INTRODUCCION

Las células NK participan activamente en la defensa del organismo frente a

infecciones, principalmente de tipo viral y frente al crecimiento de célalas
tumorales. Estas células participan tanto en la defensa innata y como en los
mecanismos de defensa adquirida o adaptativa. La función esencial de estas
células es identificar y destruir células blanco. También es importante su función
reguladora del sistema inmune debido a su capacidad secretora tanto de
citocinas como de quimiocinas.

Las células NK constituyen la tercera estirpe de células de tipo linfoide.

Carecen de TCR y de Igm y, en su mayoría, expresan en superficie las
moléculas FcgammaR-III (CD16) y CD56 que junto con otros marcadores
definen a este grupo celular (Tabla 12.1). La detección de algunos de estos
marcadores puede ser variable, definiéndose varias subpoblaciones NK, tales
como células muy positivas para CD56 (CD56 bright), muy poco positivas para
este marcador (CD56dim), o células CD16+ CD56+ o CD16-CD56+, etc. Las células
NK se encuentran en sangre, bazo y médula ósea y en muy baja proporción en
ganglios linfáticos.

FUNCIÓN CITOTÓXICA DE LAS CÉLULAS NK

La función citotóxica de las células NK fue la primera acción asignada a estas

células y el motivo de su descubrimiento (Tabla 12.2). Para que las células NK
ejerzan su función citotóxica se requiere la identificación, a través de los
receptores implicados, de las células blanco. Entre estos receptores destacan
receptores de activación y otro grupo recientemente descrito de receptores que
tienen como ligando moléculas de histocompatibilidad clase I y que pueden ser
de tipo inhibidor o activador (Figura 12.1). En este fenómeno además
intervienen ciertas citocinas y moléculas de adherencia facilitadoras de la
interacción celular.

Mediante la acción citolítica, las células NK pueden destruir un amplio espectro

de células, tanto anormales (infectadas por virus o tumorales) como incluso
normales (alogénicas). Esta lisis se realiza de manera directa, lisis natural, o
bien mediante la participación de anticuerpo, citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos o ADCC (Figura 12.2).

La citotoxicidad natural consiste en lisis de una gran variedad de células de

manera espontánea y sin necesidad de un periodo de sensibilización previa. De
ahí la denominación dada de NK (de natural killer) debido a que la capacidad
citolítica que presentan lo hacen, a diferencia de las células T citotóxicas, de
una manera natural, esto es sin necesidad de un aprendizaje preliminar. Esto
implica que estas células no requieren un proceso de preparatorio de
activación para destruir células en los términos que lo hacen los linfocitos T
citotóxicos, pero sin duda la activación por células blanco o por citocinas hace
que esta función sea mas eficiente.

Kärre y cols. observaron que variantes de una misma línea celular tumoral
manifestaban distinto grado de sensibilidad a la lisis NK, que se correlacionaba
inversamente con la expresión de moléculas de clase I del MHC (Figura 12.3).
Por otra parte, la transfección de células diana con moléculas del MHC-I les
confería resistencia. Los autores propusieron la teoría de missing self para
explicar los fenómenos de citotoxicidad natural. Así hoy se considera que pese
a que las células NK son responsables de mecanismos de citolisis inespecífica no
restringida por el MHC, se sabe que la función de las células NK está regulada en
parte por el reconocimiento de moléculas MHC de clase I (MHC-I) en la célula
diana.

La citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), implica la presencia de

anticuerpos que son reconocidos por su extremo Fc por los receptores CD16
presentes en las células NK y también en otras células, como son los
macrófagos. Cuando el CD16 reconoce su ligando activa la maquinaria lítica de
la célula NK.

FUNCIÓN SECRETORA DE LAS CÉLULAS NK

Además de la acción citotóxica, las células NK tienen la propiedad de sintetizar

y liberar diversos tipos de citocinas de gran importancia en la regulación del
sistema inmunitario, en la acción de las propias células NK y en otras funciones
como es la hematopoyesis (Figura 12.4 y Tabla 12.2).

Las principales citocinas producidas por las células NK son TNF-alfa, IFN-
gamma, IL-3, GM-CFS y M-GSF. Estos inmunomoduladores se producen como
consecuencia de la activación de células NK como consecuencia de su
interacción con la célula blanco, por la acción de diferentes citocinas como son
IL-2 y Il-12 o por activación directa, por ejemplo por anticuerpos frente a las
moléculas CD16, CD69, CD80 y otras.

También las células NK producen cuando son estimuladas ciertas quimiocinas,

tales como MIP-1alfa, MIP-1beta y RANTES de gran importancia en los
fenómenos inflamatorios. En la tabla 12.3 se recogen las principales diferencias
funcionales entre las células NK y los linfocitos T.

Hoy se sabe que las células NK mas positivas para el CD56 (CD56bright) poseen
mayor capacidad para producir citocinas que las células mas débiles para esta
molécula (CD56dim). A su vez las células NK CD56dim poseen mayor capacidad
citotóxica que las CD56 bright.
RECEPTORES ACTIVADORES DE CÉLULAS NK

Para que las células NK desarrollen su función tienen que identificar a la célula
blanco. Para ello las células NK poseen diferentes tipos de receptores con
función de reconocimiento de moléculas en las células blanco y en
consecuencia de activar la maquinaria citolítica y/o secretora de estas células.
Después veremos como junto a estos receptores de tipo activador existen otros
cuya función es inhibidora. En consecuencia hoy se conoce que la acción final
de las células NK depende del equilibrio entre las señales inhibidoras y
activadoras procedentes de sus receptores de superficie.

Entre los receptores de activación de las células NK destacan el CD16, CD80,

CD43 y los recién descritos receptores de citotoxicidad natural (NCKs) y entre
los inhibidores destacan ciertos receptores presentes en las células NK con
capacidad de reconocer molécula de histocompatibilidad (Receptores NK de
HLA) (Tabla 12.4).

Receptor CD16.

La vía de activación a través de CD16 es, al menos parcialmente, comparable a

la del CD3/TCR. Ambos receptores se asocian a ciertas cadenas del complejo
CD3, implicadas en la transducción de señales. Por otra parte, la estimulación
vía CD16, determina también la activación de ciertas cinasas y PLC-gamma, y
se ha demostrado su asociación molecular con p56lck.

Receptores de citotoxicidad natural.

Los receptores de citotoxicidad natural (NCKs), han sido descritos

recientemente y de manera mayoritaria por el grupo de Moretta, mediante el
empleo de anticuerpos monoclonales en ensayos en donde lo que se ha
analizado es la capacidad de inhibir la lisis de determinadas líneas celulares
tras el uso de los mencionados anticuerpos. Entre estos receptores destacan
tres conocidos como:

• NKp46,
• NKp44 y
• NKp30.

También recientemente se han descrito receptores de tipo activante que se

caracterizan por reconocer específicamente moléculas de histocompatibilidad y
que trataremos a continuación.
RECEPTORES NK ESPECIFICOS DE ANTÍGENOS HLA.

El reciente descubrimiento de receptores presentes en células NK que

reconocen moléculas de histocompatibilidad y que tienen funciones
reguladoras de la función de estas células ha abierto una importante puerta
para entender la biología de estas células.

Los sistemas experimentales convencionales para estudiar estos fenómenos

analizan la actividad de clones/subpoblaciones NK frente a líneas tumorales
deficientes en la expresión de MHC-I, transfectadas selectivamente con
diferentes moléculas de clase I.

Los receptores NK específicos de antígenos HLA clase I son un grupo

heterogéneo de glicoproteínas que pertenecen a distintas familias de
moléculas y se expresan en células NK pero también en ciertos linfocitos T
(Figura 12.5 y Tabla 12.5).

1. La primera familia incluye receptores de antígenos HLA-I pertenecientes

a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Originariamente estos
receptores se conocieron por su acción inhibidora de la citotoxicidad y
se denominaron como KIRs (killer cell Ig-like receptors).
2. Otro grupo de estos receptores pertenece también a la superfamilia de
las inmunogbubulinas y son conocidos como ILTs (immunogloobulin like
transcripts).
3. Además existe otro grupo de receptores que son heterodímeros
formados por la asociación de dos moléculas diferentes con dominio
lectina tipo C como es el CD94 que se puede unir a miembros de las
superfamilia de moléculas NKG2. Estos receptores pueden tener acción
inhibidora, que es como originariamente se descubrieron, pero pueden
poseer también acción activante de acuerdo con la estructura de la
parte citoplasmatica de sus moléculas.
Receptores NK tipo KIR.

Se trata de receptores que pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas.

Originariamente estos receptores fueron descubiertos porque estaban
implicados en la inhibición de la lisis al interaccionar específicamente con
determinadas moléculas HLA de clase I de la célula blanco (Figura 12.6). En
primer lugar, se observó cierta correlación entre la expresión de estos
receptores por distintos clones NK y el reconocimiento de diferentes grupos de
alelos de HLA-C. Por otra parte, se observó que anticuerpos monoclonales frente
a estos receptores restablecían la citotoxicidad de los clones NK frente a dianas
protegidas específicamente por la expresión de moléculas HLA. En la tabla 12.6
se recoge una lista de estos receptores y las moléculas que reconocen (Figura
12.6).
Según el número de dominios presentes en la molécula del receptor a la
palabra KIR, se añaden los sufijos 2D y 3D que indican el número de los
dominios de inmunoglobulina que poseen y la letra L (long) o S (short) según
que la cola citoplasmática de estas moléculas sea larga o corta
respectivamente (Tabla 12.6). Estos receptores pueden ser de tipo inhibidor o
de tipo activante. En este último caso estos receptores se asocian de manera
covalente con la molécula DAP-12.

La distribución de estos receptores en las células NK no es homogénea y cada

clon NK puede expresar uno o varios tipos de estos receptores. Se aprecian
claras diferencias en la expresión de cada receptor cuando se estudian
distintos individuos, y hay indicios en los que el repertorio de receptores está
regulado durante el desarrollo por factores genéticos, incluyendo
presumiblemente la influencia del propio MHC. A estos receptores
recientemente se les ha dado la denominación de CD158 seguido de una letra
(ente a y k) según el tipo de receptor. En la Figura 12.7, se recogen los
distintos tipos de receptores y las moléculas que reconocen y en la Figura 12.8
se recoge un modelo de la estructura tridimensional de esta molécula unida a
un antígeno de histocompatibilidad.

Los genes que codifican estos receptores se encuentran localizados en el

cromosoma 19 en humanos en una en donde se codifican también los
receptores ILTs, Fca y NKp46 (Figura 12.9).

Receptores NK tipo ILT

Otro grupo de receptores, que también pertenece a la superfamilia de las

inmunoglobulinas, se conocen como ILTs (immunogloobulin like transcripts) o
como LIR (leukocyte Ig-like receptor). Alguno de estos receptores reconocen
moléculas HLA-G y la proteína UL18 (LIR1 y LIR2) del citomegalovirus humano
y tiene una distribución muy extensa en diferentes tipos de células incluyendo
no solo células NK sino también monocitos y ciertas células de tipo
polimorfonuclear (Tabla 12.7). A estos receptores recientemente se le ha dado
la denominación de CD85 seguido de una letra (a-m) para definir el tipo de
receptor .

Receptores NK tipo lectina.

La tercera familia de estos receptores de HLA esta formada por un grupo

heterodimero compuesto por moléculas de tipo C-lectina que comprende la
molécula CD94 unida covalentemente de manera alternativa a diferentes
moléculas pertenecientes a la familia NKG2 (A, B, C, E y H). La molécula CD94,
fue identificada originalmente por uno de nosotros (M. López-Botet) en el
laboratorio del Hospital de la Princesa. Este receptor reconoce moléculas de
HLA-E en asociación con péptidos derivados de la secuencia líder de otros
antígenos HLA-I (Figura 12.10).

Las moléculas de la familia NKG2 pueden ser de distinto tipo: A, B, C, E y H.

Resultan así que de la combinación del receptor CD94 con los distintos
miembros de NKG2, resultan los dímeros CD94/NKG2A, CD94/NKG2C, etc. Esta
posibilidad de unirse el CD94 a diferentes miembros de la familia NKG2 justifica
la acción unas veces, inhibidora (por ejemplo CD94/NKG2A) y otras activante
(por ejemplo CD94/NKG2C) descritas originariamente para este receptor
(Tabla 12.8).

Consideramos a este receptor de especial importancia en los procesos de

regulación de la acción de células NK in vivo, debido a la extensa distribución
de las moléculas de histocompatibilidad HLA-E que reconoce y sobre todo por
el hecho de encontrarse presente en un amplio numero de células NK (60-80
%) y ciertos linfocitos T, mientras que por ejemplo los recetores KIRs lo están
en una proporción de células mucho más baja. La expresión de CD94 es
regulada por ciertas citocinas tales como IL-15 IL-10 y TGF-beta.

Recientemente se ha visto que los receptores de tipo activante poseen además

del CD94 y un miembro de NKG2 (C, E y H), la molécula DAP-12 que posee
motivos ITAM, y por tanto se caracteriza por la transmisión de señales de
activación.

En la Figura 12.11 se recoge un modelo tridimensional de CD94 unido a una

molécula de HLA-E que es su ligando natural. Los genes que codifican tanto los
receptores CD94 como los de la familia NKG2 se encuentran localizados en el
cromosoma 12 en humanos en una zona conocida como complejo génico NK (
Figura 12.9).

Receptores NK de moléculas HLA en otras células

Los receptores NK específicos de moléculas HLA se encuentran también en

otras estirpes celulares no NK, aunque en una menor proporción y densidad.
Este es el caso de una población especial de células NK se encuentran en la
decidua y que son conocidas como células NK deciduales y cuya función no
esta completamente esclarecida.

Otra población conocida que expresa estos receptores corresponde a las

células NKT cuya función tampoco esta totalmente esclarecida. Estas células
se caracterizan por poseer el fenotipo T con ciertos marcadores de células NK
y que se encuentran en gran proporción en el hígado. Estas células son TCR
alfa/beta positivas y expresan Va14/Ja18 y tienen la capacidad de reconocer
moléculas de histocompatibilidad no clásicas, CD1. Estas células poseen
capacidad citolítica, producen ciertas citocinas y su proliferación es activada
por IL-12.

Algunos de estos receptores se encuentran también en linfocitos T,

principalmente del tipo citotóxico (Tc) pero también en linfocitos Th, lo que
hace pensar que además de su intervención en la regulación de los procesos
citotóxicos de las células intervengan también en su regulación funcional,
principalmente en la secreción de citocinas.

TRANSDUCCION DE SEÑALES

Tal como se ha indicado con anterioridad, tanto los receptores KIR, ILT como el
homodímero de CD94 con distintos miembros de la familia de NKG2, pueden
ejercer acciones inhibidoras como activantes. El que ejerzan una u otra acción
depende de la cola citoplasmatica de dichas moléculas y de las cinasas con las
cuales se asocien.

Mecanismos de inhibición.

Los receptores inhibidores se caracterizan por poseer en sus dominios

intracitoplasmáticos los motivos YxxL-26-YxxL, denominados ITIM
(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs) (Figura 12.12). Estos
motivos tienen la propiedad de unirse al dominio SH2 que contiene las tirosin
fosfatasas, SHP-1 y SHP-2, y así producir inhibición de la citotoxicidad. En la
figura 12.13 se representan un ejemplo de cada uno de los dos tipos de
receptores, inhibidores y activadores.

Estos mismos fenómenos has sido descritos para linfocitos T, en los que el
efecto activador mediado por el TCR-CD3, puede ser bloqueado por acción de
un receptor de tipo inhibidor (Figura 12.15). Los receptores de este grupo son
KIR2DL, KIR3DL, ILT-2, NKG2A y NKG2B.

Mecanismos de activación.

Aunque los receptores de antígenos HLA se describieron primero como

receptores de tipo inhibidor por su capacidad de bloquear la citotoxicidad
dependiente de células NK, posteriormente se han encontrado receptores muy
homólogos, que diferían solo en los dominios intracelulares y que funcionaban
induciendo señales de tipo activador. Estos receptores poseen una parte
citoplasmática muy corta, carecen de la secuencias ITIMs y tienen la
propiedad de asociarse a las molécula DAP-12. Estos receptores son KIRD2S,
NKG2C, NKG2E y NKG2H.

El DAP-12 es un homodimero conocido también como KARAP (Killer activating

receptor associated protein), gracias al cual se lleva a cabo la transmisión de
señales en el citoplasma de la célula. La molécula DAP12 se caracteriza por
contener en su parte citoplasmática un dominio conocido como ITAM
(immunoreceptor tyrosine-based activating motif) y tiene la capacidad de unir
las cinasas ZAP-70 y Syk.

Mecanismo citotóxico inducido por los linfocitos CD

ACTIVACION NK Y RESPUESTA INMUNE INNATA.

Las células NK forman parte de la primera barrera defensiva del individuo junto
con macrófagos y polimorfonucleares. Constituyen así parte de la respuesta
inmune innata. Ciertas citocinas que potencian el efecto de estas células son
producidas precisamente por macrófagos en las primeras fases de la infección.
Las células NK actúan destruyendo células (por ejemplo infectadas por virus) y
produciendo citocinas y quimiocinas, que intervienen regulando el sistema
inmune y el proceso inflamatorio.

INMUNOPATOLOGIA DE LAS CÉLULAS NK.

Las células NK son de especial importancia en las primeras fases de la

infección, especialmente frente a virus, de ahí que cuando estas células no
actúan correctamente, el individuo se hace mas vulnerable a la infecciones
virales. Por ejemplo en individuos infectados por HIV-1, se ha podido
comprobar que las células NK han disminuido su capacidad citolítica, lo que
puede explicar que el virus HIV-1 se desarrolle con mas facilidad. De igual
manera ha podido ser comprobado que las células NK infiltrantes de tumores
poseen menor capacidad citolítica que las células NK normales, probablemente
por un aumento de expresión de receptores de tipo inhibidor.

Por otra parte una excesiva capacidad citotóxica de las células NK pueden
inducir estados de pérdida de la tolerancia normal y contribuir al desarrollo de
enfermedades de tipo autoinmune.

Recientemente se ha visto que las células NK, pueden ser utilizadas en

terapia anti-tumoral. Para ello después de su extracción del individuo y cultivo
 con Il-2, IL-12 o IL-15, son posteriormente reinyectadas en el enfermo en
forma de células LAK (citokyne activated lymphocytes). En enfermos con SIDA,
también se esta tratando de potenciar la respuesta inmune innata y en
especial estas células NK, mediante la administración de IL-2, con resultados
que son prometedores.

Muerte mediata de células nk

INMUNOLOGÍA
INMUNIDAD INNATA (NO-ESPECÍFICA)
I. GENERALIDADES DEL SISTEMA INMUNE

Aunque los seres humanos estamos constantemente expuestos a agentes infecciosos, en la mayoría
de los casos, somos capaces de resistir a estas infecciones y es nuestro sistema inmune el que se
encarga de esta función. El sistema inmune está compuesto de dos principales subdivisiones, el
sistema innato o no-específico y el sistema adaptativo o específico (Figura 1). El sistema inmune
innato es la primera línea de defensa contra organismos invasores mientras que el sistema inmune
adaptativo actúa como la segunda línea de defensa y pero además ofrece protección contra re-
exposiciones al mismo patógeno. Cada una de las principales subdivisiones del sistema inmune
cuenta con componentes celulares y humorales los cuales llevan a cabo su función protectora
(Figura 1). Además, el sistema inmune innato tiene también características anatómicas que actúan
como barreras a la infección. Aunque estas dos ramas del sistema inmune tienen distintas funciones,
existe una importante interacción entre los dos sistemas (i.e., los componentes del sistema inmune
innato influyen en el sistema inmune adaptativo y viceversa).
Si bien la función de ambos sistemas innato y adaptativo es la de protegernos contra organismos
invasores, estos difieren en ciertos aspectos. El sistema inmune adaptativo requiere tiempo para
reaccionar a un organismo invasor, mientras que el sistema inmune innato incluye defensas que, en
su mayor parte, se encuentran presentes constitutivamente y listas para ser movilizadas durante la
infección. Segundo, el sistema inmune adaptativo es específico para el antígeno y reacciona solo con
el organismo que indujo la respuesta. En contraste, el sistema innato no es específico del antígeno y
reacciona igualmente bien contra una variedad de organismos. Finalmente, el sistema inmune
adaptativo posee memoria inmunológica. Es decir, “recuerda” que previamente se ha encontrado con
un agente invasor y reacciona más rápidamente a la exposición subsecuente con el mismo
organismo. En contraste, el sistema inmune innato no tiene memoria inmunológica.

Todas las células del sistema inmune tiene su origen en la medula ósea y estas incluyen a las células
mieloides (neutrófilos, basófilos, eosinófilos, macrófagos y células dendríticas) y a las células
linfoides (linfocitos B, linfocitos T y células asesinas naturales) (Figura 2), las cuales se diferencian
a lo largo de distintas vías (Figura 3). La célula progenitora mieloide (célula madre) en la médula
ósea da lugar a los eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, monocitos/macrófagos y células dendríticas
mientras que la célula progenitora linfoide da lugar a las células asesinas naturales (NK), células T y
células B. Para el desarrollo de las células T se requiere que células precursoras de T emigren al
timo en donde se diferencian en dos distintos tipos de células T, las células T cooperadoras CD4+ y
las células pre-citotóxicas CD8+. Dos tipos de células T cooperadoras se producen en el timo, las
células TH1, que ayudan a diferenciarse a las células pre-citotóxicas CD8+ en células T citotóxicas,
y las células TH2, que ayudan a las células B a diferenciarse en células plasmáticas, que secretan los
anticuerpos.

La principal función del sistema inmune el la discriminación de lo propio/no propio. Esta habilidad
para distinguir lo propio de lo no propio es necesaria para proteger al organismo de invasores
patógenos y para eliminar células propias modificadas o alteradas (vg. células malignas). Ya que los
patógenos se pueden replicar intracelularmente (virus y algunas bacterias y parásitos) o
extracelularmente (la mayoría de las bacterias, hongos y parásitos), los diferentes componentes del
sistema inmune han tenido que evolucionar para protegernos de estos diferentes tipos de patógenos.
Es importante recordar que la infección con un organismo no necesariamente significa enfermedad,
ya que en la mayoría de los casos el sistema inmune es capaz de eliminar la infección antes de que
ocurra la enfermedad. La enfermedad se presenta solo cuando el tamaño de la infección es alto,
cuando la virulencia del organismo invasor es grande o cuando la inmunidad está comprometida.
Aunque el sistema inmune, en su mayor parte, tiene efectos benéficos, puede haber efectos nocivos
también. Durante la inflamación, producida en respuesta a un organismo invasor, puede haber
irritación local y daños colaterales a los tejidos sanos como resultado de los productos tóxicos
producidos por la respuesta inmune. Además, en algunos casos la misma respuesta puede dirigirse
hacia los tejidos propios resultando en una enfermedad autoinmune.
Tabla 1

Immunidad Innata
Immunidad Respuesta antígeno-
Adaptativa Respuesta dependiente
antígeno-independiente
Hay respuesta máxima Hay un periodo de
inmediata latencia entre la
exposición y la respuesta
máxima

No antígeno-específica Antígeno-específica

La exposición al antígeno La exposición al

no induce memoria antígeno induce
inmunológica memoria
inmunológica
II. INMUNIDAD NO-ESPECÍFICA

Los elementos del sistema inmune no-específico (innato) (Tabla 2) incluyen a

las barreras anatómicas, a moléculas secretorias y a componentes celulares.
Entre las barreras mecánicas anatómicas se encuentran la piel y las capas
epiteliales internas, el movimiento de los intestinos y las oscilaciones de los
cilios bronco-pulmonares. En asociación con estas superficies protectoras
están los agentes químicos y biológicos.

A. Barreras anatómicas a la infección

1. Factores mecánicos
Las superficies epiteliales forman una barrera física que es bastante
impermeable a la mayoría de los agentes infecciosos. Es decir, la piel actúa
como nuestra primera línea de defensa contra organismos invasores. La
descamación del epitelio de la piel también ayuda a eliminar bacterias y
otros agentes infecciosos que se han adherido a las superficies epiteliales. El
movimiento de los cilios o la peristalsis ayuda a conservar las vías
respiratorias y tracto gastrointestinal libre de microorganismos. El lavado
producido por el flujo de las lágrimas y la saliva ayuda a prevenir las
infecciones oculares y bucales respectivamente. El efecto pegajoso del moco
que cubre al tracto tanto respiratorio como gastrointestinal ayuda a proteger
a los pulmones y al sistema digestivo de las infecciones.

2. Factores químicos
Los ácidos grasos del sudor inhiben el crecimiento de bacterias. La lisozima y
la fosfolipasa presentes en lágrimas, saliva y secreciones nasales pueden
romper la pared cellular de bacterias y desestabilizar sus membranas. El pH
ácido del sudor y de las secreciones gástricas previene el crecimiento de
bacterias. Las defensinas (proteínas de bajo peso molecular) presentes en
pulmón y tracto gastrointestinal tienen actividad antimicrobiana. Los agentes
surfactantes en pulmón actúan como opsoninas (substancias que promueven
la ingestión de partículas por las células fagocíticas).

3. Factores biológicos
La flora normal de la piel y tracto gastrointestinal puede evitar la colonización
de bacterias patógenas al secretar substancias tóxicas o al competir con los
patógenos por los nutrientes o por la adhesión a las superficies celulares.

B. Barreras humorales a la infección

Las barreras anatómicas son muy efectivas para evitar la colonización de los
tejidos por microorganismos. Sin embargo, cuando se presenta una lesión en
los tejidos, las barreras anatómicas se abren y la infección puede ocurrir. Una
vez que los agentes infecciosos han penetrado a los tejidos, otro mecanismo
de defensa innata entra en juego, la inflamación aguda. Los factores
humorales juegan un papel muy importante en la inflamación, la cual se
caracteriza por edema y el reclutamiento de células fagocíticas. Estos
factores humorales se encuentran en el suero o se forman en el sitio de la
infección.

1. Sistema del complemento – Este sistema es el principal mecanismo de

defensa no-específico humoral (ver capítulo del complemento). Una
vez activado el complemento puede ocasionar un incremento de la
permeabilidad vascular, reclutamiento de células fagocíticas y a la
opsonización y lisis de las bacterias.
2. Sistema de Coagulación – Dependiendo de la severidad del daño al
tejido, el sistema de coagulación puede ser activado o no. Algunos
productos del sistema de coagulación pueden contribuir a las defensas
no-específicas debido a su habilidad para incrementar la permeabilidad
vascular y actuar como agentes quimiotácticos para las células
fagocíticas. Además, algunos de los productos de la coagulación son
por sí mismos antimicrobianos. Por ejemplo, la beta –lisina, una
proteína producida por las plaquetas durante la coagulación puede
lisar muchas bacterias Gram positivas al actuar como detergente
catiónico.
3. Lactoferrina y transferrina – Al unir hierro, un nutriente esencial par
alas bacterias, estas proteínas limitan el crecimiento bacteriano.
4. Interferones – Los interferones son proteínas que pueden limitar la
replicación de los virus en las células
5. Lisozima – La lisozima degrada la pared celular de las bacterias.

Interleucina-1 – La IL-1 induce fiebre y la producción de las proteínas de fase aguda,

algunas de las cuales son antimicrobianas porque pueden opsonizar las bacterias

Tabla 2. Barreras fisicoquímicas a la infección

Sistema/ór Componen Mecanismo Efector
gano te Activo
Piel Células Descamación; escurrimiento,
escamosas; ácidos orgánicos
Sudor
Tracto GI Células Peristalsis, pH bajo, ácidos
columnares biliares, escurrimiento,
tiocianato
 Pulmón Cilios Expulsión mucociliar,
traqueales surfactantes
Nasofaringe Moco, Escurrimiento, lisozima
y ojos saliva,
lágrimas
Circulación, Fagocíticos Fagocitosis y muerte
órganos intracellular
linfoides Células NK
yK Citolisis directa y Ab-
dependiente
Células LAK
Citolisis IL2-activada
Suero Lactoferrina Unión de hierro
y
Transferrina
Interferones Proteínas antivirales
TNF-alpha Antiviral, activación de
fagocitos
Lisozima Hidrólisis de péptidoglicana
Fibronectin Opsonización y fagocitosis
a
Complemen Opsonización, mayor
to fagocitosis, inflamación

C. Barreras celulares a la infección

El reclutamiento de los eosinófilos polimorfonucleares y de los macrófagos a

los sitios de la infección es parte de la respuesta inflamatoria. Estas células
constituyen la principal línea de defensa en el sistema inmune no específico.

1. Neutrófilos – Las células polimorfonucleares (PMNs, figura 4) son reclutados

al sitio de la infección en donde fagocitan a los organismos invasores y los
destruyen intracelularmente. Además, los PMNs contribuyen al daño colateral
del tejido durante la inflamación.

2. Macrófagos – Los macrófagos tisulares (figuras 5, 6, 7) y los nuevos

monocitos reclutados que se diferencian a macrófagos (figuras 4 y 8), también
participan en la ingestión y destrucción intracelular de los microorganismos.
Adicionalmente, los macrófagos son capaces de matar extracelularmente a
células infectadas células propias alteradas. Aún más, los macrófagos
contribuyen a la reparación de los tejidos y funcionan como células
presentadoras de antígeno, las cuales se requieren para la inducción de las
respuestas inmunes específicas.

3. Células asesinas naturales (NK) y células asesinas activadas por linfocinas

(LAK)- Las células NK y LAK tiene capacidad de matar en forma no-específica
tanto a células infectadas por virus como a células tumorales. Estas células
citotóxicas no son parte de la respuesta inflamatoria pero son importantes en
la inmunidad innata a las infecciones virales y en la vigilancia a tumores.

4. Eosinófilos – Los eosinófilos (figuras 6a y b) tienen proteínas en sus gránulos

que son efectivas para matar a ciertos parásitos.

III. FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIÓN INTRACELULAR

A. Células fagocíticas

1. Neutrófilos/células polimorfonucleares

Los PMNs son células fagocíticas móviles que poseen núcleo lobulado. Pueden
ser identificadas por su núcleo característico o por un antígeno presente en la
superficie celular denominado CD66. Presentan dos tipos de gránulos cuyo
contenido de ambos confieren las propiedades antimicrobianas de estas
células. Los gránulos primarios o azurófilos abundantes en los PMNs jóvenes
contienen proteínas catiónicas y defensinas que pueden matar a las bacterias,
enzimas proteolíticas como elastasa y catepsina G para degradar a las
proteínas, lisozima para romper las paredes celulares de las bacterias y,
característicamente, la mieloperoxidasa, la cual está involucrada en la
generación de compuestos bactericidas. El segundo tipo de gránulos
encontrados en los PMNs más maduros son los gránulos secundarios o
específicos. Estos contienen lisozima, componentes de la NADPH oxidasa
implicados en la generación de productos de oxígeno tóxicos, en forma
característica, lactoferrina, una proteína quelante del hierro y una proteína que
une B12.

2. Monocitos/Macrofagos – Los macrófagos son células que tienen un núcleo

característico en forma arriñonada. Se pueden identificar morfológicamente o
por la presencia del marcador de superficie CD14. A diferencia de los PMNs no
contienen gránulos pero poseen numerosos lisosomas con un contenido similar
al de los gránulos de los PMN.

B. Respuesta de los fagocitos a la infección.

Los PMNs y fagotitos circulantes responden a señales de “peligro” (SOS)

generadas en el sitio de la infección. Las señales SOS incluyen a los péptidos
que contienen N-formil-metionina liberados por las bacterias, péptidos del
sistema de la coagulación, productos del complemento y citocinas liberadas
por los macrófagos que se han confrontado con las bacterias en los tejidos.
Algunas de las señales SOS estimulan a las células endoteliales de los vasos
adyacentes al sitio de la infección, a expresar moléculas de adhesión celular
como la ICAM-1 y selectinas que se unen a componentes de la superficie de los
fagotitos y provocan que éstos se adhieran al endotelio. Los vasodilatadores
producidos en el sitio de la infección ocasionan la relajación de los sitios de
unión entre las células endoteliales con lo que permiten que los fagotitos
crucen la barrera epitelial “escurriéndose” entre las células endoteliales en un
proceso llamado diapedesis (Figura 9). Una vez en los espacios titulares
algunas de las señales SOS atraen al los fagocitos al sitio de la infección por
quimiotaxis (movimiento hacia a un aumento del gradiente químico). Las
señales SOS también activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis
aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores.

D. Fagocitosis

Después de que una bacteria se adhiere al fagocito, este comienza a extender sus
pseudópodos hacia el microorganismo. Eventualmente los pseudópodos rodean a la
bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma. Durante la fagocitosis los
gránulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en
este último. El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las
sustancias de los gránulos o lisosomas.

E. Estallido respiratorio y muerte intracelular

Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxígeno lo cual es

referido como el estallido respiratorio. La consecuencia del estallido respiratorio es la
producción de un número de compuestos que contienen oxígeno y que pueden matar a las
bacterias fagocitadas. Esto es referido como muerte celular dependiente de oxígeno.
Además, las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los
gránulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma. Esto se refiere como muerte
intracelular independiente de oxígeno.
1. Muerte intracellular dependiente de oxígeno independiente de
mieloperoxidasa (Figura 11A)

Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la vía pentosa

monofosfato formándose el NADPH. El citocromo B que forma parte de los
gránulos específicos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la
activa. La NADPH oxidasa utiliza al oxígeno para oxidar al NADPH. El resultado
es la producción del anión superóxido. Parte del anión superóxido es
convertido a H2O2 y singlete de oxígeno por la superóxido dismutasa.
Adicionalmente, el anión superóxido puede reaccionar con H2O2 resultando en
la formación de radicales hidroxilo y más singlete de oxígeno. El resultado de
todas estas reacciones es la producción de los compuestos tóxicos como el
anión superóxido (O2-), H2O2, el singlete de oxígeno (1O2) y los radicales
hidroxidrilo (OH•).

2. Muerte intracelular dependiente de oxígeno dependiente de mieloperoxidasa

(Figura 11B)

A medida que los gránulos azurófilos se fusionan con el fagosoma, la

mieloperoxidasa es liberada al fagosoma. La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y
iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito, sustancia
sumamente tóxica. Parte del hipoclorito se degrada espontáneamente para dar
el singlete de oxígeno. El resultado de estas reacciones es la producción del
hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxígeno (1O2).

3. Reacciones de destoxificación.

Los PMNs y los macrófagos tienen maneras de protegerse ellos mismos de los
intermediarios de oxígeno tóxicos. Estas reacciones implican la dismutación del
anión superóxido a peróxido de hidrógeno por la superóxido dismutasa y la
conversión del peróxido de hidrógeno a agua por la catalasa.

Tabla 3
Reacción Enzima
H2O2 + Cl- --> OCl- + H2O
Mieloperoxidasa
- 1 -
OCl + H2O --> O2 +Cl + H2O

2O2 + 2H+ --> O2- + H2O2 Superóxido dismutasa

 H2O2 --> H2O + O2 Catalasa

4. Muerte celular independiente de oxígeno (tabla 4)

Además de los mecanismos de muerte que dependen de oxígeno también hay

mecanismos microbicidas independientes de oxígeno en los fagocitos: las
proteínas catiónicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dañar a
las membranes bacterianas; la lisozima rompe las paredes celulares de las
bacterias; la lactoferrina quela al hierro, lo cual priva a la bacteria de este
requerimiento nutricional; las enzimas hidrolíticas degradan proteínas
bacterianas. Con lo anterior, incluso los pacientes que tienen defectos en las
rutas dependientes de oxígeno son capaces de matar bacterias. Sin embargo,
ya que los mecanismos dependientes de oxígeno son mucho más eficientes,
los pacientes con deficiencies en estas rutas son más susceptibles y adquieren
infecciones más serias.

Tabla 4. Mecanismos de muerte intracellular independientes de

oxígeno
Molécula Efectora Función
Proteínas catiónicas (incluyendo la Daña a las membranas microbianas
catepsina)
Lisozima Corta al mucopéptido de la pared
celular bacteriana
Lactoferrin Priva de hierro a las bacterias
Enzimas proteolíticas e hidrolíticas Digiere a los organismos muertos

IV. MUERTE DEPENDIENTE DE ÓXIDO NÍTRICO

La unión de las bacterias a los macrófagos particularmente vía receptores tipo Toll, resulta
en la producción de TNF-alpha, la cual funciona de manera autocrina para inducir la
expresión del gen de la oxido nítrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la
producción del óxido nítrico (figura 12). Si la célula es también expuesta al interferón
gamma (IFN-gamma) se producirá más óxido nítrico (figura 12). El óxido nítrico liberado
por la célula es tóxico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macrófagos.
V. CELULAS ASESINAS NO-ESPECÍFICAS

Varios tipos de células que incluyen a las NK, LAK, K, macrófagos activados y eosinófilos
son capaces de matar células blanco extrañas y propias alteradas de manera no-específica.
Estas células juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato.

A. Células NK y LAK
Las células asesinas naturales (NK) se conocen también como linfocitos granulares grandes
(LGL, por sus siglas en inglés) ya que se asemejan morfológicamente a los linfocitos,
excepto que son ligeramente más grandes y tienen numerosos gránulos. Las células NK se
identifican por la presencia de los marcadores de superficie CD56 y CD16 y la ausencia del
marcador CD3. Las células NK son capaces de matar células blanco infectadas con virus y
células malignas aunque son relativamente poco eficientes para hacerlo. Sin embargo,
cuando se incuban con IL-2 e IFN-gamma, las células NK se convierten en células
activadas por linfocinas (LAK, por sus siglas en inglés), las cuales son capaces de matar
células malignas. La exposición continua a IL-2 e IFN-gamma capacita a las células LAK
para matar a células transformadas así como malignas. La terapia con células LAK es uno
de las estrategias para el tratamiento del cáncer.

¿Cómo distinguen las células NK y LAK a las células normales de las infectadas por virus
o las malignas? Las células NK y LAK tienen dos tipos de receptores en su superficie – un
receptor activador de la citotoxicidad (KAR) y un receptor inhibidor de la citotoxicidad
(KIR). Cuando el KAR encuentra su ligando, un ligando activador (KAL) en la célula
blanco, las células NK o LAK son capaces de matar a las blanco. Sin embargo, si el KIR se
une también a su ligando entonces la citotoxicidad es inhibida aunque el KAR se encuentre
unido al KAL. Los ligandos del KIR son las moléculas del MHC clase I. Por lo tanto, si una
célula blanco expresa moléculas MHC clase I no será destruida por las células NK o LAK
aunque ésta tenga KAL que se una al KAR. Las células normales expresan
constitutivamente moléculas MHC clase I en su superficie, sin embargo, las células
malignas y las infectadas por virus regulan negativamente la expresión de las moléculas
MHC clase I. Por lo tanto, las células NK y LAK matan selectivamente células infectadas
por virus y células malignas sin afectar a las células normales.

B. Células K

Las células asesinas (K) no son un tipo morfológicamente distinto de células. Más bien una
célula K es cualquier célula efectora en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
(ADCC). En la ADCC el anticuerpo actúa como enlace para acercar a la célula K con su
blanco y permitir que la citotoxicidad ocurra. Las células K tienen en su superficie
receptores para la región Fc de los anticuerpos y por lo tanto pueden reconocer unirse y
matar a células blanco cubiertas con anticuerpos específicos. Dentro de las células K que
tienen receptores Fc se incluyen a las NK, LAK y macrófagos que tienen receptores Fc para
IgG y los eosinófilos, con receptores para Fc de IgE.
 Todos los components del sistema immune no-específico son modulados por
productos del sistema immune específico, tales como las interleucinas, el
interferón gamma, los anticuerpos, etc.

Tabla 5. Características de las células implicadas en la resistencia no-específica

Marcadores específicos y/o función

Célula Ig Fc CD Fagocitosi
CD3
efectora s
Neutrófilo - - IgG CD67 +

Macrófago - - IgG CD14 +

Células NK - - IgG CD56 -

& 16
Células K - - IgG -
?
Celulas - - ? ?
LAK ?
- - IgE -
Eosinófilos CD67

MEMORIA INMUNOLÓGICA.
Proceso que permite que un encuentro secundario con el mismo antígeno, produzca una respuesta inmune
más intensa e inmediata que la de la exposición inicial a dicho antígeno. Esta memoria inmunológica es la que
se busca con las vacunas.

EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
¿Qué es el sistema inmunológico?

El sistema inmunológico es la defensa natural del cuerpo contra las infecciones. Por medio de una
serie de pasos, su cuerpo combate y destruye organismos infecciosos invasores antes de que causen
daño. Cuando su sistema inmunológico está funcionando adecuadamente, le protege de infecciones
que le causan enfermedad.

Los científicos han empezado a comprender el sistema inmunológico. Han podido entender el
proceso en detalle. Los investigadores están generando más información sobre su funcionamiento y
qué pasa cuando no anda bien.

El Proceso Inmunológico

El proceso inmunológico funciona así: un agente infeccioso entra en el cuerpo. Quizá es un virus de
la gripe que entra por la nariz. Quizá es una bacteria que entra por la sangre cuando se pincha con
un clavo. Su sistema inmunológico está siempre alerta para detectar y atacar al agente infeccioso
antes de que cause daño. Sea cual fuere el agente, el sistema inmunológico lo reconoce como un
cuerpo ajeno. Estos cuerpos externos se llaman antígenos. Y los antígenos deben ser eliminados.

La primera línea de defensa del cuerpo es un grupo de células llamadas macrófagos. Estas células
circulan por la corriente sanguínea y en los tejidos del cuerpo, vigilantes de los antígenos.

Cuando un invasor entra, un macrófago rápidamente lo detecta y lo captura dentro de la célula.

Enzimas en el interior del macrófago destruyen al antígeno procesándolo en pedacitos pequeños
llamados péptidos antigénicos. A veces este proceso por sí solo es suficiente para eliminar al invasor.
Sin embargo, en la mayoría de los casos, otras células del sistema inmunológico deben unirse a la
lucha.

Células llamadas linfocitos de la clase T, pueden entonces reconocer e interactuar con el complejo
péptido antigénico-HLA que se encuentra en la superficie del macrófago.

Una vez que dicho complejo es reconocido, los linfocitos T envían señales químicas llamadas
citocinas. Estas citocinas atraen más linfocitos T. También alertan a otros linfocitos, de la clase B,
para que produzcan anticuerpos.

Estos anticuerpos se liberan a la circulación sanguínea para encontrar y unir más antígenos, de tal
forma que los invasores no se puedan multiplicar y enfermarle. En el último paso de este proceso,
una célula llamada fagocito se encarga de remover el antígeno del cuerpo.

¿Qué es la Autoinmunidad?

Normalmente, el sistema inmunológico se encarga de combatir a los virus, bacteria o cualquier otro
organismo infeccioso que amenace su salud. Pero si ocurre una falla, el mismo sistema que ha sido
diseñado para protegerle, puede también volverse en su contra.

Cuando el sistema inmunológico no marcha adecuadamente, no puede distinguir a las células

propias de las ajenas. En vez de luchar contra antígenos externos, las células del sistema
inmunológico o los anticuerpos que producen, pueden ir en contra de sus propias células y tejidos
por error.

A este proceso se le conoce como autoinmunidad, y los componentes involucrados en la ofensiva se

llaman linfocitos autorreactivos o autoanticuerpos. Esta respuesta errónea del sistema inmunológico
contribuye a varias enfermedades autoinmunes, incluyendo varias formas de artritis.

Enfermedades Autoinmunes

Hay muchos ejemplos de enfermedades autoinmunes, tales como el lupus, la miositis y la artritis
reumatoide (AR). La información aquí presentada se enfoca al sistema inmunológico de una persona
con AR.

El sistema inmunológico está hiperactivo en personas con AR. Los linfocitos se aglomeran en la
membrana que cubre las articulaciones afectadas, conduciendo a la inflamación (hinchazón) que
contribuye al daño del cartílago y hueso. Además, la mayoría de los pacientes con AR también tienen
un autoanticuerpo llamado factor reumatoide.

Los mensajeros químicos entre las células, llamados citocinas, juegan un papel clave en la
inflamación y el daño al cartílago y hueso que ocurre en la AR. Una citocina llamada factor de
necrosis tumoral (FNT) y la interleucina-1 (IL-1) contribuyen al dolor y la hinchazón que ocurre en las
articulaciones inflamadas.

Nadie sabe qué causa las enfermedades autoinmunes, pero probablemente hay varios factores
implicados. Estos pueden incluir virus y factores ambientales, ciertos compuestos químicos y algunos
fármacos. Todos ellos pueden dañar o cambiar las células del cuerpo. Las hormonas sexuales
pueden tomar parte, porque la mayoría de las enfermedades autoinmunes son más comunes en
mujeres que en hombres. La herencia también puede jugar un papel.

Tratamiento de las Enfermedades Autoinmunes

Se han empleado muchos procedimientos para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.

Para condiciones relacionadas con la artritis, la inflamación se trata con antiinflamatorios no
esteroides (AINEs). Ejemplos de estos AINEs incluyen a la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno.

Para la inflamación también se utilizan glucocorticoides, tales como la cortisona y la prednisona.

Además, fármacos llamados antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs), como el
metotrexato, que bloquea inespecíficamente al sistema inmunológico, juegan un papel importante
en muchas enfermedades autoinmunes.

Avances in la Biotecnología

Los investigadores han progresado mucho en los últimos años al comprender la AR y cómo afecta el
cuerpo de las personas. Este conocimiento ha llevado al desarrollo de medicamentos llamados
modificadores de la respuesta biológica (MRB). Los MRB bloquean pasos específicos del proceso
inmunológico.

El etanercept (Enbrel) fue el primer MRB aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos
(FDA) para tratar la AR. El etanercept actúa interrumpiendo la actividad del FNT, una de las citocinas
más importantes involucradas en la AR.

El infliximab (Remicade), el segundo MRB, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la AR. El
infliximab utiliza un anticuerpo monoclonal, o sea una versión de los anticuerpos humanos
específicamente diseñado para luchar contra el FNT.

El anakinra (Kineret) fue el tercer MRB aprobado por la FDA para el tratamiento de la AR. El anakinra
interfiere en la interacción de la citocina IL-1 con otras células. La IL-1 es otra citocina importante
durante la inflamación y daño articular que ocurre en la AR.

Es muy importante entender que el FNT y la IL-1 son citocinas primordiales para la actividad normal
del sistema inmunológico. Por lo tanto, cuando se les suprime, los pacientes tienen que ser
monitoreados cuidadosamente para asegurarse de que estas sustancias no se hayan suprimido del
todo.

Los modificadores de la respuesta biológica ofrecen una nueva propuesta hacia el tratamiento de la
AR. Como los científicos vayan conociendo más sobre el funcionamiento del sistema inmunológico,
desarrollarán agentes más poderosos y específicos para combatir enfermedades como la AR.

CONCEPTO DE INMUNOPATOLOGÍA

El sistema de la inmunidad adaptativa mantiene

la constancia macromolecular detectando y
eliminando agentes injuriantes exógenos y
componentes propios alterados.
Los mecanismos involucrados en las respuestas
celulares y humorales pueden sin embargo, bajo
ciertas circunstancias, ser responsables de daño
tisular y disfunción orgánica. Tal es así, que las
respuestas inmunes adaptativas, pueden
producir, a través de distintos Mecanismos de
Daño Inmunológico, Hipersensibilidad (1) y
Autoinmunidad (2). En estos casos, el daño tisular
es consecuencia de una respuesta inmune frente
a antígenos ajenos o propios respectivamente.
Alternativamente, en condiciones denominadas
genéricamente Inmunodeficiencias (3), la
respuesta de inmunidad adaptativa puede estar
alterada en sus componentes y/o funciones. En
estos casos, los pacientes sufren de infecciones
recurrentes y/o neoplasias malignas que surgen
de la incapacidad de sus distintos componentes de detectar y/o eliminar microorganismos o bien
células propias alteradas.
Finalmente, las células del sistema inmune, tanto específicas (linfocitos) como accesorias
(monocitos, granulocitos), pueden sufrir procesos neoplásicos (4), originando Linfomas, Leucemias y
Mielomas principalmente. Inmunodeficiencias y neoplasias producen alteraciones en la respuesta de
inmunidad adaptativa. Sin embargo, en el caso de las neoplasias, las principales consecuencias para
el huésped son aquellas inherentes a los procesos malignos.

Respuesta inmune frente a células cancerosas

Las células cancerosas presentan una neoantigenicidad al exponer en su membrana
antígenos diferentes a los propios. De esta manera, desde un punto de vista de la
inmunidad adaptativa, equivalen a un trasplante alogénico. Los antígenos tumorales
que provocan un rechazo inmunológico se denominan TSTA e incluyen proteínas
tumorales que son presentadas por moléculas MHC clase I presentes en las células
cancerosas.
Los antígenos de neoplasias malignas originan respuestas humorales y celulares. Se ha
detectado la presencia de anticuerpos contra estos antígenos en el suero de pacientes
cancerosos. Su papel en el rechazo inmunológico del tumor, es sin embargo,
controvertido. En experimentos in vitro, estos anticuerpos hacen posible la activación
del complemento y también el mecanismo ADCC (citotoxicidad mediada por
anticuerpos) por parte de células NK.
Los linfocitos T CD8+ citotóxicos (1) parecen ser
más efectivos que los anticuerpos en el rechazo
inmunológico de células cancerosas. La
especificidad de estos linfocitos a un determinado
tumor no está bien clara ya que pueden
reaccionar también con otras neoplasias malignas
que no presentan la misma antigenicidad.
Las células " Natural Killer" o NK (2) parecen ser
las células efectoras más importantes en la
vigilancia inmunológica y en la respuesta inmune
efectora a células cancerosas. En el primer caso,
las células NK detectan la presencia de células
malignas en forma precoz, eliminándolas por un
mecanismo citotóxico antes de que constituyan
una neoplasias clínicamente detectables. Si las
células cancerosas han sobrepasado este rechazo inmunológico y han conformado un
tumor, las células NK pueden ejercer citotoxicidad directa de una manera similar a la de
los linfocitos T citotóxicos o bien, en conjunto con anticuerpos, pueden lisar células
cancerosas por el mecanismo ADCC. En esta respuesta es de vital importancia la
presencia de citoquinas que activan la capacidad tumoricida de células NK. Entre estas,
se cuentan los interferones, el factor de necrosis tumoral y la interleuquina 2.
Finalmente, los macrófagos (3) pueden participar en la respuesta frente a células
cancerosas a través del mecanismo ADCC y de la liberación de enzimas lisosómicas y
radicales libres. También se ha descrito la participación de oxido nitroso (NO). Sin
embargo, la citoquina más importante en la reacción de macrófagos ante células
cancerosas, es el factor de necrosis tumoral (TNF) cuya unión a la superficie celular se
manifiesta como toxicidad a través de la generación de radicales libres en ella. Además,
el TNF produce alteraciones en la circulación sanguínea las que se traducirían en
trombosis y necrosis isquémica del tumor.
A pesar de la existencia de todos estos mecanismos inespecíficos y específicos, las
neoplasias malignas, una vez alcanzado un tamaño crítico, no son posibles de ser
eliminadas por medios inmunológicos.
Mecanismos de daño inmunológico

A principios del siglo XX, se había apreciado la importancia de los anticuerpos en las
respuestas inmunes protectoras, habiéndose descrito sus propiedades de opsonina,
aglutinina, precipitina, etc. Se había comprobado también, que una segunda
exposición al antígeno en un animal previamente inmunizado con él, se traducía en
una respuesta de anticuerpos más vigorosa. Gradualmente se llegó al convencimiento
que estos anticuerpos podían eventualmente producir efectos deletéreos al organismo,
al participar en reacciones conocidas hoy como Hipersensibilidad. En 1902, Richet y
Portier hablaron de "anafilaxis" para referirse a un frecuente estado de shock inducido
en perros que habían sido inmunizados con pequeñas dosis de antígeno de toxina de
tentáculos de Actinaria.
Poco después, en 1906, von Pirquet propuso el término "alergia" para referirse a
fenómenos contrarios al rol protector de la respuesta de inmunidad adaptativa, los que
se manifiestan como daño tisular. Un ejemplo de estos fenómenos es la anafilaxia, otro
es la respuesta a la inyección de tuberculina en la piel de un individuo que tiene o ha
tenido tuberculosis.
Posteriormente se inició el estudio de una serie de condiciones que afectan al hombre
en las que el Sistema Inmune participa produciendo daño tisular (figura central). Se
describió la hipersensibilidad inmediata y retardada, de acuerdo al tiempo que
transcurre entre la aplicación del antígeno y la aparición de las manifestaciones
clínicas. Utilizando animales experimentales se llegó al convencimiento de que la
hipersensibilidad inmediata está mediada por anticuerpos y que puede ser transferida
de un animal sensibilizado a uno normal mediante el traspaso de suero. En cambio, en
la hipersensibilidad retardada, participan células linfoides y sólo puede ser transferida
a un animal sano al inyectar linfocitos de un animal sensibilizado. En 1963, Gell y
Coombs publicaron una clasificación de las reacciones alérgicas "responsables de
hipersensibilidad clinica y enfermedad" basada en los mecanismos involucrados en el
daño tisular observado. Enfatizaron en la necesidad de demostrar la participación
directa de la respuesta inmune en el daño para calificar una entidad clínica como
Hipersensibilidad o Alergia.
Estos autores utilizaron el término alergia para referirse a un estado específicamente
alterado de un huésped, a raíz de la exposición a un alergeno. Describieron cuatro vías
o tipos principales de reacciones " por las cuales el individuo o animal sensibilizado por
una experiencia previa con el antígeno, puede reaccionar y, si la reacción es
suficientemente intensa, sufrir daño como resultado del estado alérgico ". Los cuatro
mecanismos básicos de daño inmunológico descritos por estos autores son: tipo I o
anafiláctico-reagínico, tipo II o citotóxico, tipo III o por complejos inmunes y tipo IV o
celular. Posteriormente se vió que estos mecanismos de daño, especialmente los tres
últimos operan en el daño tisular observado en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de daño tipo I está mediado por IgE y células cebadas y es consecuencia
de la exposición a antígenos comunmente llamados alergenos. Las células cebadas
liberan mediadores químicos que alteran la microcirculación y producen fenómenos
inflamatorios (1).
En el mecanismo tipo II participan como elementos responsables del daño, la IgG y la
IgM las que, al activar
al sistema complemento, producen lisis celular e inflamación. Este tipo de mecanismo
de daño puede también ocurrir sin la participación del sistema complemento en cuyo
caso se produce acortamiento de la vida media celular por opsonización mediante
inmunoglobulinas o bien estimulación o inhibición de determinadas funciones celulares
por anticuerpos (2).
El mecanismo de daño tipo III involucra necesariamente al sistema complemento, el
cual es activado in situ por complejos antígeno- anticuerpo en el interior de pequeños
vasos, produciendo en ellos inflamaciones exudativas (vasculitis) (3).
En el mecanismo de daño tipo IV, el antígeno está unido o forma parte de membranas
celulares, determinando una respuesta citolítica por parte de linfocitos T CD8+ o bien
inflamación productiva a raíz de la liberación de linfoquinas por los linfocitos TCD4+
(4).
La hipersensibilidad y la autoinmunidad presentan como factor común, daño tisular
provocado por una respuesta inmune adaptativa.
Es necesario hacer una distinción entre estas patologías y el daño tisular que suele
producirse en el trascurso de respuestas protectoras frente a diversos
microorganismos, parásitos y virus. La persistencia de un agente injuriante o
respuestas inmunes e inflamatorias exacerbadas, con gran liberación de mediadores
químicos y citoquinas, pueden conducir a un daño tisular secundario cuyo origen
difiere de aquel encontrado en hipersensibilidad o autoinmunidad. Por otra parte,
algunas respuestas autoinmunes no se manifiestan como daño tisular.
Al observar la sintomatología y evolución clínica de diversos pacientes afectados por
hipersensibilidad o autoinmunidad y al averiguar a través de diversos métodos cuál es
la patogenia de su enfermedad, se puede dilucidar el mecanismo inmunológico
responsable. En términos de frecuencia, la mayoría de los casos de hipersensibilidad
son consecuencia de los mecanismos de daño tipos I y IV mientras que en
autoinmunidad participan fundamentalmente los mecanismos de daño tipos II y III. Sin
embargo, en muchas ocaciones ocurre que la patogenia responsable del daño no
corresponde estrictamente a uno de los mecanismos de daño descritos por Gell y
Coombs, sino a una combinación de ellos. Por otra parte, a medida que se avanza en el
conocimiento de la inmunología, se ha postulado la participación de elementos que no
fueron conocidos en la época en la que estos autores plantearon su clasificación. No
obstante, el análisis de los mecanismos de daño inmunológico de acuerdo a la
clasificación de estos autores, es de gran valor didáctico.
En la hipersensibilidad, la respuesta inmune produce fenómenos inflamatorios u otras
manifestaciones mórbidas a raíz de la exposición del individuo afectado a antígenos
exógenos. El término hipersensibilidad ha sido históricamente utilizado como sinónimo
de respuesta inmune exagerada frente a antígenos que en condiciones normales
deberían producir una respuesta protectora adecuada. Sin embargo, esta definición
merece reparos, ya que en hipersensibilidad, no siempre existe una respuesta
anómala en cuanto a intensidad. Así, en la hipersensibilidad mediada por mecanismos
de daño inmunológico tipos II, III y IV las características cualitativas y cuantitativas de
la respuesta suelen ser normales, sin embargo hay daño a estructuras propias.
Diversas circunstancias, ligadas a la presentación del antígeno, a su naturaleza
química y a la secuencia de eventos que ocurre durante la respuesta, conducen a que
se produzca un daño tisular cuando el sistema inmune intenta eliminar al antígeno. De
manera que en estos casos, parece necesario considerar el papel que juega el azar en
este tipo de reacciones. Una excepción a esto es la hipersensibilidad mediada por un
mecanismo de daño tipo I, en la cual existe generalmente una síntesis exagerada de
inmunoglobulina E ante la presencia de antígenos generalmente inocuos para la gran
mayoría de los individuos.
En la autoinmunidad, el sistema inmune pierde su estado de tolerancia a antígenos
propios y elabora respuestas efectoras frente a ellos las que pueden cumplir un papel
fisiológico o bien producir daño tisular.

Mecanismo de daño inmunológico tipo I o anafiláctico reagínico

En el mecanismo de daño anafiláctico reagínico participan principalmente la

inmunoglobulina E y la célula cebada con sus mediadores. Este mecanismo de daño es
responsable de la mayoría de los cuadros de hipersensibilidad que afectan a la
población, sin embargo no parece tener
relevancia en la patogenia de enfermedades
autoinmunitarias.
La respuesta humoral mediada por IgE tiene su
origen evolutivo en la inmunidad protectora
frente a parásitos (ver lámina 28). Este mismo
tipo de respuesta puede ser gatillado en
presencia de ciertos antígenos llamados
alergenos en individuos atópicos.
Los alergenos son antígenos de origen vegetal,
animal, alimentario o medicamentoso que
producen una reacción anafiláctica en individuos
atópicos.
Los atópicos presentan una predisposición
genética a responder con el mecanismo de daño
tipo I, frente a los alergenos. Sin embargo,
individuos sin este trasfondo genético pueden
también desarrollar este tipo de
hipersensibilidad, especialmente urticaria y
anafilaxis. Por lo tanto, se ha aplicado la denominacion más amplia de "enfermedades
de hiperesensibilidad de tipo inmediato" a estas patologías que incluyen condiciones
tales como asma bronquial alérgica, rinitis alérgica, urticaria, dermatitis excematosa o
atópica y shock anafiláctico. El cuadro clínico que se produce depende en gran medida
de la vía de acceso del alergeno al organismo, de la naturaleza de este y del grado de
sensibilización del individuo.
El mecanismo de daño tipo I se inicia con una primera exposición al alergeno que
induce la síntesis de grandes cantidades de IgE. Esta inmunoglobulina, por su
propiedad homocitotrópica, se une a células cebadas y basófilos a través de
receptores de membrana para su fragmento Fc. Los receptores para Fc epsilon de la
célula cebada ( FCeR ) son de alta afinidad y captan IgE aún cuando su concentración
no sea muy alta. A raíz de esta unión, el individuo queda sensibilizado sin presentar
aún manifestación clínica alguna. Un segundo o posterior contacto con el alergeno se
traduce en su unión al fragmento Fab de la IgE depositada en la membrana de la
célula cebada. Cuando la relación Ag-IgE es de 3:2, se produce un cambio
conformacional del receptor, que se traduce en señales que llevan a la degranulación
de la célula cebada. Como se sabe, las células cebadas se encuentran en abundancia
en las cercanías de los vasos que conforman la microcirculación. Estos vasos, la
musculatura lisa y los epitelios de las mucosas, son blanco de la acción de los
mediadores químicos de la inflamación almacenados en sus gránulos o bien
sintetizados durante el proceso. Las consecuencias son básicamente un aumento de la
permeabilidad vascular, formación de exudado inflamatorio, contracción de la
musculatura lisa y aumento de la secreción de mucus.

Neoplasias que afectan al Sistema

Inmune

Las células del componente específico

del sistema inmune, los linfocitos T y B ,
así como aquellas que participan en
calidad de células accesorias a nivel de
presentación de antigeno o en los
mecanismos de amplificación de la
respuesta, los macrófagos, monocitos y
polimorfonucleares, pueden ser víctimas
de transformación maligna
constituyendo las neoplasias que
afectan al sistema inmune.
El estudio, diagnóstico y tratamiento de
las neoplasias malignas originadas en
células sanguíneas de la serie mieloide y
linfoide corresponde en general a la
especialidad de hematología. Las
gamapatias monoclonales, derivadas de neoplasias originadas en células plasmáticas
suelen ser abordadas por los inmunólogos clínicos.
Existen tres grandes categorias de neoplasias malignas originadas en el tejido
hematopoyético y linfoide.
1. Leucemias : neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la
médula ósea. Allí reemplazan paulatinamente al tejido hematopoyético normal,
ingresan posteriormente a la circulación sanguínea e invaden otros tejidos. Según el
grado de diferenciación de las células leucémicas, las leucemias se clasifican como
agudas y crónicas. Las leucemias agudas se caracterizan por la presencia de células
muy inmaduras (blastos) y su curso clínico suele ser rápido y fatal. En las leucemias
crónicas, las células son leucocitos más maduros, al menos inicialmente, y la
enfermedad es de curso clínico más lento.
Las leucemias agudas y crónicas pueden ser mielocíticas o linfocíticas según el tipo
celular en el que surgieron.
2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se originan en células residentes en
tejidos linfáticos especialmente ganglios. Forman masas tumorales sólidas. Pueden
pertenecer a la categoría de linfomas no Hodgkin o corresponder a la Enfermedad de
Hodgkin. Las neoplasias malignas que se originan en macrófagos o histiocitos del
tejido linfático suelen denominarse histocitosis, sin embargo, generalmente se
clasifican en conjunto con los linfomas.
3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de alteraciones que involucra una
proliferación anormal de células plasmáticas con la subsecuente secresión aumentada
de inmunoglobulinas monoclonales o de sus cadenas pesadas o livianas
( Gammapatías monoclonales). Las principales afecciones pertenecientes a este grupo
son el mieloma múltiple, la macroglobulinemia, la enfermedad de cadenas pesadas y
la amiloidosis de cadenas livianas.
Desde un punto de vista inmunológico, se puede generalizar que los pacientes que
padecen este u otro tipo de cáncer son inmunodeprimidos aumentando por lo tanto su
susceptibilidad a infecciones. Sin embargo las repercusiones clínicas de mayor
gravedad corresponden al carácter invasivo, destructor y metastásico característico de
las neoplasias malignas.
En la etiología de estos tipos de cáncer esta implícita una alteración estructural o
funcional de proto-oncogenes. Estos genes son responsables de la regulación de la
proliferación y diferenciación celular. En muchas leucemias y linfomas se ha descrito
alteraciones cariotípicas, especialmente traslocaciones, que pueden dar cuenta de la
expresión cualitativa o cuantitativamente alterada de estos genes. Esto se traduce en
que las células afectadas tienden a permanecer en activa proliferación
desobedeciendo a los mecanismos intrínsecos y extrínsecos que normalmente regulan
su comportamiento, vale decir, adquieren autonomía proliferativa. Si bien las
alteraciones cromosómicas que afectan a este tipo de neoplasias estan bastante bien
identificadas, la causa de estas translocaciones permanece siendo en muchos casos,
una incógnita. Se ha descrito la participación de mutágenos quimicos, de radiaciones y
de virus en la iniciación del proceso maligno.