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Respuesta inmune del huésped a la amebiasis intestinal
Shannon N. Moonah, Nona M. Jiang, William A. Petri, Jr.*
División de Enfermedades Infecciosas y Salud Internacional, Departamento de Medicina, Sistema de Salud de la Universidad de Virginia, Charlottesville, Virginia, Estados Unidos de América
Introducción
Entamoeba histolyticaes un parásito protozoario entérico invasivo que
causa amebiasis. A nivel mundial, la enfermedad diarreica ocupa el segundo
lugar después de la neumonía como causa principal de muerte en niños
menores de cinco años, y la amebiasis intestinal es una de las diez principales
causas de diarrea grave en el mundo en desarrollo. La amebiasis es más
común en niños desnutridos, un estado que afecta aproximadamente a un
tercio de los niños en el mundo en desarrollo. En el crítico primer año de vida,
el 11% de los bebés de Bangladesh que viven en la pobreza sufren deE.
histolíticadiarrea [1,2]. Actualmente no existe una vacuna para esta
devastadora enfermedad, por lo que comprender la respuesta inmunitaria
humana frente al parásito mejoraría en gran medida la capacidad de
desarrollar inmunoterapias eficaces. El anfitrión despliega una serie de
defensas inmunitarias contra el parásito a medida que invade el colon. La
ameba, sin embargo, ha desarrollado estrategias complejas para evadir las
defensas del huésped y promover su propia supervivencia. Aquí resumimos la
dinámica de la interacción del parásito con el huésped y su importancia en la
patogenia de la amebiasis (Figura 1).
Inmunidad innata
El ácido del estómago sirve como una importante primera línea de defensa
contra los enteropatógenos a través de su capacidad para matar
microorganismos sensibles al ácido. Sin embargo, los quistes amebianos
infecciosos son muy resistentes y sobreviven al paso por el ambiente ácido del
estómago. En el intestino, la siguiente capa de defensa innata puede ser la
capa de moco, que se cree que actúa como una barrera protectora,
previniendoE. histolíticade invadir las células epiteliales intestinales (IEC). La
mucina, un constituyente principal de la capa mucosa intestinal, es una
glicoproteína secretada por las células caliciformes y las glándulas
submucosas. Las glicoproteínas de mucina se unen e inhiben la lectina de
adherencia Gal/GalNAc del parásito, previniendo la adherencia in vitro y la
muerte de las células CHO [3]. Los trofozoítos, sin embargo, pueden alterar la
capa de moco y la barrera intestinal al secretar cisteína proteasas (CP) y
glucosidasas para permitir la penetración en la mucosa del colon.
Específicamente,E. histolíticaLa cisteína proteasa-A5 (EhCP-A5) degrada la
mucina-2 (MUC2) y las proteínas de la matriz extracelular (ECM) [4]. La
importancia de las cisteína proteasas se demostró mediante un modelo
intestinal humano ex vivo, en el que los parásitos silenciados por EhCP-A5 no
lograron penetrar en la lámina propia del colon [5].
IEC expuestos aE. histolíticalos trofozoítos secretan potentes quimiocinas,
como la IL-8, lo que provoca el reclutamiento de células inmunitarias y la
infiltración de la lámina propia y el epitelio intestinal [6]. Los neutrófilos son
una de las primeras células inmunitarias en responder a la invasión amebiana.
Neutrófilos activados por interferón-C (IFN-C),factor de necrosis tumoral-a (
TNF-a),o los lipopolisacáridos (LPS) llevan a cabo actividad amebicida in vitro
mediante la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) [7,8]. El
agotamiento de los neutrófilos con anticuerpos anti-Gr-1 resultó en una
enfermedad intestinal exacerbada en modelos murinos, lo que respalda el
papel protector de los neutrófilos en la amebiasis [9]. Cabe señalar, sin
embargo, que los anticuerpos anti-Gr-1 pueden agotar otros granulocitos
como los eosinófilos.
Los macrófagos también juegan un papel crucial en la respuesta del huésped
contra la amebiasis intestinal. Los macrófagos son amebicidas después de la
estimulación con IFN-Co TNF-a [10,11]. Varios antígenos amebianos
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se sabe que activan estas células a través de receptores de
reconocimiento de patrones. La expresión del receptor tipo Toll (TLR)-2
en los macrófagos aumenta cuando se exponen a la lectina Gal/GalNAc
deE. histolítica, desencadenar la producción de citocinas
proinflamatorias a través de NF-kactivación B [12]. Los macrófagos que
carecen de TLR-2 y TLR-4 mostraron una respuesta deficiente aE.
histolíticalipopeptidofosfoglicano (LPPG), lo que sugiere que el
reconocimiento de patrones es esencial para la respuesta inmunitaria
[13]. Además,E. histolíticaEl ADN puede activar los macrófagos al
interactuar con TLR-9 [14]. A la actividad amebicida de los macrófagos
contribuye la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina, que
está mediada por la óxido nítrico sintasa de los macrófagos. Los ratones
deficientes en óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) fueron más
susceptibles al absceso hepático amebiano y alE. histolytica–indujo la
apoptosis hepatocítica, lo que implica un papel crítico para el NO en la
defensa del huésped contra la amebiasis [15].
Inmunidad adaptativa: inmunoglobulina A mucosa y
respuesta mediada por células
La lectina Gal/GalNAc es la principal molécula de adhesión a la
superficie amebiana y media la unión a la capa de moco del colon, así
como a los determinantes de carbohidratos en una variedad de células
huésped, incluidas las células epiteliales. La cadena pesada de la lectina
Gal/GalNAc contiene el dominio de reconocimiento de carbohidratos
(CRD) que es responsable de la unión. Tanto en ratones como en
babuinos vacunados contraE. histolítica, Los anticuerpos IgA contra la
lectina Gal/GalNAc se correlacionaron con la protección [16,17]. En una
cohorte de niños en edad preescolar en Dhaka, Bangladesh, la IgA de la
mucosa dirigida al dominio CRD se asoció con la protección de los niños
contraE. histolíticainfección y enfermedad. Por el contrario, la IgG anti-
lectina sérica no se asoció con protección, sino con una mayor frecuencia
de nuevosE. histolíticainfecciones [18].
Interferón gamma mediado por células (IFN-C)parece brindar
protección contra la amebiasis a través de su capacidad para activar
neutrófilos y macrófagos para matar el parásito. En un estudio
prospectivo, se estimularon células mononucleares de sangre
periférica (PMBC) de niños con extracto amebiano soluble e IFN-Cse
midieron los niveles. Niños con mayor IFN-Cla producción tuvo un
Citación:Moonah SN, Jiang NM, Petri WA Jr (2013) Respuesta inmune del huésped a la
amebiasis intestinal. PLoS Pathog 9(8): e1003489. doi:10.1371/journal.- ppat.1003489
Editor:Laura J. Knoll, Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin, Estados Unidos de América
Publicado22 de agosto de 2013
Derechos de autor: -2013 Moonah et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo
los términos de la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, la
distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al
autor original y a la fuente.
Fondos:Este trabajo fue apoyado por la subvención NIH R01 AI026649 (WAP) y el desarrollo
de carrera y capacitación en investigación de biodefensa 5T32AI055432-10 (SNM). Los
patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis
de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.
Conflicto de intereses:Los autores han declarado que no existen intereses
contrapuestos.
* Correo electrónico: wap3g@virginia.edu
1 agosto 2013 | Volumen 9 | Número 8 | e1003489
Figura 1. A. Respuesta inmunitaria del huésped a la amebiasis intestinal. (1) El ácido del estómago sirve como primera línea de defensa contra los enteropatógenos, pero los
quistes amebianos son muy resistentes y se desenquistan en la luz del intestino. (2) La mucina, una glicoproteína secretada por las células caliciformes y las glándulas
submucosas, es el componente principal de la capa protectora de moco. Los trofozoítos se adhieren a la superficie del tejido huésped a través de la lectina Gal/GalNAc. (3) Las
amebas secretan cisteína proteasas, que alteran la capa de moco y facilitan la invasión de tejidos. (4) Los IEC dañados liberan potentes quimiocinas para reclutar células
inmunitarias en el sitio de la invasión. (5) Los macrófagos activados liberan TNF-a,estimulando PMN y macrófagos para liberar ROS y NO, que matan al parásito. ROS y NO
también pueden contribuir a la destrucción de tejidos. (6) IFN-Cliberada por los linfocitos activa macrófagos y PMN.B. Mecanismos de Evasión Inmune del Huésped. (1)E.
histolíticalos trofozoítos inhiben el estallido respiratorio de MWutilizando arginasa, que convierte la L-arginina, un sustrato de NOS, en lornitina. Esto agota el suministro de L-
arginina que utilizan los macrófagos para producir NO. (2) MLIF producido por ameba suprime la producción de NO. (3) COX en ameba o macrófagos expuestos a ameba
produce la molécula inmunorreguladora PGE2. PGE2 suprime las funciones efectoras de los macrófagos al elevar los niveles de AMPc, lo que a su vez inhibe la producción de
NO, la expresión de MHC-II y el TNF-.aproducción. (4) Amebic Prx, una proteína de superficie de 29 kDa, confiere resistencia a las especies reactivas de oxígeno de los
neutrófilos. Abreviaturas: COX, ciclooxigenasa; IEC, células epiteliales intestinales; IFN-C,interferón-gamma; METROW,macrófago; MHC-II, complejo mayor de
histocompatibilidad clase 2; MLIF, factor de locomoción de monocitos; NO, óxido nítrico; NOS, óxido nítrico sintasa; PGE2, prostaglandina E2; PMN, leucocitos
polimorfonucleares; Prx, peroxirredoxina; ROS, especies reactivas de oxígeno; TNF-a,factor de necrosis tumoral-alfa. doi:10.1371/journal.ppat.1003489.g001

incidencia significativamente menor de futurosE. histolíticadiarrea [19]. Este
hallazgo fue respaldado por estudios de vacunación murina, que mostraron
que la protección inducida por la vacuna contraE. histolítica la infección podría
ser transferida pasivamente a animales vírgenes por IFN- C-produciendo
células T. Además de IFN-C,También se demostró que la IL-17 contribuye a la
protección inducida por la vacuna en estudios con murinos [20,21]. Estos
hallazgos sugieren un papel importante para la producción de citoquinas
mediada por células en la protección contra la amebiasis.
Mecanismos de evasión de parásitos
El factor inhibidor de la locomoción (MLIF) se ha relacionado con la modulación de la
función de los macrófagos mediante la inhibición del NO [26].
El complemento puede actuar para prevenir la diseminación de trofozoítos
y enfermedades extraintestinales. Una vez que las amebas activan el sistema
del complemento, se forman complejos de ataque a la membrana (MAC) y
lisan los parásitos. El parásito tiene al menos dos mecanismos para resistir el
complemento. La lectina Gal/GalNAc, que comparte similitud de secuencia y
reactividad cruzada antigénica con la proteína inhibidora de MAC CD59, inhibe
la formación del complejo C5b-9 y, por lo tanto, previene la lisis por MAC [27].
Además, los CP pueden escindir factores del complemento [28].

Aunque el huésped despliega una respuesta inmune robusta contraE.

histolítica,el parásito ha desarrollado un número notable de mecanismos
para evadir estos ataques (Figura 1B). Mientras que los neutrófilos son
capaces de matar a la ameba, la ameba virulenta es mucho más eficaz
para lisar y fagocitar los neutrófilos: in vitro, un trofozoíto puede matar
más de 3000 neutrófilos [8]. Además, la peroxirredoxina amibiana, una
proteína de superficie de 29 kDa con propiedades antioxidantes, protege
al parásito de las defensas de oxígeno reactivas de los neutrófilos [22].E.
histolíticatambién ha desarrollado varias estrategias para modular las
respuestas de los macrófagos. La arginasa amebiana convierte la L-
arginina, un sustrato del macrófago NOS, en L-ornitina, lo que limita la
producción de NO por parte de los macrófagos [23]. La ciclooxigenasa
(COX) en las amebas puede producir prostaglandina E2 (PGE2), que eleva
los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en los
macrófagos [24]. Esto, a su vez, inhibe la expresión del MHC de clase II
mediada por la proteína quinasa C (PKC) [25]. Además, el monocito
La respuesta inflamatoria del huésped contribuye
al daño tisular
Una respuesta inmunitaria adecuada elimina los patógenos sin causar un
daño significativo al tejido del huésped. La destrucción de tejido en la colitis
amebiana surge de ambosE. histolíticafactores citolíticos y la respuesta
inflamatoria intestinal resultante. Mientras que TNF-aestimula los neutrófilos y
macrófagos para liberar ROS y NO para combatir el parásito, una cantidad
excesiva de TNF-apuede resultar en daño directo al tejido del huésped.
TNF superioraRecientemente se demostró que la producción se correlaciona con
E. histolíticadiarrea en niños. Cada aumento de 1000 pg/mL de TNF-ase
correlacionó con un aumento del 18% en la probabilidad de adquirirE.
histolíticadiarrea [29]. Bloqueo de TNF-acon anticuerpos monoclonales
redujo la inflamación y el daño intestinal en amebianas

PLOS Patógenos | www.plospathogens.org 2 agosto 2013 | Volumen 9 | Número 8 | e1003489

infección en el modelo de xenoinjerto intestinal humano-ratón
inmunodeficiente combinado grave (SCID-HU-INT) [30].
La citocina antiinflamatoria, la interleucina-10 (IL-10), es un
inmunorregulador importante en el tracto intestinal. IL-10 contrarresta una
respuesta inmune proinflamatoria exagerada al inhibir la producción de
mediadores inflamatorios como TNF-una. La interrupción del gen IL-10 en
ratones produce colitis y se utiliza como modelo para estudiar la enfermedad
inflamatoria intestinal. Además, en un ensayo de fase I, se demostró que las
bacterias transgénicas que expresan IL-10 disminuyen la actividad de la
enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn [31]. Los ratones C57BL/6
deficientes en IL-10 son susceptibles a la colitis amebiana, lo que respalda el
papel de la inflamación enE. histolíticapatogenia [20,32].
Genética del huésped, inmunidad y susceptibilidad a la
amebiasis
Millones de personas en todo el mundo están colonizadas conE. histolítica,sin
embargo, solo el 20% desarrolla una enfermedad sintomática, con resultados muy
variables [33]. La composición genética del huésped puede explicar, en parte, por
qué los individuos difieren en su susceptibilidad a la infección amebiana. La leptina,
una adipocitocina que se caracterizó por sus efectos metabólicos, ahora se reconoce
como un importante modulador del sistema inmunitario. La señalización normal de
leptina puede mediar en la resistencia a la amebiasis a través de varios mecanismos,
como la estimulación de una respuesta Th1, la inducción de vías antiapoptóticas y la
promoción de la reparación de tejidos. En un modelo murino, deficiente en leptina (
ob/ob)y receptor de leptina deficiente (db/db) Los ratones eran altamente
susceptibles aE. histolíticainfección, mientras que los ratones C57BL/6 de tipo salvaje
eran resistentes [34]. En un estudio prospectivo de nueve años en una cohorte de
niños en edad preescolar en Dhaka, Bangladesh, un polimorfismo de un solo
aminoácido (Q223R) en el receptor de leptina se asoció con una mayor
susceptibilidad aE. histolítica infección. Los niños con dos alelos de arginina (223R)
tenían casi cuatro veces más probabilidades de sufrirE. histolíticainfección en
comparación con los homocigotos para glutamina (223Q). Del mismo modo, los
ratones con al menos
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al menos un alelo 223R fue significativamente más susceptible a la infección
amebiana y exhibió mayores niveles de apoptosis epitelial intestinal y
destrucción de la mucosa después de la infección [35]. El sitio de la resistencia
mediada por leptina se localizó en las células epiteliales intestinales mediante
eliminación específica de tejido. Un modelo in vitro mostró que la señalización
de la leptina protegía a las células epiteliales humanas de la destrucción
amebiana a través de una vía dependiente de STAT3 [36].
Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) juegan un papel crucial en la
respuesta inmune y también son altamente polimórficos. La capacidad de
alelos HLA II específicos para presentar antígenos amebianos a las células T
CD4+ puede alterar la susceptibilidad aE. histolítica.Se encontró que los niños
que eran heterocigotos para el haplotipo HLA clase II DQB1*0601/DRB1*1501
tenían más probabilidades de serE. histolíticanegativo [37].
Perspectivas futuras
Varias décadas de investigación han llevado a una mejor comprensión
de la respuesta inmune del huésped a la amebiasis intestinal. A pesar de
estos avances, las preguntas fundamentales siguen sin respuesta. Por
ejemplo, el mecanismo inmunitario que explica por qué solo un
subconjunto de individuos expuestos desarrolla la enfermedad clínica no
se comprende completamente. Podría decirse que esta es una de las
lagunas de conocimiento más importantes que hay que llenar. Además,
el campo emergente de la ciencia del microbioma abre nuevas vías para
la investigación amebiana. El efecto de la microbiota sobre la respuesta
inmune aE. histolítica y/o aún no se conoce su virulencia. Las respuestas
a estas preguntas pueden sentar las bases para desarrollar una vacuna
eficaz contra esta devastadora enfermedad.
Expresiones de gratitud
Pedimos disculpas a aquellos colegas cuyo trabajo no se pudo incluir debido a limitaciones
de espacio y agradecemos a los miembros de nuestro laboratorio por su lectura crítica del
manuscrito.
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