Enfermedad de Norrie

La enfermedad de Norrie es un raro trastorno

genético ligado al cromosoma X que afecta
principalmente a los ojos y casi siempre conduce a la
Enfermedad de Norrie
ceguera. Además de los síntomas oculares Especialidad genética médica
congénitos, algunos pacientes sufren una pérdida
Sinónimos
progresiva de la audición sobre todo a partir de su
segunda década de vida, mientras que otros Atrofia bulborum hereditaria; pseudoglioma;
afectados pueden tener problemas mentales.
Los ceguera de Episkopi,síndrome de Anderson-
pacientes con la enfermedad de Norrie pueden Warburg; atrofia bulborum hereditaria;; síndrome
desarrollar cataratas y leucocoria, junto con otras de iritis fetal; PND; síndrome de Norrie; síndrome
cuestiones de desarrollo en el ojo, tales como de Norrie-Warburg
contracción del globo ocular y el desgaste del iris.1 ​  Aviso médico  

Índice
Historia
Epidemiología
Etiopatogenia
El gen NDP
Cuadro clínico
Diagnóstico
Enlaces externos
Referencias

Historia
En 1961, la oftalmóloga danesa Mette Warburg informó de siete casos diferentes de una enfermedad
hereditaria degenerativa en una misma familia danesa a lo largo de siete generaciones. El primer miembro
de la familia estudiado a fondo fue un niño de doce meses de edad. En un examen del niño con tres meses,
se observó que era normal, excepto por su cristalino que parecía ser opaco y sus iris que se estaban
deteriorando.2 ​ El área detrás de su cristalino estaba lleno de una masa amarillenta en crecimiento. Cinco
meses más tarde, su ojo izquierdo fue retirado debido a la sospecha de retinoblastoma, un tumor maligno de
retina. Un estudio histológico mostró una masa necrótico-hemorrágica en la cámara posterior, rodeado de
tejido glial indiferenciado. Su diagnóstico incluyó un pseudotumor de retina, la hiperplasia de la retina,
cuerpo ciliar y epitelio pigmentado del iris, hipoplasia y necrosis de la capa interna de la retina, cataratas, y
ptisis bulbi, lo que significa que su ojo se eliminó porque el médico sospechaba de un tumor, aunque con el
examen se supo que se trataba de un defecto del desarrollo que conducía a la malformación de las partes
internas del ojo. Debido a que el ojo no era funcional, comenzó la necrosis celular, con lo que el globo
ocular comenzó a disminuir debido a su disfunción (ptisis bulbi). En esta familia danesa, cinco de las siete
personas afectadas desarrollaron una sordera profunda más tarde en su vida. Además, en cuatro de las siete,
se determinó una capacidad mental baja. Tras esto, Warburg investigó publicaciones de diferentes
categorías médicas, descubriendo 48 casos similares que asoció también a esta enfermedad.2 ​ Ella sugirió
entonces el nombre de esta enfermedad en honor a otro oftalmólogo danés famoso, Gordon Norrie (1855-
1941), cirujano del Instituto Danés para los Ciegos durante 35 años y reconocido en gran medida por su
trabajo con los ciegos.3 ​

Epidemiología
La enfermedad afecta casi exclusivamente a bebés de sexo masculino al nacer o poco después del parto,
debido a que es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X. Sólo en casos muy
excepcionales han sido diagnosticadas mujeres con esta enfermedad. El número de incidencia exacta se
desconoce, siendo unos 300 los casos registrados hasta ahora.4 ​ Es un trastorno muy raro que no está
asociado con ningún grupo étnico o racial.5 ​

Etiopatogenia
La enfermedad de Norrie es un trastorno genético causado por
mutaciones en el gen NDP, cuya localización es Xp11.4
(GenID: 4693). La enfermedad se hereda de manera recesiva
ligada al cromosoma X, por lo general desde uno de sus
padres, lo que significa que casi todos los afectados son
varones. Sin embargo, los hijos de hombres afectados no
tendrán la mutación, mientras que todas sus hijas serán
portadoras genéticas de esta, sin síntomas clínicos
normalmente pero heredando la mutación el 50% de su
descendencia. Lo mismo ocurre con hijas de madre portadora.
La única manera de que las hembras desarrollen la enfermedad
es que sus dos copias del gen DNP se vean mutadas teniendo
ambos padres la mutación o una mutación somática
espontánea. Las portadoras se podrían ver afectadas por la
inactivación de su cromosoma X con la secuencia correcta.

Sin embargo, a lo largo de la historia, ha habido pocos casos

donde las mujeres han mostrado síntomas asociados con la
enfermedad de Norrie, como las anomalías de retina y pérdida
de audición leve.5 ​

El gen NDP

Una mutación en el gen NDP causa la enfermedad de Norrie. El nombre oficial del gen es "enfermedad de
Norrie -pseudoglioma" y sus siglas en inglés determinan el símbolo oficial (gen NDP). La función normal
del gen NDP es producir las instrucciones para crear una proteína de 133 aminoácidos llamada Norrina,6 7​ ​
la cual se cree esencial para el desarrollo normal del ojo, en la especialización de las células de la retina y en
el establecimiento de un suministro de sangre al oído interno y a los tejidos de la retina. El papel de la
Norrina en la especialización de las células de la retina, interferido por la mutación del NDP, da lugar a una
acumulación de células inmaduras de la retina en la parte posterior del ojo. Cuando se ve afectada la
función de la Norrina en el establecimiento de los vasos sanguíneos del ojo, el suministro se interrumpe,
produciendo la necrosis de todos los tejidos oculares.6 ​
La Norrina no sólo es importante en el desarrollo del ojo. La intervención de la Norrina en el riego del oído
interno explica la sordera asociada al síndrome. La mutación del NDP puede afectar a otros sistemas del
cuerpo también. Los problemas más graves son causados por deleciones cromosómicas en la región del gen
NDP, afectando a otros genes cercanos del cromosoma como en los genes de la monoamino oxidasa
(MAOA y MAOB).7 ​ Cuando la mutación consiste en un solo aminoácido de la Norrina, los efectos son
menos generalizados y graves. Sin embargo, la ubicación y el tipo de mutación del NDP no necesariamente
determinan el grado de severidad de la enfermedad, ya que diferentes signos clínicos se han detectado en
portadores de la misma mutación. Por lo tanto, la participación de otros genes modificadores es muy
probable. Por otra parte, si ciertos aminoácidos importantes estructuralmente se han cambiado (por ejemplo,
las cisteínas que forman la supuesta nodo cistina) los resultados clínicos son más graves.8 ​

Cuadro clínico
Los síntomas más destacados de la enfermedad de Norrie son
oculares. El primer hallazgo visible es la leucocoria, un reflejo
amarillo grisáceo pupilar que se origina en una masa de tejido no
organizado detrás de la pupila. Este material, asociado ya
posiblemente a un desprendimiento de retina, puede confundirse
con un tumor, motivo por el cual se denomina pseudoglioma.1 5​ ​
Sin embargo, un bebé afectado puede tener un globo ocular de
tamaño normal y poco visible el iris, cámara anterior, córnea y
presión intraocular.
Durante los primeros meses de vida, se
desarrolla un total o parcial desprendimiento de retina. A partir del
Leucocoria: fondo de ojo manchado
nacimiento y durante la infancia, el paciente puede tener cambios
de blanco por un retinoblastoma.
progresivos en la enfermedad.1 ​ Estas progresiones incluyen la
formación de cataratas, el deterioro del iris con adherencias que se
forman entre el iris y el cristalino o la córnea, y el cambio profundidad de la cámara anterior que aumenta la
presión intraocular pudiendo llegar a ser dolorosa.1 ​ A medida que la situación empeora, hay opacificación
corneal, y queratopatía en banda. La presión intraocular se pierde y se reduce el globo ocular. En la última
etapa de la enfermedad de Norrie, los globos aparecen pequeños y hundidos (ptisis bulbi) y la córnea
parece tener un aspecto lechoso.1 ​ La enfermedad de Norrie también puede tener síntomas cognitivos y
conductuales. Alrededor de un 30-50% de los varones afectados tendrán retraso en el desarrollo y/o retraso
mental, síntomas psicóticos, descoordinación de movimientos o alteraciones del comportamiento.1 ​ Los
síntomas auditivos suelen ser comunes en la enfermedad de Norrie La mayoría de los pacientes nacen con
audición normal, sin embargo, es muy común el inicio de la pérdida de audición en la adolescencia
temprana o incluso en la niñez.9 ​ La pérdida temprana de la audición es neurosensorial, suave y
asimétrica.1 ​Durante la adolescencia, comienza a aparecer la pérdida de audición de frecuencias altas, para
terminar siendo severa, simétrica y de amplio espectro a la edad de 35 años. Sin embargo, los estudios
muestran que si bien la pérdida de la audición se deteriora, la capacidad de hablar correctamente apenas se
ve afectada.1 ​ La lenta progresión de la pérdida de la audición es más problemático para adaptarse que la
ceguera congénita para la mayoría de pacientes.1 ​ Se estima que alrededor del 15% de los afectados
desarrollará todos los síntomas de la enfermedad.10 ​

Diagnóstico
La enfermedad de Norrie y otras enfermedades relacionadas con el NDP son diagnosticadas con la
combinación de hallazgos clínicos y estudios genéticos moleculares. El diagnóstico clínico se basa en
resultados oculares. Norrie se diagnostica cuando se hallan masas fibrovasculares amarillo-grisáceas que se
encuentran detrás del ojo desde el momento del nacimiento hasta los tres meses. Los médicos también
estudian la progresión de la enfermedad desde los tres meses de edad a los ocho o diez años, entre las que
se incluyen cataratas, atrofia de iris, pérdida de profundidad de la cámara anterior y disminución del globo
ocular.1 ​ En este punto, la visión queda deteriorada hasta solo poseer una ligera percepción, o incluso
ninguna.
El análisis genético molecular además de ser utilizado en un diagnóstico inicial, se emplea para
confirmar las pruebas diagnósticas, para la prueba de portador en mujeres, el diagnóstico prenatal y el
diagnóstico genético preimplantacional. Hay tres tipos de pruebas clínicas de genética molecular. En
aproximadamente el 85% de hombres, las mutaciones de mal sentido y de empalme del gen NDP, así como
deleciones parciales o totales del gen, se detectan mediante análisis de secuencias.1 ​ El análisis de
deleción/duplicación puede ser utilizado para detectar el 15% de las mutaciones que son deleciones
submicroscópicas y también usada en las pruebas de mujeres portadoras. La prueba a la que se puede
recurrir en último término es el análisis de ligamiento, que se utiliza cuando las dos primeras no están
disponibles. El análisis de ligamiento también se recomienda para aquellas familias que tienen más de un
miembro afectado por la enfermedad.

Enlaces externos
Norrie Disease Association (NDA) (http://www.norriedisease.org/)
GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on NDP-Related Retinopathies (http://www.ncbi.nlm.nih.g
ov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=norrie)

Referencias
1. Sims , Katherine. "NDP-Related Retinopathies." Gene Reviews. 08 Aug 2006. 28 Jan 2007
<https://web.archive.org/web/20081015213037/http://www.geneclinics.org/profiles/norrie/>
2. Warburg M (1961). «Norrie's disease: a new hereditary bilateral pseudotumour of the retina».
Acta Ophthal. (Copenh) 39: 757-772.
3. "Gordon Norrie." Who Named It?. 1994-2007. 13 Feb 2007 <http://www.whonamedit.com>
4. Prevalence of rare diseases: Bibliografic data, Informes periódicos de Orphanet, Serie de
Enfermedades raras, Noviembre de 2010, Nº 1: Lista por orden alfabético
5. "Norrie Disease." Genetics Home Reference. 26 Jan 2007. 28 Jan 2007
<http://ghr.nlm.nih.gov>
6. «Norrie disease (pseudoglioma)» (http://ghr.nlm.nih.gov/gene=ndp). Genetics Home
Reference. U.S. National Library of Medicine. marzo de 2008. Consultado el 18 de marzo de
2008.
7. Messina-Baas, O.M.; Cuevas Covarubias, S. Enfermedad de Norrie: presentación de un
caso familiar. Rev Mex Oftalmología; Enero-Febrero 2005; 79(1):37-39
8. Meitinger T, Meindl A, Bork P, Rost B, Sander C, Haasemann M, Murken J (1993).
«Molecular modelling of the Norrie disease protein predicts a cystine knot growth factor
tertiary structure». Nature Genetics 5 (4): 376-380. PMID 8298646 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
ed/8298646). doi:10.1038/ng1293-376 (https://dx.doi.org/10.1038%2Fng1293-376).
9. Halpin C, Owen G, Gutiérrez-Espeleta G, Sims K, Rehm H (2005). «Audiologic features of
Norrie disease» (https://archive.org/details/sim_annals-of-otology-rhinology-laryngology_20
05-07_114_7/page/533). Ann Otol Rhinol Laryngol 114 (7): 533-8. PMID 16134349 (https://www.n
cbi.nlm.nih.gov/pubmed/16134349).
10. Dickinson JL, Sale MM, Passmore A, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE,
Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). «Mutations in the NDP gene:
contribution to Norrie disease, familial exudative vitreoretinopathy and retinopathy of
prematurity». Clin Experiment Ophthalmol. 34 (7): 682-8. PMID 16970763 (https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/16970763). doi:10.1111/j.1442-9071.2006.01314.x (https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1442-9071.2006.
01314.x).
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