Penicilina

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Penicilina
Penicillin core.svg
Benzylpenicillin-3D-balls.png
Nombre (IUPAC) sistem�tico
�cido 4-tio-1-azabiciclo (3.2.0) heptano-2-carbox�lico, 3,3-dimetil-7-oxo-6-
((fenilacetil) amino)- (2S-(2alfa, 5alfa, 6beta))
Identificadores
N�mero CAS 61-33-6
C�digo ATC J01CE01
PubChem 5904
DrugBank DB01053
ChEBI 18208
Datos qu�micos
F�rmula C16H18N2O4S
Peso mol. 334,4 - 356,34 g/mol
Datos f�sicos
Densidad 1,41 g/cm�
P. de ebullici�n 97 �C (207 �F)
Solubilidad en agua 0,285 mg/mL (20 �C)
Farmacocin�tica
Biodisponibilidad 60-75 % (humanos);
30 % (animales)
Uni�n proteica 50-80 %, principalmente alb�mina
Metabolismo hep�tico
Vida media 30 min-56 h
Excreci�n renal
Datos cl�nicos
Cat. embarazo Los estudios en animales no han demostrado efectos adversos sobre
el feto, pero no hay estudios cl�nicos adecuados y bien controlados hechos en
embarazadas. Puede emplearse con vigilancia m�dica. (EUA)
V�as de adm. intravenosa, intramuscular, oral
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Las penicilinas son antibi�ticos del grupo de los betalact�micos empleados en el

tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayor�a de las
penicilinas son derivados del �cido 6-aminopenicil�nico, difiriendo entre s� seg�n
la sustituci�n en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o
bencilpenicilina fue el primer antibi�tico empleado ampliamente en medicina; su
descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien obtuvo el
Premio Nobel en Fisiolog�a o Medicina en 1945 junto con los cient�ficos Ernst Boris
Chain y Howard Walter Florey, creadores de un m�todo para producir el f�rmaco en
masa. Tambi�n se reconoce a Clodomiro Picado Twight, cient�fico nicarag�ense-
costarricense, como uno de los precursores de su descubrimiento, la cual utiliz�
para tratar pacientes poco antes del descubrimiento formal por parte de Fleming.

No se conoce por completo el mecanismo de acci�n de las penicilinas, si bien su

analog�a a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral pept�dica
de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su car�cter bactericida deriva de
su intervenci�n como inhibidor del proceso de transpeptidaci�n durante la s�ntesis
de aquel. De este modo, la penicilina act�a debilitando la pared bacteriana y
favoreciendo la lisis osm�tica de la bacteria durante el proceso de
multiplicaci�n.1?

Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del g�nero
Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado,
la penicilina G. No obstante, debido a la aparici�n de resistencias, se han
desarrollado otras familias siguiendo b�sicamente dos estrategias: la adici�n de
precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo
que se traduce en la producci�n de penicilinas biosint�ticas; y la modificaci�n
qu�mica de la penicilina obtenida por la fermentaci�n biotecnol�gica, lo que da
lugar a las penicilinas semisint�ticas.2?

Las penicilinas difieren entre s� seg�n su espectro de acci�n. Por ejemplo, la

bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y
estafilococos, y Gram negativas, como gonococos y meningococos, pero debe
administrarse por v�a parenteral debido a su sensibilidad al pH �cido del est�mago.
La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse
por v�a oral. La ampicilina, adem�s de mantener esta resistencia, es eficaz contra
otras bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1?

Si bien las penicilinas son los antibi�ticos menos t�xicos, pueden causar alergias
graves, ocasionalmente. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben
tratamientos con betalact�micos las desarrollan.3? Puesto que un shock anafil�ctico
puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar
el tratamiento.

Adem�s de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo ant�doto

contra los efectos del envenenamiento por a-amanitina, uno de los amino�cidos
t�xicos de los hongos del g�nero Amanita.4?
�ndice

1 Historia de la penicilina
1.1 Alexander Fleming
1.2 Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento
1.3 Desarrollo de la producci�n industrial y otras penicilinas
1.4 Penicilinas sint�ticas
2 Estructura qu�mica
2.1 Propiedades
2.2 Al�rgenos
3 Clasificaci�n
3.1 Penicilinas naturales y biosint�ticas
3.1.1 Bencilpenicilina o penicilina G
3.1.2 Fenoximetilpenicilina o penicilina V
3.2 Penicilinas semisint�ticas
3.2.1 Resistentes a �-lactamasas
3.2.2 Aminopenicilinas
3.2.3 Antipseudom�nicas
3.2.4 Amidinopenicilinas
3.2.5 Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
4 Mecanismo de acci�n
5 Uso en cl�nica
5.1 Aplicaci�n veterinaria
5.2 Implicaciones cl�nicas
6 Farmacolog�a
6.1 Unidades
6.2 Reacciones adversas
6.2.1 Alergia a la penicilina
6.2.2 Interacciones medicamentosas
6.3 Resistencia a la penicilina
7 Producci�n biotecnol�gica
7.1 Bios�ntesis y semis�ntesis
7.2 Regulaci�n de la s�ntesis
8 V�ase tambi�n
9 Notas
 10 Referencias
11 Enlaces externos

Historia de la penicilina
V�ase tambi�n: Anexo:Descubrimiento de la penicilina

Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la

penicilina, muchas �pocas y culturas diferentes llegaron mediante la observaci�n y
la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se
han descubierto precedentes en la Grecia e India antiguas, y en los ej�rcitos de
Ceil�n del siglo ii. Ha estado tambi�n presente en las culturas tradicionales de
regiones tan distintas y distantes como Serbia, Rusia o China, as� como en los
nativos de Norteam�rica.5?6? Se sol�a aplicar alimentos florecidos o tierra del
suelo que contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo viii por lo
menos, los m�dicos �rabes curaban infecciones untando las heridas con una pasta
blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de
carga. A lo largo del siglo xvii algunos farmac�logos y herboristas ingleses, como
John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de
farmacia.N 1?
Hospital St. Mary de Londres, en cuya famosa ala Clarence estaba situada el
departamento de inoculaci�n de Almroth Wright y Alexander Fleming donde tuvo lugar
el descubrimiento de la penicilina.7?8?

A finales del siglo xix, Henle (uno de los grandes cient�ficos de la llamada
�generaci�n intermedia�) suscita en su disc�pulo Robert Koch, en la Universidad de
Gotinga, el inter�s por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le
llevar�a a investigar a los microorganismos como agentes causales de las
enfermedades. Esto le conducir�a en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el
agente causal espec�fico del carbunco, en la l�nea de la teor�a microbiana de la
enfermedad, y a enunciar sus c�lebres postulados.9? M�s tarde, Paul Ehrlich, que
trabaj� con Koch en Berl�n, desarroll� el concepto de Magische Kugel o bala m�gica,
denominando as� a aquellos componentes qu�micos que pudieran eliminar
selectivamente a los g�rmenes. Finalmente, en 1909 consigui� sintetizar un
compuesto, el n.� 606, m�s tarde conocido como salvars�n, que se mostr� eficaz
contra la s�filis.10? Este descubrimiento influy� posteriormente en Alexander
Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado
y apodado como �recluta 606�.11?

Al mismo tiempo o poco despu�s, conocido el hecho de que las bacterias pod�an
provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como
in vitro, de que los mohos ejerc�an una acci�n bactericida. Por solo citar algunos
nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph
Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl
Garr�, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.

En marzo de 2000, m�dicos del Hospital San Juan de Dios de San Jos� (Costa Rica)
publicaron los escritos del cient�fico y m�dico costarricense Clodomiro Clorito
Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquiri�
Picado entre 1915 y 1927 acerca de la acci�n inhibitoria de los hongos del g�nero
Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias
causantes de una serie de infecciones humanas).12? Aparentemente, Clorito Picado
report� su descubrimiento a la Academia de Ciencias de Par�s, pero no lo patent�, a
pesar de que su investigaci�n hab�a sido iniciada unos pocos a�os antes que la de
Fleming.13?14?
Alexander Fleming
Art�culo principal: Alexander Fleming
Fotograf�a de Alexander Fleming, descubridor de la penicilina, en su laboratorio

El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo �ic�nico� de

c�mo procede el m�todo cient�fico a trav�s de la observaci�n, y de la habilidad
singular de Alexander Fleming interpretando un fen�meno casual.15? El propio
Fleming abona esta versi�n en su conferencia de recepci�n del Premio Nobel.16? Sin
embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar
m�ritos, est� distorsionada por mitos, la necesidad de propaganda en la Segunda
Guerra Mundial y tambi�n una cierta lucha por el prestigio de instituciones con
influencias sobre �reas del poder y la prensa.17?18?19? George Wong, al considerar
la versi�n de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:20?

Conoc�a a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran

n�mero es ya por s� solo indicador de que exist�a toda una corriente que
investigaba en el campo con mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo
admite en su conferencia de Nobel.16?
Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de
guerra europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infecci�n en las
heridas, ensay� con salvars�n, descubri� la lisozima constatando que no afectaba a
ninguno de los organismos problem�ticos de la penicilina, y ello aun en contra de
la l�nea marcada por su jefe, Almroth Wright, m�s interesado en la inmunizaci�n.
Compara en su primer trabajo el espectro de acci�n de la penicilina y la lisozima.

El descubrimiento de la penicilina seg�n Fleming ocurri� en la ma�ana del viernes

28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de
Staphylococcus aureus en el s�tano del laboratorio del Hospital St. Mary en
Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del Imperial College.21?22? Tras
regresar de un mes de vacaciones, observ� que muchos cultivos estaban contaminados
y los tir� a una bandeja de lysol. Afortunadamente, recibi� una visita de un
antiguo compa�ero y, al ense�arle lo que estaba haciendo con alguna de las placas
que a�n no hab�an sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del
hongo contaminante, se hab�a creado un halo de transparencia, lo que indicaba
destrucci�n celular. La observaci�n inmediata es que se trataba de una sustancia
difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisl� y cultiv� el hongo en
una placa en la que dispon�a radialmente varios microorganismos comprobando cu�les
eran sensibles. La identificaci�n del esp�cimen como Penicillium notatum la realiz�
Charles Thom. Public� su descubrimiento sin que recibiera demasiada atenci�n y,
seg�n los compa�eros de Fleming, tampoco �l mismo se dio cuenta en un inicio del
potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja
estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de c�lulas que inyect� a
conejos, comprobando as� que carec�a de toxicidad. Tambi�n apreci� su utilidad para
aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.20?23?24?
Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento
Aspecto al microscopio �ptico de las hifas y conidi�foros de Penicillium, hongo del
cual se aisl� la penicilina.

Debido a su car�cter t�mido, Fleming no consegu�a transmitir entusiasmo sobre su

descubrimiento, aunque continu� durante mucho tiempo trabajando en �l, hasta 1934
en que lo abandon� para dedicarse a las sulfamidas.20? La primera demostraci�n de
que la penicilina era �til para la medicina la llev� a cabo en 1930 el pat�logo
ingl�s Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intent� tratar la
sicosis, pero sin �xito, probablemente porque el medicamento no era administrado
con suficiente profundidad. Sin embargo, logr� tener �xito aplicando el filtrado en
neonatos para el tratamiento de la oftalm�a neonatal, logrando su primera cura el
25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres beb�s.25? Aunque estos resultados no
fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compa�ero de Paine
en la Universidad de Sheffield.

Entre 1928 y 1938, Florey se interes� en primer lugar por la lisozima, y

posteriormente por el segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de este
�ltimo, que casi no contaba con plantilla, form� un gran equipo con personalidades
de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 colaboradores
entre investigadores y t�cnicos con gran cantidad de medios en la escuela de
patolog�a Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente, seg�n Florey, no por su
potencial farmac�utico, sino por un puro inter�s cient�fico. Su capacidad de
procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales.20?

La purificaci�n de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioqu�mico

Heatley, utilizando grandes vol�menes de filtrado mediante un sistema a
contracorriente y extracci�n por amil acetato. Edward Abraham termin� de eliminar
el resto de impurezas por cromatograf�a en columna de al�mina. Posteriormente se
prob� la sustancia en ratones infectados con Streptococcus. El primer ser humano
tratado con penicilina purificada fue el agente de polic�a Albert Alexander en el
Hospital John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleci� porque no
se le pudo administrar suficiente f�rmaco.26? Las primeras compa��as en interesarse
por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.[cita requerida]
Desarrollo de la producci�n industrial y otras penicilinas
Galp�n de fermentaci�n, similar a los calderos donde se prepar� por primera vez la
producci�n masiva de penicilina sumergida, en Illinois, Estados Unidos.

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la

producci�n industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros econ�micos debido
al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los cient�ficos brit�nicos buscaron ayuda
en los Estados Unidos, espec�ficamente en los laboratorios de Peoria, Illinois
donde sus cient�ficos estaban trabajando en m�todos de fermentaci�n para acelerar
el crecimiento de cultivos de hongos.27? El 9 de julio de 1941 Florey y Heatley
partieron de la Universidad de Oxford con una peque�a cantidad de penicilina hacia
los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de ma�z
fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostr� poder hacer
crecer r�pidamente grandes cantidades de penicilina en comparaci�n con los antiguos
m�todos de crecimiento sobre superficies planas.28? La cepa de Penicillium que tuvo
el mejor rendimiento no fue la importada por los cient�ficos brit�nicos sino una
cepa que crec�a sobre un mel�n en uno de los mercados de Peoria, mejorando la
cantidad de producci�n en las condiciones inmersas de la nueva t�cnica del
laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por
mililitro de cultivo.29?

El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio

en Peoria, lograron mejorar 10 veces la producci�n de penicilina. Con el aumento de
la cantidad de penicilina tambi�n baj� el costo de una dosis. Desde el precio
incalculable en 1940, el precio de la penicilina baj� a US$20 por dosis en julio de
1943 y m�s a�n a $0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia, los laboratorios en
Gran Breta�a en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designados como Monumento Qu�mico
Hist�rico Internacional (International Historic Chemical Landmark).30?31?
Penicilinas sint�ticas

Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la

bencilpenicilina o penicilina G, la �nica que se usa cl�nicamente. A ella se
asociaron la proca�na y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo,
obteni�ndose las respectivas suspensiones de penicilina G + proca�na y penicilina G
benzatina, que solo se pueden administrar por v�a intramuscular.

M�s tarde, se modific� la mol�cula de penicilina G para elaborar penicilinas

sint�ticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por v�a oral al
resistir la hidr�lisis �cida del est�mago. Sin embargo, el relativamente estrecho
espectro de acci�n de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran
derivados con acci�n sobre una m�s amplia gama de agentes infecciosos. El primer
paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a pat�genos Gram positivos
y Gram negativos, que adem�s result� considerablemente econ�mica de adquirir. Otro
avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras
de �-lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen m�ltiples derivados
sint�ticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se
administran por v�a oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en
general para autotratamiento de infecciones leves v�ricas que no precisan terapia
antibi�tica. Esta situaci�n ha provocado un alto porcentaje de resistencia
bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los
betalact�micos en algunas infecciones graves.

Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde

1950, en que comenzaron a a�adirse como aditivos en el pienso, debido a su
efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones cl�nicas,
as� como el incremento de la tasa de engorde.32? De hecho, la amoxicilina fue
descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.33? Se ha sugerido la
relaci�n entre este uso y la selecci�n de cepas resistentes con capacidad de
infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibi�ticos se aplican en ambos
campos, la mayor�a de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal
uso en medicina.34?
Estructura qu�mica
Estructura molecular del n�cleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-
aminopenicil�nico consistente en un anillo �-lact�mico (a la izquierda, con un N) y
otro tiazolid�nico (a la derecha, con un S).

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qu�micos con una estructura
qu�mica peculiar que le confiere una actividad caracter�stica contra un grupo
determinado de bacterias.17? A pesar de que existen diferentes variantes, la
estructura qu�mica esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot
Hodgkin entre 1942 y 1945.35? La mayor�a de las penicilinas poseen como n�cleo
qu�mico el anillo 6-aminopenicil�nico y difieren entre s� seg�n la cadena lateral
anclada a su grupo amino. Este n�cleo 6-aminopenicil�nico o n�cleo penam consta, a
su vez, de un anillo tiazolid�nico (un anillo aminofen�lico de los tiazoles)
enlazado a un anillo �-lact�mico;36? este �ltimo, aparentemente esencial para la
actividad antimicrobiana del compuesto,37? es hidrolizado mediante penicilinasas
(enzimas tipo �-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1?

Adem�s del nitr�geno y el azufre del anillo tiazolid�nico y �-lact�mico, la

penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

Un grupo carboxilo en la posici�n 2.

Un radical 2-metil en la posici�n 3.
Un grupo amino en la posici�n 6, con distintos derivados del grupo acilo como
posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas caracter�sticas de
las diferentes penicilinas.

En la mol�cula hay tres carbonos asim�tricos:

El carbono C2, que tiene una configuraci�n absoluta S (sentido contrario a las
agujas del reloj).
Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuraci�n absoluta R, presentando cada
uno de sus hidr�genos isomer�a cis entre ellos.

Propiedades

La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua,

soluciones salinas y dextrosas isot�nicas. El radical R, es el responsable de la
sensibilidad a la hidr�lisis por parte de las �-lactamasas, del enlace a prote�nas
transportadoras y del v�nculo con las prote�nas bacterianas PBP que transportan a
la penicilina dentro de la c�lula.38? Adem�s, se le asocia a la penicilina un
dip�ptido ciste�na-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por
la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y
que permite la s�ntesis del peptidoglucano.
Existe una analog�a estructural entre la penicilina y el dip�ptido D-alanil-D-
alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la
formaci�n de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidaci�n).
El nucle�filo O(-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los
�-lact�micos, como la penicilina, por esa analog�a a su sustrato D-Ala-D-Ala, el
dip�ptido antes mencionado. De esa manera, uni�ndose covalentemente a los residuos
de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la
penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.38?
Al�rgenos

Los metabolitos que derivan de la mol�cula intacta de penicilina act�an como

haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a trav�s de su uni�n de tipo
covalente, con las prote�nas end�genas en el cuerpo, preferentemente por ataques a
los grupos amino de la lisina de estas prote�nas transportadoras, pudiendo inducir
as� una reacci�n de hipersensibilidad.37?39? El intermediario antig�nico de las
penicilinas es el �cido peniciloil que se forma al abrirse el anillo �-lact�mico.
El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho �cido,
conjugado con un transportador proteico inmunog�nico es uno de los agentes m�s
usados en las pruebas cut�neas para determinar si un paciente es al�rgico a la
penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato
y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden tambi�n
encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administraci�n
comercial, que pueden inducir una reacci�n de hipersensibilidad.37?
Clasificaci�n
Clasificaci�n de las Penicilinas40? Naturales Resistentes
al �cido Antiestafiloc�cicas Gram negativas
Penicilina G
(bencil) Penicilina V Meticilina

Isoxazolilopenicilinas:

Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina
Oxacilina

Temocilina
Penicilina G
Proca�na Feneticilina Nafcilina
Penicilina G
benzatina Propicilina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas
Amoxicilina

Ampicilina:

Becampicilina
Metampicilina
Pivampicilina
Talampicilina

Ticarcilina

Carbenicilina:

Carfecilina
Carindacilina
 Mecilinam
Hetacilina Apalcilina Pivmecilinam
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina
Penicillin-nucleus-3D-balls.png Benzylpenicillin-3D-balls.png Amoxicillin-
3D-balls.png Flucloxacillin-3D-balls.png 6-aminopenicillanic-acid-3D-
balls.png

N�cleo com�n

Bencilpenicilina

Amoxicilina

Flucloxacilina

Una aminopenicilina

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisint�ticas, y en cada

uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo g�strico y por lo
tanto se pueden administrar por v�a oral, por ejemplo, la penicilina V, la
dicloxacilina y la amoxicilina.

El t�rmino penicilina se usa a menudo, en sentido gen�rico, para cualquiera de las

variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina.
Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram
negativos y organismos anaerobios que no producen �-lactamasa. Sin embargo,
presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles
a la hidr�lisis por �-lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y
an�logo del amino�cido ciste�na, es efectivo para el alivio de la artritis
reumatoide reduciendo la velocidad de aparici�n de nuevos da�os a articulaciones,
aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.41? Tambi�n existen en el
mercado penicilinas sint�ticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la
piperacilina.
Penicilinas naturales y biosint�ticas

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervenci�n biotecnol�gica.

Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de inter�s
terap�utico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina
N. Las biosint�ticas, en cambio, se producen mediante adici�n de determinados
compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producci�n,
es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificaci�n qu�mica ex vivo.
Entre las biosint�ticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la
alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible
inducir su s�ntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1?
Bencilpenicilina o penicilina G
Art�culo principal: Bencilpenicilina
Estructura qu�mica de la bencilpenicilina.

La bencilpenicilina, com�nmente conocida como penicilina G, es el est�ndar de las

penicilinas. Por lo general se administra por v�a parenteral (intravenosa,
intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo
g�strico del est�mago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar
mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o
fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor
eficacia antibacteriana.

Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su f�cil administraci�n, su

excelente penetraci�n en los tejidos y su �ndice terap�utico favorable. En
contraste, las desventajas son su degradaci�n por el �cido g�strico, su destrucci�n
por las �-lactamasas bacterianas y su asociaci�n con el desarrollo de reacci�n
adversa en cerca del 10 % de los pacientes.

Las indicaciones espec�ficas de la penicilina G incluyen:42? celulitis,

endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumon�a por aspiraci�n, absceso
pulmonar, neumon�a adquirida en la comunidad, s�filis y sepsis en ni�os.

Bencilpenicilina proca�na

La bencilpenicilina proca�na (DCI), conocida tambi�n como penicilina G proca�na, es

una combinaci�n de la penicilina G con un anest�sico local, la proca�na. Esta
combinaci�n tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la
voluminosa inyecci�n intramuscular de penicilina. Tras la administraci�n de una
inyecci�n intramuscular, el f�rmaco se absorbe lentamente en la circulaci�n y se
hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus
concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibi�tico es muy utilizado en
veterinaria.

La penicilina proca�nica se indica para todas las infecciones locales graves por
estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, s�filis, �ntrax por B.
anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda,
amigdalitis aguda por estreptococo hemol�tico del grupo A, neumon�a neumoc�cica,
absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones espec�ficas de la
proca�na penicilina incluyen:42? s�filis,N 2? infecciones del aparato respiratorio
donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.

En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin

embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce �-lactamasas y ha
llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por
ceftriaxone. Tambi�n se usaba para el tratamiento de la neumon�a neumoc�cica no
complicada, pero el surgimiento del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente
en algunos pa�ses ha limitado su uso.

Bencilpenicilina benzat�nica

La bencilpenicilina benzat�nica o penicilina G benzat�nica (DCI), es una

combinaci�n con benzatina que se absorbe lentamente en la circulaci�n sangu�nea
despu�s de una inyecci�n intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es
la primera opci�n cuando se requiere una concentraci�n baja de bencilpenicilina,
permitiendo una acci�n prolongada del antibi�tico por m�s de 2-4 semanas por cada
inyecci�n. La administraci�n de penicilina G benzat�nica o benzetacil L-A puede
presentar ocasionalmente una reacci�n al�rgica anafil�ctica en pacientes
hipersensibles. La penicilina G s�dica es administrada en casos de difteria, de
infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones
producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.41? Puede
causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafil�ctico.

Las indicaciones espec�ficas de la bencilpenicilina benzat�nica incluyen:42?

profilaxis de la fiebre reum�tica y s�filis en fase temprana o latente.
Fenoximetilpenicilina o penicilina V
Art�culo principal: Fenoximetilpenicilina
Estructura qu�mica de la fenoximetilpenicilina

La fenoximetilpenicilina, com�nmente llamada penicilina V, es la �nica penicilina

activa por v�a oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que
se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los
tejidos.

Con la penicilina oral V, el espectro es pr�cticamente igual al de la penicilina G:

estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no
productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo g�strico, alcanz�ndose en
poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sangu�neo.
La absorci�n no est� influida por las comidas. Las indicaciones espec�ficas para la
penicilina V incluyen:42? infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la
amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre
reum�tica y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol).

La penicilina V es la primera opci�n en el tratamiento de infecciones

odontol�gicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir
suspensi�n de la terapia. Rara vez produce reacciones al�rgicas severas y suelen
ser m�s leves que con penicilina parenteral.
Penicilinas semisint�ticas

Las penicilinas semisint�ticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un

intermediario estable durante una producci�n microbiol�gica industrial
(fermentaci�n en biorreactores) continuada por la modificaci�n qu�mica o enzim�tica
del compuesto aislado.1? Se dividen seg�n su acci�n antibacteriana en cinco grupos:
resistentes a �-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y
resistentes a �-lactamasas (Gram negativas).45?
Resistentes a �-lactamasas
Estructura qu�mica de la meticilina

Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de �-

lactamasas, como el Staphylococcus aureus. Tambi�n presentan actividad, aunque
reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.46?

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la

farmac�utica Beecham en 1959. Cuando se desarroll�, era especialmente activa contra
Gram positivos productores de �-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el
desarrollo de resistencia por parte de estos �ltimos (Staphylococcus aureus
resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso cl�nico.
Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y
dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

Aminopenicilinas

Su espectro de acci�n es muy grande, pero son sensibles a las �-lactamasas. Se

administran en casos de infecciones respiratorias de las v�as altas por
estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus
influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia
coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp.,
Shigella spp. y Listeria monocytogenes.47?
Estructura qu�mica de la ampicilina.

La ampicilina es el ep�mero D(-) de la aminopenicilina, un �-lact�mico con un

grupo fenil. Se desarroll� en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline)
como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor
espectro, dada la aparici�n de cepas resistentes.48? El a�o 1959 se descubri� que
el ep�mero D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el m�s activo de los
derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une
parcialmente a prote�nas plasm�ticas (15 a 25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se
excreta principalmente por el ri��n.
La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma
de pro-droga,49? lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su
mayor liposolubilidad.50? En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes,
especialmente ancianos, con infecciones agudas de las v�as a�reas inferiores, como
la neumon�a y la bronquitis.51?
La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para
potenciar la resistencia a las �-lactamasas, se presenta acompa�ada de �cido
clavul�nico. Es indicada para el tratamiento de un gran n�mero de infecciones,
incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema
nervioso, as� como en estomatolog�a y durante la erradicaci�n de Helicobacter
pylori en casos de �lcera p�ptica.

Antipseudom�nicas

Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acci�n comprende

Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos
subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia
frente a pseudomonas.52?

Carboxipenicilinas
Estructura qu�mica de la ticarcilina.

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas

por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas
aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustituci�n del grupo
amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas
sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina.

Presentan el mismo espectro de acci�n que las aminopenicilinas, pero ampliado con
Pseudomonas y B. fragilis.46?

La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de

infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa,
incluyendo casos de neumon�a, infecciones de los huesos, est�mago, piel,
articulaciones, sangre, ginecol�gicas y de las v�as urinarias. La combinaci�n de un
aminogluc�sido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento
de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las �-lactamasas, se presenta acompa�ada de �cido clavul�nico.53?
Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha
sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es m�s
eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.54?

Ureidopenicilinas

Se crearon derivadas de la mol�cula de ampicilina para ampliar a�n m�s el espectro

contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas
penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares,
incluyendo el l�quido cefalorraqu�deo en pacientes con meninges inflamadas, y
niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las
carboxipenicilinas, est�n asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfunci�n
plaquetaria. En este grupo de penicilinas est�n la mezlocilina, azlocilina y la
piperacilina.
Amidinopenicilinas

Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram
positivos, debido a su estructura qu�mica, la 6-amidinopenicilina.

El mecilinam act�a muy bien frente a enterobacterias. La causa de su �xito ante

los Gram negativos se debe a la producci�n de esferoplastos por su afinidad a la
PBP2 y a su efecto sin�rgico junto a otros �-lact�micos.55? Sin embargo, el
mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de �-lactamasas ni
ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilizaci�n est� indicada en
el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, as� como tambi�n en la fiebre
tifoidea y la salmonelosis septic�mica.55?
El pivmecilinam es el �ster del mecilinam y es indicada en los mismos casos,
aunque presenta una ventaja en cuanto a la administraci�n. A diferencia de la
anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por v�a oral, hidroliz�ndose
despu�s a mecilinam.56?

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es �til frente a

enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram
positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acci�n.57?
Mecanismo de acci�n

La penicilina, como el resto de los �-lact�micos, ejerce una acci�n bactericida por
alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las c�lulas
humanas.58? La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasm�tica y
confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la
elevada presi�n osm�tica que existe en su interior. Adem�s, la pared bacteriana es
indispensable para:1?

La divisi�n celular bacteriana.

Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus
caracter�sticas de permeabilidad.
Capacidad pat�gena y antig�nica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas
bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan

similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la
enzima conecte todos sus componentes estructurales.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram

positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y
contenido en l�pidos en las Gram negativas.

La acci�n de la penicilina, y en general de los �-lact�micos, se desarrolla

fundamentalmente en la �ltima fase de la s�ntesis del peptidoglicano de la pared
celular, uni�ndose a una enzima transpeptidasa llamada prote�na fijadora de
penicilina,59? responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las
cadenas de p�ptidos. La formaci�n de estos enlaces o puentes es la que confiere,
precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los �-
lact�micos como la penicilina inhiben la s�ntesis del peptidoglicano indispensable
en la formaci�n de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular
estallan o son m�s f�cilmente fagocitadas por los granulocitos.1?

Esta inhibici�n produce una acumulaci�n de los precursores del peptidoglicano, los
cuales producen una activaci�n de enzimas como hidrolasas y autolisinas que
digieren, m�s a�n, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su
pared celular como consecuencia de la acci�n de la penicilina, las bacterias Gram
positivas son denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no
llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos.

La penicilina muestra un efecto sin�rgico con los aminogluc�sidos, puesto que la

inhibici�n de la s�ntesis del peptidoglicano permite que los aminogluc�sidos
penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo as� trastornos en la
s�ntesis de prote�nas dentro de la c�lula bacteriana (hecho que resulta en una
concentraci�n menor de antibi�tico que la requerida para eliminar al microorganismo
susceptible).60?
Uso en cl�nica
Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la
penicilina como cura para las enfermedades ven�reas.61?

Inicialmente, tras la comercializaci�n de la penicilina natural en la d�cada de

1940, la mayor�a de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium
tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han
vuelto resistentes, aunque a�n sigue siendo activa en algunas cepas de
Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria
monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis,
Klebsiella y Enterobacter.

La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a t�rmino o no,

como medida profil�ctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infecci�n
por el estreptococo del grupo B.

La penicilina V pot�sica se indica para tratar ciertas formas de neumon�a

bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en o�dos, piel y garganta. Tambi�n se
usa para prevenir la fiebre reum�tica recurrente y la corea infecciosa.62? En forma
inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los
huesos, est�mago, articulaciones, sangre, meningitis y de las v�lvulas del
coraz�n.63?

El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que

ocasiona fiebre alta, confusi�n, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a
cabo con la administraci�n de penicilinas semisint�ticas como la nafcilina o la
metacilina intravenosas, si el paciente no es al�rgico o la infecci�n es causada
por bacterias sensibles.64?

La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento
por varias semanas o meses causando s�ntomas neurol�gicos o card�acos, es una
enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente
en ni�os. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de
2 a 4 semanas.64?

Los antibi�ticos de preferencia en el tratamiento del t�tanos tambi�n son las

penicilinas a altas dosis.64?
Aplicaci�n veterinaria

La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de

infecciones por organismos susceptibles en m�ltiples especies veterinarias,
incluyendo perros, gatos, hurones dom�sticos, conejos, erizos y aves. La penicilina
G sola o combinada se ha usado con �xito para tratar novillas con mastitis.65?
Ciertas especies, incluyendo serpientes, p�jaros, tortugas, conejillos de indias y
chinchillas, han mostrado sensibilidad a la penicilina proca�na.66?
Implicaciones cl�nicas

La penicilina dio comienzo a la era de los antibi�ticos, trayendo la cura de

enfermedades comunes como la tuberculosis y la s�filis, haciendo que las
intervenciones quir�rgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las
infecciones fuese m�s confiable. Antes de los a�os 1930, personas adultas y ni�os
mor�an en grandes cantidades por infecciones bacterianas como la neumon�a y la
fiebre reum�tica, desde los m�s pobres hasta los m�s ricos. En 1924, el hijo del
presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 a�os de edad, muri� por
una septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas de tenis.17?
Aunque la prevenci�n, las vacunas y otras medidas epidemiol�gicas trajeron la
erradicaci�n de ciertas enfermedades, la penicilina por s� sola ha salvado m�s
vidas desde su introducci�n al mercado que ning�n otro medicamento.67? Pero el mal
uso de la penicilina ha tra�do, a su vez, resistencias en organismos fulminantes
como Staphylococcus y Clostridium. Fleming, durante su discurso de aceptaci�n del
premio Nobel por su descubrimiento, dijo:

El tiempo vendr� cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las
tiendas. Y luego est� el peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis
y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los vuelva
resistentes.
Alexander Fleming.67?

Farmacolog�a

Dado que la mayor�a de las penicilinas son destruidas por el jugo g�strico, la
absorci�n por v�a oral no es buena y por ello deben ser administradas
parenteralmente. La penicilina se absorbe r�pidamente tanto con la administraci�n
intramuscular como subcut�nea. Los niveles sangu�neos seguidos de la administraci�n
parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la
dosis letal en el 50 % de los animales de experimentaci�n es aproximadamente 8900
mg/kg.68? Ciertas reacciones neurol�gicas se observan, incluyendo convulsiones, si
la penicilina y otros �-lact�micos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas
en el l�quido cefalorraqu�deo.42?

La uni�n a prote�nas s�ricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las

aminopenicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida media s�rica es
corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas
de amplio espectro.

La penicilina es eliminada por los ri�ones, de modo que una disminuci�n o

inhibici�n de la secreci�n tubular renal puede aumentar la concentraci�n y el
efecto terap�utico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en
pacientes con insuficiencia renal o que est�n tomando otros f�rmacos como el
probenecid,60? usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente
elevadas de penicilina.42?

Las penicilinas no son metabolizadas o solo m�nimamente metabolizadas y excretadas

principalmente por los ri�ones a trav�s de la filtraci�n glomerular (10 %) y la
secreci�n tubular (90 %). El probenecid bloquea la excreci�n renal y as� causa un
aumento de los niveles s�ricos de penicilina. Estos antibi�ticos (excepto las
penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por
di�lisis peritoneal y hemodi�lisis. En pacientes con disfunci�n renal severa son
necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad
consecuente.
Unidades

La acci�n de la penicilina G se defini� inicialmente en unidades. Por ejemplo, la

penicilina G s�dica cristalina contiene aproximadamente 1600 unidades/mg (1 unidad
= 0,6 �g; 1 mill�n de unidades de penicilina = 0,6 g). Las penicilinas semi-
sint�ticas se prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades. La concentraci�n
inhibitoria m�nima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano),
por lo general viene dado en g/ml. La mayor�a de las penicilinas se dispensan en
forma de sales de sodio o potasio del �cido libre. La penicilina G pot�sica
contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada mill�n de unidades de penicilina.
Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por per�odos
largos de tiempo, llegando varios a�os a 4 �C. Las soluciones preparadas pierden su
actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 �C, por lo que cada soluci�n debe ser
preparada justo antes de su administraci�n.41?
Reacciones adversas

Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas

a las que se administr� penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas
m�s frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque
pueden tambi�n producirse inmunoglobulinas G y M.60? Las reacciones adversas a la
penicilina ocurren en =1 % de los pacientes que toman el antibi�tico. Aunque la
alergia a la penicilina es la forma m�s frecuente de alergia reportada en medicina,
menos del 20 % de las personas que creen ser al�rgicos verdaderamente lo son.69?
Entre las reacciones adversas m�s comunes est�n:

Reacci�n de hipersensibilidad o al�rgica: es el efecto adverso m�s importante.

Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tard�a (m�s de 72
horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cut�neas pasajeras
(urticaria o angioedema), hasta shock anafil�ctico, el cual ocurre en el 0,2 % y
provoca la muerte en el 0,001 % de los casos.42? Al revisar los historiales
cl�nicas, se puede establecer que existe hasta un 50 % de la poblaci�n al�rgica a
la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el
intenso dolor de la inyecci�n intramuscular.
Trastornos gastrointestinales: el m�s frecuente es la diarrea, ya que la
penicilina elimina la flora intestinal. Puede tambi�n provocar n�useas y v�mitos.
Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1 % de los
pacientes, est�n:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

Trastornos hematol�gicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina
puede estimular la producci�n de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales
causan lesiones en las c�lulas sangu�neas, ocasionando estos trastornos
hematol�gicos.60?
Hipopotasemia: poco frecuente.
Nefritis intersticial.
Encefalopat�a: que cursa con mioclonias, convulsiones cr�nicas y t�nico-
cl�nicas de extremidades que pueden acompa�arse de somnolencia, estupor y coma. La
encefalopat�a es m�s frecuente en pacientes con insuficiencia renal.42?

El dolor y la inflamaci�n del sitio de inyecci�n son tambi�n frecuentes en las

penicilinas administradas por v�a parenteral, como la benzilpenicilina.
Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, as� como otros f�rmacos, pueden
causar necr�sis epid�rmica t�xica, p�nfigo y eritema multiforme.

Los pacientes con fibrosis qu�stica tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones
adversas a la penicilina y sus derivados.70? La penicilina no ha causado defectos
de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las
penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y solo deben ser usadas en el
embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisi�n m�dica.
La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, peque�as
cantidades del antibi�tico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante
indigesti�n, diarrea o reacciones al�rgicas.70?
Alergia a la penicilina

Las reacciones al�rgicas informadas con cualquiera de los antibi�ticos �-lact�micos

pueden ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos agentes. Sin
embargo, solo el 10 % de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos
f�rmacos.3? Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10 % de
sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que
un 10 % de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como las
cefalosporinas y carbapenemas, tambi�n lo ser� para los otros derivados de la
penicilina, por raz�n de que todas tienen un anillo �-lact�mico.71?72? Sin embargo,
hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde
las cefalosporinas de segunda generaci�n hasta las m�s recientes.73?74? Ciertas
investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinaci�n
de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de
las cefalosporinas de primera generaci�n y las penicilinas y no necesariamente
entre la estructura del �-lact�mico com�n entre ellos.75? En una revisi�n de
historias cl�nicas, se encontr� que la alergia a la penicilina es m�s frecuente en
las mujeres que en los hombres.76?

La v�a de administraci�n m�s frecuente con la cual aparecen estas reacciones

al�rgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por v�a oral.
Para desarrollar la reacci�n se necesita de una exposici�n inicial al medicamento o
sus determinantes antig�nicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de
animales tratados con penicilina, a trav�s de la leche materna o por el contacto
con la droga al administrarla al individuo.37?

La mayor�a de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos

frente a este antibi�tico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse
nuevamente a ella.60? Quienes desarrollan reacciones al�rgicas asociadas a la
administraci�n de penicilinas muestran s�ntomas que var�an ampliamente: anafilaxia,
enfermedad del sue�o, anemia hemol�tica, enfermedades renales, angioedema,
urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.37?

Las pruebas cut�neas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se dise�aron para

pacientes en los que se sospechan reacciones al�rgicas a la penicilina mediadas por
IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis
o mujeres embarazadas con s�filis. Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes
de alergia a la penicilina tendr�n una prueba cut�nea positiva, mientras que un 6 %
(del 3 al 10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cut�nea
positiva.60? Otras pruebas, como la radioalergoadsorci�n o pruebas in vitro, no
ofrecen ventajas sobre las pruebas cut�neas correctamente realizadas.

Como es de esperar, un gran n�mero de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una

prueba cut�nea positiva, producen reacciones al�rgicas a la penicilina de ser
administrado el antibi�tico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con pruebas
cut�neas negativas reaccionan al f�rmaco, la cual tiende a ser una reacci�n leve o
tard�a, despu�s de la administraci�n de penicilina. Despu�s de varios a�os, hasta
un 80 % de los pacientes pierde la sensibilidad anafil�ctica y los anticuerpos
IgE.60?
Interacciones medicamentosas

La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibi�ticos como el

cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque
se reduce su efectividad.77? Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las
pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con m�s
frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. Tambi�n interfiere
con la absorci�n del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto
de los medicamentos anticoagulantes.

No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el

ambiente �cido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas
orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas despu�s de comer. La
amoxicilina puede ser administrada con la comida.
Resistencia a la penicilina

Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con

otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa
resistencia con cerca del 33 % de cepas de Haemophilus influenzae en estos
pacientes.60? De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos
de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y Espa�a,78?
por ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los pacientes menores de 5 a�os.79? Por
lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a
limitaciones terap�uticas y un desenlace desfavorable de la infecci�n.80?

El uso, muchas veces indiscriminado, de estos f�rmacos ante el temor de una

complicaci�n y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del
conocimiento del agente causal de la infecci�n y su comportamiento ante el
tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a
desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios pa�ses
a instalar pol�ticas de uso racional de los antibi�ticos, basadas en el
conocimiento de los par�metros farmacodin�micos y microbiol�gicos de estos f�rmacos
y respaldadas por la realizaci�n de pruebas de laboratorio que permitan una
verdadera evaluaci�n de la infecci�n y del tratamiento que debe ser aplicado.81?

Despu�s de la aparici�n de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron

derivados con mayor espectro de acci�n, as� como penicilinas resistentes a la �-
lactamasa, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina.
Sin embargo, estos f�rmacos son a�n ineficaces contra las cepas del estafilococo
resistente a la meticilina, si bien existen otros f�rmacos eficaces para tratar su
infecci�n.82?

En general, la resistencia a antibi�ticos �-lact�micos en cualquier bacteria se

fundamenta en la interacci�n entre los factores siguientes:83?84?

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibi�tico.

Presencia, espectro de acci�n y afinidad de las prote�nas de uni�n a penicilina
o PBPs (del ingl�s penicillin binding proteins).85?
Existencia y eficacia de los mecanismos de excreci�n del compuesto.
Afinidad del antibi�tico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores est�n relacionados con la ubicaci�n taxon�mica del

microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram
negativas dificulta la permeabilidad del antibi�tico y, por ello, disminuye su
eficacia.

Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas

disminuyendo su actividad: son las llamadas �-lactamasas. En las bacterias Gram
negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas
interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la �-lactamasa al medio
que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o
por pl�smidos. Uno de los genes bacterianos asociado a la producci�n de �-
lactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un pl�smido. La expresi�n de
este gen viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas
evidencias hacen suponer que la exposici�n a la penicilina provoca que la bacteria
active al gen blaR1, cuyo producto act�a como una proteasa activando al gen blaI y
permitiendo la s�ntesis de la enzima por blaZ.86?

La �-lactamasa tiene mayor afinidad por el antibi�tico que el que este tiene por su
diana. Ciertos antibi�ticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en
presencia de �-lactamasas codificadas y producidas desde pl�smidos. Sin embargo,
las codificadas y producidas desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son
enzimas que hidrolizan pr�cticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.60?

Se ha determinado que la mala evoluci�n de ciertas enfermedades causadas por

organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumon�a
neumoc�cica invasiva en ni�os, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a
la penicilina del microorganismo.87? Sin embargo, como la resistencia a la
penicilina y otros antibi�ticos contin�a en aumento, se ha estimulado el inter�s en
nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos
resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de
bacterias Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.88?
Producci�n biotecnol�gica
Vitrina de la Farmacia M�rkische en Alemania, en 1954, anunciando la producci�n de
penicilina.

La producci�n industrial de penicilina emergi� y floreci� como industria a causa de

la Segunda Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en
los Estados Unidos. En julio de 1943, se present� un plan para distribuirla en masa
a las tropas en el frente de batalla de Europa y, gracias a ello, se produjeron 425
millones de unidades. Por entonces, el hongo se hac�a crecer sobre una capa delgada
de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los requerimientos de
espacio y de los materiales se desarroll� un nuevo m�todo comercial de fermentaci�n
sumergida en calderos de 20 000 a m�s de 100 000 litros de capacidad, haciendo que
se redujesen los precios de coste y aumentase la producci�n. Como consecuencia, en
1945, se produjeron m�s de 646 billones de unidades.89? Por tanto, lo que era un
compuesto caro y dif�cil de aislar es hoy una �commodity qu�mica�, es decir, un
compuesto qu�micamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado
competitivo.90?

El desarrollo biotecnol�gico de cepas superproductoras ha sido otro campo de

investigaci�n de gran inter�s. El aislado original de Fleming produc�a alrededor de
2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los procesos empleados a finales de la
d�cada de los 80 generaban 85 000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado
en:2?91?

el an�lisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;

su mutag�nesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina,
radiaci�n UV de onda corta y otros;
la recombinaci�n mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;
la fusi�n de protoplastos;
t�cnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evoluci�n
dirigida de fragmentos de ADN mediante PCR.

Bios�ntesis y semis�ntesis
Ruta de bios�ntesis de la penicilina.

La estrategia de producci�n industrial de penicilina est� ligada al tipo de

penicilina a sintetizar. B�sicamente, esta variedad reside en la sustituci�n del
grupo acilo de la posici�n 6 en el �cido 6-aminopenicil�nico. Cuando la
fermentaci�nN 3? se produce sin a�adir ning�n precursor se producen las penicilinas
naturales. De entre ellas, solo la penicilina G es �til terap�uticamente y por
tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de a�adir otros precursores para
la cadena lateral, el control de la reacci�n mejora y es posible producir el
compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las
penicilinas biosint�ticas, como la penicilina V o la penicilina O (en peque�as
cantidades). La aproximaci�n al problema m�s empleada, no obstante, pasa por la
modificaci�n qu�mica del compuesto obtenido mediante fermentaci�n. De este modo es
posible obtener una gran diversidad de penicilinas semisint�ticas.2?

La generaci�n de penicilinas semisint�ticas requiere la producci�n, mediante

fermentaci�n, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se
convierte en �cido 6-aminopenicil�nico mediante una transformaci�n qu�mica, o, m�s
frecuentemente, enzim�tica. Este compuesto es luego modificado mediante la enzima
penicilina acilasa de modo que se a�ada la cadena lateral deseada a la posici�n 6,
lo que da lugar a la penicilina semisint�tica final. De hecho, el 38 % de las
penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 % en
veterinaria y el 43 % como precursores para el dise�o de penicilinas
semisint�ticas.2?
Regulaci�n de la s�ntesis
El anillo tiazolid�nico de la �-lactama se genera mediante la uni�n de los
amino�cidos L-ciste�na, L-valina y �cido a-aminoad�pico. Este �ltimo, amino�cido no
proteico, se une al residuo de ciste�na mediante una s�ntesis de p�ptidos no
ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina mediante una epimerizaci�n,
reacci�n que da lugar a un trip�ptido. Este trip�ptido se cicla mediante un proceso
a�n no descrito dando lugar al primer producto aislable, la isopenicilina N. La
acci�n de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de a-aminoad�pico
en el C6 por una mol�cula de �cido fenilac�tico activada, produce la
bencilpenicilina.92?

La producci�n de penicilina es un �rea que requiere la colaboraci�n de cient�ficos

e ingenieros para la efectiva producci�n de cantidades industriales del
antibi�tico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium, es
decir, el hongo no produce el antibi�tico cuando crece bajo condiciones normales,
solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones
de estr�s. Otros factores inhiben la producci�n de penicilina, incluyendo su misma
ruta de producci�n. Por ejemplo, la lisina inhibe su s�ntesis debido a que inhibe a
la homocitrato sintasa, enzima implicada en la s�ntesis de �cido a-aminoad�pico. No
obstante, la retroinhibici�n por lisina no parece ser un factor limitante en la
producci�n industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la
concentraci�n de fosfato, de glucosa y de ion amonio.2?

Las c�lulas de Penicillium son crecidas usando una t�cnica conocida como �fed-
batch� (cultivo discontinuo alimentado), en el que se ven continuamente sujetas a
condiciones de estr�s y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes
de carbono disponibles son tambi�n importantes porque la glucosa inhibe a la
penicilina mientras que la lactosa no. El valor del pH, los niveles de nitr�geno,
fosfato y ox�geno son tambi�n cr�ticos en los lotes de producci�n y deben
controlarse autom�ticamente.