Práctica No. 2.

Síntesis de indoles. Obtención del 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.

Antecedentes
¿Qué es un indol?
Son compuestos heterocíclicos de carácter aromático en los cuales un anillo de
benceno esta fusionado con un anillo de pirrol en las posiciones 2,3 y 3,4 las cuales
son el indol, isoindol e indolizina, de las cuales el indol es el de mayor relevancia debido
a que forma parte de diversas estructuras con una importancia fisiológica considerable

1. Métodos generales de preparación de indoles.

Las rutas de síntesis más ampliamente utilizadas para obtener el indol son:
• Síntesis de Fisher: Esta síntesis se lleva a cabo por la ciclación de
arilhidrazonas mediante calentamiento.
Reacción general de la síntesis de Fischer:

Mecanismo de reacción:
• Síntesis de Madelung: Este proceso de síntesis de indoles se lleva a
cabo mediante la ciclación de N-(ometilfenil) alquilamida, para lo cual se
utilizan bases fuertes en condiciones anhidras. Actualmente se prefiere el uso
de N-BuLi como base porque requiere condiciones de reacción más
amigables. Algunos ejemplos de esta síntesis son los siguientes

Para el primer caso, el mecanismo de reacción:

• Síntesis de Bishler, Bishler-Mohlau: En el método de síntesis de

Bishler se hace reaccionar una arilamina con una α-halo, α-hidroxi o α-
arilaminocetona en presencia de un ácido como catalizador. En el mecanismo
de reacción, la amina ataca al carbono halogenado para producir una amina
secundaria, los protones del medio ácido protonan al carbonilo de la cetona,
lo cual incrementa la carga positiva del carbono base del carbonilo, esto
induce el ataque de un par de electrones del benceno sobre este carbono
para cerrar el anillo de cinco miembros, la posterior eliminación de una
molécula de agua forma el indol insaturado

Método general de la síntesis de Bishler:

Mecanismo de reacción:

La síntesis de Bishler-Mohlau es similar al método de Bishler, la diferencia

estriba en que se utiliza un exceso de la anilina. Una molécula de anilina
reacciona con el carbono halogenado mientras que otra reacciona con el
grupo carbonilo para formar un intermediario con un doble enlace imínico y
una amina protonada, la amina protonada se elimina para regenerar la
anilina, esta eliminación es asistida por el ataque del par de electrones de un
doble enlace C=C del benceno, lo cual cierra el heterociclo de cinco
miembros, la posterior eliminación de un protón del benceno y el reacomodo
de los electrones produce el indol
 • Síntesis de Nenitzescu: Este proceso de síntesis junto con el de Fisher
es de los más sencillos y económicos para la obtención de indoles, como
reactantes se utiliza benzoquinona y una enamina

Método general de la síntesis de Nenitzescu

Mecanismo de reacción

2. Fundamento químico y mecanismo de la reacción.

El primer paso para llevar a cabo esta ruta de síntesis es la obtención de la
hidrazona, lo cual se realiza al hacer reaccionar la fenil hidrazina con la
cetona o el aldehído de interés. El doble enlace C=N (imínico) de la hidrazona
está en equilibrio con la enamina por lo general en presencia de un ácido o
un ácido de Lewis como catalizador. El medio ácido protona el nitrógeno de
la enamina, lo cual propicia la ruptura del doble enlace N-N y se genera un
reacomodo de electrones, que incluye la sustitución electrofílica aromática
del benceno sobre el carbono orto para la formación del heterociclo de cinco
miembros fusionado al benceno, posteriormente se elimina el grupo amino
protonado junto con un protón del CH2

3. Propiedades y toxicidad de los reactivos y del producto obtenido.

Fenilhidrazina Formula: C6H8N2 Evitar temperaturas
Masa molar:108.14 g/mol elevadas, agentes
Aspecto: Liquido oxidantes fuertes, óxidos
Olor: característico metálicos, sulfuros
Punto de fusión: 19.5 Productos de
Punto de ebullición:
descomposición
243.5°C peligrosos: vapores
Punto de inflamación: 89°C nitrosos
Densidad: 1.099 g/cm3 Puede causar dificultades
(20°C) Solubilidad: poco respiratorias, irritaciones
soluble en agua en vías respiratorias, en
ojos y piel.
Formula: C6H10O El vapor es más denso que
Masa molar: 98.14 g/mol el aire
Aspecto: Liquido Reacciona con
aceitoso oxidantes fuertes lo
incoloro que genera peligro de
Olor: característico incendio y explosión
Punto de ebullición: 156°C La sustancia y el vapor
Punto de fusión: -32.1°C irritan los ojos, a piel y el
Densidad: 0.95 tracto respiratorio
Solubilidad en agua:
Ciclohexanona 8.7g/100ml (20°C)

Formula: CH4O Líquido inflamable

Masa molar: 32.04 g/mol Los vapores pueden
Aspecto: liquido incoloro formar mezclas explosivas
Punto de fusión: -98°C con el aire
Punto de ebullición: 65°C Condiciones a evitar:
Hidrosolubilidad: Miscible radicación, luz solar, calor,
en chispas, llamas
cualquier proporción
Metanol
Densidad: 0.79 g/cm3
Ácido acético glacial Formula: CH3COOH Por inhalación de vapores:
Masa molar: 60.05 g/mol irritaciones en vías
Aspecto: liquido respiratorias
transparente Sustancia muy
e incoloro corrosiva.
Olor: picante Inflamable
Punto de ebullición: 118°C Puede provocar
Punto de fusión: 17°C bronconeumonía y
Punto de inflamación: 40°C edemas
Densidad: 1.05g/cm3 en el tracto respiratorio En
Solubilidad: miscible en contacto con la piel puede
agua causar quemaduras
Por contacto ocular puede
causar quemaduras,
trastornos de visión,
ceguera Por ingestión:
quemaduras en esófago y
estómago.
Riesgo de perforación
1,2,3,4- Formula: C12H13N Estable bajo
Masa molar: 171.24 g/mol condiciones
Aspecto: Polvo solido normales
Punto de fusión: 118-120°C Provoca irritación cutánea
Punto de ebullición: 325- e irritación ocular grave
330°C Puede irritar las vías
Solubilidad en agua: respiratorias
Tetrahidrocarbazol insoluble en agua. Toxicidad especifica en
Solubilidad en determinados órganos,
metanol exposición única: irritación
en las vías respiratorias

4. Importancia en química farmacéutica de los derivados del indol

Reacción

Mecanismo de reacción
Bibliografia consultada:
 Paquette, L. A, Fundamentos de Química Heterocíclica, México, Limusa, 2006
 Joule, J. A., Mills, K., Heterocyclic Chemistry, 5th Ed., Wiley, 2010.
 García-Ortega H. “Química Heterociclcica Aromática”, Mexico DR Universidad
Nacional Autónona de México 2019