Guías para el tratamiento biológico de los trastornos bipolares

Resumen objetivo elaborado por el Comité Editorial de IntraMed en base al artículo

The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar
Disorders: Acute and longterm treatment of mixed states in bipolar disorder
de los autores
Heinz Grunze, Eduard Vieta, Guy M. Goodwin, Charles Bowden, Rasmus W. Licht, Jean-Michel Azorin, Lakshmi Yatham, Ser-
gey Mosolov, Hans-Jürgen Möller, Siegfried Kasper.
El artículo original, compuesto por 58 páginas, fue editado por
The World Journal Of Biological Psychiatry

Resumen cluyeron pacientes maníacos puros y mixtos,

Guías de la Federación Mundial de Sociedades
de Psiquiatría Biológica para el tratamiento
biológico agudo y crónico de los estados mixtos
en el trastorno bipolar. Esta guía para el trata-
miento biológico y la prevención de los episo-
dios mixtos en el trastorno bipolar (TB) fue
desarrollada por el Grupo de Trabajo sobre
Trastorno Bipolar de la WFSBP. Con el objetivo
de tener una visión integral del tratamiento
agudo y de mantenimiento de los episodios
mixtos en el TB, los autores revisaron los datos
publicados sobre las terapias farmacológicas o
físicas existentes, calificaron la evidencia de su
eficacia, y desarrollaron recomendaciones para
síntomas específicos y escenarios de trata-
miento.
Introducción
La frecuencia de los estados mixtos muestra
que hasta el 70% de los pacientes maníacos
tienen simultáneamente síntomas de depre-
sión. Tradicionalmente, la evidencia de res-
puesta de los pacientes mixtos a agentes far-
macológicos se extrapoló de estudios que in-
asumiendo una respuesta antimaníaca al tra-
tamiento comparable para ambos subgrupos.
Pocos de estos informes, sin embargo, han
examinado si existe eficacia diferencial en el
subconjunto de pacientes con estados manía-
cos mixtos. Para episodios depresivos mixtos,
la evidencia de tratamiento óptimo era dema-
siado escasa al momento de la publicación de
la guía como para justificar recomendaciones
específicas.
Diagnóstico
El trastorno bipolar se puede conceptualizar
como un síndrome de desregulación múltiple
que involucra un amplio espectro de cualida-
des mentales básicas además del estado de
ánimo. Como esta guía está pensada para su
uso en la práctica clínica internacional, el grupo
de trabajo decidió no restringir la evidencia a la
definición estrecha del DSM-IV actualmente
utilizada por la FDA a favor de una etiqueta de
"episodio mixto", sino considerar la evidencia
de estudios con definiciones más amplias e

1
igualmente informativas. Distinguieron las si-
guientes situaciones de tratamiento:
• Tratamiento agudo de un episodio maníaco
con ≥3 síntomas depresivos según la definición
del DSM-5, pero también incluyendo ansiedad,
irritabilidad y agitación.
• Tratamiento agudo de un episodio depresivo
bipolar con ≥3 síntomas hipomaníacos o ma-
níacos según la definición del DSM-5.
• Tratamiento de continuación y profiláctico
después de un episodio mixto índice. Incluye la
prevención de recaídas o recurrencia no sólo
de nuevos episodios mixtos, sino también de
episodios maníacos o depresivos.
• Prevención de episodios mixtos después de
un episodio maníaco o depresivo índice.
Epidemiología y relevancia clínica de
los estados mixtos
La incidencia reportada de episodios maníacos
en estudios poblacionales varía fuertemente
según la población de estudio y la definición
utilizada, y oscila entre < 20% y casi el 70%. Es
probable que la prevalencia de episodios mix-
tos aumente durante el curso de la enferme-
dad bipolar, especialmente entre mujeres.
Las estimaciones sugieren que alrededor de un
tercio de los episodios maníacos cumplen los
criterios del DSM-5 para características mixtas.
En un primer episodio de trastorno bipolar,
más de dos tercios muestran una mezcla de
síntomas maníacos y depresivos, que, sin em-
bargo, no siempre cumplen criterios para un
especificador mixto. Esto está en línea con los
informes que sugieren que es más probable
que la manía del adolescente se caracterice por
altas tasas de depresión o que sea mixta que la
manía del adulto.
2
Resumiendo: los diferentes estudios que anali-
zan la preferencia de género, los episodios ma-
níacos mixtos en todas sus definiciones (manía
mixta, manía disfórica o dimensión maníaco
depresiva) son más comunes en mujeres ma-
níacas que en hombres, con una proporción de
aproximadamente 60:40.
Al revisar los estudios, se identificaron signos y
síntomas posiblemente relevantes para los es-
tados maníacos mixtos: depresión, ansiedad,
labilidad, paranoia, hostilidad y psicosis. Tam-
bién se halló que los estados maníacos mixtos
tenían menos hedonismo que los estados ma-
níacos puros. Más recientemente, se señaló
que la distracción y la agitación psicomotora
podrían representar el núcleo mismo de los es-
tados de depresión mixta, ya que son más co-
munes en pacientes con depresión mixta y
trastorno del espectro bipolar que en pacientes
con depresión unipolar o trastorno bipolar I (TB
I).
Se describieron varias características distintivas
y predictores de episodios mixtos: prevalencia
femenina, especialmente en pacientes hipo-
maníacos mixtos, edad de inicio más joven,
más episodios mixtos pasados y recurrencias
durante el seguimiento, y mayor probabilidad
de episodios mixtos, irritabilidad, agresividad,
tendencias suicidas, obesidad y comorbilidad
neuropsiquiátrica. Los episodios maníacos con
o sin depresión subsindrómica también difie-
ren en la respuesta al tratamiento, severidad
de la ansiedad y duración.
La carga depresiva durante un episodio manía-
co es importante. Los pacientes con más de
tres síntomas depresivos es más probable que
tengan retraso en el diagnóstico, períodos más
cortos sin síntomas, y una prevalencia más baja
de manifestaciones maníacas típicas.
Los pacientes con manía mixta tienen tasas
más altas de recurrencia, reingresos psiquiátri-
cos, intentos previos de suicidio, hospitaliza-
ciones prolongadas, mayor duración de la en-
fermedad después de la primera internación, y
son más difíciles de tratar. Los estados mixtos
afectan el funcionamiento de los pacientes en
dominios clave como autoestima, familia, afec-
tos y vida social, bienestar físico y capacidad de
trabajo, lo que altera su calidad de vida (QoL).
En resumen, los estados mixtos bipolares son
una construcción incierta con muchas defini-
ciones contradictorias, y los cambios en las de-
finiciones categoriales claramente contribuyen
a la gran variabilidad de las cifras epidemioló-
gicas informadas.
Tratamiento de continuación y mante-
nimiento después de un episodio mixto
agudo
El tratamiento a largo plazo en pacientes bipo-
lares se ha dividido tradicionalmente en trata-
miento de continuación y de mantenimiento
(profiláctico). Debido a la escasez de datos dis-
tintivos para ambos tratamientos después de
un episodio mixto agudo, no se profundizará
en este tema en la guía actual y se utilizará un
enfoque simplificado combinándolos en la ca-
tegoría "Mantenimiento", con el objetivo de
prevenir la aparición de síntomas tras la remi-
sión de un episodio.
Prevención de episodios mixtos des-
pués de un episodio maníaco o depre-
sivo índice
En pacientes con antecedentes de episodios
mixtos, el tratamiento profiláctico tras un epi-
sodio maníaco o depresivo no sólo debe apun-
tar a la prevención de la recaída de la manía o
de la depresión, sino también prestar especial
atención a las recurrencias mixtas.
3
Métodos de esta revisión
Categoría de evidencia (CE):
A: Evidencia completa de estudios controlados
aleatorios (ECA)
B: Evidencia positiva limitada de estudios con-
trolados
C: Evidencia de estudios no controlados o re-
porte de casos/opinión de expertos/análisis
post hoc de ECA
D: Resultados inconsistentes
E: Evidencia negativa
F: Falta de evidencia
Grados de recomendación (GR)
1 Categoría A de evidencia y buena relación
riesgo beneficio
2 Categoría A de evidencia y moderada rela-
ción riesgo beneficio
3 Categoría B de evidencia
4 Categoría C de evidencia
5 Categoría D de evidencia
Evidencia adicional (EA)
++ Mucha EA de soporte
+ Alguna EA de soporte
0 Datos conflictivos o desconocidos
- Alguna o mucha EA no respaldatoria
Medicamentos utilizados en estados
mixtos y clasificación por evidencia
Se extrajeron datos sobre resultados de efica-
cia de fármacos o fisioterapias para el trata-
miento agudo o de mantenimiento de episo-
dios mixtos de 133 estudios. La mayoría infor-
maron resultados para poblaciones adultas
(89,5%), se realizaron en pacientes hospitaliza-
dos (55%), se basaron en tratamientos a corto
plazo (70%) e informaron datos obtenidos de
ECAs (37,6%), estudios abiertos (24%), infor-
mes de casos (17,3%), evaluaciones retrospec-
tivas (15%) y observaciones prospectivas (6%).
Antidepresivos
Casi todas las guías recomiendan no iniciar an-
tidepresivos cuando se diagnostica un estado
mixto, aunque en la práctica clínica siguen
prescribiéndose ampliamente en combinación
con agentes antimaníacos. Los estados mixtos
se conceptualizan mejor, tanto para el diagnós-
tico como para el tratamiento, como estados
de desregulación sustancial del estado de áni-
mo e inestabilidad. Si se percibieran como una
combinación de sintomatología depresiva y
maníaca, entonces el uso de una combinación
de estabilizadores del estado de ánimo o anti-
psicóticos y antidepresivos sería una opción
intuitiva. Sin embargo, si el foco del tratamien-
to se pone en la regulación y la corrección de la
inestabilidad del estado de ánimo, se hace evi-
dente que deben evitarse los medicamentos
con efectos potencialmente desestabilizadores
del estado de ánimo, como algunos antidepre-
sivos y antipsicóticos típicos. El uso de antide-
presivos en el trastorno bipolar también se ha
asociado con la inducción de novo de estados
mixtos. La monoterapia antidepresiva podría
empeorar la imagen transversal de la depre-
sión bipolar y la depresión unipolar con rasgos
bipolares específicos al agravar el estado mixto
preexistente o inducir rasgos mixtos de novo
que, a su vez, pueden aumentar el riesgo de
comportamiento suicida. No se sabe si los an-
tidepresivos pueden provocar episodios mix-
tos, activación, o agitación durante el trata-
miento de mantenimiento en pacientes remiti-
dos. Esto implica que los estados mixtos deben
ser tratados, si es inevitable y como último re-
4
curso, sólo con antidepresivos seleccionados
que se sabe tienen menos probabilidades de
inducir un cambio afectivo emergente con el
tratamiento (CAET), y con mínima duración y
dosis.
Grado de recomendación (GR): Ninguno. No se
recomienda el uso de antidepresivos para el
tratamiento agudo y de continuación ni para la
prevención de episodios mixtos y puede ser
potencialmente peligrosos.
Aripiprazol
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
Categoría de evidencia (CE) tipo B como mono-
terapia y F como terapia combinada/de au-
mento.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
CE tipo F tanto para monoterapia como para
terapia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de un nuevo episodio maníaco, depresivo o
mixto: CE tipo F para monoterapia. CE para
prevenir un nuevo episodio después de un epi-
sodio índice mixto (terapia combinada/de au-
mento) tipo E para 'cualquiera' (en combina-
ción con litio o valproato), 'F' para 'maníaco' y
'mixto', y C para depresivo (en combinación
con lamotrigina).
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: CE
para monoterapia tipo E luego de un episodio
maníaco y F luego de un episodio depresivo. CE
tipo F para terapia combinada/de aumento
después de cualquiera de los casos.
Seguridad y tolerabilidad (ST): Los CAET más
comunes con iripiprazol fueron somnolencia,
dispepsia, acatisia y lesiones accidentales. Tie-
ne categoría C en el embarazo, es decir, no se
puede descartar el riesgo porque faltan estu-
dios en humanos, y en animales son positivos
para riesgo fetal o faltan. Calificación de ST: 0
para el tratamiento a corto y largo plazo.
Grado de recomendación (GR): 3 para el trata-
miento agudo de episodios maníacos mixtos, 4
para la prevención de la depresión después de
un episodio índice maníaco mixto (en combi-
nación con lamotrigina).
Asenapina
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La evidencia de análisis post hoc para la efica-
cia de la monoterapia es negativa para los sín-
tomas maníacos agudos, y positiva para los sín-
tomas depresivos. Para el tratamiento combi-
nado, no se publicaron datos separados. La CE
para monoterapia es E para síntomas maníacos
y C para síntomas depresivos. La CE para la te-
rapia combinada/de aumento es F.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
No se identificaron estudios que probaran la
asenapina en episodios depresivos mixtos o en
un episodio depresivo mayor (EDM) bipolar
con manía. La CE para monoterapia es F, y para
la terapia combinada/de aumento es F.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE es F
tanto para la monoterapia como para la terapia
combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio agudo maníaco o depresivo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
es F tanto para la monoterapia como para la
terapia combinada/de aumento.
Calificación de evidencia adicional (EA): + para
tratamiento a corto y a largo plazo.
5
Seguridad y tolerabilidad (ST): El perfil de ST de
asenapina en el tratamiento a corto y largo
plazo se considera razonablemente bueno. Sus
efectos sobre el peso y las variables metabóli-
cas parecen modestos, al igual que sobre el in-
tervalo QTc y la prolactina. No tiene afinidad
apreciable por los receptores muscarínicos e
induce pocos efectos secundarios anticolinér-
gicos. En la monoterapia aguda y de continua-
ción, los efectos secundarios incluyen depre-
sión, mareos, náuseas, parkinsonismo, temblo-
res y constipación. En combinación con litio o
valproato puede producir sedación, somnolen-
cia, depresión, constipación, hipoestesia oral,
irritabilidad y discinesia. La asenapina solo está
disponible como formulación sublingual, por lo
que la ingesta y la hipoestesia oral transitoria
pueden constituir un problema.
Calificación de ST: + para tratamiento a corto y
a largo plazo
Grado de recomendación (GR): 4 (categoría de
evidencia C) para el tratamiento agudo de epi-
sodios maníacos mixtos (solo para síntomas
depresivos).
Carbamazepina
Eficacia en episodios agudos mixtos maníacos:
La CE es C para la monoterapia y F para la tera-
pia combinada/de aumento.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
La CE es C para la monoterapia y F para la tera-
pia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio agudo mixto en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE tan-
to para monoterapia como para terapia com-
binada es F.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
es E para la monoterapia y F para la terapia
combinada/de aumento.
Calificación de evidencia adicional (EA): + para
tratamiento a corto y a largo plazo.
Seguridad y tolerabilidad (ST): Los efectos se-
cundarios comunes incluyen sedación excesiva
y visión borrosa, especialmente con dosis altas
y titulación rápida. Efectos raros pero poten-
cialmente graves incluyen reacciones alérgicas,
lupus eritematoso, agranulocitosis e hipo-
natremia. Los problemas de tolerabilidad pue-
den mejorarse con las formulaciones de libera-
ción prolongada. La carbamazepina es terato-
génica y debe evitarse durante el embarazo. Su
uso puede ser complicado debido a la interac-
ción con otros psicotrópicos, incluidos varios
antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsi-
vos, y la autoinducción de su propio metabo-
lismo puede resultar en una necesidad de
adaptación constante de la dosis.
Clasificación de ST: – para tratamiento a corto
y a largo plazo.
Grado de recomendación (GR): Es de 4 para el
tratamiento agudo de episodios maníacos mix-
tos para los síntomas maníacos y depresivos,
así como para el tratamiento agudo de episo-
dios mixtos de depresión para los síntomas de-
presivos.
Cariprazina
Eficacia en episodios maníacos agudos mixtos:
La CE es C para la monoterapia de los síntomas
maníacos y F para los síntomas depresivos. La
CE para la terapia combinada/de aumento) es
F.
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Eficacia en episodios depresivos agudos mixtos:
La CE es F tanto para la monoterapia como pa-
ra la terapia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: No hay
datos publicados hasta la fecha.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: No
hay datos publicados hasta la fecha.
Calificación de evidencia adicional (EA): 0 para
el tratamiento a corto plazo y largo plazo.
Seguridad y tolerabilidad (ST): Los eventos ad-
versos informados con mayor frecuencia fue-
ron trastorno extrapiramidal, acatisia, vómitos,
inquietud, somnolencia, diarrea, visión borrosa
y pirexia. En el tratamiento a largo plazo, la ca-
riprazina muestra algunas ventajas en compa-
ración con otros antipsicóticos atípicos, espe-
cialmente la baja propensión al aumento de
peso, prolongación del QTc, elevación de pro-
lactina y anomalías metabólicas.
Calificación de ST: + para tratamiento a corto
plazo y a largo plazo.
Grado de recomendación: Es 4 para el trata-
miento agudo de episodios maníacos mixtos
para los síntomas maníacos.
Clozapina
Ver 'Otros antipsicóticos atípicos utilizados en
trastorno bipolar'
Gabapentina
Ver 'Otros anticonvulsivos utilizados en el tras-
torno bipolar'.
Lamotrigina
Eficacia en episodios maníacos agudos mixtos:
No hay ECAs en pacientes maníacos mixtos ni
se informaron análisis de subgrupos de estu-
dios en casos de manía aguda con lamotrigina.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
No hay ECAs en pacientes depresivos mixtos o
análisis de subgrupos de estudios en depresión
bipolar aguda con lamotrigina.
La CE es F tanto para la monoterapia como pa-
ra la terapia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio agudo mixto en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE es F
tanto para la monoterapia como para la terapia
combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio agudo maníaco o depresivo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
para la monoterapia es E, y para la terapia
combinada/de aumento es F.
Calificación de evidencia adicional (EA): + para
tratamiento a corto plazo, 0 para tratamiento a
largo plazo
Seguridad y tolerabilidad (ST): La tolerabilidad
y el impacto a largo plazo en el peso y en los
parámetros metabólicos de lamotrigina es
bueno, pero hay preocupaciones con los defec-
tos de nacimiento y las reacciones alérgicas.
Sin embargo, la incidencia de exantema grave
parece baja con el esquema de titulación lento
recomendado.
Calificación de ST: + para tratamiento a corto
plazo, ++ (muy buena) para tratamiento a largo
plazo
Grado de recomendación: Ninguno
7
Litio
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE es F tanto para la monoterapia como pa-
ra la terapia combinada/de aumento.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
La CE es F tanto para la monoterapia como pa-
ra la terapia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio agudo mixto en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE es B
para la monoterapia y F para la terapia combi-
nada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
para prevenir un episodio mixto después de un
episodio índice no especificado (monoterapia)
es D (resultados inconsistentes). La CE para
prevenir un episodio mixto después de un epi-
sodio maníaco o depresivo (terapia de combi-
nación/aumento) es F.
Calificación de evidencia adicional (EA): 0 para
tratamiento a corto plazo, + para tratamiento a
largo plazo
Seguridad y tolerabilidad (ST): Los efectos se-
cundarios del litio son bien conocidos y en su
mayoría dependen del nivel plasmático. Hasta
el 75% de los pacientes que toman litio expe-
rimentan efectos secundarios, pero la mayoría
son menores (sabor metálico en la boca, poliu-
ria, polidipsia, aumento de peso, edema leve,
dificultades de concentración, sedación) y pue-
de reducirse o eliminarse por ajuste de dosis o
programa de dosificación. Los síntomas neuro-
lógicos leves con niveles plasmáticos más altos
de litio son frecuentes. El tratamiento a largo
plazo con litio afecta la función renal, y es
esencial el monitoreo cercano del eGRF. El hi-
potiroidismo es frecuente con el tratamiento
con litio. El efecto teratogénico del litio casi
nunca es una razón para no iniciar el trata-
miento, posiblemente porque el riesgo está
bien caracterizado y es relativamente bajo en
términos absolutos.
Clasificación para ST: – para tratamiento a cor-
to y a largo plazo
Grado de recomendación (GR): La monoterapia
con litio puede ser recomendada para prevenir
un nuevo episodio maníaco o de cualquier tipo
después de un episodio índice mixto (GR 3).
Para la prevención de un estado mixto después
de un episodio índice no especificado el GR es
5 (categoría de evidencia D).
Lurasidona
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
No hay ECAs que prueben su eficacia en pa-
cientes maníacos y bipolares mixtos. La CE para
monoterapia y terapia combinada es F.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
La CE es C para la monoterapia y F para la tera-
pia de combinación.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio agudo mixto en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE es F
tanto para la monoterapia como para la terapia
combinada.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
para monoterapia y terapia combinada es F.
Calificación de evidencia adicional: + para tra-
tamiento a corto plazo, 0 para tratamiento a
largo plazo
Seguridad y tolerabilidad: Calificación de ST +
para tratamiento a corto y a largo plazo.
8
Grado de recomendación (GR): En episodios
mixtos depresivos agudos, para síntomas de-
presivos el GR es 4.
Olanzapina
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE para la monoterapia es A para síntomas
maníacos y C para síntomas depresivos. La CE
para la terapia combinada/de aumento es A
para síntomas maníacos y depresivos.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
La CE para la monoterapia es C y para la terapia
combinada/de aumento es F.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE pa-
ra prevenir un nuevo episodio después de un
episodio índice mixto es B para la monoterapia
y F para la terapia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
es D para la monoterapia y F para la terapia de
combinación/aumento).
Calificación de evidencia adicional (EA): ++ para
tratamiento a corto plazo, + para tratamiento a
largo plazo
Seguridad y tolerabilidad (ST): Mientras que la
tolerabilidad a corto plazo es razonable, exis-
ten profundas preocupaciones sobre el aumen-
to de peso y los efectos metabólicos a largo
plazo.
Clasificación para ST: + para tratamiento a cor-
to plazo, - para tratamiento a largo plazo
Grado de recomendación (GR): El GR es 2 (mo-
noterapia) para el tratamiento agudo de esta-
dos maníacos mixtos para los síntomas manía-
cos y 4 para los síntomas depresivos, y 2 (tra-
tamiento combinado) para el tratamiento agu-
do de estados maníacos mixtos para síntomas
maníacos y depresivos. El RG es 4 (monotera-
pia) en estados mixtos depresivos para sínto-
mas depresivos, 3 (monoterapia) para el man-
tenimiento después de un episodio índice mix-
to y 5 (monoterapia) para prevenir un estado
mixto después de un episodio de manía o ma-
nía mixta.
Oxcarbazepina
Ver 'Otros anticonvulsivos utilizados en el tras-
torno bipolar'.
Paliperidona
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE para la monoterapia es B para síntomas
maníacos y E para síntomas depresivos. La CE
para la terapia de combinación/aumento es E.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
No fue posible identificar estudios que exami-
naran a la paliperidona en estos episodios. La
CE es F tanto para la monoterapia como para la
terapia de combinación/aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE pa-
ra prevenir un nuevo episodio después de un
episodio índice mixto es F tanto para la mono-
terapia como para la terapia combinada/de
aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras episodio maníaco o depresivo agudo en la
prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
es F tanto para la monoterapia como para la
terapia combinada/de aumento.
Calificación de evidencia adicional (EA): 0 para
el tratamiento a corto y a largo plazo.
9
Seguridad y tolerabilidad (ST): Los principales
eventos adversos incluyen síntomas extrapira-
midales, cefalea, insomnio, somnolencia, ta-
quicardia, y aumento de peso. Hasta ahora, se
sabe poco sobre los riesgos de la paliperidona
en el embarazo.
Calificación de ST: 0 para el tratamiento a corto
y a largo plazo.
Grado de recomendación (GR): 3 (monoterapia)
para el tratamiento agudo del episodio manía-
co mixto basado en su eficacia contra los sín-
tomas maníacos.
Quetiapina
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE para la monoterapia es E tanto para los
síntomas maníacos como para los depresivos, y
para la terapia combinada/de aumento es C
para los síntomas maníacos y B para los sínto-
mas depresivos.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
La CE es F tanto para la monoterapia como pa-
ra la terapia combinada/de aumento).
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE pa-
ra la monoterapia es B y para la terapia combi-
nada/de aumento es A (en combinación con
litio o valproato).
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
para la monoterapia es E y para la terapia
combinada/de aumento es F.
Calificación de evidencia adicional (EA): + para
tratamiento a corto plazo, 0 para tratamiento a
largo plazo
Seguridad y tolerabilidad (ST): Los efectos se-
cundarios a corto plazo incluyen sedación, hi-
potensión ortostática y náuseas, y a largo plazo
incluyen aumento de peso y trastornos meta-
bólicos, aunque en menor grado que con olan-
zapina. Los datos sobre la seguridad en el em-
barazo son escasos.
Calificación de ST: 0 para tratamiento a corto
plazo, – para tratamiento a largo plazo.
Grado de recomendación (GR): El GR para el
tratamiento agudo de episodios maníacos mix-
tos (tratamiento combinado) es 3 para los sín-
tomas depresivos y 4 para los síntomas manía-
cos. El GR es 2 para la prevención de cualquier
episodio del estado de ánimo, manía o depre-
sión después de un episodio maníaco mixto en
combinación con litio o valproato, y 3 para la
prevención de cualquier episodio después de
un episodio maníaco mixto como monoterapia.
Risperidona
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE es C para la monoterapia y E para la tera-
pia combinada/de aumento.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
La CE es F tanto para la monoterapia como pa-
ra la terapia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE es F
para la monoterapia y C para la terapia combi-
nada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
es F tanto para la monoterapia como para la
terapia combinada/de aumento.
10
Calificación de evidencia adicional (EA): + para
tratamiento a corto plazo, 0 para tratamiento a
largo plazo
Seguridad y tolerabilidad (ST): Pueden ocurrir
síntomas extrapiramidales (especialmente con
dosis más altas), acatisia e insomnio a corto
plazo y ganancia de peso y elevación de la pro-
lactina a largo plazo. Tiene categoría C de segu-
ridad en el embarazo.
Calificación de ST: 0 para tratamiento a corto
plazo, – para tratamiento a largo plazo
Grado de recomendación (GR): Es de 4 para el
tratamiento agudo de episodios maníacos mix-
tos (monoterapia) y para prevenir un nuevo
episodio tras un episodio índice mixto (terapia
combinada/de aumento).
Antipsicóticos típicos (AP de primera genera-
ción)
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE para la monoterapia es C y para la terapia
combinda/de aumento es E.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
No se identificaron estudios con antipsicóticos
típicos en pacientes con episodio bipolar de-
presivo mixto. La CE en episodios mixtos de-
presivos agudos es F tanto para la monoterapia
como para la terapia combinda/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: No se
identificaron estudios de mantenimiento con
antipsicóticos típicos en pacientes con un epi-
sodio índice de trastorno bipolar mixto. La CE
es F tanto para la monoterapia como para la
terapia combinda/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: No
se identificaron estudios con antipsicóticos tí-
picos que examinaran recaídas o recurrencias
mixtas. La CE es F tanto para la monoterapia
como para la terapia combinda/de aumento.
Calificación de evidencia adicional (EA): 0 para
el tratamiento a corto y a largo plazo.
Seguridad y tolerabilidad (ST): Como los anti-
depresivos, este no es un grupo homogéneo de
medicamentos. El perfil de ST varía. El uso de la
mayoría de los antipsicóticos típicos se asocia
con síntomas motores extrapiramidales tanto a
corto como a largo plazo, con discinesias tar-
días y probablemente efectos neurotóxicos del
SNC a largo plazo, así como con diferentes gra-
dos de elevación de prolactina y aumento de
peso. Algunos AP típicos son afectan el peso,
como molindona, flufenazina, perfenazina, pi-
mozida o haloperidol, y otros puede causar un
aumento de peso significativo, como la clor-
promazina. Finalmente, los antipsicóticos típi-
cos tienen mayor riesgo de síndrome neurolép-
tico maligno que los atípicos. Una preocupa-
ción especial en pacientes mixtos es la propen-
sión de los APs típicos, especialmente halope-
ridol, a provocar síntomas depresivos. El riesgo
de malformaciones congénitas mayores en el
embarazo puede diferir entre agentes. El halo-
peridol es una opción relativamente segura.
Clasificación de ST: – para tratamiento a corto
y a largo plazo.
Grado de recomendación (GR): 4 para el trata-
miento agudo de episodios maníacos mixtos
(monoterapia con haloperidol).
Valproato (incluyendo divalproato, di-
valproex, valpromida)
11
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE es C para la monoterapia y F para la tera-
pia de combinación/de aumento.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
No fue posible identificar estudios con valproa-
to en pacientes con un episodio mixto depresi-
vo bipolar. La CE es F tanto para la monotera-
pia como para la terapia combinada/de au-
mento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: La CE es E
para la monoterapia y F para la terapia combi-
nada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo agudo en
la prevención de nuevos episodios mixtos: La CE
es B para la monoterapia y F para la terapia
combinada/de aumento.
Calificación de evidencia adicional (EA): + para
tratamiento a corto y a largo plazo.
Seguridad y tolerabilidad (ST): En general, el
valproato se tolera bien, pero puede dar lugar
a problemas potencialmente mortales. Los
efectos secundarios agudos más frecuentes
dependientes de la dosis incluyen temblor y
sedación leve, trombopenia o leucopenia y
aumento asintomático de transaminasas hepá-
ticas; suelen ser benignos y completamente
reversibles después de la interrupción del
valproato. Puede producir pérdida o cambio en
la textura del cabello. Los efectos adversos
graves incluyen insuficiencia hepática idiosin-
crásica y encefalopatías. El aumento de peso es
probablemente el efecto adverso más promi-
nente en el tratamiento a largo plazo y puede
afectar la adherencia a la medicación. El sín-
drome de ovario poliquístico (SOP) en pacien-
tes femeninas tratadas con valproato es tam-
bién importante y junto con la teratogenicidad
lo hace inadecuado en mujeres jóvenes en
edad fértil. El valproato se asocia con una alta
tasa de malformaciones congénitas.
Clasificación de ST: + para tratamiento a corto
plazo, – para tratamiento a largo plazo
Grado de recomendación (GR): Es 4 (monote-
rapia) para el tratamiento agudo de episodios
mixtos maníacos y 3 para prevenir un episodio
mixto después de un episodio índice maníaco,
mixto o no especificado.
Ziprasidona
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
La CE es C para la monoterapia y F para la tera-
pia combinada/de aumento.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
La CE es F para la monoterapia y B para la tera-
pia combinada/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
luego de un episodio mixto agudo en la preven-
ción de episodios de cualquier polaridad o un
nuevo episodio maníaco, depresivo o mixto: La
CE es C para la monoterapia (para recaída ma-
níaca) y F para la terapia combinada/de au-
mento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
luego de un episodio maníaco o depresivo agu-
do en la prevención de nuevos episodios mix-
tos: La CE es F tanto para la monoterapia como
para la terapia combinada/de aumento.
Calificación de evidencia adicional (EA): + para
tratamiento a corto plazo, 0 para tratamiento a
largo plazo.
Seguridad y tolerabilidad (ST): El perfil de ST
de ziprasidona parece favorable. Tiene un im-
pacto insignificante en los parámetros metabó-
licos, en la prolactina y en el peso. Sedación,
temblor y acatisia, son los efectos secundarios
12
más frecuentes. Aunque puede prolongar el
intervalo QTc, esto no ha llevado a aumentos
de muerte súbita o muerte súbita cardíaca. No
hay datos controlados en el embarazo hu-
mano.
Calificación de ST: + para tratamiento a corto y
a largo plazo.
Grado de recomendación (GR): Es 3 (monote-
rapia) para el tratamiento agudo de episodios
maníacos mixtos para síntomas maníacos y de-
presivos, 3 (tratamiento combinado) para el
tratamiento agudo de episodios depresivos
mixtos para síntomas depresivos, y 4 (monote-
rapia) para la prevención de la manía después
de un episodio índice maníaco mixto.
Otros antipsicóticos atípicos utilizados
en el trastorno bipolar
Se considera para la clozapina una CE tipo C
para episodios mixtos maníacos agudos (mono-
terapia y terapia combinada/de aumento). No
fue posible identificar ningún estudio publica-
do para otros antipsicóticos atípicos usados
ocasionalmente en la manía, a saber, amisul-
prida, sulpirida o zotepina que respalden su
uso en estados bipolares mixtos.
Otros medicamentos utilizados en el
trastorno bipolar mixto
La oxcarbazepina se usa poco como alternativa
en pacientes bipolares que no toleran bien la
carbamazepina, o que necesitan medicación
concomitante que interfiere fuertemente con
la misma. Sin embargo, la oxcarbazepina tam-
bién tiene potencial de interacción con otros
medicamentos, y el riesgo de hiponatremia
podría ser mayor. Se considera como CE C para
episodios maníacos mixtos agudos (terapia
combinada/de aumento).
Como complemento de la terapia estabilizado-
ra del estado de ánimo, la gabapentina se ha
evaluado en pequeños estudios abiertos. Se
considera como CE C para episodios maníacos
mixtos agudos, tanto para síntomas maníacos
como depresivos (terapia combinada).
La eficacia del topiramato en estados mixtos
parece poco convincente y puede presentar
sólo mejoras espontáneas. La CE para el topi-
ramato agregado al tratamiento en curso en
estados mixtos agudos se considera conflictiva
(CE D), con GR 5.
No fue posible identificar ningún estudio publi-
cado que respalde el uso de otros anticonvulsi-
vos utilizados ocasionalmente en el trastorno
bipolar, como clonazepam, fenitoína, pregaba-
lina, zonisamida, eslicarbazepina, levetirace-
tam, barbitúricos y bromuros. Los datos son
escasos para hacer alguna recomendación so-
bre donepezilo o verapamilo.
Terapia electroconvulsiva (TEC)
Eficacia en episodios mixtos maníacos agudos:
No hay ECAs que evalúen la eficacia de la TEC
en relación con otros tratamientos en estados
afectivos mixtos. Sin embargo, informes pre-
vios proporcionan pruebas razonables del uso
seguro y eficaz de la TEC, incluso en pacientes
refractarios a la farmacoterapia. La CE es F pa-
ra la monoterapia y C para la terapia combina-
da/de aumento, tanto para síntomas maníacos
como depresivos.
Eficacia en episodios mixtos depresivos agudos:
Los subanálisis de dos estudios proporcionan
alguna evidencia de que la TEC sería efectiva
en el estado mixto depresivo. La CE es F para la
monoterapia y C para la terapia combinada/de
aumento.
13
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio mixto agudo en la prevención
de episodios de cualquier polaridad o un nuevo
episodio maníaco, depresivo o mixto: Poco se
sabe sobre el impacto de la TEC aguda en el re-
sultado a largo plazo de los pacientes bipola-
res. La CE para prevenir un nuevo episodio
después de un episodio índice mixto es F para
la monoterapia y C para la terapia combina-
da/de aumento.
Eficacia en el tratamiento de mantenimiento
tras un episodio maníaco o depresivo en la pre-
vención de nuevos episodios mixtos: La CE es F
tanto para la monoterapia como para la terapia
combinada/de aumento.
Evidencia adicional (EA): + para tratamiento a
corto plazo, 0 para tratamiento a largo plazo.
Seguridad y tolerabilidad (ST): Los síntomas
cognitivos progresivos, especialmente de me-
moria, son una de las principales preocupacio-
nes asociadas con las sesiones repetitivas de
TEC. Además, cada sesión tiene los riesgos aso-
ciados con la anestesia a corto plazo.
Clasificación de ST: – para tratamiento a corto
y a largo plazo
Grado de recomendación (GR): Dada la eviden-
cia general, se asigna un GR 4 tanto para la TEC
aguda como de continuación/mantenimiento
en estados mixtos. Debido a las limitaciones
metodológicas de la investigación sobre TEC la
evidencia es restringida. No obstante, la TEC
puede ser una opción útil en caso de trata-
miento refractario o recaídas frecuentes.
Otros tratamientos físicos
Se han llevado a cabo algunos trabajos explora-
torios sobre el tratamiento agudo de pacientes
bipolares mixtos con estimulación magnética
transcraneal repetitiva (rTMS). La evidencia de-
riva de tres informes de casos, de los cuales al
menos dos informan sobre el mismo paciente.
El uso de estimulación del nervio vago y esti-
mulación cerebral profunda para tratar pacien-
tes bipolares ha evolucionado recientemente,
pero no se pudo localizar ninguna evidencia
específica para pacientes mixtos. En conclu-
sión, la evidencia para los tratamientos físicos
distintos de la TEC todavía es demasiado débil
como para dar una recomendación para pa-
cientes bipolares mixtos.
Rol de la psicoterapia y la psicoeduca-
ción
El rol de los factores psicológicos, los factores
sociales, y la personalidad en la conducción de
la depresión (y la agitación) está bien entendi-
do, por lo que son necesarios enfoques psico-
lógicos. El importante papel de estas técnicas
para mejorar el cumplimiento y la resiliencia
contra la inestabilidad del estado de ánimo
también está bien documentado. Son un com-
ponente integrador establecido del tratamien-
to, acompañando la medicación. Sin embargo,
la evidencia se limita a la depresión bipolar
aguda y al tratamiento de mantenimiento y
aún no se han publicado resultados sobre la
psicoterapia en pacientes agudos mixtos.
Conclusiones
Utilizando el enfoque establecido en la guía
WFSBP, y haciendo modificaciones menores
para adaptarlas a los estados mixtos bipolares,
se identificaron algunos medicamentos que pa-
recen eficaces en estos pacientes. Sin embar-
go, ninguno de estos medicamentos puede cu-
brir completamente todas las fases del trata-
miento o todos los subgrupos de pacientes
mixtos igualmente bien; en resumen, la esca-
sez de pruebas deja más preguntas que res-
puestas.
14
La olanzapina, la paliperidona y el aripiprazol
tienen la mejor evidencia para el tratamiento
de los estados de manía mixta aguda. Evidencia
comparativa con GR 1-3 en estados mixtos de-
presivos bipolares solo existe para ziprasidona
(tratamiento combinado), y con GR 4 para car-
bamazepina, lurasidona, olanzapina y TEC. Por
lo tanto, para los estados bipolares depresivos
mixtos, la evidencia es bastante débil. Para la
prevención de un nuevo episodio después de
un episodio índice mixto, la quetiapina, el litio
y la olanzapina parecen ser los mejores trata-
mientos, ya sea en monoterapia o como trata-
miento combinado. Se sabe menos sobre cómo
prevenir mejor un episodio mixto después de
un episodio índice maníaco, mixto o depresivo,
pero el valproato, la olanzapina y el litio han
demostrado al menos cierta eficacia.
En resumen, la evidencia sugiere que la olan-
zapina (como monoterapia o en tratamiento
combinado) aparece como el medicamento
que cubre la mayoría de los escenarios de tra-
tamiento y subgrupos en pacientes mixtos,
aunque con un costo importante de tolerabili-
dad y seguridad a largo plazo. Históricamente,
el valproato se ha considerado un tratamiento
efectivo en estados mixtos mientras que el litio
se cree que es menos eficaz. En ausencia de
datos confiables para el litio, esto puede ser
cierto para el tratamiento agudo, aunque con
evidencia de bajo nivel. Finalmente, y similar a
lo que ocurre en la manía y la depresión, la clo-
zapina y especialmente la TEC son opciones a
considerar cuando otros los tratamientos han
fallado. Todos estos resultados y recomenda-
ciones deben ser considerados con cautela.
Muchos tratamientos no han sido evaluados
sistemáticamente, derivando la mayoría de la
evidencia de datos naturalistas y de análisis
post hoc.
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