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Anemia of Prematurity - UpToDate
Anemia of Prematurity - UpToDate
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Revisión de la literatura vigente hasta: julio de 2020. | Este tema se actualizó por última vez: 29 de junio de 2020.
INTRODUCCIÓN
La eritropoyesis disminuye después del nacimiento como resultado del aumento de la oxigenación
del tejido debido al inicio de la respiración y el cierre del conducto arterioso, y una producción
reducida de eritropoyetina (EPO) [ 1 ]. En los bebés a término, el nivel de hemoglobina generalmente
alcanza un nadir promedio de 11 g / dl aproximadamente entre las 8 y 12 semanas después del
nacimiento.
En los recién nacidos prematuros que ya nacen con un hematocrito más bajo, esta disminución,
conocida como anemia del prematuro (AOP), ocurre antes y es más pronunciada en su gravedad que
la anemia que se observa en los recién nacidos a término. El AOP se revisará aquí.
PATOGÉNESIS
La causa principal de la anemia del prematuro (AOP) es la capacidad alterada para aumentar la
eritropoyetina (EPO) sérica de manera apropiada en el contexto de anemia y disminución de la
disponibilidad de oxígeno en los tejidos [ 2,3 ]. Los progenitores de glóbulos rojos circulantes y de la
médula ósea responden a la EPO, si está presente, lo que indica que la alteración de la eritropoyesis
se debe a la falta de EPO, no a la falta de respuesta a la hormona [ 4-6 ]. Otros factores de
crecimiento hematopoyéticos (p. Ej., Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos)
no se ven afectados.
Deterioro de la producción de eritropoyetina : la EPO es producida por el hígado fetal y las células
intersticiales corticales del riñón en respuesta a la hipoxia. Su producción está regulada por el factor
de transcripción inducible por hipoxia factor-1 (HIF-1). Su función principal es regular la producción
de eritrocitos. La EPO no atraviesa la placenta en los seres humanos y la producción fetal aumenta
con la edad gestacional [ 7-10 ].
En AOP, los mecanismos específicos que conducen a la discrepancia entre la concentración sérica de
EPO y la gravedad de la anemia son inciertos. Las vías patogénicas propuestas involucran el sitio de
producción de EPO y la regulación del desarrollo de factores de transcripción en el hígado versus el
riñón.
● El entorno fetal o neonatal puede alterar la respuesta a las señales hipóxicas del hígado. El
apoyo a esta hipótesis proviene de la observación de que el trasplante hepático de corderos
fetales y neonatales a ovejas adultas aumentó la producción de EPO por el hígado trasplantado [
15 ].
● Los factores reguladores de la transcripción, como HIF-1, pueden contribuir a niveles bajos de
EPO en bebés prematuros. Estos factores activan los genes diana, incluidos los que codifican la
EPO, en respuesta a la disminución de la concentración de oxígeno celular [ 16 , 17 ]. Parecen
estar regulados por el desarrollo en algunos tejidos fetales, lo que podría explicar la disminución
de la expresión de EPO en respuesta a la anemia en los lactantes prematuros [ 1,18 ].
Otros factores : aunque la AOP se debe directamente a la producción deficiente de EPO, varios otros
factores pueden contribuir a la anemia en los bebés prematuros, incluida la pérdida de sangre por
flebotomía, la reducción de la vida útil de los glóbulos rojos y la depleción de hierro.
Pérdida de sangre por flebotomía : los bebés prematuros con frecuencia desarrollan una anemia
temprana que se debe principalmente a la pérdida de sangre iatrogénica debido a la flebotomía para
análisis de sangre. El volumen de pérdida de sangre aumenta con la gravedad de la enfermedad y la
edad gestacional decreciente. En un informe, la extracción de sangre en exceso de la requerida para
los estudios de laboratorio contribuyó a la pérdida de sangre iatrogénica de 2 a 4 ml / kg por semana
[ 19 ]. Sin embargo, los esfuerzos para reducir la pérdida de sangre por flebotomía han dado como
resultado cambios en la práctica clínica para limitar el muestreo de sangre para pruebas esenciales y
el uso de microtécnicas, que han reducido la pérdida de sangre iatrogénica.
Estos estudios indican que la pérdida de sangre debido a la flebotomía en bebés prematuros puede
ser mayor de lo necesario para el cuidado del recién nacido. Enfatizan la necesidad de políticas de
vivero para garantizar que solo se extraiga el volumen mínimo requerido para las pruebas y se eviten
las pruebas innecesarias.
Duración de la vida de glóbulos rojos reducido - la supervivencia de glóbulos rojos en recién
nacidos a término es de aproximadamente 60 a 80 días, pero disminuye con la disminución de la
edad gestacional a un rango de 45 a 50 días en neonatos de extremadamente bajo peso al nacer
(ELBW) (BW debajo de 1,000 g ) [ 21 ]. La vida reducida de los glóbulos rojos contribuye a la gravedad
de la anemia. El aumento de la susceptibilidad a la lesión oxidante puede contribuir a reducir la
supervivencia de los eritrocitos en el recién nacido [ 22,23 ]. (Consulte "Supervivencia de los glóbulos
rojos: medición y valores normales" ).
ENTREGA DE OXÍGENO
● Salida cardíaca
● Concentración de hemoglobina
● Capacidad de transporte de oxígeno (afinidad) de la hemoglobina
● Saturación arterial de oxígeno y tensión de oxígeno
En los lactantes prematuros con anemia, los cambios fisiológicos, cuyo objetivo es mantener un
suministro adecuado de oxígeno, compensan una disminución significativa de la hemoglobina y son
similares a los observados en niños mayores y adultos. Estos incluyen aumentos en la frecuencia
cardíaca y el volumen sistólico, que mejoran el gasto cardíaco [ 25 ].
Sin embargo, los bebés prematuros anémicos pueden ser menos capaces de mantener el suministro
de oxígeno debido a lo siguiente:
● Los glóbulos rojos que contienen hemoglobina F (HbF) en el lactante prematuro tienen una
afinidad por el oxígeno considerablemente mayor que los glóbulos rojos adultos, lo que resulta
en una reducción del suministro de oxígeno a los tejidos ( figura 1 ).
La HbF se une poco al 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG), un potente modulador que disminuye la afinidad
de la hemoglobina por el oxígeno. La unión disminuida aumenta la afinidad por el oxígeno y desplaza
la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la izquierda, lo que resulta en una disminución del
suministro de oxígeno periférico ( figura 1 ). (Consulte "Estructura y función de las hemoglobinas
normales" ).
La proporción de HbF aumenta con la edad gestacional decreciente y está regulada por el desarrollo,
de modo que los niveles de HbF son similares a la misma edad posmenstrual [ 26-28 ]. La
concentración de HbF en un lactante nacido a las 28 semanas de gestación es de aproximadamente
el 90% y disminuye a aproximadamente el 60% a las 10 semanas después del nacimiento, un valor
similar al de un lactante recién nacido a las 38 semanas de gestación [ 26 ].
La anemia del prematuro (AOP) ocurre típicamente de 3 a 12 semanas después del nacimiento en
bebés menores de 32 semanas de gestación. La aparición de AOP es inversamente proporcional a la
edad gestacional al nacer [1, 29 , 30 ]. Por lo general, la anemia se resuelve entre los tres y los seis
meses de edad.
En un estudio de 40 lactantes de muy bajo peso al nacer (MBPN), las concentraciones medias de
hemoglobina cayeron de 18,2 g / dl al nacer a un nadir medio de 9,5 g / dl a las seis semanas de vida
[ 31 ]. Los valores de 7 a 8 g / dl fueron comunes incluso en ausencia de pérdidas significativas por
flebotomía. Los valores de hematocrito fueron más bajos en el bebé más pequeño con un promedio
de nadir del 21 por ciento en bebés con peso al nacer (BW) menor de 1000 gy 24 por ciento en bebés
con BW entre 1000 y 1500 g.
Los síntomas asociados con AOP incluyen taquicardia, escaso aumento de peso, aumento de la
necesidad de oxígeno suplementario o aumento de los episodios de apnea o bradicardia. En un
estudio prospectivo de lactantes prematuros con peso corporal inferior a 1500 g, el riesgo de apnea
que duró más de 10 segundos aumentó con la disminución de los valores de hematocrito tanto en
lactantes mayores como menores de 32 semanas de gestación [ 34 ]. Además, la frecuencia de
episodios apneicos detectados mediante la monitorización continua de la impedancia torácica y la
saturación de oxígeno disminuyó después de la transfusión de glóbulos rojos.
Los siguientes hallazgos de laboratorio además de la anemia son característicos de la AOP:
● El recuento de reticulocitos es bajo y los precursores de glóbulos rojos en la médula ósea están
disminuidos [ 2 ].
● Las concentraciones séricas de eritropoyetina (EPO) son bajas en los lactantes prematuros
durante el primer mes posnatal en comparación con los adultos (9,7 frente a 15,2 mU / ml) y
permanecen inapropiadamente bajas para la extensión de la anemia hasta el segundo mes
posnatal [ 3 ].
ADMINISTRACIÓN
Los médicos que atienden a bebés prematuros deben anticipar el desarrollo de anemia del prematuro
(AOP). Se debe proporcionar una nutrición óptima (p. Ej., Suplementos de hierro) y se debe vigilar a
los pacientes para detectar signos de anemia. La toma de muestras de sangre debe limitarse a las
pruebas esenciales, y deben utilizarse microtécnicas para minimizar la pérdida de sangre debida a la
flebotomía [ 19,35 ]. (Consulte 'Pérdida de sangre por flebotomía' más arriba).
Las transfusiones de glóbulos rojos se utilizan principalmente para tratar a los bebés con AOP. La
eritropoyetina humana (EPO) parece tener un beneficio limitado para disminuir la exposición a
diferentes donantes de sangre y NO se recomienda para uso de rutina.
Los suplementos de hierro - El contenido de hierro al nacer es menor en los recién nacidos
prematuros que en recién nacidos a término, y las reservas de hierro de los lactantes prematuros a
menudo se agotan en dos o tres meses de edad. Como resultado, todos los bebés prematuros que
son amamantados deben recibir suplementos de hierro de 2 a 4 mg / kg por día durante el primer año
de vida. Los bebés que reciben fórmula fortificada con hierro necesitan menos suplementos
adicionales que aquellos que son amamantados exclusivamente, porque para un volumen dado, la
fórmula que contiene hierro contiene una concentración más alta de hierro que la leche materna. No
se deben utilizar fórmulas para prematuros con bajo contenido de hierro, ya que no proporcionan de
forma adecuada el hierro necesario para estos pacientes. (Consulte "Lactancia materna del lactante
prematuro", sección sobre 'Suplementación' y"Deficiencia de hierro en lactantes y niños <12 años:
detección, prevención, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Recomendaciones
para la suplementación con hierro' ).
Aunque la suplementación con hierro no previene la AOP, el uso de fórmulas fortificadas con hierro
en comparación con fórmulas no fortificadas permite un mayor sustrato de hierro cuando se
estimula la eritropoyesis [ 36 ]. La suplementación con hierro reduce la anemia por deficiencia de
hierro, que tanto los bebés prematuros como los nacidos a término tienen un alto riesgo de
desarrollar durante el primer año de vida. (Consulte "Composición nutricional de la leche materna y la
fórmula para prematuros para el lactante prematuro" y "Deficiencia de hierro en lactantes y niños <12
años: detección, prevención, manifestaciones clínicas y diagnóstico" ). F
En los bebés asintomáticos, se usa la medición del recuento de reticulocitos aproximadamente entre
cuatro y seis semanas después del nacimiento para evaluar si puede ser necesaria una transfusión
de glóbulos rojos (RBC). Aunque no se han identificado marcadores biológicos claramente definidos
que indiquen cuándo se debe administrar una transfusión de glóbulos rojos en un lactante prematuro,
un reticulocito absoluto <100.000 / microL (<2 por ciento) se utiliza a menudo como criterio para la
transfusión de glóbulos rojos en lactantes asintomáticos con un bajo nivel de HCT (menos del 20 por
ciento) o Hb (menos de 7 g / dL). Las indicaciones para la transfusión de glóbulos rojos neonatales
se discuten con mayor detalle por separado. (Ver "Transfusiones de glóbulos rojos en el recién
nacido" ).
Transfusión : la transfusión de glóbulos rojos es el tratamiento más rápidamente eficaz para la AOP.
Sin embargo, la transfusión es una medida temporal y tiene las desventajas de inhibir aún más la
eritropoyesis y estar asociada con riesgos de transmisión de infecciones, enfermedad de injerto
contra huésped y efectos tóxicos de los anticoagulantes o conservantes. (Consulte "Enfermedad de
injerto contra huésped asociada a la transfusión " y "Reacciones inmunológicas a la transfusión" ).
La transfusión de glóbulos rojos se realiza cuando el nivel de anemia se vuelve sintomático o se cree
que compromete el suministro adecuado de oxígeno. Las pautas para la transfusión de glóbulos
rojos se basan en el hematocrito (hemoglobina) del paciente, su requerimiento de soporte
respiratorio y la presencia de síntomas consistentes con anemia (p. Ej., Taquicardia, poco aumento
de peso, mayor requerimiento de oxígeno suplementario o aumento de episodios de apnea o
bradicardia). Las indicaciones para las transfusiones, los productos sanguíneos específicos
disponibles para transfusión y la administración de transfusiones en el recién nacido se analizan en
detalle por separado. (Consulte "Transfusiones de glóbulos rojos en el recién nacido" y "Entrega de
oxígeno" más arriba).
Un enfoque más eficaz para reducir el número de exposiciones de donantes para el lactante
prematuro que la administración rutinaria de EPO es limitar la cantidad de sangre extraída, seguir las
pautas restrictivas para la transfusión de glóbulos rojos y utilizar paquetes satélite [ 37 ]. Los
paquetes satélite implican dividir una unidad de sangre de un donante en múltiples alícuotas más
pequeñas, lo que permite transfusiones repetidas del mismo donante al bebé individual. (Consulte
"Transfusiones de glóbulos rojos en el recién nacido", sección sobre "Hemoglobina o hematocrito
diana" y "Transfusiones de glóbulos rojos en el recién nacido", sección sobre "Administración" ).
Uso temprano de EPO : aunque la administración temprana (dentro de los primeros ocho días de
vida) de EPO reduce el número de transfusiones requeridas en bebés prematuros, la pequeña
reducción puede tener una importancia clínica limitada, porque la EPO no disminuye el número de
exposiciones de donantes debido a el uso de paquetes de satélite.
Estos hallazgos se ilustraron mejor en una revisión sistemática y metanálisis de ensayos en recién
nacidos prematuros que evaluaron el efecto de la administración temprana de EPO (administrada
antes de los ocho días de edad) en comparación con placebo o ninguna intervención [ 38 ]. Muchos
de estos recién nacidos habían recibido transfusiones de sangre antes de la inscripción en los
ensayos. Se observaron los siguientes hallazgos:
● La EPO redujo el riesgo de recibir una o más transfusiones de glóbulos rojos (RR 0,79; IC del
95%: 0,74 a 0,85).
● En contraste con los metanálisis publicados anteriormente, hubo un riesgo similar de desarrollar
ROP en estadio ≥3 para los grupos de EPO y placebo (riesgo relativo [RR] 1,24; IC del 95%: 0,81-
1,90).
● Los lactantes del grupo de EPO tenían un riesgo menor de desarrollar enterocolitis necrotizante
(RR 0,69; IC del 95%: 0,52 a 91), deterioro del desarrollo neurológico entre los 18 y 22 meses de
edad posmenstrual (PMA), hemorragia intraventricular y leucomalacia periventricular.
Sin embargo, en un ensayo multicéntrico posterior de 941 bebés con EPT que estudió los efectos
neuroprotectores de la EPO administrada dentro de las primeras 24 horas después del parto, la EPO
en comparación con el placebo tuvo tasas similares del resultado primario de muerte o resultado del
desarrollo neurológico grave a los 22 a 26 meses de EPM ( 26 versus 26 por ciento; RR 1,03; [IC del
95%: 0,81 a 1,32]) [ 39 ]. Los grupos también tuvieron tasas similares de retinopatía del prematuro,
hemorragia intracraneal, DBP, enterocolitis necrotizante, muerte o frecuencia de efectos adversos
graves.
En resumen, la EPO temprana se asocia con sólo una pequeña reducción en el número de
transfusiones, lo que probablemente tenga un beneficio limitado. A diferencia de la revisión
sistemática anterior, no hubo asociación entre la EPO y el riesgo de estadio de ROP ≥3. Con base en
la evidencia disponible, recomendamos no administrar EPO de manera rutinaria durante los primeros
ocho días de vida porque los beneficios limitados no justifican el costo de la intervención.
Uso tardío de EPO : la administración tardía de EPO reduce el número de transfusiones, pero el
beneficio limitado no justifica su uso. Esto se ilustró en un metaanálisis que evaluó los efectos de la
administración tardía de EPO (entre ocho y 28 días después del nacimiento) en comparación con
placebo o ninguna intervención [ 40 ]. La mayoría de estos recién nacidos habían recibido
transfusiones de sangre antes de la inscripción en los ensayos. Se observaron los siguientes
hallazgos:
● La EPO redujo el riesgo de recibir una o más transfusiones de glóbulos rojos (RR 0,72; IC del
95%: 0,65 a 0,79).
● El uso tardío de EPO no tuvo ningún efecto sobre las tasas de mortalidad, sepsis y enterocolitis
necrotizante (ECN). Sin embargo, hubo una tendencia hacia un mayor riesgo de RP asociado con
la administración de EPO (RR 1,27; IC del 95%: 0,99-1,64).
La administración tardía de EPO redujo el número medio de transfusiones en un poco menos de una
transfusión por lactante. Este pequeño beneficio de la EPO se redujo debido a la exposición de
transfusiones de sangre previas antes de los ocho días de vida y al uso de paquetes satélite que
mitigarían la exposición adicional del donante en el grupo de control. Como resultado,
recomendamos NO administrar EPO de manera rutinaria después de ocho días porque su beneficio
limitado de limitar la exposición a los donantes de sangre no justifica su costo.
Comparación entre el uso temprano y tardío : no parece haber ningún beneficio de la
administración temprana de EPO en comparación con la administración tardía para reducir el número
de transfusiones, la cantidad de glóbulos rojos transfundidos o el número de exposiciones de
donantes por lactante. Esto se ilustró en un metanálisis de dos ensayos (262 pacientes) que no
encontraron beneficio estadístico de la administración temprana de EPO [ 41 ].
Complicaciones : el uso de EPO en bebés prematuros parece ser seguro. No se ha informado
hipertensión, erupción cutánea, dolor óseo, convulsiones o desarrollo posterior de anticuerpos anti-
EPO en bebés prematuros. Las complicaciones incluyen las siguientes:
● Ocasionalmente se observa una neutropenia transitoria que se resuelve con el cese del
tratamiento [ 42,43 ]. En un ensayo, el recuento absoluto medio de neutrófilos después de 20 días
fue menor en los recién nacidos prematuros que recibieron EPO en comparación con la
transfusión de glóbulos rojos (1,8 x 10 (3) versus 3,9 x 10 (3)) [ 42 ].
Dosis : si se administra EPO, puede administrarse por vía intravenosa tres veces por semana
como una infusión de 200 unidades / kg por dosis una vez al día o como una infusión continua
durante 24 horas de 300 unidades / kg; o por vía subcutánea (400 unidades / kg por dosis, tres veces
por semana) [ 46,47 ]. Cuando se administra por vía intravenosa, la EPO debe mezclarse en una
solución que contenga proteínas (albúmina al 5%) y administrarse durante al menos cuatro horas, o
de forma continua durante 24 horas, a menudo como una adición a la nutrición parenteral total [ 48 ].
El fármaco sin diluir (2000 unidades / ml) se puede administrar por vía subcutánea en un volumen de
0,2 ml / kg para lactantes de menos de 1000 g. La preparación de EPO con concentraciones más
altas (hasta 10,000 unidades / ml) se puede usar a medida que el bebé crece. Darbepoyetina alfa, un
AEE de acción más prolongada, se ha utilizado en lactantes prematuros con una dosis semanal de 10
mcg / kg [ 49 ].
En un ensayo clínico pequeño, los lactantes prematuros que recibieron 1200 unidades / kg una vez a
la semana y los lactantes de control que recibieron la dosis estándar tres veces por semana (400
unidades / kg) tuvieron aumentos similares en el recuento absoluto de reticulocitos y hematocrito al
final de los cuatro período de prueba de una semana [ 50 ]. Sin embargo, se necesitan más estudios
para confirmar que la dosificación semanal proporciona el mismo beneficio que la administración
más frecuente.
Los bebés tratados con EPO requieren suplementos de hierro. Un régimen propuesto es una dosis
diaria de hierro elemental de 6 mg / kg para los lactantes con alimentación enteral completa y de 3
mg / kg para los que toman al menos 60 ml / kg por día [ 46 ]. Para los lactantes que reciben
nutrición parenteral total , se puede agregar hierro dextrano a la solución (3 a 5 mg / kg por semana) [
46 ]. En particular, los lactantes con peso extremadamente bajo al nacer (ELBW) (peso al nacer <1000
g) que reciben EPO tienen riesgo de deficiencia de hierro a pesar de la suplementación con hierro [ 51
].
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
● Los recién nacidos tienen una disminución del hematocrito poco después del nacimiento debido
principalmente a la producción deficiente de eritropoyetina. En los bebés prematuros, la
disminución ocurre antes, es más pronunciada y se denomina anemia del prematuro (AOP). La
AOP ocurre típicamente de 3 a 12 semanas después del nacimiento en bebés menores de 32
semanas de gestación. (Ver 'Patogenia' arriba).
● Los bebés prematuros tienen un riesgo particular de alteración del suministro de oxígeno con
anemia debido a la mayor probabilidad de enfermedad respiratoria concomitante, los altos
niveles de hemoglobina F y la necesidad de evitar la hiperoxia, que aumenta el riesgo de
displasia broncopulmonar (DBP) y retinopatía del prematuro ( ROP). (Consulte 'Entrega de
oxígeno' más arriba).
● Muchos bebés permanecen asintomáticos a pesar de tener niveles de hemoglobina por debajo
de 7 g / dL. Sin embargo, otros bebés pueden presentar síntomas a niveles de hemoglobina
similares o incluso más altos. Los síntomas incluyen taquicardia, escaso aumento de peso,
aumento de la necesidad de oxígeno suplementario o aumento de la frecuencia de apnea o
bradicardia. (Consulte 'Características clínicas y de laboratorio' más arriba).
● Los hallazgos de laboratorio característicos de la AOP incluyen glóbulos rojos normocíticos y
normocrómicos, recuento bajo de reticulocitos y niveles bajos de eritropoyetina. (Consulte
'Características clínicas y de laboratorio' más arriba).
● La AOP puede requerir tratamiento con transfusión de glóbulos rojos (RBC). Sin embargo, la
transfusión es una medida temporal y tiene efectos adversos potenciales, como infección y
enfermedad de injerto contra huésped. Las pautas para la transfusión de glóbulos rojos basadas
en una política restrictiva en el recién nacido se presentan por separado. (Ver "Transfusiones de
glóbulos rojos en el recién nacido", sección sobre 'Indicaciones' ).
● Un enfoque más eficaz para reducir el número de exposiciones de donantes para el lactante
prematuro que la administración de rutina de EPO es la combinación de limitar la cantidad de
sangre extraída, una política restrictiva para las transfusiones de glóbulos rojos y el uso de
paquetes satélite, que permiten transfusiones repetidas. del mismo donante al bebé individual.
(Consulte "Transfusiones de glóbulos rojos en el recién nacido", sección sobre "Hemoglobina o
hematocrito objetivo" y "Transfusiones de glóbulos rojos en el recién nacido", sección sobre
"Administración" y "Manejo" más arriba).
RECONOCIMIENTO
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