica, 35, 1226–1236. ratón con cáncer de hueso. Revista de manejo del dolor y los síntomas, 36, 289–303.
https://doi.org/ 10.1016/j.jpainsymman.2007.10.005
Drabek, T., Janata, A., Jackson, EK, End, B., Stezoski, J., Vagni, VA,
Kochanek, PM (2012). Depleción microglial mediante inyección intrahipocampal de
clodronato encapsulado en liposomas en paro cardíaco hipotérmico prolongado en ratas. Han, SR, Yang, GY, Ahn, MH, Kim, MJ, Ju, J., Bae, YC y Ahn, DK
Reanimación, 83, 517–526. (2012). El bloqueo de la activación microglial reduce la alodinia mecánica en ratas con
Ebetino, FH, Francis, MD, Rogers, MJ y Russell, RG (1998). Mecanismos de acción del compresión del ganglio del trigémino. Progreso en neuropsicofarmacología y psiquiatría
etidronato y otros bisfosfonatos. Reseñas en Farmacoterapia Contemporánea, 9, 233– biológica, 36, 52–59.
243.
Harding, SD, Sharman, JL, Faccenda, E., Southan, C., Pawson, AJ, Ire
Ebetino, FH, Hogan, AM, Sun, S., Tsoumpra, MK, Duan, X., Triffitt, J. land, S., … NCÿIUPHAR (2018). La guía IUPHAR/BPS de farmacología en 2018:
T.,... Russell, RG (2011). La relación entre la química y la actividad biológica de los actualizaciones y expansión para abarcar la nueva guía de inmunofarmacología.
bisfosfonatos. Hueso, 49, 20–33. Investigación de ácidos nucleicos, 46, D1091–D1106. https://doi.org/10.1093/nar/gkx1121
Eiken, P. y Vestergaard, P. (2015). Bisfosfonatos orales y cáncer de colon: una actualización.

Avances terapéuticos en enfermedades musculoesqueléticas, 7, Hasmim, M., Bieler, G. y Rüegg, C. (2007). El zoledronato inhibe la adhesión, la migración y
160–168.
la supervivencia de las células endoteliales a través de la supresión de múltiples vías de
Fleisch, H. (1991). Bisfosfonatos: farmacología y uso en el tratamiento de la enfermedad señalización dependientes de la prenilación. Revista de Trombosis y Hemostasia, 5,
ósea metastásica e hipercalcémica inducida por tumores. 166–173.
Drogas, 42, 919–944.

Honore, P., Rogers, SD, Schwei, MJ, SalakÿJohnson, JL, Luger, NM, Sabino, MC, … Mantyh,
Forni, GL, Perrotta, S., Giusti, A., Quarta, G., Pitrolo, L., Cappellini, MD, … Palummeri, E. PW (2000). Cada uno de los modelos murinos de dolor inflamatorio, neuropático y
(2012). El neridronato mejora la densidad mineral ósea y reduce el dolor de espalda en oncológico genera un conjunto único de cambios neuroquímicos en la médula espinal y
pacientes con ÿÿtalasemia y osteoporosis: resultados de un estudio de fase 2, las neuronas sensoriales.
aleatorizado, de brazos paralelos, abierto. Neurociencia, 98, 585–598. https://doi.org/10.1016/S0306ÿ 4522(00)00110ÿX
Revista británica de hematología, 158, 274–282.
TZSCHENTKE 19
BJP
Huygen, FJ, De Bruijn, AG, De Bruin, MT, Groeneweg, JG, Klein, J. y Zijstra, FJ (2002). Kumamaru, H., Saiwai, H., Kobayakawa, K., Kubota, K., van Rooijen, N., Inoue, K., …
Evidencia de inflamación local en el síndrome de dolor regional complejo tipo I. Okada, S. (2012). El clodronato liposomal elimina selectivamente la microglía de
Mediators of Inflammation, 11, 47–51. los cultivos primarios de astrocitos. Diario de Neuroinflamación, 9, 116.
Imai, F., Sawada, M., Suzuki, H., Kiya, N., Hayakawa, M., Nagatsu, T.,…
Kanno, T. (1997). Actividad de migración de microglía y macrófagos al cerebro de Laslett, LL, Doré, DA, Quinn, SJ, Boon, P., Ryan, E., Winzenberg, TM y Jones, G.
rata. Cartas de neurociencia, 237, 49–52. https://doi.org/10.1016/ S0304ÿ (2012). El ácido zoledrónico reduce el dolor de rodilla y las lesiones de la médula
3940(97)00808ÿ2 ósea durante 1 año: un ensayo controlado aleatorio. Anales de las enfermedades
reumáticas, 71, 1322–1328.
Ishchenko, Y., Shakirzyanova, A., Giniatullina, R., Skorinkin, A., Bart, G., Turhanen, P.,
… Giniatullin, R. (2017). Inhibición selectiva dependiente del calcio de los receptores Li, K., Tan, YH, Light, AR y Fu, KY (2013). Diferentes lesiones de tejidos periféricos
P2X3 dependientes de ATP por el análogo de ATP endógeno ApppI inducido por inducen cambios fenotípicos diferenciales de la microglia espinal activada.
bisfosfonatos. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 361, Inmunología clínica y del desarrollo, 2013, 901420.
472–481.
LópezÿOlivo, MA, Shah, NA, Pratt, G., Risser, JM, Symanski, E. y SuárezÿAlmazor, ME
Jin, SX, Zhuang, ZY, Woolf, CJ y Ji, RR (2003). La proteína quinasa activada por (2012). Bisfosfonatos en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón y
mitógeno p38 se activa después de la ligadura de un nervio espinal en la microglía enfermedad ósea metastásica: una revisión sistemática y metanálisis. Support Care
de la médula espinal y las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y contribuye a la Cancer, 20, 2985–2998.
generación de dolor neuropático. Revista de neurociencia, 23, 4017–4022.
Luurila, S., Kautiainen, S., Ylitalo, P. e Ylitalo, R. (1999). Farmacocinética de los

Julius, D. y Basbaum, AI (2001). Mecanismos moleculares de la nocicepción. bisfosfonatos en conejos. Farmacología y Toxicología, 84, 24–28. https://doi.org/
Naturaleza, 413, 203–210. 10.1111/j.1600ÿ0773.1999.tb02106.x
Kakimoto, S., Nagakura, Y., Tamura, S., Watabiki, T., Shibasaki, K., Tanaka, S., … Maeda, T., Inagaki, M., Fujita, Y., Kimoto, T., TanabeÿFujimura, C., Zou, K., … Komano,
Okada, M. (2008). El ácido minodrónico, un bisfosfonato de tercera generación, H. (2016). ATP aumenta la migración de microglia a través de la monocapa de
antagoniza la función del receptor purinérgico P2X2/3 y ejerce un efecto analgésico células endoteliales del cerebro. Informes de biociencia, 36, e00318. https://doi.org/
en modelos de dolor. Revista Europea de Farmacología, 589, 98–101. https:// 10.1042/BSR20160054
doi.org/10.1016/j.ejphar.2008.05.011
Maksimowych, WP (2002). Bisfosfonatos-propiedades antiinflamatorias. Química
Kanaya, K., Iba, K., Abe, Y., Dohke, T., Okazaki, S., Matsumura, T. y Yama shita, T. médica actual: agentes antiinflamatorios y antialérgicos, 1, 15–28.
(2016). El canal de iones de detección de ácido 3 o P2X2/3 está involucrado en el
comportamiento similar al dolor en un estado de alto recambio óseo en ratones
Manicourt, DH, Brasseur, JP, Boutsen, Y., Depreseux, G. y Devogelaer, JP (2004).
ovariectomizados. Revista de Investigación Ortopédica, 34, 566–573.
Papel del alendronato en la terapia del síndrome de dolor regional complejo
Kanaya, K., Iba, K., Dohke, T., Okazaki, S. y Yamashita, T. (2016). TRPV1, ASIC y postraumático tipo I de la extremidad inferior. Artritis y reumatismo, 50, 3690–3697.
P2X2/3 expresados en células óseas regulan simultáneamente los marcadores
metabólicos óseos en ratones ovariectomizados. Journal of Musculoskel et al &
Maruyama, K., Takayama, Y., Sugisawa, E., Yamanoi, Y., Yokawa, T., Kondo, T., …
Neuronal Interactions, 16, 145–151.
Tominaga, M. (2018). El transportador de ATP VNUT media la inducción de la
Kasukawa, Y., Miyakoshi, N., Suzuki, M., Tsuchie, H., Sato, C., Kawano, T., … Shimada, nocicepción de Candida desencadenada por dectina-1 . iScience, 6, 306–318.
Y. (2018). Efectos analgésicos del minodronato en un modelo de dolor crónico en
Masuda, T., Ozono, Y., Mikuriya, S., Kohro, Y., TozakiÿSaitoh, H., Iwatsuki, K., … Inoue,
ratas. Investigación biomédica, 39, 261–268.
K. (2016). Las neuronas del asta dorsal liberan ATP extracelular de una manera
Kato, Y., Hiasa, M., Ichikawa, R., Hasuzawa, N., Kadowaki, A., Iwatsuki, K., … Miyaji, dependiente de VNUT que subyace al dolor neuropático. Comunicaciones de la
T. (2017). Identificación de un inhibidor vesicular de la liberación de ATP para el naturaleza, 7, 12529.
tratamiento del dolor neuropático e inflamatorio. Actas de la Academia Nacional de
Matsuo, A., Shuto, T., Hirata, G., Satoh, H., Matsumoto, Y., Zhao, H. e Iwamoto, Y.
Ciencias de los Estados Unidos de América.
(2003). Efectos antiinflamatorios y condroprotectores del aminobisfosfonato
Publicado en línea. https://doi.org/10.1073/pnas.1704847114
incadronato (YM175) en la artritis inducida por adyuvantes. El Diario de
Katsura, H., Obata, K., Mizushima, T., Sakurai, J., Kobayashi, K., Yamanaka, H., … Reumatología, 30, 1280–1290.
Noguchi, K. (2006). La activación de las quinasas de la familia Src en la microglía
Mika, J., Osikowicz, M., Rojewska, E., Korostynski, M., WawrzczakÿBargiela, A.,
espinal contribuye a la hipersensibilidad mecánica después de una lesión nerviosa.
Przewlocki, R. y Przewlocka, B. (2009). Activación diferencial de células microgliales
Revista de neurociencia, 26, 8680–8690.
y astrogliales espinales en un modelo de ratón de dolor neuropático periférico.
Kawabata, A., Kawao, N., Hironaka, Y., Ishiki, T., Matsunami, M. y Sekiguchi, F. (2006). Revista Europea de Farmacología, 623, 65–72.
Efecto antialodínico del etidronato, un bisfosfonato, en ratas con artritis inducida por
adyuvante: participación de los canales de K+ sensibles a ATP. Neurofarmacología,
Miwa, A., Takezako, N., Hayakawa, H., Hayakawa, M., Tominaga, S. y Yanagisawa, K.
51, 182–190.
(2012). YM-175 induce la apoptosis de células de linaje de monocitos nativos
Khosla, S. (2001). Minirevisión: El sistema OPG/RANKL/RANK. endocrinol humanos a través de la inhibición de la prenilación. Revista estadounidense de
ogía , 142, 5050–5055. hematología, 87, 1084–1088.
Kim, S., Seiryu, M., Okada, S., Kuroishi, T., TakanoÿVamamoto, T., Sugawara, S. y Mohan, G., Perilli, E., Parkinson, IH, Humphries, JM, Fazzalari, NL y Kuliwaba, JS
Endo, Y. (2013). Efectos analgésicos de los bisfosfonatos etidronato y clodronato (2013). Tratamiento preventivo, temprano y tardío con alendronato en un modelo
que no contienen nitrógeno, independientemente de los efectos antirresortivos de osteoartritis de rodilla en ratas: efecto sobre el subcondral
sobre el hueso. Revista Europea de Farmacología, 699, 14–22. https://doi.org/ microarquitectura del hueso trabecular y degradación del cartílago de la tibia,
10.1016/j.ejphar.2012. 11.031 recambio de hueso/cartílago y molestias articulares. Osteoartritis y cartílago, 21,
1595–1604.
Koivisto, K., Kyllönen, E., Haapea, M., Niinimäki, J., Sundqvist, K., Pehkonen, T.,… MoradoÿUrbina, C. E., AlvaradoÿVázquez, P. A., MontielÿRuiz, R. M., AcostaÿGonzález,
Karppinen, J. (2014). Eficacia del ácido zoledrónico para el dolor lumbar crónico R. I., CastanedaÿCorral, G., & JiménezÿAndrade, J.
asociado con cambios de Modic en imágenes de resonancia magnética. Trastornos M. (2014). La administración temprana, media o tardía de zoledronato alivia el
musculoesqueléticos de BMC, 15, 64. comportamiento nociceptivo espontáneo y restaura los resultados funcionales en
20 TZSCHENTKE
BJP
un modelo de ratón de artritis inducida por CFA. Investigación de desarrollo de Reusser, NM, Dalton, HJ, Pradeep, S., GonzalezÿVillasana, V., Jennings, NB, Vasquez,
fármacos, 75, 438–448. HG, … Sood, AK (2014). El clodronato inhibe la angiogénesis tumoral en modelos de
ratón con cáncer de ovario. Cancer Biology & Ther apy, 15, 1061–1067.
Moreau, M., Rialland, P., Pelletier, JP, MartelÿPelletier, J., Lajeunesse, D., Boileau, C., …
Troncy, E. (2011). El tratamiento con tiludronato mejora los cambios estructurales y
los síntomas de la osteoartritis en el modelo de ligamento cruzado anterior canino. Robinson, JN, Sandom, J. y Chapman, PT (2004). Eficacia del pamidronato en el síndrome
Investigación y terapia de la artritis, 13, R98. https://doi.org/10.1186/ar3373 de dolor regional complejo tipo I. Pain Medicine, 5, 276–280. https://doi.org/10.1111/
j.1526ÿ4637.2004.04038.x
Moriyama, Y. y Nomura, M. (2018). Clodronato: Un bloqueador vesicular de la liberación Roelofs, AJ, Thompson, K., Ebetino, FH, Rogers, MJ y Coxon, FP
de ATP. Tendencias en Ciencias Farmacológicas, 39, 13–23. https://doi. org/10.1016/ (2010). Bisfosfonatos: mecanismos moleculares de acción y efectos sobre las células
j.tips.2017.10.007 óseas, monocitos y macrófagos. Diseño farmacéutico actual, 16, 2950–2960.
Murakami, H., Takahashi, N., Tanaka, S., Nakamura, I., Udagawa, N., Nakajo, S., … Suda,
T. (1997). El tiludronato inhibe la actividad de la proteína tirosina fosfatasa en los Romanello, M., Bivi, N., Pines, A., Deganuto, M., Quadrifoglio, F., Moro, L., & Tell, G.
osteoclastos. Hueso, 20, 399–404. https://doi.org/10.1016/ S8756ÿ3282(97)00025ÿ2 (2006). Los bisfosfonatos activan la señalización de los receptores de nucleótidos e
inducen la expresión de Hsp90 en líneas celulares similares a osteoblastos.
Hueso, 39, 739–753.
Nagae, M., Hiraga, T., Wakabayashi, H., Wang, I., Iwata, K. y Yoneda, T.
(2006). Los osteoclastos juegan un papel en el dolor debido a la inflamación Rousselle, AV y Heymann, D. (2002). Vías de acidificación osteoclástica durante la
adyacente al hueso. Hueso, 39, 1107–1115. resorción ósea. Hueso, 30, 533–540. https://doi.org/10.1016/ S8756ÿ3282(02)00672ÿ5
Nagae, M., Hiraga, T. y Yonada, T. (2007). Microambiente ácido cre

ados por los osteoclastos causa dolor asociado con la colonización del tumor. Revista Russell, RG (2011). Bisfosfonatos: Los primeros 40 años. Hueso, 49, 2–19.
de hueso y metabolismo mineral, 25, 99–104. Russell, RG, Watts, N., Ebetino, F. y Rogers, M. (2008). Mecanismos de acción de los
Naito, Y., Wakabayashi, H., Kato, S., Nakagawa, T. e Iino, T. (2017). bisfosfonatos: similitudes y diferencias y su influencia potencial en la eficacia clínica.
El alendronato inhibe la hiperalgesia y suprime los marcadores neuropeptídicos del Osteoporosis Internacional, 19, 733–759. https://doi.org/10.1007/s00198ÿ007ÿ0540ÿ8
dolor en un modelo de ratón con osteoporosis. Journal of Orthopae dic Science, 22,
771–777. https://doi.org/10.1016/j.jos.2017.02.001 Sabsovich, I., Wei, T., Guo, TZ, Zhao, R., Shi, X., Li, X., … Clark, JD
Nakagawa, T., Wakabayashi, H., Naito, Y., Kato, S., Miyamura, G., Iino, T. y Sudo, A. (2008). Efecto de los anticuerpos antiÿNGF en un modelo de fractura de tibia de rata
(2018). Los efectos del bisfosfonato en el comportamiento relacionado con el dolor y del síndrome de dolor regional complejo tipo I. Pain, 138, 47–60.
los análisis inmunohistoquímicos en ratones sin las patas traseras. Sachs, D., Cunha, FQ y Ferreira, SH (2004). Bloqueo analgésico periférico de la
Journal of Orthopaedic Science, en prensa, 23, 1063–1069. https://doi. org/10.1016/ hipernocicepción: Activación de la vía del canal de K+ sensible a arginina/NO/cGMP/
j.jos.2018.06.002 proteína quinasa G/ATP. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados
Nakamura, M., Ando, T., Abe, M., Kumagai, K. y Endo, Y. (1996). Contraste entre efectos Unidos de América, 101, 3680–3685.
y no de aminobifosfonatos
aminobifosfonatos en la artritis inducida por colágeno en ratones. Revista británica de Sagar, DR, Ashraf, S., Xu, L., Burston, JJ, Menhinick, MR, Poulter, CL, … Chapman, V.
farmacología, 119, 205–212. (2014). La osteoprotegerina reduce el desarrollo del comportamiento del dolor y la
Nishii, T., Tamura, S., Shiomi, T., Yoshikawa, H. y Sugano, N. (2013). patología articular en un modelo de osteoartritis. Anales de las enfermedades
Tratamiento con alendronato para la osteoartritis de cadera: ensayo prospectivo reumáticas, 73, 1558-1565.
aleatorizado de 2 años. Reumatología clínica, 32, 1759–1766. Sagar, DR, Burston, JJ, Hathway, GJ, Woodhams, SG, Pearson, RG, Bennett, AJ, …
Ohtori, S., Akazawa, T., Murata, Y., Kinoshita, T., Yamashita, M., Nakagawa, K., … Chapman, V. (2011). La contribución de las células gliales espinales al comportamiento
Takahashi, K. (2010). El risedronato disminuye la resorción ósea y mejora el dolor del dolor crónico en el modelo de dolor osteoartrítico con yodoacetato monosódico.
lumbar en pacientes posmenopáusicas con osteoporosis sin fracturas vertebrales. Dolor molecular, 7, 88.
Revista de neurociencia clínica, 17, 209–213. Santini, D., Fratto, ME, Vincenzi, B., La Cesa, A., Dianzani, C., & Tonini, G.
(2004). Efectos de los bisfosfonatos en el cáncer y las enfermedades inflamatorias:
modulación in vitro e in vivo de las actividades de las citocinas. BioDrugs, 18, 269–
Orita, S., Ohtori, S., Koshi, T., Yamashita, M., Yamauchi, K., Inoue, G.,…
278. https://doi.org/10.2165/00063030ÿ200418040ÿ00004
Takahashi, K. (2010). Los efectos del risedronato y el ejercicio en las vértebras
lumbares de rata osteoporóticas y su inervación sensorial. Columna vertebral, 35, Sato, M., Grasser, W., Endo, N., Akins, R., Simmons, H., Thompson, DD, …
1974–1982. https://doi.org/10.1097/BRS.0b013e3181d5959e Rodán, GA (1991). Acción de bisfosfonatos. Localización de alendronato en hueso de
rata y efectos sobre la ultraestructura de osteoclastos. Revista de Investigación Clínica,
Parada, Reichling, DB y Levine, JD (2005). Prim hiperalgésico crónico
88, 2095–2105. https://doi.org/10.1172/JCI115539
ing en la rata implica una nueva interacción entre cAMP y vías de segundo mensajero
PKCÿ. Dolor, 113, 185–190. Scala, R., Maquod, F., Angelelli, M., Latorre, R., Perrone, MG, Scilimati, A., & Tricario, D.
(2019). Modulación del ácido zoledrónico de las corrientes del canal TRPV1 en la línea
Patntirapong, S. y Poolgesorn, M. (2018). Alteración de la viabilidad, diferenciación y
celular de osteoblastos y hueso nativo de rata y ratón
función de los macrófagos por bisfosfonatos. Enfermedades bucales, 24, 1294–1302.
Osteoblastos derivados de la médula: Proliferación celular y efecto de mineralización.
https://doi.org/10.1111/odi.12908
Cánceres, 11(206), 1–21.
Pazianas, M. y Russell, RGG (2012). Posibles efectos terapéuticos de los bisfosfonatos
Schinkel, C., Gaertner, A., Zaspel, J., Zedler, S., Faist, E. y Schuermann, M.
orales en el intestino. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 1240, E19–
(2006). Los mediadores inflamatorios están alterados en la fase aguda del síndrome
E25.
de dolor regional complejo postraumático. La Revista Clínica del Dolor, 22, 235–239.
Raghavendra, V., Tanga, F. y DeLeo, JA (2003). La inhibición de la activación microglial https://doi.org/10.1097/01.ajp.0000169669.70523.f0
atenúa el desarrollo pero no la hipersensibilidad existente en un modelo de neuropatía
Schmidt, A., Rutledge, SJ, Endo, N., Opas, EE, Tanaka, H., Wesolowski, G., … Rodan, GA
en ratas. Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental, 306, 624–630.
(1996). La actividad de la proteína tirosina fosfatasa regula la formación y función de
los osteoclastos: inhibición por alendronato.
Reeh, PW y Kress, M. (2001). Fisiología molecular de la transducción de protones en Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América, 93,
nociceptores. Opinión actual en farmacología, 1, 45–51. 3068–3073.
TZSCHENTKE 21
BJP
Segawa, T., Miyakoshi, N., Kasukawa, Y., Aonuma, H., Tsuchie, H. y Shimada, Y. (2013). Varenna, M. (2014). Los bisfosfonatos más allá de su apoyo antiosteoclástico
Efectos analgésicos del minodronato sobre el dolor inflamatorio agudo inducido por erties. Reumatología, 53, 965–967.
formalina en ratas. Investigación biomédica, 34, 137–141. https://doi.org/10.2220/
Varenna, M., Adami, S., Rossini, M., Gatti, D., Idolazzi, L., Zucchi, F., ...
biomedres.34.137
Sinigaglia, L. (2013). Tratamiento del síndrome de dolor regional complejo tipo I con
Sellam, J. y Berenbaum, F. (2010). El papel de la sinovitis en la fisiopatología y los síntomas neridronato: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Reumatología,
clínicos de la osteoartritis. Nature Reviews Rheumatology, 6, 625–635. 52, 534–542. https://doi.org/ 10.1093/reumatología/kes312
Sevcik, MA, Luger, NM, Mach, DB, Sabino, MAC, Peters, CM, Ghilardi, JR, … Mantyh, PW Varenna, M., Adami, S. y Sinigaglia, L. (2014). Bisfosfonatos en el síndrome de dolor
(2004). Dolor por cáncer de hueso: los efectos del bisfosfonato alendronato sobre el regional complejo tipo I: ¿Cómo actúan? Clinical and Experimental Rheumatology, 32,
dolor, la remodelación esquelética, el crecimiento tumoral y la necrosis tumoral. Dolor, 451–454.
111, 169–180.
Varenna, M., Zucchi, F., Failoni, S., Becciolini, A. y Berruto, M. (2015).
Shima, K., Nemoto, W., Tsuchiya, M., TanÿNo, K., TakanoÿVamamoto, T., Sugawara, S. y Neridronato intravenoso en el tratamiento de osteoartritis de rodilla dolorosa aguda:
Endo, Y. (2016). Los bisfosfonatos clodronato y etidronato ejercen efectos analgésicos un estudio controlado aleatorizado. Reumatología, 54, 1826–1832. https://doi.org/
al actuar sobre las vías de transmisión del dolor relacionadas con el glutamato o el 10.1093/reumatología/kev123
ATP. Boletín biológico y farmacéutico, 39, 770–777. https://doi.org/10.1248/bpb.b15ÿ
Varenna, M., Zucchi, F., Ghiringhelli, D., Binelli, L., Bevilacqua, M., Bettica, P. y Sinigaglia,
00882
L. (2000). Clodronato intravenoso en el tratamiento del síndrome de distrofia simpática
Strassle, BW, Mark, L., Leventhal, L., Piesla, MJ, Li, XJ, Kennedy, JD, … Whiteside, GT refleja. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El Diario de
(2010). La inhibición de los osteoclastos previene la pérdida de cartílago y el dolor en Reumatología, 27, 1477–1483.
un modelo de enfermedad articular degenerativa en ratas. Carro de osteoartritis, 18,
Vaysbrot, EE, Osani, MC, Musetti, MC, McAlindon, TE y Bannuru, RR (2018). ¿Son eficaces
1319–1328. https://doi.org/10.1016/j.joca.2010.06.007
los bisfosfonatos en la artrosis de rodilla? Un metanálisis de ensayos controlados
Suri, S., Gill, SE, Massena de Camin, S., McWilliams, DF, Wilson, D. y Walsh, DA (2007). aleatorios. Osteoarthritis and Carti lage, 26, 154–164.
Invasión neurovascular en la unión osteocondral y en osteofitos en la osteoartritis.
Anales de las enfermedades reumáticas, 66, 1423–1428. https://doi.org/10.1136/ Walker, K., Medhurst, SJ, Kidd, BL, Glatt, M., Bowes, M., Patel, S., …
ard.2006.063354
Urbano, LA (2002). Efectos modificadores de la enfermedad y antinociceptivos del
Suzuki, M., Millecamps, M., Naso, L., Ohtori, S., Mori, C. y Stone, LS bisfosfonato, ácido zoledrónico en un modelo de ratón con dolor por cáncer de hueso.
(2017) Dolor osteoporótico crónico en ratones: el dolor musculoesquelético cutáneo Dolor, 100, 219–229.
y profundo es parcialmente independiente de la reabsorción ósea y diferencialmente Walsh, DA, Bonnet, CS, Turner, EL, Wilson, D., Situ, M. y McWilliams, DF (2007).
sensible a las intervenciones farmacológicas. Revista de Osteoporosis, 2017 7582716, Angiogénesis en el sinovio y en la unión osteocondral en la osteoartritis. Osteoartritis
págs. 1–15 y cartílago, 15, 743–751.
Tajerian, M., Leu, D., Yang, P., Huang, TT, Kingery, WS y Clark, J.D. Walsh, DA, McWilliams, DF, Turley, MJ, Dixon, MR, Fransès, RE, Mapp, PI y Wilson, D.
(2015). Eficacia diferencial de la ketamina en las etapas aguda versus crónica del (2010). Angiogénesis y factor de crecimiento nervioso en la unión osteocondral en
síndrome de dolor regional complejo en ratones. Anestesiología, 123, 1435–1447. artritis reumatoide y osteoartritis.
Reumatología, 49, 1852–1861.
Tanaka, M., Hosoya, A., Mori, H., Kayasuga, R., Nakamura, H. y Ozawa, H. Wang, L., Guo, TZ, Wei, T., Li, WW, Shi, X., Clark, JD y Kingery, WS
(2018). El ácido minodrónico induce cambios morfológicos en los osteoclastos en los (2016). Los bisfosfonatos inhiben el dolor, la pérdida ósea y la inflamación en un
sitios de reabsorción ósea y alcanza el nivel necesario para el antagonismo de los modelo de fractura de tibia de rata del síndrome de dolor regional complejo. Anestesia
receptores purinérgicos P2X2/3. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 36, 54–63. y Analgesia, 123, 1033–1045.
Wang, YR, Mao, XF, Wu, HY y Wang, YX (2018). El clodronato encapsulado en liposomas
Tatsuda, Y., Iguchi, K., Usui, S., Suzui, M. e Hirao, K. (2010). La proteína quinasa C es reduce específicamente la microglía espinal y reduce el dolor neuropático inicial.
inhibida por bisfosfonatos en células PC-3 de cáncer de próstata. European Journal of Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica, 499(3), 499–505.
Pharmacology, 627, 348–353. https://doi.org/ 10.1016/j.ejphar.2009.10.067
Wang, Z., Gardell, LR, Ossipov, MH, Vanderah, TW, Brennan, MB, Hochgeschwender, U.,
Terayama, R., Omura, S., Fujisawa, N., Yamaai, T., Ichikawa, H. y Sugimoto, T. (2008). La … Porreca, F. (2001). Las acciones pronociceptivas de la dinorfina mantienen el dolor
activación de la proteína quinasa activada por mitógeno microglia y p38 en el núcleo neuropático crónico. The Journal of Neurosci ence, 21, 1779–1786. https://doi.org/
de la columna dorsal contribuye a la alodinia táctil después de la lesión del nervio 10.1523/JNEUROSCI.21ÿ05ÿ 01779.2001
periférico. Neurociencia, 153, 1245–1255.
Tetsunaga, T., Tetsunaga, T., Nishida, K., Tanaka, M., Sugimoto, Y., Takigawa, T., … Watkins, LR, Milligan, ED y Maier, SF (2003). Las citocinas proinflamatorias gliales median
Ozaki, T. (2017). Tratamiento con denosumab y alendronato en pacientes con dolor estados de dolor exagerados: implicaciones para el dolor clínico. Avances en Medicina
de espalda por fracturas vertebrales osteoporóticas recientes. Revista de Ciencias Experimental y Biología, 521, 1–21.
Ortopédicas, 22, 230–236. https://doi. org/10.1016/j.jos.2016.11.017
Wei, T., Guo, TZ, Li, WW, Kingery, WS y Clark, JD (2016). Mecanismos de fase aguda
versus crónica en un modelo de rata de CRPS. Revista de Neuroinflamación, 13, 14.
Toussirot, E. y Wendling, D. (2005). Bisfosfonatos como antiinflamatorios en espondilitis y https://doi.org/10.1186/s12974ÿ015ÿ 0472ÿ8
espondiloartropatías. Opinión en
agentesde expertos sobre farmacoterapia, 6, 35–43.
anquilosante
Wei, T., Sabsovich, I., Guo, TZ, Shi, X., Zhao, R., Li, W., … Clark, DJ
Tsuda, M., Inoue, K. y Salter, MW (2005). Dolor neuropático y microglía espinal: un gran (2009). La pentoxifilina atenúa la sensibilización nociceptiva y la expresión de citoquinas
problema de las moléculas en la glía "pequeña". Tendencias en neurociencias, 28, en un modelo de síndrome de dolor regional complejo en una rata con fractura de tibia.
101–107. Diario europeo del dolor, 13, 253–262.
Van Acker, HH, Anguille, S., Willemen, Y., Smits, EL y Van Tendeloo, V. Weiss, HM, Pfaar, U., Schweitzer, A., Wiegand, H., Skerjanec, A. y Schran, H. (2008).
F. (2016). Bisfosfonatos para el tratamiento del cáncer: mecanismos de acción y Biodistribución y unión a proteínas plasmáticas del ácido zoldrónico. Metabolismo y
lecciones de los ensayos clínicos. Farmacología y Terapéutica, 158, 24–40. https:// disposición de fármacos, 36, 2043–2049. https://doi.org/10.1124/dmd.108.021071 _
doi.org/10.1016/j.pharmthera.2015.11.008
22 TZSCHENTKE
BJP
Whiteside, GT, Boulet, JM, Sellers, R., Bunton, TE y Walker, K. Yu, D., Liu, F., Liu, M., Zhao, X., Wang, X., Li, Y., … Zhu, Z. (2013).
(2006). La osteopenia inducida por neuropatía en ratas no se debe a una reducción La reparación de las lesiones óseas subcondrales revirtió significativamente el déficit
del peso nacido en la extremidad afectada. Hueso, 38, 387–393. de soporte de peso y la sobreexpresión de CGRP en las neuronas DRG, GFAP e Iba-1
en el asta dorsal espinal en el modelo de dolor de osteoartritis inducido por yodoacetato
Wong, R. y Wiffen, PJ (2002). Bisfosfonatos para el alivio del dolor secundario a metástasis
monosódico. PLoS ONE, 8, e77824.
óseas. La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas, (2), CD002068.
Yu, DG, Yu, B., Mao, YQ, Zhao, X., Wang, XQ, Ding, HF, … Zhu, ZA
(2012). La eficacia del ácido zoledrónico en el tratamiento de la teoartritis depende
Wood, J., Bonjean, K., Ruetz, S., Bellahcène, A., Devy, L., Foidart, JM, …
de la etapa de progresión de la enfermedad en el modelo de desgarro del menisco
Verde, JR (2002). Nuevos efectos antiangiogénicos del compuesto bisfosfonato ácido
medial de rata. Acta Pharmacologica Sinica, 33, 924–934.
zoledrónico. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 302, 1055–
1061. Yu, Z., Surface, LE, Park, CY, Horlbeck, MA, Wyant, GA, AbuÿRemaileh, M., … O'Shea,
EK (2018). Identificación de un complejo transportador responsable de la entrada
Yamagata, R., Nemoto, W., Nakagawasai, O., Hung, WY, Shima, K., Endo, Y. y Tan-No, K.
(2018). El etidronato atenúa la alodinia táctil mediante la inhibición de la liberación de citosólica de bisfosfonatos que contienen nitrógeno. eLife, 7, e36620. https://doi.org/
10.7554/eLife.36620 _
ATP espinal en ratones con ligadura parcial del nervio ciático.
Archivos de farmacología de NaunynÿSchmiedeberg, publicado en línea, 392, 349–
357. https://doi.org/10.1007/s00210ÿ018ÿ1593ÿ2 Zhu, JW, Brdicka, T., Katsumoto, TR, Lin, J. y Weiss, A. (2008). Las fosfatasas CD45 y
CD148, estructuralmente distintas, regulan la señalización de inmunorreceptores de
Yao, Y., Tan, YH, Light, AR, Mao, J., Yu, ACH y Fu, KY (2016).
células B y macrófagos. Inmunidad, 28, 183–196. https://doi.org/10.1016/
El alendronato atenúa la activación microglial espinal y el dolor neuropático. El diario
del dolor, 17, 889–903. j.inmune.2007.11.024
Zyluk, A. y Puchalski, P. (2018). Eficacia del tratamiento del síndrome de dolor regional
Yoneda, T., Hata, K., Nakahishi, M., Nagae, M., Nagayama, T., Wakabayashi, H., … Hiraga,
complejo: una revisión sistemática. Neurología I Neurochirurgia Polska, 52, 326–333.
T. (2011). Participación del microambiente ácido en la fisiopatología del dolor óseo
asociado al cáncer. Hueso, 48, 100–105. https://doi.org/10.1016/j.bone.2010.07.009
Yoshino, K., Suzuki, M., Kawarai, Y., Sakuma, Y., Inoue, G., Orita, S.,…
Cómo citar este artículo: Tzschentke TM. Farmacología de
Ohtori, S. (2014). Aumento de la inmunorreactividad de TRPV1 en las neuronas de los
ganglios de la raíz dorsal que inervan el fémur en un modelo de osteoporosis en ratas. bisfosfonatos en el dolor. Br J Pharmacol. 2019;1–22. https://
Diario médico de Yonsei, 55, 1600–1605. https://doi.org/10.3349/ymj.2014.55.6.1600 doi.org/10.1111/bph.14799
_

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Recibido: 25 febrero 2019 Revisado: 11 julio 2019 Aceptado: 19 julio 2019

DOI: 10.1111 / bph.14799

ARTÍCULO DE REVISIÓN NÚMERO TEMÁTICO BJP

Farmacología de los bisfosfonatos en el dolor

Grünenthal GmbH, Innovación Global, Aquisgrán,

evidencia de la eficacia clínica de los bisfosfonatos en estados de dolor crónico, aunque la

discute varios mecanismos farmacológicos que se han postulado para explicar

sus efectos analgésicos.

1 | INTRODUCCIÓN (ortopedia y oncología). El tratamiento del dolor, en particular,

dolor crónico, sigue siendo un desafío clínico. Esto es particularmente cierto

discutido en conferencias sobre el dolor. Además, en clínica y primaria

dolor (neurólogos y anestesiólogos) y los médicos que 2 | EFECTOS DE LOS BISFOSFONATOS EN

Se demostró que los bisfosfonatos tienen efectos antinociceptivos, antialodínicos,

y efectos antihiperalgésicos a través de diferentes modalidades de estímulos nocivos

Br J Pharmacol. 2019;1–22. wileyonlinelibrary.com/journal/bph © 2019 La Sociedad Farmacológica Británica 1

modelo de dolor Bisfosfonato(s) probado(s) resultado principal Referencia

por fenilquinona (ratón) BP) administración y para clodronato

y pamidronato (pero no etidronato)

administración; efectos antinociceptivos

pamidronato en la prueba de contorsiones

y contorsiones (zimosano o incapacitación articular y las contorsiones; Cunha y Rocha (2006)

ácido acético por vía reducción de TNF-ÿ liberación y de

intraperitoneal; ratón) otros marcadores inflamatorios

retorciéndose (ratón) efectos Martín (1999)

por ácido acético (ratón) y efectos

respuestas de medronato, alendronato, risedronato y redujeron las contorsiones de forma

prueba de capsaicina y redujeron los

estrés; se observaron efectos analgésicos a

(intraplantar; rata) y la sustancia tisular Sotgiu y Sacerdote (2008)

modelo de dolor Bisfosfonato(s) probado(s) resultado principal Referencia

déficits en la crianza y locomoción; los efectos

después de la tercera inyección y fueron más

Sin efecto sobre el edema de rodilla

10 mg·kgÿ1 iv) alendronato, pero no intratecal

ASIC Expresión de ARNm en DRG y

ligamento (perro) NRS); reducción de los niveles de líquido sinovial de

PGE2, menor puntuación de sinovitis,

después de la inducción de OA, los efectos se

modelo de dolor Bisfosfonato(s) probado(s) resultado principal Referencia

de la pérdida ósea y disminución del recambio

semana durante 3 o 6 semanas) lesiones, reducción de los déficits de soporte

sobreexpresión en neuronas DRG y de

dorsal espinal; sin efecto sobre la

inmediatamente o 4 semanas después de

inducción de AO. Mismo patrón para los

daño y expresión de CGRP en DRG

una vez a la semana durante 2 semanas) disminución mecánica y térmica

alodinia; ambos BP aumentaron la DMO en la

(0,3–10 mg·kgÿ1 sc) o clodronato

tejido del SNC; sin efecto de la misma

dosis de zoledronato libre sobre el dolor y

pesar de la reversión de la osteopenia

comenzando el día posterior a la cirugía de CCI) después de la primera inyección, efecto

presente después de la tercera inyección);

reducción de la activación de la microglía espinal y

modelo de dolor Bisfosfonato(s) probado(s) resultado principal Referencia

Dolor de huesos (cáncer)

abierto y rotarod); inversión de

aumento de la expresión de GFAP espinal

después de la inyección del tumor marcadores neuroquímicos de

sensibilización central (cÿFos y dinorfina

expresión en el asta dorsal de la médula