Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Diario de Neurología (2018) 265:1474–1490

https://doi.org/10.1007/s00415-018-8762-6

ACTUALIZACIÓN NEUROLÓGICA

Afasia progresiva primaria: un abordaje clínico

charles r marshall1· Chris J. D. Hardy1· Anna Volkmer2· Lucy L.Russell1· Rebecca L. Bond1· Phillip D. Fletcher1·
Camila N. Clark1· Catherine J. Mummery1· Jonathan M. Schott1· Martín N. Rossor1· Nick C. Fox1· Sebastián J.
Muleta1· Jonathan D. Rohrer1· Jason D Warren1

Recibido: 29 de noviembre de 2017 / Revisado: 18 de enero de 2018 / Aceptado: 19 de enero de 2018 / Publicado en línea: 1 de febrero de 2018 © The
Author(s) 2018. Este artículo es una publicación de acceso abierto

Resumen
Las afasias progresivas primarias son un grupo heterogéneo de demencias focales "dirigidas por el lenguaje" que
plantean desafíos importantes para el diagnóstico y el tratamiento. Aquí presentamos un abordaje clínico de las
afasias progresivas, basado en nuestra experiencia de estos trastornos y dirigido a no especialistas. Primero
describimos un marco para evaluar el lenguaje, adaptado a las presentaciones comunes de afasia progresiva. Luego
consideramos las características definitorias de los síndromes afásicos canónicos progresivos no fluidos, semánticos
y logopénicos, incluidas las 'perlas clínicas' que hemos encontrado útiles para el diagnóstico y asociaciones
neuroanatómicas y otras claves de cada síndrome. Revisamos las posibles trampas diagnósticas y las presentaciones
problemáticas que las clasificaciones convencionales no captan bien y proponemos una "hoja de ruta" diagnóstica.

Palabras claveAfasia progresiva primaria · Demencia semántica · Afasia logopénica · Demencia frontotemporal · Enfermedad de Alzheimer

Introducción sorprendente: la APP es poco común (la prevalencia estimada es

Las afasias progresivas primarias (APP) son un grupo diverso de trastornos
que en conjunto se presentan con una degeneración relativamente focal de
los sistemas cerebrales que gobiernan el lenguaje. A pesar de la gran atención
reciente en la literatura científica [1, 2], estas "demencias inducidas por el
lenguaje" siguen siendo abrumadoras para el diagnóstico y el manejo incluso
para los médicos experimentados. Esto no es
conservadoramente alrededor de tres casos por 100,000 [3,4]), la
patología subyacente es heterogénea y generalmente inaccesible y las
funciones a las que se dirige principalmente son especialmente
complejas. Aunque los pacientes con APP se han descrito durante más
de un siglo [5], el verdadero significado de estos trastornos se apreció
recientemente [6,7] y el paradigma de la degeneración selectiva de la
red cerebral causada por la propagación de proteínas patógenas ha
transformado nuestra comprensión de las enfermedades

Charles R. Marshall y Chris JD Hardy contribuyeron igualmente al neurodegenerativas [8]. Si bien vale la pena esforzarse por lograr un
trabajo. diagnóstico clínico preciso y desafiante de la APP: estos pacientes a
menudo se ven afectados en la mediana edad, con implicaciones
Material complementario electrónicoLa versión en línea de este artículo (
devastadoras para la vida familiar, el trabajo y el funcionamiento social.
https://doi.org/10.1007/s00415-018-8762-6) contiene material
complementario, que está disponible para los usuarios autorizados.
En esta revisión, describimos un enfoque para el diagnóstico
y manejo de la APP en la clínica y al lado de la cama, destilado
* Charles R. Marshall de nuestra experiencia acumulada de conocer y cuidar a estos
charles.marshall@ucl.ac.uk pacientes. En primer lugar, presentamos un marco clínico para
* Jason D. Warren evaluar las funciones del lenguaje, adaptado en particular a las
jason.warren@ucl.ac.uk principales presentaciones sindrómicas de PPA (Tablas1y 2,
1 higos.1y2). Luego consideramos estas presentaciones en
Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas, Centro de Investigación
de la Demencia, Instituto de Neurología de la UCL, Queen Square, Londres WC1N detalle. Tres formas principales de PPA: variante agramática no
3BG, Reino Unido fluida (nfvPPA), variante semántica (svPPA) y variante
2
División de Psicología y Ciencias del Lenguaje, University College logopénica (lvPPA), comprenden los síndromes canónicos
London, Londres, Reino Unido

V 1viejo:. 3
(1234567890)
 tabla 1Resumen de características clave del lenguaje y asociaciones cognitivas, neurológicas, neuroanatómicas y neuropatológicas en síndromes de afasia primaria progresiva

Síndrome Producción de mensajes Comprensión del mensaje repetición del discurso Otros cognitivos y neurológico asociado neuroanatomía Patología
déficits de comportamiento
Contenido de la idea Estructura Entrega Percepción Sentido Palabras frases

Canónico
No fluido-agramatico ± ± +a +b ± ±C + + Disejecutivo, orofacial > Parkinsonismo, PSP, CBS; L hormiga peri-Sylvian, Muy a menudo tauopatía (puede
apraxia de las extremidades algo de MND subcortical ser PSP, CDB); también AD,
TDP-43

Semántico – + – – – + – – prosopagnosia visual Por lo general, ninguno L > R ant TL (la mayoría Por lo general, TDP-43 (tipo C);
agnosia, otra agno- marcado inferior, algo de tauopatía, AD,
sia; desinhibición, falta medio) raramente mutaciones

de empatía, obsesiones
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490

Logopenia ± +d + mi – ± ±C ± + Rango de dígitos reducido, miembro mioclono L peri-Sylvian, temprano TPJ Generalmente AD

apraxia, acalculia,
agnosia visuoespacial

Variante y atípica
primario progresivo – – – +b – – +b +b Por lo general, apraxia orofacial, Parkinsonismo, PSP, CBS; Bilat FL-subcortical Por lo general, tauopatía (puede ser

apraxia del habla puede tener disejecutivo, raramente MND PSP, CDB)
[20] apraxia de las extremidades

progresivo mixto ± + + ± ± + + + Variable—a menudo disex- parkinsonismo L > R peri-Sylvian, Puede tenerVERDEmutación,
afasia [11] ejecutivo, parietal hormiga TL AD, Pick's
Dinámica progresiva +F ± ± ± – – – – Disejecutivo Parkinsonismo, PSP, CBS Bilat FL-subcortical Puede ser PSP, CDB
afasia [102]
Progresivo puro ano- ± + – – – – – – Ninguna Ninguna L > R hormiga TL Incierto; ?TDP-43, ANUNCIO
mía [103]
gramo gramo gramo
Disprosodia progresiva – – – + ± – + + Disejecutivo, orofacial Incierto R frontotemporal Incierto
[26] apraxia

Palabra progresiva 'pura' – – ± ± +h −i + + Sordera cortical, audición Variable L peri-Sylvian, TPJ Puede ser inusual, por ejemplo, priones

sordera [104] agnosia tory

La Tabla presenta los principales síndromes (canónicos) de afasia progresiva, tal como se reconocen en los criterios diagnósticos de consenso actuales (ver Tabla S1) y otras variantes menos comunes y síndromes atípicos que también están representados en la mayoría de las
clínicas que atienden a pacientes con afasia progresiva (los números entre paréntesis designan referencias primarias). Las funciones de idioma se refieren a las funciones descritas en la Tabla2.+, impedimento prominente o definitorio;±,deterioro variable; −, déficit leve o nulo (en la
mayoría de los casos, los problemas se notan primero con el habla, pero algunos pacientes presentan inicialmente problemas de lectura o escritura [101])

ANUNCIOenfermedad de alzhéimer,hormigaanterior,CDB/Sdegeneración/síndrome corticobasal,Floridalóbulo frontal,VERDEgen de progranulina,Lizquierda,MNDEnfermedad de la neuronas motoras,PSPparálisis supranuclear progresiva,RCorrecto,TDP-43Proteína de unión al ADN
TAR 43,TLlóbulo temporal,TPJunión temporo-parietal

aProminencia variable de errores gramaticales y/o de sonido del habla (silábico)

bApraxia del habla con errores prominentes en el sonido del habla (fonético, articulatorio)

CDeterioro de la comprensión de oraciones más complejas (comprensión de palabras sueltas generalmente relativamente escasa)

dPausas típicamente largas para encontrar palabras

miErrores en el sonido del habla (fonológico), la gramática generalmente intacta

FEl paciente parece no tener 'nada que decir' espontáneamente, pero el lenguaje (si puede ser inducido por un contexto específico) es relativamente normal en contenido, estructura y entrega, y la generación de nuevas ideas no verbales a veces puede demostrarse en otros
dominios vocales, como cantar.

gramoDeterioro del ritmo y la "melodía" del habla o acento alterado con errores poco frecuentes en los sonidos del habla

hDificultad para entender el habla desproporcionada a cualquier pérdida auditiva periférica

iComprensión mucho mejor de los mensajes escritos que los hablados al principio del curso

13
1475
 Tabla 2Un marco para la evaluación de las funciones del lenguaje, dirigido particularmente a las afasias progresivas
1476

13
Tarea de comunicación Proceso cognitivo Historial clave Prueba clínica Test neuropsicológico SYND

Producción de mensajes

Ocurrencia Generando idea verbal Reducción del inicio de la conversación.a Describa unas vacaciones recientes; generando Fluidez verbal (FAS, categoría)d AD
palabras por letra inicial (p. ej., 'F') o
categoría (p. ej., 'animales')a

Contenido Recuperación de palabras (vocabulario) Incapaz de encontrar las palabras correctas (especialmente Nombrar imágenes o de descripción verbal Prueba de nombres calificadosmi SV, VI, PA
nombres), circunloquios, pausas

Estructura Ensamblaje de oraciones Errores gramaticales (especialmente al escribir o Producción de oraciones escritas. Prueba de producción de estructura de argumentoF NFV
medios electrónicos)

Codificación fonológica Habla mal pronunciada o 'balbuceante', jerga, Leer en voz alta o escribir no-palabras, p. Prueba calificada de lectura sin palabrasgramo VNF, LV
inversiones binarias, por ejemplo, 'Sí/No' nombres propios

Entrega Programación motora del habla y articulación. Discurso lento, vacilante, esforzado, mal interpretado. Producción de cadenas de sílabas, por ejemplo, 'puh- Batería Apraxia para adultosh NFV, PD, PPAOS
Habla pronunciada o "balbuceante", acento o kuh-tuh'
canto monótono y alterado.

Comprensión del mensaje

Percepción Decodificación de sonidos del habla Mejor comprensión de lo escrito vs lo hablado. Comparar la comprensión de lo hablado frente a lo escrito. PALPA-3 'pares mínimos' (fonema) PCD
mensajes; comportamiento 'sordo' diez comandos discriminacióni

Sentido Decodificación de relaciones gramaticales Confusión después de instrucciones más complejas. Dificultad para seguir órdenes que involucren Comprensión de oraciones PALPA-55i NFV, VI
ciones relaciones sintácticas

Asociación con el vocabulario almacenado Preguntar el significado de previamente familiar Identificar elementos nombrados por el examinador, Escala británica de vocabulario pictóricoj, SV
palabras, uso de términos menos precisos o indicando el significado de las palabras pronunciadas por Comprensión de sinónimosk
inapropiados para el contexto, empobrecimiento del el examinador, leyendo en voz alta o deletreando

vocabulario hablado y escrito palabras irregulares, por ejemplo, 'coser'b

Repetición de mensajes

Palabras y frases memoria de trabajo verbalC Por lo general, no hay antecedentes específicos; puede tener dificultades Repetición de palabras sueltas (efecto de syl- Repetición de palabras polisilábicasyo NFV
Cultiva recordar nuevos PIN o números de número de etiqueta)

teléfono
Repetición de frases y oraciones (efecto Intervalo de dígitos auditivos WMSmetro BT
de longitud)

La tabla presenta un marco para evaluar las funciones del habla y el lenguaje en la historia y al lado de la cama. Para cada función, indicamos los síndromes de afasia progresiva primaria que característicamente afectan esa función (ver Tabla1) y ejemplos
de pruebas que podría utilizar un neuropsicólogo para cuantificar el déficit; Sin embargo, estos no son exhaustivos y hay una serie de pruebas adicionales de uso generalizado, adaptadas al estadio de la enfermedad y al nivel de déficit.
ADafasia dinámica,BTafasia progresiva primaria variante logopénica,NFVafasia progresiva primaria variante no fluida,Pensilvaniaanomia pura progresiva,PDdisprosodia progresiva,PPAOSapraxia progresiva primaria del habla, PCD
progresiva sordera verbal 'pura',SVvariante semántica afasia primaria progresiva,SYNDprincipales asociaciones sindrómicas
aDificultad que no se explica obviamente por el grado de desintegración del habla o del vocabulario

bLa dislexia/disgrafía superficial (pronunciar o deletrear palabras irregulares de acuerdo con la fonología superficial) es un sello distintivo de la variante semántica de la afasia progresiva primaria.

CLas tareas de repetición del habla involucran una serie de funciones componentes, incluida la percepción precisa del habla y la programación de la salida motora, sin embargo, su propósito principal es evaluar la memoria de trabajo verbal.

dGladsjö et al. (1992)Evaluación6: 147–178 (esta prueba se basa en un vocabulario intacto, así como en la generación verbal propiamente dicha, por lo que debe interpretarse en el contexto de la competencia semántica verbal, por ejemplo, la escala británica de vocabulario pictórico)

miMcKenna and Warrington (1983) Graded Naming Test Manual, NFER-Nelson: Windsor
FThompson (2011) Evaluación del Noroeste de Verbos y Oraciones, Noroeste: Evanston
gramoSnowling et al. (1996) Prueba calificada de lectura sin palabras, prueba de Thames Valley: Bury St. Edmunds

hDabul (2000) Batería Apraxia para adultos. Segundo, Pro-Ed: Austin

iKay et al. (1992) Evaluaciones psicolingüísticas del procesamiento del lenguaje en la afasia (PALPA), Psychology Press: Hove
jDunn et al. (1982) Escala británica de vocabulario pictórico, NFER-Nelson: Windsor
kWarrington et al. (1998) Rehabilitación neuropsicológica 8: 143–154
yoMcCarthy y Warrington (1984) Brain 107: 463–485 (esta prueba en sí misma es un índice de la producción del habla, pero también proporciona una referencia para interpretar los efectos de la memoria de trabajo verbal en la repetición de frases)

metroWechsler (1987) WMS-R: Wechsler Memory Scale-Revised Manual, Harcourt Brace Jovanovich: San Antonio (en el contexto de la apraxia grave del habla, esta prueba se puede modificar para permitir respuestas no verbales, como señalar números en
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490

una matriz, para evitar los efectos de confusión de la discapacidad motora del habla)
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
Figura 1Perfiles neuroanatómicos y cognitivos de los síndromes canónicos de afasia
progresiva. Los paneles superiores muestran secciones coronales de resonancia
magnética cerebral potenciadas en T1 (en convención radiológica, con el hemisferio
izquierdo a la derecha) de pacientes con síndromes típicos de afasia progresiva
primaria variante no fluida-agramática (nfvPPA), que muestran asimetría frontal
inferior (predominantemente del lado izquierdo) , atrofia de la circunvolución
temporal insular y anterosuperior; variante semántica de afasia primaria progresiva
(svPPA), que muestra atrofia asimétrica (predominantemente del lado izquierdo) del
lóbulo anterior inferior y mesial del lóbulo temporal; y afasia progresiva primaria
variante logopénica (lvPPA), que muestra atrofia que afecta predominantemente a la
unión temporo-parietal izquierda (corteza parietal posterior-superior y temporal
superior). El esquema cerebral recortado (derecha) indica las redes cerebrales
distribuidas involucradas en cada síndrome; el hemisferio cerebral izquierdo se
proyecta
Figura 2 Ejemplo de una imagen que se puede utilizar para provocar una conversación
discurso (reproducido con permiso del profesor EK Warrington). Una escena
de este tipo se puede utilizar para evaluar la denominación y también para
investigar aspectos de la comprensión del lenguaje, a nivel de palabras
sueltas (usando preguntas como "¿Dónde está el castillo de arena?") y
relaciones gramaticales incorporadas en oraciones (usando instrucciones
como como, 'Señale lo que el niño sostiene sobre el bote')
1477
Las asociaciones neuroanatómicas anteriores y principales están en cursiva
negrita: a, amígdala; ATL, lóbulo temporal anterior; BG, ganglios basales; h,
hipocampo; IFG, giro frontal inferior/opérculo frontal; ins, ínsula; OFC, corteza
orbitofrontal; PMC, corteza posterior medial (cíngulo posterior, precúneo);
STG, giro temporal superior; TPJ, unión temporoparietal. Los 'diagramas de
objetivos' a continuación muestran perfiles típicos de desempeño de pruebas
neuropsicológicas para cada síndrome; los círculos concéntricos indican las
puntuaciones percentiles en relación con una población sana de la misma
edad y la distancia a lo largo de la dimensión radial representa el nivel de
funcionamiento en los siguientes dominios cognitivos: por ejemplo,
habilidades ejecutivas; l, habilidades de alfabetización; n, denominación; nm,
memoria no verbal; pr, repetición de frase; s, procesamiento de oraciones; v,
viso-espacial; vm, memoria verbal; wm, significado de la palabra; wr,
reconocido actualmente en los criterios diagnósticos de consenso [9
] (consulte la Tabla S1, Material complementario en línea). Estos
síndromes se distinguen por los déficits del lenguaje que presentan
y los perfiles cognitivos, neurológicos y neuroanatómicos asociados
y suelen tener distintos sustratos neuropatológicos. Las
características clave de los síndromes de APP se resumen en tablas1
,2y3y la figura1; "perlas clínicas" adicionales que hemos encontrado
útiles en el diagnóstico de cada síndrome (pero que no se discuten
ampliamente en la literatura de estas condiciones) se presentan en
la Tabla4. Siguiendo la taxonomía de la afasiología clásica (ictus), se
podría anticipar que la nfvPPA se alinearía con la afasia de Broca, la
svPPA con la afasia transcortical sensorial y la lvPPA con la afasia de
Wernicke o de conducción. Sin embargo, tales correspondencias
clínicas son vagas, en el mejor de los casos. Esto probablemente
refleja la naturaleza muy diferente de los procesos de la
enfermedad subyacente y, lo que es más pertinente, la base de la
red neuronal distribuida de la APP.10]. Un corolario importante es
que los síndromes de PPA se extienden (cognitivamente y
neuroanatómicamente) más allá de la provincia del lenguaje, para
involucrar otras funciones conductuales complejas. Los desafíos
clínicos que plantea la APP presagian importantes
13
 Tabla 3 Ejemplos de producción de lenguaje hablado y escrito en pacientes con síndromes canónicos de afasia primaria progresiva
1478

13
Síndrome Transcripciones de voz oraciones escritas

nfvPPA: apraxia del habla prominente
La señora está secando el plato que ha lavado. – – –
Mientras tanto, ella olvidó... olvidó tapar la s... seda. Se
olvidó... Se olvidó de poner el tapón y se olvidó de cerrar
el agua. Y el niño está precariamente parado en un
taburete para alcanzar las galletas y le pasa una galleta
a su hermana. Y las cortinas están bastante abiertas,
revelando su jardín y una especie de cobertizo.

[10 años] – – –
nfvPPA: agramatismo prominente Risas} Obviamente um allí…. el hombre un chico um un He empujado la puerta Mi deseo una feliz navidad para todos Muppet paseando perros
la galleta está ahí. Um, una hija, una no, no, una
hermana... Y cuándo va a lanzarse sobre ellos. Y
rompieron y reservaron allí en el taburete alrededor de
ellos. Y la señora y ella estaban lavándose allí y les
dieron grifos y el desagüe está en el piso uno allí.
Horrible {Risas} Uno terrible allí. Y um... Y este hombre
está ahí, oso tal vez entrando y siguió ahí... trabajando
por la ventana. Tal vez esta pequeña... pequeña niña
que se ve tan ahí
[5 años] [2 años] [4 años] [4 años]
svPPA Bueno, hay una mujer para sus hijos, y es una casa que Estoy teniendo un recuerdo estúpido Ahora es eltomillo para todo biengente para venir a la lo siento no tengo
supongamos, y hay una pequeña ventana desde allí y no sé ayuda de nuestro partido cerebro ahora

muy bien qué está pasando, precisamente, y luego los niños

son... tarro de galletas, tampoco entiendo muy bien lo que
están haciendo. Y caramba, el pie de ese está a punto de
salirse, oh querido {Risas} Bueno, esas son personas al final,
supongo que de esa manera, o tal vez no, tal vez sean
edificios, tal vez sean árboles, etc., no lo sé.

[11 años] [4 años] [4 años] [9 años]

lvPPA Um… Veo a una mamá lavando, secando algo um… {largo cogí una buenatonterías cuando estaba pescando El portero atrapó un difícil... El gatoenviado sobre el …
pausa} … platos. Crikey. Con agua corriendo. Veo a un
niño um en... la otra parte del um... {pausa larga}
Intentando, bajando o casi bajando del... {pausa
larga}... taburete, con su... hermana abajo
[4 años] [2 años] [4 años] [8 años]

Todas estas muestras de lenguaje se derivaron de diferentes individuos. Las transcripciones del discurso representan intentos de describir la escena del Robo de Galletas del Examen de Diagnóstico de Afasia de Boston (Goodglass y Kaplan 1983),
disponibles en:http://images.slideplayer.com/14/4364218/slides/slide_23.jpg(Los archivos de ondas digitales de las muestras de habla se proporcionan por separado con el material complementario en línea). Las muestras de escritura representan
respuestas espontáneas cuando se le pide al paciente que produzca una oración completa de novo. Para cada caso, la duración del historial del paciente cuando se recolectó la muestra se registra a continuación, lo que demuestra la gravedad variable para
una duración de enfermedad determinada en todos los síndromes. El paciente con apraxia del habla prominente ilustra la transmisión deficiente del mensaje hablado, con frecuentes duplicaciones de sonido tartamudeando, 'buscando a tientas' para
alcanzar el sonido objetivo y sílabas mal articuladas; estrictamente, no existe un análogo escrito para la apraxia del habla per se (dado que se trata de un trastorno de la programación articulatoria),2). Los pacientes que representan otros síndromes aquí
ilustran déficits análogos en la producción del lenguaje hablado y escrito. Los casos de nfvPPA agramáticos muestran una estructuración alterada de los mensajes verbales, con sintaxis de oraciones y morfología verbal desordenadas y pobreza de palabras
funcionales. Los casos de svPPA ilustran el contenido del mensaje empobrecido, con una escasez relativa de vocabulario específico de baja frecuencia (particularmente sustantivos), circunloquios y errores disgráficos superficiales (subrayados), a pesar de la
estructura verbal intacta (sílabas y oraciones). Los casos de lvPPA muestran una marcada dificultad para recuperar palabras (contenido del mensaje deteriorado) reflejado en pausas prolongadas al hablar y pérdida de oraciones escritas y, además,
selección de sílabas incorrecta (estructura del mensaje deteriorada; subrayado) a pesar de que la construcción de la oración está intacta;
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490

lvPPAafasia progresiva primaria variante logopénica,nfvPPAafasia progresiva primaria variante agramática no fluida,svPPAvariante semántica afasia primaria progresiva
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490 1479

Tabla 4'Perlas clínicas en el diagnóstico de los síndromes de afasia progresiva

Síndrome Observaciones clínicas

nfvPPA El resurgimiento de un tartamudeo infantil puede presagiar una disminución del habla

Las 'inversiones binarias' en la conversación a menudo ocurren temprano y pueden extenderse a la escritura y los gestos no verbales: cuando se requiere seleccionar
entre alternativas (p. ej., 'sí/no', 'él/ella'), el paciente produce regularmente la respuesta incorrecta y, a menudo, la corregirá
espontáneamente [105]
Más adelante en el curso, el habla puede ser reemplazada por frecuentes vocalizaciones similares a risas ("gelásticas"), a diferencia de la alegría o la patetismo normales.
efecto lógico [106]
Los déficits de comprensión de nombres y palabras sueltas (particularmente verbos) a menudo se desarrollan [11,107]

Las deficiencias del procesamiento auditivo complejo pueden afectar la comprensión de los sonidos ambientales, las emociones y otras señales vocales.
(especialmente acentos desconocidos) [108–110], exacerbado en ambientes ruidosos o por teléfono
svPPA Los déficits de conocimiento verbal pueden aparecer primero en léxicos más especializados que domina previamente ese individuo (p. ej., flores para un
jardinero; dramaturgos griegos para un clasicista)

En la conversación, los pacientes no buscan palabras "perdidas", sino que a menudo parecen quejumbrosos y perplejos por el vocabulario que encuentran (en
otros síndromes de APP, los pacientes tienden a esforzarse activamente para encontrar la palabra que necesitan, con éxito variable); muchos compilan 'diccionarios'
personales para registrar los significados de las palabras que ya no entienden

Los síntomas auditivos son frecuentes (incluyendo tinnitus, hiperacusia, aversión a ruidos ambientales particulares), no adecuadamente
explicado por deficiencia auditiva periférica y probablemente de origen central.59,111]; las familias pueden interpretar la dificultad de los pacientes para
comprender a los demás como "sordera"

Las referencias numéricas y geográficas (horas, fechas, distancias, cantidades, lugares) pueden "andamiar" la conversación del paciente (Suplemento).
archivo de sonido complementario 3); estos dominios autónomos más abstractos pueden (como la música) ser oasis de competencia semántica relativa [
112–114]

lvPPA El deterioro de la memoria de trabajo verbal puede manifestarse mediante una serie de repeticiones de oraciones: aparecen errores fonológicos y el
la oración objetivo se convierte en una réplica truncada e inexacta (debido a la sobrecarga progresiva del búfer verbal agotado)
Durante las tareas de repetición de oraciones, puede haber repetidos intentos de acercarse al objetivo a través de una serie de sustituciones y aproximaciones.
maciones, que se asemejan a 'conduite d'approche' en la afasia de conducción [115]

La jerga y los neologismos pueden aparecer en conversaciones o tareas de denominación (p. ej., 'dajent' para canguro, 'fishgii' para boya); raro en otros
síndromes neurodegenerativos [116,117]
Puede haber déficits semánticos verbales prominentes (posiblemente indicando subsíndromes separados [73])

Esta tabla presenta algunas observaciones clínicas que actualmente no se enfatizan en las formulaciones de diagnóstico estándar, pero que hemos encontrado
útiles en el diagnóstico de cabecera de los principales síndromes de afasia primaria progresiva.
lvPPAafasia progresiva primaria variante logopénica,nfvPPAafasia progresiva primaria variante agramática no fluida,svPPAvariante semántica afasia
primaria progresiva

cuestiones no resueltas en la nosología y la neurobiología de estas
condiciones [1,2,10–dieciséis]. Aquí destacamos los posibles errores de
diagnóstico, incluidas las presentaciones de variantes atípicas de PPA
que no están bien capturadas por los criterios estándar (Tabla1) y
proponer una 'hoja de ruta' de diagnóstico (Fig.3). Después de esbozar
los principios de gestión de la APP, concluimos con una perspectiva de
desarrollos futuros.
Un marco clínico para evaluar las funciones del
lenguaje en la afasia progresiva primaria
Cuando nos enfrentamos a un paciente afásico, es importante en primer
lugar establecer el contexto de la alteración del lenguaje. Por lo general,
esto requiere la ayuda de un informante que conozca bien al paciente y
pueda proporcionar antecedentes confiables. Un diagnóstico de PPA
requiere que la disfunción del habla o del lenguaje haya sido la queja
clínica inicial y más destacada (consulte la Tabla S1). Sin embargo, la
previa verbal del paciente
Las habilidades (incluida la educación formal, la ocupación, el
bilingüismo o cualquier dificultad específica del desarrollo, como la
tartamudez o la dislexia) son relevantes para interpretar los déficits
actuales. También es necesario determinar el alcance de las deficiencias
visuales o auditivas periféricas no corregidas, ya que pueden tener un
impacto significativo en la comunicación diaria y el rendimiento en las
pruebas de lenguaje. Al definir la historia del problema del lenguaje, es
esencial establecer las circunstancias del inicio y los primeros síntomas
(a menudo notados por la familia del paciente), la duración general y el
ritmo. La duración de la historia influye mucho en la interpretación de
los déficits, ya que los síndromes de PPA tienden a converger con el
tiempo.17]. En PPA, es típica una historia de declive gradual, pero
implacable, durante varios meses o varios años, pero no es infrecuente
alguna fluctuación aparente, particularmente en condiciones que ponen
a prueba el sistema lingüístico, como hablar en público o conversaciones
por teléfono o en un lengua no nativa. Es posible que haya habido un
evento centinela, como una celebración familiar o una herida menor en
la cabeza, que primero llamó la atención.

13
1480
a las dificultades del paciente; los informantes pueden interpretar esto como
un comienzo agudo, pero una búsqueda en la historia suele revelar un
pródromo más insidioso.
El perfil de la disfunción del lenguaje del paciente permite entonces
caracterizar el síndrome clínico-anatómico (ver Tabla1).
Fundamentalmente, el lenguaje apoya la comunicación: la comprensión,
la creación y la entrega de mensajes. Al evaluar el habla de un paciente,
es útil analizar las diversas etapas en las que se genera por primera vez
la idea de un mensaje, el contenido (o vocabulario) del mensaje, su
estructura (ensamblaje) y entrega. De manera similar, al evaluar la
comprensión del lenguaje, es útil analizar las etapas separables en las
que se perciben los mensajes y luego se les otorga significado. Estas
operaciones son diferencialmente vulnerables a síndromes PPA
particulares y se pueden explorar usando preguntas específicas sobre
historia y un pequeño conjunto de pruebas de lenguaje básico (Tabla2).
El uso del lenguaje escrito por parte del paciente típicamente se hace
eco del trastorno del habla a medida que evoluciona la enfermedad. En
la Tabla se presentan ejemplos de producciones orales y escritas
transcritas de pacientes.3(Los archivos de sonido de voz
correspondientes se proporcionan en Material complementario en
línea).
En neurología, la historia generalmente sugiere el diagnóstico
mientras que el examen corrobora la sospecha histórica. Este precepto
es igualmente válido para los trastornos del lenguaje, con la salvedad de
que ciertos aspectos del lenguaje son difíciles de diferenciar solo en la
historia. Un ejemplo clave (que no se menciona a menudo en la
comunicación cotidiana) es la capacidad de repetir mensajes palabra por
palabra, que es fundamental para la caracterización de la APP (consulte
la Tabla1) y debe examinarse explícitamente. Al igual que las pruebas de
los reflejos pupilares y espinales en neurología general, ciertas pruebas
de lenguaje, como la repetición del habla o la denominación de
imágenes, analizan rápidamente una serie de operaciones neuronales
conectadas: si dichas pruebas se realizan normalmente, esto demuestra
la integridad general del sistema, pero si un problema se encuentra, es
necesario establecer en qué parte del sistema se encuentra. El principio
más importante al examinar el habla es obtener una muestra adecuada;
para ello es conveniente llevar una fotografía que anime al paciente a
hablar y sirva de apoyo para las pruebas dirigidas (un ejemplo se
muestra en la Fig.2).
Junto con las pruebas clínicas principales de la Tabla2enumeramos
algunos equivalentes más formales que podrían ser administrados por
un neuropsicólogo. Sin embargo, la evaluación neuropsicológica no
respalda simplemente la impresión de cabecera. Si está disponible,
agrega un valor considerable, particularmente en la cuantificación de las
capacidades del lenguaje en relación con las normas estandarizadas de
la población y en el contexto de la capacidad premórbida estimada, en el
seguimiento de los cambios en las funciones del lenguaje a lo largo del
tiempo y en la medición de las capacidades asociadas que, junto con la
afasia, definen el fenotipo cognitivo general. y también puede afectar la
evaluación del lenguaje.
13
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
Síndromes canónicos de afasia progresiva
primaria: no fluido-agramatical
Presentación clínica
Los pacientes con nfvPPA presentan un habla lenta, esforzada,
vacilante y distorsionada (Tabla3; Archivos de sonido
complementarios 1 y 2). Los errores de sonido del habla son
generalmente prominentes y, a menudo, hay un historial de
"arrastre" o pronunciaciones incorrectas. Las palabras tienden a
perderse y la conversación a veces es sorprendentemente
telegráfica; los errores de gramática (principalmente que afectan la
sintaxis, las palabras funcionales como artículos y conjunciones y el
uso de verbos) suelen surgir y, a veces, dominan la presentación [11
,18]. La incapacidad para comprender conversaciones o
instrucciones más complejas puede significar una comprensión
deficiente de las oraciones, que generalmente es parte integral de
cualquier déficit gramatical.19]. El habla suele verse mucho más
afectada que la comunicación escrita al principio y los pacientes
tienden a recurrir cada vez más a medios de expresión no verbales,
manifiestamente frustrados por su incapacidad para comunicarse.
En el examen, suele haber una marcada dificultad para producir
palabras polisilábicas y secuencias de sílabas (p. ej., 'puh-tuh-kuh')
para ordenar, debido a la alteración de la programación motora del
habla y la reducción de la agilidad articulatoria. Esto se puede
resaltar pidiéndole al paciente que repita palabras más largas o que
lea en voz alta. El oyente se queda con una sensación casi dolorosa
de la lucha del paciente por hablar (no experimentada con otras
formas de PPA). En contraste con las disartrias periféricas que
tienden a provocar tropiezos constantes con sonidos particulares, el
habla deforme de los pacientes con nfvPPA es variable, con un
característico 'buscar a tientas' después del sonido objetivo: 'habla
apraxia' [20]. Esto a menudo se acompaña de apraxia de
movimientos orofaciales posados, como bostezos o silbidos,
desproporcionados con cualquier apraxia de las extremidades.21];
Cuando se le pide que realice un gesto orofacial, el paciente puede
repetir enfáticamente la orden («¡Tos!») sin poder ejecutarla. Los
errores de sonido del habla se pueden clasificar según si las sílabas
están mal seleccionadas (errores 'fonémicos' o 'fonológicos') o mal
formadas durante la ejecución (errores 'fonéticos' o articulatorios).
Estos surgen en diferentes etapas durante la producción del
mensaje, pero a menudo desafían la categorización explícita en la
clínica y la distinción rara vez tiene importancia práctica. Es útil
examinar una muestra de la escritura del paciente (Tabla3): además
de revelar errores ortográficos (fonológicos disgráficos), este es un
índice más confiable de agramatismo asociado que el habla del
paciente, que puede estar constreñida por el gran esfuerzo
involucrado.
El espectro clínico de nfvPPA es el más diverso de los
síndromes canónicos de PPA, con varios subsíndromes
variantes (ver Tabla1). El más importante de ellos es la
apraxia progresiva 'pura' del habla asociada con
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
Fig. 3Una "hoja de ruta" clínica para el diagnóstico de los síndromes canónicos de
afasia progresiva primaria, que sintetiza las características clave de la historia y el
examen. Las 'bifurcaciones' que comprenden la sección central del mapa indican los
principales puntos de decisión, para su corroboración utilizando el marco más
detallado que se presenta en la Tabla2. La evaluación neuropsicológica (si está
disponible) se usa tanto para respaldar y cuantificar la impresión clínica como para
revelar déficits cognitivos adicionales que pueden no enfatizarse en la clínica pero
definen el síndrome general (ver Fig.1). Las imágenes cerebrales (siempre que sea
factible, la resonancia magnética) son esenciales para descartar tumores cerebrales
y otras patologías no degenerativas que pueden
apraxia, pero sin agramatismo u otras características afásicas, que
se ha propuesto para constituir una entidad distinta [22, 23]. Si bien
la apraxia del habla puede ser relativamente pura en la
presentación [11], en nuestra experiencia, la mayoría de estos
pacientes desarrollan afasia con el tiempo, detectada inicialmente
en una evaluación neuropsicológica detallada. Algunas "perlas"
clínicas que hemos encontrado útiles en el diagnóstico de nfvPPA se
presentan en la Tabla4.
neuroanatomía
Este síndrome se asocia con atrofia de la circunvolución frontal inferior
('área de Broca') y la corteza de la ínsula en el hemisferio dominante (Fig.
1), con extensión variable a lo largo y alrededor de la circunvolución
temporal superior. Estas regiones del cerebro juegan un papel
fundamental en la producción del lenguaje, la programación motora del
habla y el procesamiento de oraciones.10]. La atrofia generalmente se
aprecia mejor como un ensanchamiento de la cisura de Silvio izquierda
en una resonancia magnética coronal potenciada en T1.24]. Sin
embargo, esto puede ser sutil en las imágenes transversales y se pasa
por alto fácilmente en las listas de informes "rutinarios", incluso por
observadores experimentados.25]. Además, los cortes rotados pueden
simular asimetría; desplazarse por una serie de cortes es útil para
comprobar que la dirección de cualquier asimetría aparente es
coherente (y, por lo tanto, real). Un fenotipo neurorradiológico de
1481
ocasionalmente se presenta con afasia progresiva; también tiene un papel
"positivo" importante en la corroboración del diagnóstico neuroanatómico
(ver Fig.1). Las investigaciones auxiliares, como el examen del LCR, se utilizan
para estratificar patologías dentro de síndromes particulares (p. ej., lvPPA),
con miras al pronóstico y tratamiento. Una minoría significativa de casos no
será diagnosticada por este algoritmo, cayendo en la categoría aún mal
definida de afasias progresivas 'atípicas' (ver texto y Tabla1). lvPPA, afasia
progresiva primaria variante logopénica; nfvPPA, afasia progresiva primaria
variante agramática no fluida; svPPA, variante semántica de afasia progresiva
primaria
Se reconoce una atrofia perisilviana homóloga del lado derecho, aunque
sus correlatos clínicos siguen estando mal definidos.26,27]; varios de
nuestros pacientes con este hallazgo han tenido disprosodia o déficits
auditivos no verbales centrales notables.28].
Asociaciones clave
El intelecto general suele estar notablemente bien conservado, aunque
es habitual cierto grado de disfunción ejecutiva y puede ir acompañado
de apatía o impulsividad en el comportamiento.29, 30]. La depresión
puede ser importante, sobre todo porque normalmente se retiene la
intuición. Muchos pacientes con nfvPPA desarrollarán parkinsonismo,
que a menudo evolucionará hacia una parálisis supranuclear progresiva
o un síndrome corticobasal con parálisis supranuclear de la mirada
asociada, inestabilidad postural, disfunción pseudobulbar y apraxia de
las extremidades, distonía o fenómenos "extraños".31,32].
Las asociaciones patológicas de nfvPPA son (de acuerdo con
el espectro clínico) más heterogéneas que otros síndromes de
APP. La mayoría de los pacientes tendrán una taupatía, como
parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal
en la autopsia, aunque una minoría sustancial (y aún incierta)
representa patología TDP-43 o Alzheimer.3,12,33–35]. Si bien
actualmente existen pocos predictores confiables de la
patología subyacente en pacientes individuales [36], la apraxia
prominente del habla y el parkinsonismo son
13
1482
más estrechamente asociado con la tauopatía que con la patología
TDP-43 [12,35]. Es menos probable que la nfvPPA esté mediada
genéticamente que la variante conductual de la demencia
frontotemporal, aunque es algo más heredable que otros síndromes de
PPA, alrededor del 30% de los pacientes tienen antecedentes familiares
relevantes.37]. Mutaciones causales en todos los principales (VERDE,
MAPT, C9orf72) se han identificado genes que causan la demencia
frontotemporal y al menos algunas de estas formas genéticas pueden
resultar clínicamente distintas con un fenotipado más detallado [11].
Síndromes canónicos de afasia progresiva
primaria: semántica
Presentación clínica
En marcado contraste con la nfvPPA, los pacientes con svPPA exhiben un
lenguaje bien estructurado y articulado que está implacablemente
desprovisto de sustancia (Tabla3; Archivo de sonido complementario 3).
Por lo general, esto comienza como una dificultad para encontrar
palabras (particularmente sustantivos), a veces descrito como pérdida de
"memoria para los nombres", y una incapacidad para expresar
pensamientos con precisión. Los mensajes verbales del paciente se
vuelven progresivamente más circunlocutores y vacíos, a medida que el
contenido detallado (vocabulario de uso menos frecuente, como
'dachshund' o 'mariquita') es reemplazado por cifras cada vez más
genéricas ('animal', 'cosa'). La atenuación de los matices verbales en
svPPA puede ser anterior al diagnóstico por muchos años [38]. La
verdadera naturaleza del déficit se revela en una historia (casi
patognomónica para svPPA) de preguntar el significado de palabras
previamente familiares ("¿Qué es el brócoli?"): No se trata simplemente
de un problema de acceso a las palabras en la memoria, sino de la
erosión del vocabulario mismo. . De hecho, svPPA es el trastorno
paradigmático de la memoria semántica, el sistema cognitivo que
almacena (en lugar de los eventos autobiográficos que pueblan la
memoria 'episódica') conocimiento sobre objetos y conceptos y nos
permite atribuir significado al mundo en general.6,39]. El déficit de
lenguaje en svPPA se asocia fundamentalmente a la pérdida de
significado sobre objetos y personas. Si bien el deterioro del lenguaje
generalmente lidera la presentación, los déficits de conocimiento no
verbal inevitablemente aparecen más adelante en el curso y, en última
instancia, arruinan todos los canales sensoriales.39–42]. Más raramente,
los pacientes presentan incapacidad para reconocer objetos (agnosia
visual) o personas conocidas (prosopagnosia) a simple vista.
Más temprano en el curso de la enfermedad, la conversación de los
pacientes con svPPA fácilmente pasa como normal por el oyente casual,
debido a su estructura superficial bien conservada y fluidez, incluso
locuacidad.11]. Sin embargo, una atención más cercana generalmente
revela una anomia severa. Debido a que la anomia es una característica
común de varias afasias, es importante distinguir cuidadosamente
aquellos casos (por ejemplo, en svPPA) donde esto sigue a la
degradación del almacén de palabras (primaria semántica
13
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
deterioro) del escenario más habitual, en el que la recuperación de
palabras del almacenamiento se ve afectada principalmente. Es la
incapacidad para comprender o reconocer palabras y objetos más que la
anomia per se lo que define un déficit semántico. La comprensión
deficiente de palabras sueltas en svPPA se puede demostrar pidiéndole
al paciente que describa un elemento nominado por el examinador o
que lo seleccione de una matriz o escena (ver Fig.2).
La valoración de otros canales lingüísticos corrobora el déficit
semántico. Cuando leen en voz alta o escriben, los pacientes con svPPA
característicamente 'regularizan' las palabras de acuerdo con 'reglas'
fonológicas superficiales en lugar del vocabulario aprendido (p. ej.,
suena 'island' como 'izland' o 'sew' como 'soo'): dislexia o disgrafía de
superficie (Tabla3). El inglés es un campo particularmente fértil para
tales déficits, ya que está repleto de palabras de "excepción" irregulares,
pero existen ejemplos análogos en otros idiomas (que afectan de
manera desproporcionada, por ejemplo, a la escritura kanji versus kana
en japonés [43]). La evaluación de los dominios semánticos no verbales
generalmente requiere una evaluación neuropsicológica más detallada,
aunque en la clínica el conocimiento visual puede muestrearse
convenientemente (dentro de los límites de la comprensión verbal y sin
necesidad de nombrarlo) pidiéndole al paciente que indique el propósito
de una herramienta familiar (como un peine). o engrapadora), para
identificar asociaciones de un elemento representado ('¿qué cosa podría
usarse en el jardín?'; Fig.2) o para suministrar información biográfica a
partir de fotografías de personas conocidas. En los dominios semánticos
verbales y no verbales, la pérdida de significado en svPPA sigue un
patrón estereotipado. El conocimiento más específico sobre elementos
menos familiares (baja frecuencia) y atípicos se pierde antes que el
conocimiento de elementos muy familiares y típicos; las fallas de
reconocimiento van acompañadas de errores de 'generalización
excesiva' que tienden a regularizar los objetos a un tipo genérico (por
ejemplo, el paciente puede dibujar un pavo real de cuatro patas o un
rinoceronte sin cuerno); y los errores son muy consistentes a lo largo del
tiempo, por lo que los significados de las palabras y los objetos, una vez
perdidos, son irrecuperables [44, 45]. Estas características de svPPA han
informado modelos computacionales neuronales de la arquitectura
cognitiva subyacente de la memoria semántica y su descomposición.46,
47]. Algunas 'perlas' clínicas relevantes para svPPA se enumeran en la
Tabla4.
neuroanatomía
En las neuroimágenes, la APPsv tiene un patrón característico de atrofia
cerebral focal asimétrica que afecta principalmente al lóbulo temporal
anteroinferior y mesial dominante, incluida la amígdala y el hipocampo
anterior.9,48]. Esto se visualiza más fácilmente en una resonancia magnética
coronal ponderada en T1 (Fig.1). El perfil de la atrofia muestra un claro
gradiente dentro del lóbulo temporal, con destrucción del polo en forma de
"hoja de cuchillo" y relativamente respetando la circunvolución temporal
superior y las cortezas temporales más posteriores. Esta firma se observa
constantemente en todos los pacientes y es inconfundible; en nuestra
experiencia, está invariablemente presente en el momento del diagnóstico en
la svPPA típica y, de hecho,
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
(en contraste con nfvPPA) a menudo 'la exploración es peor que el
paciente'. Con el tiempo, la atrofia se extiende para involucrar
regiones temporales más posteriores y circunvoluciones homólogas
en el lóbulo temporal contralateral, así como en la corteza
orbitofrontal.49, 50]: regiones que juntas constituyen el núcleo de
la red de memoria semántica del cerebro [39,47]. Este perfil
distintivo de atrofia ha proporcionado una base neuroanatómica
importante para los modelos cognitivos de svPPA, según los cuales
la corteza 'hub' transmodal temporal anterior interactúa con
cortezas más posteriores, relativamente específicas de la
modalidad, en los lóbulos temporales izquierdo y derecho.47].
Algunos pacientes exhiben un perfil de "espejo" de atrofia predominante
del lóbulo temporal anterior derecho. Por razones desconocidas, estos casos
son más raros que sus contrapartes asimétricas hacia la izquierda y
generalmente se presentan con profundas alteraciones del comportamiento
social y emocional o prosopagnosia, lo que indica la ruptura del conocimiento
sobre las personas.51,52].
Asociaciones clave
Un síndrome conductual similar al que define la variante conductual de
la demencia frontotemporal se desarrolla característicamente en la
svPPA y, de hecho, estos síndromes en ocasiones pueden ser difíciles de
distinguir, incluso después de una historia cuidadosa. Inicialmente, las
características conductuales en la svPPA pueden ser bastante sutiles,
pero tienden a manifestarse más temprano y de manera más florida en
pacientes con una afectación más marcada del lóbulo temporal derecho
(no dominante) y se vuelven universales a medida que la marcha de la
enfermedad involucra las redes frontotemporales que regulan la
capacidad de respuesta social.39,47]. Los síntomas como la empatía
ausente o fuera de lugar, la desinhibición social y el paso en falso, un
sentido del humor más fatuo y un gusto por lo dulce patológico son
comunes tanto en la svPPA como en la demencia frontotemporal
variante conductual.29,53–57]. Dentro de este espectro, ciertos rasgos
conductuales, como la moda alimentaria, las reacciones exageradas al
dolor y la temperatura ambiente, la rigidez conductual al mirar el reloj y
el interés obsesivo por los números, los rompecabezas (especialmente el
Sudoku y los rompecabezas) y la música ('musicofilia') parecen estar
particularmente relacionados a svPPA [30,53,58–60]. Un tema unificador
aquí puede ser la comprensión deficiente de las señales emocionales y
somáticas debido a respuestas deficientes y sobregeneralizadas a la
información sensorial.41,42,55,56,61], análogas a fallas de
reconocimiento y 'errores de regularización' en otros dominios
cognitivos. Un concepto empobrecido de uno mismo debido a la
disminución de la conciencia de las señales corporales puede contribuir
a una reducción de la empatía y una mayor tasa de suicidio en svPPA en
relación con otros síndromes neurodegenerativos.61,62]. La percepción
y la conciencia de los déficits a menudo parecen conservarse, pero
pueden ser superficiales o incompletas. En contraste con nfvPPA, los
signos neurológicos asociados no se encuentran típicamente en svPPA,
aunque las características de parkinsonismo o neurona motora pueden
desarrollarse más adelante en el curso.31,63].
1483
Completando el cuadro de un síndrome clínico, anatómico y
patológico altamente coherente, la mayoría de los casos de svPPA tienen
patología TDP-43 (tipo C) en la autopsia [12,33, 35]. Las taupatías
primarias y la enfermedad de Alzheimer representan una pequeña
minoría y pueden tener ciertos marcadores fenotípicos distintivos (por
ejemplo, acalculia prominente o signos extrapiramidales asociados con
la patología de la enfermedad de Pick).12,35]). La mayoría de los casos
son esporádicos, aunque se informan mutaciones patogénicas
ocasionales.4] y puede ser relativamente más probable si las
características motoras están presentes (p. ej., enfermedad de la
neurona motora asociada conTBK1mutaciones [64]).
Síndromes canónicos de afasia progresiva
primaria: logopenia
Presentación clínica
El más reciente de los principales síndromes de APP es (en más de un
sentido) el más problemático. Esto se debe principalmente al problema
de demarcarlo clínicamente de la enfermedad de Alzheimer típica y la
falta de un déficit sindrómico unificador fácilmente aceptado en lvPPA
para contrastarlo con la falla en la producción del habla (producción de
mensajes) que define nfvPPA y la comprensión de palabras
(comprensión de mensajes) fallo que define svPPA. El cuadro clínico en
lvPPA generalmente está dominado por dificultad para encontrar
palabras y lapsos conversacionales, por lo que se nombra el síndrome
(del griego, 'falta de palabras'; Tabla3, archivo de sonido
complementario 4). Al principio, las dudas de "punta de la lengua"
suelen ser prominentes. Algunos pacientes desarrollan un estilo de
conversación bastante amanerado, que uno de sus cónyuges compara
con un "personaje de Jane Austen". Las oraciones interrumpidas que
tienden a desvanecerse pueden dar la impresión de agramatismo,
aunque sin las francas dislocaciones sintácticas de nfvPPA [18]. Con
frecuencia se describen errores en el sonido del habla o en la ortografía.
El paciente puede tener dificultades para comprender oraciones más
complejas y mantener en mente la información verbal. Si bien el
lenguaje es (por definición) el problema principal y dominante, con
frecuencia existe un historial de dificultades extralingüísticas asociadas
que se extienden a los ámbitos de la memoria (p. ej., olvidos,
repeticiones o problemas para encontrar rutas), praxis (p. ej., uso del
trabajo equipos, herramientas o electrodomésticos) o conciencia
visoespacial (p. ej., incapacidad para juzgar distancias con precisión,
encontrar salidas o localizar artículos a simple vista) [sesenta y cinco,66].
En el examen, el habla del paciente se descarrila por pausas en la
recuperación de palabras y (a menudo marcada) anomia, aunque esto
generalmente no es tan grave (desde una etapa tan temprana) como en
svPPA. Este síndrome ilustra la dificultad de dicotomizar los síndromes
de PPA como 'no fluido' versus 'fluido': los pacientes con lvPPA en
general no hablan con fluidez, pero su habla suena bastante diferente a
las expresiones mutiladas de nfvPPA (compárense los archivos de sonido
complementarios 1, 2 y 4 ). En general,
13
1484
Se pueden detectar errores fonológicos en los sonidos del habla, que
generalmente adoptan la forma de selecciones incorrectas de sílabas que se
enuncian claramente y no van acompañadas de los comienzos en falso y las
distorsiones que caracterizan a nfvPPA. La lectura en voz alta se ve afectada
de manera similar por las sustituciones silábicas, resaltadas por el sonido de
palabras que no son palabras (p. ej., nombres propios) que se basan en la
decodificación fonológica en lugar del vocabulario aprendido. Errores
análogos de ortografía escrita son a menudo evidentes (Cuadro3). La
característica diagnóstica de la lvPPA que la distingue de otros síndromes de
APP es la dificultad temprana y desproporcionada para repetir frases y
oraciones escuchadas en comparación con palabras sueltas.67] (ver tabla2).
Esto significa un deterioro de la memoria de trabajo verbal (fonológica),
también indexado como un lapso auditivo reducido para la repetición de
cadenas de dígitos al azar [dieciséis]. Si bien la extensión de dígitos a menudo
también se reduce en nfvPPA, en ese síndrome la repetición de palabras
sueltas y la repetición de frases se degradan de manera similar. Otros signos
corticales posteriores dominantes (y, a menudo, bihemisféricos), como la
apraxia de las extremidades y la agnosia visual aperceptiva, pueden
provocarse con frecuencia en la lvPPA. Este fenotipo cognitivo extralingüístico
tiende a ser más extenso y severo que en otros síndromes de APP en una
etapa comparable de evolución clínica (ver Fig.1). Algunas 'perlas' clínicas
relevantes para lvPPA se presentan en la Tabla4.
neuroanatomía
La asociación clave de neuroimagen es la atrofia asimétrica que afecta
principalmente a la zona de unión temporo-parietal del hemisferio
dominante, que aparece como un ensanchamiento de la fisura de Silvio
posterior izquierda en una resonancia magnética coronal potenciada en
T1.68] (Higo.1). Este locus potencialmente explica muchas características
del fenotipo del lenguaje, ya que las cortezas parietal inferior y temporal
superior posterior están íntimamente involucradas en la decodificación
de los sonidos del habla y la activación de las representaciones
fonológicas para vincular las reservas semánticas verbales con la salida
del lenguaje.10,dieciséis,69]. Sin embargo, a menudo hay una extensión
de la atrofia más anteriormente con la participación de otras estructuras
(en particular, el hipocampo) y la extensión general y el patrón de la
atrofia varían ampliamente entre pacientes individuales.
Asociaciones clave
Varios pacientes con lvPPA muestran ansiedad generalizada,
irritabilidad y mayor apego (emocional y físico) a sus
cuidadores principales.29,70,71]. Características conductuales
similares pueden ocurrir con la atrofia cortical posterior (la
variante del síndrome de Alzheimer 'visual') o, de hecho, en la
enfermedad de Alzheimer típica. Los signos neurológicos
suelen ser escasos [32], pero incluyen mioclonías, que pueden
ser periorales. Algunos pacientes desarrollan un síndrome
corticobasal [71].
En la mayoría de los casos, la lvPPA es una presentación variante
de la enfermedad de Alzheimer. Esto explica el amplio fenotipo
13
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
superposición de lvPPA con la enfermedad de Alzheimer típica de
etapa posterior y la variante de atrofia cortical posterior,
corroborada en la autopsia, así como en LCR neuropsicológico
(niveles elevados de tau fosforilada, proporción elevada de tau total
a beta-amiloide1-42) y serie de casos PET-amiloide [35,70–72]. Por
otro lado, los casos de lvPPA que carecen de marcadores de
Alzheimer están representados consistentemente en todas las
series; los sustratos patológicos no han sido aclarados, pero estos
pueden apuntar a subsíndromes clínico-anatómicos separables.
dieciséis,68, 71–73]. Aunque la lvPPA es generalmente un trastorno
esporádico, se requiere cierta precaución en los casos sin
marcadores de Alzheimer, ya que se han informado mutaciones del
gen de la progranulina patógena en este subgrupo.11,68].
Hacia el diagnóstico: un camino con escollos
La identificación precisa y temprana de los síndromes de APP es esencial
para el asesoramiento clínico y la planificación del manejo adecuado.
Más allá de la caracterización clínica, la estratificación molecular será
cada vez más importante con los ensayos de posibles tratamientos
modificadores de la enfermedad en el horizonte [35]. Sin embargo, la
mayoría de los pacientes que presentan una queja del lenguaje no
tendrán PPA y, además, una cantidad de pacientes con PPA (hasta el 40
% en algunas series) no se ajustan estrechamente a uno de los
diagnósticos sindrómicos canónicos.3,13, 15,dieciséis,34]. Algunas de
estas variantes atípicas menos comunes se encuentran en la Tabla1.
En la Fig.3, presentamos una "hoja de ruta" para el diagnóstico de los
síndromes de APP que hemos encontrado útil en la clínica. Las 'bifurcaciones'
de decisión diagnóstica clave se basan en los hallazgos históricos y de examen
descritos en las tablas1y2y sobre la evaluación neuropsicológica cuando esté
disponible. Las imágenes cerebrales estructurales (idealmente, MRI) son
esenciales en todos los casos de sospecha de APP, tanto para descartar otras
causas de falla progresiva del lenguaje como, más positivamente, para
identificar características de fenotipos radiológicos particulares (Fig.1).
Cuando las características iniciales de la resonancia magnética están en el
límite (especialmente en nfvPPA y lvPPA), puede ser útil repetir la exploración
después de un intervalo de aproximadamente un año, ya que la comparación
directa de estudios en serie de la región del cerebro culpable a menudo es
reveladora. La RM funcional y la FDG-PET en la APP no se utilizan de forma
rutinaria en la clínica, aunque existe un interés potencial considerable en la
aplicación de tales técnicas para definir cambios aberrantes y compensatorios
en la red del lenguaje, con miras a futuros ensayos terapéuticos.74,75].
Habiendo llegado a un diagnóstico sindrómico, puede ser apropiado
investigar más a fondo para determinar la proteinopatía subyacente, incluido
el examen del LCR o la exploración con PET de amiloide para detectar
marcadores de neurodegeneración de Alzheimer. Estas investigaciones
auxiliares pueden ser relevantes, por ejemplo, para decidir probar un
inhibidor de la colinesterasa en un paciente con nfvPPA o, de manera más
general, para pronosticar el pronóstico general de la enfermedad en una
etapa más temprana de la enfermedad. Discutimos
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
la posibilidad de riesgo genético en todos los pacientes más jóvenes
con nfvPPA y el cribado genético debe considerarse en cualquier
paciente con APP que tenga antecedentes familiares relevantes, en
particular cuando exista la sospecha de una demencia
frontotemporal. Las discusiones en la clínica sobre las pruebas
genéticas abordan una serie de temas delicados e idealmente
deberían involucrar a otros miembros de la familia.
A continuación, consideramos algunos peligros potenciales comunes en el
camino hacia el diagnóstico.
El paciente con afasia tardía o 'global'
Todos los síndromes de PPA tienden en última instancia a dar lugar a un
fallo global del lenguaje con mutismo o expresiones estereotipadas
dispersas.76], así como un deterioro cognitivo más generalizado. En
consecuencia, el diagnóstico más adelante en el curso puede estar más
informado por las características neurológicas asociadas, como el
parkinsonismo. Por otro lado, la afasia 'mixta' no significa por sí misma
una enfermedad avanzada: algunos pacientes exhiben déficits que
trascienden los límites sindrómicos canónicos desde el principio (ver
Tabla1). En nuestra experiencia, esto incluye casos con mutaciones de
progranulina [11] y se reportan Alzheimer, Pick y otras asociaciones
patológicas [dieciséis,35].
El escaneo inútil
Los hallazgos de neuroimagen en nfvPPA y lvPPA pueden ser sutiles y
una exploración equívoca no descarta el diagnóstico. Un tema
relacionado se refiere a la relevancia diagnóstica de las anomalías
visualizadas; Los síndromes de PPA pueden ser causados por
patologías inusuales (por ejemplo, leucodistrofias primarias y
enfermedad priónica), pero la mayoría de los meningiomas y quistes
aracnoideos serán incidentales. Los cambios cerebrovasculares de
isquemia de vasos pequeños se encuentran comúnmente en pacientes
mayores, pero rara vez causan un síndrome de PPA canónico (aunque la
dificultad para encontrar palabras comúnmente acompaña al deterioro
cognitivo vascular).
El paciente mayor
Es probable que la PPA esté infradiagnosticada en pacientes mayores en los
que es más probable que los déficits del lenguaje se atribuyan de manera no
crítica a la enfermedad de Alzheimer o a una "demencia" indiferenciada.4]. Por
otro lado, el deterioro de la recuperación de palabras ocurre comúnmente en
la enfermedad de Alzheimer amnésica, la demencia frontotemporal y otras
enfermedades y puede ser una característica temprana destacada incluso si
no domina la presentación.10,77]. A estos pacientes a menudo les va mal en
las tareas de denominación y pueden sustituirlas por "parafasias"
relacionadas semánticamente (p. ej., "rinoceronte" en lugar de "hipopótamo").
El habla de la enfermedad de Alzheimer típica avanzada tiene características
similares a la lvPPA, aunque un análisis detallado sugiere que estos síndromes
son lingüísticamente distintos en etapas más tempranas.78]. Diagnóstico
preciso
1485
vale la pena, dadas las diferentes cuestiones de gestión que
presentan estos grupos.
El paciente con comorbilidades
La interpretación de los déficits aparentes del lenguaje debe ser
cautelosa en pacientes mayores con antecedentes de dislexia del
desarrollo o pérdida auditiva periférica de larga data, especialmente
cuando los síntomas recientes se dirigen a la fonología o la articulación y
si el compromiso cognitivo adicional es sutil. A menudo, un período de
seguimiento establecerá la naturaleza del déficit. El desempeño en las
pruebas de idioma siempre debe calibrarse para las habilidades de
alfabetización premórbidas en el idioma de la prueba.
El paciente bien preocupado o 'funcional'
La dificultad para encontrar palabras es una queja muy común en
pacientes que asisten a clínicas de memoria.10]. Muchos
experimentarán los efectos del envejecimiento normal y los factores
estresantes intercurrentes; por lo general, describen ineficiencia para
recordar nombres o expresar claramente sus pensamientos cuando
están preocupados o fatigados y no tienen evidencia de deficiencias en
el lenguaje en pruebas objetivas. Se ha descrito una taxonomía de
trastornos del habla neurológicamente inexplicables, "funcionales" o "no
orgánicos".79]. En nuestra experiencia, estos casos son raros y tienden a
presentarse como un discurso excesivamente deliberado, pero
inmaculadamente ejecutado o con alteraciones aisladas de la prosodia
("melodía" del habla). La disprosodia es un acompañamiento regular de
nfvPPA y la disprosodia primaria progresiva 'pura' (que conduce al
desarrollo de otras características afásicas) es un síndrome satélite raro
en el espectro de la PPA (Tabla1). De hecho, el "síndrome del acento
extranjero" se ha descrito como una presentación de PPA [80]. Nuestros
pacientes con nfvPPA (y casos ocasionales de disprosodia progresiva
primaria) han exhibido acentos nativos degradados o pérdida de un
acento de un segundo idioma previamente competente, en lugar de
desarrollar un acento extranjero facsímil. La disprosodia 'orgánica'
tiende a ser provocada por circunstancias (como cantar o recitar) que
exigen un mayor control de la entonación vocal [26,81].
Al interpretar un trastorno del lenguaje como 'neurológicamente
inexplicable', es importante tener en cuenta que los síndromes de PPA
de buena fe pueden tener manifestaciones bastante contrarias a la
intuición. Una segunda opinión experta puede ser útil y el paso del
tiempo (y la falta de evolución clínica y radiológica) muchas veces aclara
la situación.
Un esquema de gestión.
Los pacientes con APP generalmente viven varios años después del
diagnóstico, con déficits evolutivos y necesidades específicas en cada etapa de
la enfermedad. Actualmente se carece de marcadores de estadificación clínica
ampliamente aceptados, sin embargo, el principal PPA
13
1486
Los síndromes colectivamente plantean desafíos de manejo
similares y estos requieren en general la integración de
enfoques farmacológicos y no farmacológicos.
Estrategias no farmacológicas
El manejo comienza con el diagnóstico; esto a menudo se retrasa
debido a la falta de experiencia con estas condiciones en la
comunidad médica en general y nunca se debe subestimar el valor
de una explicación clara para los pacientes y las familias. El
diagnóstico apoya la planificación futura (incluidas las discusiones
sobre la atención al final de la vida) y la movilización de los servicios
sociales apropiados. La atención de apoyo sigue siendo el resorte
principal del manejo de todos los síndromes de APP. Los pacientes y
cuidadores necesitan consejos claros sobre la seguridad al volante,
los arreglos laborales, la protección y las finanzas (particularmente
en pacientes más jóvenes que pueden tener hijos dependientes o
parientes ancianos). Más adelante en el curso, y especialmente en
nfvPPA, la disfagia (debido al descontrol motor y/o la impulsividad)
puede convertirse en un problema importante que requiera el
asesoramiento experto de un dietista o logopeda y, cuando
corresponda, la consideración de alimentación asistida. Los
pacientes también deben ser monitoreados por la aparición de
otras características motoras y neurológicas que impacten en la
movilidad y las actividades de la vida diaria. La detección temprana
de los déficits físicos es clave porque tienden a presagiar un cambio
radical en el estado funcional y los requisitos de atención. Puede ser
útil proporcionar al paciente y al cuidador una tarjeta médica o un
brazalete, ya que la capacidad de comunicar el diagnóstico y las
necesidades falla debido a un deterioro grave de la comunicación y/
o del comportamiento. Si está disponible,http://
www.raredementiasupport. org/ppa/). El apoyo y el respiro para los
cuidadores a menudo se pasan por alto, pero son vitales para
mantener a los pacientes en la comunidad.
La terapia del habla y el lenguaje en la PPA tiene un papel importante en el
suministro de ayudas y estrategias de comunicación. Incluso las medidas
simples, como libros ilustrados y tarjetas que enumeran palabras y frases
frecuentes e importantes que el paciente puede llevar, pueden ser de gran
valor práctico (particularmente en nfvPPA). Una terapia más estructurada
tiene como objetivo proporcionar intervenciones centradas en la persona y
dirigidas a objetivos para aliviar el deterioro (p. ej., tareas de reaprendizaje de
palabras) y para mantener el funcionamiento de la vida diaria (p. ej., ordenar
en una cafetería) [82,83]. En principio, estos pueden adaptarse al síndrome
PPA particular: por ejemplo, las técnicas de reaprendizaje de palabras pueden
centrarse en las características del objeto (uso, ubicación, apariencia) en
pacientes con svPPA o fonología (rima, identificación del primer y último
sonido) en lvPPA [84], mientras que las señales ortográficas para la
producción de palabras pueden orientarse en nfvPPA [85]. En la práctica, sin
embargo, a menudo se han utilizado enfoques combinados.84]. La
capacitación en habilidades de comunicación se basa en la experiencia en la
afasia por accidente cerebrovascular y tiene como objetivo mejorar las
estrategias que facilitan
13
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
comunicación (p. ej., gestos) evitando las barreras de comunicación
(p. ej., interrupciones, cambios abruptos de tema). Los dispositivos
de comunicación aumentativa y alternativa pueden ayudar a los
pacientes con nfvPPA y producción verbal limitada, pero conservan
la comprensión.86]. La adaptación de la tecnología cotidiana, como
los teléfonos inteligentes, y las estrategias de comunicación total
que incorporan fotos e imágenes pueden permitir la continuación
de las actividades diarias, como ir de compras o cocinar [87,88].
Desafortunadamente, las ganancias de las terapias no
farmacológicas suelen ser modestas y hay poca evidencia de la
generalización de los efectos o de un beneficio duradero en la vida
diaria.83,84]. Es importante que se sigan desarrollando nuevos
enfoques y que se evalúen en estudios controlados y con un poder
estadístico adecuado, con miras a un futuro en el que la
rehabilitación cognitiva pueda implementarse junto con la
farmacoterapia modificadora de la enfermedad.
Intervenciones farmacológicas
Actualmente no existen tratamientos modificadores de la enfermedad
para la APP y la evidencia de la eficacia de los tratamientos sintomáticos
es escasa. Tenemos un umbral bajo para probar un inhibidor de la
colinesterasa o memantina en pacientes con lvPPA y nfvPPA (donde la
patología de Alzheimer es una consideración), aunque cualquier
beneficio suele ser modesto y se necesita cuidado para evitar exacerbar
los síntomas conductuales [89,90]. La memantina parece ser bien
tolerada en svPPA y nfvPPA, pero falta evidencia clara de beneficio [91].
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina deben
considerarse en pacientes con depresión o ansiedad comórbida y
pueden ayudar a resolver los síntomas conductuales como la
impulsividad y la agresión, particularmente en svPPA.92]. Los
neurolépticos de nueva generación pueden estar indicados para
controlar la agitación intensa o los síntomas psicóticos más adelante en
la enfermedad.
Conclusiones y direcciones futuras
El reconocimiento de los principales síndromes de PPA ha transformado
nuestra comprensión del sistema del lenguaje y nos ha dado una nueva
imagen de la vulnerabilidad neuronal selectiva en la enfermedad
cerebral degenerativa. Sin embargo, este espectacular progreso no
debería ocultar las muchas dificultades restantes que rodean a estas
condiciones. En última instancia, el tratamiento eficaz de la APP
dependerá de un diagnóstico más temprano y más preciso
(caracterización mejorada del síndrome), una estadificación más precisa
de la enfermedad y la discapacidad y la identificación de nuevos
biomarcadores que puedan dirigirse a la patología tisular y rastrear los
efectos terapéuticos dinámicamente, antes de la atrofia cerebral
irrecuperable ( señalización mejorada de la proteinopatía subyacente [93
]). Un biomarcador PPA exitoso deberá abarcar una variación individual
sustancial dentro de las categorías sindrómicas (ver, por ejemplo, Tabla3
).
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
Para realizar estas ambiciones puede ser necesaria una
reformulación de las 'demencias inducidas por el lenguaje' en términos
fisiopatológicos más fundamentales. La evidencia emergente sugiere
que los trastornos genéricos del procesamiento de la información
auditiva no verbal pueden sustentar los síndromes canónicos de PPA.40,
94–96] y que estos síndromes pueden estratificarse aún más por perfiles
de reactividad autonómica a estímulos emocionales y otros destacados [
61,97,98]. Esta evidencia encaja con el hallazgo reciente de que el
aprendizaje de secuencias auditivas implícitas se retiene en nfvPPA [99].
Tales observaciones podrían motivar nuevos biomarcadores y
estrategias de tratamiento que no dependan de capacidades lingüísticas
específicas (una ventaja práctica en el montaje de ensayos
internacionales a gran escala en APP). Actualmente existe un interés
considerable en la aplicación de técnicas de neuroimagen de ligandos
moleculares (incluidos nuevos trazadores que pueden demostrar el
depósito tisular de proteínas patógenas distintas de la beta-amiloide) en
la APP y otras demencias.100]. Tales técnicas prometen delinear
proteinopatías in vivo de manera más confiable de lo que es factible
actualmente; Los enfoques multivariados que combinan imágenes de
ligandos con índices fisiopatológicos pueden constituir una señal
poderosa y dinámica de la enfermedad subyacente. Finalmente, se
necesita más trabajo para establecer intervenciones racionales de
reentrenamiento y rehabilitación funcional en la APP: en el futuro, tales
intervenciones pueden ampliar las terapias modificadoras de la
enfermedad y cerrar la brecha entre la clínica y la vida más amplia de los
pacientes.
AgradecimientosLos autores agradecen al Dr. Thomas Cope, al Prof. Chris
Butler y al Prof. Tim Griffiths por su útil discusión. El Centro de Investigación
de Demencia cuenta con el apoyo de Alzheimer's Research UK, Brain Research
Trust y Wolfson Foundation. Este trabajo fue apoyado por la Sociedad de
Alzheimer (AS-PG-16-007), el Centro de Investigación Biomédica de los
Hospitales del Instituto Nacional de Investigación en Salud del University
College London y el Centro de Neurología Experimental Leonard Wolfson de la
UCL (PR/ylr/18575). Los autores individuales recibieron el apoyo de la
Fundación Leonard Wolfson (Beca de Investigación Clínica para CRM), el
Instituto Nacional para la Investigación en Salud (Beca de Capacitación
Doctoral NIHR para AV), el Fondo Nacional para la Investigación de la
Demencia Frontotemporal (CNC) y el Consejo de Investigación Médica ( Becas
de doctorado para CJDH y RLB, becas de capacitación en investigación de MRC
para PDF, Científico clínico de MRC a JDR). MNR y NCF son investigadores
principales de NIHR. SJC cuenta con el apoyo de subvenciones de ESRC-NIHR
(ES/L001810/1), EPSRC (EP/M006093/1) y Wellcome Trust (200783). JDW recibió
el apoyo de una beca de investigación sénior de Wellcome Trust en ciencia
clínica (091673/Z/10/Z).
Cumplimiento de normas éticas
Conflictos de interésLos autores declaran no tener ningún conflicto de
intereses.
Acceso abiertoEste artículo se distribuye bajo los términos de la licencia
internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/
licenses/by/4.0/), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin
restricciones en cualquier medio, siempre que otorgue el crédito
correspondiente al autor o autores originales y la fuente, proporcione un
enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios.
1487
Referencias
1. Grossman M (2010) Afasia progresiva primaria: correlaciones
clinicopatológicas. Nat Rev Neurol 6: 88–97
2. Mesulam M, Rogalski E, Wieneke C, Hurley R, Geula C, Bigio E et al
(2014) Afasia progresiva primaria y la neurología en evolución de
la red del lenguaje. Nat. Rev. Neurol 10:554–569
3. Magnin E, Démonet JF, Wallon D, Dumurgier J, Troussière AC,
Jager A et al (2016) Afasia progresiva primaria en la red de
centros de memoria del Plan Alzheimer francés. JAlzDis
54:1459–1471
4. Coyle-Gilchrist IT, Dick KM, Patterson K, Vázquez Rodríquez P, Wehmann
E, Wilcox A et al (2016) Prevalencia, características y supervivencia de
los síndromes de degeneración lobular frontotemporal. Neurología 86:
1736–1743
5. Pick A (1973) Afasia (traducción de Brown JW). Charles C. Thomas,
Springfield
6. Warrington EK (1975) El deterioro selectivo de la memoria
semántica. QJ Exp Psychol 27: 635–657
7. Mesulam M (1982) Afasia lentamente progresiva sin demencia
generalizada. Ann Neurol 11: 592–598
8. Warren JD, Rohrer JD, Schott JM, Fox NC, Hardy J, Rossor MN (2013)
Nexopatías moleculares: un nuevo paradigma de enfermedad
neurodegenerativa. Tendencias Neurosci 36: 561–569
9. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Méndez
M, Cappa SF et al (2011) Clasificación de la afasia progresiva
primaria y sus variantes. Neurología 76:1006–1014
10. Rohrer JD, Knight WD, Warren JE, Fox NC, Rossor MN, Warren JD
(2008) Dificultad para encontrar palabras: un análisis clínico de las
afasias progresivas. Cerebro 131:8–38
11. Rohrer JD, Rossor MN, Warren JD (2010) Síndromes de afasia
primaria progresiva no fluida: un análisis clínico y
neurolingüístico. Neurología 75:603–610
12. Rohrer J, Lashley T, Schott J, Warren J, Mead S, Isaacs A et al (2011)
Firmas clínicas y neuroanatómicas de la patología tisular en la
degeneración del lóbulo frontotemporal. Cerebro 134: 2565–2581
13. Sajjadi SA, Patterson K, Arnold RJ, Watson PC, Nestor PJ (2012) Afasia
progresiva primaria: una historia de dos síndromes y el resto.
Neurología 78: 1670–1677
14. Mesulam MM, Weintraub S (2014) ¿Es hora de revisar las pautas de
clasificación para la afasia progresiva primaria? Neurología
82:1108–1109
15. Wicklund MR, Duffy JR, Strand EA, Machulda MM, Whitwell JL,
Josephs KA (2014) Aplicación cuantitativa de los criterios de
consenso de afasia progresiva primaria. Neurología 82:1119–1126
16. Giannini LAA, Irwin DJ, McMillan CT, Ash S, Rascovsky K, Wolk DA et al
(2017) Marcador clínico para la patología de la enfermedad de
Alzheimer en la afasia progresiva primaria logopénica. Neurología
88:2276–2284
17. Rogalski E, Cobia D, Harrison TM, Wieneke C, Weintraub S, Mesulam
MM (2011) Progresión del deterioro del lenguaje y atrofia cortical
en subtipos de afasia progresiva primaria. Neurología 76: 1804–
1810
18. Wilson SM, Henry ML, Besbris M, Ogar JM, Dronkers NF, Jarrold W et
al (2010) Producción del habla conectada en tres variantes de
afasia progresiva primaria. Cerebro 133: 2069–2088
19. Peelle J, Troiani V, Gee J, Moore P, McMillan C, Vesely L,
Grossman M (2008) Comprensión de oraciones y morfometría
basada en vóxeles en afasia no fluida progresiva, demencia
semántica y demencia frontotemporal no afásica. J. Neuroling
21:418–432
20. Josephs KA, Duffy J, Strand E, Machulda M, Senjem ML, Master AV et
al (2012) Caracterización de un síndrome neurodegenerativo:
apraxia progresiva primaria del habla. Cerebro 135: 1522–1536
13
1488
21. Rohrer J, Rossor M, Warren J (2010) Apraxia en afasia
progresiva no fluida. J Neurol 257:569–574
22. Josephs K, Duffy J, Strand E, Whitwell J, Layton K, Parisi J et al (2006)
Correlatos clinicopatológicos y de imagen de la afasia progresiva y
la apraxia del habla. Cerebro 129: 1385–1398
23. Josephs KA, Duffy JR, Strand EA, Machulda MM, Senjem ML, Gunter
JL et al (2014) La evolución de la apraxia progresiva primaria del
habla. Cerebro 137: 2783–2795
24. Marshall CR, Hardy CJ, Rossor MN, Warren JD (2016) Afasia
progresiva primaria variante no fluida: un síndrome
clinicoanatómico distintivo. Neurología 87:e283
25. Sajjadi SA, Sheikh-Bahaei N, Cross J, Gillard JH, Scoffings D, Nestor PJ
(2017) ¿Puede la evaluación visual de MRI diferenciar las variantes
de la afasia progresiva primaria? AJNR 38:954–960
26. Ghacibeh GA, Heilman KM (2003) Aprosodia y prosoplegia
afectivos progresivos. Neurología 60:1192–1194
27. Vitali P, Nobili F, Raiteri U, Canfora M, Rosa M, Calvini P et al (2004)
Disfunción hemisférica derecha en un caso de afemia progresiva
pura: fusión de neuroimagen multimodal. Psiquiatría Res 130:97–
107
28. Hailstone JC, Crutch SJ, Vestergaard MD, Patterson RD, Warren
JD (2010) Fonagnosia asociativa progresiva: un análisis
neuropsicológico. Neuropsicología 48:1104–1114
29. Rohrer JD, Warren JD (2010) Fenomenología y anatomía de los
comportamientos anormales en la afasia progresiva primaria. J Neurol
Sci 293:35–38
30. Harris J, Jones M, Gall C, Richardson A, Neary D, du Plessis D et al
(2016) Coincidencia de cambio de lenguaje y comportamiento en
la degeneración lobar frontotemporal. Dem Ger Cog Dis 6:205–
213
31. Kremen SA, Méndez MF, Tsai PH, Teng E (2011) Signos
extrapiramidales en las afasias progresivas primarias. Am J Alz
Dis Otro Dem 26:72–77
32. Graff-Radford J, Duffy JR, Strand EA, Josephs KA (2012) Las
características motoras parkinsonianas distinguen la variante
agramática de la logopénica de la afasia progresiva primaria.
Parque Rel Dis 18: 890–892
33. Chare L, Hodges J, Leyton C, McGinley C, Tan R, Kril J et al (2014)
Nuevos criterios para los síndromes de demencia frontotemporal:
implicaciones diagnósticas clínicas y patológicas. JNNP 85: 865–
870
34. Rogalski E, Sridhar J, Rader B, Martersteck A, Chen K, Cobia D et al (2016)
Variante afásica de la enfermedad de Alzheimer: características clínicas,
anatómicas y genéticas. Neurología 87:1337–1343
35. Spinelli EG, Mandelli ML, Miller ZA, Santos-Santos MA, Wilson
SM, Agosta F et al (2017) Patología típica y atípica en variantes
de afasia progresiva primaria. Ann Neurol 81:430–443
36. Xiong L, Xuereb J, Spillantini M, Patterson K, Hodges J, Nestor P
(2011) Comparación clínica de la afasia progresiva asociada con la
patología del espectro de Alzheimer versus FTD. JNNP 82:254–260
37. Rohrer JD, Guerreiro R, Vandrovcova J, Uphill J, Reiman D, Beck J et
al (2009) La heredabilidad y la genética de la degeneración lobular
frontotemporal. Neurología 73:1451–1456
38. Heitkamp N, Schumacher R, Croot K, de Langen EG, Monsch AU,
Baumann T et al (2016) Un análisis lingüístico longitudinal de la
producción de textos escritos en un caso de afasia primaria
progresiva variante semántica. J Neuroling 39:26–37
39. Hodges JR, Patterson K (2007) Demencia semántica: un
síndrome clinicopatológico único. Lancet Neurol 6:1004–1014
40. Goll JC, Crutch SJ, Loo JHY, Rohrer JD, Frost C, Bamiou DE, Warren JD
(2010) Procesamiento de sonido no verbal en las afasias
progresivas primarias. Cerebro 133:272–285
41. Omar R, Henley SM, Bartlett JW, Hailstone JC, Gordon E, Sauter DA
et al (2011) La neuroanatomía estructural de la emoción musical
13
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
reconocimiento: evidencia de degeneración lobular frontotemporal.
Neuroimagen 56: 1814–1821
42. Omar R, Mahoney CJ, Buckley AH, Warren JD (2013) Identificación de
sabores en la degeneración del lóbulo frontotemporal. JNNP
84:88–93
43. Fushimi T, Komori K, Ikeda M, Lambon Ralph MA, Patterson K (2009)
La asociación entre la demencia semántica y la dislexia superficial
en japonés. Neuropsicología 47:1061–1068
44. Garrard P, Lambon Ralph MA, Watson PC, Powis J, Patterson K,
Hodges JR (2001) Perfiles longitudinales de deterioro semántico
para conceptos vivos y no vivos en la demencia de tipo Alzheimer.
J. Cogn Neurosci. 13:892–909
45. Lambon Ralph MA, Patterson K (2008) Generalización y
diferenciación en la memoria semántica: conocimientos de la
demencia semántica. Ann NY Acad Sci 1124: 61–76
46. Rogers TT, Lambon Ralph MA, Garrard P, Bozeat S, McClelland JL,
Hodges JR et al (2004) Estructura y deterioro de la memoria
semántica: una investigación neuropsicológica y computacional.
Psychol Rev 111: 205–235
47. Lambon Ralph MA, Jefferies E, Patterson K, Rogers TT (2017) Las
bases neuronales y computacionales de la cognición semántica.
Nat Rev. Neurosci 18:42–55
48. Chan D, Fox NC, Scahill RI, Crum WR, Whitwell JL, Leschziner G et al (2001)
Patrones de atrofia del lóbulo temporal en la demencia semántica y la
enfermedad de Alzheimer. Ana Neurol 49:433–442
49. Rohrer JD, McNaught E, Foster J, Clegg SL, Barnes J, Omar R et al (2008)
Seguimiento de la progresión en la degeneración del lóbulo frontotemporal:
resonancia magnética en serie en la demencia semántica. Neurología
71:1445–1451
50. Kumfor F, Landin-Romero R, Devenney E, Hutchings R, Grasso
R, Hodges JR et al (2016) ¿En el lado derecho? Un estudio longitudinal
de demencia semántica lateralizada izquierda versus derecha. Cerebro
139: 986–998
51. Chan D, Anderson V, Pijnenburg Y, Whitwell J, Barnes J, Scahill R et al
(2009) El perfil clínico de la atrofia del lóbulo temporal derecho. Cerebro
132: 1287–1298
52. Thompson SA, Patterson K, Hodges JR (2003) Asimetría izquierda/derecha
de la atrofia en la demencia semántica: implicaciones conductuales y
cognitivas. Neurología 61:1196–1203
53. Snowden JS, Bathgate D, Varma A, Blackshaw A, Gibbons ZC, Neary
D (2001) Perfiles conductuales distintos en la demencia
frontotemporal y la demencia semántica. JNNP 70:323–332
54. Hsieh S, Irish M, Daveson N, Hodges JR, Piguet O (2013) Cuando uno
pierde la empatía. J Ger Psiquiatría Neurol 26: 174–184
55. Rankin KP, Kramer JH, Miller BL (2005) Patrones de empatía cognitiva y
emocional en la degeneración del lóbulo frontotemporal.
Cog Behav Neurol 18: 28–36
56. Clark CN, Warren JD (2016) Caricaturas emocionales en la demencia
frontotemporal. Corteza 76:134–136
57. Clark CN, Nicholas JM, Gordon E, Golden HL, Cohen MH, Woodward
FJ et al (2016) Sentido del humor alterado en la demencia.
J Alzheimer Dis 49:111–119
58. Fletcher PD, Downey LE, Golden HL, Clark CN, Slattery CF, Paterson
RW et al (2015) Procesamiento del dolor y la temperatura en la
demencia: un análisis clínico y neuroanatómico. Cerebro 138:
3360–3372
59. Fletcher PD, Downey LE, Golden HL, Clark CN, Slattery CF,
Paterson RW et al (2015) Fenotipos hedónicos auditivos en la
demencia: un análisis conductual y neuroanatómico. Corteza
67:95–105
60. Midorikawa A, Kumfor F, Leyton CE, Foxe D, Landin-Romero
R, Hodges JR et al (2017) Caracterización de comportamientos
"positivos" en afasias progresivas primarias. Dement Geriatr Cogn
Disord 44:119–128
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
61. Marshall CR, Hardy CJD, Russell LL, Clark CN, Dick KM, Brotherhood
EV et al (2017) Deterioro de la precisión interoceptiva en la afasia
progresiva primaria variante semántica. Neurol frontal 8:610
62. Irish M, Addis DR, Hodges JR, Piguet O (2012) Considerando el papel de la
memoria semántica en el pensamiento futuro episódico: evidencia de la
demencia semántica. Cerebro 135:2178–2191
63. Josephs KA, Whitwell JL, Murray ME, Parisi JE, Graff-Radford NR,
Knopman DS et al (2013) Degeneración del tracto corticoespinal
asociada con patología TDP-43 tipo C y demencia semántica.
Cerebro 136:455–470
64. Caroppo P, Camuzat A, De Septenville A, Couratier P, Lacomblez L,
Auriacombe S et al (2015) Las variantes afásicas semánticas y no
fluidas, secundariamente asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica,
son fenotipos predominantes de degeneración lobular frontotemporal
en portadores de TBK1. Alz Dem 1: 481–486
65. Butts AM, Machulda MM, Duffy JR, Strand EA, Whitwell JL, Josephs
KA (2015) Los perfiles neuropsicológicos difieren entre las tres
variantes de afasia progresiva primaria. JINS 21:429–435
66. Piguet O, Leyton CE, Gleeson LD, Hoon C, Hodges JR (2015) El
rendimiento del procesamiento de la memoria y las emociones
contribuye al diagnóstico de los síndromes de afasia progresiva
primaria no semántica. J Alz Dis 44:541–547
67. Leyton CE, Savage S, Irish M, Schubert S, Piguet O, Ballard KJ, Hodges JR
(2014) Repetición verbal en la afasia progresiva primaria y la
enfermedad de Alzheimer. J Alzheimer Dis 41:575–585
68. Rohrer JD, Ridgway GR, Crutch SJ, Hailstone J, Goll JC, Clarkson
MJ et al (2010) Logopenia/afasia fonológica progresiva:
erosión de la red lingüística. Neuroimagen 49:984–993
69. Spitsyna G, Warren JE, Scott SK, Turkheimer FE, Wise RJ (2006) Corrientes
lingüísticas convergentes en el lóbulo temporal humano.
J. Neurosci 26:7328–7336
70. Henry ML, Gorno-Tempini ML (2010) La variante logopénica de la
afasia progresiva primaria. Curr Opinión Neurol 23: 633–637
71. Magnin E, Chopard G, Ferreira S, Sylvestre G, Dariel E, Ryff I et al
(2013) Perfil neuropsicológico inicial de una serie de 20 pacientes
con variante logopénica de afasia primaria progresiva.
J Alz Dis 36:799–808
72. Matías-Guiu JA, Cabrera-Martín MN, Moreno-Ramos T, Valles-
Salgado M, Fernandez-Matarrubia M, Carreras JL, Matías-Guiu
J (2015) Estudio de amiloide y FDG-PET de afasia progresiva
primaria logopénica: evidencia de la existencia de dos subtipos. J
Neurol 262:1463–1472
73. Leyton CE, Hodges JR, McLean CA, Kril JJ, Piguet O, Ballard KJ (2015)
¿Es la variante logopénica de la afasia progresiva primaria un
trastorno unitario? Corteza 67:122–133
74. Goll JC, Ridgway GR, Crutch SJ, Theunissen FE, Warren JD (2012) Procesamiento
de sonido no verbal en la demencia semántica: un estudio de resonancia
magnética funcional. NeuroImagen 61:170–180
75. Hardy CJD, Agustus JL, Marshall CR, Clark CN, Russell LL, Brotherhood EV
et al (2017) Neuroanatomía funcional de la decodificación de señales
del habla en afasias progresivas primarias. Neurobiol Envejecimiento
56:190–201
76. Rossor M, Warrington EK, Cipolotti L (1995) El aislamiento de las
habilidades de cálculo. J Neurol 242:78–81
77. Hardy CJ, Buckley AH, Downey LE, Lehmann M, Zimmerer VC, Varley
RA et al (2016) El perfil del lenguaje de la demencia
frontotemporal variante conductual. J Alz Dis 50:359–371
78. Ahmed S, de Jager CA, Haigh AM, Garrard P (2012) Afasia logopénica en la
enfermedad de Alzheimer: ¿variante clínica o característica clínica? J
Neurol Neurocirugía Psiquiatría 83:1056–1062
79. Méndez MF (2017) Trastornos del lenguaje no
neurogénicos: una clasificación preliminar. Psicosomática.
pi: S0033-3182(17)30182-2
80. Luzzi S, Viticchi G, Piccirilli M, Fabi K, Pesallaccia M, Bartolini M et al
(2008) Síndrome de acento extranjero como signo inicial de afasia
progresiva primaria. JNNP 79:79–81
1489
81. Confavreux C, Croisile B, Garassus P, Aimard G, Trillet M
(1992) Progressive amusia and aprosody. Arco Neurol 49:
971–976
82. Volkmer A (2013) Evaluación y terapia para el lenguaje y las
dificultades de comunicación cognitiva en la demencia y otras
enfermedades progresivas. Prensa JR, North Guilford
83. Carthery-Goulart MT, da Silveira AC, Machado TH, Mansur LL,
Parente MAMP, Senaha MLH et al (2013) Intervenciones no
farmacológicas para los deterioros cognitivos después de la afasia
progresiva primaria: una revisión sistemática de la literatura. Dem
Neuropsychol 7:122–131
84. Jokel R, Graham NL, Rochon E, Leonard C (2014) Terapias de
recuperación de palabras en la afasia progresiva primaria. Afasiol
28:1038–1068
85. Henry ML, Meese MV, Truong S, Babiak MC, Miller BL, Gorno-Tempini ML
(2013) Tratamiento para la apraxia del habla en la afasia primaria
progresiva variante no fluida. Conducta Neurol 26:77–88
86. Pattee C, Von Berg S, Ghezzi P (2006) Efectos de la
comunicación alternativa sobre la eficacia comunicativa de un
individuo con un trastorno progresivo del lenguaje. Int J
Rehab Res 29:151–153
87. Wong SB, Anand R, Chapman SB, Rackley A, Zientz J (2009) Cuando los
sustantivos y los verbos se degradan: facilitar la comunicación en la
demencia semántica. Afasiología 23:286–301
88. Bier N, Brambati S, Macoir J, Paquette G, Schmitz X, Belleville S et al (2015)
Confiar en la memoria procedimental para mejorar la independencia en las
actividades de la vida diaria: uso de teléfonos inteligentes en un caso de
demencia semántica. Rehabilitación neuropsicológica 25:913–935
89. Kertesz A, Morlog D, Light M, Blair M, Davidson W, Jesso
S, Brashear R (2008) Galantamina en demencia frontotemporal y
afasia progresiva primaria. Dement Geriatr Cogn Disord 25: 178–
185
90. Kaye ED, Petrovic-Poljak A, Verhoeff NP, Freedman M (2010)
Demencia frontotemporal e intervenciones farmacológicas. J
Neuropsiquiatría Clin Neurosci 22:19–29
91. Boxer AL, Lipton AM, Womack K, Merrilees J, Neuhaus J, Pavlic D et
al (2009) Un estudio abierto del tratamiento con memantina en 3
subtipos de degeneración lobar frontotemporal. Alzheimer Dis
Assoc Disord 23:211–217
92. Prodan CI, Monnot M, Ross ED (2009) Las anomalías conductuales
asociadas con el rápido deterioro de las funciones del lenguaje en la
demencia semántica responden a la sertralina. JNNP 80:1416–1417
93. Dickerson BC (2011) Cuantificación de la gravedad y la progresión
de la afasia progresiva primaria. J Mol Neurosci 45:618–628
94. Goll JC, Kim LG, Hailstone JC, Lehmann M, Buckley A, Crutch SJ,
Warren JD (2011) Cognición de objetos auditivos en la demencia.
Neuropsicología 49:2755–2765
95. Grube M, Bruffaerts R, Schaeverbeke J, Neyens V, De Weer AS, Seghers A
et al (2016) Déficit de procesamiento auditivo central en la afasia
progresiva primaria. Cerebro 139: 1817–1829
96. Hardy CJD, Agustus JL, Marshall CR, Clark CN, Russell LL, Bond RL et
al (2017) Correlatos conductuales y neuroanatómicos del análisis
auditivo del habla en afasias progresivas primarias. Alzheimer Res
Ther 9:53
97. Fletcher PD, Nicholas JM, Shakespeare TJ, Downey LE, Golden HL,
Agustus JL et al (2015) Physiological phenotyping of dementias
usando sonidos emocionales. Alz Dem 1:170–178
98. Fletcher PD, Nicholas JM, Shakespeare TJ et al (2015) Las demencias
muestran respuestas fisiológicas diferenciales a los sonidos salientes.
Front Behav Neurosci 9:73
99. Cope TE, Wilson B, Robson H, Drinkall R, Dean L, Grube M et al
(2017) Aprendizaje de gramática artificial en afasias vasculares y
progresivas sin fluidez. Neuropsicología 104:201–213
100. Bevan-Jones WR, Cope TE, Jones PS, Passamonti L, Hong YT,
Fryer TD et al (2017) 18F]AV-1451 vinculante in vivo refleja la
distribución esperada de la patología TDP-43 en el semántico
13
1490
variante de la afasia progresiva primaria. J Neurol Neurosurg
Psiquiatría en prensa. pii: jnnp-2017-316402
101. Snowden JS, Kindell J, Thompson JC, Richardson AM, Neary D (2012)
Afasia progresiva que se presenta con dislexia profunda y
disgrafía. Corteza 48:1234–1239
102. Warren JD, Warren JE, Fox NC, Warrington EK (2003) Nada que decir,
algo que cantar: afasia dinámica progresiva primaria. Neurocaso
9:140–155
103. Ingles JL, Fisk JD, Passmore M, Darvesh S (2007) Anomia
progresiva sin deterioro semántico o fonológico. Corteza 43:
558–564
104. Otsuki M, Soma Y, Sato M, Homma A, Tsuji S (1998) Sordera de
palabra pura lentamente progresiva. Eur Neurol 39:135–140
105. Warren JD, Hardy CJ, Fletcher PD, Marshall CR, Clark CN, Rohrer JD,
Rossor MN (2016) Reversiones binarias en la afasia progresiva
primaria. Corteza 82: 287–289
106. Rohrer JD, Warren JD, Rossor MN (2009) Vocalizaciones anormales
similares a la risa que reemplazan el habla en la afasia progresiva
primaria. J Neurol Sci 284:120–123
107. Thompson CK, Lukic S, King MC, Mesulam MM, Weintraub S (2012) Déficit
de verbos y sustantivos en la afasia primaria progresiva inducida por
accidente cerebrovascular. Afasiol 26: 632–655
108. Rohrer JD, Sauter D, Scott S, Rossor MN, Warren JD (2012) Prosodia
receptiva en afasias progresivas primarias no fluidas. Corteza 48:
308–316
109. Hailstone JC, Ridgway GR, Bartlett JW, Goll JC, Crutch SJ, Warren JD
(2012) Procesamiento del acento en la demencia. Neuropsicología
50:2233–2244
13
Revista de neurología (2018) 265: 1474–1490
110. Hardy CJD, Marshall CR, Golden HL, Clark CN, Mummery CJ,
Griffiths TD et al (2016) Audición y demencia. J Neurol
263:2339–2354
111. Mahoney CJ, Rohrer JD, Goll JC, Fox NC, Rossor MN, Warren JD
(2011) Neuroanatomía estructural del tinnitus y la hiperacusia en
la demencia semántica. JNNP 82:1274–1278
112. Cipolotti L, Maguire EA (2003) Un estudio combinado neuropsicológico y
de neuroimagen de la memoria topográfica y no verbal en la demencia
semántica. Neuropsicología 41:1148–1159
113. Papagno C, Semenza C, Girelli L (2013) Enfrentando un "desafío
imposible" en la demencia semántica: desempeño sobresaliente
en Sudoku numérico y conocimiento numérico cuantitativo.
Neuropsicología 27:680–690
114. Hailstone JC, Omar R, Warren JD (2009) Conocimiento relativamente
preservado de la música en la demencia semántica. JNNP 80: 808–809
115. Ueno T, Lambon Ralph MA (2013) Los roles de las vías semántica
"ventral" y "dorsal" en el conducto de enfoque: una investigación
de modelado computacional restringida neuroanatómicamente.
Zumbido frontal Neurosci 7:422
116. Rohrer JD, Rossor MN, Warren JD (2009) Jerga neologista
afasia y agrafia en la afasia progresiva primaria. J Neurol
Ciencia 277: 155–159
117. Caffarra P, Gardini S, Cappa S, Dieci F, Concari L, Barocco F et al
(2013) Afasia de la jerga degenerativa: ¿progresión inusual de la
afasia progresiva logopénica? Conducta Neurol 26:89–93