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El Omeprazol, impresionante inhibidor de la bomba de protones.

Guadalupe Nallely Corts Lpez1,


Facultad de Ciencias Qumicas BUAP.

Resumen
La gastritis, el reflujo e incluso la lcera son padecimientos que son tratados
mediante inhibidores de modificadores de pH en el estmago y rganos
accesorios. El Omeprazol, es un frmaco encargado de inhibir a la bomba de
protones la cual es importante debido a que modifica el pH del estmago y altera
la secrecin gstrica. A partir de su descubrimiento en 1979, ste medicamento
ha tenido gran auge tanto en su eficacia, mecanismo de accin as como su
comportamiento en el organismo para evitar enfermedades que impliquen un
aumento en la acidez gstrica.

Introduccin
La gastritis es una inflamacin del revestimiento del estmago. Aunque el revestimiento del
estmago es bastante fuerte y puede resistir cidos fuertes, el beber demasiado alcohol,
comer alimentos picantes o fumar puede causar que el revestimiento se inflame y se irrite.
Puede durar slo por un corto tiempo (gastritis aguda). Tambin puede perdurar durante
meses o aos (gastritis crnica).
La acidez gstrica se identific como uno de los factores ms importantes que contribuyen
con la generacin de una lcera y otros trastornos relacionados, como la esofagitis por
reflujo.
Las clulas parietales, son responsables de la secrecin cida del estmago. Se
identificaron tres agentes que estimulan este efecto: la histamina, acetilcolina y gastrina,
sintetizada por las clulas G del antro gstrico. El tratamiento mdico se basa en el uso de
sustancias que neutralizan o inhiben la secrecin cida. Estas sustancias son los
antagonistas muscarnicos y los bloqueantes H2 (antiH2). Por tanto se desarrollaron los
bloqueantes de la bomba ATPasa de H+K+ (bomba de protones, BP).
La unin de la histamina a sus receptores se asocia con activacin de la adenilato ciclasa e
incremento del AMP cclico y calcio intracelulares. En forma opuesta, la acetilcolina o
gastrina generan un aumento del calcio intracelular sin modificacin en los niveles de AMP
cclico. Asimismo, estos dos ltimos compuestos inducen la liberacin de histamina por
clulas de la mucosa gstrica. De esta forma, la histamina actuara como el mediador final
de la secrecin cida del estmago. La Bomba de Protones se ubica en el borde apical de
las clulas parietales. Se trata de una bomba catinica electroneutra que cataliza el
intercambio entre un ion de potasio e hidrgeno. Para que la bomba funcione es necesaria
la presencia de K+ luminal,. Su accin se asocia con el transporte neto de H+ y de Cl- hacia
los canalculos de las clulas parietales y seguidamente en la luz del estmago. Algo muy
importante es que la Bomba de Protones est expuesta, en su sector luminal, a un pH de 1 o
inferior. Por lo tanto, esta bomba es el blanco ideal para la accin de preparados con
actividad bloqueante.
Desarrollo.

Qu es el Omeprazol?
El omeprazol es una mezcla racmica de dos enantimeros activos, es un frmaco que
reduce la secrecin de cido gstrico a travs de un mecanismo altamente selectivo. Es un
inhibidor especfico de la bomba de protones en la clula parietal gstrica. Acta
rpidamente y produce un control mediante la inhibicin reversible de la secrecin cida
del estmago.
Desde la investigacin inicial de Hssle comenz con la bsqueda de un antisecretor
gstrico y en 1966 surgieron, progresivamente, diversos compuestos: el CMN 131, H
116/18, H 77/67.
Usando el mdelo de la fstula crnica en perros, comprob como un antivrico era un anti
secreto auqnue hepatotxico.Se comenzaron a realizar cambios entre las molculas y asi se
lleg al H83/69, llamado timoprazol. Estos poseen una estructura qumicamente
relacionada con la de la lidocana (anillo piridnico). Sin embargo, en 1979 se desarroll el
compuesto H168/68, u omeprazol, con un anillo benzoimidazlico.
El frmaco parece ser el preparado ideal en relacin con su potencia, estabilidad qumica y
posibilidad de sntesis. La modificacin qumica ms importante parece estar en la
introduccin de dos grupos metilo en el anillo piridnico y de un grupo metoxi, fuera de
este anillo. Estas caractersticas se asocian con una reduccin significativa del efecto
liberador de electrones y con disminucin de la constante de disociacin cida.
QUMICA DEL OMEPRAZOL.

Figura 1.1 Molcula de Omeprazol.

La molcula de Omeprazol se compone de tres partes necesarias para su actividad


biolgica, un anillo piridnico sustituido, un anillo de benzimidazol sustituido y una cadena
de sulfxido de conexin. Es lipoflico y penetra con facilidad las membranas. Es una base
dbil, debido al anillo piridnico, lo que le confiere afinidad por los medios cidos.
Su estabilidad depende del pH con una vida media de degradacin de 10 meses a un pH de
11 y de 2 minutos con un pH de 2.Debido a ello la forma oral se presenta en forma de
cpsula de gelatina dura con grnulos de recubrimiento entrico, que liberan el frmaco
cuando se alcanza un pH de 6 a nivel intestinal.
ETAPA PRECLNICA
Pruebas de estabilidad a diferentes valores de pH

El omeprazol puede aceptar un protn en el nitrgeno del anillo piridnico pKa de 4.0, o
bien, se puede liberar un protn del grupo NH del benzomidazol, con un pKa de 8.7. Con
valores de pH por debajo del pKa 4.0 los compuestos estn fundamentalmente cargados
con protones en el anillo piridnico. Con pH por encima del pKa 8.7 estn exentos de
protones en el anillo benzoimidazol. Con pH intermedios entre los dos pKa predomina la
forma neutra que es la nica forma reactiva.
La sustitucin, en el anillo benzoimidazol, da lugar a dos tautmeros distintos, dependiendo
de cul de los dos nitrgenos se carga con el protn. En solucin, estos tautmeros
rpidamente se interconvierten y predominar la forma con mayor pKa.
FARMACOCINTICA.
Absorcin y distribucin: El omeprazol es lbil en presencia de pH cido. La absorcin
tiene lugar en el intestino delgado completndose, usualmente, a las 3-6 horas. La
biodisponibilidad sistmica de una dosis oral, es, aproximadamente, del 35%,
incrementndose hasta, aproximadamente, el 60% despus de la administracin repetida
una vez al da.
El volumen de distribucin aparente en sujetos sanos es, aproximadamente, 0,3 l/kg,
observndose tambin un valor similar en pacientes con insuficiencia renal. En ancianos y
en pacientes con insuficiencia heptica, el volumen de distribucin es ligeramente menor.
La ingestin concomitante de comida no influye en la biodisponibilidad. La unin a las
protenas plasmticas es alrededor del 95%.
Metabolismo y eliminacin: La vida media de eliminacin en plasma del omeprazol es
habitualmente inferior a una hora y no se producen cambios en la vida media durante el
tratamiento prolongado.
El omeprazol es metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP),
principalmente en el hgado. La mayor parte de su metabolismo depende del isoenzima
especfico CYP2C19 (S-mefenitona hidroxilasa) expresado polimrficamente, responsable
de la formacin de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma. No se han
encontrado metabolitos con efecto sobre la secrecin cida gstrica.
Alrededor del 80% de una dosis administrada por va oral se excreta como metabolitos en
orina y el resto en las heces procedentes principalmente de la secrecin biliar.
FARMACODINAMIA
En animales, los estudios autorradiogrficos realizados con omeprazol marcado con H3
permitieron comprobar una distribucin inicial del preparado en la mayora de los rganos
y en sangre, luego de su administracin intravenosa. Sin embargo, luego de 16 horas de su
inyeccin, la droga se confin a la mucosa gstrica. La marcacin se limit a las clulas
parietales. Estos experimentos demostraron que el omeprazol se localiz exclusivamente en
regiones ricas en Bomba de Protones.
Los estudios de separacin con electroforesis en gel de poliacrilamida indicaron, que la
radiomarcacin se limitaba a la fraccin de 92 kD en el homogeneizado crudo de mucosa
gstrica, zona peptdica correspondiente a la Bomba de Protones.
Se demostr con claridad, que el omeprazol administrado a animales marcaba
selectivamente la BP de la mucosa oxntica.

En los primeros estudios, la droga fue administrada a ratas en dosis submximas. Este
tratamiento se asoci con una inhibicin de la secrecin cida y de la actividad de la BP en
forma dosis dependiente. En dosis de 40 mol/kg el omeprazol inhibi por completo la
secrecin cida. Los experimentos, a su vez, permitieron confirmar que el frmaco inhibe
la actividad de la BP.
El frmaco es capaz de inhibir la respuesta cida frente a todos los agonistas, mientras que
los antiH2 solo bloquean la secrecin cida estimulada por histamina.
Como ya se mencion, el omeprazol se caracteriza por ser una base dbil (pKa= 4). Esto
ocurre a causa de que a pH fisiolgico, la droga se presenta fundamentalmente como una
base neutra. La misma alcanza las clulas parietales desde la sangre y difunde en los
canalculos secretorios de estas clulas. Debido a que el pH prevalente en este sitio es
inferior a 1, el omeprazol se protona. Esta forma cargada tiene una permeabilidad limitada.
Por lo tanto, es retenida en el compartimiento cido de la clula parietal con un
enriquecimiento de la droga en los canalculos cidos. Mediante dicho mecanismo el
frmaco acta principalmente como una prodroga para el principio activo generado en las
proximidades de la BP. El ndice de conversin del omeprazol, es altamente dependiente
del pH de la clula parietal. Los estudios in vivo indicaron que es ms eficaz cuando se lo
administra durante la estimulacin de la secrecin cida. En forma similar, su actividad
disminuye gradualmente cuando las clulas parietales estn en estado basal o inhibidas por
cimetidina o somatostatina en el momento de la administracin del omeprazol.
La unin del inhibidor generado por el frmaco tiene lugar en el sector luminal de la BP. El
inhibidor activo reacciona rpidamente con grupos mercapto en el lado luminal de la
enzima blanco, dando lugar a la formacin de un complejo unido de manera covalente al
receptor. El inhibidor acoplado puede ser desplazado por el agregado de b mercaptoetanol,
lo cual indicara que el derivado de la droga y la BP se unen por un puente disulfuro. El
inhibidor activo, en su forma de catin permanente, no puede volver a penetrar fcilmente
la membrana secretoria.
ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES.
La droga fue investigada en humanos, perros y ratas. En el perro, el frmaco inhibe la
secrecin cida inducida por histamina, pentagastrina y urecolina. En el hombre se
comprob que la droga es capaz de inhibir la respuesta secretoria a la alimentacin,
histamina, pentagastrina y betazol. Se vio, adems, que el omeprazol reduce eficazmente la
acidez intragstrica de 24 horas en pacientes con lcera pptica.
De manera opuesta a los antiH2 y los agentes anticolinrgicos, el omeprazol tiene un efecto
antisecretorio de larga duracin, aproximadamente de 4 a 5 das despus de una dosis
inicial que bloquea por completo la secrecin cida. Despus de finalizado el tratamiento,
la secrecin vuelve a valores normales con igual intervalo.. Este efecto se comprob en
pacientes con sndrome de ZE, tumor productor de gastrina, en quienes 60 mg de
omeprazol bloquean la secrecin cida durante largos perodos. La concentracin
plasmtica pico se logra a los 30 minutos y la vida media en plasma es de 40 a 60 minutos.
Sin embargo, el efecto antisecretorio mximo se observa casi una hora despus de haber
sido administrado, lo cual demuestra la falta de correlacin entre la concentracin
plasmtica y el efecto inhibitorio.

TOXICIDAD.
La toxicidad aguda del omeprazol luego de la administracin oral en roedores es baja. La
dosis letal 50 es superior a los 4g/kg. El omeprazol fue bien tolerado en estudios a largo
plazo con dosis de hasta 400 mol/kg/da orales, en perros y de 1 200 mol/kg/da orales
en ratas. No se observ efecto teratognico ni toxicidad fetal. Tampoco se registr efecto
mutagnico en estudios in vitro e in vivo.
La inhibicin de la secrecin cida se acompaa de hipergastrinemia. Los estudios en
perros y ratas demostraron que la administracin prolongada de omeprazol se acompaaba
de hipertrofia de la mucosa oxntica por el efecto trfico de la gastrina. Esta hormona
tambin regula la funcin y proliferacin de las clulas enterocromafines. Los estudios a
dos aos, en ratas, demostraron el desarrollo de carcinoides de estas clulas en algunos de
los animales tratados. Sin embargo, estos tumores ocurren independientemente del
mecanismo inhibidor de la secrecin cida.
Los experimentos en perros y ratas indicaron, tambin, que la hipergastrinemia revierte
rpidamente una vez que se interrumpe el tratamiento. La hiperplasia de las clulas
enterocromafines en ratas es, a su vez, totalmente reversible.
Los tratamientos cortos no se asociaron con aumento significativo de estas ltimas clulas
y tampoco con cambios en la mucosa oxntica. En pacientes tratados entre 1 y 4 aos con
omeprazol no se registr ninguna alteracin anatomopatolgica. En sujetos con sndrome
de ZE tratados hasta 4 aos, no se observ aumento de las clulas enterocromafines. Esto
indicara, segn los especialistas, que la hipergastrinemia moderada, asociada con dosis
antiulcerosas durante perodos cortos, no presenta riesgo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La absorcin de algunos frmacos puede verse alterada debido a la acidez intragstrica
reducida. Por ello, cabe esperar que la absorcin de ketoconazol disminuya durante el
tratamiento con omeprazol, al igual que ocurre durante el tratamiento con otros inhibidores
de la secrecin cida o anticidos. Otros frmacos cuya absorcin puede quedar afectada
por el cambio de la acidez gstrica son la ampicilina administrada en forma es ester, el
itrazonazol y las sales de hierro.
No se han observado interacciones con alimentos ni con anticidos administrados de forma
concomitante.
El omeprazol, igual que otros antisecretores gstricos potentes, puede reducir la absorcin
oral de vitaminas B12 (cobalaminas). Aunque no es previsible que esta interaccin
provoque estados carenciales de cobalaminas, deber tenerse en cuenta esta contingencia
especialmente en pacientes con bajos niveles basales de cobalaminas, sugirindose la
administracin parenteral de vitamina B12 en estos casos.
CONTRAINDICACIONES
Cuando haya sospecha de lcera gstrica, deber descartarse la posibilidad de un proceso
maligno ya que el tratamiento con omeprazol puede aliviar los sntomas y retrasar su
diagnstico. El omeprazol se administrar con precaucin a pacientes con insuficiencia
heptica ya que puede prolongarse el aclaramiento del frmaco.

La respuesta sintomtica al omeprazol no excluye la presencia de cncer gstrico. Adems,


al reducir la acidez aumenta el nmero de bacterias en los jugos gstricos y por lo tanto la
cantidad de productos carcinognicos producidos por dichas bacterias.
Recientemente se ha demostrado que el omeprazol puede reducir la absorcin de la
vitamina B12, produciendo un dficit de esta vitamina.
El omeprazol no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia, a menos que su
utilizacin se considere indispensable. La administracin a mujeres de dosis de hasta 80 mg
en 24 horas durante el parto no ha revelado ninguna reaccin adversa del omeprazol sobre
el recin nacido.
REACCIONES ADVERSAS
El omeprazol es bien tolerado y las reacciones son generalmente leves y reversibles. Se han
registrado los siguientes efectos secundarios, si bien en la gran mayora de los casos no se
ha podido establecer una relacin causal con el tratamiento con omeprazol:
Dermatolgicos. Raramente: erupciones y/o prurito. En casos aislados: fotosensibilidad,
eritema multiforme, alopecia.
Musculoesquelticos. En casos aislados: artralgias, debilidad muscular y mialgia. Sistema
nervioso central y perifrico. Cefaleas. Raramente: mareos, parestesia, somnolencia,
insomnio y vrtigo..
Gastrointestinales. Diarrea, estreimiento, dolor abdominal, nuseas/vmitos y flatulencia.
En casos aislados: sequedad de boca, estomatitis y candidiasis gastrointestinal.
Hepticos. Raramente: aumento de los enzimas hepticos. En casos aislados: encefalopata
en pacientes con enfermedad heptica severa preexistente, hepatitis con o sin ictericia,
insuficiencia heptica.
Endocrinos. En casos aislados: ginecomastia.
Hematolgicos. En casos aislados: leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis y
pancitopenia.
Resultados y discusin.
Conforme a lo anterior, es un hecho que las pruebas preclnicas asociadas en primera
instancia a animales y posteriormente en una segunda a fase a seres humanos han tenido
eficacia en la forma de actuar del frmaco Omeprazol inhibiendo a la bomba de protones,
adems de inhibir la respuesta secretoria a la alimentacin, histamina, pentagastrina y
betazol e inclusive en dosis de 40 mol/kg el Omeprazol inhibe por completo la secrecin
cida.
Conclusin
El Omeprazol es un medicamento que ya se encuentra disponible en el mercado y esto es
debido a a su amplio potencial para el tratamiento de la acidez, el reflujo e incluso mediar
el comportamiento de una lcera gstrica, debido a su alto potencial para inhibir a la
bomba de protones adems de otros receptores farmacolgicos que potencian la acidez del
estmago. Es importante mencionar que su efecto a una dosis determinada, adems de las
poca inhibicin de su afecto por alimentos u otro medicamento logra inhibir la secrecin
gstrica y su vida media en el organismo lo hacen el medicamento de eleccin para tratar la
gastritis.

Bibliografa

(2006)Diaz, F. Evaluacin del tratamiento agudo en la lcera duodenal.


Recuperado
en
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