1 Ciencias Biomédicas

Ciencias
biomédicas
Sofía Tapia Moreno
Implantología UNAB 2022

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ÍNDICE
Biología
- Organización celular y composición de las biomoléculas de la cavidad oral 3
- Conceptos de genómica, proyecto genoma humano y salud bucal 46
Morfología
Fisiología
Microbiología
V. Alegría, S. Aros, H. Espinoza, A. Gamboa, C. García Huidobro, M. Insulza, M. Martínez, C.

Rojas, S. Santis, C. Spiniak, S. Tapia, F. Valdés

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B I O L O G Í A


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➢ ORGANIZACIÓN CELULAR, ESTRUTURA, FUNCIÓN Y COMPOSICIÓN DE LAS BIOMOLÉCULAS

DE LA CAVIDAD ORAL
 Notas y repaso de biología celular
- En la mayoría de los diagramas, el núcleo siempre se encuentra en la mitad de la célula,
lo cual no siempre es así, dado que va a depender del estado en el que esta se
encuentre.
- Diferencia entre citoplasma y citosol:
 El citoplasma es todo lo que se encuentra entre el núcleo y el resto de la célula
(incluye a los organelos)
 El citosol es todo lo que está entre medio sin los organelos (es donde ocurre la
glicólisis, ya que esta no ocurre pegada a un organelo)
- En el núcleo de la célula está el genoma: múltiples combinaciones de letras que deben

ser expresadas. La regulación de la expresión de estos genes es lo que permite planificar
curar una enfermedad.
- Epigenética: dos personas tienen los mismos genes, pero se usan o expresan de manera
distinta, y en esto influyen todos los tipos de ARN no codificantes (ARNt, ARNr y otros
que regulan la expresión de los genes (micro RNAs))
- ARN no codificantes:
 ARNt: de transferencia, transforma el código genético para que pueda ser
traducido
 ARNr: ribosomal, traduce información en aminoácidos
 ARNnr: micro RNAs (regulan expresión de genes), se unen a secuencias de ARNm y
los bloquean para que algún gen no se exprese
- Transcriptoma: no importa qué genes se tienen, sino los que se expresan (principal
diferencia con el chimpancé)
- Se puede revertir el estado diferenciado de una célula agregándole genes HOX.


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 Funciones de los organelos

1. Mitocondria
- Capta Ca+ liberado por retículo sarcoplásmico y luego lo libera
- Captan energía para que la célula lleve a cabo sus funciones
- Es fundamental para la apoptosis de células que están dañadas (los virus
cancerígenos atacan a estos organelos para impedir esto)
2. Aparato de Golgi
- Empaqueta proteínas que vienen del retículo endoplásmico rugoso, y una vez
empaquetadas se van a las vesículas de secreción.
- ¿Como sabe hacia donde debe dirigirse esta proteína empaquetada?
 Se van cortando los aminoácidos para destinarla a cada organelo: si la secuencia
no es la que corresponde, no entra a ninguno y se degrada en el lisosoma. Para
que sea aceptada a la entrada de algún organelo, debe parecerse y encajar en
la “puerta de entrada” (eso sucede con los medicamentos).
*En biología el Ca+ a distintas concentraciones genera respuestas biológicas distintas


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 Expresión de genes
- ADN: doble hebra
- ARN: mono hebra y de doble hebra
- Interacciones Watson – Crick: A se une con T mediante doble enlace de puentes de
hidrógeno, y G se une con C mediante triple enlace
- Existen interacciones no Watson-Crick donde, por ejemplo, se pueden unir A=C y G=T
(un puente de hidrógeno es la unión entre O-H-O, N-H-N, O-H-N). La probabilidad de
que esto ocurra es enorme.
- ARNt: su secuencia es de trébol: por un lado, llega aminoácido y se dirige hasta el
anticodón, donde se permite la traducción.
- Toda molécula va a buscar la estructura espacial con la energía más baja: si soy un
ARN y la energía mas baja es al estar estirado, así se va a encontrar.
- Se tiene la idea de que todos los tratamientos con células madre son buenos. Sin
embargo, el ambiente en el que se encuentre una célula madre es esencial para que
esta se diferencie en algún otro tipo de célula. Por lo tanto, por muy controlado que
esté un estudio con células madre, no se sabe bien qué es lo que puede ocurrir (pueden
diferenciarse en células madre tumorales, por ejemplo).
- Pacientes que presentan agenesia, pueden presentar problemas cardiacos, renales o
hepáticos, ya que algo falló en el proceso de embriogénesis


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COMPONENTES DE UN DIENTE
 ESMALTE
 Características generales
- Originado del ectoderma
- Ameloblastos: encargados de generar matriz orgánica y luego transformarla en
hidroxiapatita (fosfato, Ca+, etc.). Cuando los ameloblastos hacen su trabajo, a su vez
le están diciendo a los odontoblastos que hagan su trabajo.
- Estructura más densa y resistente de vertebrados
- Tejido altamente mineralizado
 Composición
 2% material orgánico (básicamente proteínas)
- Amelogeninas (crecimiento de cristal de hidroxiapatita)
- Enamelinas (nucleación de hidroxiapatita)
- Metaloproteinasas:
 Se encuentran en procesos fisiológicos y patológicos durante todo el desarrollo
(desde el nacimiento a la muerte), y permiten la degradación de matriz
extracelular
 Junto a ameloblastina, amelinas, y proteínas de vaina generan el límite de la
pieza dental → esto lo permiten los factores de transcripción
¿Cómo un incisivo sabe que debe erupcionar en ese lugar?

 Gracias a los factores de transcripción (permiten la síntesis de ARN)
Existe una transición epitelio mesénquima y mesénquima epitelial que permite que
las células se muevan, ya que nuestras células normalmente deben moverse.


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Por ejemplo, las células del sistema inmune deben salir de un vaso sanguíneo y
moverse dentro de un tejido, y para que esto ocurra la matriz extracelular debe ser
remodelada (se desarman las interacciones con las células vecinas).
 3% de agua
 95% material inorgánico
- Calcio, fósforo, flúor, hidrogeno, oxigeno, magnesio, cloro, sodio, potasio
- Apatita
- Hidroxiapatita
- Fluorapatita
 Formación del esmalte

- Etapa secretora: el ameloblasto secreta la matriz orgánica, y para esto necesitará
proteínas como la tuftelina y sialoproteina dentinaria, quienes limitarán hasta donde
crece ese esmalte.
- Etapa de mineralización o maduración: comienza una vez que esta matriz orgánica ha
sido sintetizada:
・ Amelogénesis: es la etapa más abundante de la formación del esmalte. Se forman
esferas de nucleación que unen glicanes y cristales permitiendo la formación de
esmalte (además, eliminan residuos unidos con poca afinidad)
・ Ameloblastina y enamelina eliminan residuos inespecíficos
・ La enamelina degrada proteínas de la matriz y permite la maduración del esmalte,
permitiendo el deposito de fluoruros, calcio, fosfato, y bicarbonato
・ Durante la maduración, el contenido orgánico baja de 20 %a 1.5%


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Esquema
- Los ameloblastos que se encuentran en una etapa secretora, se estiran y extienden
su citoesqueleto de tal manera que puedan movilizar a las mitocondrias hacia sus
extremos para que estas:
 Capten y liberen Ca+
 Secreten proteínas de la matriz y produzcan proteasas que comienzan a
degradar el tejido orgánico
- En la etapa de maduración, la parte orgánica debe empezar a disminuir para que

se generen los depósitos de hidroxiapatita. Para esto, las células lisas (SA) o con
vellosidades (RA) dejan de ser secretoras, pero siguen liberando Ca+
- Una vez que la célula deja de liberar Ca+, la KLK4 (proteasa) comienza a degradar la
matriz orgánica (proteasas necesitan iones para poder degradar) y se empiezan a
formar los cristales de HA.


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- Es muy importante la generación de los vasos sanguíneos durante todo este

proceso, ya que permite movilizar factores en distintas regiones.
- Una vez que los cristales de hidroxiapatita están formados, los ameloblastos realizan
apoptosis.
- Durante todo este proceso, los odontoblastos también están funcionando
- Uniones entre células permiten el flujo de elementos hacia un lado y hacia el otro:
si algo entra, lo hace a través de la membrana. Está dado por cadherinas, integrinas
y cateninas (permiten las uniones entre las células y la matriz).
 DENTINA
- Originada del mesénquima.
- Consiste en canales microscópicos denominados túbulos dentinarios (vienen de la
papila dental).
- Formada por los odontoblastos
- Estructura con cristales más pequeños
- Principalmente formada por material orgánico
- Mineralizado
- Hay 5 orientaciones geográficas analizadas
morfológicamente dentro de la dentina:
capa granular, zona odontogénica, manto
de dentina o globular, husos y dentina de
restauración (dentina terciaria)


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 Composición
 18% material orgánico: osteonectina, osteopontina, proteína Gla, proteína de matriz
dentaria, proteoglicanes, colágeno.
 12% agua
 70 % material inorgánico: Ca, fosforo, flúor, hidrogeno, oxigeno, hidroxiapatita
 Formación de dentina → Dentinogénesis

1. Elaboración de predentina
- Proteoglicanes (proteína + azúcar): son elementos de la matriz extracelular, cuya
función es reguladora.
- Glicoproteínas: son antenas de recepción, y permiten uniones entre células (están
en la membrana).
- Colágeno
2. Cristalización de hidroxiapatita
- Por un lado, se está formando el esmalte, mientras que por el otro se está formando
la dentina.
- Entre la formación de ambas estructuras, en la papila dental existirá una estructura
acelular, donde hay muchos componentes y pocas células.
- Una vez que comienza el desarrollo, estas células (preodontoblastos) comienzan a
aumentar en número y a hacer mitosis, ya que les están enviando factores de
transcripción/crecimiento desde arriba y abajo
- Estos pre odontoblastos se preparan para sintetizar predentina, y la membrana que
separa la formación de esmalte y dentina (la roja) empieza a desaparecer, de tal
manera que estas células, junto a los ameloblastos, puedan enviarse señales de
manera bidireccional.


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- Estos preodontoblastos redondos comienzan a convertirse en odontoblastos

(células estiradas y secretoras), las cuales comienzan a sintetizar matriz orgánica, y
proteasas para transformar matriz orgánica en inorgánica y así formar la dentina.
- Ya formados los odontoblastos, no existe una membrana basal entre ambos tipos de
células y estructuras (ameloblastos y odontoblastos), por lo que la dentina penetra
en algunas partes en el esmalte formando husos del esmalte.
- Cuando los odontoblastos (células de una capa cilíndrica y alargada) forman el

manto de la dentina y en la dentina madura, se ven vasos sanguíneos bajo estos. Sin
embargo, en la dentina circumpulpar, los vasos sanguíneos se encuentran entre y no
bajo estas células.


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- En la unión dentina esmalte se encuentran los factores de transcripción que inducen

la diferenciación de los tipos de células:
 Wnt, Runx y TGF-b → inducen diferenciación de odontoblastos.
 BMP y FGF: inducen diferenciación de ameloblastos (son sintetizados por
odontoblastos).


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 PULPA
- Es la parte central del diente, formada por odontoblastos y tejido conectivo
- Posee una enorme inervación neuromuscular
- Funciones: sensoriales, síntesis de dentina y nutrición dental
 Composición
 Células: células progenitoras, odontoblastos, fibroblastos (sostienen el tejido,
sintetizan matriz extracelular) macrófagos, DCs (células presentadoras de antígeno)
 Fibras y colágeno: colágeno tipo I y III, fibronectina, elastina, proteoglicanes.
 Vasos sanguíneos, nervios y vasos linfáticos
*Básicamente, es lo que sostiene la vida de este sistema: formada por los
odontoblastos que van a seguir produciendo la dentina y una gran irrigación vascular.
 Células de la pulpa
- Células progenitoras: no son necesariamente stem cells, pero son muy parecidas
- Odontoblastos: formadores de dentina
- Fibroblastos: encargados de la síntesis de matriz extracelular, principalmente colágeno
(el problema es que reparan reemplazando con fibras el parénquima funcional, lo cual
disminuye la funcionalidad)
- Macrófagos: fagocitosis de células marcadas, degradan y presentan antígenos.
- Células dendríticas: presentadoras de antígeno, muy importantes para mantener todo
el estímulo del sistema inmune
 Fibras y colágeno
- Colágeno tipo I y III
Todo esto es sintetizado por fibroblastos y odontoblastos
- Fibronectina
por excelencia, formando el componente proteico pulpar.
- Elastina y proteoglicanos


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 Vasos sanguíneos, nervios y vasos linfáticos

Según la zona de la pulpa se van a encontrar distintos elementos:
1. Zona odontoblástica: es donde se encuentran los odontoblastos
2. Zona oligocelular (basal): hay pocas células (fibroblastos y células subodontoblásticas
(reemplazan a los odontoblastos y producen dentina terciaria))
3. Zona rica en células: tales como macrófagos, células mesenquimales, linfocitos y
fibroblastos
4. Zona central: presencia de capilares, células endoteliales del periocito y células
dendríticas que mantienen a raya la activación del sistema inmune.


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 SALIVA
- 93% es producida por glándulas salivales mayores
- 7% es producida por glándulas salivales menores (lingual, palatina, labial, molar, bucal)
 Funciones
- Lubricación
- Tampón de PH
- Permite una adecuada mineralización y evita la desmineralización del esmalte gracias
a sus componentes
- Antimicrobiano
- Deglución
- Gusto (en los mayores cambia porque varía la cantidad y componentes que esta tiene)
 Composición de la saliva
 Componente orgánico e inorgánico (0,5%)
- Amilasa: degrada almidón
- Mucina: antibacteriano
- Lisozima: degradan pared bacteriana
- Estaterinas: permiten el esmalte funcional al inhibir la precipitación de calcio.
 99,5% agua
 El resto es bicarbonato, Fosfato y Moco.


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 Formación de la saliva
En las glándulas salivales se genera un fluido isotónico: su concentración de iones es igual
a la que hay en el interior de la célula. Sin embargo, a medida que la saliva va pasando a
través de las células ductales, comienza a haber una absorción de Na y Cl y una secreción
de carbonato y K, lo que hace que se transforme en una solución hipotónica. Si la saliva
fuera una solución hipertónica, el movimiento de H2O sería al revés y se produciría una
sequedad constante en la cavidad oral.


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 PERIODONTO
 Tejido periodentario
Es el conjunto de tejidos que rodean al diente y lo fijan a los huesos:
- Hueso alveolar: rodea a las raíces
- Cemento: región periodentaria que es parte del diente
- Ligamento periodontal (PDL): conecta hueso y cemento
- Encía: estructura que rodea al hueso alveolar, cemento y a ligamento periodontal
¿Por qué en los adultos mayores la encía comienza a retraerse?

Principalmente, porque disminuyen los componentes de la encía, tales como colágeno,
elastina y fibronectina.
 HUESO ALVEOLAR
Es un tejido que, en conjunto con el cemento y el LP, mantiene
unida a la pieza dental. Es lo que se interviene cuando se
decide la técnica de implante a utilizar. Es muy distinto el
hueso alveolar (trabecular) que el mandibular (cortical). Se
genera durante la formación mandibular y del maxilar.
 Composición
 20% Material orgánico (colágeno, glucoproteínas, fosfoproteínas y factores de
crecimiento)
 20% Agua (osetopontina, osteonectina y BMP)
 60% Material inorgánico (hidroxiapatita)


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¿Por qué todas las estructuras estudiadas anteriormente tienen hidroxiapatita?

Es más estable, resistente y fácil de producir desde un punto energético, pero porque
además durante la formación de todas estas estructuras se están recibiendo las mismas
señales de transcripción, pero en un tono distinto, lo que nos lleva a formar esta
molécula en mayor o menor porcentaje.
Dentro de los componentes orgánicos del hueso está la formación de la osteopontina y

la osteonectina, las que permiten la formación de la hidroxiapatita. El BMP produce
proliferación celular y es el mismo que aparece en odontoblastos y ameloblastos, y lo
que hace es estimular todo (proliferación, diferenciación y apoptosis).
 Componentes celulares
Las células precursoras se diferencian a:
 Osteoblastos (forman hueso)
 Osteocitos (mantienen el hueso)
 Osteoclasto (reabsorben)
Entre todos estos se necesita un equilibrio durante el desarrollo que permita la

remodelación ósea.
 CEMENTO
- Es un tejido conectivo mineralizado formado de hidroxiapatita y colágeno tipo I y III
- Fija el diente a las estructuras que lo rodean, conectando el PDL con la superficie de
la raíz


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 Tipos de cemento
- Cemento Acelular Afibrilar (CAA): localizado
alrededor de la unión cemento – esmalte
- Cemento Acelular Extrínseco (CAE): constituye la
mayor parte del cemento y corresponde a una
capa delgada de tejido mineralizado ubicado
desde la corona a la superficie de la raíz.
- Cemento Celular Estratificado (CCE): compuesto
de múltiples capas interpuestas de fibras de
cemento acelular y celular. Ubicado en tercio
apical de raíces y ápices.
 Composición


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*Todos los elementos son producidos por los cementoblastos.

Esquema
Se puede ver la formación de la predentina y la dentina, y por otro lado, el hueso alveolar
y el cemento son sintetizados por los cementoblastos. Todo esto se encuentra regulado
por los mismos factores de transcripción que actúan sobre distintas células.


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 LIGAMENTO PERIODONTAL
 Composición
- Tiene colágeno y todas las células que se han mencionado anteriormente
(fibroblastos, macrófagos, cementoblastos, cementoclastos, osteoblastos y
osteoclastos).
- Esto se debe a que necesitan mantener la estabilidad de hueso, del cemento, el
sistema inmune y la secreción de la MEC.
- Dentro de este ligamento se han descrito algunas células mesenquimales, pero son
muy pocas ( la mayoría de estas se encuentran en la pulpa y es de donde se obtienen
las células madre).


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En este cuadro se encuentra una lista de los componentes celulares, los cuales son
mayores que en la propia pulpa, debido a que su función es mantener la interacción
del diente, tanto con el cemento como con el hueso.


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Las fibras más importantes en toda la estructura dentaria son de colágeno tipo I y III
principalmente, y tendrán diferentes funciones según donde se encuentren en el diente.
El saco dentario del cual se origina el LPD proviene de tejido mesenquimático. Durante
la etapa eruptiva, las fibras no poseen una orientación específica, pero cuando el diente
ocluye, las fibras se organizan.
El LP se genera gracias a esta compleja red de componentes celulares y acelulares, y

finalmente este tiene distintas regiones como las que se ven arriba que están asociadas
a la forma en que estas fibras se distribuyen y a la localización (todas tienen un origen
mesenquimático).
 ENCÍA
- La encía es una mucosa fibrosa formada por tejido conectivo denso con una cubierta
de tejido conectivo denso cubierto de epitelio escamoso queratinizado.
- Tiene la función de protección y absorción.
- Se divide en tres regiones principales:
1. Encía marginal
2. Encía insertada
3. Encía adherida


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 Composición
- Se compone principalmente de fibroblastos, los cuales van a ser capaces de
responder a todos múltiples estímulos
- Citoquinas, enzimas, inhibidores o elementos de la MEC
- LPS: es la parte externa de todas las bacterias gram negativas. Es sumamente
inmunogénico), tanto así que si se utiliza en un paciente con problemas autoinmunes
se puede morir de un shock (es por esto que el LPS está en retirada en las vacunas).
- El LPS sigue siendo muy importante como respuesta, pero no es específica: es como
el complemento, el cual es sumamente inflamatorio, por lo tanto si tengo un LPS y se
lo inyecto a un paciente puedo crear una respuesta catastrófica.
 TIMPs: Metaloproteinasas inhibidoras de tejido.
 MMPs: MP de matriz
 PGs: proteoglicantes (proteina unida con azucar)
 PGE2: Prostaglandinas, promotores de inflamación.
 MUCOSA BUCAL
- Es una membrana húmeda que tapiza la cavidad bucal
- Funciones:
 Protección física
 Inmune
 Sensorial
 Movilidad
 Absorción
 Secreción


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- Estos son los elementos que finalmente están en contacto con nuestro ambiente (con
nuestra saliva, alimentos, etc.) y que son la primera barrera que va a impedir que algún
MO pueda ingresar a dañar nuestros tejidos, como el esmalte en el caso de las caries.
 Composición
Los componentes celulares de esta mucosa son:
- Queratinocitos: son células epiteliales muy específicas que se descaman y que
prácticamente forman parte de todos los tejidos estratificados de nuestro cuerpo
(tienen una participación importante en la generación de la MEC, pero están muy
disminuidos en relación a los fibroblastos (1:10)).
- Melanocitos: protegen contra la toxicidad que las mismas células pueden generar, por
lo que son importantes no solo en la coloración por la melanina. Además, son una
reserva para contrarrestar los procesos que puedan desencadenarse por las células que
forman parte de esa misma mucosa.
- Células de Merkel: mecanoreceptores por excelencia de la mucosa
- Células de Langerhans: al igual que las dendríticas, son CPA.
*Por esto mantener una mucosa oral óptima es una de las primeras cosas que uno debe
hacer para evitar que se genere un proceso patológico en la dentadura


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Esquema
En este cuadro pueden verse los diferentes componentes celulares de la cavidad oral: las
distintas células están entregando señales entre ellas, y se puede ver que hay muchos
factores distintos que permiten que se genere la regeneración del hueso alveolar, por
ejemplo. Sin embargo, la mayoría de los elementos (por ejemplo, IL) están involucrados
en varias partes y procesos, por lo que comienza a producirse el efecto “off target”
(efecto secundario): una misma señal puede ser reconocida por más de una célula, ya sea
de manera estimulante o inhibitoria. Por ejemplo, si se quiere mandar una señal para que
el osteoclastos haga algo, esta también es reconocida por el osteoblasto, ameloblasto,
etc.


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Cuando uno se centra en solo ver si se activa una célula especifica por usar esta señal en
un laboratorio, se está olvidando todo lo que ocurre en el cuadro: que esta misma señal
puede estimular de forma positiva o inhibitoria a los factores de otras células que son
importantes para el desarrollo de un órgano, por ejemplo.
Un ejemplo de esto, fue un estudio en laboratorio con un lápiz mágico que generaba la
inhibición de osteoclastos in vitro, pero al llevarlo a un modelo en animales generaba un
paro cardiaco, ya que en ellos generaba la inhibición de los canales de Ca de los
cardiomiocitos.
Concepto importante: siempre que se está alterando un proceso metabólico, también se

está alterando otro. Por ende, siempre hay que tratar de regular la situación de tal
manera que ese otro proceso que se está alterando debe ser mucho menor en
importancia para que finalmente un tratamiento funcione. No hay nada que tenga efecto
secundario 0.
➢ COMPONENTES CELULARES
 CITOESQUELETO
- Los filamentos de actina se encuentran en la periferia celular
- Los microtúbulos aparecen principalmente en el huso mitótico, y, a diferencia de los
filamentos intermedios, estos tienen un extremo más y uno menos (crecen de un lado
a otro), y estos crecen se desarman y vuelven a crecer. Por lo tanto, cuando yo estoy
viajando dentro de la célula, este es el encargado de transportarme de un lado a otro
(ej; del núcleo a la periferia, etc.).
- Existen dos proteínas (dineína y kinesina) que caminan como “un curadito
manteniendo el equilibrio” y se ponen a cuesta lo que sea, mitocondrias, vesículas de


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secreción e incluso virus: estos llegan a la célula, les dicen que necesitan ir al núcleo y
la kinesina las lleva de manera directa.
- La célula se estira para ser secretora: necesita que los microtúbulos y el citoesqueleto
en general se desarmen y cambien de forma para poder llevar a cabo cada función
celular (secretora, diferenciada, apoptosis, etc).
- Antiguamente, el citoesqueleto se presentaba como el andamio de una construcción,
pero esto no es así, ya que este se arma y desarma todo el tiempo.
- Durante toda su vida, la célula esta reacomodando su citoesqueleto, para todas sus
funciones, y para esto se necesita ATP y GTP.
- Así como hay elementos de enucleación para empezar a formar los depósitos de
Hidroxiapatita, también hay proteínas que dicen aquí parto y aquí llego. Por ejemplo,
la catastrofina, toma al microtúbulo y lo desarma completamente (tipo bomba
atómica), debido a que es mucho más fácil deshacerlo rápido a que esperar a que sea
de un lado a otro.


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 MATRIZ EXTRACELULAR
- Funciones:
 Fijación epitelio – conectivo
 Compartimentalización de tejidos
 Filtración de moléculas
 Inducción de diferenciación celular
 Guía de crecimiento durante regeneración
- Se han mencionado el colágeno, la elastina, ácido hialurónico, etc., y las famosas

metaloproteinasas son las que van a degradar esa matriz.
- Por muchos años se pensó que la función de la MEC era funcionar como un suero o
elemento de sostén que sostiene físicamente al tejido. Sin embargo, no solo se fija el
conectivo con el epitelio, sino que esta MEC también filtra las moléculas. Por ejemplo:
si soy riñón, tengo MEC renal y esta va a proteger al riñón. Pero también, si mi cuerpo
envía señales de apoptosis, yo como MEC puedo oponerme a estas señales y no dejarlas
pasar y gobernar al tejido que estoy rodeando.
- Durante el desarrollo embrionario, comienzan a producirse múltiples mitosis que dan
origen a distintos tipos de células (por ejemplo, hepatocitos, células cardiacas, etc.), y
estas, en conjunto con los fibroblastos que las rodean, van a comenzar a formar la
MEC de cada tejido. Desde ahí, esta se encarga de organizar a los tejidos, pero cuando
no les envía suficientes nutrientes, estos secretan metaloproteinasas, colagenasas, etc.
para degradarla y generar otra nueva. Por lo tanto, más que un reinado único de la
MEC sobre su tejido, esta debe ser una función biológica en equilibrio.
- Esto es sumamente importante, porque la MEC induce la diferenciación celular: si se
pone una célula madre en Playa del Carmen, esta célula madre se va a relajar y va a
hacer lo que el ambiente le diga que haga, mientras que, si el entorno es hostil, esta se
va a transformar en una célula patológicamente funcional.


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- ¿Qué pasa con un linfoma?

 Cuando el tratamiento original no funciona, la única manera de que funcione es
que uno saque cada una de las células que ese paciente tenía en su médula. De no
ser así, ese tratamiento está destinado a fracasar, y tenemos solo una chance de
hacerlo, si el primero no funciona, el segundo ni siquiera es opción. En este caso la
MEC es quien demuestra el poder que tiene, adaptando el tejido a la información
que ella va a entregar.
- Durante la regeneración celular, por ejemplo, si una célula nueva se encuentra dentro
del hígado, esta tiene que cumplir la función de un hepatocito. Por lo tanto, la MEC
guía el crecimiento durante la regeneración celular (esta es la forma en que un tejido
está limitando la posibilidad de acción).
- Si hiciéramos un esquema 3D de esta MEC, seria algo como este esquema: tipo parron,
donde el colágeno tipo IV es el principal componente.


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 COLÁGENO
- Es producido principalmente por los fibroblastos
- Es casi el 30% de las proteínas de todo nuestro cuerpo
- Permite una de las mayores resistencias mecánicas: junto con la elastina hace que al
ir envejeciendo uno se vaya arrugando, ya que estos componentes se desgastan
(nuestras células dejan de producirlos).
- Es el principal componente de la MEC: se arma como proteínas de cadena simple hasta
que comienza a enrollarse, hasta finalmente constituir esta estructura más compleja
de app. 3 un de grosor (es algo parecido a lo que ocurre con los filamentos intermedios
que son como rollos que se van produciendo y que finalmente comienzan a doblarse
sobre sí mismos y hasta formar una estructura sólida).
- Para la formación de estas proteínas se necesita el RER, AG y finalmente una vesícula

de secreción, y una vez formada esta vesícula se genera la maduración y ensamblaje
de estas fibras, siendo estas las que entregan la mayor resistencia mecánica de todos
los tejidos de nuestro cuerpo.


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 Tipos de colágeno
- Tipo I: huesos, tendones, ligamentos y piel
- Tipo II: Cartílago y estructura ocular
- Tipo III: Hígado, pulmones y arterias
- Tipo IV: Riñones y órganos internos
- Tipo V: Superficies celulares, pelo y placenta
- Los tipos I, III y V son los principales de la MEC oral


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 Elastina (alfa hélice)

- Es una proteína de función estructural que confiere elasticidad a los tejidos
- La lisina (alfa hélice) genera los puntos de unión de moléculas de elastina
- Tiene lisinas que generan puntos de unión con moléculas de elastina, por lo que estas
se pueden unir múltiples veces entre si. Si yo conozco esos dominios, en un
laboratorio se puede producir una molécula cargada biológicamente que sea capaz
de interactuar con colágeno, fibrina, elastina
etc., siempre pensando en lo que está descrito
en la literatura como la secuencia modelo, pero
hay muchas diferentes combinaciones que
hacen que una molécula sea biológicamente
aceptable.
- En este cuadro se pueden ver

proteoglicanos, laminina, elastina y
colágeno, y, como se puede ver, no
hay ninguna que esté sol (todas
están interactuando con al menos
dos componentes más), y eso es lo
que hace que esta red sea tan
importante, donde basta que una
sola falle para que este contacto
empiece a desarmarse
paulatinamente.


35
 Fibronectina (MEC)
- Localizada principalmente en tejido conectivo en asociación con fibras de colágeno
en vasos sanguíneos
- Participa de adhesión celular, morfogénesis, organización de citoesqueleto, migración
celular, crecimiento y diferenciación, etc. Es decir, este es uno de los componentes
más dúctiles en lo que corresponde a su función en la MEC.
- Regulan todos los procesos que la célula hace
Filamentos intermedios
- Tienen una distribución así:
- Estos filamentos intermedios permiten la unión a células vecinas con

hemidesmosomas o con la MEC con hemidesmosomas, por lo que la fibronectina
(entre otras cosas) lo que hace es regular todas estas interacciones. Esto le va a
permitir a la célula estar unida con el resto (están involucradas las cateninas, las
caderinas, histerinas, etc.) o le va a indicar que se desarmen estas interacciones
libremente.
 Laminina
- Proteína de función estructural que media la unión celular
- Regula procesos de migración y proliferación celular
- Por la capacidad de migración y proliferación la MEC ha sido muy estudiada en el
cáncer (hacer que estas proliferen, que no haya apoptosis, se diferencien, que se
inmortalicen y finalmente que se suelten del tumor inicial), y para alcanzar el máximo
éxito deben entrar al vaso sanguíneo, salir de este, y colonizar otro tejido.


36
 Osteocalcina
- Es la proteína que regula precipitación de hidroxiapatita, y quimiotáctica para los
monocitos, fundamental para generar la mineralización del tejido óseo.
- También tiene participación en la formación de esmalte y dentina.
 Proteoglicanos
- Son macromoléculas formadas por una proteína central a la cual se unen
polisacáridos covalentemente
- Son el principal componente de MEC en animales
- Son una porción de proteínas y azúcares que constituyen el principal componente de
la MEC en animales (más allá del colágeno), y tienen una función muy parecida la
fibronectina (inducen diferenciación, proliferación, incluso apoptosis).


37
Los más importantes son:

1. Decorina
- Es uno de los principales componentes de tejidos conectivos asociados a
colágeno en tejido periodontal
- Regula la actividad del ciclo celular
- Controla la formación fibrilar y regula la elasticidad del tejido conectivo, tiene
estrecha unión funcional con la elastina
- Promueve proliferación, por lo tanto podría usar un estimulador de decorina y el
tejido receptor tendría que crecer.
2. Biglican
- Participa en la organización de la MEC y en la mineralización ósea
- Tiene un importanterol en la morfogénesis ósea (osteoblastos)
3. Versican
- Participa en la migración y unión celular, adhesión celular, respuesta
inflamatoria, coordinación del desarrollo embrionario, etc.
- Se encuentra sobrexpresado en células tumorales.
4. Sindecan
- Participa en la unión célula-MEC, cicatrización y factor de crecimiento
5. Perlecan
- Controla el endotelio vascular
- Forma parte de la matriz extracelular vascular
- Regula negativamente la proliferación de la musculatura lisa


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- Participa de procesos de reparación de daños vasculares, ya que promueve l

proliferación de células del endotelio vascular
*Los proteoglicanos en general son las moléculas mas plásticas que se han descrito en
los últimos años, ya que hacen prácticamente de todo. Son fundamentales en
oncología
*Profe: créanme que en ningún momento les voy a preguntar el nombre de alguna de
estas cosas
Lo que intenta explicar este cuadro es lo complejo que es que diferentes procesos
celulares sean regulados por la MEC (por las diferentes proteínas de cada uno de estos
componentes), y cómo cada uno de ellos es capaz de decir continua el camino de la
comunicación o inhibe un proceso en particular. Todo lo que esté asociado con regular
la cantidad de componentes de la MEC (metaloproteinasas, colágeno, elastina,


39
perlecan, etc.) va a tener una consecuencia sobre el tejido que esa MEC está rodeando
y finalmente sobre el cuerpo completo.
 Componentes celulares
- Cementoblastos: células presentes en el ligamento periodontal responsables de
producir cemento
- Cementoclastos: células multinucleadas gigantes que reabsorben el cemento dental
- Ameloblastos: células encargadas de la formación y organización del esmalte.
- Osteoblastos: células del hueso encargadas de sintetizar la matriz ósea, por lo que
están involucradas en el desarrollo y el crecimiento de los huesos
- Osteoclastos: células multinucleadas, móviles, gigantes, que degradan, reabsorben y
remodelan huesos
- Osteocitos: células formadas a partir de la diferenciación de osteoblastos. Encargados
de mantener el tejido óseo.
ODONTOGENIA
- Al pensar en la odontogenia, se piensa en todos los procesos que terminan con la
formación de una pieza dental y los elementos que participan en ese desarrollo (genes
y factores de transcripción que van a ir a activar cada uno de estos para tener una
función en particular, ubicar la pieza dental, formación, etc.).
- La odontogenesis comienza durante las etapas iniciales del desarrollo cráneo-facial.
- Entre las semanas 6-7 se genera la lámina dental y la lámina vestibular.
- Posteriormente, se genera el primordio dental, el casquete, la campana y comenzan a
formarse el resto de las estructuras orales


40
- Involucra 3 cosas:
1. Morfogénesis (formación del tejido)
2. Diferenciación (formación de estructuras específicas del órgano)
3. Posicionamiento 3D (lo más complejo de entender)
Si nosotros somos una sola célula, básicamente tenemos una posición geográfica donde
ubicarnos, pero si pensamos en cientos de miles de células y en donde cada una de
estas debe ocupar una sola grilla en todo el panel y una sola grilla no puede estar
ocupada por dos células distintas, entonces nos damos cuenta de que debe existir una
regulación muy fina y especifica, y debe haber algo conocido como la inhibición por
contacto. Es decir, cuando una célula está muy cerca de otra sin que existan los
factores de proliferación, las células dejan de dividirse. (ej: uno mismo, cuando
estamos solos nos deprimimos, pero cuando estamos en el metro nos sentimos
apretados)
 Esquema de odontogénesis


41
En todos estos procesos siempre se tienen los mismos genes y factores de transcripción
involucrados, que están afectando a todos los elementos asociados a nivel celular.
El esmalte es de origen ectodérmico, y todo el resto de los componentes es de origen

ectomesenquimal:
- Complejo pulpodentinario
- Cemento
- Ligamento periodontal
- Hueso alveolar
En este esquema se tienen 4 factores de transcripción en distintos colores, donde se

puede ver que las células reciben distintos tipos de estímulos dependiendo del factor de
transcripción que la afecte. Es decir, un factor de crecimiento afecta a estas células
solamente en un espacio temporal. Por ejemplo, el factor de transcripción azul llega desde
la mitad hacia el ápice, los factores msx-1 y msx-2 van a estar abajo principalmente
afectando todos los procesos que están ocurriendo en esa región en particular.


42
Son corrientes de factores de transcripción que son siempre los mismos, pero como van
como especies de pulso le van diciendo a cada tipo de célula que haga una cosa a la vez
Es por esto que los micro RNA son tan importantes: cuando la célula recibe la señal de
un factor, esa célula responde con respuesta biológica X, y estos son los que impiden que
siga eternamente con esa misma función. Por ejemplo, célula recibe una señal para
proliferar por parte de ARNm, por lo que empieza a dividirse y sigue proliferando. Para
que no lo haga más, los micro RNA bloquean a estos ARNm. Entonces, aunque la célula
quiera seguir proliferando, no lo va a poder hacer por un control interno. Por ende, con
estas moléculas pequeñas de 20 nucleótidos (micro ARN) uno es capaz de regular una
ruta completa de síntesis de mensajeros y proteínas.
Es importante mencionar que hay regulaciones transcripcionales y post

transcripcionales: el mensajero puede estar listo, pero se puede evitar que sea traducida
la proteína, si es que se marca ese mensajero, y en esas regulaciones hay moléculas muy
pequeñas que regulan todo (RNA no modificado).
Esquema 2 de odontogénesis
En el siguiente esquema se puede ver todo este proceso, desde la aparición de la placa
dental hasta la campana.
- En la primera etapa el factor más importante es pitx-2: da el empujón inicial para que
comience el proceso.
- Luego aparecen p21, left, max2, entregando otra ola de información
- Esto va evolucionando y provocando diferentes procesos y se van activando los mismos
factores.


43
- Con cada ola las células hacen una cosa, y cuando aparece otra, hacen otra cosa. Así
se va generando la inducción de los procesos que continúan, pero cada una de ellas
sigue activando a los mismos factores de transcripción. Por lo tanto, es una señal
genérica que gatilla una respuesta específica medida por otro factor de transcripción.
- La respuesta final es distinta (van cambiando los componentes), pero van cambiando
en intensidad de señal. Por ejemplo: el calcio 100 mili molar induce algo y 10 mili molar
otra cosa.
Cuando nosotros tenemos muchos mensajes que son iguales y tenemos muchas células
diferentes y muchas diferentes funciones, necesitamos que existan receptores que tengan
distinta afinidad (por ejemplo, que cuando el grito es muy grande responde Carlitos y
cuando es menor responde Juan). Por lo tanto, los factores de transcripción tienen que
ser algo parecido: entregan el mismo mensaje, pero generan respuestas diferentes, aun
cuando son mediadas inicialmente por las mismas moléculas. La diferencia es que una


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célula va a proliferar, otra moverse en el eje x, etc. Y todo esto termina donde inicia todo
el proceso de formación de dentina secundaria, esmalte definitivo, etc.
Aquí vemos se puede ver el mismo resumen, factor de transcripción, señal 1, 2 3 y 4, cada
una de las etapas producen un resultado distinto, pero son todas estimuladas por una
misma señal.
Por ejemplo: para mantener la formación del hueso y para generar la reabsorción de este,
van a haber factores de transcripción que van a tener que estar estimulando de manera
coordinada tanto la función de osteoblastos como osteoclastos, y todo el tiempo se va a
tener ese equilibrio de encender y apagar. En el momento en que se encienda cuando
había que apagarlo, entonces es donde aparecen estos RNA no codificantes cortos que
son el botón de pánico que funciona rápidamente para regularlo (es mucho más fácil
generar esta secuencia que interfiera directamente, a que ir a la cromatina y enrollar el
ADN para evitar que se genere la transcripción).


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 Factores de transcripción mas estudiados en el desarrollo de la pieza dental

- La expresión de Pax9 determina el sitio al cual se forma el diente.
- Runx2 determina la formación radicular y actividad de ameloblastos.
- BMP2 participa en la formación radicular, regulando a Msx1/2.
- FGFs permite el desarrollo cráneo-facial.
- Shh controla la invaginación y desarrollo dental (cap)
*Aunque también están en el desarrollo de cualquier otro órgano (ojo, riñón, etc.)
 Regulación de factores solubles
Acá se pueden ver múltiples factores que universalmente se han descrito con ciertas
funciones, aunque hoy en día se sabe que algunos aparecen activando o inhibiendo ciertas
cosas dependiendo del receptor.


46
➢ CONCEPTOS DE GENÓMICA, PROYECTO GENOMA HUMANO Y SALUD BUCAL

 Un poco de historia
- Darwin 1809-1882: presentó un concepto microscópico que define la unidad de
herencia.
- Mendel 1822-1884: fue el primero en sugerir la existencia de factores de herencia
transmitidos desde padres a hijos.
- Thomas Hunt Morgan 1910: genes residen en cromosomas específicos.
- 1941: los genes específicos codifican proteínas específicas (una enzima genética).
En cualquier parte donde existan seres vivos debe existir un proceso de evolución, la cual
nos incluye a nosotros y a los virus que están coexistiendo y que van a seguir existiendo
cuando nosotros ya no estemos. Por eso, cuando uno mira todos estos estudios que hizo
Darwin, es posible comprender cómo había un concepto microscópico escondido de
herencias que se podía modificar, muy parecido a lo que después creó Mendel.
Cuando Mendel estudió patrones de herencia, trabajó con plantas, los únicos organismos
que uno puede considerar que son puros. Existen los conceptos de heterocigotos y los
homocigotos: ninguno de nosotros es homocigoto, sino que todos somos mestizos
genéticamente hablando. Por lo tanto, Mendel ya tenía información previa, y sabía que si
no usaba seres vivos absolutamente puros, sus experimentos no iban a resultar (tenía
información que en ese momento no existía en ninguna parte).
En su experimento repitió las características de la semilla y siempre obtuvo resultados

matemáticamente reproducibles. En la F1 3:1:
 3 representa la característica dominante
 1 representa la característica dominada o recesiva


47
Eso calza con la genética mendeliana, ¿nosotros somos blancos o negros, azules o verdes?
¿Tenemos genética con una herencia intermedia, una herencia incompleta? Todo lo que no
calza con lo que Mendel dijo, se llama herencia no mendeliana. Es decir, no hay libertad
absoluta de pasar de un gameto al otro, yo soy el color de la piel y yo voy con el color de los
ojos, no tengo libertad. Mendel dijo No, el color de la piel se va para un lado y el color de
ojos se va para otro lado, sin mirar para donde se están moviendo el resto de los rasgos.
Eso es falso en la mayoría de los procesos.
Aprox. en 1910 se empezó a entender que la herencia y los genes estaban ubicados en un
cromosoma en particular. 31 años después de que se describió este concepto se vio que
estaba errado, pero sirvió para entender la biología durante mucho tiempo. Este implicaba
que en nuestros cromosomas 1 gen codifica siempre para 1 enzima. Si lo vemos al revés,
es correcto que una enzima siempre proviene de un gen, pero no necesariamente ese gen
va a codificar siempre para esta misma enzima.
Luego, Watson y Crick determinaron que la estructura del ADN es

de doble hebra anti paralela (una hebra va y la otra viene y se unen
por puentes de hidrógeno). Estos últimos se forman como enlaces
no covalentes entre las bases nitrogenadas, lo cual hace que hayan
muchas combinaciones posibles).
Watson y Crick logran explicar la formación de esta estructura espacial que permite
alcanzar el nivel energético más bajo, la cual tiene forma de un espiral enrollado. Este ADN
con esta estructura es sustrato para los procesos de transcripción y replicación: permite
formar ADN y ARN.


48
Con estos avances se logró acercarse a lo que es la biología molecular, es decir, entender y
estudiar a estos ADN y ARN (E.coli es uno de los microorganismos más estudiados porque
es muy fácil de cultivar; todos los procesos en biología molecular que ocurren en los
humanos fueron originados en estos estudios).
Después de que Watson y Crick dieran esta gran

información a nivel mundial del ADN, Arthur Kornberg
describió, estudió y entendió cómo funciona la
proteína (ADN polimerasa) que sintetiza ADN en esa
bacteria. Hasta el momento se sabía que había un
proceso, que en células eucariontes el genoma se apila,
se organiza en cromosomas, y que había una parte del
ciclo que estaba asociada con copiar ese cromosoma o
ese ADN, pero no se tenía idea quién lo hacía.
Como 15 años después logró entender la replicación del ADN:

 La cabeza del ADN se llama 5 prima, mientras que la cola se llama 3 prima
 La cabeza de una proteína se llama amino terminal, y la cola se llama amino carboxilo
terminal.
Normalmente, se enseña que la síntesis del ADN se hace de 5 a 3 prima: esto implicaría que
la primera hebra del ADN se forma de 5 a 3, mientras que la segunda también lo haría de 5
a 3 prima, pero hacia el otro lado.


49
Sin embargo, esto implicaría que una ADN polimerasa se tendría que mover hacia un lado
y en la otra hebra en el sentido opuesto, y esto se ha confirmado que no es así: se mueven
ambas en un solo sentido.
Después, en el año 68, estos señores

demostraron el conocimiento para entender
código genético: este código solo está pensado
para tomar una información y transformarla en
una secuencia de aminoácidos, es decir, para la
síntesis de proteínas.
Arthur Kornberg trabajó con la ADN polimerasa,

pero años más tarde, su hijo Roger Kornberg
trabajó con la ARN polimerasa, logrando
entender a principios de los años 2000 cómo se
generaba la transcripción en mamíferos (es
decir, cómo el ADN era usado por ARN
polimerasa para sintetizar ARN mensajero,
ribosomal y de transferencia).
 Expresión génica
Las cepas son bacterianas, y las variantes son asociadas con los virus. Todos los virus que
tienen RNA (hepatitis C, VIH, etc.) se transcriben de manera reversa: de ARN a ADN (no de
ADN a ARN, como se pensaba que era siempre). El PCR, por ejemplo, es en realidad un RT
PCR, porque es un virus que tiene RNA. Como el ARN se desarma solo, es muy importante
la toma de la muestra, y si uno piensa en esta transcripción de manera unidireccional, está
errado (todos los virus que tienen ARN hacen transcripción reversa).


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Este esquema muestra la representación de una célula, donde indica que la transferencia
del flujo de información es desde el núcleo hacia el retículo, el aparato de golgi y el resto de
la célula.
 Código genético
Con este esquema del código genético se puede ver la
posibilidad de números de aminoácidos que se pueden
formar: antiguamente, se creía que eran 20 aminoácidos,
pero hoy en día se han visto al menos 15 más.
Cada 3 letras se corresponde a una señal, por lo tanto, ahí se

asocia a algunos conceptos del código genético que son
correctos y otros que son incompletos. Necesitamos
entonces 20 aminoácidos, el 2 y el 6, y empezamos a definir
conceptos de universalidad que a veces son correctos y a
veces son errados.


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Características del código genético

 El codón en el mRNA corresponde a un aminoácido: 64 diferentes combinaciones de
bases; 61 de ellos corresponden a 20 aminoácidos (AA); y tres corresponden (UAG,
UGA, UAA) a codones sin sentido (termination codons)
 Degenerado: más de un codón codifica para el mismo aminoácido. Por ejemplo, la

prolina:
- CCCG, CCCT, CCCA y CCCC son básicamente el mismo aminoácido. En el proceso de
traducción, lo que más importa son las dos primeras letras (en este caso, CC; si
después es CCA, CCU o CCG, por ejemplo, da lo mismo).
- Si se tienen tres, cuatro o cinco opciones de combinación, las células eligen al codón
que sea más eficiente.
- Por lo tanto, si se quiere trabajar en biología molecular y se quiere obligar a una
célula a expresar una proteína con una secuencia conocida, debe ser obligada a
elegir ese codón más eficiente.
- Esto es lo que hacen las empresas de biotecnología que venden reactivos para
laboratorios
 No es ambiguo: cada codón codifica para un solo AA
 No hay “overlapping”: es decir, no hay una sobre posición de elementos (hay un codón,
después otro, y así sucesivamente). Se lee en codones sucesivos. Cada nucleótido es
parte únicamente de un codón.
*Esta no va a ser una de las preguntas de su prueba pero para que lo sepan


52
Al analizar los virus, se puede ver que sí existe el sobrelape: por ejemplo, el virus papiloma
humano tiene 8.000 nucléotidos (es muy pequeño, vs el del humano (3.2 billones de ACTC)).
Es un genoma tan pequeño, que se tienen que ocupar todos los genes. Por el contrario,
nosotros tenemos todo organizado en nuestro gen: tenemos un espacio intergénico y
aparecen otros genes, y dentro del gen tenemos intrones, exones, secuencias reguladoras
etc. De hecho en la realidad tendría que ser gen-espacio intergénico regulador-gen-espacio
intergénico. Lo que regula es más de lo que se expresa, lo codificante es así de chiquitito
v/s todo lo que regula esta codificación.
Código genético universal, ¿es así realmente?

¿Todos los organismos hacen lo mismo cuando encuentran la secuencia UAG? ¿El AUG es
codón de inicio para todos los organismos vivos? La respuesta es NO. De hecho, las
mitocondrias tienen su propio código genético.
 Los codones llamados universales solo calzan con los genes codificados del genoma
nuclear.
 Bacterias, levaduras, y todos los microorganismos en general, nosotros mismos y hasta
incluso nuestras mitocondrias usan un lenguaje distinto (esa es la razón del por qué
nuestras mitocondrias generan sus propios ribosomas).
 ¿Por qué el genoma mitocondrial está en 12 y 16 S para formar un ribosoma con una
sub unidad grande y una subunidad chica? Porque tienen su propio proceso de
codificación: tienen ARN de transferencia mitocondrial, ARN ribosomal y mitocondrial,
porque el código Morse que usan es distinto al código Morse que usan nuestros genes
nucleares.
Por lo tanto, esto solo es correcto siempre y cuando estemos pensando en los genes que
se codifican en los cromosomas nucleares de una célula.


53
Factores de transcripción (TF)

Ejemplo: cuando uno va un día domingo a las 7 de la mañana a un estacionamiento, hay
muchos espacios libres, por lo que uno puede estacionarse donde quiera luego de dar
muchas vueltas. Sin embargo, si uno va en un horario más transcurrido donde sólo hay un
estacionamiento disponible, lo más probable es que se vaya directo a ese estacionamiento
La ARN polimerasa no puede demorarse 1 hora en decidir

dónde quiere ponerse a hacer su trabajo, por lo que los TF
hacen que la ARN polimerasa no tenga esta libertad de acción,
sino que regulan dónde tiene que actuar. Para esto, en el
esquema se puede ver que las proteínas que están en
diferentes colores lo que hacen es ocupar el espacio físico (una
especie de “jugar tetris”) para que la ARN polimerasa sólo
pueda ubicarse en un solo lugar.
Con esto se logra que el proceso sea mucho más eficiente y

rápido: todas estas acciones de traducción de proteínas deben
ser rápidas; si la célula percibe que debe producir una proteína


54
en particular, la tiene que hacer de manera rápida, porque sino la célula se muere.
La célula debe responder de forma prácticamente automática, y si se equivoca y está
generando la acción de un gen que no importa, la célula tiene sistemas para rescatar ese
error. Pero lo que no se puede hacer es no expresar ese gen porque eso va a significar si
o si la muerte de la célula.
Bajo este concepto de “solo se produce lo que se necesita producir” se tendería a pensar
que la revelación de esa proteína tiene que ser perfecta, es decir, uno no va a sintetizar una
proteína que no se necesite. Pero, si el estímulo llega, la célula responde y después cambia
la condición biológica, se regula el proceso y la proteína se desarma. De hecho, en bacterias
se han descrito trabajos en los cuales se dice que el control no existe; que básicamente la
bacteria sintetiza bacterias por pulsos: cada ciertos segundos se expresan 10 genes, si estos
sirven se usan, pero sino se degradan. Por ende, la regulación se hace en el producto, no
en la expresión de los genes. Esto no es eficiente desde el punto de vista del concepto
general, pero desde el punto de vista biológico y evolutivo sí lo es.
¿Que es lo que uno busca como ser vivo? ¿La eficiencia biológica? ¿La evolución de ese
organismo? Finalmente, lo que importa es tener o no tener una proteína funcionando. De
hecho, en los humanos más que tener una proteína, es tener la proteína con la
conformación espacial funcional (plegada adecuadamente). En pacientes con Alzheimer,
por ejemplo, lo que ocurre es que comienzan a acumularse proteínas que se pliegan de
manera incorrecta, y el organismo tiene una especie de botón de pánico muy semejante a
la apoptosis para ir evitando que estas se acumulen. En el caso de los pacientes con
síndrome de Down también se han visto lesiones cerebrales similares a las de personas con
Alzheimer, y por eso la vida de los individuos con trisomía 21 normalmente es más corta
(ya tienen un problema de base que además está avanzando). Por lo tanto, lo que se hace
siempre es regular la función de la proteína (dónde está, cómo se pliega, etc.).


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 El proceso de traducción → https://www.youtube.com/watch?v=KPsnmH666cI

En este esquema se ve el proceso de traducción, donde participan 4 componentes que son
muy importantes:
1. ARN mensajero
2. ARN ribosomales (forman los ribosomas)
3. ARN de transferencia
4. Aminoácidos (son las pelotitas de colores)
Hay algunas enfermedades descritas en donde la enzima que mira al ARN de transferencia
se equivoca y le pasa mal la carga. Es lo mismo que pasa, por ejemplo, si es que uno trabaja
como repartidor: me entregan la carga y me dan una dirección X, pero voy a esa dirección,
y el pedido está equivocado. Entonces, si la enzima que transfiere el aminoácido hacia el
ARN de transferencia se equivoca, el ARN de transferencia va a traducir mal esa proteína
y va a terminar en el basurero (por ejemplo, ARNt dice AAT, lo cual codifica para alanina,
pero tenía que ser metionina). Por lo tanto, la secuencia, la estructura y función de la
proteína no sirven.
*Además, todo este proceso necesita ATP para poder llevarse a cabo


56
Sin embargo, si se ve que esta nueva proteína tiene una función biológica mejor que la
original, puede modificarse el proceso y eso que en algún momento fue un error, se va a
pasar a la descendencia, porque biológicamente se debe tratar de ser más eficientes. Por
ejemplo, que esa alanina cambiada por metionina genere una proteína mejor. Por esto,
decir que el virus del COVID se va a volver buena persona es un error: si soy un patógeno,
mi evolución es ser más eficiente, por lo tanto, ser más malo.
 Genes y proteínas
- Ser humano (aprox. 20.000 genes): 23 pares de cromosomas, 2.3 billones de nucleótidos
- Tenemos aprox. 70.000 proteínas diferentes en nuestro sistema debido al splicing: en
estas proteínas hay una parte que se saca (intrones) y hay otra que se queda porque se
expresa (exones)
Cuando ocurre la transcripción, se genera un mensajero completo: 5 prima sería su cabeza,

mientras que 3 prima sería su cola. Luego ocurre el splicing, lo cual permite que, de una
misma secuencia y un mismo gen, surjan distintas proteínas o isoformas (es un proceso
post transcripcional). Las proteínas necesitan unirse con un cofactor (vitamina B12,
Vitamina C, vitamina D, etc.); por esto tenemos tantos componentes a nivel de las proteínas.
 Traducción de un mRNA
La constante de michaelis (km)
Es muy importante la afinidad que tiene la proteína con el compuesto al cual se une.
Numéricamente:
 Si existe una alta afinidad, la concentración por la cual esa molécula se mueve es muy
baja.
 Si existe una baja afinidad, la concentración por la cual esa molécula se mueve es muy
alta.


57
Por ejemplo, los GLU son transportadores de glucosa que están en todo el cuerpo:
 GLU 1 es la encargada de agarrar a todas las glucosas: su Km es muy baja, por lo que
tienen una alta afinidad por la glucosa
 GLU 2 tiene que remover el exceso de glucosa: su Km es muy alta, por lo que tiene una
baja afinidad (tiene que agarrar grandes cantidades).
*Los transportadores de iones, son ejemplos de este grupo de proteínas.
 Degradación de una proteína

- Las proteínas son producidas y degradadas continuamente en la célula
- Para ser degradadas, las proteínas son marcadas con ubiquitina
- Las proteínas-UB son degradadas en el proteosoma (o proteasoma)
Sufijo oma → significa cuerpo de

 Ribosoma: sintetiza proteínas, asociado al retículo endoplasmático rugoso.
 Proteasoma: degradan proteínas, y para hacerlo necesitan marcarlas con ubiquitina
Cuando aparecen proteínas más plegadas o que han cumplido su vida útil, aparece una
marca de ubiquitinas para que así estas vaya al proteasoma y sean degradadas. En este
lugar se genera el reciclaje de los fragmentos polipeptídicos, donde pueden ser utilizados
como diferentes formas de procesos (por ejemplo, seguir degradándose hasta tener cada
uno de los aminoácidos que lo conforman). Es un proceso exclusivo de las proteínas.
 Proyecto genoma humano

- Fue un proyecto internacional de investigación científica que tenía como objetivo
determinar la secuencia de pares de bases químicas que componen el ADN e identificar
todos los genes de un genoma humano promedio, incluyendo tanto los genes que
codifican proteínas como los que no.


58
- Se creó porque se querían identificar los genes que forman nuestro genoma humano:
determinan 3.2 billones de nucleótidos que nos conforman.
- Se inició en el año 1986, pero recién el 2001 comenzaron a realizarse las primeras
publicaciones con los resultados obtenidos
- El año 2001 aparece la publicación que tenía como objetivo definir de dónde se debe
sacar la muestra (se tenían todas las herramientas tecnológicas para secuenciar).
Realización del proyecto genoma humano

- La primera referencia de genoma fue un genoma compuesto por el de muchas personas
diferentes
- Se utilizaron 10 – 20 muestras provenientes de diferentes donantes anónimos de
variadas etnias y razas → se obtuvo la primera referencia del genoma, hasta que
finalmente se pudo obtener la secuencia completa de los 23 pares de cromosomas.
Beneficios del proyecto del genoma humano

- Mejoras en la medicina: se puede conocer por qué alguien sufre de una enfermedad y
otros no.
- Conocimientos de microbiología, ya que pueden secuenciar todos los microorganismos.
- Genómica forense
- Mejoras en agricultura
- Mejoras en el conocimiento de la evolución y de las migraciones humanas.
*Cuando se concretó este proyecto se creía que había muchas incógnitas que este iba a
poder resolver, pero finalmente no pudo hacerlo.
*Con el genoma humano y el genoma mitocondrial se pueden demostrar parentescos, pero

el único problema es que para hacer el genoma mitocondrial se necesita la línea materna.


59
Implicaciones del proyecto del genoma humano

- Uso indebido de la información genética
- Privacidad/confidencialidad
- Impacto psicológico/estigmatización
- Test genéticos
- Reproducción asistida
- Educación y controles de calidad
- Comercialización
- Implicaciones filosóficas
Primero se tenían que definir los parámetros legales, la privacidad, confidencialidad, definir
hasta dónde iban a llegar los test genéticos, qué se iba a hacer con los datos, etc.
En algún momento es probable que se generen test genéticos y que sean legales para
detectar algún tipo de mutación (probablemente, va a ocurrir en países que son muy
cerrados, que no comparten nada y que uno no sabe que está pasando dentro).
Principales hallazgos del HGP

- El Genoma Humano tiene 3.2 billones de pares de bases
- Casi el 1% del DNA codifica para proteínas
- ¿Cuál es la función del 99% restante? → corriente proteomica
 De los 3 billones de A G C T que tenemos, el 1% se transforma en proteínas, y el 99%

regula ese 1%.
 Cuando el proyecto Genoma Humano estaba en ejecución, apareció una corriente
llamada LA PROTEOMICA, en donde todo lo querían responder con proteínas (fue una
corriente que duró algunos años)


60
Los científicos que formaban parte de esta corriente establecían que nosotros somos Homo
Sapiens porque expresamos proteínas de homo sapiens, los perros son perros porque
expresan proteínas de perros, etc. Sin embargo, hicieron secuenciación de proteínas con un
método anticuado pero que funcionaba, y se dieron cuenta que aunque el gato y el perro
tenían genes diferentes, ambos tenían proteínas iguales que cumplían la misma función
(quizás en el hígado, intestinos, ojo, etc.), y es lo mismo que ocurre con el hombre. Por lo
tanto, no había una respuesta que permitiera definir que evolutivamente éramos una
especie diferente por tener diferentes proteínas.
Se suponía entonces que los humanos (que somos más evolucionados) teníamos más
proteínas, pero según los datos publicados estas cumplían las mismas funciones que en
otras especies (se empezó a comparar la información y se vio que existe, por ejemplo, un
99.9% de similitud con el chimpancé). Entonces, ¿este 0,1% es el responsable de que
caminemos diferente o tengamos otra composición corporal que un chimpancé? NO. Por lo
tanto, no había cómo explicar que ese 0.1% de diferencia en secuencias era capaz de
decidir que un individuo sea de una u otra especie.
Transcriptoma
Establece que uno es la especie y el organismo que es por los genes que se expresan, no
se enfoca en las proteínas. Se ve que un porcentaje pequeño de genes se va a transformar
en proteína, pero el otro porcentaje va a estar regulando la expresión de estas. Mientras
más evolucionado soy, mayor es el porcentaje que dedico a regular y menor es el
porcentaje que se dedica a codificar estas proteínas, y esa diferencia sí permite hacer una
escala evolutiva.


61
El australiano John Mattick dijo que lo importante es el ARN

En un artículo se habla de secuenciaciones de una sola célula: se toma un grupo de ARN
transcriptoma y se hace el proceso hacia atrás (transcripción en reversa), y con esos
datos se puede ver qué genes se están expresando en una célula particular. Este científico
es muy reconocido en este tema (tiene importantes publicaciones), tanto así que si uno
quiere hablar de ARN no codificantes o reguladores no se puede no citar a John Mattick.
Él demostró que este porcentaje gigante de ARN que no tiene relación con codificación
hace la diferencia entre especies.
Por lo tanto, cuando uno piensa en la codificación, es un 1% de nuestro genoma, mientras

que el resto 99% se esconde y es ADN no codificante, cuya única función en términos
generales es la regulación de la síntesis de proteínas. Con esto surge el concepto de ARN
no codificante. Algunos ejemplos son los ARN ribosomales y los ARN de transferencia, y
siempre se pensó que si no codificaban, debían ser elementos del proceso de traducción.
Sin embargo los ARN no codificantes regulan una enorme cantidad de procesos, no solo
la traducción. En nuestro genoma sólo tenemos 4 letras: A,G,C,T, por lo tanto, la
probabilidad de que de esas letras en combinaciones variadas se repitan en nuestro
genoma es sumamente alta, y esto hace que la probabilidad de encontrar A, G, C,T en
diferentes cromosomas y que sea capaz de generar una duplicidad de reacción sea alta.
 1% DNA codificante = Proteína

 99% DNA no codificante = Regulación de la síntesis de proteínas
Tenemos un genoma que se hereda de padre y madre, y la forma en que este se interpreta
depende de una serie de factores, tales como la herencia: además de heredar el genoma
bueno y malo, se hereda también la forma en que este se usaba.


62
Sin embargo, ese hijo, según los factores ambientales (vida sedentaria, consumo de
fármacos, alimentación, por ejemplo) lo expresa a su manera de manera perfecta y así se
hereda a su descendencia.
El transcriptoma (conjunto de ARN que nosotros estamos expresando y que es uno por cada
célula) es lo que define lo que somos a nivel de proteínas, y nos va definir si tenemos la
suerte de infectarnos con un virus y eliminarlo, si tenemos la suerte de expresar el receptor
que el virus recibe y el coreceptor y finalmente terminamos enfermos y muriendo o
desarrollamos diabetes o cáncer, pero a eso le sumamos la herencia.
 RNAs no Codificantes
Un organismo unicelular como una bacteria
tiene una diferenciación limitada, es decir, solo
puede hacer una cosa porque todos son iguales.
Sin embargo, un organismo complejo como
nosotros, que está en su desarrollo embrionario,
tiene distintas opciones de elegir cómo se
diferencia (1014 posiciones celulares).
Si uno piensa en un organismo unicelular, por ejemplo una levadura, esta sólo puede ser
una levadura (diferenciación limitada), pero nosotros tenemos 1014 opciones de
posicionamiento de células (por ejemplo, un diente: soy una célula que debe posicionarse
en un sitio específico, interactuando con lo que será el hueso, el ligamento periodontal, la
dentina, el cemento, la pulpa y no puede darse el lujo de tomar otra posición).Por lo tanto,
muchas células tienen los mismos genes, pero una va a ser un odontoblasto y otra
ameloblasto según los genes que se apagan y encienden (tienen mismos cromosomas e
información genética).


63
 Imprinting genómico - epigenética

- Las mujeres, ¿cuántos cromosomas X tienen? 2 cromosomas.
- ¿Cuántos cromosomas X tienen los hombres? 1 cromosoma.
- Los varones, ¿expresamos el cromosoma X? Sí.
- Las mujeres, ¿expresan sus 2 cromosomas X? No, habla uno y el otro se calla, ya que, si
hablan los dos, se producen enfermedades.
- Imprinting genómico: es la expresión diferencial de genes dependiendo de la herencia
paterna o materna.
Un alelo, el paterno o el materno, determina que uno se expresa pero el otro se silencia.
Hay que recordar que el ADN puede estar de dos formas:
 En forma de heterocromatina: dentro del núcleo, formando nucleosomas y apretado
interactuando con proteínas (silenciados e inactivos)
 En forma de eucromatina: desenrollado, con una estructura que expresa genes
(activos)
Entonces, el que uno diga que el cromosoma X de la mamá se expresa y el del papá no,
significa que el de la mamá está como eucromatina y que el del papá está cerrado como
heterocromatina.


64
La información presente en ambos cromosomas X no es la misma, por lo que se van

encendiendo y apagando genes en diferentes etapas del desarrollo. Esto se descubrió en
experimentos con Drosophila: se dieron cuenta que cuando ambos cromosomas X se
expresaban, la mosca tenía problemas de alas, de infertilidad y su desarrollo anatómico era
anormal. Sin embargo, si sólo se expresaba un cromosoma, la mosca era funcional pero no
muy buena y; si se dejaba que uno se expresar y el otro se silenciara de manera natural, la
mosca era absolutamente funcional. En los seres humanos pasa lo mismo: los cromosomas
X no pueden hablar todo tiempo, ya que se generan patologías.
El imprinting no sólo está asociado al silenciamiento del cromosoma X en la hembra, sino

que con muchos procesos de silenciamiento (por ejemplo, con la transferencia de
nutrientes desde la madre al feto durante el desarrollo embrionario). Está asociado a
desórdenes genéticos, e incluso hay trabajos que no han continuado, pero que indican la
asociación de sociopatías con el silenciamiento de la información genética proveniente de
la madre mientras que la información paterna está más expresada.
Hace años se pensaba que el ADN se encontraba inmóvil y que al desenrollarse aparecían
las polimerasas, los factores de transcripción, etc., se expresaba el gen y luego todas estas
moléculas se iban. Sin embargo, hoy se sabe que en el núcleo hay especies de fábricas que
cumplen diferentes funciones: mientras un sector está editando, otro sector está
replicando, otro está transcribiendo y otro sector está reparando. Por lo tanto, el ADN se
va moviendo por estas fábricas gracias al citoesqueleto, y que, mediante estímulos, se
desenrolla, aparecen los factores de transcripción, jugamos tetris y hacemos que esto se
demore segundos en producir proteínas (se apaga el sistema con señales (básicamente son
siempre las mismas)) y, si vuelve a aparecer un estímulo, entonces vuelve a tener que traer
el ADN, desenrollarlo y expresarlo. Es por esto que los trabajos hechos en bacterias donde


65
hay pulsos se establece que quizás es más eficiente producir todo lo que tengo y si no lo
necesito lo voy bloqueando.
El ARN mensajero es codificante, ya que la información que lleva se transforma en una

proteína. Entonces, el ARN no codificante es todo lo que no se comporta como un ARN
mensajero, pero que sí se transcribe. Por ejemplo: ARN de transferencia, ARN ribosomal.
El 1% del genoma humano es codificante, por consiguiente, el 99% del genoma es no

codificante, y son estas regiones las que muestran un mayor grado de conservación (10 X).
Por lo tanto, el regulador importa más que el regulado. Si soy el gen que produzco el
esmalte, soy importante, pero más importante aún es el gen que regula mi función (es 10
veces más cuidado y chequeado).
Se estima que existen más de 14.000 LncRNAs (actualmente, casi 20.000 RNA no
codificantes largos) en el genoma humano. Presentan entre 500 y 3.000 nucleótidos,
mientras que, los micro RNA (miRNA), muy conocidos como reguladores, tienen sólo 22
nucleótidos. 20% del genoma humano es transcrito como RNA y como Antisense.
 Proceso de transcripción
Durante la transcripción, la ARN polimerasa se une al promotor: secuencia específica de
ADN que señala el comienzo de la transcripción, que se encuentra en una de las dos hebras
del ADN, y su orientación y posición dictará cuál de las dos hélices del ADN servirá como
molde para sintetizar el ARN.
Es importante recordar que la síntesis de ARN se va a copiar siempre de 5’ -> 3’ con una
hebra del ADN hacia un sentido (mRNA), pero también puede copiarse, dependiendo de la
posición del promotor, hacia el sentido contrario o antisentido, utilizando la otra hebra del


66
gen yendo de 3’ <- 5’ (anti mRNA). De esta forma, el antimensajero o regulador puede
bloquear funcionalmente al mRNA, para que no pueda ser utilizado para generar proteínas,
ya que los ribosomas no pueden traducir ARN de doble hebra.
Ejemplos de RNA no codificantes largos: HOTAIR, Xist, RepA, Kcnqotl. Estos regulan la
proliferación, y se encuentran asociados a diferentes cánceres por sobre-expresión o sub-
expresión.
En el siguiente esquema se puede ver:

a. Remodelamiento de cromatina
Estos LncRNA toman las proteínas que silencian la expresión génica, remodelando y
enrollando a la cromatina. Es decir, silencian el gen que estaba “hablando”.
b. c y d Control transcripcional
Son capaces de interactuar con los factores generales de transcripción y permiten que
se generen los mensajeros de forma más eficiente.
e. Control post-transcripcional
Bloquea el gen, evita la síntesis proteína (bloquea la traducción).


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 Expresión génica y enfermedades dentales

- (2009) Z.Fan y cols; AH Brook, describieron por primera vez la asociación entre control
epigenético (gen silenciado) y el desarrollo de piezas dentales.
- (2011) HF Duncan y cols, describieron que modificaciones (fosforilización) de histonas
(proteínas que enrollan el ADN formando los nucleosomas) están relacionadas con
diferenciación génica durante el desarrollo dental.
- (2012) HF Duncan y cols, describieron la asociación entre epigenética y mineralización
del esmalte.
- (2013) S. Schaefer y cols, describieron que un LncRNA denominado ANRIL y su asociación
con CDKN2, promueven la respuesta inflamatoria y periodontitis.
- (2013) HF Duncan y cols, describieron que un inhibidor de histona deacetilasa promueve
la regeneración dental mediante estimulación de remineralización.
- (2014) T Hiu y cols; Q Sun y cols; P Perez y cols, describieron que ncRNAs pequeños
(miRNAs) regulan la diferenciación de odontoblastos.


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- (2016) C. Ghayor y cols. describieron mecanismos de regulación epigenética durante el

remodelamiento óseo.
- (2017) H. Deranian y cols, describieron LncRNAs involucrados en la formación y función
de Ameloblastos.
- (2017) V.P. Riyanka y cols, describieron miRNAs diferencialmente expresados en
enfermedades periodontales
- (2018) A.L. Irime y cols, describieron miRNAs desregulados en cáncer oral.
Condiciones asociadas a ncRNA: genes que los codifican y forma de herencia
*Esta imagen muestra los genes no codificantes que se asocian a cómo y dónde se deben
formar las distintas estructuras dentarias.


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En resumen:
- Antes se decía que un gen era una proteína, pero ahora se dice que un gen es una
función biológica.
- Para que un gen se exprese, debe estar en una conformación laxa, formando parte de
una cromatina relajada y transcripcionalmente activa llamada eucromatina.
- Cuando un gen está silenciado, se encuentra en un sector de heterocromatina, todo tan
prensado que ninguna proteína es capaz de meterse ahí.
- El proceso natural es:
 Aparece una señal para expresar el gen de la glucosa 6-fosfato transferasa
 Se mueve la cromatina en donde está ese gen hacia la maquinaria mientras se
remodela.


70
 Una vez allí, la polimerasa y sus factores van a comenzar la transcripción,

produciendo el ARN mensajero de la proteína.
 Ese mensajero va a ser exportado hacia el citosol, donde los ribosomas lo van a
traducir para formar la proteína glucosa 6-fosfato transferasa.
 Si esa proteína requiere de un procesamiento o de un factor, como Ca, Mg o Fe, la
función definitiva de esa proteína va a depender de la presencia del factor.
 Reguladores
- Epigenética (silenciar gen no expresado): tomo un gen o un cromosoma que tiene la
información perfecta de letras, y lo silencio, mientras dejo al cromosoma de su otro
progenitor que se exprese.
- Si tengo un paciente con una enfermedad y le hago un análisis genético comparado con
un donante sano, y veo que el gen tiene cambios en su secuencia, entonces es una
enfermedad genética. Pero si comparo ambas secuencias y son idénticas, entonces ya
no es una enfermedad genética, sino que se debiesen analizar cuáles son los mensajeros
o los genes que está expresando el paciente sano versus el enfermo. Este análisis se
llama transcriptoma, que estudia todos los ARN mensajeros y no codificantes que el
paciente expresa y se comparan con el control sano (sería una enfermedad
epigenética).
- Los LncRNA hacen 3 cosas:
1.Remodelamiento de cromatina (activando o silenciando genes)
2.Controlar la transcripción
3.Controlar la post-transcripción
- Los miRNA toman al mensajero e inducen su degradación, por lo tanto, deja de haber
una proteína y una función biológica.


71
 Stem Cells
- Concepto que aparece hace muchos años (1968), pero que parece
nuevo porque se hace más conocido en los años 90.
- Ernst Haeckel, alemán que definió como STAMMZELLE a un grupo
de células que tendrían la capacidad de auto regenerarse y
diferenciase de otro tipos celulares
- En Chile, los bancos de células madres de cordón umbilical no tienen más de 20-30 años.
Mientras los bancos de células madres en el resto del mundo se retiran, Chile recién
comienza.
- Las células madres tienen una fama mal ganada y mal llevada, ya que muchas personas
piensan que por el hecho de obtener una célula madre, se tiene un tratamiento para una
enfermedad.
- Tener una célula madre es relativamente fácil, pero lo difícil es hacer que esa célula
madre funcione en relación a su entorno.
 Célula madre como tratamiento de una enfermedad

 Si se tiene una enfermedad genética, mi célula madre no sirve de nada, porque tiene
la misma enfermedad que tengo yo y probablemente la de mi linaje.
 Si por algún tipo de accidente hay alguna lesión a nivel medular, es probable que esas
células madres sí sirvan para reparar ese daño


72
Pero eso es todo: esa es la respuesta más exitosa que han obtenido, pero nada más. Cuando
quieren crear algo, siempre existen “peros” muy importantes que hacen que el experimento
se corte o no sea probado en animales y menos en humanos.
Independiente de la edad de las personas, se pueden encontrar pequeños nichos de células

madres. Una abuelita puede tener pequeños nichos de células madres, pero ya están
viejitas y es un ADN/genes viejos.
Entre más jóvenes podamos extraer células madres es mejor, porque:

1. Son células más indiferenciadas
2. Están expuestas a menos factores
3. Hay mayor cantidad
Lo ideal sería extraerlas en estado embrionario (incluso antes de la gastrulación, antes que
se formen las 3 capas embrionarias) porque el cordón umbilical tiene mayor cantidad de
células madre y están lo más indiferenciadas posible, pero es poco ético. Posterior a la
gastrulación y esa primera diferenciación, ya las células madres no pueden hacer todo
(meso, endo, ectoderma).
El otro gran problema es que las células madres de dividen de forma asimétrica: no es una
mitosis que realiza dos células idénticas, sino que cuando la célula madre se divide, una
queda como célula madre y la otra entra en diferenciación.
Por lo tanto, si inyecto 100, me voy a quedar con 100 células madres y no van a crecer en
número. Entonces si en mi cuerpo tenia 10.000, ahora tendré 10.000 + 100 (no hay forma
que aumenten en número).


73
Además:
- Las células tienen un uso muy limitado, ya que nunca se podrá tener una célula madre
totalmente indiferenciada.
- Lo que han hecho en algunos experimentos es tomar una célula madre de un adulto, y
en laboratorio se le dan factores/drogas para tener una célula totalmente indiferenciada.
Existe un médico famoso que lo que hizo fue tomar células madres del tejido adiposo, y
realizó la regeneración de lesiones. Fue súper claro con su tratamiento: el no buscaba la
cura del cáncer o crear estructuras, sino que sólo regenera lesiones medianas (no severas)
usando células madres del tejido adiposo (funciona así como una inyección de plasma rico
en plaquetas; inyecta las células madres con su matriz).
 Clasificación de células madre

Actualmente, se clasifican de 2 maneras:
1. Según su origen
- Stem cells embrionarias (lo mas indiferenciadas que se pueden obtener)
- Stem cells de adultos (como las del tejido adiposo o de la pulpa dental, etc.)
- Stem cells clonadas o inducidas (hechas en un laboratorio)
 Estas últimas están de moda hace 5 años, donde lo que se hace es obligar a esa
célula que comience a encender genes que antes estaban apagados y a apagar
genes que antes tenía encendidos y desdiferenciarlas
2. Según su potencial de generación

- En la mórula (antes de la bipartición) son células madres totipotenciales: lo más
indiferenciadas posible (es el único momento de la vida en que son totipotenciales).
- Después nos transformamos en pluripotenciales, multipotenciales y por último en
células especializadas que pueden tener 1 o 2 funciones.


74
Este potencial de diferenciación se da porque las células van apagando los switch/genes
que les permite hacer todo.
 Células madre obtenidas de la cavidad oral

Existen distintos tipos o linajes de células madres:
1. *Stem cells de la pulpa dental (DPSC)
2. *Stem cells del ligamento periodontal (PDLSC)
3. Stem cells de la papila dental (ABSC)
4. Stem cells de dientes temporales exfoliados (SHED)
5. Stem cells de papila apical (SCAP)
6. Stem cells de folículo periapical (PAFSC)
*Las primeras dos son las más estudiadas


75
Todas ellas son diferentes formas en las cuales se pueden obtener células madres dentales
en adulto. Estas no son totipotenciales, es decir, ya vienen con un grado de diferenciación,
por lo que no se puede formar cualquier tejido a partir de estas células (a no ser de que se
tomen y se lleven a su punto de origen por medio de la aplicación de fármacos y una serie
de factores de transcripción en una inducción en un laboratorio para des diferenciarlas).
La pregunta es: “¿Cómo se puede saber realmente cómo se comporta una célula madre
como una verdadera célula madre?”
 Con un perfil genético (según cuántos genes se expresen)
- Entre más genes se expresen, mas célula madre es.
- Entre menos se expresen, mas cerca de una célula diferenciada está.
 Estudios sobre células madre

En 1997 apareció en el mundo la primera gran investigación con células madres de
conocimiento público: la clonación de la oveja Dolly. El objetivo del experimento en sí era
otro, no hacer una investigación de las células madres, pero funcionó por poco tiempo por
la muerte prematura de la oveja.
 En 2000, Gronthos et al presentan SC pulpares y su potencial de regeneración de

dentina.
 En 2003, Songtao et al presentan que se podía extraer SC desde exfoliado pulpar
 Aumentan los estudios y publicaciones de donde sacar SC de diferentes tejidos
En 2006 se presentan trabajos de células madres, planteando la opción de curar patologías

como Alzheimer, Parkinson, entre otras. Sin embargo, esas que parecían ser una excelente
terapia, resultaron ser no tan exitosas, ya que en todos estos casos se encontraron efectos
secundarios bastantes importantes. De todas formas, en lesiones más moderadas (como las
traumáticas, por ejemplo) sí han tenido buenos resultados.


76
El cáncer es totalmente diferente: el mismo cáncer funciona como una célula madre, y en
este en sí también se encuentran células madre. Entonces, si se ponen células madre, en
vez de tratarlo lo que se puede hacer es que este aumente en vez de curarse. De todas
formas, sí se ha tenido un buen resultado en cáncer de origen sanguíneo (como cáncer a la
medula ósea), pero en otros canceres no se está ni cerca de tener buenos resultados.
 Más o menos desde el año 2000 se empezó a asociar las células madres con la
odontología y su utilización
 Hasta mayo del 2021 todavía estaba en un “puede ser”: no existen grandes estudios
que demuestren que puedan ser usados en seres humanos; todos llegan hasta
experimentación con animales, ese es el límite.
 En odontología, lo que se ha buscado siempre es tomar una célula madre y reconstruir
o reproducir alguna estructura dental
Realizar eso in vitro es fácil: se cultivan en matrices distintas y se agregan factores, lo

cual hace que se puedan recrear los tejidos. Sin embargo, iin vivo los estudios en ratas,
llegan sólo hasta ahí, no dan el salto a humanos porque comienzan a tener resultados
raros y paran el estudio.
En 2008, padre e hija (Mónica y Silvio Dualibi) comenzaron a publicar que ellos eran capaces
de formar tejido dental en modelos de ratas (usando unos scaffolds de glicolato y lactato)
al menos en los primeros estadios del desarrollo.
Cultivaban estas células en colágeno o estos scaffolds, por ejemplo, y al sacarlas se dieron
cuenta que en diferentes vías iban aumentando y proliferando, alcanzando una confluencia
muy importante de estas células madre (lograban proliferar efectivamente).


77
Lo que esta en este esquema en “A” es el conteo de las células en diferentes matrices. Se
puede ver que en diferentes tipos de matrices (colagenasas) la cantidad de células que hay
varía.
La confluencia significa cuán cerca está una célula de otra. Este fue un trabajo hecho
netamente in vitro usando botellas de cultivo, en donde las células cultivadas en
laboratorio cuando se sienten muy solas, se mueren y cuando se sienten muy juntas, se
inhiben. Por lo tanto:
100% confluencia = células pegadas entre otras, no hay espacio

entremedio.
En medios normales, para la célula es muy importante que exista este espacio. Por ende,
si se supera el 80% de confluencia, la célula deja de proliferar y se inhibe.
En este experimento, la confluencia llega al 70% (cuadro “B”), por lo que esto indica que
en este experimento las células se comportan como deberían comportarse (no llegan a
saturarse) y, por lo tanto, siguen proliferando.
En la línea roja se ven los días y la proliferación, y se observa que al cabo de diferentes
días, las células dejaban de reproducirse. Por lo tanto, la pregunta es, si hablamos de una
lesión en una pieza dental, ¿al cabo de cuántos días se puede reponer el tejido dañado?”


78
Con diferentes matrices dejaban de proliferar al cabo de 7 – 10 -12 días: si la respuesta es

“no, no se alcanza a reponer el tejido en 7 días”, entonces esa matriz con células madres no
sirve. Pero, si la respuesta es “en 10 días podría reponerse” tendríamos que buscar una
matriz que entregue hasta 10 días de proliferación de estas SC.
El problema es, ¿qué pasa después del día 10? El problema es que no está publicado porque
muchas veces crean protocolos en donde cortan el experimento antes de encontrar algún
problema. Por ejemplo, tumores en ratones: realizan experimento en donde disminuye el
tamaño del tumor, y al reducirse sacrifican a las ratas. Por ende, no se sabe si el tumor
puede volver a crecer al tamaño o ser más grande de lo que era, y es porque cortan el
experimento para que todo suene bonito (son manipulados para mostrar resultados).
Uno de los problemas de estos experimentos es que ellos no hicieron todos los controles y
no tenían certeza de lo que iba a pasar más adelante. Muestran que, donde no hay pieza
dental, se realiza una implantación de esas células, y que, paulatinamente, esas células
comienzan a distribuirse como ocurriría en un proceso odontogénico natural, que
posteriormente se logra visualizar la dentina y el esmalte (tinción de Goldner: dentina en
azul y esmalte en café) que las células implantadas siguen su curso, siguen comportándose
de manera adecuada, y que efectivamente son capaces de formar el esmalte y la dentina.
A.Control
B.Tejido mineralizado en células implantadas en mandíbula (12 w)
C.H&E de células implantadas.
D.Tinción de Goldner. En azul, dentina; en café, esmalte inmaduro.
E.H&E de células implantadas.
F. Tinción de Goldner. En azul, dentina; en café, esmalte inmaduro.
G.H&E de células implantadas.
H.Tinción de Goldner de células implantadas en omentum. En azul, dentina; en café, esmalte inmaduro.
I. H&E de células implantadas.
J. Tinción de Goldner de células implantadas. En azul, dentina; en café, esmalte inmaduro


79
El problema grande que ellos presentaron fue que, en términos generales, nunca pudieron
aclarar con los datos que ellos han publicado, cuánto tiempo son capaces de mantener la
proliferación esas células madre, lo cual es algo sumamente importante. Si se quiere
reponer una pieza dental, o se quiere hacer un tratamiento y esas células madres comienzan
a proliferar de manera muy continua y no se logra generar una detención de esa división
mitótica, movimiento y diferenciación, este tratamiento podría no ser fantástico, porque
podría generarse una proliferación celular descontrolada o un tumor, como ha sido
publicado en muchos trabajos en los cuales usan células madres para sanar una
enfermedad. El entorno y el potencial mitótico de esas células madres debe ser regulado
y determinado con certeza porque si esa célula madre prolifera más tiempo y en mayor
proporción a lo que debe, entonces el tratamiento no va a ser efectivo. En el caso dental,
no podríamos tener un diente que creciera sin control, debe detenerse en algún minuto.
En año 2010, David Mooney publicó trabajos en los cuales se genera

tejido dental, sin la necesidad de implantes de células madres:
Aparición de
Estimulación con luz cemento y
Cirugía
Residuo c.madres de baja potencia dentina en 21
(extracció) días por pre
LPL
odontoblastos
Es decir, él no implantaba células madres, sino que solo utilizaba los residuos de estas.
 Problema: no pudo obtener esmalte, sino que solo se creaban dentina y cemento (la
lámpara no inducia la estimulación de ameloblastos para la creación de esmalte).
 Logró demostrar que la luz de baja potencia estimulaba y tenia acción sobre las
fosfatasas alcalinas y que existe acción sobre smab2, que es uno de los marcadores
supuestamente de la diferenciación de la célula para producir la dentina.


80
Por lo tanto, si el problema del paciente solo fueran problemas de dentina se podría utilizar
este modelo, pero si se quiere regenerar la pieza completa no sirve para nada.
1. Pulpa dental expuesta (rat). Uso de LPL, hidróxido

de Calcio y sellado.
2. Respuesta inflamatoria post LPL (peroxidasa 24 h)
3. Formación de dentina. Dentina. Cemento
4. Cuantificación de la mineralización (12 w)
Se sigue estudiando este experimento, evaluando tipos de dentinas (estudio 2018).
Todos los estudios desde el 2000, son potencialmente muy buenos, pero ninguno ha
podido utilizarse
Shunsuke Baba
Se ha dedicado a trabajar con células madres producidas en un laboratorio (iPSC cells). Lo
que hizo fue tomar células diferenciadas de un adulto y fue desdiferenciándolas con
múltiples de factores de transcripción hasta que finalmente pudo lograr que expresen un
perfil de expresión génica propia de una SC (es decir, yendo para atrás en la evolución de
su función biológica: creando una célula que llamó Stem Cell tipo mesenquimática).
iPSC cells
Célula madre adulta Factores de transcripción célula madre creada en
laboratorio


81
Estos genes son clásicos en células madres:

OCT, NANO, SOK2, KLF, etc.
Si uno quisiera saber si una célula es una SC

de verdad, se debe buscar la expresión de
esos genes.
Entonces, él lo que el hizo fue tomar una célula de adulto, tratarla con factores de
transcripción y demostró que de una u otra manera, estas células cumplían con el perfil de
SC.
Por lo tanto → la desdiferenciación de una célula in vitro sí funciona
Después, lo que hizo fue probarlas hasta el día 55 para ver si estas células eran capaces de
proliferar. En este cuadro se puede ver que hasta el día 55 las células proliferan en muy
grandes cantidades, lo que no es bueno (porque las células madres NO proliferan). Lo que
hizo él, fue darles tantos factores/drogas que proliferaban como locas, manteniendo su
perfil de células madres.


82
Lo que logró fue formar un teratoma (que se puede generar de forma natural en algunas
personas), que es una especie de tumor de forma in vitro. Un teratoma es un tumor que
tiene las 3 capas embrionarias, y poder haber formado eso en un laboratorio es tremendo
porque indica que se tiene la capacidad de saber que esa mezcla de células es capaz de
formar ecto, endo y mesodermo y que va a seguir con el proceso evolutivo. También
demuestra que con esas células madres desdiferenciadas es capaz de crear diferentes
tejidos, como cartilaginoso, adiposo, tejido óseo, etc.
Todo iba bien hasta que se demostró que las células madres generadas desde un
laboratorio con esta cantidad de factores/drogas expresan perfiles genéticos que son
clásicos de células obtenidas desde tumores. Por lo tanto, todo lo que demostró con que
estas células madres se comportaban fantástico y que crecen como nunca y que podían
reproducir todos los tejidos, básicamente calza con la proliferación tan alta de un tumor
(logró inducir la expresión de genes que son clásicos genes obtenidos/sobreexpresados
en cáncer).
Por lo tanto, todo el experimento es tomar el resultado y botarlo, porque indica que se
puede usar para entender los procesos biológicos, pero jamás será usado para realizar un
tratamiento aplicado en humanos. Esto es lo que ha pasado casi siempre con todos los
estudios de células madres en general (tratamientos que, en vez de curarlo, generan
cáncer).


83
Por lo tanto, ya no existen más estudios después de ese de IPS cell (fueron prohibidos por
la FDA).
Lo que sí funciona: Lo que no funciona:

 Hacer proliferar de forma in  Hacer que lo anterior funcione
vitro células madres en animales/humanos
En las últimas diapositivas, profe mostró diferentes marcadores en donde todo lo que está
ahí (CD115, CD 74 ,CD 90) son proteínas que le dicen al investigador que esos son
marcadores de SC.
 Ensayos de MTT o de habilidad (esquema en siguiente página)

- Es un marcador que va cambiando de color y que indica si la célula está viva o no (si
existe metabolismo activo o no).
- Se puede ver cómo según los días que pasan existen diferentes patrones, y que al día 7
aparece un patrón totalmente diferente (se dispara la actividad biológica y la
proliferación de esas células, lo cual debería estar de la mano con la formación de algo).
- Ellos lo comparan y ven que básicamente esas células van creciendo.
- Luego, siguen con los ensayos hasta el día 21 e indican que son capaces de hacer que
esas células proliferen, que sigan manteniendo interacciones entre ellas y que serán
células que potencialmente podrán originar estructuras del diente, dentina o esmalte
principalmente.
- Siguen con el ensayo y se dan cuenta que esas células siguen manteniendo el perfil de
células madre mesenquimales, por lo tanto, plantean que su scaffold es el adecuado para
mantener las condiciones de células madres extraídas y que esta condición de célula
madre al menos hasta el día 21 se mantendría, por lo que tendrían 3 semanas para
mantenerse en el tejido haciendo su trabajo.


84
El gran problema es que, posterior a esto, no hay más publicaciones (indica que algo raro
pasó en el camino).
Gabriella Teti publicó la utilización de células madres derivadas del ligamento periodontal y
papila dental y ha trabajado con ellas para hacer estudios de proliferación, demostrando
que estas células crecen sin problema los días 1, 2 y 3 y que son capaces de mantener este
potencial de odontogenia que expresan los genes que los odontoblastos deberían expresar.
Además, establece que tienen cierto potencial parecido a las células madres y que este
podría estar asociado con la capacidad de producir las estructuras clásicas de la pieza
dentaria. Sin embargo, si se busca literatura posterior a esto, no hay más publicaciones que
mejoren este resultado y que, por lo tanto, como todo lo que se ha hablado, ha quedado
pausado, ya que los resultados no han sido para nada lo esperado.


85
F I S I O L O G I A


86


87


88
➢ ANATOMÍA APLICADA
Emtapas del desarrollo intrauterino
Periodo pre – embrionario
Hasta 3era semana
Estado de preimplantación
Etapas de cigoto, mórula y blastocisto
Período embrionario
4ta a 8va semana
Estado de implantación
Desarrollo de todos los órganos fundamentales

Etapas de disco embrionario, gastrulación, neurulación, formación de cabeza, cara, etc.
Período fetal
9ª a 38ª semanas
Periiodo de crecimiento de distintos órganos del feto
Imagen:
La cara se desarrolla a partir del primer arco faríngeo, que se trasnforma en distintos
procesos:
Frontonasal, maxilares que se fusionan con el nasal medial (si no se desarrolla paciente tiene
fisura nasolabial o nasopalatina dependiendo de la región) y proceso mandibular.
Segundo y tercer arco faríngeo dan origen a músculos de la expresión facial. En la 8va semana
la cara ya está mas menos formada con gran desarrollo a nivel del cráneo, sistema nervioso


89
es lo que primero se forma y guía desarrollo de cabeza y cuerpo (SNC). Vesícula encefálica de
origen a
Parte medial del labio
A nivel óseo, el paladar duro se origina del paladar primario (proceso frontonasal) y de los
caninos hacia atrás paladar secundario derivado de proceso maxilar. Por lo que un paciente
con fisura palatina tiene alteración a nivel óseo del paladar primario.
Desde 8va semana en adelante es desarrollo en crecimiento.
Cartílago de mekel: osificación escuchar min 8

Amarillo: osificación intramembranosa, azul endocondral
Membranosa: permite crecimiento, huesos de más arriba

Endocondral: permite sostener estructuras, huesos de base de cráneo ppalmente
Recién nacido: tiene fontanelas , no se terminan de osificar para permitir crecimiento-

Anterior y psoterior (impares), las pares (esfenoidal y mastoidea).
Todavía crecimiento de sistema nervioso, y a parte ósea de la caara tb le falta crecimiento.

A medida que guagua crece, amamanta, se terminar de desarrollar.
Semana 9 cabeza es más grande, al nacer está casi formada.

SNC no crece más, ya se desarrolló. Lo que ocurre una vez nacidos es el aumento de
conexiones sinápticas, pero no se sigue desarrollando SNC. Se desarrolla parte media a
inferior de esqueleto facial (tanto a nivel de dientes intraóseos como del hueso).


90
La cara es la que tiene desarrollo y crecimiento desde que nacemos para generar espacio de
las piezas dentarias.
CRÁNEO
Esqueleto de la cabeza
Envuelve y protege el encéfalo
Alberga órganos sensoriales
Rodea los tactos digestivo y respiratorio
Compuesto por un total de 22 huesos pares e impares (neuro y víscero cráneo)
6 huesecillos del oído (martillo, yunque y estribo bilateral)
1 hueso hioides (permite movimiento de laringe)
Total cabeza ósea: 29 huesos
Oído interno: se encuentran en parte media
División de cabeza ósea:

Cráneo (neurocráneo o bóveda craneana, en contacto con el encéfalo)
Esqueleto facial (víscero cráneo, contiene órganos de los sentidos y donde se desarrollan los
dientes)
Cráneo
Cavidad que permite contención del encéfalo, pero hay otras cavidades:
Orbitarias: órgano de la visión
Nasal: primera parte de sistema respiratorio y sentido de olfacción
Oral: próxima sesión
Auditivia: oído externo, medio e interno


91
Huesos neumáticos: tienen aire, amortiguan en caso de golpes, permiten que fractura de
huesos no dañe tan profundamente el encéfalo, acondicionamiento de aire que respiramos
(aire se calienta, humedece y se produce mejor la hematosis pulmonar)
El seno maxilar están en contacto con raíces de molares y premolares, piso en relación con
dientes.
División del cráneo

Neurocráneo (bóveda craneal)
Frontal
Occipital
Parietal
Temporal
Esfenoides
Etmoides
Esqueleto de la cara (14 huesos, solo dos impares)
Mandíbula (origen embrionario par en relación a cartílago de mekel)
Maxilar
Cigomáticos
Nasales
Lagrimales
Palatinos
Vómer
Conchas nasales inferiores
Calvaria o calota
Base de cráneo
División es desde glabela hasta protuberancia occipital externa


92
Base de cráneo permite que se apoye tronco encefálico, se divide en 3:

Escuchar min 26
Visión endocraneal
Base de cráneo con gran cantidad de agujeros
Fosa craneal anterior

Crista gaalli
Etmoides
Lamina cribosa del etmoides para paso de nervios
Límites posterior: borde posterior de
Escuchar de. Uevo las fosas
Visión endocraneal (todo lo anterior)
Visión exocraneal


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➢ ORGANIZACIÓN CELULAR, ESTRUTURA, FUNCIÓN Y COMPOSICIÓN DE LAS BIOMOLÉCULAS

- En el núcleo de la célula está el genoma: múltiples combinaciones de letras que deben

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 Funciones de los organelos

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¿Cómo un incisivo sabe que debe erupcionar en ese lugar?

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 Formación del esmalte

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- En la etapa de maduración, la parte orgánica debe empezar a disminuir para que

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- Es muy importante la generación de los vasos sanguíneos durante todo este

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 Formación de dentina → Dentinogénesis

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- Estos preodontoblastos redondos comienzan a convertirse en odontoblastos

- Cuando los odontoblastos (células de una capa cilíndrica y alargada) forman el

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- En la unión dentina esmalte se encuentran los factores de transcripción que inducen

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 Vasos sanguíneos, nervios y vasos linfáticos

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¿Por qué en los adultos mayores la encía comienza a retraerse?

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¿Por qué todas las estructuras estudiadas anteriormente tienen hidroxiapatita?

Dentro de los componentes orgánicos del hueso está la formación de la osteopontina y

Entre todos estos se necesita un equilibrio durante el desarrollo que permita la

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*Todos los elementos son producidos por los cementoblastos.

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