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Revista 139
Revista 139
Septiembre de 2013
Volumen 53
Nº 139
Septiembre de 2013
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
Argentina
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Revista SAFYBI
Dr. Luis Moyano Presidente: Leonardo Fullone Propietario y Publicación Trimestral de la Asociación
Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial,
Miembros: Uruguay 469 2º B, Buenos Aires, Argentina.
Mirta Bily Está incorporada al servicio de información
María Laura Ciciliani bibliográfica internacional Pharmaceutical Abstracts
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Ricardo J. Díaz
SAFYBI es publicada en Buenos Aires. Circula sin
Miriam Juárez cargo entre profesionales y Empresas asociadas a
Roberto Kuktosky SAFYBI.
Graciela Luque Las opiniones vertidas en artículos y traducciones
Carina Rismondo son exclusiva responsabilidad de los Señores
Uruguay 469 2º B Autores.
C1015ABI Bs. As., Argentina María Elena Rouge
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Sistemas de un solo Uso Se ruega a los socios que notifiquen inmediatamente a la Secretaría todo cambio de domicilio, número telefónico o e-mail con
el objeto de que no se interrumpan las comunicaciones de la Institución ni se envíen publicaciones a direcciones no vigentes.
Recientemente SAFYBI, ANMAT, la Farmacopea Argentina de metales pesados y sobre control microbiológico cuyo
y la USP patrocinaron un encuentro sobre el tema Traba- dictado fue realizado por profesionales del INAME, dos
jando Globalmente para los Medicamentos del Siglo cursos sobre CALIDAD cuyos contenidos estaban refe-
XXI (Partnering Globally for 21st Century Medicines), ridos al costo de la no calidad y a la gestión de control
el cual informamos separadamente, bajo la sección Even- de la calidad.
to Especial. El hilo conductor de este evento fue la bio- Por otra parte, en los artículos que estamos presen-
tecnología y el impacto regulatorio e industrial de esta nueva tando en este número se trataron una amplia gama de
tecnología que arrasa con la cantidad de productos nuevos que áreas con un prestigioso conjunto de autores. En lo referente
pone en el mercado y que proporciona incontable fuentes de nuevas a ANALÍTICA, el Dr. Quattrocchi continuó con la segunda parte de su
terapéuticas. serie sobre métodos compendiales, tratando especialmente en esta
Ante este importante acontecimiento y su éxito de convocatoria, oportunidad las características de las monografías basadas en el des-
en el cual jugó un rol esencial mi antecesor en esta posición como empeño (PBM o performance based monographs). Bajo la sección
Director de la Revista, el Dr. Héctor Giuliani en su carácter de Director CALIDAD, el Dr. Lisnizer encaró la necesidad de una visión desde la
Ejecutivo de la Farmacopea Nacional Argentina, no pudo menos que excelencia que incorpora al “cliente” dentro del sistema de gestión de
quedarme en claro la magnitud de la tarea que se me presentaba. la calidad. Hemos incorporado el tema LOGÍSTICA, en el cual el Lic.
No solo debía continuar con el nivel de excelencia que el Dr. Giuliani Calicchia trató el servicio que prestan las aduanas domiciliarias y el
había impreso a la Revista sino acompañar un momento de transición ahorro y ventaja de las mismas para las empresas farmacéuticas. El
sumamente exigente donde el cambio de paradigma en la ciencia y Comité de Expertos de MATERIAS PRIMAS nos hace reflexionar sobre
tecnología de nuestra industria se está acelerando vertiginosamente. la posibilidad de cumplir los nuevos límites de impurezas elementales
Estos acontecimientos también me hicieron pensar en el rol que en todos los productos orales y parenterales. El Dr. Giuliani colabora
SAFYBI tiene en la educación y en el entrenamiento de sus asocia- con dos notas, una para la sección MEDIO AMBIENTE alertándonos
dos, que permite a nuestro país tener una posición de liderazgo en sobre las consecuencias de un desarrollo económico sin un corres-
América Latina. Nuestra Revista debe intensificar el acompañamiento pondiente desarrollo de las políticas ambientales y otro para el área
de esa educación y entrenamiento en estrecha asociación con otras de PROCESOS, muy ligada a la temática del Evento Especial (ANMAT,
organizaciones y empresas, para lograr el nivel de excelencia que de- USP, SAFYBI, FA) cubierto este número, ya que se refiere a la relación
sea la Comisión Directiva. Las actividades farmacéuticas y bioquími- entre biotecnología y fermentación. Con respecto al área de PACKA-
cas industriales comportan la participación de un enorme conjunto de GING, Aníbal San Juan nos entrega la segunda nota sobre proyectos
diversas especialidades científicas, industriales y comerciales. Nadie de inyección de materiales termoplásticos. Completando los artículos
tiene el monopolio de las buenas ideas. La importancia de hacer de de PROCESOS tenemos en esta oportunidad la posibilidad de reprodu-
esta Revista una continuidad en la excelencia depende también de cir un artículo de autores de otros países gracias a la gentil traducción
la cooperación voluntaria de muchos expertos que deseen partici- del Sr. Mino Covo, en un tema también relacionado con el Evento
par con sus artículos e investigaciones. La gran responsabilidad es la Especial ya que el artículo se refiere a la producción bioterapéutica.
educación y la innovación, ya que ambas son elementos que permiten Otro tema incorporado en este número es el de Recursos Humanos
sostener un sistema de mejora continua en los productos y servicios que verán siempre como RRHH en la pestaña que identifica la sección
que brindamos y por ende contribuyen a una mejor calidad de vida. y para el cual se están presentando dos artículos, uno elaborado por
Deseo agradecer muy especialmente a la Comisión Directiva por la la Lic. Trejo sobre liderazgo y el otro sobre la gestión de relaciones
confianza depositada en mi persona para desempeñar esta tarea, en laborales del Dr. Carlos Iglesias. Otra nueva sección incorporada en
la cual comprometo desde ya mis mejores esfuerzos. esta oportunidad es RIESGO, en el cual el Dr. Aversa ha comenzado
Y obviamente deseo agradecer al Dr. Héctor Giuliani por la inesti- con una serie de artículos sobre este tema de tanta actualidad en la
mable ayuda que me ha brindado y continúa brindando para poder industria farmacéutica.
ejercer mi tarea. Realmente espero que ustedes encuentren este número de la Re-
El contenido de este número incluye además del resumen del vista de SAFYBI interesante e informativo. Le agradecería el envío de
Evento Especial, una sinopsis de varios cursos dictados en el último comentarios y sugerencias a info@safybi.org.
período, que contienen temas de PROCESO, como el recubrimiento
de comprimidos, PACKAGING por medio de dos seminarios, uno de- Magdalena Nannei
dicado a blisters y otro a inyectables, un curso sobre IT y su relación Director de la Revista
con la validación, dos cursos de ANALÍTICA, incluyendo el análisis
DKsiclo Group, y en particular su dirección, quieren expresar su DKsiclo Group también saluda la incorporación de la Dra. Nannei
más profundo agradecimiento al Dr. Héctor Giuliani por su altísimo y descuenta, como ya se ha establecido en contactos previos, una
profesionalismo, su incomparable calidad humana y su total dedica- excelente relación profesional que seguirá proyectando la Revista
ción y entrega puestas de manifiesto durante toda su gestión en la di- SAFyBi hacia el lugar que le corresponde en el espacio científico/
rección de esta revista. La tarea de coordinación se ha visto facilitada tecnológico de la Industria Farmacéutica nacional y regional.
de forma invalorable por el trabajo conjunto y la fluida comunicación
establecida desde el primer momento. Deseamos para el Dr. Giuliani DKsiclo Group
el mayor de los éxitos en las demás actividades de su prolífica carrera Lic. Doris Kaplan
profesional. Directora
Si hay algo seguro es el cambio permanente. El capital humano te definido. Es decir, que puedo cambiar mi proceso en función, por
y por lo tanto las organizaciones que conformamos, responderán o ejemplo, de las características de las materias primas y aun así tener
no en forma adecuada a esos cambios. Quienes reaccionen de forma un proceso validable.
positiva a los mismos, se adaptaran y permanecerán en escena. Esa Todas estas innovaciones forman parte de nuestro universo actual
concatenación de adaptaciones es lo que llamamos en muchos casos y quienes formamos parte de la industria, debemos adaptarnos, de-
evolución. bemos evolucionar. Quienes integramos SAFYBI haremos todo lo que
La cantidad de cambios que, en este contexto podemos denominar esté a nuestro alcance para acompañar este proceso de evolución
desafíos, es cada vez mayor. La sociedad humana incrementa su nivel a través de nuestras constantes actividades de formación continua
de conocimientos y progreso tecnológico en forma exponencial. que incluyen cursos, seminarios, conferencias, congresos científi-
El desarrollo de la biotecnología es un ejemplo concreto de lo enun- cos, publicación de trabajos científicos y reviews en nuestra revista,
ciado en los párrafos anteriores. En muy pocos años más, 48 de las 50 entre otros.
moléculas farmacéuticas más vendidas en el mundo serán de origen La convocatoria para la conformación de nuevos Grupos de Exper-
biotecnológico. Las tecnologías dentro del área de la biotecnología tos, es otra de las iniciativas de SAFYBI para propender al intercambio
cambian también a pasos acelerados. Por más de 30 años utilizamos de conocimientos y por lo tanto al crecimiento de nuestra comunidad.
rollers y bioreactores de acero inoxidable. Hoy, tras un proceso que ha Debo hacer mención a un hecho muy importante que se ha produ-
requerido solo 5 años, la primera opción para la selección de una pla- cido en los últimos días: las resoluciones del Ministerio de Salud que
taforma de producción de biotecnológicos es descartable. Bioreacto- definen las Especializaciones de Farmacéuticos y Bioquímicos. SAFYBI
res de material plástico, estériles, de un solo uso. ¡Incluso con senso- como entidad científica con más de 60 años de actividad ininterrumpi-
res descartables! Hasta hace unos pocos años esto era inimaginable. da en la Farmacia y Bioquímica Industrial ha desarrollado un programa
Ahora las razones son obvias: validaciones de limpieza innecesarias, de certificación de especialistas que dará a conocer en breve. Hemos
total seguridad respecto a la esterilidad, fácil escalabilidad, fácil trans- realizado también todas las presentaciones necesarias en el Ministerio
ferencia de tecnología, entre otros. de Salud de la Nación y nos encontramos en dialogo con interlocutores
Estos desafíos tecnológicos impactan también en la manufactura a nivel de todo el país para la implementación de dicho programa de
industrial de todas las formas farmacéuticas. La accesibilidad de la certificación de especialistas.
electrónica hace que hoy sea posible medir en tiempo real muchísi- Finalmente, pero no menos importante, es expresar mi profundo
mos parámetros de nuestros procesos. Así como hoy en día resulta agradecimiento y el de toda la Comisión Directiva de SAFYBI al Dr.
obvia la necesidad de medir en forma continua la conductividad y el Hector Giuliani quien hasta ahora ha actuado como Director de la Re-
TOC en los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de vista de SAFYBI. El actual Director Ejecutivo de la Farmacopea Nacio-
PW y WFI, estas herramientas, conocidas internacionalmente como nal Argentina ha trabajado arduamente, sacrificando, incluso, tiempo
PAT (Process Analytical Technologies) se expanden hacia todos los de su familia para que la revista haya sido una realidad durante estos
procesos. El uso de NIR para asegurar los procesos de mezclado de últimos años. Su invalorable contribución ha permitido a SAFYBI man-
polvos, la difracción laser para garantizar el tamaño de partícula, nue- tener en forma ininterrumpida este importante medio de comunicación
vamente el NIR para identidad y valoración en el 100% de los compri- con nuestra comunidad. El Dr. Giuliani se ha contactado personalmen-
midos, constituyen herramientas concretas de uso en la industria. La te con cada uno de los autores de cada uno de los trabajos científicos
automatización de procesos, el registro electrónico de las variables de y de los artículos de cada edición, ha ensamblado las distintas piezas
proceso a través de sistemas SCADA y por lo tanto la incorporación de de información y ha contribuido con producciones propias para darle
esos sistemas al proceso de liberación del lote junto a la revisión de forma final a cada número de la revista. Una invalorable contribución
los batch records es algo que llegó para quedarse. ¿Por qué no Batch que demuestra el compromiso con la Institución. ¡Nuevamente un in-
Records y LogBooks totalmente electrónicos? finito agradecimiento!
Terminología que debemos entender profundamente e incorporar Por otra parte, le damos la bienvenida a la nueva Directora de la
a nuestras organizaciones: Espacio de Diseño, Calidad por Diseño, Revista, la Farmacéutica Magdalena Nannei, poseedora de una muy
Atributos Críticos de Calidad, Estrategias de Control, PAT, Ensayos de sólida carrera profesional en la industria farmacéutica y con una gran
Liberación en Tiempo Real, entre otros. energía y visión que le permitirán tomar la antorcha que el Dr. Giuliani
Tanto la FDA como la ANMAT avanzan sobre el concepto de aplicar entrega en mano. Estamos convencidos de que Magdalena hará un
la ciencia a sus actividades regulatorias pero al mismo tiempo incen- excelente trabajo también. ¡Nuestras más sinceros deseos de éxito
tivar la implementación de innovaciones en los productos que regulan. en este nuevo desafío que ha comenzado a transitar con este número
Esta iniciativa de las agencias regulatorias implican mayor flexibilidad de la revista!
para los procesos pero también mayor conocimiento de los mismos.
Hoy, modificar variables de proceso es algo perfectamente aceptado, Dr. Federico Montes de Oca
siempre y cuando se realice dentro del espacio de diseño previamen-
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Trabajando Globalmente
para los Medicamentos
del Siglo XXI
(Partnering Globally for 21st Century Medicines)
Disertantes: Federico Montes de Oca, Héctor Giuliani, Melina Andrea Dal Mas, Patricia
Aprea, Roger Williams, Tina Moris, Chris Jones, Mauricio Seigelchifer
Resumen efectuado por Magdalena Nannei
Este artículo resume las presentaciones de distintos expertos • Roger Williams, M. D., Chief Executive Officer, United States Phar-
tanto del país como del extranjero durante la Conferencia efectuada macopeial Convention, USA
el 23 de julio en Buenos Aires, Argentina, dedicada especialmente • Tina Moris, Ph. D., United States Pharmacopeial Convention, Vice
a productos biológicos y biotecnología. La Conferencia fue atendida President, Biologics & Biotechnology, USA
aproximadamente 100 participantes pertenecientes a un amplio rango • Dr. Chris Jones, National Institute for Biological Standards & Control
de disciplinas y provenientes de grandes, medianas y pequeñas com- (NIBSC), Head of Division, Laboratory for Molecular Structure, USP
pañías de productos biológicos y biotecnológicos. Los participantes Member, General Chapters-Biological Analysis Expert Committee y
presentaron interesantes preguntas a los expositores, algunas de las Chair, Glycoprotein Glycans Expert Panel, UK
cuales se han reflejado en este resumen.
Los expertos eran miembros de distintas organizaciones de nivel Estuvieron presentes en el evento también los siguientes profesio-
nacional y extranjero: la Administración Nacional de Medicamentos, nales de la USP:
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), Farmacopea Argentina (FA) • Angie Long, Senior Vice President, Global Alliances and Organiza-
y la Asociación de Farmacia y Bioquímica Industrial (SAFYBI) de la Re- tional Affairs, USA
pública Argentina y la United States Pharmacopoeia de Estados Unidos • Damián Cairatti, M. Sc., Senior Scientific Liaison para América La-
de América. tina, USA
Los principales temas de la Conferencia estuvieron relacionados a También se debe agradecer especialmente la participación de:
lo siguiente: • Mauricio Seigelchifer, Ph.D., Scientific Director de PharmADN SA,
• Nuevos Enfoques para la Armonización USP Member, Medicines Compendium Biologics Expert Committee,
• Desarrollo de Sustancias de Referencia Argentina
• Productos Heparínicos
• Panorama Normativo de los Productos Biofarmacéuticos en Lati- Además del Dr. Montes de Oca, el Dr. Héctor Giuliani, Miembro de
noamérica. la Academia de Farmacia y Bioquímica Argentina, Director Ejecutivo,
• Plataforma Global de Calidad para Medicamentos Biológicos. FA, INAME/ANMAT y el Dr. Roger Williams efectuaron una introducción
• Vacunas, planes y guías de la USP al tema de este encuentro.
El Dr. Montes de Oca indicó que no escapaba a la atención de SAFY-
Antes de comenzar con las Presentaciones, el Dr. Federico Montes BI “las aristas técnicas, políticas y económicas” de estas cuestiones
de Oca, Presidente de SAFYBI, efectuó una breve introducción al tema pero que justamente por eso “es obligación de una institución acadé-
expresando su agradecimiento al staff de ANMAT por medio del Dr. mica como safybi poner los temas sobre la mesa” para una amplia
Chiale. discusión. Aclaró que en la elección del título de esta Conferencia se
consideró como distintas organizaciones se ocupan globalmente como
Los expositores del ANMAT fueron: lo está haciendo la USP al buscar la colaboración del COFEPRIS en
• Melina Andrea Dal Mas, Farmacéutica, Instituto Nacional de Medi- México, de ANMAT y SAFYBI en Argentina, de ANVISA y la Farmaco-
camentos, Área de la Secretaría Técnica de la Farmacopea Argen- pea Brasilera en Brasil, solo por mencionar algunos de los eventos
tina, Servicio de Estabilidad de Drogas y Medicamentos y Servicio globales. El Dr. Montes de Oca remarcó finalmente, que los productos
de Materiales de Referencia. Actual Coordinadora del Programa de biológicos están hoy en día dentro de los “top ten” en ventas y dentro
Sustancias de Referencia. Secretaria Técnica de la Farmacopea Ar- de pocos años 48 de 50 productos en el mercado serán productos
gentina, Argentina biológicos.
• Dra. Patricia Aprea, Jefe Departamento Productos Biológicos, AN-
MAT, Argentina n Resumen de las Presentaciones
El Dr. Héctor Giuliani formalmente inició esta jornada indicando que
El Dr. Montes de Oca especialmente agradeció la participación de “Los avances en investigación científica y desarrollo tecnológico en
importantes representantes de la USP y especialmente a los siguientes sintonía con la abundante información y educación en temas concer-
conferenciantes del exterior: nientes a la salud, que se han puesto de manifiesto en la segunda
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Con respecto a la Heparina de bajo peso molecular (LMWH) la Dra. Ciertas consideraciones que se establecieron como básicas fueron:
Morris indicó que la USP tiene un panel de expertos trabajando en los • El impacto de los cambios afectaría al producto importado y al pro-
siguientes temas: ducido localmente
• Desarrollo de una nueva monografía • La necesidad de que las farmacopeas de otras naciones armonicen
• Mantener los estándares existente actuales y relevantes a me- requerimientos por el impacto que causan sobre países como la
dida que más elaboradores entran en el mercado Argentina que recibe material de distinto orígenes
• Armonizar los procedimientos
Es interesante resaltar que los dos únicos países del Mercosur que en
La siguiente oradora, Dra. Patricia aquella época tenían farmacopea eran Argentina y Brasil, que estaban
Aprea, también se concentró sobre el dedicando esfuerzo a armonizar distintos requerimientos. Sin embargo,
tema Heparina, pero esta vez vincula- una diferencia importante es que Brasil basa muchas de sus exigencias
da a las actividades efectuadas en la en la USP y en cambio la Argentina lo hace en la Farmacopea Europea.
Argentina para sobrellevar esta crisis Una cuestión interesante planteada por la Dra. Aprea es sobre la
originada en el año 2008. Su presen- compleja situación con respecto a la Heparina bovina que ha llevado a
tación se focalizó en temas regulato- plantearse la conveniencia de “calibrar el estándar de origen bovi-
rios relacionados con la producción no con el estándar de origen porcino”. Una duda parecida se plan-
y control de este IFA señalando que teó con respecto al uso de otros reactivos necesarios a los métodos de
determinados cambios de requeri- análisis, ya que si bien son adecuados a la Heparina porcina, no han
mientos pueden afectar muy fuer- demostrado la misma eficacia con la Heparina bovina.
temente algunos mercados, ya que
las autoridades regulatorias tienen El Dr. Seigelchifer, inició su
Dra. Patricia Aprea distintas visiones sobre lo que signifi- presentación indicando que un
ca regular. Para nuestro país, “regular producto biotecnológico es un
significa establecer normas pero también establecer un sistema producto recombinante y la pro-
que permita verificar el cumplimiento de esos requerimientos”. teína altamente purificada es el
El ANMAT se ha propuesto regular, no solamente normatizar el mer- biofármaco. Cerca del 20% del
cado farmacéutico. En su exposición la Dra. Aprea se refirió a las ca- mercado de bilógicos en el mun-
racterísticas del mercado local de Heparinas, constituido por un 33% do, hoy en día, es producto de la
de Heparina No Fraccionada de origen importado y un 67% de biotecnología. En América Latina
origen nacional, siempre hablando de producto terminado. En el los biofarmacéuticos represen-
caso de Heparinas de bajo peso molecular, hay 62% de producto tan cerca de 5.000 millones de
importado y 38% de origen nacional. Además, en el caso de la dólares y el costo del uso de los
Heparina importada, el 47% de la misma corresponde a IFAs y mismos, casi en su totalidad es Dr. Mauricio Seigelchifer
el 70% del mismo es de origen porcino. En el caso de producto pagado por las estructuras de se-
terminado, todo el producto terminado de origen importado es de guridad social. Para demostrar el impacto económico de estos costos el
origen porcino. conferenciante mencionó el costo anual del tratamiento con dos produc-
tos, para los cuales se rondaba los 40.000 a 50.000 dólares anuales en
En la crisis del año 2008, el ANMAT se focalizó en la evaluación de los Estados Unidos, aunque en otros países era aún más alto.
cuatro aspectos principalmente: Continuando con su exposición, el Dr. Seigelchifer, presentó la dis-
1. Programa de Fiscalización de Heparinas con enfoque a IFAs y pro- tinción entre productos biológicos y biotecnológicos: por ejemplo, las
veedores vacunas, son un tema completamente separado y tienen reglamen-
• Análisis de la situación vigente en Argentina taciones propias. Dentro de los biológicos, están los biotecnológicos,
• IFA: fuente de origen animal origen y proveedores que son las mencionadas proteínas recombinantes incluyendo los
• Evaluación de capacidad productiva nacional y disponibilidad de anticuerpos monoclonales. A su vez, dentro de los biotecnológicos,
productos de origen nacional para evitar falta de disponibilidad se puede establecer una división entre aquellos que se llaman ori-
• Programa de retiro de muestras para Control de Heparinas ginales o innovador y el biosimilar. A propósito de la variedad de las
2. Patrones Nacionales. Programa de estudio de estabilidad denominaciones de los biosimilares, hizo constar las mismas para una
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Curso
RECUBRIMIENTOS DE FORMAS
FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
Disertante: Jorge Ferrari la forma adecuada para realizar las distintas
operaciones involucradas.
Los días 28 y 30 de abril pasado se desarrolló el curso sobre Recu- El objetivo de tener procesos de recubri-
brimiento de Formas Farmacéuticas Sólidas orientado a responder la miento acuosos de formas sólidas cada vez
siguiente pregunta: ¿Que se debe saber para diseñar y realizar proce- más eficientes se vio cumplimentado en la
sos eficientes? medida en que cada participante finalizó
El curso fue dictado por el Farmacéutico Jorge Ferrari desarrollán- el mismo con una gran cantidad de herramientas, que le permitirán
dose un temario que incluyó en la primera jornada parte de la historia aplicarlas en sus ámbitos específicos y lograr mejoras sustentables. n
de los procesos de recubrimiento, la teoría y fundamentos de los mis-
mos, las formulaciones de recubrimiento y las características de los
sustratos a recubrir.
Durante el segundo día del curso se revisó ampliamente todo tipo
de tecnología utilizada en los procesos de recubrimiento acuoso, para
finalmente ver los pasos de desarrollo, escalamiento y optimización de
los mismos, con la visión de mejorar los costos y realizar operaciones
cada vez más amigables con el medio ambiente.
En la parte final del mismo, el intercambio entre el disertante y los
participantes, enriqueció el desarrollo del curso, ya que se vieron distin-
tas prácticas y al mismo tiempo se despejaron dudas sobre conceptos y
Curso-Taller
DIRECCIÓN, ADMINISTRACIÓN Y GESTIÓN DE
LABORATORIOS DE CONTROL DE CALIDAD
Disertantes: José Luis Monteagudo y Lucas García Garzul de competencias blandas como son la administración de los recursos
humanos y económicos del laboratorio.
Durante los días 6 y 7 de junio se desarrolló en el auditorio de la Se trataron, entre otros temas, la planificación, el rediseño de los
FUNDACIÓN PABLO CASSARÁ este curso-taller dictado por el Prof. procesos internos y la delegación de proyectos, la relación con otras
JOSÉ LUIS MONTEAGUDO. El mismo se complementó con un SE- áreas de la empresa y la medición a través de indicadores de gestión.
MINARIO SOBRE LIMS dictado por el Ing. LUCAS GARCÍA GAZUL de A través de ejercicios y espacios de discusión, se plantearon dife-
LABWARE LIMS LATINOAMERICA. y que incluyó una demostración de rentes situaciones que les deberían permitir a los asistentes la trans-
este Sistema de Gestión de la Información del Laboratorio. ferencia de los contenidos del curso a sus actividades y ser de ayuda
Durante el curso se presentó la problemática del personal gerencial para la resolución de algunos problemas cotidianos en el ámbito pro-
y mandos medios en los Laboratorios de Control de Calidad, indu- fesional.
ciendo a los participantes a centrarse en la gestión basada en el ciclo Esta es ya la cuarta edición de este curso al que vienen asistiendo,
de Deming. Se enfatizó en la necesidad que tienen los profesiona- desde 2009, profesionales de las industrias farmacéutica, veterinaria,
les que acceden a cargos de jefatura y gerencias de desprenderse cosmética, farmoquímica, química, alimenticia y de tecnología médica
gradualmente de su especialización técnica y desarrollarse en el uso de Argentina, Uruguay y Paraguay. n
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CURSO
ANÁLISIS DE METALES PESADOS Aplicación de USP
El pasado 07 de Agosto, el Dr. Fernando Iñón y el Lic. Diego Grassi con 3 procedimientos de
dictaron un curso para desarrollar los fundamentos de las nuevas dis- preparación de mues-
posiciones que regulan la determinación de impurezas en productos tras, presenta los de-
farmacéuticos, describiendo y comparando tanto las distintas técnicas safíos de usar métodos
para llegar a este objetivo, como los requerimientos que deben cum- instrumentales como
plirse para la de- los de las USP <232>
terminación de y <233> para fármacos
trazas metálicas y excipientes (con las
elementales. salvedades de aplicación con productos dietarios entre otros), que
Se comenzó reemplazaran a partir del 1 de Diciembre del 2013 a la USP <231>.
con la descrip- Finalmente, se revisó la USP <233> y su descripción de procedi-
ción de la USP mientos para la cuantificación de impurezas elementales. La dinámica
<231> que por interacción de participantes y disertantes en la evaluación de casos
ser cualitativo- prácticos y reales, generó un ámbito de discusión y cambio de opinio-
colorimétrico, nes que sumó a los objetivos del curso. n
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El Lic. Frade, Jefe del Depto. de vos y diferenciales y pruebas bioquímicas para identificar los posi-
Microbiología y la Lic. Stagnaro bles contaminantes.
responsable de Control Higiénico * Su aplicación en el
del Servicio de Bioseguridad del control microbio-
Depto. de Microbiología, INAME, lógico de especia-
dictaron este curso el día 31 de lidades medicina-
julio organizado por el ANMAT les y cosméticos.
y SAFYBI. Explicaron las bases metabólicas de las reacciones para * Importancia de
contribuir a la correcta interpretación de resultados. El curso estuvo las mismas en la
dirigido a profesionales de distintas áreas responsables del Control de interpretación del
Medicamentos y Cosméticos y se trataron los siguientes temas: origen de la conta-
* Bases metabólicas del desarrollo microbiano en los medios selecti- minación. n
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ESTABLECIMIENTO DE
PARÁMETROS DE VALIDACIÓN PARA
PROCEDIMIENTOS DE REFERENCIA
ACEPTABLES
Parte 2 Dr. Oscar Quattrocchi
Nota: este artículo fue escrito bajo la entera responsabilidad del autor, y no constituye
necesariamente una recomendación o posición formal de la USP como así tampoco
compromete a la USP respecto de los puntos de vista indicados.
Una monografía compendial contiene una serie de pruebas y los es decir, que cumple con los requerimientos mínimos de desempeño,
criterios de aceptación necesarios para juzgar la calidad del artículo y que son definidos con los criterios del capítulo <1225> o la guía ICH
en cuestión. Lo habitual es que el procedimiento sea aportado por un Q2, inspirada en <1225>l (1-4).
sponsor, en general el innovador que desarrolla el producto y sus es- Las PBM se basan entonces en una serie de características, o Pa-
pecificaciones, y quien provee las pruebas necesarias para el análisis. rámetros Críticos de Validación (CVP por Critical Validation Parame-
A medida que el tiempo transcurre, nuevas fuentes para ese ingre- ters), relacionados con procedimientos de medición de performance
diente o producto entran en el mercado y hacen que la monografía (PPM por Procedure Performance Measures). Estos PPM darán lugar
se torne obsoleta o demasiado restrictiva, lo cual genera la necesidad a resultados analíticos que, según el propósito perseguido, serán o no
de revisar y mantener actualizados los procedimientos. Esto llevó a aceptables para el propósito buscado.
la USP a comenzar con el desarrollo de monografías flexibles, y a la Al igual que con el capítulo <1225> y la guía ICH Q2 para validación de
evaluación de proveedores alternativos de los materiales de referencia procedimientos, también estos criterios se refieren básicamente a méto-
para que la monografía se vaya adaptando al mercado global. dos cromatográficos, pero pueden igual que con <1225>, tomarse como
De la misma forma y en contraste con aquella modalidad que cuen- guía básica para otros procedimientos, definiendo los PPM apropiados.
ta con criterios de aceptación explícitos para una fuente particular, se En una primera etapa, la USP aplica estos criterios en el USP Me-
está desarrollando una serie de monografías basadas en el desem- dicines Compendium (USP-MC) a través del capítulo <10> (5-9) para
peño (PBM o performance based monographs), que también y por determinar si un procedimiento es aceptable para, por ejemplo, deter-
lógica incluyen sus pruebas y criterios de aceptación, pero donde el minar el contenido de un fármaco en un ingrediente activo o producto
procedimiento sólo define los criterios que deben mostrarse para asig- terminado, o su nivel de impurezas. Es posible que con el tiempo y ex-
nar aceptabilidad a la calidad del producto. Entonces y por definición, periencia ganada, también puedan nutrir a las monografías de la USP.
un PBM dará como resultado un procedimiento aceptable. Para este propósito, se asocian los PPM a Criterios de Aceptación
La definición de un procedimiento aceptable puede variar, pero pa- de Performance o PPAC (Procedure Performance Acceptance Criteria),
rafraseando la definición de validación, se trata básicamente de aquel que se basan en, y permiten calificar a los experimentos asociados.
procedimiento que resulta apropiado para los fines que se persiguen, Como la mayor parte de las innovaciones, los fundamentos que se
utilizan no son nuevos sino
que se consolidan a partir
Figura 1. Las curvas OCC muestran la de principios conocidos
probabilidad de aceptar un lote con Figura 2. OCC para distintos desde hace tiempo, por
determinada proporción de defectos. tamaños de muestra.
ejemplo la ecuación de
Horwitz (10) para evaluar
los requerimientos en el
análisis de impurezas y
en la Curva Característi-
ca de Operaciones u OCC
(Operating Characteristic
Curve), una herramienta
muy difundida en la inge-
niería de control. La OCC
contiene una función bi-
nomial que describe, para
un muestreo determinado,
la probabilidad de aceptar
o de rechazar un lote en
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Tabla 1. Valores de Horwitz-Massart y Horwitz-Thompson según la concentración del analito (adaptado de MC <10>).
La concentración fraccional de la impureza se calcula como la relación de la concentración de la impureza y el
componente mayoritario, por ejemplo si la concentración es 0,1%, C= 0,1/100= 0,001.
Concentración del Concentración del Concentración en Concentración Repetitividad Horwitz- Reproducibilidad Horwitz-
Analito (%) Analito (ppm) unidades P/P Fraccional Massart (RSD%) Thompson (RSD%)
100 - 1000 mg/g 1 1,0 2,0
1 10000 10 mg/g 0,01 2,0 4,0
0,1 1000 1 mg/g 0,001 2,8 5,7
0,05 500 500 µg/g 0,0005 3,1 6,3
0,01 100 100 µg/g 0,0001 4,0 8,0
0,001 10 10 µg/g 0,00001 5,7 11,3
0,0001 1 1 µg/g 0,000001 8,0 16,0
0,00001 100 ppb 0,1 µg/g 0,0000001 11,3 22,6
< 0,00001 <100 ppb <0,1 µg/g < 0,0000001 11,3 22,6
28
n Procedimiento para Cuantificación de Impurezas Orgánicas PPAC: impurezas especificadas deben separar con resolución ≥ 1,5.
Exactitud Si las impurezas no resuelven apropiadamente, debe ejecutarse un
• Soluciones estándar: Preparar soluciones de impurezas especifi- estudio de recuperación de picos de elución cercana. Si en este caso
cadas entre 50 y 150% del límite establecido para cada una. se cumplen los requerimientos de precisión, entonces los procedi-
• Soluciones muestra: preparar soluciones de matriz enriquecidads mientos son aceptables.
con 50 a 150% del valor límite de cada impureza.
Límites de cuantificación, rango y linealidad
PPAC: debe recuperarse C-0,1505 promedio de tres replicados a Demostrados por los requerimientos de exactitud.
cada concentración
Estos datos se usarán para LOQ, rango y linealidad n Conclusiones
Este artículo discute la implementación de las mongrafías basadas en
Precisión desempeño (PBM) como un medio para la elección de procedimientos
Evaluar repetitividad con 6 muestras independientes de material en analíticos aceptables, es decir, métodos capaces de aumentar flexibili-
ensayo enriquecidas con material de referencia de impurezas al nivel dad sin pérdida de calidad en sus criterios de aceptación, resultando en
de ensayo. métodos equivalentes o mejores a los establecidos en el compendio.
Estos procedimientos representan un esfuerzo de la USP en la
PPAC: RSD no mayor de C -0,1505 modernización de monografías compendiales, que pueden ser libre-
mente adoptados y adaptados por la comunidad científica mundial,
Fortaleza (ruggedness) promoviendo la armonización y permitiendo la adopción de nuevas
Se establecerá el efecto de factores aleatorios en la precisión del tecnologías. n
método. Experimentos aceptables incluyen (sólo uno de los tres expe-
rimentos se require para demostrar precisión intermedia)
• Diferentes días n Referencias
1. USP USP <1225>
2. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Validation of Analytical Procedures:
Text and Methodology Q2 (R1) Nov2005.
3. Pharm. Forum Mar-Apr 1986, page 1241. Current Concepts for the Valida-
tion of Compendial Assays. PhRMA
4. Pharm. Forum Jul-Ago 1988, page 4129. <1225> Validation of Compendial
Assays – Guidelines
5. USP-MC <10>
6. Pharm. Forum 35(3), Acceptable, Equivalent, or Better: Approaches for Al-
ternatives to Official Compendial Procedures, W.W. Hauck, A.J. DeStefano,
T.L. Cecil, R. Abernethy, W.F. Koch, R.L. Williams
7. Pharm. Forum 35(3), Performance-based Monographs. Small Molecules
Collaborative Group, R.L. Williams, D.R. Abernethy, W.F. Koch, W.W. Hauck,
and T.L. Cecil
8. Pharm. Forum 36(4), USP Responses to Comments on Stimuli Article: Accep-
table, Equivalent, or Better: Approaches for Alternatives to Official Compendial
Procedures. W.W. Hauck, T.L. Cecil, A.J. DeStefano, W. F. Koch, R.L. Williams
9. Pharm. Forum 36(4), USP Responses to Comments on Stimuli Article: Per-
formance-based Monographs. R.L. Williams, S. de Mars, W.F. Koch, W.W.
Hauck, T.L. Cecil
10. William Horwitz, AOAC Requirements for Single Laboratory Validation of
Chemical Methods, Draft, 11-07-2002.
11. LC GC Europe 18, Oct1, 2005, Massart et al, Benchmarking for Analytical
Methods: the Horwitz Curve
30
Pareciera obvio dentro del ámbito farmacéutico recordar la necesi- Por lo tanto, si bien los criterios de las Buenas Prácticas son nece-
dad, importancia y obligación del cumplimiento de las Buenas Prác- sarios para garantizar la calidad del producto medicinal, no son sufi-
ticas de Fabricación y Control (BPF /BPC). Disposiciones regulatorias cientes para encarar un proceso de gestión de calidad.
locales, regionales e internacionales así lo indican. Por otra parte la El objetivo de este artículo es alentar a iniciar el camino hacia
responsabilidad profesional, con una directa participación en el cui- la excelencia, partiendo de la calidad del producto, prosiguiendo
dado de la salud genera una obligación ética tan fuerte o más que la con los procesos y el sistema de gestión, para luego incorporar
legal. criterios de los modelos de excelencia en la organización. En la
Las BPF/BPC constituyen un aspecto sustancial dentro del concepto Figura 1 se representa gráficamente el crecimiento del alcance de
de Garantía de Calidad, la cual puede definirse como la totalidad de las la calidad.
acciones dirigidas a asegurar que los productos farmacéuticos sean En un artículo anterior de esta columna (Vol. 52 N° 135) nos refe-
de la calidad requerida para su uso. ríamos a los “Sistemas de Gestión Internacionalmente Reconocidos”
Por lo tanto, el foco en los productos y el objetivo principal de dis- y respecto a la Gestión de Calidad, específicamente a la Norma ISO
minuir riesgos en su producción y control, representan el núcleo de 9001:2008 y a sus ocho principios que constituyen su base concep-
las Buenas Prácticas. Posiblemente el alto nivel de desarrollo, con- tual, estos son:
cientización y preocupación sobre estos aspectos críticos, no ha con-
tribuido a la difusión de un concepto más amplio como es la Gestión 1.- Enfoque al cliente
de Calidad. 2.- Liderazgo
No se podría decir que este tema no sea tratado dentro del ámbito 3.- Participación de las personas
farmacéutico, la Disposición ANMAT 2819-2004 se refiere a la gestión 4.- Enfoque basado en procesos
de calidad de este modo: “En la industria de medicamentos la Gestión 5.- Enfoque del sistema para la gestión
de Calidad, está comúnmente definida como el aspecto de la función 6.- Mejora continua
de la gerencia que determina e implementa la política de calidad, por 7.- Enfoque basado en hechos para la toma de decisiones
ejemplo la intención global y dirección de una organización en referen- 8.- Relaciones mutuamente beneficiosas con los proveedores
cia a la calidad, formalmente expresada y autorizada por la gerencia
superior”. Cada uno de estos principios puede considerarse como un hito a
Luego es difícil hallar en este documento otras referencias a ele- alcanzar en el camino de la gestión de calidad hacia la excelencia. En
mentos básicos de una gestión de calidad, dado que su enfoque está esta oportunidad desarrollaremos el primero de ellos.
dirigido hacia la Garantía de Calidad en general y a las Buenas Prácti- El concepto Enfoque al cliente indica que “las organizaciones de-
cas de Fabricación y Control, en particular. penden de sus clientes y por lo tanto deberían comprender sus nece-
Figura 1: Crecimiento del alcance de la calidad Figura 2: Triángulo de calidad con foco en el cliente
32
34
Productividad Interacción
con el activo
36
38
Impurezas Elementales
¿Podría su empresa cumplir con
los nuevos requerimientos?
Comité de Expertos de Materias Primas Farmacéuticas - SAFYBI
Como se adelantara en el informe anterior1, la USP2 proponía implementar la tales que pueden estar presentes en el producto farmacéutico, en los exci-
aplicación de los capítulos generales <232> Impurezas Elementales- Límites pientes o en los ingredientes activos. Las impurezas pueden estar presentes
y <233> Impurezas Elementales- Procedimientos, a todos los artículos orales de forma natural, o añadidas intencionalmente, o pueden introducirse inad-
y parenterales (excepto donde se indique otra cosa) a partir del 1° de mayo de vertidamente (por ejemplo, por la interacción con equipos de procesamiento).
2014 (USP 37-NF 32). Ver tabla 1.
La implementación, de estos capítulos generales, incluía la remoción en
las monografías USP-NF de todas las referencias al Capítulo General <231> Tabla 1: Origen de impurezas elementales
Metales Pesados.
Sin embargo, a partir del 24 de mayo de 2013 el Presidente del Consejo de
Material Origen de impurezas metálicas
Expertos de USP, en consulta con el Comité Ejecutivo del Consejo de Expertos,
ha aplazado la implementación de la sección 5.60.30 impurezas elementales Fuentes naturales de donde se obtienen, estabilizantes,
en Avisos Generales. Como tal, la sección 5.60.30 no se incluirá en los avisos Excipientes materias primas de síntesis, catalizadores, procesos y
generales que se publicarán en la USP 37-NF 32, y por lo tanto no se requerirá equipamientos de manufactura.
a ningún producto farmacéutico en la USP-NF para que cumpla con los capí-
Ingredientes Materias primas de síntesis, procesos y equipamiento
tulos <232> y <233 > en este momento. La omisión propuesta del Capítulo
activos de manufactura, catalizadores.
General <231> Metales pesados también se ha aplazado.
Esta postergación permitirá a USP trabajar estrechamente con ICH Q3D para Producto Ingrediente activo, excipientes, procesos y
alinear sus actividades con la implementación del Capítulo General <232> y Farmacéutico equipamientos de manufactura, envases.
<233>. Por otro lado, podrá la USP trabajar con los afectados por las nuevas
normas de impurezas elementales. En este sentido, la USP planea formar un
grupo consultivo sobre la aplicación del Capítulo General <232> y <233>. Si bien los límites que se presentan en el capítulo <232> son para productos
En el capítulo <233> se describen las metodologías analíticas que son apro- farmacéuticos, deben conocerse y reportarse los niveles de impurezas elemen-
piadas para poder medir los límites exigidos. Se proponen dos métodos de aná- tales presentes en excipientes e ingredientes activos.
lisis basados en la técnica de plasma acoplado inductivamente, en función de la Los límites indicados en el capítulo <232> no son requeridos para los artícu-
especificidad y alta sensibilidad que presentan para este tipo de determinaciones. los destinados únicamente para uso veterinario y las vacunas convencionales.
Los métodos descriptos son: ICP-MS3 e ICP-OES.4 Los suplementos dietéticos y sus ingredientes se abordan en el capítulo
Al leer la intención de implementar estas nuevas disposiciones, surgen in- general <2232> “Elemental Contaminants in Dietary Supplements”.
mediatamente las siguientes preguntas: Cuando ambos capítulos (<232>, <233>) comiencen a ser un requerimiento re-
¿Cuales son las razones que llevaron a implementar estas nuevas me- gulatorio en EEUU, afectarán a más de 1000 monografías compendiadas en la USP.
todologías? ¿Porque hay tanto énfasis en controlar estas impureza? Cuando se conocen cuáles son las impurezas elementales que están pre-
¿De qué manera van a poder cumplir los laboratorios nacionales con sentes, o se han añadido, o tienen el potencial de estar presentes, se requiere
estos requerimientos? garantizar el cumplimiento a los niveles especificados. Una estrategia de con-
trol basada en el análisis de riesgo, puede ser apropiado cuando el método de
A continuación se tratará de responder a estos interrogantes sobre la base análisis asegura la detección y cuantificación de los niveles especificados para
de la información disponible tanto en las farmacopeas USP, EP5, como en or- cada uno de los elementos considerados.
ganismos internacionales el ICH6 y la EMA7. Debido a la naturaleza ubicua de los mismos, son cuatro los elementos que
Las impurezas elementales deben controlarse porque en determinadas deben ser considerados (como mínimo) en la estrategia de control de impure-
concentraciones son tóxicas. Además, pueden afectar la estabilidad tanto del zas elementales basada en el análisis de riesgo: As, Cd, Pb, y Hg. El total de
ingrediente activo como del producto formulado. elementos a determinar se puede ver en la Tabla 2.
Las impurezas elementales incluyen catalizadores y contaminantes ambien- La necesidad de cambio del capítulo general <231>, surgió debido a las
deficiencias analíticas que posee el método en cuanto a especificidad, sensibi-
1 Impurezas Elementales, Revista SAFYBI Pág. 45, Vol53, Nº 137, Marzo 2013.
lidad, reproducibilidad y ante la existencia en la actualidad de metodologías de
2 United State Pharmacopoeia análisis capaces de medir específicamente niveles bajos de impurezas metáli-
3 ICP-MS inductively coupled plasma–mass spectrometry (ICP-MS). cas con adecuada exactitud y precisión.
4 ICP-OES inductively coupled plasma–atomic (optical) emission spectroscopy (ICP–AES El método empleado en el capítulo <231> es colorimétrico. Las impurezas
or ICP–OES).
son complejadas como sulfuros coloreados. La cuantificación se basa en la
5 European Pharmacopoeia
6 International Conference on Harmonization comparación visual de las soluciones problemas contra estándares conocidos,
7 European Medicines Agency con lo cual los resultados quedan sujetos a la apreciación subjetiva del analista.
42
Figura 1: Comparación entre Método USP <231> vs ICP-MS Tabla 2: Límites de Impurezas Elementales para producto
farmacéutico
Dosis Diaria Dosis Diaria Límite de
Dosis Diaria Oral
Parenteral Inhalatoria Componente
Elemento PDE
PDE PDE LVP
(µg/día)
(µg/día) (µg/día) (µg/g)
Cadmio 25 2.5 1.5 0.25
Plomo 5 5 5 0.5
Arsénico
1.5 1.5 1.5 0.15
Inorgánico
Mercurio
15 1.5 1.5 0.15
Inorgánico
Iridio 100 10 1.5 1
Ref.:Lewen, N et al, J.Pharm & Biomed.Anal. 35 (2004) 739-752 Osmio 100 10 1.5 1
Paladio 100 10 1.5 1
Las recuperaciones obtenidas con estas nuevas metodologías, para la ma- Platino 100 10 1.5 1
yoría de las impurezas testeadas, se encuentran entre el 80-100% mientras
Rodio 100 10 1.5 1.0
que los análisis de rutina realizados de acuerdo a la USP capítulo <231> Meta-
Rutenio 100 10 1.5 1.0
les Pesados podrían dar falsos negativos, basta observar los resultados obte-
Cromo * * 25 *
nidos para el caso de mercurio donde la diferencia entre ambas metodologías
realmente es crítica. Molibdeno 100 10 250 1.0
En la Figura 2 se representa una comparación de selectividad y eficiencia Níquel 500 50 1.5 5.0
entre diferentes metodologías para la determinación de impurezas elementales. Vanadio 100 10 30 1.0
Cobre 1000 100 70 25
Figura 2: Comparación de eficiencia y límites de detección entre PDE = Dosis de exposición diaria permitida (Permissible Daily Exposure) para una persona
de 50 kg.
diferentes metodologías8 LVP = Parenteral de Gran Volumen (Large Volume Parenteral) dosis diaria mayor a 100 mL
* No es un problema de seguridad
ron en evaluaciones realizadas por distintos organismos regulatorios tanto en Osmio 10 1.0 0.15
Europa como en EEUU (EMA, US-EPA, ICH).Los límites se definieron de acuerdo Paladio 10 1.0 0.15
al nivel de riesgo, y basados en la dosis diaria y vía de administración.
Platino 10 1.0 0.15
Cada uno de los elementos puede presentarse bajo diferentes estados de
Rodio 10 1.0 0.15
oxidación y/o complejación. Por ejemplo, el arsénico y el mercurio son de espe-
cial preocupación ya que su toxicidad depende de su estado. Rutenio 100 10 1.5
La toxicidad de las impurezas elementales depende, además, de su vía de Cromo * * 2.5
Molibdeno 10 1.0 25
8 Fast Sequential AAS: Fast Sequential Atomic Absorption Spectroscopy Níquel 50 5.0 0.15
Flame AAS: Flame Atomic Absorption Spectroscopy
Graphite Furnace AAS: Graphite Furnace Atomic Absorption Spectroscopy Vanadio 100 10 30
Hydride AAS: Hydride Generation Atomic Absorption Spectroscopy Cobre 100 10 7
MP-AES: Microwave Plasma-Atomic Emission Spectroscopy
44
LA SALUD HUMANA
El equilibrio en nuestro medio ambiente ha
perdido su capacidad de autopurificarse
Acad. Dr. Héctor I. Giuliani
Hasta los años sesenta todavía se consideraba que la contamina- bre el creciente daño en la salud y las enfermedades que se presentan
ción ambiental era un mal que se debía tolerar como el precio que en nuestros días resulta no menos que absurdo.
había que pagar por los avances logrados en la vida urbana. Incluso
ha habido quienes la consideran un “símbolo de de prosperidad”. En n Los problemas de contaminación ambiental atañen a todos los
algún artículo publicado en esta columna hace cierto tiempo, se plan- sectores
teó esta situación como una ecuación en la cual los seres vivientes Frente a estos hechos ya no es posible mantener una actitud indi-
produciendo bienes y servicios para su propio bienestar, generaban ferente, ni por parte de los gobiernos del mundo, ni por la sociedad
no despreciables productos que producían un notable desequilibrio. civil. Se ha vuelto apremiante buscar soluciones que resuelven de raíz
El desequilibrio en nuestro medio ambiente – que ha visto rebasada esta situación, y dada la amplia variedad de elementos involucrados
su capacidad natural para autopurificarse y regresar a su estado ar- en ella, hace falta una visión integral que considere los aspectos polí-
mónico – causa efectos tóxicos en la salud humana que pueden ser de ticos, económicos, sociales, culturales, científicos y tecnológicos que
naturaleza biológica, física y química. Conforme se han realizado in- resulten pertinentes. Y mientras no se logre implementar dichas so-
vestigaciones se ha demostrado que los efectos que la contaminación luciones se deben estructurar políticas a corto y mediano plazo que
y el deterioro ambiental en general producen sobre la salud humana, alisten el camino para conseguir el principal objetivo: restablecer de
van más allá de ser simples molestias que se pueden tolerar; estos manera definitiva la armonía entre la sociedad y la naturaleza. Entre
efectos impiden la correcta realización de un sinnúmero de activida- estas acciones, las más urgentes para el caso de las aéreas urbanas
des y por su causa no es posible el correcto desarrollo de las aptitudes son aquellas que tiendan los riesgos causados por los altos niveles de
humanas. Tratar de ocultar la influencia del ambiente deteriorado so- contaminación, como pueden ser los programas de contingencia o la
46
47
Proyecto de Inyección
Materiales Termoplásticos
Moldes de Inyección – Parte II
Un factor importante que se debe tener en cuenta al desarrollar un Por ejemplo, tendremos en cuenta:
producto, es el proyecto del molde. -Canal de Alimentación o de Colada
No es lejano cuando para fabricar una matriz, se partía de una Un molde puede tener varias o una sola cavidad y en caso que sea
muestra o plano de la pieza y un matricero artesano, por medio de una sola, la alimentación podría realizarse por el mismo canal de in-
un croquis se largaba a la aventura de solucionar problemas según yección principal.
avanzaba en la construcción del mismo.
Pero a medida que se ha tomado experiencia en el uso de los plásti- -Canal de Distribución
cos, se desarrollaron nuevos materiales y programas de computación, Son los que reciben al polímero fundido del canal de alimentación y
que acompañaron los nuevos diseños más complicados de piezas, con lo conducen hasta las cavidades.
nuevas exigencias y precisión de terminación. Como todas las cavidades deben llenarse al mismo tiempo y en
Es por eso que hoy es importante, partir de un buen Proyecto de iguales condiciones de presión y temperatura, es importante su di-
Molde y asociarnos a Matricerias con expertise en materiales de em- mensionamiento y en este sentido un canal circular sería ideal pero
paque y que nos entregue el proyecto según podamos acordar: difícil de fabricar, por lo que se tiende a secciones parabólicas.
Otro tanto ocurre con su longitud, pues debe ser lo menor posible
1-Plano de Conjunto, lista de materiales y despiece completo con me- para evitar pérdidas de presión y que se enfríe el material antes de
didas nominales. llenar el molde.
2-Plano de Conjunto, lista de materiales y despiece de cavidad o par-
tes esenciales, con medidas nominales. -Puntos de Inyección
3-Planos de Conjunto, lista de materiales y despiece completo con Deberán localizarse con mucho criterio para facilitar el flujo y la
tolerancias de mecanizado. distribución del polímero en la cavidad, lo mismo que ubicado lo más
cerca del centro de la pieza o en la región de mayor espesor, para
-Inyección I asegurar un llenado uniforme.
-Balance de Cavidades
Deben estar situadas de manera de favorecer el equilibrio de las
fuerzas durante la inyección, por lo que es importante que el punto
de inyección este centrado con relación a las cavidades y canales de
distribución.
-Inyección II
-Extractores
Son los que expulsaran la pieza del molde luego de inyectada y hay
varios tipos como Placas, Pasadores cilíndricos, etc.
48
Molde standard
-Salidas de Aire
Debemos asegurar que durante la inyección se expulsen los gases del
interior del molde por medio de salidas ubicadas en las caras de separación
de las placas, pues una salida inadecuada podrá ocasionar llenado parcial,
vacíos en la pieza, efecto Diésel (daños térmicos como quemado), etc.
Norma DIN 16750 “Moldes de Inyección para Materiales Plásticos”, Nota: Esta presentación es una base de conocimiento y de ayuda sobre la materia.
contiene una división de moldes, clasificados según tipos:
Aníbal H. San Juan: liderpac@hotmail.com - Con forma-
- Molde Standard o Molde de 2 Placas
ción en Química, se desempeñó como Jefe de Control de
Es el más sencillo pues tiene 2 placas, una con las cavidades y otra Calidad de Material de Empaque en Unilever, Johnson &
con los machos correspondientes. Son y Jefe de Desarrollo de Packaging en Laboratorio Elea.
- Molde de Mordazas Actualmente es Jefe de Desarrollo de Empaque en Labora-
Usado para fabricar piezas con muescas, tornillos u orificios laterales torio Craveri, participando en el IAE como Jurado del Concurso Estrella del Sur
- Molde de Extracción por segmentos al Packaging y disertante del Módulo Packaging Farmacéutico del Curso de
FLEX-ASU-SPANISH17x12.5cm_Layout
Usada para fabricar piezas complejas 1 3/25/13 5:24 PM Page 1 Técnico en Envases, además de coordinador y poniente de temas de packaging
en Safybi.
Flexibilidad en llenado
de la investigación a la producción
Flexicon lleva más de 25 años en el mercado demostrando las ventajas del llenado peristáltico y entregando
soluciones de tapado y taponado para aquellos clientes que evolucionan sus productos desde la etapa de
investigación o planta piloto hasta la producción en masa. Flexicon ofrece seguridad y sencillez con su
tecnología desechable asepticSU de fácil validación y rápido cambio de presentación de viales, muy
especialmente en aplicaciones de llenado aséptico.
49
LA BIOTECNOLOGÍA NACIÓ
CON LA FERMENTACIóN
(Fermentar o perecer) Acad. Dr. Héctor I. Giuliani
50
51
REDUCIR EL RIESGO DE
CONTAMINACIóN BACTERIANA EN
LA PRODUCCIóN BIOTERAPéUTICA
Christopher J. Mach y Donna Riedman
Traducción: Mino Covo
El riesgo de contaminación (especialmente microbiológica) es siem- n Importantes caracteristicas de los conectores descartables
pre un tema para el que es necesario prestar atención en los procesos No es nuestro propósito entrar en detalle el rango de los productos
biofarmacéuticos. Independientemente de la etapa del proceso, ya usados como productos disponibles actualmente. Sin embargo es im-
sea aguas arriba de un bioreactor, o en el llenado final de un pro- portante reconocer sus características que pueden ser ventajosas en el
ducto estéril, un control efectivo de contaminación sigue siendo un control de contaminación y de fundamental influencia en un programa
requerimiento fundamental ya que cualquier posible mejora puede de validación. Estos conectores típicamente incorporan las ventajas de
justificar su investigación. Aún en el caso de procesos validados los la práctica del uso de acoples rápidos, tales como velocidad y facili-
requerimientos de la más alta pureza y el aseguramiento de la esteri- dad de uso. -Sin embargo una característica única (y una de las más
lidad puede requerir que los fabricantes revisen sus procedimientos y importantes) en algunos desarrollos recientes es la eliminación de la
tecnología. Nuevos procesos presentan una mayor oportunidad para necesidad de las conexiones en ambientes grado A (Clase 100, ISO 5),
introducir tecnologías mejoradas que pueden satisfacer estrictamente condiciones de flujo laminar. El enfoque de validación descripto aquí es
los nuevos requerimientos de control de contaminación estipulados específico para esos tipos de conectores asépticos o estériles, enfoca-
por las agencias regulatorias. dos exclusivamente en el control de esterilidad del flujo del fluido.
La introducción de una nueva tecnología en un proceso puede sin
embargo generar una preocupación sobre el aumento del tiempo del n Conectores asepticos/estériles y acoples
proceso para los estudios de validación y calificación para culminar Mucho se ha discutido sobre los términos asépticos y estéril con
en la aprobación regulatoria. Enfocamos estos temas para usar como respecto a los conectores y sus acoples. ASEPTICO es definido como
ejemplo nuevas tecnologías que puedan reducir el riesgo de la conta- “libre de micro-organismos patógenos, como en instrumentos asépti-
minación al realizarse conexiones asépticas. Aquí, los datos sobre el cos en cirugía”, y usando métodos de protección contra infecciones de
conector de un sólo uso se presenta basado en una interpretación ex- micro-organismos patógenos como se usan en técnicas de asepsia en
trema de las condiciones del peor caso, para confirmar la efectividad cirugía. ESTERIL se define como “libre de bacterias vivas y otros mi-
del control de esterilidad durante la conexión. cro-organismos, como en un área estéril; instrumentos estériles”(2).
Toda información sobre la validación de este tipo ayudan a la in- Aunque la definición del diccionario de aséptico deja abierta la
troducción de tecnologías mejoradas más simples, rápidas y seguras. posible presencia de micro-organismos no patógenos (de aquí la no
esterilidad), en la práctica el término es aplicado frecuentemente
n Conectores y acoples descartables intercambiándolo con estéril para describir el proceso de conectar dos
Casi todos los procesos biofarmacéuticos utilizados en fluidos esté- componentes estériles en un ambiente controlado (no necesariamente
riles implican el uso de conectores estériles. Tales conectores pueden estéril), de tal manera que la esterilidad de recorridos se mantenga.
ser parte de sistemas relativamente simples tales como un simple En este sentido, los dos términos son usados como sinónimos. Como
punto para ensayo de control de calidad o una unión de un recipiente un medio para distinguirlos podemos pensar aséptico el proceso de
de fluido estéril a las líneas de llenado. hacer una conexión que puede ser validada como estéril. En conse-
Tradicionalmente se usaron los acoples reutilizables, particular- cuencia aséptico se refiere al proceso de la conexión mientras estéril
mente los de acero inoxidable, pero las tendencias recientes se dirigen se refiere al resultado de la validación de la conexión.
hacia los conectores descartables de un solo uso. En algunos casos La habilidad de los equipos descartables con conexiones para
los conectores pueden ser únicos o partes de sistemas de un simple mantenerlas estériles en ambientes menos controlados depende de la
uso a menudo integrando bolsas flexibles y filtros de cápsulas este- barrera estéril dentro de la cual está el conector y en la disponibilidad
rilizantes pre-y/o esterilizable para la eliminación de virus, cápsulas de la información de la validación que demuestra el aseguramiento de
para purificación por cromatografía y módulos de filtración por flujo esta tecnología alternativa. Tomando estos conceptos y característi-
tangencial, bioreactores, etc. cas en consideración, deberemos considerar cómo esta nueva tecno-
De acuerdo al trabajo de Bioplan Associates 2006 para producción logía puede ser validada para demostrar que mantendrá el recorrido
biofarmacéutica hay dos razones principales para el uso de sistemas de un fluido estéril consistentemente.
descartables donde el aseguramiento de esterilidad y la reducción del
riesgo de contaminación cruzada, sean aseguradas (1). Antes de em- n Abordaje a la validacion
barcarse en cualquier programa de calificación y validación para ele- A primera vista el abordaje a la validación puede parecer confuso
mentos de conexión descartable es importante reconocer las mayores a los usuarios potenciales de conectores descartables, especialmen-
características de tales equipos y cómo pueden ser ellos aptos o no te en compañías donde es normal el uso tradicional de métodos de
para un proceso específico. conexiones asépticas manuales para validación de procesos estériles
52
53
severamente contaminados son luego expuestos a secado antes de Ensayo Funcional por Desafío de Aerosoles Bacterianos: Un
las subsiguientes conexiones y ensayos de esterilidad del recorrido segundo ensayo complementó el del Ensayo Funcional Líquido por De-
conectado del fluido. El uso de esporos resistentes al secado ase- safío con Suciedad Bacteriana al proveerse un desafío por aerosoles.
gura la alta viabilidad de la carga durante el secado posterior de los Hemos elegido la Serratia marcescens en vez de la Brevundimonas
conectores. Amplios detalles del procedimiento están disponibles en diminuta (comúnmente utilizada en desafíos de filtro) para maximizar
la guía de validación publicada (4). La Figura 1 muestra un esquema la sedimentación sobre los conectores durante su uso y proveer el peor
simplificado de los sistemas de ensayo. caso de ensayo de desafío con bacteria en el ambiente.
Después de que la conexión se ha completado, la esterilidad del re- Este ensayo simuló un llenado de medio estéril similar a los que se
corrido del fluido fue verificada haciendo circular un caldo de cultivo de realizan en estudios de validación de procesos específicos realizados
bacterias estéril (por ej., caldo de tripticasa de soja, TSB) a través del por los usuarios. En este núcleo de estudio de validación sin embargo
conector, incubando el caldo por siete días y controlando su turbidez las condiciones de peor caso para niveles de ambientes microbianos
para luego filtrarlo a través de un disco de membrana analítica estéril fueron introducidos para evaluar los márgenes de seguridad y el ase-
de 0,2 micrones. El disco fue colocado dentro del agar, incubado por guramiento de la esterilidad obtenible cuando el producto se usa en un
siete días adicionales y finalmente fue examinada su esterilidad o la ambiente altamente contaminado fuera de un grado A/clase 100/ISO 5,
recuperación de colonias de bacteria. o aún en grado C/clase 10.000/ISO 7 o grado D/clase 1000.000/ISO 8.
Un total de 29 ensayos fueron realizados y en todos los casos la La Figura 2 provee esquemas simplificados de los sistemas de ensayo.
esterilidad del fluido en su recorrido fue confirmada. Controles nega- Después de la exposición de conectores esterilizados no armados
tivos con conectores no inoculados y pre-esterilizados también dieron (binding control) a la bacteria aerosolizada, los conectores fueron aco-
resultados de esterilidad negativos en todos los casos. Los controles plados y se pasó a través de ellos TSB estéril hasta un envase de reco-
positivos (en los cuales las tiras barrier strips fueron removidas an- lección. El líquido fue luego incubado y ensayado su contenido de bac-
tes de la inoculación y conexión) mostraron la turbidez del caldo y la terias como se describió anteriormente. Los controles positivos fueron
consiguiente contaminación por bacterias en los discos de membrana incluidos con sus tiras de membrana de extracción rápida (peel-away)
en todos los ensayos y confirmaron la validez del ensayo de desafío removidas antes del desafío del aerosol así como ensayos negativos
bacteriano y el procedimiento de recuperación. sin desafío de aerosol. La Tabla 2 resume los resultados obtenidos.
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UN MODELO DE LIDERAZGO
BASADO EN ROLES
Un modelo simple de liderazgo que permite
convertirse en un socio estratégico del negocio
y gestor estratégico del capital humano
Lic. Viviana Trejo
n El lider como socio estrategico tera de clientes, fidelizar a los clientes mas rentables y aumentar la
El Director General, el Director Ejecutivo (CEO chief executive offi- satisfacción de los mismos.
cer), o el Gerente General, independientemente del titulo del puesto
definido en el organigrama, es la persona que cumple el rol de Capi- - Objetivos del lider en su rol de socio estrategico desde la
tán del Barco, con lo cual asume la total responsabilidad de dirigir las perspectiva de los procesos internos
tareas de formulación e implementación de los planes estratégicos de El líder debe focalizarse en objetivos que permitan identificar y
toda la empresa . mejorar los procesos internos claves relacionados con la calidad de
La función de planificación estratégica no es una función única de la los productos y servicios, a través de reingeniería de procesos, de la
máxima autoridad de la empresa, ya que en el proceso participan todos reducción de los tiempos de entrega, y de la mejora en la calidad de
los responsables de las áreas que cuentan con autoridad y están bajo su los productos.
supervisión. El responsable de cada unidad de negocio, división o depar-
tamento, colabora directamente con la implantación de la estrategia del - Objetivos del lider en su rol de socio estrategico desde la
negocio y con el establecimiento de los objetivos, ya sean financieros perspectiva del aprendizaje y crecimiento
(crecimiento de ingresos, beneficios, mayor rentabilidad del capital in- El líder debe focalizarse en objetivos que permitan desarrollar una
vertido, etc.), o estratégicos propiamente dicho (mayor participación en cultura de servicio, cambio e innovación, a través del desarrollo de
el mercado, mayor calidad de productos, costos mas bajos, etc.). las competencias claves para agregar valor a los clientes y accio-
Estas responsabilidades ponen de manifiesto que todos los invo- nistas.
lucrados son una pieza clave en la construcción de una organización
competitiva y en la traducción la estrategia empresarial en acciones Por consiguiente, los responsables de las áreas deben establecer
operativas, agregando valor en cada una de las decisiones y acciones objetivos claves, los cuales deben centrarse, en las actividades que
que realice durante su gestión. aporten valor agregado al negocio, alineando las mejores prácticas
Bajo esta línea de pensamiento, se destaca que todo responsable, del área a su cargo, con la estrategia del negocio. Logrando así con-
supervisor, gerente, debe realizar diferentes acciones que permitan vertirse en un socio estratégico del negocio, transformándose de:
lograr los objetivos empresariales definidos en la estrategia. operativo a estratégico, de cualitativo a cuantitativo de reac-
Todas estas acciones establecen que el individuo a cargo, debe tivo a proactivo, lo que le va a permitir el alcance con eficacia y
asumir su rol de líder basado en resultados. Esto implica definir las eficiencia.
funciones desde una perspectiva múltiple, es decir, basada en valores Asimismo, tienen la responsabilidad de llevar a cabo las acciones
tanto estratégicos como operativos. para que los objetivos empresariales lleguen a buen término. En su
Como consecuencia, resulta imprescindible mencionar como mar- carácter de gerentes, supervisores, responsables de áreas, tienen que
co de referencia el modelo de tablero de comando integral propuesto lograr obtener un estilo de liderazgo estratégico que combine ha-
por Kaplan y Norton, (investigadores de la Universidad de Harvard). bilidades, conocimientos y actitudes de acuerdo con las necesidades
Esta herramienta de administración integral del negocio colabora del negocio.
con la traducción de las estrategias empresariales en indicadores de
desempeño establecidos a través de la definición de objetivos orga- Competencias centrales del lider en su rol de socio estrategico
nizados desde diferentes perspectivas, ya sea financiera, del cliente, •• Conocimiento del negocio: Poseer amplio conocimiento de la in-
de los procesos, y desde la perspectiva de aprendizaje y crecimiento. dustria, del mercado, de los clientes, de los competidores y de los
proveedores.
- Objetivos del lider en su rol de socio estrategico desde la •• Pensamiento estratégico: Comprender los cambios del entorno,
perspectiva financiera oportunidades del mercado, amenazas competitivas, fortalezas y
El líder debe focalizarse en objetivos que permitan mejorar la ren- debilidades de la propia organización y del sector a su cargo.
tabilidad, a través del crecimiento y la diversificación de ingresos, re- •• Orientación hacia el cliente: Determinar las necesidades de los
ducción de costos y mejoras de la productividad. clientes y procurar satisfacerlas, así como priorizar las relaciones
a largo plazo,
- Objetivos del lider en su rol de socio estrategico desde la •• Orientación hacia los resultados: Promover la eficacia y la efi-
perspectiva de los clientes ciencia a través del incremento de la productividad de la orga-
El líder debe focalizarse en objetivos que permitan aumentar la car- nización.
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Gestión de Relaciones
Laborales Preventivas
y Positivas
Dr. Carlos B. Iglesias
Numerosos autores, entre ellos Georges Spyropoulos1 en las últimas • La Tasa de Afiliación Gremial especialmente del espacio industrial
décadas reflexionaron sobre los problemas que enfrentan los sindi- comparada con otras partes del mundo seguirá siendo alta;
catos en el mundo para mantener y crecer en influencia derivado del • La necesidad de promover la productividad será creciente;
deterioro de la situación económica, la reestructuración industrial, la • Las empresas que enfrenten alta conflictividad sufrirán el juicio de
mundialización de la economía, los cambios en la composición de la la opinión pública;
población activa, las nuevas actitudes y comportamientos individuales • Sostener relaciones laborales preventivas y positivas será una ven-
(Generación Y), los mecanismos de regulación del mercado de trabajo, taja comparativa sobre la competencia;
la protección social, el sistema político y otros. • Por la importancia que las nuevas generaciones le otorgan al buen
¿Son los gremios reliquias de una época pasada? ¿Pueden sobrevi- clima de trabajo y su familiaridad con indicadores como los desa-
vir los sindicatos? se pregunta Charles Craver2.
rrollados por Great Place to Work.
“Si existe una palabra que nunca falla para elevar la presión san-
guínea de los empresarios es la palabra sindicato” expresa Jeffrey
Los sindicatos no son enemigos; nacen a partir de una necesidad.
Pfeffer3. “En la mente de muchas personas, los sindicatos son vistos
Si las prácticas de gestión de recursos humanos de la organización
como los archienemigos de los prerrequisitos básicos para el triunfo
empresarial son sensatas, seguramente, tornarán innecesaria la in-
empresarial: la flexibilidad, la eficacia y un incansable afán por obte-
ner resultados empresariales” finaliza Pfeffer. termediación. El liderazgo de los mandos medios suele minimizar la
De todas maneras, no hay que olvidar que los sindicatos han reali-
zado una extraordinaria tarea limitando los excesos de horas de traba-
jo, la declaración ilegal del trabajo infantil y la seguridad en el lugar de
trabajo; especialmente luego de la Revolución Industrial.
¿Las empresas en el lugar de trabajo tendrán los delegados que se
merecen?
Argentina, como en muchos otros aspectos, tiene singularidades en
materia de relaciones laborales que la alejan de modelos tradicionales.
No hay país en el mundo que se asemeje al marco de relaciones sindi-
cales argentino. Es único desde el punto de vista laboral.
Según Adrián Goldín4 el Sistema Argentino de Relaciones Laborales
es de una intensa intervención estatal, de alto reglamentarismo nor-
mativo, de promoción del sindicato único, de conducción cupularizada
y vertical y de representación única en la empresa.
Los sindicatos argentinos son protagonistas activos en el escena-
rio macro político económico mientras reconocen el derecho de la
empresa para organizar y dirigir el trabajo hacia el interior del lugar
productivo.
Sin embargo, recientes fallos de la Corte Suprema de Justicia5
abrieron grietas poderosas en el Modelo de Relaciones Laborales
Argentino promoviendo mayor libertad sindical y pluralidad de repre-
sentantes en el lugar de trabajo que, probablemente, den inicio a una
nueva etapa histórica.
Actualmente, pocas veces visto en la Argentina, hay cinco Centra-
les Obreras y en trámite, pedidos de personería gremial para más de
doscientos nuevos sindicatos que entrarán en puja con los gremios
“tradicionales” por la misma representación de trabajadores. Tampo-
co, resulta extraño que los Empleados Jerárquicos, también, busquen
asociarse en sindicatos.
En consecuencia, los Gerentes necesitan desarrollar nuevas compe-
tencias organizacionales en el lugar de trabajo por diferentes razones:
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Peso
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Metodología:
• Deben emplearse métodos documentados, y reproducibles.
• Debe incorporarse como herramienta fundamental además de la probabilidad y gravedad a
la detectabilidad. Un proceso potencialmente defectuoso puede ser de consecuencias graves
para el paciente pero si es altamente detectable (por ej. proceso de esterilización terminal)
disminuye considerablemente la probabilidad que ocurra. En estos procesos donde hay regis-
tros de cada esterilización y con cargas validadas el riesgo paciente disminuye notablemente
con respecto a procesos asépticos donde salvo el test de esterilidad y el monitoreo ambiental
completo (no justificable para rechazar lotes con base científica) no tenemos otra herramienta
para “asegurar” la esterilidad del lote.
• No deben dejar de usarse metodologías tradicionales como manejo de reclamos, defectos de
calidad, desvíos y provisión general de recursos.
Herrramientas:
• Análisis de Pareto.
• Diagramas causa-efecto.
• Hojas de chequeo.
• Diagramas de flujo.
• FMEA (Failure Mode Effects Analysis).
• FMECA (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis).
• FTA (Fault Tree Analysis).
• HACCP ( Hazard Analysis and Critical Control Points).
• PHA (Preliminary Hazard Analysis).
• Risk Ranking and Filtering.
• Herramientas estadísticas de soporte.
En los próximos números comenzarán a desarrollarse las herramientas de gestión de riesgo
y se brindarán ejemplos típicos.
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Cromatografía de Exclusión
por Tamaño Absoluto
Anticuerpo IgG4: DLS & Cromatografía
n Introducción dad en la adquisición de datos que brinda la DLS un tamaño de 10 nm. Sin embargo, este estimado
La cromatografía de exclusión por tamaño se puede identificar rápidamente o confirmar la confirma claramente la presencia del monómero.
(SEC) y la dispersión de luz dinámica (DLS) son identidad pico. Se utilizó una columna Superdex Los resultados pueden interpretarse en términos
dos tecnologías comunes para los laboratorios de 200 (GE Healthcare, Uppsala, Suecia) para la de una distribución de volumen.
proteínas. La SEC es un método de rutina para separación de un anticuerpo (IgG4) de un peso La figura 2 muestra la distribución de tamaño
la purificación, identificación y cuantificación de molecular esperado de 150 kDa. La proteína fue eluído por volumen, con su resumen asociado
mezclas de proteínas, y la DLS es otro procedi- preparada en un búfer de bicarbonato de amonio de los hallazgos. La amplia mayoría (95,8% por
miento de rutina para el tamaño de pre columna 0,1 M (pH sin ajustar) a una concentración de 7 masa) está contenida en el pico de elución del
y las mediciones de polidispersión, junto con la mg/mL. Se inyectaron 100μL, es decir la colum- monómero.
cuantificación agregada. El acoplamiento de las na recibió una carga de 0.7 mg de proteína.
tecnologías DLS y SEC fue difícil, debido en gran El sistema corrió a una tasa de flujo de 0,5 mL/ n Sistema Zetasizer Nano
medida al hecho de que las concentraciones de min, y la dispersión de luz dinámica fue analizada El sistema Zetasizer Nano de Malvern Instru-
muestra de proteína eluída tienden a estar muy cada 3 segundos. El software registró todas las ments es el primer instrumento comercial que
por debajo del límite de detección para la mayoría funciones de correlación y valores de intensidad. incluye el hardware y el software para las medi-
de los instrumentos DLS. Como se ve en esta nota, ciones de dispersión de luz electroforética, estáti-
el Zetasier Nano de alta sensibilidad de Malvern n Resultados ca, dinámica y combinada, dándole al investigador
Instruments puede abordar el desafío que presen- La muestra contenía una gama de ensambles una amplia gama de propiedades de muestra, in-
ta esta concentración baja de proteína. más grandes que se eludía brevemente después cluyendo el tamaño, el peso molecular, y el poten-
del volumen nulo. El anticuerpo fue separado cial zeta. El sistema fue diseñado específicamente
n Experimentación en dos picos. El monómero principal es razona- para cumplir con los requerimientos de volumen
La dispersión de luz dinámica mide las fluctua- blemente monodisperso, y llega básicamente a de muestra y concentración baja típicamente aso-
ciones de intensidad de DLS para determinar la un pico único en el perfil de elución. La Figura ciados con las proteínas y otras aplicaciones bio-
distribución de tamaño de un conjunto de partí- 1 muestra el tamaño promedio z (DLS) y la traza moleculares, junto con los requerimientos de alta
culas en una solución. La información de tamaño de intensidad de la dispersión de luz. El pico de concentración para aplicaciones coloidales. Como
se extrae del correlograma por ajuste exponencial, monómero se eluyó entre 13,3 y 14,2 mL con un consecuencia del diseño óptico patentado, las es-
donde solamente son necesarias la temperatura y diámetro de 11,6 nm. Se acerca al tamaño espe- pecificaciones de Zetasizer Nano para un tamaño
la viscosidad del medio. rado para esta molécula. Una predicción del peso de muestra y concentración excedió ampliamente
La cromatografía de exclusión por tamaño, molecular a partir del tamaño medido nos condu- a los demás instrumentos de DLS en el mercado,
SEC, separa los materiales sobre la base de su ce a 200 kDa, tal como se esperaba es un poco con un rango de tamaño de 0,6 nm a 6 μm y un
tamaño hidrodinámico y/o su afinidad selectiva. más grande que los 150 kDa nominales. Este au- rango de concentración de 0,1 ppm a 30% p/v.
El perfil de elución brinda conocimientos sobre mento se debe a la forma de Y de la molécula, esta Estas capacidades de alta sensibilidad también
la distribución, y puede interpretarse como una familia de proteínas no encaja perfectamente con son aplicables a las mediciones de flujo en tiempo
distribución de tamaño. Con la combinación de el modelo de familia de proteína globular. Una pro- real, y facilitan las mediciones de SEC absoluta y
la alta resolución de la cromatografía y la facili- teína globular compacta típica de 150kDa tendría otras mediciones HPLC. n
Figura 1: diámetro hidrodinámico (promedio z, nm, en azul) e intensidad Figura 2: distribución de tamaño eluido a partir de IgG4. En el análisis del
de dispersión de luz (kilos por segundo, en verde) versus volumen de perfil de elución se demostró que la mayoría por masa era monómero.
elución para IgG4, inyectada en la columna Superdex200
Diám. (nm) %Int. Ancho (nm) MW (kDa) Ancho (kDa) Com. (mL) Fin (mL) Diám. (nm) %Volumen Ancho (nm) MW (kDa) Ancho (kDa)
Pico 1: 11,60 78,6 0,7635 206 0,354 : 13,25 : 14,2 Pico 1: 11,46 95,8 0,8496 200 0,454
Pico 2: 15,89 7,2 1,163 430 0,947 : 11,51 : 12 Pico 2: 15,89 3,9 1,556 430 1,87
Pico 3: 38,54 4,1 2,011 3420 3,41 : 10,11 : 10,39 Pico 3: 35,46 0,3 3,881 3000 15,9
Intensidad (kcps)
Tamaño (d nm)
Volumen (mL)
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La importancia de la caracterización
de sistemas coloidales y la
administración de medicamentos
La administración exacta de medicamentos era insuficiente; además, los desarrollado- tres sistemas liposomales como una función
a sitios de acción específicos es un área muy res subestimaron masivamente el nivel de del pH, ahora sabemos que los liposomas
extensa y de actividad permanente dentro de sofisticación técnica requerido para com- “neutrales” tenían una carga altamente nega-
la tecnología. prender la operación del sistema in vivo e tiva en muchos casos, porque solamente se
Los beneficios de la administración de me- in vitro. necesitan de 1-2% de los lípidos ácidos para
dicamentos sofisticados son muchos; entre Es posible comenzar a entender estos sis- suministrar una carga de ~ -40 mV.
los objetivos mas atractivos podemos men- temas únicamente con la aplicación de técni- No resulta sorprendente que muchas de
cionar la menor cantidad de efectos colatera- cas modernas en caracterización coloidal. Los las primeras conclusiones con respecto a la
les, dosis más bajas y la capacidad de tratar liposomas son un ejemplo excelente de esto. relación entre carga de superficie y comporta-
condiciones que de otra manera serían intra- miento in Vitro presentaran conflictos o resul-
tables. Lo mismo sucede con la generación de n Administración de medicamentos taran inválidas.
una nueva propiedad intelectual cuya patente liposomales La caracterización del tamaño de los lipo-
original se venció. Los liposomas se forman al dispersar un somas también tuvo mucha importancia. Los
El término “sistemas de administración de fosfolípido en agua. Su tamaño puede variar liposomas formados a partir de técnicas de
medicamentos” encierra una amplia variedad desde unas pocas decenas de nanómetros a “agitación” a baja velocidad (o cizallamiento
de técnicas, entre las que se incluyen los ae- varios micrones, dependiendo de la forma en ligero) eran grandes y polidispersos; los que
rosoles para inhalación, las cápsulas de alta que fueron generados. Su superficie química se formaban a alta velocidad (o cizallamiento
tecnología que liberan la droga en partes es- está relacionada con los fosfolípidos utilizados alto) (por ejemplo con ultrasonido) podían lle-
pecíficas del cuerpo, dispositivos transdérmi- para producirlos. Una gran cantidad de los gar a ser muy pequeños, con un diámetro que
cos y reservorios oftálmicos. En este artículo primeros estudios realizados describían a los podía alcanzar los 20 nm.
veremos un resumen de una ruta diferente, liposomas como neutrales, ácidos o básicos. En consecuencia, el análisis sofisticado del
la de los sistemas inyectados, y en particular El liposoma de tipo neutral estaba hecho en tamaño de la partícula es de vital importancia;
aquellos en los cuales la droga se encuentra base a fosfatidilcolina; al de tipo ácido se le los sistemas más grandes pueden caracte-
en un dispositivo coloidal o de micropartícula. agregaban lípidos ácidos (por lo general fos- rizarse con difracción de luz o detección de
La idea de inyectar los medicamentos en una fatidilserina) y al tipo básico se le agregaba zona eléctrica, pero los sistemas más peque-
especie de “paquete” no es nueva; en 1960 estearilamina. ños necesitan técnicas de dispersión de luz di-
Paul Ehrlich acuñó el término “bala mágica” Por lo general, se partía del supuesto de námica. Una vez más, muchos de los primeros
para referirse a un dispositivo que llevaba las que sus cargas eran cero, negativa y positiva en investigar el tema trabajaron con la técni-
drogas directamente a un sitio específico (Ehr- respectivamente en un pH 7. Solamente con ca incorrecta o informaron que el tamaño se
lich, 1906). la aparición posterior de instrumentos capa- medía por “tamaño láser” y esto daba lugar a
Sin embargo, pasó mucho tiempo antes ces de medir el potencial Zeta (por ejemplo la muchas interpretaciones. Por supuesto, el ta-
de que se encontrara la primera tecnolo- serie Zetasizer) se pudo evaluar la verdadera maño es de gran importancia para determinar
gía coloidal potencialmente útil. Fue a tra- naturaleza de estos sistemas sobre la base de el comportamiento in vivo, los liposomas más
vés del descubrimiento de los liposomas una rutina. grandes estaban instalados en el lecho capilar
(Bangham, 1958), que eran estructuras La Imagen 1 muestra el potencial Zeta de del pulmón (con la urgencia repentina de pa-
vesiculares huecas compuestas de fosfo-
lípidos. Los farmacéuticos aprovecharon Imagen 1:
los liposomas para desarrollar una enorme
cantidad de literatura sobre formulaciones
liposomales de todas las drogas virtual-
mente imaginables. La mayor parte de este
material es de valor dudoso o está basado
en una terapéutica improbable. No es sor-
Potencial Zeta (mV)
PC + Estearilamina
prendente que muy pocas de estas formu-
PC
laciones se hayan convertido en productos
viables o que incluso ahora, más de 30 años PC + PS
después, los primeros productos liposoma-
les estén empezando a entrar al mercado.
En retrospectiva, tampoco sorprende que
muchos de estos proyectos hayan fraca-
sado. En muchos casos, las formulaciones
eran bastante ingenuas y su caracterización pH
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Septiembre de 2013
Volumen 53
Nº 139
Septiembre de 2013
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
Argentina
Tel: (54-11) 4373-0462 / 8900
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Nº 139
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Revista SAFYBI