El paracetamol es un analgésico que también posee propiedades antipiréticas (los antipiréticos

son agentes útiles para descender la temperatura corporal en caso de fiebre). El

paracetamol está considerado como un AINE, todos los aine son antipirético, analgésicos
y antiinflamatorios con excepción del paracetamol que no es antiinflamatorio

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

El paracetamol fue sintetizado en el año 1877 y fue ensayado por primera vez en 1893 por el
prestigioso Von Mering como analgésico, sin embargo pese a los datos positivos del fármaco como
analgésico, se pensó que dado que el paracetamol se obtenía del 4-aminofenol, podría ocasionar
fenómenos de metahemoglobinemia, no fue hasta 1949 más de medio siglo después que se volvió
a reintroducir como fármaco y su comercialización comenzó a principios de la década de los 50
pasando a denominarse acetaminofén en EEUU y paracetamol en prácticamente el resto del
mundo.

Durante la segunda mitad del siglo XX se establece una competencia entre el paracetamol y el
acido acetilsalicílico y otros AINEA dotados de propiedades antiinflamatorias, sin embargo, pese a
la carencia de actividad antiinflamatoria, fue ganando mercado y aceptación clínica debido a la
carencia de las acciones adversas de los AINE, especialmente las gastrointestinales y a la
asociación con la aparición de casos de síndrome de reye en niños

La síntesis del acetaminofén comprende tres etapas. En la primera etapa con una mezcla sulfonica,
se añade lentamente el fenol para poder nitrarlo y obtener los isómeros 4- nitrofenol y 2-
nitrofenol.

Ciertos grupos unidos a un anillo aromático pueden donar electrones a sus orbitales moleculares
deslocalizados. Un ejemplo muy particular es el que podemos observar en la reacción del ion
nitrato con el fenol. La sustitución del benceno es mucho más rápida cuando está presente un
sustituyente donante de electrones. Esto sucede debido a que un electrófilo es atraído a regiones
de alta densidad electrónica. Por lo tanto, para dar cuenta de la rápida reacción del fenol, la
densidad electrónica debe ser mayor en el anillo cuando está presente el sustituyente –OH
donante de electrones

El sustituyente –OH se un activante poderoso, y a la vez un dirigente orto y para en una sustitución
electrofílica aromática, los productos obtenidos serán el 2-nitrofenol y el 4- nitrofenol

La segunda parte de la síntesis consiste reducir el grupo nitro en presencia de borohidruro de

sodio. Los nitrocompuestos pueden reducirse Por hidrogenación catalítica

La reducción de un nitrocompuesto a amina procede suavemente cuando se agita una solución del
nitrocompuesto con níquel o platino [26]. La tercera parte consiste en la acetilación de una amina,
es una reacción de sustitución nucleofílica sobre carbono insaturado, siendo el nucleófilo la amina.
El mecanismo de la acetilación consiste en un ataque de la amina al carbono del carbonilo del
anhídrido acético, formando un intermediario tetraédrico, etapa determinante de la velocidad de
reacción
Se cree que el paracetamol aumenta el umbral del dolor inhibiendo la síntesis de prostaglandinas,
mediante el bloqueo de ciclooxigenasas en el Sistema Nervioso Central (específicamente la COX-
3). Sin embargo, el paracetamol no inhibe de forma significativa las ciclooxigenasas en los tejidos
periféricos.

El paracetamol que posee solo una ligera actividad sobre la COX-1 y la COX-2 pero es capaz de
conseguir una reducción de la síntesis de prostaglandinas en condiciones en las que haya escasa
concentración de peróxidos, como ocurre en el cerebro, aliviando el dolor y la fiebre. Esto explica
también porque no es activo en áreas inflamatorias en las cuales la concentración de peróxidos es
muy elevada. En el cerebro y medula espinal el paracetamol sufre una acetilación a p-aminofenol
y posteriormente, una conjugación con ácido araquidónico, sintetizando AM404. El paracetamol
actuaría como un profarmaco de un metabolito activo (AM404) que estimularía directamente los
receptores CB1 y V1.

Un profármaco es un medicamento o compuesto que, después de la administración, se

metaboliza en un activo farmacológico.
El paracetamol es metabolizado en el hígado por el sistema microsomial P-450, siendo eliminado
mayoritariamente glucuronoconjudado y sulfoconjugado por la orina.

En forma inalterada se elimina un 5% por la orina.

Una pequeña cantidad de paracetamol es desacetilaso a P-aminofenol y en menor proporción

sobre todo en sobredosificación puede producirse metabolitos hepatotoxicos. La mayoría de los
casos de hhepatotoxicidad descritos con paracetamol se deben a la sobredosis del fármaco. En el
hígado el paracetamol es metabolizado por el CITP450 originando N-acetil-para-
benzoquinoneimina (NAPBQ), la cual se conjuga con el aminoácido azufrado glutatión y es
eliminada por la orina. Si el incremento la NAPBQ es lo suficientemente importante como para
disminuir el glutatión en mas de un 70 -5 no podrá ser eliminada y se acumula en el hígado
produciendo necrosis hepatocelular, la sobredosis de paracetamol debe tratarse con el lavado
gástrico o la utilización de la N-acetilcisteina que facilita la regeneración del glutatión. (González,
2005)

La oxidación del paracetamol produce la formación del metabolito altamente reactivo N-acetil-p-
benzoquinoneimida (napqi) el NAPQI se combina rápidamente con glutatión (GSH) y con otros
compuestos que contiene tioles, formando conjugados no toxicos que son eliminados por orina,
cuando la formación del NAPQI sobrepasa la concentración de GSH el NAPQI libre se une a las
proteínas intracelulares del hepatocito y causa toxicidad

Este fármaco, durante décadas, ha presentado un reto para los investigadores básicos debido a
que su mecanismo de acción no había sido bien determinado sino hasta fechas recientes (Figura
3). Actualmente, se tiene conocimiento de que este medicamento es distinto a los AINEs. Se ha
observado que el paracetamol es desacetilado a nivel hepático para convertirse en para-amino-
fenol, el cual es conjugado con un ácido araquidónico mediante una hidrolasa de los ácidos grasos
(FAAH) para transformarse en un compuesto denominado AM-404 (N-araquinodil-fenol-amida).
La figura muestra el mecanismo de acción propuesto para el paracetamol. A) Se ha propuesto que
actúa sobre la ciclooxigenasa (COX); sin embargo, este mecanismo presenta varias limitaciones: 1)
La unión del paracetamol a la COX es débil; esto se debe a que el paracetamol compite por el sitio
de unión del ácido araquidónico (AA) (menor concentración de ácido araquidónico, mayor
afinidad; mayor concentración de ácido araquidónico, menor afinidad) y eso explica su pobre
efecto antiinfl amatorio. 2) Otras posibles interacciones del paracetamol con la COX es mediante la
unión de dos de sus metabolitos a la COX; los metabolitos involucrados son la N-acetil-para-
benzoquinona-imina (NAPQI) y el N-(4-hidroxi-fenil)-araquidonoiletanolamida (AM404). La NAPQI
proviene de la oxidación del paracetamol por el P450 y representa menos del 4% del metabolismo
del fármaco. El AM404 es derivado de la desacetilación del paracetamol y la conjugación del
metabolito resultante, este último con ácido araquidónico. La acción del AM404
predominantemente es sobre la recaptura de anandamida (un endocanabinoide). B) 6) La acción
del AM404: I) fuerza la actividad de la vía endocanabinoide, inhibiendo la recaptura y degradación
de la anandamida, activando a los receptores CB1, y II) es agonista de los receptores TRPV1, por lo
que su unión con éstos promueve su activación y modulación pronociceptiva. (Fernández, 2008)

Referencias
Fernández, P. L. (2008). Farmacología Básica y Clínica. Buenos Aires: Editorial Medica
Panamericana.

González, C. Á. (2005). Guía farmacológica de analgésicos. Madrid: Aran Ediciones, S. L.