TALLER

Requisitos Técnicos para Estudios

de Estabilidad de Medicamentos
▸ Q.F. Maritza Iglesias
 Agenda!
 Revisión de los Requisitos según
Directiva Sanitaria No. 031-2009 y
Proyecto de Reglamento 2017.

 Caso Aplicativo – Taller Grupal

 Revisión del Taller

 Estrategias de Subsanación de
Observaciones.

3

 Normatividad Nacional - DIGEMID

LEY 29459
Ley de PD,DM,PS Nov-2009 RM 061-2014 Listado de
IFAS menos estables
RM 805-2009 Estudios de
Estabilidad (Dir. Sanitaria
031)
2011 2017

2009 2014
DS 016-2011 RM 263-2017
Reglamento de RS de Proyecto de Reglamento de
PF-DM-PS Estudios de Estabilidad Abril
2017

4
 Directiva Sanitaria Proyecto de Reglamento 2017
No. 031-2009 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN ESPECIALIDADES
MEDICAMENTOS Objetivo FARMACEUTICAS

Establecer lineamientos para Planificar y Ejecutar 1.1. Normas que regulen los Estudios de Estabilidad
Estudios de Estabilidad de Medicamentos para la de las Especialidades Farmacéuticas
obtención de Registro Sanitario en Perú. 1.2. Información que debe contener para la
Inscripción, Re-inscripción o Cambios

Base Legal

- Ley 29316 Sustituye Art. 50 de la Ley 26842 Ley - Ley 29459 Ley de PF, DM y PS.
General de Salud. - DS 016-2011-SA Reglamento para el Registro,
- DS 001-2009-SA Aprueba Reglamento Art. 50 de Control y Vigilancia de PF, DM y PS.
la Ley 26842.
- DS 010-97-SA Reglamento para el Registro,
Control y Vigilancia Sanitaria de Productos
Farmacéuticos y Afines.
- RM 055-99-SA/DM Aprueba Manual de BPM.
- RM 585-99-SA/DM Aprueba Manual de BPA.
Alcance

Cat. 1 Petitorio
 Dir. Sanitaria
031-2009/
Especialidad
Cat. 2 PAVs  Proyecto
Fca. Reglamento
Ag, de Cat. 3 Ninguno
Diagnóstico anterior
Medicamentos
Radiofármacos
Herbarios
Gases
PROD. Dietéticos y Medicinales
Clasificación

FARMACEUTIC. Edulcorantes
DISPOSITIVOS
Biológicos
MEDICOS
PRODUCTOS
Galénicos
SANITARIOS
 Condiciones de Almacenamiento
ZONA CLIMATICA

DIRECTIVA SANITARIA 031-2009 PROYECTO DE REGLAMENTO CAMBIO

 
Para productos con recomendación
de almacenamiento a To Ambiente; Para el solicitar la Inscripción o Se mantiene como oficial
aplica realizar los Estudios de cambios en el Registro Sanitario la Zona Climática IVa.
Estabilidad de Largo Plazo en Zona aplicar: OMS re-clasificó a Perú
Climática IVa: como
Zona Climática IVa Zona IVB en Marzo
Temperatura: 30oC +/-2oC como mínimo. 2015
Humedad Relativa: 65% +/-5%HR
 Condiciones de los Estudios – Tiempo Mínimo – Frecuencia de
Análisis
Condiciones Generales

Tipo de Estudio Condiciones Tiempo mínimo para aplicar a Frecuencia de Análisis mínimo
registro

Estabilidad Acelerada 40oC +/-2oC 6 meses 0,3 y 6 meses ó 0,2,4 y 6 meses

75% +/- 5%HR
Estabilidad a Largo Plazo 30oC +/-2oC 12 meses (*) (**)
Zona IVa 65% +/- 5%HR
Reglamento (Mín. Zona IVA)

(*) Para Inscripción y Cambios; el ELP debe tener un mínimo PROYECTO:

de 6 meses. RM061-2014_Lista
RM061-2014_Lista 6 meses o 12 meses Proyecto:
Proyecto:
do
do  6m: cambios e IFAs Anexo
Anexo 55
de
de IFAS
IFAS menos
menos IFAS
IFAS estables
estables
(**) Para la frecuencia de análisis de los ELP considerar: estables estable, EA sin cambios
estables (186)
(186)
a) Si el activo es estable; 0,6 y 12m luego anualmente. significativo, LP
b) Si el activo es inestable; cada 3m el primer año, cada 6m el s/variabilidad.
segundo año y luego anualmente.  12m si IFA no es estable
Consideraciones Especiales

 Para productos que NO resisten estudios en Acelerado (Cremas, ungüentos,

supositorios, óvulos u otros sólo aplica a Largo Plazo.
Para el registro y cambios debe presentarse con mínimo 12 m de avance.

 Si por la naturaleza del producto requiere condiciones de almacenamiento

menor a 30oC; se aceptan estudios a otra condición con la debida
justificación.

PROYECTO
Excepcionalmente se ACEPTA estudios en Zona II si se evidencia que NO
responde a Zona IVa; previo a ello considerar las siguientes alternativas:
 Reducir tiempo de vida
 Cambio de Fórmula, Sistema de Envase-Cierre
 Estudios en Refrigeración ó
 Se tiene sustento de “no refrigerar”

El titular DEBE asegurar la conservación del rango de To durante el transporte,

distribución y almacenamiento.
 Productos en Envases Impermeables

El efecto de la humedad y la pérdida de solvente está

descartada por la barrera de protección que representa.

Tenemos:
 Frascos de vidrio,
 Viales,
 Ampollas selladas
 Jeringa pre-cargadas

Los Estudios de Estabilidad pueden ser efectuados sin

considerar las condiciones de Humedad.
 Directiva Sanitaria No. 031 MINSA-DIGEMID

Productos en Envases Semipermeables

 Aplica a productos de formulación acuosa en

envases plásticos susceptibles a la pérdida de
agua.

 Los estudios se llevan a cabo en condiciones de

humedad baja para forzar la transferencia del
contenido acuoso al exterior.

 En Ensayo de Pérdida de Agua debe ser

realizado en las condiciones indicadas.
 Condiciones de los Estudios de Estabilidad para Productos en Envases
Semipermeables

Tipo de Estudio Condiciones Tiempo mínimo Frecuencia de

para aplicar a registro Análisis mínimo

Estabilidad Acelerada 40oC +/-2oC 6 meses 0,3 y 6 meses ó 0,2,4 y 6 meses

No más de 25% HR

Estabilidad a Largo Plazo 30oC +/- 2oC 12 meses (*) 0,6 y 12m
35 +/-5%HR

PROYECTO:
(*) Para Inscripción y cambios; el ELP debe tener un mínimo 6 meses o 12 meses
de 6 meses.  6m: cambios e IFA estable, EA sin cambios significativo, LP
s/variabilidad.
 12m si IFA no es estable

Criterios para Ensayo de Pérdida de Agua: Se aceptan estudios en ACELERADO y LARGO PLAZO en
En Acelerado; <5% al Tercer Mes condición alternativa y realizar el cálculo para la Pérdida
En Envases de < 1mL si es mayor, justificar. de Agua según ICH, OMS, EMA.
Condiciones alternativas para Productos en Envases Semipermeables
Factor de Pérdida de Agua (ICH Q1AR2)

Condición Condición Relación de la velocidad de

establecida alternativa pérdida de agua

25oC /40% HR 25oC /60% HR 1.5

30oC / 35% HR 30oC / 65% HR 1.9

(Zona IVa)

30oC / 35% HR 30oC / 75% HR 2.6

(Zona IVb)

40oC / Menor 25% HR 40oC / 75% HR 3.0

 Condiciones de los Estudios de Estabilidad para Productos en Refrigeración y
Congelación
REFRIGERACION CONGELACION

Tipo de Condiciones Tiempo mínimo Frecuencia de Tipo de Condiciones Tiempo Frecuencia de

Estudio para aplicar a Análisis mínimo Estudio mínimo para Análisis
registro aplicar a mínimo
registro
Estabilidad 30oC +/-2oC 6 meses 0,3 y 6 meses ó
Acelerada 65% +/- 5%HR 0,2,4 y 6 meses Estabilidad No Aplica - -
Acelera
Estabilidad a 12 meses (*) 0,6 y 12m Estabilidad a -20oC +/- 5oC 12 meses (*) 0,6 y 12m
Largo Plazo 5oC +/- 3oC Largo Plazo

(*) Para Inscripción; el ELP debe tener un mínimo de 6 meses. Proyecto: Mínimo 12 meses

Se debe:
 Evaluar efecto de EXCURSIONES en
un lote (escala piloto o industrial)
 Emplear: 5oC+/-3oC ó 25oC +/-
2oC ó 30oC +/-2oC
 Esta información DEBE estar indicada
en el ROTULADO del producto
 Selección de Lotes

DIRECTIVA PROYECTO
 No menos de 3 lotes del producto.
 No menos de 3 lotes del producto.  Pueden ser:
 Pueden ser: 3 lotes industriales,
3 lotes industriales, 3 lotes escala pilotos; 1 puede ser
3 lotes piloto industrial o menor
Combinación de ambos. siempre que sea justificado; o
 Misma fórmula y sistema envase-cierre de
Combinación de industrial y piloto.
comercialización.  Misma fórmula y sistema envase-cierre de
 Mismo método de fabricación, lugar y condiciones
generales de los lotes industriales. comercialización.
 De ser posible con diferentes lotes del principio  Mismo método de fabricación, lugar y condiciones
activo. generales de los lotes industriales.
 De ser posible con diferentes lotes del principio
activo.

 Para monofármacos conocidos de  Para Formas Farmacéuticas de

las Categorías 1 y 2 se pueden
Liberación Inmediata y Activos
aceptar estudios en 2 lotes si
estables se aceptan 2 lotes según
corresponden a principios activos
Listado.
estables según listado emitido por
DIGEMID.
 Tamaño de Lotes

DIRECTIVA SANITARIA PROYECTO CAMBIOS

031-2009 REGLAMENTO

En general;
No menos del 10% o
cantidad equivalente
a la capacidad mínima del proceso
industrial, en este caso JUSTIFICAR.
Nuevo criterio para tamaños de
pilotos que aplica a cualquier
forma farmacéutica.

Para Sólidos Orales; Para Sólidos  

no menor al 10% del lote industrial debe ser 100,000 unidades o Cambio del criterio; prevalece el
ó 100,000 unidades; si el 10% 10% del lote industrial; el mayor. tamaño mayor del cálculo del
excede esta cantidad. 10%

  Se aceptan en tamaños menores

en casos de Nuevo criterio para tamaños de
Medicamento Huérfano, pilotos en casos especiales.
IFA controlado o
el tamaño del piloto es el mismo
industrial.
Sistema Envase - Cierre

Requisito: Definición (Glosario Proyecto Reglamento)

- Sistema envase-cierre de comercialización incluyendo Es la suma de los componentes del envasado
envase secundario (si corresponde) que contienen y protegen la forma farmacéutica.

- Si se envasa en 2 o más sistemas* realizar en cada uno Esto incluye el envase inmediato y su tapa o
de ellos. sistema de cierre puede incluir el envase
mediato si éste ejerce una protección
adicional al producto.”
* referido al material del envase
inmediato:

 Si son diferentes materiales; aplica

realizar estudios completos en el número Proyecto:
de lotes establecidos. Ej. Fcos. PEAD y - ………….”incluyendo si corresponde el
PVC. envase secundario”.

 Si es el mismo material pero en - Estudios fuera de su envase se consideran

diferentes presentaciones; aplica tomar como pruebas de stress y sirven de soporte.
de las presentaciones hasta completar el
número de lotes establecido.
 Especificaciones y Ensayos
DIRECTIVA SANITARIA 031-2009 PROYECTO DE REGLAMENTO CAMBIOS

Las mismas de la Liberación de Las mismas de la Liberación de Lote.  Sin cambios

Especificaciones Lote.
Se puede liberar lote con criterios Se puede liberar lote con criterios de
de aceptación más estrictos. aceptación más estrictos.

Se anexan los ensayos mínimos a  Sin cambios

realizar por forma farmacéutica:
Anexos 1,2,3 y 4.

Se indican los los ensayos Justificar si no se incluyen algunos  

mínimos a realizar por forma ensayos según criterios ICH, Amplia el criterio a guías
Ensayos farmacéutica: OMS,EMA o del desarrollo del internacionales
  SOLIDOS producto.
  LIQUIDOS
SEMISOLIDOS
OTRAS FORMAS Incluir:
FARMACEUTICAS Valoración de PRESERVANTES y Nueva exigencia de
  ANTIOXIDANTES y la Prueba de Cuantificación de
  EFECTIVIDAD DE PRESERVANTES. Componentes
DIRECTIVA SANITARIA 031-2009 DirectivaPROYECTO
Sanitaria No. 031 MINSA-DIGEMID
DE REGLAMENTO

5.5. Ensayos Generales por Forma

Farmacéutica
F.F. SOLIDAS
 ENSAYOS
POLVO PARA RECONST. POLVO PARA RECONST. POLVO PARA USO POLVO PARA
TABLETAS CAPSULAS
ORAL PARENTERAL TOPICO INHALACION

Aspecto Sí Sí Sí (4) Sí (4) Sí Sí

Valoración Sí Sí Sí (4) Sí (4) Sí Sí
Desintegración Sí (3) Sí (3) N.A. N.A. N.A. N.A.
Disolución Sí Sí Si (2,4) N.A. N.A. N.A.

Contenido de agua o pérdida por secado

Sí(2) Sí (2) Sí Sí Sí Sí
Directiva: Humedad

pH N.A. Sí (1) Sí (4) (5) Sí (4) (5) N.A. N.A.

Sí (2)(6) Sí (2)(6) Sí (2)(6) Sí (2)(6) Sí (2)(6)

Productos de degradación o SR NA
Proyecto Si(2) Proyecto Si(2) Proyecto Si(2) Proyecto Si(2) Proyecto Si(2)

(1) Según Especificación del Fabricante. Cuando la cápsula sea blanda y contenido líquido acuoso. (2) Según Especificaciones del Fabricante.
(3) Cuando la Disolución NO es requerida. (4) Realizar los ensayos antes y después de la reconstitución.
(5) En polvos para reconstituir realizar el ensayo según declara el rotulado (Directiva) (6) Si es conforme en el EA, se exige a partir de 24m (Directiva)
NA No Aplica
 Directiva Sanitaria No. 031 MINSA-DIGEMID

F.F. SOLIDAS

 ENSAYOS
POLVO PARA RECONST. POLVO PARA RECONST. POLVO PARA USO POLVO PARA
TABLETAS CAPSULAS
ORAL PARENTERAL TOPICO INHALACION

Tiempo de Reconstitución N.A. N.A. Sí Sí N.A. N.A.

Tamaño de Partícula N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. Sí

Partículas Extrañas
N.A. N.A. N.A. Sí N.A. N.A.
(inicio-final)

Examen microbiológico
Sí Sí Sí N.A. Sí Sí
(inicio-final)

Esterilidad
N.A. N.A. N.A. Sí N.A. N.A.
(inicio-final)

Pirógenos o Endotoxinas Bacterianas

N.A. N.A. N.A. Sí N.A. N.A.
(inicio-final)
 Directiva Sanitaria No. 031 MINSA-DIGEMID

F.F. LIQUIDAS

 ENSAYOS SUSPENSION
SOL. ORAL, OTICA, SOL.OFTALMICA Y EMULSION ORAL Y EMULSION SUSPENSION ORAL, TOPICA
OFTALMICA Y
TOPICA, NASAL PARENTERAL TOPICA PARENTERAL Y NASAL
PARENTERAL
Aspecto Sí Sí Sí Sí Sí Sí
pH Sí Sí Sí Sí Sí Sí
Valoración
Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Partículas Extrañas
N.A. Sí (2) N.A. Sí (1) N.A. N.A.
(inicio-final)
Productos de degradación o SR
Sí (1)(4) Sí (1)(4) Sí (1)(4) Sí (1)(4) Sí (1)(4) Sí (1)(4)

Viscosidad
N.A. N.A. Sí Sí Sí Sí
(inicial y final)

(1) Según Especificación del Fabricante. (3) Cuando aplique en Sol. Tópicas (Directiva)
(2) Cuando sea de uso parenteral (4) Si es conforme en el EA, se exige a partir de 24m (Directiva)
NA No Aplica
 Directiva Sanitaria No. 031 MINSA-DIGEMID

F.F. LIQUIDAS

FORMAS FARMACÉUTICAS LIQUIDAS

 ENSAYOS
SUSPENSION
SOL. ORAL, OTICA, SOL.OFTALMICA Y EMULSION ORAL Y EMULSION SUSPENSION ORAL,
OFTALMICA Y
TOPICA, NASAL PARENTERAL TOPICA PARENTERAL TOPICA Y NASAL
PARENTERAL

Examen microbiológico

(inicio-final) Sí (3) N.A. Sí N.A. Sí N.A.

Esterilidad
N.A. Sí N.A. Sí N.A. Sí
(inicio-final)

Pirógenos o Endotoxinas
Bacterianas
N.A. Sí (2) N.A. Sí N.A. Sí (2)
(inicio-final)

(1) Según Especificación del Fabricante. (3) Cuando aplique en Sol. Tópicas (Directiva)
(2) Cuando sea de uso parenteral (4) Si es conforme en el EA, se exige a partir de 24m (Directiva)
NA No Aplica
 Directiva Sanitaria No. 031 MINSA-DIGEMID
F.F. SEMISOLIDOS

 ENSAYOS
GEL, CREMA, LOCION, UNGÜENTO GEL, CREMA, LOCION, UNGÜENTO
SUPOSITORIOS Y OVULOS
OTICO y TOPICO OFTALMICO
Aspecto Sí Sí Sí
Valoración Sí Sí Sí
pH N.A. Sí Sí
Partículas metálicas
N.A. N.A. Sí
(para Ungtos Oftálmicos)
Viscosidad
N.A. Sí Sí
(inicial y final)
Productos de degradación o SR Sí (1) Sí (1) Sí (1)
Desintegración y/o Temperatura de Fusión
Sí N.A. N.A.
(inicio-final)
Esterilidad
N.A. N.A. Sí
(inicio-final)
Examen microbiológico
Sí Sí N.A.
(inicio-final)

(1) Según Especificación del Fabricante.

NA No Aplica
OTRAS FORMAS FARMACEUTICAS

 ENSAYOS IMPLANTES SUBC.

AEROSOL PARA SPRAY NASAL: DISPOSIT.VAG E
AEROSOL TOPICO TRANSDERMICOS
INHALACION SOLUCION O SUSPENSION INTRAUTERINO Que
liberan IFA
Aspecto Sí Sí Sí Sí Sí
pH N.A. Sí Sí (1) N.A. N.A.
Contenido de Agua Sí N.A. Sí (1) N.A. N.A.
Valoración Sí Sí Sí Sí Sí
Fuerza Adhesiva N.A. N.A. N.A. Sí N.A.

Velocidad de Liberación de IFA N.A. N.A. N.A. Sí Sí

Distribución del tamaño de partícula
Sí (1) Sí (1) Sí (1) N.A. N.A.
(inicio-final)

Productos de degradación o SR Sí (1) (2) Sí (1) (2) Sí (1) (2) Sí (1) (2) Sí (1) (2)

Examen microbiológico (inicio-final) Sí Sí Sí Sí N.A.

Esterilidad (inicio-final) N.A. N.A. N.A. N.A. Sí

(1) Según Especificación del Fabricante. (2) Si es conforme en el EA, se exige a partir de 24m (Directiva) NA No Aplica
 Técnicas Analíticas
DIRECTIVA SANITARIA 031-2009 PROYECTO DE REGLAMENTO CAMBIO

Demostrar el método Indicador de

Emplear Emplear Estabilidad con criterios de
Técnicas Propias Validadas Técnicas Validadas e Validación o Verificación según
para evaluar la estabilidad. Indicadoras de Estabilidad. aplique

Se puede Se puede  -
incorporar incorporar técnicas de Farmacopea
Técnicas de Farmacopea si aparecieran durante la ejecución del
si aparecieran estudio.
durante la ejecución del estudio. Las actualizaciones o cambios en las Todo cambio en la metodología
  técnicas de Farmacopeas debe ser evaluado previo a la
  se deben evaluar e incorporar. incorporación al estudio 

Si con el cambio de las versiones de Nuevo criterio para casos que no

Farmacopea; los criterios de aceptación cumplen con las Especificaciones de
no se cumplen, deben ser evaluados Monografías de Farmacopea
caso a caso. actualizadas

Cambios Significativos que invalidan los Estudios de Estabilidad
Acelerados
DIRECTIVA SANITARIA 031-2009
1. Pérdida mayor del 5% del contenido
respecto al inicio. Justificar casos de
vitaminas u otros sensibles a la To.
2. pH fuera del rango
3. Disolución que no cumpla según
metodología aplicada.
4. Aumento de Degradados o Sustancias
Relacionadas fuera de límites.
5. Cambios en el aspecto y funcionalidad.
6. Sobrepasar límites en los ensayos
microbiológicos y biológicos cuando
corresponda.
Directiva Sanitaria No. 031 MINSA-DIGEMID
PROYECTO DE REGLAMENTO CAMBIO
1. Pérdida mayor al 5% del contenido
Para técnicas microbiológicas o
respecto al inicio. Justificar casos de
biológicas; éstas deben cumplir
vitaminas u otros sensibles a la To y;
la especificación establecida
cuando se emplean técnicas
según ICH Q1R2
microbiológicas o biológicas.
Sin cambios
2. pH fuera del rango
3. Disolución que no cumpla
Se ciñe a ICH Q1R2
para 12 unidades
4. Aumento de Degradados o Sustancias Sin cambios
Relacionadas fuera de límites.
5. Cambios en el aspecto y funcionalidad.
Sin cambios
 
Se RETIRA según ICH Q1R2
Evaluación de la Data de Estabilidad ICH Q1E

Aplicar Regresión
Directiva Lineal para
Sanitaria estimar el tiempo
Si los lotes no y aplicar la
Proyecto presentan alta extrapolación
variabilidad aplicar
Evaluar variabilidad el tratamiento a
de lotes todos los lotes.
Comparar Si la variabilidad es
Estimar Tiempo en pendientes e
que la Curva de alta, aplicar al peor
interceptos de la caso.
Degradación Regresión Lineal
Data con escasa intercepta el Criterio (ANCOVA)
degradación y de Aceptación IC95%
variabilidad, no
requiere análisis
estadístico
 Criterios para otorgar el Periodo de Validez Directiva
Sanitaria

6.1.1 Periodo de Validez Tentativo

Para Estudios de Estabilidad en Acelerado a

término y Estabilidad a Largo Plazo en avance a 6 Se otorga por 24 meses
meses

6.1.2 Periodo de Validez Comprobado

Para Estudios de Estabilidad Largo Plazo en lotes Se otorga según Estudios de Largo Plazo.
industriales y en el periodo de vida útil confirmado Se puede extender hasta un máximo de 60
meses.

28
 Criterios para otorgar el Periodo de Validez Proyecto
Reglamento

Para Productos en Condiciones Generales, en Envases Impermeables, Semipermeables y Refrigerados:

CASO A
Acelerado Largo Plazo Criterio Periodo de Validez
otorgado
Sin cambio Avance a 6 o 12 meses No aplicar Tentativo máximo de
significativo a sin variabilidad tratamiento 24 meses
término estadístico

6 meses OK

6 meses ó
12 meses..avance

29
 Criterios para otorgar el Periodo de Validez

CASO B

Acelerado Largo Plazo Criterio Periodo de Validez

otorgado
Sin cambio Avance a 6 o 12 meses Aplicar tratamiento Tentativo máximo de
significativo a con variabilidad estadístico según ICH 24 meses
término / OMS

6 meses OK

6 meses ó
12 meses…en avance

30
 CASO C Cuando los Estudios Acelerado presentan cambios significativos

Largo Plazo Criterio Periodo de Validez

otorgado
C1
Mínimo 12 meses Según avance Tentativo máximo de
24 meses en lote
pilotos

Largo Plazo Criterio Periodo de Validez

otorgado
C2 Mínimo 12 meses Según avance Definitivo hasta
máximo de 60 meses
en lotes industriales

31
 Programas de Seguimiento (on going)
DIRECTIVA SANITARIA 031-2009
Debe llevar a cabo un
Programa de Seguimiento
que priorice
Activos
menos estables.
Debe contener:
- Descripción del medicamento,
- Ensayos según forma farmacéutica,
- No. suficiente de lotes,
- Cronograma de Ensayos,
- Condiciones de almacenamiento,
- Cantidad de muestras suficientes,
- Resultados y Conclusiones.
PROYECTO DE REGLAMENTO CAMBIO
Preparar PROTOCOLO Requiere Protocolo para llevar a
con las consideraciones de cantidad de cabo el estudio.
lotes, métodos, especificaciones, envase-
cierre, frecuencias de análisis y otros.
Cantidad de lotes y frecuencia de ensayos Aplicar Análisis de Tendencia a la
debe permitir efectuar data obtenida.
ANALISIS DE TENDENCIA
Puede aplicar estudios reducidos
Nuevo 
Mantener data actualizada continuamente
Estos estudios pueden permitir disminuir  
o aumentar la vida útil

DIRECTIVA SANITARIA 031-2009
Aplica a:
Productos reconstituidos o que
requieran ser mezclado para la
administración.
Si se emplea con diferentes solventes,
deben ser efectuados con cada
solvente.
Debe efectuarse en
1 lote como mínimo
 
No aplica si el producto se usa de
inmediato.
Para mezclas;
Evaluar estabilidad y
compatibilidad de IFAS a 0 y 24 horas.
Estabilidad en Uso
PROYECTO DE REGLAMENTO CAMBIO
Aplica a:
Productos Multidosis, Polvos para Amplía el requisito según modo de
Reconstituir y Productos que se mezclan con administración.
solventes u otros productos para la
administración.
Estudio debe simular el uso al inicio y final
del periodo indicado Precisa condiciones del estudio,
el número de lotes y tiempos de
análisis
Efectuar en mínimo
2 lotes de al menos escala piloto
Sin cambios
No aplica si el producto se usa
de inmediato.
Indicaciones de los ensayos 
Los ensayos deben ser
Físicos, Fsco.Qcos y Microbiológicos según Sin cambios
corresponda.
Para mezclas;
Evaluar estabilidad y
 DOCUMENTACION DE ESTABILIDAD

Requisitos Protocolo de Estabilidad

Directiva Sanitaria No 031 Proyecto de Reglamento 2017

Define el concepto de Protocolo de

Define concepto en Glosario
Estabilidad

Consigna información mínima que debe

No hay precisiones de su contenido contener

Debe ser anexado al Expediente cuando los

No hay precisiones de su manejo
Estudios no estén concluidos
Contenido

A. Datos del Producto  Se acepta con nombre DCI,

Farmacopea u otro con Adenda
Nombre, Concentración y Forma Farmacéutica
Aclaratoria del Fabricante
 Se acepta con diferente nombre
CLV-CPP
B. Objetivo del Estudio comercial avalado en CLV ó CPP

 El Laboratorio donde se
C. Nombre y Dirección del Fabricante realice debe estar
Certificado en BPM/BPL BPM-BPL
D. Nombre y Dirección del Laboratorio (si es por la Autoridad Sanitaria
ANM, PAVs o de países
externo)
con reconocimiento mutuo

E. Diseño del Estudio  Condiciones del Estudio

Condiciones /  Duración del Estudio
Tiempo

 Tipo de Material
F. Sistema Envase-Cierre  Característica
 Incluir Mediato si aplica
como parte del diseño para
sustentar estabilidad
Contenido

G. Información de las Muestras 1. Cantidad de lotes

2. Identificación de los lotes
*incluir lote del Activo empleado en
la
fabricación.
3. Tamaño de los lotes: Unidades
fabricadas o tamaño del granel (en
soluciones y semisólidos)
4. Tipo de Lote
5. Estimado del Tamaño Industrial (si se
remiten Pilotos)

H. Plan de Muestreo
1. Frecuencia de Análisis y Ensayos
según lo establecido en Anexos
2. Cantidad de Muestras en cada
frecuencia y cantidad total.
Considerar mayor cantidad en
caso de
repetir algún ensayo.
3. Forma de Almacenamiento cuando
aplique.
Contenido

I. Fórmula Cuali-Cuantitativa

J. Parámetros a ensayar 1. Debe incluir las Ensayos Especificaciones

Aspecto Tabletas oblongas de color blanco.
Especificaciones de
El Tiempo de Retención del pico
estabilidad que pueden principal de la muestra se
Identificación
cambiar y afectar la corresponde con el pico principal del
estándar
Calidad, Seguridad y
Peso Promedio 570,0 mg/tab - 630 mg/tab
Eficacia del producto en Valoración Abacavir 270,0 mg/tab - 330,0 mg/tab
estudio.   90,0 -110,0%
2. Debe indicarse los Disolución Q > 80%
Uniformidad de Unidades
Métodos de Análisis de Dosificación
AV < 15,0%
utilizados en los ensayos. Impurezas orgánicas  
Calidad Microbiológica  
RTMA <103 ufc/mL
K. Nombre y Firma de los RTHL <102 ufc/mL
Patógenos E. Coli Ausente/g
Responsables del Estudio
Contenido

IMPORTANTE INCLUIR:

• Código
Identificación del
• Versión
documento
• Fecha de Emisión

• Condiciones que pueden conducir a

Criterios para invalidar
invalidar el estudio según Políticas y
el Estudio
Procedimientos establecidos.

Historial del • Histórico de emisión y cambios en el

documento tiempo.
 Reportes (Informe) de Estudio de
Estabilidad
DIRECTIVA SANITARIA 031-2009 PROYECTO DE REGLAMENTO CAMBIO
El Reporte de Estabilidad en base El Reporte de Estabilidad en base al Sin cambios 
al Protocolo del Estudio. Protocolo del Estudio.  Sin cambios
Incluir RESULTADOS del inicio y Incluir los RESULTADOS del inicio y los intervalos del
los intervalos del estudio de estudio de cada lote.
cada lote. Expresión de los resultados 
 - Para los ensayos con resultados numéricos no emplear  Sin cambios
expresiones textuales.
Incluir cálculos y resultados
Incluir cálculos y resultados estadísticos cuando aplique.
estadísticos cuando aplique. Presentar resultados en Nueva exigencia de
TABLAS y GRAFICOS DE TENDENCIA. presentación de Resultados y
Discusión del Estudio
La Discusión del estudio debe incluir las
Los resultados y discusión Observaciones y Tendencias
deben ser presentados en encontradas durante el estudio. Nueva exigencia de información
forma de TABLAS. de Excursiones para
  Para Refrigerados o Congelados, INCLUIR información REFRIGERADOS y
respecto a EXCURSIONES cortas de las condiciones CONGELADOS
indicadas.
 Taller Grupal
En grupos de 6 integrantes, se asigna el
tema para la revisión.
Se establece un tiempo de 20-30 minutos
para concluir.
Se presentan los resultados en clase para
discusión.

 Caso Aplicativo
 Desarrollo
 Revisión del Taller

40
CRITERIOS PARA LA REVISION E INTERPRETACION DE
LA DOCUMENTACION

PROTOCOLO
Especifica- DE
ciones y ESTABILIDAD
Técnicas de
Análisis

ESPECIFICACIONES PROTOCOLO DE
TECNICAS DEL ESTABILIDAD
INFORME DE ESTUDIO
PRODUCTO TERMINADO (opcional según
DE ESTABILIDAD
(ENSAYOS) Directiva, sujeto a
inspección en
Auditorias)
Lista de Chequeo
 Para el producto LORATADINA 5 mg/5 mL Jarabe, se dispone de la documentación de
estabilidad en Acelerado y Largo Plazo suministrado por el Fabricante.
Caso Aplicativo De acuerdo con ello revisar si se cumplen los requisitos exigidos en la Guía de Estabilidad
vigente y concluir según se indica:

Grupo 1 Se cumplen con los requisitos de información de los documentos de estabilidad

(datos del fabricante y del producto)?

Grupo 2 Los Protocolos de Estabilidad cumplen los requisitos del Proyecto de Reglamento
2017, requiere ser adjuntado para iniciar el trámite de inscripción?

Grupo 3 Se cumplen los requisitos técnicos para los Estudios de Estabilidad Acelerados en
cuanto al Número de lotes, frecuencias, especificaciones, tamaños de lotes y cambio
significativo?

Grupo 4 Se cumplen los requisitos técnicos para los Estudios de Estabilidad a Largo Plazo
en cuanto al Número de lotes, frecuencias, especificaciones y tamaño de lotes?

Grupo 5 Evaluar factibilidad de iniciar trámite de Registro Sanitario con los Estudios de
Estabilidad Acelerado y Largo Plazo disponibles?

Grupo 6 Qué condiciones de Almacenamiento y que tipo de Vida Util corresponde al

producto en base a la información de estabilidad disponible?
 Levantamiento de
Observaciones

 Planteamiento de Observaciones

 Análisis

 Estrategias de Subsanación –
Sustentos

 Discusión

44

Observación Análisis
 No hay plazo establecido de vigencia de un
Estudio de Estabilidad salvo cambios durante
el Ciclo de Vida del Producto.
“……los estudios de
estabilidad tienen una
antigüedad mayor a 10 años
debiendo presentar estudios  Asimismo, una vez autorizado la
recientes”. comercialización corresponde realizar Estudios
de Seguimiento para confirmar y monitorear la
estabilidad del producto en el periodo de vida
útil otorgado.
Estrategia –Sustento
Discutir otras opciones
• En caso de Inscripción en el país
siendo un producto antiguo;
adjuntar los estudios de
seguimiento con Carta Aclaratoria
del Fabricante.
• En caso de Re-inscripción y no
haber cambios respecto a los
estudios iniciales, no se requieren
presentar Estudios, sólo
Declaración del Fabricante
indicando dicha condición.
En base al Art. 40 DS 016-2017

Observación Análisis
 Según Guía OMS; los Estudios de
Seguimiento pueden contener ensayos
“…..los estudios on going no tienen y frecuencias diferentes a los Estudios
todos los ensayos y todas las de Estabilidad de Registro.
frecuencias de análisis que
establece la Directiva para estudios  Los diseños de los Estudios de
de estabilidad”. Seguimiento y sustento de los
Ensayos, Frecuencias y Número de
Lotes a considerar deben estar
justificados en los Protocolos de
Estabilidad.
Estrategia – Sustento
Discutir otras opciones
.
• En caso de Inscripción y en
cumplimiento de la Directiva
Sanitaria vigente; se requieren
Estudios con Ensayos y
Frecuencias establecidas.
• De ser antiguos, adjuntar Protocolo
y Estudios de Estabilidad de
Seguimiento con Carta Sustento
del Fabricante en base a directivas
OMS
Anexo 10 Informe 52 OMS 2018
2.2.13 Ongoing stability studies

Observación
“….según Ficha Técnica e Inserto
presentados, no se sustenta la estabilidad
de la solución reconstituida en todos los
solventes que se indican (Glucosa 5%,
Cloruro Sodio 0,9%)”.
Análisis
 En productos para Reconstituir y
según información de la Ficha
Técnica e Inserto de referencia,
se requiere Estabilidad en Uso,
excepto se indique el uso
inmediato y descartar sobrantes.
Estrategia – Sustento
Discutir otras opciones
• Adjuntar los Estudios de
Estabilidad del
Reconstituido para todos
los solventes indicados en
la Ficha Técnica e Inserto.
• Retirar información de la
Ficha Técnica e Inserto si
no tiene sustento.
.
 Observación
“…..en el Protocolo de Estabilidad de
Largo Plazo, no se hace referencia al
método de análisis empleado en los
estudios que permita la trazabilidad
respecto a los documentos técnicos de
Especificaciones y Método Analítico
remitido.”
“…el nombre del producto en los
estudios de estabilidad no corresponde
según lo solicitado en el formulario
SUCE y el CLV remitido.”
Estrategia – Sustento
Análisis Discutir otras opciones
• Adjuntar Adenda al Estudio de
 En productos antiguos, el Estabilidad de Largo Plazo
Protocolo del Estudio de incorporando el método empleado.
Estabilidad de Desarrollo no indica • En caso de tener codificación que
el Código de éstos documentos difiere del Método anexado al
según diseño del formato o pueden trámite, adjuntar el Método
tener una codificación que difiere empleado en el Desarrollo.
de los emitidos por Control de
Calidad luego de la transferencia.
• Adjuntar Carta Aclaratoria del
 En caso de productos importados Fabricante que sustente el nombre
cuando el nombre comercial del del producto en los documentos y
producto será distinto en el país, que corresponde al producto en el
los documentos técnicos contienen país destino.
el nombre de origen.
GRACIAS!!

maritzaiglesiasg85@gmail.com