NOTA CLÍNICA

Leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6. Claves clínicas

y de neuroimagen en la detección de un nuevo caso
Elvira Otero-Domínguez, Carmen Gómez-Lado, Patricia Fuentes-Pita, David Dacruz, Francisco Barros-Angueira,
Jesús Eirís-Puñal

Introducción. La leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 es una enfermedad neurodegenerativa rara de inicio temprano Servicio de Neuropediatría
(E. Otero-Domínguez, C. Gómez-Lado,
que cursa clínicamente con un patrón de afectación piramidoextrapiramidal y cerebeloso, y asocia en neuroimagen hipo- P. Fuentes-Pita, D. Dacruz, J. Eirís-
mielinización, hipoplasia cerebelosa y anomalías específicas en los ganglios basales, en concreto atrofia o práctica ausen- Puñal). Fundación de Medicina
cia del putamen y posible pérdida del volumen del caudado. Se debe a una alteración en la tubulina, está condicionada Molecular (F. Barros-Angueira).
Hospital Clínico Universitario de
por mutaciones en heterocigosis en el gen TUBB4A y muestra una penetrancia completa y una expresividad variable. Santiago de Compostela. Santiago
de Compostela, A Coruña, España.
Caso clínico. Niño de 8 años con clínica de retraso de la marcha, temblor, disartria, ataxia, nistagmo, afectación cognitiva
y distonía, con un patrón de hipomielinización, hipoplasia vermiana y ausencia del putamen. Estos hallazgos, aunque Correspondencia:
Dr. Jesús Eirís Puñal. Servicio de
distintivos, habían sido infraestimados en valoraciones previas y su objetivación conllevó el análisis y la identificación de Neuropediatría. Hospital Clínico
una variante patógena en el gen TUBB4A. Universitario de Santiago de
Compostela. Travesa da Choupana,
Conclusiones. El deterioro progresivo lleva al paciente a la dependencia total o el fallecimiento en la infancia o la juven- s/n. E-15706 Santiago de Compostela
tud, y no existe tratamiento específico capaz de modificar su curso natural. (A Coruña).

Palabras clave. Ataxia. Distonía. Hipomielinización. Leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6. TUBB4A. E-mail:
eirisjm@yahoo.es

Aceptado tras revisión externa:

31.07.18.

Introducción
La leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 o hipo-
mielinización con atrofia de los ganglios basales y el
cerebelo (OMIM 612438) es una enfermedad rara y
de reciente descubrimiento. Fue en 2002 cuando van
der Knaap et al describieron por primera vez un
grupo de siete pacientes con características clínicas
y prueba de imagen similares lo suficientemente es-
pecíficas para presumir que estaban ante un mismo
tipo de leucoencefalopatía [1].
El signo de presentación más prevalente de esta
enfermedad es el retraso motor, que deriva poste-
riormente en una marcha diparética o tetraparética,
con espasticidad y síntomas extrapiramidales [1-6],
que aboca evolutivamente a una pérdida temprana
de la marcha en los casos en los que ésta se haya
adquirido. Los hallazgos en la resonancia magnéti-
ca cerebral son distintivos y conforman un patrón
fácilmente reconocible, incluyendo hipomieliniza-
ción o ausencia de mielinización de la sustancia blan-
ca, atrofia del vermis, hipoplasia del caudado y au-
sencia o hipoplasia del putamen. En cualquier caso,
la combinación de síntomas extrapiramidales y la
hipomielinización de la sustancia blanca es casi pa-
tognomónica de esta entidad [1,3]. La atrofia del
vermis y de los ganglios de la base puede ocurrir de
forma precoz o posteriormente, con la evolución de Cómo citar este artículo:
la enfermedad. Otros síntomas neurológicos fre- Otero-Domínguez E, Gómez-Lado C,
Fuentes-Pita P, Dacruz D, Barros-
cuentes, además de las alteraciones motoras, son el Angueira F, Eirís-Puñal J. Leuco-
nistagmo, la disartria y las dificultades del aprendi- distrofia hipomielinizante de tipo 6.
Claves clínicas y de neuroimagen
zaje. Con menor frecuencia pueden presentarse en la detección de un nuevo caso.
trastornos visuales, auditivos y epilepsia. Las alte- Rev Neurol 2018; 67: 339-42.
raciones cerebelosas causan la ataxia, la hipomieli- © 2018 Revista de Neurología
nización de los tractos piramidales ocasiona espas-
ticidad y las alteraciones visuales, la hipoplasia del
caudado y el putamen es responsable de los signos
extrapiramidales, y el trastorno del habla obedece a
una afectación extrapiramidal o cerebelosa [1].
Los avances en genética han permitido confirmar
que se trata de una entidad con un origen común, la
alteración del gen TUBB4A, que afecta a la síntesis
de tubulina β-IV [2], proteína constitutiva de los
microtúbulos de las neuronas y las células de la glía,
principalmente oligodendrocitos [2,7,8]. La acumu-
lación de microtúbulos en estas células daría lugar
a la hipomielinización cerebral [2,8,9]. Presumible-
mente, la mayor expresión de este gen en el cerebe-
lo, el putamen y la sustancia blanca da explicación a
la afectación preferente en estas áreas [2,9], frente
a la indemnidad en la región talámica, el globo páli-
do y los nervios periféricos [1,2,9]. La sustancia gris
cerebral puede verse reducida a largo plazo por atro-
fia secundaria [3,6].

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E. Otero-Domínguez, et al
Figura. Imágenes de resonancia magnética del paciente a los 8 años y 3 meses. a) Secuencia axial FLAIR:
ausencia de putamen, hipomielinización y asimetría en el contorno del asta anterior ventricular, lo que
sugiere la existencia de una leve atrofia del caudado derecho; b) Secuencia axial en T2: nótese la hiperin-
tensidad de la sustancia blanca, que se corresponde a hipomielinización, y la ausencia de putamen; c) Se-
cuencia sagital en T2: atrofia del vermis cerebeloso.
a b c desde los 3,5 años. Mostraba problemas de apren-
Se han descrito diferentes mutaciones causantes,
todas en el gen TUBB4A en heterocigosis y aconte-
cidas de novo, o más raramente por mosaicismo
germinal, como ha podido demostrarse en casos de
hermanos afectos [2,3]. La penetrancia es comple-
ta, con fenotipo clínico variable. La mutación más
prevalente, descrita por primera vez en el año 2013,
es la c.745G>A (p.Asp249Asn), que parece desarro-
llar un fenotipo clínico más leve en comparación
con otras mutaciones, aunque la evolución a largo
plazo de la enfermedad no varía [2-6].
No existe tratamiento específico para la leuco-
distrofia hipomielinizante de tipo 6. La evolución
es progresiva hacia la dependencia total y el falleci-
miento en la infancia o la juventud [4]. La levodopa
se ha utilizado –con resultados variables– como tra-
tamiento sintomático para las manifestaciones ex-
trapiramidales [5].
Caso clínico
Niño con diagnóstico inespecífico de parálisis cere-
bral, remitido a nuestro centro a la edad de 8 años y
9 meses para reevaluación diagnóstica. Nacido a las
42 semanas tras gestación, parto y período neona-
tal sin incidencias. Apgar 6/10 y cribado de meta-
bolopatías normal. No presentaba antecedentes fa-
miliares de interés. Tenía una hermana menor sana
y no había consanguinidad entre los padres.
La clínica se inició a los 4 meses de edad con un
nistagmo horizontal, leve hipotonía y menor utiliza-
ción de la mano derecha. La deambulación comenzó
a los 2 años, caracterizada por torpeza, inestabili-
340
dad, titubeo y caídas frecuentes, y temblor manual
que condicionaba la caída de objetos. El trastorno
motor tuvo un empeoramiento progresivo, hasta
perder la marcha a los 7 años. Refería retraso en el
inicio del habla, la cual era de ritmo lento, con múl-
tiples errores articulatorios e inmadurez morfosin-
táctica, por lo que recibía intervención logopédica
dizaje desde la escolarización y no llegó a desarro-
llar competencias básicas de lectoescritura. Su ca-
pacidad cognitiva no se había valorado, pero se es-
timaba como muy baja, y precisaba adaptaciones
metodológicas y de acomodación en el entorno es-
colar, así como asistencia a una unidad de estimula-
ción, fisioterapia y terapia ocupacional desde su in-
fancia temprana. En el momento de su valoración
tomaba alimentos triturados por la aparición de epi-
sodios de atragantamiento con sólidos.
En la exploración destacaban signos de afecta-
ción de la vía piramidal, extrapiramidal y cerebelo-
sa, y presentaba desequilibrio en bipedestación con
apoyo, sin reacción postural de equilibrio, asimetría
global en la movilidad, con menor afectación del
hemicuerpo izquierdo y espasticidad de los múscu-
los de las extremidades inferiores, sobre todo del
la­do derecho, con hiperreflexia generalizada, pre-
dominante en las extremidades inferiores, clonía,
Chaddok y Babinski bilaterales. Adoptaba una posi-
ción distónica en las extremidades superiores, con
apertura manual excesiva previa a la prensión. Los
movimientos oculares estaban preservados, y pre-
sentaba nistagmo con sacudidas rápidas y de baja
amplitud en todas las posiciones de la mirada. El
perímetro del cráneo estaba en el percentil 40, con
curva mantenida desde el período neonatal.
Previamente a la consulta se habían realizado dos
exploraciones de resonancia magnética cerebral, a
los 4 años y 7 meses y a los 8 años y 3 meses, que
describieron una hiperintensidad en FLAIR y T2 de
la sustancia blanca, principalmente periventricular,
en relación con retraso/ausencia de mielinización,
hipoplasia del cuerpo calloso y atrofia del vermis
cerebeloso. Su reevaluación en el momento de su
consulta permitió confirmar los hallazgos referidos y
uno clave –la ausencia del putamen bilateral, inad-
vertido hasta el momento–, y una ligera atrofia del
caudado derecho (Figura).
La combinación de hallazgos clínicos y radioló-
gicos propició la sospecha de leucodistrofia hipo-
mielinizante de tipo 6 y conllevó la secuenciación
del gen TUBB4A, lo que permitió la identificación
de la mutación c.745G>A (p.Asp249Asn) en hete-
rocigosis. Los progenitores no fueron estudiados por
discontinuación asistencial.
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Discusión
Las alteraciones de la marcha de inicio temprano y
carácter progresivo, de tipo piramidal y extrapira-
midal, con componente cerebeloso, sugieren siem-
pre un proceso neurodegenerativo, pero son ines-
pecíficas y pueden asociarse a diferentes entidades
patológicas, por lo que la aproximación diagnóstica
ha de fundamentarse en hallazgos adicionales que
permitan filtrar y dirigir la búsqueda. Aunque es
habitual que el procedimiento diagnóstico en pro-
cesos de esta entidad conlleve un amplio cribado
etiológico que incluya pruebas metabólicas, estu-
dios electrofisiológicos y de neuroimagen, y evalua-
ción oftalmológica o hematológica, entre otras prue-
bas, en ocasiones podemos encontrarnos con algún
hallazgo lo suficientemente específico para que pue-
da realizarse una aproximación directa que permita
obviar estudios adicionales. La objetivación de un
patrón de hipomielinización implica que no ha ha-
bido cambios en la señal de la sustancia blanca en
dos pruebas de imagen realizadas con un intervalo
al menos de seis meses entre ellas en un paciente
mayor de 1 año de edad [10]. Sin embargo, este he-
cho por sí mismo, aunque permite la exclusión de
un elevado número de leucoencefalopatías, nos si-
túa todavía ante un amplio espectro de posibilida-
des que se deben considerar dentro del diagnóstico
diferencial [10]. Si al patrón de hipomielinización
asociamos el hallazgo de ausencia o práctica des-
aparición del putamen o caudado y la atrofia del
vermis, podremos concluir que estos datos susten-
tan inequívocamente el diagnóstico de leucoencefa-
lopatía hipomielinizante de tipo 6 [1]. Nuestro pa-
ciente presentó la constelación de alteraciones clí-
nicas y de neuroimagen habituales (Figura) y tam-
bién la hipoplasia del cuerpo calloso [1-6] descrita
como hallazgo adicional. El estudio genético fue
positivo para la mutación c.745G>A (p.Asp249Asn)
en heterocigosis en el gen TUBB4A. Esta mutación
es la que más frecuentemente ocasiona la enferme-
dad [2,3]. Aunque no se pudo estudiar a los padres,
dada la gravedad de la enfermedad y su letalidad a
temprana edad, y teniendo una hermana sana, con
gran probabilidad se trata de una mutación de novo,
sin poder descartar la posibilidad de un mosaicis-
mo germinal, como se ha señalado en algunos casos
[2]. Tal como parecen indicar algunos estudios, la
mutación que presenta este paciente podría conlle-
var una clínica menos grave que la asociada a otras
variantes [2,3]. Al respecto, algunos pacientes pue-
den tener un desarrollo relativamente preservado
en etapas precoces de su enfermedad, sin retrasos
significativos en hitos motores, mientras que otros
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Leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6
no alcanzan la deambulación ni llegan a hablar. En
nuestra observación, el paciente llegó a deambular
de forma autónoma, su capacidad cognitiva estaba
afectada en una forma leve y era capaz de comu­
nicarse de manera efectiva pese a la disartria. Sin
embargo, los síntomas comenzaron en la época de
lactante y perdió pronto la marcha autónoma. El
tratamiento se basa en rehabilitación motora y tra-
tamiento de contracturas/espasticidad, logopedia,
soporte visual o auditivo si se requiere, y fármacos
antiepilépticos en los pocos casos que asocian epi-
lepsia [2,4,5].
Nuestro paciente precisó tratamiento rehabilita-
dor motor y del habla, así como modificaciones en
el tipo de alimentación por problemas de deglu-
ción. En cuanto a la evolución, el deterioro fue pre-
coz y progresivo, al igual que en otras series de pa-
cientes descritos, y era totalmente dependiente pa­ra
las actividades de la vida diaria en la fecha de la úl-
tima consulta a los 9 años.
En conclusión, se describe un caso de leucodistrofia
hipomielinizante de tipo 6 en el que el deterioro
progresivo y característico de la marcha y el habla,
junto con la afectación piramidal y extrapiramidal,
en combinación con los hallazgos específicos de la
resonancia magnética cerebral, supusieron la clave
para el diagnóstico. El análisis de secuenciación de
ADN confirmó la etiología de la enfermedad con el
hallazgo de su mutación típica en el gen TUBB4A.
Ante un paciente con extrapiramidalismo e hi-
pomielinización de la sustancia blanca ha de consi-
derarse esta posibilidad diagnóstica, y resulta rele-
vante e imprescindible una adecuada valoración clí-
nica y de las imágenes de resonancia magnética ce-
rebral, claves éstas por su especificidad para una
correcta identificación etiológica, que podrá corro-
borarse con el oportuno estudio genético.
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Hypomyelinating leukodystrophy type 6. Clinical and neuroimaging key features in the detection
of a new case

Introduction. Hypomyelinating leukodystrophy-6 is a rare and early onset neurodegenerative disease which entails a clinical
pattern of pyramidal-extrapyramidal and cerebellar involvement and it comes with a neuroimaging consisting of hypo­
mielination, cerebellar hypoplasia and specific abnormalities in basal ganglia, particularly the absence or nearly absence
of putamen and the possible loss of caudate’s volume. It is due to an alteration in tubulin and it is determined by mutations
in heterocygosis in TUBB4A gene, showing complete penetrance.
Case report. An 8-year-old child with history of delayed motor development, tremor, dysathria, ataxia, nystagmus,
cognitive deficit and dystonia with pattern of hypomielination, vermis hypoplasia and absence of putamen. These findings,
although distinctive, had been underestimated in previous evaluations and their detection determined the analyse and
identification of a pathogenic variant in TUBB4A gene.
Conclusions. Progressive deterioration leads the patient to total dependence or death in infancy or youth and there is no
specific treatment capable of modifying its natural course.
Key words. Ataxia. Dystonia. Hypomyelinating leukodystrophy type 6. Hypomyelination. TUBB4A.

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