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Angarita Canizalez Leydi Johana 2019
Angarita Canizalez Leydi Johana 2019
BOGOTÁ D.C.
2019
SINTESIS DIASTEREOSELECTIVA DE ((S)-2-((1- ETOXI-1-OXO-4-FENILBUTAN-2-
ILIDENO) AMINO)-3-HIDROXIPROPANOL) L- PROLINA ANÁLOGO DEL
ENALAPRIL COMO POSIBLE INHIBIDOR DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE
LA ANGIOTENSINA (IECA) PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN
Directores:
BOGOTA D.C.
2019
Nota de Aceptación
______________________
______________________
_____________________
Jurado
_____________________
Bogotá D.C
2019
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN ………………………………………………………………….7
2. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA ………………………………………………..8
3. JUSTIFICACIÓN Y ANTECEDENTES …………………………………………..8
3.1 JUSTIFICACIÓN …………………………………………………………………..8
3.2 ANTECEDENTES ………………………………………………………………….9
4. OBJETIVOS ………………………………………………………………………11
4.1 objetivo general ……………………………………………………………………11
4.2 objetivo específico ………………………………………………………………...11
FIGURAS
Figura 1. 1, estructura química del captopril; 2, estructura química del enalapril FUENTE:
(Bautista, 2016) 11
Figura 2. Sistema general renina-angiotensina FUENTE: (Valero, 2013) 13
Figura 3. Esquema de funcionamiento de IECA en el SRA FUENTE: (Basso, s. f.) 14
Figura 4. Estructura Captopril 15
Figura 5. Estructura Alacepril 15
Figura 6. Estructura Enalapril 15
Figura 7. Estructura Lisinopril 15
Figura 8. Estructura Quinapril 15
Figura 9. Estructura Benazepril 15
Figura 10. Estructura Ramipril 15
Figura 11. Estructura Fosinopril 15
Figura 12. Estructura del Enalapril y Enalaprilato 16
Figura 13. Mecanismo de acción de IECA's Carboxilo con la ECA FUENTE: (Uniba,
2014) 17
Figura 14. Síntesis de metil-Enalaprilato FUENTE: (Lima, 1999) 18
Figura 15. Diagrama de clasificación de diasteroisomería FUENTE: (QOI 2016 Clase 6 Uni
2.pdf, s. f.) 19
Figura 16. Quiralidad de molécula de la alanina FUENTE: (Fernández & Solomon, 1980)
20
Figura 17. Enantiomeros de Serina FUENTE: https://www.freepng.es/png-
x9uv8n/download.html 20
Figura 18. Comparación entre enantiomero y diasterómero del Ac. Tartárico FUENTE:
https://www.liceoagb.es/quimiorg/configuracional1.html 21
Figura 19. Estructura del enalapril (izquierda) y análogo del enalapril ENALAPRIL 2β
(derecha) 22
Figura 20. Estructura tridimensional de la enzima convertidora de angiotensina ECA
(izquierda), estructura química del captopril (derecha arriba) y detalle de la unión con la
enzima FUENTE: (Medina, 2007) 23
Figura 21. PRODUCTO #1 obtenido en primera etapa de la reacción (izquierda) Resultado
de solido después de la prueba de punto de fusión (derecha) 24
Figura 22. Reacción general de la primera etapa de la síntesis para la obtención del
PRODUCTO#1 25
Figura 23. Espectro de IR de la obtención del Ácido (3S)-1-[(2S)-2-amino-3-
hidroxipropanoil] pirrolidina-3- carboxílico. tomado del equipo espectrómetro ALPHA FT-
IR de la Universidad del Bosque. 26
1
Figura 24. Espectro de RMN H obtenido para el PRODUCTO #1 27
Figura 25. Obtención de ENALAPRIL 2β de la segunda etapa de la reacción 28
Figura 26. Reacción general de la segunda parte de la síntesis para la obtención de
ENALAPRIL 2β 28
Figura 27. Espectro de IR de la obtención del ((S)-2-((1- etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-
ilideno) amino)-3-hidroxipropanol) L- prolina llamado ENALAPRIL 2β tomado del
equipo espectrómetro ALPHA FT-IR de la Universidad del Bosque. 30
Figura 28. Espectro obtenido de RMN H del ENALAPRIL 2β
1
31
Figura 29. Reacción general de reducción por medio de ácido fórmico 32
Figura 30. Reacción general de reducción de imina por cianoborohidruro de sodio 33
ESQUEMAS
Esquema 1. Mecanismo de Reacción de la formación del dipéptido por medio del enlace
peptídico y desprotección por hidrólisis ácida del t-Butilo 25
Esquema 2. Mecanismo de reacción formación de imina como reacción intermediaria 29
Esquema 3. Mecanismo de reacción de aminación por reducción completa por ácido
fórmico 33
Esquema 4. Reacción de amino reducción completa por cianoborohidruro de sodio 34
TABLAS
Los antihipertensivos hacen parte del tratamiento farmacológico para esta cardiopatía,
actuando de diferente manera (según sea necesario el tratamiento), como beta bloqueadores,
bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina- II
(IECA), bloqueadores de los receptores de la angiotensina-II (BRA-II), bloqueadores alfa,
antihipertensivos de acción central y vaso dilatadores (Baéz & Blanco, 2007).
El captopril fue descubierto por el investigador brasileño Mauricio Rocha e Silva en 1949
por medio de pruebas con gotas de veneno extraídas de los colmillos de la serpiente Bothrops
Jararaca Jaracussa, el cual causaba la muerte por una baja de presión arterial excesiva,
encontrado así un péptido análogo de la angiotensina I (Serpa, 2010).
Siguiendo con los estudios, y queriendo mejorar la acción del medicamento se realizan
modificaciones estructurales en la parte fundamental donde se encuentra la prolina en el
captopril encontrando así un medicamento más afín al sitio activo de la enzima interactuando
por puentes de hidrógeno con el enalaprilato siendo este una prodroga, llegando finalmente
hasta el enalapril (Bautista, 2016) (González, 2017).
3. JUSTIFICACIÓN Y ANTECEDENTES
3.1 JUSTIFICACIÓN
El docking es una herramienta computacional de bajo costo, con un amplio uso que carece
de una metodología universal. Por ello, estudios exploratorios son indispensables para
conocer y mejorar su desempeño y aporte a la investigación. Dichos estudios permitirán
acelerar, reducir costos y riesgos ligados al trabajo experimental en el laboratorio.
Este programa de acoplamiento molecular predice energías y modos de enlace entre ligandos
y proteínas (Velásquez y Colaboradores, 2013). Descrito de este modo, el programa nos
aporta la predicción de acoplamiento entre las IECA´s y el centro activo de la enzima meta
proloteasa, la cual actúa como un catalizador biológico utilizando el Zinc como cofactor,
ayudando en la formación de nuevos análogos del Enalapril que logren interactuar como
antihipertensivos con una mayor afinidad al centro activo de la enzima.(González, 2017)
Una de las características fundamentales que deben poseer estas moléculas en su estructura
es en primera instancia un carboxilo terminal que logre formar puentes de hidrógeno, también
que posea grupos ionizables que se puedan coordinar con el cofactor, en este caso el zinc y
si es posible que contenga otros grupos ionizables adicionales o radicales hidrófobos los
cuales ayudarán a aumentar la interacción con la enzima. Todo esto es analizado a partir del
estudio QSAR mencionado anteriormente. (González, 2017)
In silico se debe tener una estructura base para que sea posible conocer la actividad biológica,
donde se pueden utilizar IECA’s comerciales que sean semejantes a la enalapril, estos se
logran conocer como descriptores, a partir de esto se realiza un modelo predictivo haciendo
relaciones entre las propiedades del fármaco y su actividad biológica, luego se valida el
modelo. Esto se logra teniendo las moléculas análogas a las moléculas bases, luego sí es
posible hacer pruebas más específicas in vitro e in vivo (González, 2017)
La ventaja de este método es que solo se logran hacer pruebas con las moléculas análogas
con mejor eficiencia biológica, verificado esto por el QSAR ahorrando tiempo y dinero.
(Lozano-Aponte & Scior, 2012). Para justificación de la síntesis que se realizará en el
presente trabajo, se hizo un estudio con 35 moléculas análogas al Enalapril que pueden actuar
como I-ECAS más eficientes que la molécula de origen. Por medio de cálculos matemáticos
computacionales se evaluó la afinidad de estas 35 moléculas con el centro activo de la
molécula obteniendo los descriptores asociados a la hidrofobicidad y las variables
electrónicas de los compuestos y se evaluá su actividad biológica basándose también en las
propiedades tridimensionales de las moléculas las cuales atribuyen a una variabilidad de las
propiedades farmacológicas de estas moléculas según su ubicación espacial obteniendo tres
moléculas con actividad hipertensiva un poco mejor que la del Enalapril comercial
(González, 2017).
Con este estudio se abre paso a un nuevo proyecto con el fin de sintetizar estas moléculas
encontradas por el estudio de la energía de acoplamiento del docking proporcionado por
(González, 2017) y el diseño de una nueva síntesis en donde se pretende dar también sus
propiedades tridimensionales siendo así una síntesis diastereoselectiva para las moléculas a
sintetizar.
3.2 ANTECEDENTES
Ese mismo año el científico brasileño Mauricio Rocha e Silva empezó a hacer pruebas con
gotas de veneno extraídas de los colmillos de la Bothrops Jararaca Jaracussa, también
conocida como la víbora brasileña del hoyo encontrada en el Amazonas provocando la
muerte de sus víctimas por una bajada extrema de la presión arterial al momento de
morderlas (FERREIRA, 1965), abriendo nuevos campos de investigación frente al
tratamiento de esta enfermedad atribuyéndole así en 1965 a el Dr. Sergio Ferreira estudios
en el veneno de esta serpiente describiendo que el veneno de la Brothrops jararaca contenía
factores que potencian la acción del nonapéptido bradicinina. Tras fraccionar extractos del
veneno consigue aislar los (BPFs, Bradiquinin Potentiating Factors) que resultaron ser una
familia de péptidos de 5 a 13 aminoácidos. Donde demuestra la capacidad potenciadora de
la bradicinina la cual tenía como consecuencia de acción la inhibición degradadora de la
enzima (FERREIRA, 1965), dando lugar al trabajo del Dr. Vane y sus colaboradores también
trabajando con los extractos del crudo del veneno de esta serpiente, demostrando que estos
también tenían la acción de inhibir la conversión enzimática de la angiotensina I en
angiotensina II (Royo, 2013) (Cherne & Young, 2014). Esta investigación permitió que
estudios realizados en el instituto de Squibb (instituto de la empresa farmacéutica E. R.
Squibb y Sons) por diferentes investigadores realizarán la valoración no solo a la actividad
potenciadora de la bradicinina, sino la actividad inhibidora de la enzima de conversión
obteniendo como resultado que ambas actividades residían en los mismos péptidos
anteriormente identificados (Royo, 2013).
Siguiendo este trabajo en cabecilla del científico argentino Miguel Ángel Ondetti, junto con
David W. Cushman y colaboradores del instituto lograron diseñar y sintetizar el captopril en
el año 1975, a partir del veneno identificaron y sintetizaron un péptido (el nonapéptido SQ
20.881), que resultó ser idéntico al nonapéptido BPFs aislado por Ferreira, el cual logró ser
un potenciador más activo (Royo, 2013), luego hicieron diferentes derivados del ácido
succínico con restos de prolina y de otros péptidos inhibidores existentes en los venenos de
serpientes obteniendo como primer inhibidor el succinil-L-prolina, al que le siguieron otros
como D-2-metil-succinil-L-prolina o D-2-metil-glutaril-prolina. Ambos, derivados de la
succinil-L-prolina, producen una actividad inhibitoria 14 veces mayor que anteriores
estudiadas y logran ser efectivos al ser suministrados por vía oral (Royo, 2013), permitiendo
que en el año 1981 el captopril fuera aprobado como un medicamento disponible para el
tratamiento de la hipertensión arterial, este mismo año se siguen los estudios con el fin de
mejorar este tratamiento y se sintetiza el Enalapril, el cual logra ser un antihipertensivo cinco
veces más eficaz que el captopril (Bautista, 2016).
Figura 1. 1, estructura química del captopril; 2, estructura química del enalapril FUENTE: (Bautista, 2016)
4. OBJETIVOS
4.1 OBJETIVO GENERAL
5. MARCO TEÓRICO
1. El riñón libera la renina la cual es una enzima que actúa sobre el sustrato; el hígado
contiene angiotensinógeno que libera la angiotensina I, un decapéptido inactivo.
2. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) que se encuentra en el nivel epitelial de
los pulmones, hidroliza la angiotensina I y libera el octapéptido angiotensina II, poderoso
agente vasoconstrictor que interviene en la regulación cardiovascular y renal.
3. La acción inhibidora de la ECA bloquea la formación de angiotensina II y potencia la
actividad de la bradiquinina, el cual realiza una acción opuesta a nivel renal y
cardiovascular.
4. La angiotensina II, es un octapéptido que cuando actúa sobre sus receptores AT1, genera
un efecto vasoconstrictor directo, permitiendo el aumento de la descarga simpática,
haciendo de este modo un efecto de retención de agua y sodio y liberando de aldosterona
de la corteza suprarrenal (Basso, s. f.) (Maroto, 2000).
En la figura (2) se ilustra el SRA en donde se muestra un estímulo sea para este caso, una
deshidratación, un déficit de sodio (Na+) causando una disminución del volumen sanguíneo,
el cual produce una baja en la presión arterial estimulando así la células Yuxtaglomerulares,
las cuales son encargadas de secretar la enzima renina aumentado la concentración de esta
en el nivel sanguíneo actuando sobre el angiotensinógeno transformándolo en angiotensina
I, la sangre circula con estos altos niveles de angiotensina I, pasando por los vasos sanguíneos
llegando así a los pulmones los cuales poseen la enzima (ECA), convirtiéndola en
angiotensina II, esta logra estimular la corteza suprarrenal para que secrete aldosterona la
cual circula hacia el riñón permitiendo la reabsorción de Sodio y agua y así mismo el nivel
sanguíneo el cual permite que la presión arterial aumente a valores normales (Valero, 2013).
Figura 2. sistema general renina-angiotensina FUENTE: (Valero, 2013)
Grupo Sulfhidrilo
Grupo Carboxilo
Figura 6. Estructura
Enalapril Figura 8. Estructura Figura 9. Estructura Figura 10. Estructura
Figura 7. Estructura
Quinapril Benazepril Ramipril
Lisinopril
Debido a los efectos adversos anteriormente mencionados, de los cuales era responsable el grupo
sulfhidrilo, se realiza modificaciones en la estructura de los IECA’s obteniendo así el cambio de este
grupo por el grupo carboxilo, otorgándole a estos compuestos una mayor vida media, y una acción más
eficaz, ya que no se presenta interacciones con los grupos tioles de algunos alimentos, evitando
restricciones en la alimentación (Oropesa, 1995). Una característica fundamental de este tipo de
estructuras es que tienen una forma activa (prodroga) cuando ingresan en el organismo (Ibañez, s. f.)
Grupo Fosfodrílo
A pesar de la gran variedad de IECA’s que se conocen, el Captopril y el Enalapril son los
más utilizados a nivel comercial, debido a su gran potencial como antihipertensivos, de igual
forma por su mecanismo de acción, presentan ventajas por no interferir en el metabolismo de
los carbohidratos, lípidos y ácido úrico, lo que permite su utilización en tratamientos crónicos
de diabetes, hiperlipidemia y en gota (Maroto, 2000). Estos dos compuestos son
diferenciados principalmente por el cambio que tienen del grupo sulfhidrilo presente en el
Captopril y el grupo carboxilo presente en el enalapril. (Oropesa, 1995)
La modificación estructural de los IECA’s se ha llevado desde su descubrimiento con el fin de mejorar
su farmacocinética y de este mismo modo disminuir sus efectos adversos. El captopril siendo el
fármaco más utilizado comercialmente por ser el primero de su tipo para esta enfermedad. Se ha
realizado modificaciones en su estructura cambiando el -SH por un -COOH como sustituyente más
afin al Zinc, cofactor de la enzima carboxipeptidasa bovina, análoga a este sustrato y la cual logra
hidrolizar con mayor facilidad un péptido con terminal carboxi. Haciendo que los terminales positivos
del sitio activo de esta enzima interactúen con la parte negativa del carbono terminal carboxílico del
sustrato peptídico, logrando una división del péptido hasta su unidad más pequeña como aminoácido
(Lima, 1999). Desde este punto la ECA corta el dipéptido terminal mientras que la carboxipeptidasa
corta el aminoácido terminal, obteniéndose una estructura competitiva a la carboxipeptidasa.
En la Figura 13, se puede observar cómo es el acoplamiento del IECA con el grupo funcional
carboxilo en la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).
Figura 13. Mecanismo de acción de IECA's Carboxilo con la ECA FUENTE: (Uniba, 2014)
Hablando estructuralmente del enalapril cabe destacar que en este proceso de síntesis el cual
es basado en los diseños de conformación-actividad y computación gráfica realizada por
Gente y Witzel en el año 1988, teniendo como base estructural los ésteres de enalaprilato, se
demostró un diseño con efecto inhibidor de la ECA, tiempo más tarde con el estudio realizado
por Petrillo y colaboradores, se culminó la síntesis de diferentes ácidos fosfínicos, inhibidores
que incorporan prolinas sustituidas en el carbono 4, donde se logró demostrar que algunos de
estos compuestos tienen mayor acción después de la administración oral (Lima, 1999)
Llegando a la síntesis del metil-enalaprilato (figura 14) , y haciendo caracterizaciones de las
moléculas por técnicas como RMN, cristalografía de rayos X, se encontró que existen sitios
regio selectivos donde hay una interacción de los grupos ésteres y ácidos carboxílicos de los
sustratos con respecto a la inhibición de la enzima (Lima, 1999).
5.5 Estereoquímica
En los sistemas biológicos, una estructura de este tipo por lo general se relaciona con
funciones bioquímicas específicas identificando los tipos de isomería que podemos
encontrar. (Muñoz Ocotero, 2015)
5.5.1 Estereoisómeros: Los estereoisómeros tienen todos los enlaces idénticos y se
diferencian por la disposición espacial de los grupos. Se clasifican según su
organización, configuración y conformación en la molécula (cis - trans o
geométricos, enantiómeros y diastereoisómeros) (Fernandez, 2009).
Figura 15. Diagrama de clasificación de diastereoisomería FUENTE: (QOI 2016 Clase 6 Uni 2.pdf, s. f.)
5.5.2 Quiralidad: La palabra quiral proviene del griego kheir, que significa "mano".
Se define como aquellas moléculas que no pueden superponerse a su reflexión
especular.(Salamanca, 2008) Sin embargo la detección de la quiralidad en la
mayoría de las moléculas orgánicas es fácil, debido a que el átomo de carbono se
encuentra en forma tetraédrica los grupos se acomodan en el espacio (Fernández
& Solomon, 1980). La quiralidad es un fenómeno debido a la orientación espacial
de las moléculas, pero en algunos casos es difícil reconocer que la molécula es
quiral, requiriendo de la estructura tridimensional para observarla. Por su parte,
las moléculas aquirales son aquellas que pueden superponer sus imágenes
(Fernández & Solomon, 1980).
Figura 16. Quiralidad de molécula de la alanina FUENTE: (Fernández & Solomon, 1980)
A partir de esto, si se reconoce una molécula como quiral ya se puede dar la condición
necesaria y suficiente para que pueda existir su enantiómero (Muñoz Ocotero, 2015).
Estas moléculas poseen en su mayoría todas sus propiedades físicas iguales, difieren en la
rotación de la luz polarizada, pero poseen el mismo punto de fusión y ebullición e idéntica
solubilidad. Por lo tanto, no se puede utilizar métodos tradicionales de separación y hay que
recurrir a técnicas especiales.(Fernandez, 2009)
Teniendo en cuenta que este tipo de conformaciones hacen parte de la mayoría de las
moléculas orgánicas biológicamente activas como lo son los medicamentos, los cuales deben
poseer su característica quiral industrialmente se comercializan medicamentos denominados
“canjes racémicos” los cuales tienen la propiedad de soportar diferentes ambientes quirales
(Fernández & Solomon, 1980).
5.5.5 Análogo: esto se puede definir como un compuesto químico que estructuralmente
logra ser semejante a una sustancia bioactiva, pero logra ser diferente
funcionalmente de la original, tanto por ser inactivo como por mostrar acciones
opuestas o incrementadas respecto a la molécula original.(Clínica Universidad de
Navarra, 2019)
Figura 19. Estructura del enalapril (izquierda) y análogo del enalapril (ENALAPRIL 2β (derecha))
A partir de las amplias ramas que maneja la química, como fuentes de estudio y como línea
de investigación, se he encontrado el docking como una herramienta funcional, la cual ha
ayudado en realizar procesos investigativos en menor tiempo y disminuyendo los costos. Un
método muy utilizado para el estudio de síntesis de medicamentos es el QSAR.
Dentro de este amplio estudio realizado, gracias al método QSAR fue posible encontrar y
llevar a una síntesis efectiva del captopril y el losartan medicamentos altamente comerciales
para el tratamiento de la hipertensión.
Figura 20. Estructura tridimensional de la enzima convertidora de angiotensina ECA (izquierda), estructura química del
captopril (derecha arriba) y detalle de la unión con la enzima FUENTE: (Medina, 2007)
6. MATERIALES Y MÉTODOS
Para el diseño de la ruta sintética del análogo del enalapril (“ENALAPRIL 2β”, como se
decidió llamarle), al que se desea llegar, se planteó una síntesis en dos etapas, comenzando
por una reacción de formación de un enlace peptídico y una segunda etapa se realiza una
adicción en medio ácido y metanol para la formación de una imina un intermediario para la
formación de la aminación reductiva a la cual se espera llegar.
Se realizó RMN H a cada uno de los productos sintetizados, tomando 10 mg del producto,
1
Para esta primera etapa en la realización del péptido por medio de una relación
estequiométrica 1:1 se obtiene un rendimiento del 77,99% generando un producto cristalino
de color blanco, con fórmula molecular C8H14N2O3 dando un peso molecular de 186 g/mol,
con un punto de fusión promedio de 88,67°C (punto a descomposición), conociendo así el
PRODUCTO #1 como Ácido (3S)-1-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropanoil] pirrolidina-3-
carboxílico
Figura 21. PRODUCTO #1 obtenido en primera etapa de la reacción (Izquierda) Resultado de sólido después de la
prueba de punto de fusión (Derecha)
Figura 22. Reacción general de la primera etapa de la síntesis para la obtención del PRODUCTO#1
Esquema 1. Mecanismo de Reacción de la formación del dipéptido por medio del enlace peptídico y desprotección por
hidrólisis ácida del t-Butilo
Para la formación del enlace peptídico, se observa un ataque nucleofílico por parte de los
electrones libres que posee el nitrógeno que conforma la pirrolidina de la L-prolina al carbono
carboxílico del la L-serina, quedando este nitrógeno con una carga positiva por sus electrones
faltantes y el carbono carboxílico queda con un par electrónico añadido, donándolos al
oxígeno del grupo carboxi quedando este con una carga negativa. Por su inestabilidad de
cargas se da una resonancia entre el carbono y el oxígeno con respecto al par electrónico
demás, obligando al carbono liberar el grupo OH por medio de una ruptura heterolítica.
Por otra parte, para estabilizar sus cargas, el nitrógeno de la pirrolidina por electronegatividad
atrae el electrón del hidrógeno que lo acompaña, liberándose en forma de protón H+. Por
atracción el grupo OH con un par electrónico demás se une al protón H+ formando una
molécula de agua. Por su parte el carbono y el nitrógeno se unirán creando así un enlace
covalente, formando el enlace peptídico.
Por otro lado, se da una hidrólisis ácida de esteres de ter-butilo con el fin de desproteger el
ácido carboxílico de la L-prolina. Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a
los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura,
debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo. El mecanismo de la hidrólisis ácida de
los ésteres de t-butilo se inicia con la protonación del éster. El intermedio resultante
experimenta una ruptura heterolítica que genera un carbocatión t-butilo, relativamente
estable, que se transforma en t-butanol.
El la figura (23) se observa el espectro de infrarrojo del PRODUCTO #1, obteniéndose una
banda en 3417cm-1 que corresponde al grupo OH asociado mediante puentes de hidrógeno
generando enlaces intramoleculares, haciendo que la banda se vea más ancha; del mismo
modo se puede observar una banda en 1467cm-1 correspondiente a un balanceo en el plano,
tanto del OH alcohólico como del carboxílico. Se observan dos bandas de tensión de C-H,
una en 2963cm-1 que nos indica una vibración asimétrica y otra en 2726cm-1 favorece a una
vibración de tensión asimétrica. La banda 1737cm-1 corresponde al grupo funcional de las
amidas cíclicas las cuales no logran ser certeramente detectadas, una banda importante en
1506cm-1 gracias a la flexión en el mismo plano. Se observa un solapamiento de la banda del
OH hacia la banda del NH2 libres, la cual debería entre 3490cm-1 y 3400cm-1. Estos grupos
pueden formar puentes de hidrógeno igual que el grupo OH por tal razón sus desplazamientos
son similares, en donde la intensidad y la posición de la banda varía según la concentración
(Calderon, 1985)
Por medio del programa MestReNova se hizo un espectro teórico (Bandas moradas), el cual
se tomará como referente para la interpretación y análisis del espectro experimental (Bandas
verdes).
Para esta segunda etapa de reacción, se obtiene una relación estequiométrica 1:1 con un
rendimiento del 72,79% generando un producto cristalino de color blanco, con alta capacidad
higroscópica cambiando a un líquido aceitoso color ámbar. Con fórmula molecular
C20H27N2O6 dando un peso molecular de 391 g/mol, en donde su inestabilidad no permitió
que se tomara su punto de fusión. Siendo así se obtuvo el ((S)-2-((1- etoxi-1-oxo-4-
fenilbutan-2-ilideno) amino)-3-hidroxipropanol) L- prolina llamado ENALAPRIL 2β
Figura 26. Reacción general de la segunda parte de la síntesis para la obtención de ENALAPRIL 2β
Para estabilizarse este nitrógeno de nuevo hace un ataque nucleofílico hacia el carbono del
alcohol formado, haciendo que se dé una ruptura heterolítica entre el oxígeno del alcohol y
el carbono, permitiendo la formación de un doble enlace C=N (imina) y la de agua en un
medio ácido.
En la figura (27) se observa el espectro de infrarrojo del ENALAPRIL 2β, obteniendose una
banda en 3373cm-1 la cual nos indica una asociación mediante puentes de hidrogeno,
haciendo que la banda aparezca más ancha. La banda de estiramiento C-O en 1247cm -1 hace
referencia al acoplamiento del alcohol con un CH2 indicándonos un alcohol primario alifático
y una tensión de C-O en 1030cm-1. En 3028cm-1 es correspondiente a el grupo imina C=N
confirmando este por una absorción débil de estiramiento C=N en la región 1604cm-1 la cual
se corre unas unidades de su región natural debido a la concentración de N en el molecula,
en esta misma región se va a encontrar vibraciones de estiramiento y tensiones angulares de
los grupos carbonilos las cuales son más intensas que las del imino ubicadas en 1726 cm-1,
debido a su desplazamiento (Calderon, 1985).
Se diferencian además de los grupos carboxi y cetónico del grupo éster, del cual podemos
confirmar en la región de 1369cm.1 que nos muestra dos bandas como resultado de
vibraciones asimétricas y simétricas del grupo C-O-C, mostrándonos a su vez una
conjugación entre 1454 cm-1 y 1497 cm-1 de la vibraciones de tijera del grupo CH2 y las
asimétricas del CH3 Donde estás también solapan bandas del anillo bencenico que
corresponden a vibraciones de estiramiento del =C-H y vibraciones del C=C
respectivamente. En la región de 1981cm-1 se encuentra la huella aromática presentando una
serie de armónicos y bandas de combinación confirmándose en la región de 698cm-1 en donde
se observa una monosustitución del anillo. En la región de 2941cm-1 se observa una banda
de tensión C-H que se atribuye a una vibración asimétrica para heterociclos no aromáticos
de cinco miembros (Calderon, 1985).
Las señales en 4.50ppm y 4.11ppm se obtienen dos tripletes integrando para tres
acoplamientos otorgándole esta señal al CH2 unido al OH alcohólico, dándose el mismo
fenómeno descrito anteriormente, en donde uno de los hidrógenos por su cercanía a un
heteroátomo se ve más desplazado que el otro. Hacia los mismos protones hace referencia la
señal de 4.09ppm teniéndose un multiplete en donde este me hace la lectura de todos los
acoplamientos que realizan estos hidrógenos juntos.
Para la producción de una amina secundaria, se hace reaccionar el grupo cetónico del Etil 2-
oxo-4-fenilbutirato y la amina primaria que tiene el Ácido (3S)-1-[(2S)-2-amino-3-
hidroxipropanoil] pirrolidina-3- carboxílico para la formación del ((S)-2-((1- etoxi-1-oxo-4-
fenilbutan-2-ilideno) amino)-3-hidroxipropanol) L- prolina, en un medio moderadamente
ácido como se observó anteriormente. Para llegar a una reducción de la imina de esta
naturaleza es necesario hacerlo por medio de un reductor que no me afecte alguna parte
sensible de la molécula como lo es el ácido carboxílico o el grupo éster. Por esta razón se
tiene en cuenta los siguientes reductores:
● HCOOH (ácido fórmico): por su estructura simple como ácido carboxílico, al formarse
rápidamente en aldehído es el único ácido de esta naturaleza que puede actuar como un
agente reductor suave. Se puede utilizar en solventes como agua, etanol y éter. No
necesita que se acidifique el medio ya que este posee un pH ácido.
En la figura 29 se observa la reacción general para la obtención del producto deseado.
Para realizar este paso es necesario hacer una reacción en una relación estequiométrica 1:1
del enalapril 2β y el ácido fórmico en donde no es necesario el alcohol, ya que el sólido
obtenido en la reacción anterior es muy inestable y se encuentra disuelto en este mismo
medio. De esta reacción se espera obtener un sólido blanco insoluble en metanol y una
reacción de alto rendimiento por la producción se subproductos gaseosos como el CO2.
Del mismo modo que la reacción anterior descrita se lleva a cabo esta reducción, en este caso
utilizando el cianoborohidruro de sodio, en el esquema 4 me mostrará el mecanismo de
reacción que este lleva a cabo para formar la amina. La diferencia del procedimiento anterior
no produce agua, pero si necesita el medio ácido para que la reacción logre pagar la barrera
de activación.
Esquema 4. Reacción de amino reducción completa por cianoborohidruro de sodio
9. CONCLUSIONES
A pesar de que es espectro de IR nos puede dar un acercamiento de los grupos funcionales
que conforman la molécula, muchas de estas señales no logran ser interpretadas puesto que
se logran ver solapamientos de bandas por concentración o tautomerías descritas
anteriormente que hacen desplazar bandas de su rango estándar. Así mismo los equilibrios
los cuales pueden presentar partes de la molécula con exceso de protones o faltante de estos.
El rendimiento de las reacciones fue óptimo (77,99% para la primera etapa y 72,9% para la
segunda etapa) a pesar de la poca cantidad que se utilizó para el desarrollo de cada reacción
en donde podemos tener más dificultad para cuantificar las muestras obtenidas ya que estas
tienen que pasar por un proceso de eliminación de impurezas (subproductos de las reacciones
y/o solventes).
10. REFERENCIAS
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