Guia BPC - Septiembre 2020

AG E N C I A E S PA Ñ O L A D E M E D I C A M E N TO S Y P R O D U C TO S S A N I TA R I O S
NORMAS
DE BUENA PRÁCTICA
CLÍNICA E6(R2)
Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS)
Calle Campezo, 1, Edificio 8 - E-28022 Madrid

https://www.aemps.gob.es
Fecha de publicación: septiembre de 2020
AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA E6(R2)
1 de diciembre de 2016
EMA/CHMP/ICH/135/1995
Comité de medicamentos de uso humano
NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA E6(R2)

Step 5
Adoptado por CHMP para publicación para consulta 23 de julio de 2015
Inicio de consulta pública 4 de agosto de 2015
Fin de consulta (plazo para comentarios) 3 de febrero de 2016
Adopción final por CHMP 15 de diciembre de 2016
Fecha de entrada en funcionamiento 14 de junio de 2017
Nota: Este documento es la traducción anotada realizada por la Agencia Española de Medicamentos y Pro-
ductos Sanitarios de la guía de Buena Práctica Clínica publicada en la página Web de la Agencia Europea de
Medicamentos: https://www.ema.europa.eu/en/ich-e6-r2-good-clinical-practice
3
HISTORIAL DEL DOCUMENTO
NUEVA CODIFICACIÓN
PRIMERA CODIFICACIÓN HISTORIAL FECHA
NOVIEMBRE 2005
E6 Aprobación por el CPMP dentro de Step 3 y Mayo de
E6
publicación para consulta pública 1995
E6 Aprobación por el CPMP dentro de Step 4 y Julio de
E6
publicado para información 1996
Step 5 versión corregida

E6 Aprobación por el CPMP tras el Step 4 Julio de E6(R1)
correcciones editoriales 2002
E6(R2) actual, Adendum a versión Step 5
CÓDIGO HISTORIAL FECHA

E6 Aprobación por el Comité Directivo dentro de Step 2 y
publicación para consulta pública.
Adendum integrado al documento ICH E6(R1). Los cambios
están integrados directamente en las siguientes secciones 9 de noviembre de
de la guía parental: Introducción, 1.63, 1.64, 1.65, 2.10, 2.13, 2016
4.2.5, 4.2.6, 4.9.0, 5.0, 5.0.1, 5.0.2, 5.0.3, 5.0.4, 5.0.5, 5.0.6,
5.0.7, 5.2.2, 5.5.3(a), 5.5.3 (b), 5.5.3 (h), 5.18.3, 5.18.6(e),
5.18.7, 5.20.1, 8.1
4
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN 8
1. GLOSARIO 9
2. LOS PRINCIPIOS DE LA BPC DE LA ICH 17
3. COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC)
3.1 RESPONSABILIDADES 18
3.2 COMPOSICIÓN, FUNCIONES Y ACTIVIDADES 19
3.3 PROCEDIMIENTOS 19
3.4 DOCUMENTOS 20
4. INVESTIGADOR
4.1 CUALIFICACIONES DEL INVESTIGADOR Y ACUERDOS 21
4.2 RECURSOS APROPIADOS 21
4.3 ASISTENCIA MÉDICA DE LOS SUJETOS DEL ENSAYO 22
4.4 COMUNICACIÓN CON EL CEIC 22
4.5 CUMPLIMIENTO DEL PROTOCOLO 22
4.6 MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN 23
4.7 PROCEDIMIENTOS DE ALEATORIZACIÓN Y DESENMASCARAMIENTO 23
4.8 CONSENTIMIENTO INFORMADO DE LOS SUJETOS DEL ENSAYO 23
4.9 REGISTROS E INFORMES 27
4.10 INFORMES DE SEGUIMIENTO 28
4.11 INFORMES DE SEGURIDAD 28
4.12 FINALIZACIÓN ANTICIPADA O SUSPENSIÓN DE UN ENSAYO 28
4.13 INFORME FINAL DEL INVESTIGADOR 29
5. PROMOTOR
5.0 GESTIÓN DE CALIDAD 30
5.1 CONTROL Y GARANTÍA DE CALIDAD 31
5.2 ORGANIZACIÓN DE INVESTIGACIÓN POR CONTRATO (CRO) 32
5.3 PERICIA MÉDICA 32
5.4 DISEÑO DEL ENSAYO 32
5
5.5 DIRECCIÓN DEL ENSAYO, MANEJO DE DATOS Y PREPARACIÓN DE DOCUMENTOS 32

5.6 SELECCIÓN DEL INVESTIGADOR 34
5.7 ASIGNACIÓN DE LAS RESPONSABILIDADES 34
5.8 INDEMNIZACIÓN A LOS SUJETOS E INVESTIGADORES 35
5.9 FINANCIACIÓN 35
5.10 NOTIFICACIÓN/SOLICITUD A LAS AUTORIDADES REGULADORAS 35
5.11 CONFIRMACIÓN DE LA EVALUACIÓN POR EL CEIC 35
5.12 INFORMACIÓN SOBRE LOS MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN 36
5.13 FABRICACIÓN, ENVASADO, ETIQUETADO Y CODIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN 36
5.14 SUMINISTRO Y MANEJO DEL MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN 36
5.15 ACCESO A LOS DOCUMENTOS 37
5.16 INFORMACIÓN DE SEGURIDAD 37
5.17 NOTIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS 38
5.18 MONITORIZACIÓN 38
5.19 AUDITORÍA 42
5.20 INCUMPLIMIENTO 42
5.21 FINALIZACIÓN PREMATURA O SUSPENSIÓN DE UN ENSAYO 43
5.22 INFORMES DEL ENSAYO / ESTUDIO CLÍNICO 43
5.23 ENSAYOS MULTICÉNTRICOS 43
6. PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO Y MODIFICACIONES AL PROTOCOLO
6.1 INFORMACIÓN GENERAL 44
6.2 JUSTIFICACIÓN 44
6.3 OBJETIVO Y FINALIDAD DEL ENSAYO 44
6.4 DISEÑO DEL ENSAYO 44
6.5 SELECCIÓN Y RETIRADA DE SUJETOS 45
6.6 TRATAMIENTO DE LOS SUJETOS 45
6.7 VALORACIÓN DE LA EFICACIA 46
6.8 VALORACIÓN DE SEGURIDAD 46
6.9 ESTADÍSTICA 46
6.10 ACCESO DIRECTO A LOS DATOS/DOCUMENTOS FUENTE 46
6.11 CONTROL Y GARANTÍA DE CALIDAD 46
6.12 ÉTICA 46
6
6.13 MANEJO DE LOS DATOS Y ARCHIVO DE LOS REGISTROS 46

6.14 FINANCIACIÓN Y SEGUROS 47
6.15 POLÍTICA DE PUBLICACIÓN 47
6.16 NOTA COMPLEMENTARIA 47
7. MANUAL DEL INVESTIGADOR (MI)
7.1 INTRODUCCIÓN 48
7.2 CONSIDERACIONES GENERALES 48
7.3 CONTENIDO DEL MANUAL DEL INVESTIGADOR 49
7.4 APÉNDICE 1 53
7.5 APÉNDICE 2 54
8. DOCUMENTOS ESENCIALES PARA LA REALIZACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO
8.1 INTRODUCCIÓN 55
8.2 ANTES DE COMENZAR LA FASE CLÍNICA DEL ENSAYO 56
8.3 DURANTE LA REALIZACIÓN CLÍNICA DEL ENSAYO 58
8.4 DESPUÉS DE COMPLETAR O FINALIZAR EL ENSAYO 61
7
INTRODUCCIÓN
La guía de Buena Práctica Clínica (BPC) es una en tecnología y en los procesos de gestión de
norma internacional de calidad ética y científica riesgos ofrecen nuevas oportunidades para au-
aplicable al diseño, realización, registro y co- mentar la eficacia y concentrarse en actividades
municación de los ensayos clínicos en los que relevantes. Cuando se preparó el texto original
participen seres humanos. El cumplimiento de E6(R1) de ICH, los ensayos clínicos se realiza-
esta norma proporciona una garantía pública de ban en un proceso basado principalmente en
la protección de los derechos, la seguridad y el papel. Los avances en el uso del registro de da-
bienestar de los sujetos del ensayo de acuerdo tos electrónicos y de comunicación facilitan la
con los principios de la Declaración de Helsinki, implementación de otros enfoques. Por ejem-
así como también garantiza la credibilidad de plo, la monitorización centralizada ahora puede
los datos del ensayo clínico. ofrecer una mayor ventaja, a un abanico más
amplio de ensayos de los sugeridos en el texto
El objetivo de esta guía de BPC de la Conferen- original. Por tanto, esta guía se ha modificado
cia Internacional de Armonización (International para animar a la implementación de enfoques
Conference on Harmonisation, ICH) es proporcio- mejorados y más eficaces para el diseño, reali-
nar una norma única para la Unión Europea, Ja- zación, supervisión, registro y comunicación de
pón y Estados Unidos, facilitando de este modo ensayos clínicos mientras se continúa garanti-
la aceptación mutua de datos clínicos por parte zando la protección de los sujetos humanos y
de las autoridades reguladoras de estas juris- la fiabilidad de los resultados de ensayos. Tam-
dicciones. bién se han actualizados las normas respecto a
registros electrónicos y documentos esenciales
En la realización de esta guía se han tenido en dirigidos a aumentar la calidad de los ensayos
cuenta las guías de BPC existentes en la Unión clínicos y su eficacia.
Europea, Japón y Estados Unidos, además de
las procedentes de Australia, Canadá, Países Esta guía debe leerse acompañada de otras
Nórdicos y la Organización Mundial de la Salud guías de ICH relevantes para la realización de
(OMS). ensayos clínicos (por ejemplo, E2A (manejo de
datos clínicos de seguridad), E3 (comunicación
Se deberá seguir esta guía cuando se generen de resultados de estudio clínico), E7 (poblacio-
datos de ensayos clínicos que se pretendan pre- nes geriátricas), E8 (consideraciones generales
sentar a las autoridades reguladoras. para ensayos clínicos), E9 (principios estadísti-
cos) y E11 (poblaciones pediátricas)).
Los principios que se establecen en esta guía se
pueden aplicar también a otras investigaciones Esta Adendum integrado de la guía de BPC de
clínicas que puedan afectar a la seguridad y el la ICH ofrece una norma unificada para la Unión
bienestar de los seres humanos. Europea, Japón, Estados Unidos, Canadá y Sui-
za para facilitar la aceptación mutua de datos
ADENDUM de ensayos clínicos por las autoridades regula-
torias en estas jurisdicciones. En caso de dis-
Desde el desarrollo de la guía de BPC de la ICH,
crepancia entre el texto de E6(R1) y el adendum
la escala, complejidad y el coste de los ensayos
del texto E6(R2), el adendum del texto de E6(R2)
clínicos no ha parado de crecer. Las evoluciones
prevalece.
8
1. GLOSARIO
1.1 REACCIÓN ADVERSA AL clínicos de seguridad: definiciones y normas
para informes expeditivos).
MEDICAMENTO
En la experiencia clínica de preaprobación con 1.3 MODIFICACIÓN (A UN PROTOCOLO)
un medicamento nuevo o sus nuevos usos, so-
bre todo cuando no se puede establecer la dosis Véase Modificación de protocolo.
terapéutica: todas las respuestas nocivas y no
intencionadas a un medicamento a cualquier
dosis debe considerarse una reacción adversa
1.4 REQUISITOS LEGALES PERTINENTES
a un medicamento. La frase respuestas a un Cualquier ley o normativa dirigida a la realiza-
medicamento significa que una relación causal ción de ensayos clínicos con medicamentos en
entre un medicamento y un acontecimiento ad- investigación.
verso es al menos una posibilidad razonable, es
decir, no puede descartarse la relación.
1.5 APROBACIÓN (RESPECTO A COMITÉ
Respecto a medicamentos comercializados: ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA)
una respuesta a un medicamento que es nociva
La decisión afirmativa del CEIC de que un en-
y no intencionada y que ocurre en dosis normal-
sayo clínico ha sido revisado y puede realizarse
mente utilizadas en el hombre como profilaxis,
en la institución dentro de las limitaciones es-
diagnóstico o terapia de enfermedades o para
tablecidas por el CEIC, la Institución, la Buena
modificación de la función fisiológica (véase la
Práctica Clínica (BPC) y los requisitos legales
guía de la ICH para el para manejo de datos clí-
pertinentes.
nicos de seguridad: definiciones y normas para
informes expeditivos).
1.6 AUDITORÍA
1.2 ACONTECIMIENTO ADVERSO (AA) Examen independiente y sistemático de las ac-
Cualquier incidencia perjudicial para la salud tividades y los documentos relacionados con
que se presente en un paciente o sujeto de una el ensayo, para determinar si las actividades
investigación clínica al que se ha administrado evaluadas relacionadas con el ensayo han sido
un medicamento, aunque no tenga necesaria- realizadas y si los datos son registrados, ana-
mente una relación causal con dicho tratamien- lizados y fielmente comunicados, conforme al
to. Un acontecimiento adverso (AA) puede ser, protocolo, los procedimientos normalizados de
por tanto, cualquier signo desfavorable y no in- trabajo (PNT) del promotor, la BPC y los requisi-
tencionado (incluyendo un hallazgo anormal de tos legales pertinentes.
laboratorio), síntoma o enfermedad temporal-
mente asociada con el uso de un medicamento 1.7 CERTIFICADO DE AUDITORÍA
(en investigación), esté o no relacionado con el
medicamento (en investigación), relacionado o Declaración de confirmación, por parte del au-
no con el medicamento (en investigación) (véase ditor, de que se ha realizado una auditoría.
la guía de la ICH para el para manejo de datos
9
1.8 INFORME DE LA AUDITORÍA 1.13 INFORME DEL ESTUDIO O ENSAYO

Evaluación escrita realizada por el auditor del CLÍNICO
promotor de los resultados de la auditoría. Descripción escrita del estudio o ensayo de
cualquier agente terapéutico, profiláctico o
1.9 “AUDIT TRAIL” (1.9) diagnóstico realizado en seres humanos, donde
la descripción estadística y clínica, las exposi-
Documentación que permite la reconstrucción ciones y las evaluaciones están plenamente in-
del curso de los acontecimientos del ensayo clí- tegradas en un solo informe (véase la Guía ICH
nico. para la Estructura y Contenido de los Informes
de Estudios Clínicos).
1.10 CIEGO/ENMASCARAMIENTO
Procedimiento por el cual uno o varios de los
1.14 COMPARADOR (MEDICAMENTO)
implicados en el ensayo desconocen la asig- Medicamento comercializado o no (es decir,
nación del tratamiento. Habitualmente, simple control activo), o placebo, utilizados como refe-
ciego significa que los sujetos desconocen el rencia en un ensayo clínico.
tratamiento asignado y doble ciego hace refe-
rencia a que los sujetos, el investigador, el mo-
nitor y, en algunos casos los que analizan los 1.15 CUMPLIMIENTO (EN RELACIÓN A
datos, desconocen la asignación del tratamien- LOS ENSAYOS)
to.
La observancia de todos los requisitos relacio-
nados con el ensayo, de las normas de Buena
1.11 CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS Práctica Clínica (BPC) y de los requisitos lega-
(CRD) les pertinentes.
Documento impreso, óptico o electrónico que

se ha diseñado para recoger y transmitir al pro- 1.16 CONFIDENCIALIDAD
motor toda la información requerida en el pro- Conjunto de medidas dirigidas a evitar que in-
tocolo para cada sujeto del ensayo. dividuos no autorizados tengan acceso a infor-
mación propiedad del promotor o a la identidad
1.12 ESTUDIO O ENSAYO CLÍNICO (1.12) de un sujeto.
Toda investigación efectuada en seres humanos

dirigida a determinar o verificar los efectos clí- 1.17 CONTRATO
nicos, farmacológicos y/o demás efectos farma- Acuerdo escrito, fechado y firmado entre dos o
codinámicos, y/o identificar cualquier reacción más partes implicadas que establece cualquier
adversa, y/o estudiar la absorción, distribución, disposición sobre la delegación y la distribución
metabolismo y excreción de uno o varios medi- de las tareas y obligaciones y, en su caso, de
camentos en investigación con el propósito de las cuestiones económicas. El protocolo puede
determinar su seguridad y/o eficacia. Los tér- servir como base del contrato.
minos ensayo clínico y estudio clínico son sinó-
nimos.
10
1.18 COMITÉ COORDINADOR 1.23 DOCUMENTOS ESENCIALES

Comité que el promotor puede organizar para Documentos que individual o colectivamen-
coordinar la realización de un ensayo multicén- te, permiten la evaluación de la realización de
trico. un estudio y la calidad de los datos producidos
(véase apartado 8. Documentos Esenciales para
la Realización de un Ensayo Clínico).
1.19 INVESTIGADOR COORDINADOR
Investigador responsable de la coordinación de 1.24 BUENA PRÁCTICA CLÍNICA (BPC)
los investigadores de los centros participantes
en un ensayo multicéntrico. Normas para el diseño, dirección, realización,
monitorización, auditoría, registro, análisis e
informe del ensayo clínico que garantizan que
1.20 ORGANIZACIÓN DE INVESTIGACIÓN los datos y los resultados obtenidos son preci-
POR CONTRATO (CRO) sos y creíbles, y que se han protegido los dere-
chos, la integridad y la confidencialidad de los
Persona u organización (comercial, académica sujetos del ensayo.
u otra) contratada por el promotor para realizar
una o más de las funciones o deberes del pro-
motor en relación con el ensayo. 1.25 COMITÉ INDEPENDIENTE DE
MONITORIZACIÓN DE DATOS (CIMD)
1.21 ACCESO DIRECTO (CONSEJO DE MONITORIZACIÓN
Permiso para examinar, analizar, verificar y re- DE DATOS Y SEGURIDAD, COMITÉ
producir cualquier registro e informe que sea DE MONITORIZACIÓN, COMITÉ DE
importante para la evaluación de un ensayo MONITORIZACIÓN DE DATOS)
clínico. Cualquiera de las partes con acceso
directo (p. e. autoridades reguladoras nacio- Comité independiente para la monitorización
nales y extranjeras, monitores y auditores del de los datos que puede ser establecido por el
promotor) deberá tomar todas las precauciones promotor para valorar, a intervalos de tiempo
posibles dentro de las restricciones que esta- determinados, el progreso de un ensayo clínico,
blece los requisitos legales pertinentes para los datos de seguridad y las variables críticas
mantener la confidencialidad de la identidad de eficacia, así como recomendar al promotor
de los sujetos y de la información propiedad del continuar, modificar o interrumpir el ensayo.
promotor.
1.26 TESTIGO IMPARCIAL
1.22 DOCUMENTACIÓN Persona independiente del ensayo y que no
Todos los registros, en cualquier formato (inclu- puede ser influenciada indebidamente por el
yendo, entre otros, los registros escritos, elec- personal implicado en el mismo, que asiste
trónicos, magnéticos y ópticos, los escáneres, al proceso del consentimiento informado si el
radiografías y los electrocardiogramas), que sujeto o sus representantes legales no pueden
describan o registren los métodos, la realiza- leer, y se responsabiliza de leer la hoja de infor-
ción y/o los resultados de un ensayo, así como mación para el sujeto, el documento del con-
los factores que pueden afectarlo y las acciones sentimiento informado y cualquier otra infor-
realizadas. mación escrita dirigida al sujeto.
11
1.27 COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN considere oportuno inspeccionar.

CLÍNICA (CEIC)
1.30 INSTITUCIÓN (SANITARIA)
Organismo independiente (un comité de re-
visión o un comité, institucional, regional, na- Cualquier entidad pública o privada, agencia o
cional o supranacional) constituido por profe- centro sanitario u odontológico, donde se reali-
sionales sanitarios y miembros no sanitarios, cen ensayos clínicos.
encargado de velar por la protección de los de-
rechos, la seguridad y el bienestar de los su-
jetos que participan en un ensayo clínico, y de
1.31 COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN
proporcionar una garantía pública al respecto CLÍNICA (CEIC)
mediante, entre otras, la evaluación y emisión
Organismo independiente constituido por pro-
de un dictamen referente al protocolo del en-
fesionales sanitarios y miembros no sanitarios,
sayo, la idoneidad del investigador, la adecua-
encargado de velar por la protección de los de-
ción de las instalaciones, así como los métodos
rechos, la seguridad y el bienestar de los su-
y materiales que serán utilizados para obtener
jetos que participan en un ensayo clínico, y de
y documentar el consentimiento informado de
proporcionar una garantía pública al respecto
los sujetos del ensayo.
mediante, entre otras, la evaluación y emisión
La situación legal, composición, funciones, pro- de un dictamen referente al protocolo del en-
cedimientos y requisitos legales pueden variar sayo, la idoneidad del investigador, la adecua-
en cada país, pero debe permitir que los Comi- ción de las instalaciones, así como los métodos
tés actúen de acuerdo con las normas de BPC y materiales que serán utilizados para obtener
descritas en este documento. y documentar el consentimiento informado de
los sujetos del ensayo.
1.28 CONSENTIMIENTO INFORMADO (CI)

1.32 INFORME INTERMEDIO DEL
Proceso por el cual un sujeto confirma volunta- ESTUDIO/ENSAYO CLÍNICO
riamente su decisión de participar en un ensayo
determinado después de haber sido informado Informe referente a los resultados del estudio
debidamente de todos los aspectos del ensayo antes de su finalización y a su evaluación de
que son relevantes para la decisión de parti- acuerdo con el análisis intermedio realizado
cipar del sujeto. El consentimiento informado durante el ensayo.
está documentado por medio del correspon-
diente documento escrito firmado y fechado.
1.33 MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN
Forma farmacéutica de una sustancia activa o
1.29 INSPECCIÓN placebo que se investiga o se utiliza como refe-
Revisión oficial por una autoridad reguladora rencia en un ensayo clínico, incluidos los medi-
competente de los documentos, las instalacio- camentos con autorización de comercialización
nes, los archivos y de cualquier otro elemento cuando se utilicen o combinen (en la formu-
que considere relacionado con el ensayo clínico lación o en el envase) de forma diferente a la
y que puede encontrarse en el centro de inves- autorizada, o cuando se utilicen para tratar una
tigación, en las instalaciones del promotor o en indicación no aprobada o para obtener más in-
la organización de investigación por contrato formación acerca de un uso autorizado.
(CRO), o en cualquier otro establecimiento que
12
1.34 INVESTIGADOR 1.40 ENSAYO MULTICÉNTRICO

Persona responsable de la realización del en- Ensayo clínico realizado en más de un centro de
sayo clínico en un centro de investigación. Si es investigación, llevado a cabo por más de un in-
un equipo el que realiza el ensayo en el cen- vestigador de acuerdo con un único protocolo.
tro, el investigador es el responsable del equi-
po y puede denominarse investigador principal.
Véase también investigador colaborador.
1.41 ESTUDIO NO CLÍNICO
Estudios biomédicos no realizados en seres hu-
1.35 INVESTIGADOR/INSTITUCIÓN manos.
Hace referencia “al investigador o a la institu-

ción dependiendo de la normativa a la que hace
1.42 DICTAMEN (EN RELACIÓN CON EL
mención”. COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN
CLÍNICA)
1.36 MANUAL DEL INVESTIGADOR (MI) Juicio o consejo que otorga un Comité Ético de
Recopilación de datos clínicos y no clínicos Investigación Clínica (CEIC).
sobre el medicamento en investigación, perti-
nente para el estudio de dicho medicamento en 1.43 HISTORIA CLÍNICA
seres humanos (véase el punto 7. Manual del
Investigador). Véase documentos fuente.
1.37 REPRESENTANTE LEGAL 1.44 PROTOCOLO

Individuo, persona jurídica u otra entidad auto- Documento donde se describen los objetivos,
rizada para consentir, en nombre de un sujeto el diseño, la metodología, las consideraciones
potencial, su participación en un ensayo clínico. estadísticas y la organización de un ensayo. El
protocolo habitualmente proporciona también
los antecedentes y la justificación del ensayo,
1.38 MONITORIZACIÓN aunque ambos pueden ser incluidos en otros
Acto de vigilar el desarrollo de un ensayo clíni- documentos a los que haga referencia el pro-
co, y de garantizar que es realizado, archivado y tocolo. En toda la guía de la BPC de la ICH, el
publicado de acuerdo con el protocolo, los Pro- término protocolo se refiere tanto al protocolo
cedimientos Normalizados de Trabajo (PNT), original como a las sucesivas modificaciones
las guías de la Buena Práctica Clínica (BPC) así del mismo.
como a los requisitos legales pertinentes.
1.45 PROTOCOLO MODIFICACIÓN
1.39 INFORME DE MONITORIZACIÓN Descripción escrita de una modificación o una
Informe escrito dirigido al promotor, realizado aclaración oficial realizada al protocolo.
por el monitor después de cada visita a un cen-
tro o cualquier otra comunicación relacionada 1.46 GARANTÍA DE CALIDAD (QA)
con el ensayo, de acuerdo con los PNT del pro-
motor. Todas aquellas actividades planificadas y siste-
matizadas que se establecen para asegurar que
13
el ensayo se realiza y que los datos se generan, • dé lugar a una anomalía o malformación
documentan (registran) y comunican conforme congénita.
a la guía de la Buena Práctica Clínica (BPC) y (Véase la guía de la ICH para la Gestión de Da-
los requisitos legales pertinentes. tos de Seguridad Clínica: Definiciones y Nor-
mas para Informes Expeditivos).
1.47 CONTROL DE CALIDAD (QC)
Técnicas y actividades operativas que se em- 1.51 DATOS FUENTE
prenden dentro del sistema de Garantía de ca- Toda la información contenida en los archivos
lidad a fin de verificar que se han cumplido los originales y las copias certificadas de los ar-
requisitos de calidad en las actividades relacio- chivos originales referente a hallazgos clínicos,
nadas con el ensayo. observaciones u otras actividades del ensayo
clínico que son necesarias para la reconstruc-
1.48 ALEATORIZACIÓN ción y la evaluación del ensayo. Los datos fuente
están contenidos en los documentos fuente (los
Procedimiento de asignación al azar de los su- archivos originales o las copias certificadas).
jetos del ensayo a los grupos de tratamiento o
control, reduciéndose así el sesgo.
1.52 DOCUMENTOS FUENTE
1.49 AUTORIDADES REGULADORAS Documentos originales, datos y registros (p.e.
historias clínicas, gráficas clínicas y adminis-
Organismos que tienen el poder de legislar. En trativas, informes de laboratorio, memoranda,
la guía de la BPC de la ICH, la expresión Auto- diarios de los sujetos o cuestionarios de eva-
ridades reguladoras incluye a las autoridades luación, registros de dispensación de fármacos,
que revisan los datos clínicos presentados y datos registrados por instrumentos informa-
aquellas que realizan las inspecciones (véase tizados, copias o transcripciones certificadas
1.29). En ocasiones, estos organismos pueden después de su verificación como copias exactas,
ser denominados también autoridades compe- microfichas, negativos fotográficos, microfilms
tentes. o medios magnéticos, radiografías, archivos de
los sujetos y registros guardados en la farma-
1.50 ACONTECIMIENTO ADVERSO GRAVE cia, en los laboratorios y en los departamentos
médico-técnicos implicados en el ensayo clíni-
O REACCIÓN ADVERSA GRAVE AL co).
MEDICAMENTO
Cualquier acontecimiento adverso o reacción 1.53 PROMOTOR
adversa que, a cualquier dosis:
Individuo, empresa, institución u organización
• produzca la muerte del paciente, responsable del inicio, gestión y/o financiación
de un ensayo clínico.
• amenace la vida del sujeto,
• haga necesaria la hospitalización del su- 1.54 PROMOTOR-INVESTIGADOR
jeto o la prolongación de ésta,
Individuo que inicia y realiza, solo o con otros,
• produzca invalidez o incapacidad perma- un ensayo clínico y bajo cuya dirección inmedia-
nente o importante, o ta el medicamento en investigación se adminis-
tra, dispensa, o utiliza por un sujeto. El término
14
únicamente hace referencia a un individuo (es Reacción adversa cuya naturaleza o intensidad
decir, no incluye una corporación o una agen- no se corresponde con la información dispo-
cia). Las obligaciones de un promotor-investi- nible sobre el medicamento (p.e. Manual del
gador abarcan tanto las de promotor como las Investigador para un medicamento en investi-
de investigador. gación no autorizado para su comercialización
o la ficha técnica del medicamento en el caso
de medicamento autorizado). (Véase la guía de
1.55 PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS la ICH para la Gestión de Datos de Seguridad
DE TRABAJO (PNT) Clínica: Definiciones y Normas para Informes
Expeditivos).
Instrucciones escritas y detalladas para lograr
la uniformidad en la realización de una función
específica. 1.61 SUJETOS VULNERABLES
Sujetos cuya disposición para ser voluntarios
1.56 INVESTIGADOR COLABORADOR en un ensayo clínico puede ser indebidamente
influenciada por la expectativa, justificada o no,
Cualquier miembro del equipo del ensayo clí-
de los beneficios asociados con su participación
nico que esté designado y supervisado por el
o de la respuesta como represalia por parte de
investigador en un centro de investigación para
superiores jerárquicos en el caso de negarse a
realizar procedimientos relevantes y/o tomar
participar. Ejemplo de ello son los miembros de
decisiones importantes relacionados con el en-
un grupo con una estructura jerárquica, tales
sayo (p.e. asociados, residentes, becarios de in-
como los estudiantes de medicina, farmacia,
vestigación). Véase también Investigador.
odontología o enfermería, personal subordina-
do de un laboratorio u hospital, empleados de
1.57 SUJETO DEL ENSAYO una compañía farmacéutica, miembros de las
fuerzas armadas y prisioneros. Otros sujetos
Individuo que participa en un ensayo clínico, vulnerables incluyen los pacientes con enfer-
recibiendo el medicamento en investigación o medades incurables, personas en residencias
actuando como control. de ancianos, parados o mendigos, pacientes
en situaciones de emergencia, grupos perte-
1.58 CÓDIGO DE IDENTIFICACIÓN DEL necientes a minorías étnicas, vagabundos, nó-
madas, refugiados, menores y aquellos que son
SUJETO incapaces de dar su consentimiento.
Identificador único que asigna el investigador a
cada sujeto del ensayo para proteger su identi-
dad y que se utiliza en vez del nombre del sujeto
1.62 BIENESTAR (DE LOS SUJETOS EN UN
cuando el investigador comunica acontecimien- ENSAYO)
tos adversos y otros datos relacionados con el Integridad física y mental de los sujetos que
ensayo. participan en un ensayo clínico.
1.59 CENTRO DEL ENSAYO ADENDUM

Lugar donde se realizan las actividades relacio-
nadas con el ensayo. 1.63 COPIA CERTIFICADA
Copia (independientemente del tipo de medio
1.60 REACCIÓN ADVERSA INESPERADA
15
utilizado) del registro original que ha sido com- 1.65 VALIDACIÓN DE SISTEMAS

probado (p.e., por una firma fechada o por ge-
neración a través de un proceso validado) que
INFORMATIZADOS
tiene la misma información que el original, in- Proceso para establecer y documentar que los
cluyendo los datos que describen el contexto, requisitos especificados de un sistema infor-
contenido y estructura. matizado pueden completarse en su totalidad
desde el diseño hasta el desmantelamiento
1.64 PLAN DE MONITORIZACIÓN del sistema o transición a un sistema nuevo.
El enfoque a la validación debe basarse en la
Documento que describe la estrategia, méto- evaluación de riesgo que tiene en cuenta el uso
dos, responsabilidades y requisitos de monito- previsto del sistema y el potencial del sistema
rización de un ensayo. de afectar a la protección del sujeto humano y
la fiabilidad de los resultados del ensayo.
16
2. LOS PRINCIPIOS DE LA BPC DE LA ICH

2.1. Los ensayos clínicos deben realizarse de realizar sus tareas y responsabilidades
acuerdo con los principios éticos que tie- respectivas.
nen su origen en la Declaración de Helsin-
ki, y que sean coherentes con la guía de la 2.9. Se deberá obtener el consentimiento infor-
BPC y los requisitos legales pertinentes. mado, otorgado de forma libre, de cada su-
jeto antes de su participación en el ensayo
2.2. Antes de iniciar un ensayo, deberán con- clínico.
siderarse los riesgos e inconvenientes
previsibles en relación con el beneficio es- 2.10. Toda la información del ensayo clínico de-
perado, tanto para el sujeto individual del berá ser registrada, manejada y archivada
ensayo como para la sociedad. Un ensayo de forma que permita su comunicación,
deberá iniciarse y continuarse únicamente interpretación y verificación exactas.
en el caso de que los beneficios previstos
justifiquen los riesgos. ADENDUM
2.3. Los derechos, la seguridad y el bienestar Este principio se aplica a todos los registros a
de los sujetos de un ensayo son las con- los que se hace referencia en esta guía, inde-
sideraciones más importantes y deberán pendientemente del tipo de medio utilizado.
prevalecer sobre los intereses de la ciencia
y de la sociedad. 2.11. Se deberá proteger la confidencialidad de
los registros que pudieran identificar a
2.4. La información clínica y no clínica disponi- los sujetos respetando la privacidad y las
ble sobre un medicamento en investigación normas de confidencialidad de acuerdo
deberá ser suficiente para avalar el ensayo con los requisitos legislativos pertinentes.
clínico propuesto.
2.12. Los medicamentos en investigación debe-
2.5. Los ensayos clínicos deberán estar cientí- rán fabricarse, manejarse y almacenarse
ficamente justificados y estar descritos en de acuerdo con las Normas de Correcta
un protocolo claro y detallado. Fabricación (NCF) pertinentes y se debe-
rán utilizar de acuerdo con el protocolo
2.6. El ensayo se deberá realizar de acuerdo aprobado.
con el protocolo que previamente ha reci-
bido un dictamen favorable de un CEIC. 2.13.
Se implantarán sistemas con procedi-
mientos que aseguren la calidad de cada
2.7. El cuidado médico que reciben los suje- aspecto del ensayo.
tos y las decisiones médicas tomadas en
su nombre serán siempre responsabilidad
de un médico cualificado o, en su caso, un ADENDUM
odontólogo cualificado.
Los aspectos del ensayo que son esenciales
2.8. Cada individuo implicado en la realización para garantizar la protección de los sujetos hu-
de un ensayo deberá estar cualificado, por manos y la fiabilidad de los resultados del ensa-
su titulación, formación y experiencia, para yo deben ser el foco de dichos sistemas.
17
3. COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC)

3.1 RESPONSABILIDADES • retirada o suspensión de cualquier dic-
tamen favorable previo.
3.1.1 Un CEIC deberá salvaguardar los dere- 3.1.3 El CEIC deberá considerar la idoneidad
chos, la seguridad y el bienestar de todos del investigador para el ensayo propues-
los sujetos del ensayo. Deberá prestarse to, mediante su currículum vitae actuali-
especial atención a los ensayos que pue- zado y/o cualquier información pertinente
dan incluir sujetos vulnerables. que el Comité solicite.
3.1.2 El CEIC deberá estar en posesión de los 3.1.4 El CEIC deberá realizar el seguimiento de
siguientes documentos: cada ensayo en marcha con una periodi-
cidad proporcional al riesgo al que se ex-
El protocolo del ensayo y sus modificacio-
ponen los sujetos del estudio. Este segui-
nes; el documento del consentimiento in-
miento será al menos anual.
formado así como las actualizaciones del
mismo propuestas por el investigador, los 3.1.5 El CEIC podrá solicitar que se proporcio-
procedimientos de reclutamiento de suje- ne a los sujetos más información de la
tos (p.e. anuncios publicitarios); la hoja de señalada en el párrafo 4.8.10 cuando, a
información para el sujeto; el Manual del su juicio, la información adicional aumen-
Investigador, la información disponible te significativamente la protección de los
sobre seguridad, la información referen- derechos, la seguridad y/o el bienestar de
te a la remuneración e indemnizaciones los sujetos.
previstas para los sujetos, el currículum
vitae actualizado del investigador y/u otra 3.1.6 Cuando se realice un ensayo no terapéuti-
documentación que demuestre la cuali- co con el consentimiento del representan-
ficación del investigador así como cual- te legal del sujeto (véase 4.8.12, 4.8.14), el
quier otro documento que el CEIC pueda Comité deberá determinar si el protocolo
necesitar para cumplir con sus responsa- propuesto y el resto de los documentos
bilidades. contemplan adecuadamente las cuestio-
nes éticas y cumplen los requisitos lega-
El CEIC deberá evaluar la documentación les para tales ensayos.
que acompaña la solicitud de un ensayo
clínico en un tiempo razonable y docu- 3.1.7 En aquellos casos en que el protocolo in-
mentar por escrito sus criterios de eva- dique que no es posible obtener el con-
luación, identificando claramente el ensa- sentimiento previo del sujeto de ensayo o
yo, los documentos revisados así como las de su representante legal (véase 4.8.15) el
fechas de los siguientes documentos: Comité deberá determinar si el protocolo
propuesto y/u otros documentos contem-
• dictamen favorable, plan adecuadamente las consideraciones
•
modificaciones solicitadas antes del éticas relevantes y cumplen la normativa
dictamen favorable, vigente para tales ensayos (es decir, en si-
• dictamen desfavorable y tuación de urgencia).
18
3.1.8 El CEIC deberá revisar tanto la cantidad 3.2.2 El CEIC deberá realizar sus funciones
como la forma de compensación a los con arreglo a unos procedimientos nor-
sujetos del ensayo a fin de asegurar que malizados de trabajo (PNT), mantener
no existe coacción o influencia indebida registros por escrito de sus actividades y
sobre los mismos. La contraprestación al de las actas de sus reuniones, así como
sujeto se reducirá proporcionalmente a seguir la guía de la BPC y la normativa
su participación y no dependerá comple- vigente.
tamente de que finalice el ensayo.
3.2.3 El Comité deberá tomar sus decisiones
3.1.9 El Comité deberá asegurar que la infor- en reuniones convocadas en las que, al
mación referente a la compensación a los menos, debe haber el quórum estipulado
sujetos, incluyendo la forma, las cantida- en sus PNT.
des y el calendario de la misma, se refleje
en la hoja de información para el sujeto y 3.2.4 Sólo los miembros del Comité que parti-
en alguna información escrita que se le cipen en la revisión y discusión del estu-
entregue. Se deberá especificar así mis- dio deberán votar, opinar y/o aconsejar.
mo la forma de prorrateo de la contra-
prestación. 3.2.5 El investigador puede proporcionar infor-
mación sobre cualquier aspecto del en-
sayo pero no debe participar en las deli-
3.2 COMPOSICIÓN, FUNCIONES Y beraciones ni en la votación/dictamen del
ACTIVIDADES Comité.
3.2.1 El CEIC debe estar constituido por un nú- 3.2.6 El Comité podrá invitar a expertos, que
mero razonable de miembros que conjun- no sean miembros del mismo, en áreas
tamente posean la cualificación y la expe- especiales en las que necesite asesora-
riencia necesaria para revisar y evaluar miento.
los aspectos científicos, médicos y éticos
del ensayo propuesto. Se recomienda que
el CEIC esté integrado por: 3.3 PROCEDIMIENTOS
El CEIC deberá elaborar, documentar por es-
a) Al menos cinco miembros.
crito y seguir para su funcionamiento Proce-
b) Al menos un miembro cuya área prin- dimientos. Normalizados de Trabajo (PNT) que
cipal de interés no sea científica. incluyan:
c) Al menos un miembro que sea inde- 3.3.1 La composición del Comité y los requi-
pendiente del centro del ensayo. sitos que deben cumplir sus miembros
(nombres y cualificaciones), así como la
Solo aquellos miembros del Comité que autoridad competente que les acredita.
sean independientes del investigador y
del promotor del ensayo podrán votar u 3.3.2 La forma de convocar a sus miembros, la
opinar sobre temas relacionados con el periodicidad y la celebración de sus reu-
ensayo. niones.
Debe guardarse el listado de los miem- 3.3.3 Los criterios para la evaluación inicial y el
bros del Comité con sus respectivas cua- sistema de seguimiento de los ensayos.
lificaciones.
19
3.3.4 La forma de determinar la frecuencia del c) Todas las reacciones adversas al me-
seguimiento del ensayo clínico, si fuera dicamento que sean graves e inespe-
necesario. radas.
3.3.5 Los casos en que se contemple, confor- d) Cualquier información nueva que pue-
me a los requisitos legales pertinentes, la da afectar negativamente la seguridad
revisión urgente y el dictamen favorable de los sujetos o la realización del en-
de cualquier modificación menor en los sayo.
ensayos iniciados que tengan un dicta-
men favorable del CEIC. 3.3.9 La garantía de que el Comité notificará
rápidamente y por escrito al investigador
3.3.6 Se especificará que no deberá ser admi- y a la institución:
tido ningún sujeto en un ensayo, antes de
que el CEIC emita un dictamen favorable a) los dictámenes relacionados con el
por escrito del ensayo. ensayo,
3.3.7 Se especificará que no deberá realizar- b) la justificación de sus dictámenes,

se ninguna desviación o modificación del
protocolo sin un dictamen previo favora- c) los procedimientos para apelar sus
ble por escrito del CEIC, salvo cuando sea dictámenes.
necesario para proteger a los sujetos de
cualquier riesgo inmediato o cuando el 3.4 DOCUMENTOS
cambio afecte solo a aspectos logísticos o
administrativos del ensayo (p.e. el cambio El Comité deberá archivar todos los documen-
de monitor, el número de teléfono) (véase tos relevantes (p.e. los PNT escritos, la lista de
4.5.2). miembros, la lista de las ocupaciones y/o afilia-
ciones de los mismos, los documentos presen-
3.3.8 Se especificará que el investigador debe- tados, las actas de las reuniones y la correspon-
rá informar sin demora al CEIC de: dencia) durante un periodo de al menos 3 años
después de la finalización del ensayo y tenerlos
a) Las desviaciones o modificaciones del a disposición de las autoridades competentes.
protocolo realizadas para proteger
a los sujetos de riesgos inmediatos Los investigadores, los promotores o las auto-
(véase 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). ridades competentes pueden solicitar al CEIC
sus procedimientos de trabajo por escrito y la
b) Las modificaciones que supongan un lista de sus miembros.
incremento del riesgo para los sujetos
y/o afecten de forma significativa la
realización del ensayo (véase 4.10.2).
20
4. INVESTIGADOR
4.1 CUALIFICACIONES DEL pectivos) su capacidad para reclutar el
número requerido de sujetos adecuados,
INVESTIGADOR Y ACUERDOS dentro del periodo de reclutamiento esta-
4.1.1 El investigador deberá estar cualificado blecido.
por su titulación, formación y experien-
cia para responsabilizarse de la realiza- 4.2.2 El investigador deberá disponer de tiem-
ción correcta del ensayo clínico y deberá po suficiente para realizar y completar
cumplir todos los requisitos especifica- correctamente el ensayo dentro del tiem-
dos en la legislación pertinente15). Debe- po convenido.
rá justificar su cualificación mediante un
4.2.3 El investigador deberá disponer del nú-
currículum vitae actualizado, así como la
mero adecuado de personal cualificado y
documentación pertinente que le solicite
de las instalaciones necesarias, durante
el promotor, el Comité o las autoridades
el tiempo previsto del ensayo, para reali-
competentes.
zarlo correctamente y con seguridad.
4.1.2 El investigador deberá conocer a fondo
4.2.4 El investigador deberá garantizar que to-
las propiedades de los medicamentos en
das las personas que participan en el en-
investigación, tal como figuren en el pro-
sayo están informadas correctamente del
tocolo, en el Manual del Investigador ac-
protocolo, los medicamentos en investi-
tualizado, en la información del medica-
gación y de sus tareas y obligaciones en
mento y en otras fuentes de información
relación con el ensayo.
proporcionadas por el promotor.
4.1.3 El investigador deberá conocer y ajustar- ADENDUM

se a la guía de BPC y a los requisitos lega-
les pertinentes. 4.2.5 El investigador es responsable de super-
visar a cualquier persona o grupo al que
4.1.4
El investigador y la institución deberán el investigador delegue obligaciones rela-
permitir al promotor la monitorización y cionadas con el ensayo y funciones reali-
la auditoría del ensayo clínico y a las auto- zadas en el centro de ensayo.
ridades competentes la realización de las
inspecciones correspondientes. 4.2.6 Si el investigador/institución retiene los
servicios de cualquier persona o grupo
4.1.5 El investigador deberá archivar el listado para realizar obligaciones y funciones
de las personas debidamente cualificadas relacionadas con el ensayo, el investiga-
en las que haya delegado obligaciones dor/institución debe garantizar que esta
importantes relacionadas con el ensayo. persona o grupo está cualificado para
realizar esas obligaciones y funciones
relacionadas con el ensayo y debe imple-
4.2 RECURSOS APROPIADOS mentar procedimientos para garantizar la
4.2.1 El investigador deberá ser capaz de de- integridad de las obligaciones y funciones
mostrar (p.e., basándose en datos retros- relacionadas con el ensayo y los datos ge-
nerados.
21
4.3 ASISTENCIA MÉDICA DE LOS SUJETOS los procedimientos de reclutamiento (p.

e. anuncios publicitarios) y cualquier otra
DEL ENSAYO información escrita que les sea entrega-
4.3.1 Un médico cualificado (o un odontólogo, da a los sujetos.
cuando sea necesario) que sea el investi-
gador principal o colaborador del ensayo, 4.4.2
Como parte de la solicitud escrita al
será el responsable de todas las decisio- CEIC, el investigador/institución deberá
nes médicas (u odontológicas) relaciona- proporcionarle una copia actualizada del
das con el mismo. Manual del Investigador. Si el Manual del
Investigador se modificara durante el en-
4.3.2 Durante y después de la participación de sayo, el investigador deberá entregar una
un sujeto en un ensayo el investigador/ copia revisada del Manual del Investiga-
institución deberán asegurarse de que dor al Comité.
se le proporcione una asistencia médica
adecuada ante cualquier acontecimiento 4.4.3 Durante el ensayo el investigador/insti-
adverso, incluyendo la alteración clínica- tución deberá proporcionar al CEIC todos
mente importante de los valores de labo- los documentos que hayan sido modifica-
ratorio, que esté relacionado con el en- dos.
sayo. El investigador/institución deberá
informar al sujeto cuando éste necesite 4.5 CUMPLIMIENTO DEL PROTOCOLO
asistencia médica para las enfermedades
intercurrentes de las que el investigador 4.5.1 El investigador/institución deberá reali-
tenga conocimiento. zar el ensayo de acuerdo con el protocolo
acordado con el promotor y, autorizado
4.3.3
Se recomienda que el investigador in- por la autoridad reguladora y que tiene
forme al médico de atención primaria de el dictamen favorable del CEIC. El inves-
la participación del sujeto en el ensayo, tigador deberá firmar el protocolo, o un
siempre que este tenga médico asignado contrato alternativo, para confirmar el
y esté de acuerdo con que se le informe. acuerdo.
4.3.4 El sujeto no tiene obligación de justificar 4.5.2 El investigador, no deberá realizar nin-
su decisión de retirarse prematuramente guna desviación ni modificación del pro-
del ensayo, pero el investigador deberá tocolo sin el permiso del promotor y la
hacer un esfuerzo razonable para ave- revisión previa y dictamen favorable a la
riguar la razón que le ha llevado a dejar modificación, por escrito, del CEIC, salvo
el estudio, siempre y cuando se respeten cuando sea necesario reducir un riesgo
los derechos del sujeto. inminente para los sujetos del ensayo o
cuando la modificación implique sola-
mente aspectos logísticos o administrati-
4.4 COMUNICACIÓN CON EL CEIC vos (p.e., cambio de monitor, o del núme-
4.4.1 Antes de iniciar un ensayo, el investigador ro de teléfono).
deberá obtener el dictamen favorable,
por escrito y fechado, para el protocolo 4.5.3 El investigador, o una persona designa-
del ensayo, la hoja de información para da por él, deberá documentar y explicar
el sujeto del consentimiento informado, cualquier desviación del protocolo apro-
las actualizaciones de este documento, bado.
22
4.5.4 El investigador puede realizar una modi- investigación y a los sujetos del ensayo.
ficación o un cambio del protocolo, sin el Los investigadores deberán mantener re-
dictamen favorable previo del CEIC, a fin gistros que documenten correctamente
de eliminar riesgos inminentes a los su- que a los sujetos se les suministraron las
jetos del ensayo. Tan pronto como sea po- dosis especificadas en el protocolo y que
sible, la desviación o la modificación rea- los datos cuadren con los medicamentos
lizada, su justificación y cuando proceda, en investigación recibidos del promotor.
la modificación del protocolo propuesta,
se deberá presentar: 4.6.4 Los medicamentos en investigación de-
berán almacenarse según especifique el
a) al CEIC para su revisión y dictamen fa- promotor (véase 5.13.2 y 5.14.3) y confor-
vorable, me a los requisitos legales pertinentes.
b) al promotor para su conformidad y, en 4.6.5 El investigador garantizará que los medi-
caso necesario, al promotor del ensa- camentos en investigación sólo se utiliza-
yo para su acuerdo y si es requerido, rán de acuerdo con el protocolo aprobado.
c) a las autoridades competentes. 4.6.6 El investigador, o una persona designa-

da por él, explicará el uso correcto de los
medicamentos en investigación a cada
4.6 MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN sujeto y comprobará, con una periodici-
4.6.1 La responsabilidad de la contabilidad de dad adecuada de acuerdo con cada ensa-
los medicamentos en investigación en el yo, que cada sujeto sigue correctamente
centro de investigación reside en el inves- las instrucciones.
tigador/institución.
4.6.2 En la medida de lo permitido o requeri-

4.7 PROCEDIMIENTOS DE
do, el investigador o la institución podrá ALEATORIZACIÓN Y
asignar alguna o todas sus responsabili- DESENMASCARAMIENTO
dades en relación con la contabilidad de
los medicamentos en investigación en El investigador deberá seguir los procedimien-
el centro del ensayo a un farmacéutico u tos de aleatorización especificados en el pro-
otra persona apropiada que esté bajo su tocolo del estudio, si procede, y garantizar que
supervisión. únicamente se abrirá el código siguiendo los
criterios señalados en el protocolo. Si el es-
4.6.3 El investigador/institución y/o un farma- tudio es ciego, deberá documentar y explicar
céutico u otro individuo apropiado, que inmediatamente al promotor cualquier desen-
haya sido designado por el investigador/ mascaramiento de un medicamento en investi-
institución, deberá mantener un regis- gación (p.e. accidentalmente, o por aparición de
tro del envío del medicamento al centro un acontecimiento adverso grave).
del ensayo, el inventario, el uso por parte
de cada sujeto y la devolución al promo-
tor o eliminación alternativa del prepara-
4.8
CONSENTIMIENTO INFORMADO DE
do no utilizado. Estos registros deberán
LOS SUJETOS DEL ENSAYO
incluir la fecha, cantidad, número de lote/ 4.8.1 En la obtención y documentación del con-
serie, fecha de caducidad (cuando proce- sentimiento informado, el investigador
da) y código asignado al medicamento en debe cumplir la legislación pertinente,
23
las normas de BPC y los principios éticos mado, a su representante legal, de todos
que tienen su origen en la Declaración los aspectos pertinentes del ensayo, in-
de Helsinki. Antes del inicio del ensayo, cluyendo la información escrita y el dic-
el investigador deberá tener el dictamen tamen favorable del CEIC.
favorable por escrito del CEIC del docu-
mento de consentimiento informado y de 4.8.6
El lenguaje utilizado en la información
cualquier otra información escrita que se oral y escrita sobre el ensayo, incluyen-
entregue a los sujetos. do la hoja de información al sujeto, no
deberá ser técnico sino práctico y debe-
4.8.2
Deberá modificarse el documento del rá poder ser entendido por el sujeto o su
consentimiento, así como toda informa- representante legal y el testigo imparcial,
ción escrita que se entregue a los suje- cuando proceda.
tos, cuantas veces se disponga de nueva
información que pueda ser relevante para 4.8.7 Antes de obtener el consentimiento infor-
el consentimiento del sujeto. Cualquier mado, el investigador o la persona desig-
documento de consentimiento informa- nada por él, deberá dar al sujeto o a su
do e información escrita que hayan sido representante legal oportunidad y tiem-
modificadas deberán recibir el dictamen po suficiente para preguntar acerca de
favorable del CEIC antes de su utiliza- los detalles del ensayo y para decidir si
ción. Se deberá informar al sujeto o al quiere participar o no en el ensayo. Debe-
representante legal del sujeto de manera rá responder de forma satisfactoria para
oportuna si se dispone de nueva informa- el sujeto o su representante legal a todas
ción que pueda modificar la decisión del las preguntas sobre el ensayo.
sujeto de seguir participando en el ensa-
yo. La comunicación de esta información 4.8.8 Antes de la participación del sujeto en el
deberá estar documentada. ensayo, deberá firmarse y fecharse el do-
cumento del consentimiento informado
4.8.3 Ni el investigador ni el personal del en- por el sujeto o su representante legal y
sayo deberán coaccionar o influir inde- por la persona que les informó.
bidamente al sujeto para que participe o
continúe su participación en un ensayo. 4.8.9 Si el sujeto o su representante legal no
saben leer, un testigo imparcial deberá
4.8.4 La información oral y escrita referente al estar presente durante la información del
ensayo, incluyendo la hoja de información consentimiento informado. Después de
al sujeto, no deberá contener ningún tipo que el documento del consentimiento y
de lenguaje que lleve al sujeto o al repre- cualquier otra información escrita le sea
sentante legal del sujeto a renunciar o a proporcionada, leída y explicada al sujeto
parecer que renuncia a cualquier derecho o a su representante legal y después de
legal, o que libere o parezca liberar al in- que el sujeto o el representante legal del
vestigador, a la institución, al promotor o sujeto otorgue su consentimiento oral a
a su personal de sus obligaciones en el la participación del sujeto en el ensayo y,
caso de negligencia. si es capaz de hacerlo, haya firmado y fe-
chado personalmente el consentimiento
4.8.5 El investigador o una persona designada informado, el testigo deberá firmar y fe-
por él, deberá informar de forma com- char también el consentimiento informa-
pleta al sujeto o, si el sujeto es incapaz do. Al firmar el consentimiento el testigo
de proporcionar el consentimiento infor- ratifica que la información contenida en
24
el mismo y toda la información escrita fue quier perjuicio relacionado con el en-
fielmente explicada y aparentemente ensayo.
tendida por el sujeto o su representante
legal y que el consentimiento fue libre- k) El prorrateo previsto de pago, si lo hay,
mente dado por el sujeto o su represen- al sujeto por su participación en el en-
tante legal. sayo.
4.8.10 Tanto la explicación del consentimiento l) Los gastos previsibles, si los hay, al su-
informado, como la hoja de información jeto por su participación en el ensayo.
escrita del mismo y demás información
escrita que se proporcione a los sujetos m) Que la participación del sujeto en el
deberá incluir la información siguiente: ensayo es voluntaria y que el sujeto
puede negarse a participar o retirar-
a) Que el ensayo representa una investi- se del ensayo en cualquier momento,
gación. sin ninguna penalización ni pérdida
de los beneficios a los que hubieses
b) El propósito del ensayo. tenido derecho de otro modo.
c) Los tratamientos del ensayo y la pro- n) Que los monitores, auditores, CEIC, y
babilidad de asignación aleatoria para las autoridades competentes tendrán
cada tratamiento. acceso directo a la historia clínica ori-
ginal del sujeto para la verificación de
d)
Los procedimientos a seguir en el los procedimientos y/o datos del ensa-
ensayo, incluyendo todos los procedi- yo clínico, sin violar la confidencialidad
mientos invasivos. del sujeto, dentro de lo permitido por
la normativa pertinente y que, al fir-
e) Las responsabilidades del sujeto. mar el consentimiento informado, el
sujeto o su representante legal están
f) Aquellos aspectos del ensayo que son
autorizando el acceso a estos datos.
experimentales.
o)
Que los registros que identifican al
g)
Los riesgos o inconveniencias razo-
sujeto serán confidenciales y, según
nablemente previsibles para el sujeto
lo permitido por las leyes y/o regula-
y, en su caso, para el embrión, feto o
ciones pertinentes, no estarán a dis-
lactante.
posición pública. Si se publican los
h) Los beneficios razonablemente espe- resultados del ensayo, la identidad del
rados. Se deberá informar claramente sujeto será confidencial.
al sujeto en aquellos casos en que no
p) Que se informará al sujeto o al repre-
se pretende ningún beneficio clínico
sentante legal del sujeto en todo mo-
específico para él.
mento si se dispone de nueva informa-
i) Los procedimientos o tratamientos al- ción que pueda modificar su decisión
ternativos disponibles para el sujeto y de continuar en el ensayo.
sus posibles beneficios y riesgos más
q) Las personas de contacto para obtener
importantes.
información adicional del ensayo y de
j) La indemnización y/o tratamiento dis- los derechos de los sujetos participan-
ponible para el sujeto en caso de cual- tes, y con quien contactar en caso de
25
lesiones relacionadas con el mismo. pueden realizarse en sujetos con el con-

sentimiento de un representante legal
r) Las circunstancias y/o razones previsi- siempre que se cumplan las siguientes
bles bajo las cuales puede finalizar la condiciones:
participación del sujeto en el ensayo.
a) que no se puedan obtener los objetivos
s) La duración esperada de la participa- del ensayo mediante un ensayo con
ción del sujeto en el ensayo. sujetos que pueden dar su consenti-
miento informado personalmente,
t) El número aproximado de sujetos im-
plicados en el ensayo. b) que el riesgo previsible para el sujeto
sea mínimo,
4.8.11 Antes de su participación en el ensayo,
el sujeto o el representante legal del c) que el impacto negativo sobre el bien-
sujeto deberá recibir una copia del con- estar del sujeto sea bajo y además que
sentimiento informado por escrito fir- sea el menor posible,
mado y fechado, así como toda la infor-
mación escrita facilitada a los sujetos. d) que el ensayo no esté prohibido por la
Durante la participación del sujeto en el ley,
ensayo deberá recibir una copia de las
actualizaciones del consentimiento fir- e) que se solicite expresamente el dicta-
mada y fechada, así como una copia de men favorable del CEIC para la inclu-
todas las modificaciones de la informa- sión de tales sujetos y que por tanto el
ción escrita, que le haya sido facilitada a dictamen favorable cubra este aspec-
los sujetos. to.
4.8.12 Cuando un ensayo clínico (terapéutico o Estos ensayos, salvo excepción justifica-

no terapéutico) incluya sujetos que sólo da, deberán ser realizados siempre en
puedan ser reclutados en el ensayo con pacientes que tengan una enfermedad en
el consentimiento de su representante la que esté indicado el medicamento en
legal (p.e. los menores, o los pacientes investigación. Los sujetos en estos ensa-
con una demencia grave), el sujeto de- yos deberán ser monitorizados estrecha-
berá ser informado del ensayo, teniendo mente y serán retirados si presentan an-
en cuenta su nivel de comprensión y, si siedad inaceptable.
es capaz, deberá firmar y fechar perso-
nalmente el consentimiento informado. 4.8.15 En situaciones de urgencia, cuando no
sea posible obtener el consentimiento
4.8.13 Excepto en el caso descrito en el pun- previo del sujeto, se solicitará el con-
to 4.8.14, un ensayo no terapéutico (es sentimiento del representante legal del
decir, un ensayo en el cual no se espe- sujeto, si está presente. En los casos en
ra ningún beneficio clínico directo para que el consentimiento previo del sujeto
el sujeto), deberá ser realizado en los no sea posible y el representante legal
sujetos que den personalmente su con- del sujeto no esté presente, la inclusión
sentimiento y que firmen y fechen el del sujeto deberá cumplir los requisi-
consentimiento informado. tos descritos en el protocolo o en otra
documentación aparte, con el dictamen
4.8.14
Los ensayos sin beneficio terapéutico favorable del CEIC para proteger los de-
26
rechos, la seguridad y el bienestar del 5.18.4 (n)). Los promotores facilitarán a

sujeto y asegurar el cumplimiento de los investigadores y a los representantes
los requisitos legislativos pertinentes. designados por los investigadores, una
El sujeto o su representante legal será guía sobre cómo hacer tales correccio-
informado del ensayo en cuanto sea po- nes. Los promotores deberán tener pro-
sible y deberá otorgar su consentimien- cedimientos escritos que garanticen que
to para continuar su participación en el los cambios o las correcciones realizados
mismo, si procede. (Véase 4.8.10). en los CRD por los representantes desig-
nados por el promotor están documenta-
dos, son necesarios y están confirmados
4.9 REGISTROS E INFORMES por el investigador. El investigador debe-
rá conservar los registros de los cambios
ADENDUM y las correcciones.
4.9.0
El investigador/institución debe mante- 4.9.4 El investigador/institución deberán guar-
ner documentos fuente adecuados y pre- dar los documentos del ensayo tal como
cisos y documentos de ensayo que inclu- está especificado en el apartado de Do-
yan todas las observaciones pertinentes cumentos Esenciales para la realización
de cada uno de los sujetos del ensayo. de un Ensayo Clínico (véase punto 8) de
Los datos fuente deben ser atribuibles, acuerdo con la normativa vigente. El in-
legibles, contemporáneos, originales, vestigador/la institución deberá tomar
precisos y completos. Los cambios en los las medidas necesarias para prevenir la
datos fuente deben ser rastreables, no destrucción accidental o prematura de
deben ocultar la entrada original y deben estos documentos.
explicarse si es necesario (es decir, se
deberá mantener un “audit trail”). 4.9.5
Se deberán conservar los documentos
esenciales hasta al menos 2 años después
4.9.1 El investigador deberá garantizar la exac- de la última aprobación de una solicitud
titud, integridad, legibilidad y puntualidad de comercialización en Europa, EEUU o
en la presentación de los datos al promo- Japón y hasta que no quede ninguna so-
tor en el plazo de tiempo convenido, así licitud de comercialización pendiente, o
como de todos los informes que se le re- en proyecto, en dichas regiones o hasta
quieran. que hayan pasado al menos 2 años desde
la suspensión formal del desarrollo clí-
4.9.2 Los datos incluidos en el CRD, que se de-
nico del medicamento en investigación.
riven de documentos fuente, deberán ser
Sin embargo, se deberán conservar estos
consistentes con dichos documentos o en
documentos durante un periodo de tiem-
caso contrario justificar las discrepan-
po más prolongado si así lo establecen
cias.
las normas reguladoras aplicables o un
4.9.3
Cualquier modificación o corrección de acuerdo con el promotor. Es responsabi-
los datos del CRD deberá ser fechado, lidad del promotor informar al investiga-
firmado con las iniciales y explicado (si es dor/institución a partir de qué fecha no es
necesario) y no deberá ocultar los datos necesario conservar estos documentos
originales (es decir, se deberá mantener (véase 5.5.12).
un “audit trail”). Esto es aplicable tanto
4.9.6 Los aspectos financieros del ensayo de-
a los cambios o las correcciones en pa-
berán estar documentados en un acuerdo
pel como en soporte electrónico (véase
27
entre el promotor, el investigador/institu- teraciones de laboratorio identificadas

ción. en el protocolo como críticas para la
evaluación de seguridad deberán ser
4.9.7
Ante la solicitud del monitor, auditor, comunicados al promotor de acuerdo
CEIC o autoridad sanitaria, el investiga- con los requisitos establecidos y dentro
dor/institución deberá ser capaz de tener de los periodos de tiempo especificados
disponibles todos los archivos relaciona- en el protocolo.
dos con el ensayo.
4.11.3 Cuando el investigador notifique un fa-
llecimiento, deberá facilitar al promotor
4.10 INFORMES DE SEGUIMIENTO y al CEIC toda la información comple-
4.10.1 El investigador presentará al CEIC un mentaria que le soliciten (p. e. el infor-
resumen escrito de la situación del en- me de la autopsia y los últimos informes
sayo, anualmente, o con mayor frecuen- médicos).
cia si así se le requiere.
4.10.2
El investigador facilitará puntualmen-
4.12 FINALIZACIÓN ANTICIPADA O
te informes escritos al promotor, CEIC SUSPENSIÓN DE UN ENSAYO
(véase 3.3.8) y, cuando proceda, a la ins-
Si el ensayo termina de forma anticipada o se
titución acerca de cualquier cambio que
suspende por cualquier razón, el investigador
afecte significativamente la realización
deberá informar puntualmente a los sujetos del
del ensayo o incremente el riesgo para
ensayo, garantizando el tratamiento y segui-
los sujetos.
miento apropiado de los mismos y, cuando así
lo requiera los requisitos legales pertinentes,
4.11 INFORMES DE SEGURIDAD informará a la autoridad reguladora. Además:
4.11.1 Se deberá informar inmediatamente al 4.12.1 Si el investigador finaliza o suspende un

promotor de todos los acontecimientos ensayo sin el acuerdo previo del promo-
adversos graves con excepción de aque- tor, deberá informar puntualmente a la
llos que el protocolo u otro documento institución, y el investigador/institución
(p.e. Manual del Investigador) indique informará de este hecho rápidamente
expresamente que no necesitan una no- al promotor y al CEIC y les facilitará una
tificación inmediata. La notificación in- justificación, por escrito, de la causa de
mediata deberá ir seguida de puntuales dicha finalización o suspensión.
informes escritos detallados. El informe
inmediato y de seguimiento deberá iden- 4.12.2 Si el promotor finaliza o suspende un
tificar a los sujetos mediante un código ensayo (véase 5.21), el investigador de-
único asignado al sujeto del ensayo y no berá informar a la institución donde éste
por el nombre del sujeto, sus números se realiza y el investigador/institución
de identificación personal o su direc- deberán informar rápidamente al CEIC
ción. El investigador deberá ajustarse presentando una justificación escrita de
también a la normativa legal referente a las razones de la finalización o suspen-
notificación de las reacciones adversas sión.
graves e inesperadas, a las autoridades
pertinentes y al CEIC. 4.12.3 Si el Comité finaliza o retira el dicta-
men favorable de un ensayo (véase 3.1.2
4.11.2 Los acontecimientos adversos o las al- y 3.3.9), el investigador informará a la
28
institución y el investigador/institución 4.13 INFORME FINAL DEL INVESTIGADOR

informará de este hecho rápidamente al
promotor y le facilitará una justificación Al finalizar el ensayo, el investigador, cuando
escrita de la causa de dicha finalización proceda, informará a la institución; el investi-
o suspensión. gador/institución enviará al CEIC un resumen
de los resultados del ensayo y enviará a la auto-
ridad reguladora los informes que esta solicite.
29
5. PROMOTOR
ADENDUM 5.0.2 Identificación de riesgos
El promotor debe identificar los riesgos

5.0 GESTIÓN DE CALIDAD de los procesos y datos críticos del ensa-
El promotor debe implementar un sistema para yo. Los riesgos deben considerarse tanto
gestionar la calidad durante todas las fases del a nivel de sistema (es decir, procedimien-
proceso del ensayo. tos operativos estándar, sistemas infor-
máticos, personal) como a nivel de ensayo
Los promotores deben centrarse en las activi- clínico (es decir, diseño del ensayo, reco-
dades del ensayo que sean fundamentales para gida de datos, proceso del consentimiento
garantizar la protección de los sujetos y la fiabi- informado).
lidad de los resultados del ensayo. La gestión de
calidad incluye el diseño de protocolos clínicos 5.0.3 Evaluación de riesgos
del ensayo eficaces y herramientas y procedi-
El promotor debe evaluar los riesgos
mientos para la recogida y el procesamiento de
identificados frente a controles de riesgos
datos, así como la recogida de información que
existentes considerando:
es esencial para la toma de decisiones.
•
La probabilidad de que ocurran los
Los métodos utilizados para asegurar y contro-
errores.
lar la calidad del ensayo deben ser proporcional
a los riesgos inherentes en el ensayo y la impor- • El grado en que los errores serán de-
tancia de la información recogida. El promotor tectables.
debe garantizar que todos los aspectos del en-
sayo son factibles desde el punto de vista opera- • El impacto de dichos errores en la pro-
tivo y debe evitar complejidad, procedimientos y tección de sujetos humanos y la fiabili-
recogida de datos innecesarios. Los protocolos, dad de los resultados del ensayo.
los cuadernos de recogida de datos y otros do-
cumentos operativos deben ser claros, concisos 5.0.4 Control de riesgos
y coherentes.
El promotor debe decidir qué riesgos re-
El sistema de gestión de calidad debe utilizar un ducir y/o qué riesgos aceptar. El enfoque
enfoque basado en riesgos como se describe a utilizado para reducir riesgos a un nivel
continuación. aceptable debe ser proporcional al sig-
nificado del riesgo. Las actividades de
5.0.1 Proceso crítico e identificación de datos reducción de riesgos podrán incorporar-
se en el diseño del protocolo y la imple-
Durante el desarrollo del protocolo, el mentación, los planes de monitorización,
promotor debe identificar los procesos y los acuerdos entre las partes que definen
datos que son críticos para garantizar la los papeles y responsabilidades, las pro-
protección de los sujetos humanos y la tecciones sistemáticas para garantizar el
fiabilidad de los resultados del ensayo. cumplimiento de los procedimientos ope-
30
rativos estándar y la formación en proce- 5.1 CONTROL Y GARANTÍA DE CALIDAD

sos y procedimientos.
5.1.1 El promotor es el responsable de poner
Deben establecerse los límites predefi- en marcha y mantener un sistema de
nidos de tolerancia de calidad, teniendo control y garantía de calidad con proce-
en cuenta las características médicas y dimientos normalizados de trabajo (PNT)
estadísticas de las variables, así como el escritos a fin de asegurar que los ensayos
diseño estadístico del ensayo, para identi- sean realizados y los datos sean genera-
ficar los problemas sistemáticos que pue- dos, documentados (registrados) y comu-
den tener un impacto en la seguridad de nicados de acuerdo con el protocolo, la
sujetos o en la fiabilidad de los resultados BPC y los requisitos legales pertinentes.
del ensayo. La detección de las desviacio-
nes respecto a los límites predefinidos de 5.1.2 El promotor es el responsable de llegar a
tolerancia de calidad debe desencadenar un acuerdo con todas las partes implica-
una evaluación para determinar si es ne- das que asegure el acceso directo (véa-
cesario una acción. se 1.21) a todos los centros del ensayo, a
todos los datos/documentos originales y
5.0.5 Comunicación de riesgos los informes necesarios para garantizar
la monitorización y auditoría por parte del
El promotor debe documentar las activi-
promotor y las inspecciones por parte de
dades de gestión de calidad. El promotor
las autoridades nacionales y extranjeras.
debe comunicar las actividades de ges-
tión de calidad a aquellos que participen o 5.1.3 Se deberá aplicar un control de calidad en
se vean afectados por dichas actividades, cada fase del manejo de datos para ase-
para facilitar la revisión de riesgo y la me- gurar que todos ellos son fiables y que
jora continua de la realización del ensayo. han sido procesados de forma correcta.
5.0.6 Revisión de riesgos 5.1.4 Los acuerdos realizados entre el promo-
tor, el investigador/institución o cualquier
El promotor debe revisar periódicamente
otra parte implicada en el ensayo clínico
las medidas de control para garantizar si
las actividades de gestión de calidad im- deberán constar por escrito, como parte
plementadas siguen siendo efectivas y del protocolo o en un acuerdo aparte.
pertinentes, teniendo en cuenta la infor-
mación y experiencia emergentes. 5.2 ORGANIZACIÓN DE INVESTIGACIÓN
5.0.7 Informes de riesgos POR CONTRATO (CRO)
5.2.1 Un promotor puede transferir alguna o
El promotor debe describir el enfoque de
todas las obligaciones y funciones rela-
gestión de calidad implementado en el
cionadas con el ensayo a una CRO, pero la
ensayo y resumir las desviaciones impor-
última responsabilidad sobre la calidad e
tantes respecto a los límites predefinidos
integridad de los datos del ensayo siem-
de tolerancia de calidad y las medidas co-
pre recae en el promotor. La CRO deberá
rrectoras realizadas en el informe del es-
implementar la garantía y el control de
tudio clínico (ICH E3, Sección 9.6 Garantía
calidad.
de Seguridad de Datos).
31
5.2.2 Se deberá especificar por escrito cual- 5.4.2 Como guía adicional para la realización
quier obligación o función relacionada del Protocolo del Ensayo Clínico y Modi-
con el ensayo que esté transferida y asu- ficaciones al Protocolo (véase el punto 6).
mida por una CRO. Guía de la ICH sobre la Estructura y Con-
tenido de los informes de Estudios Clíni-
cos y otras guías ICH apropiadas para el
ADENDUM diseño, protocolo y realización del ensa-
El promotor debe garantizar la supervisión de yo.
obligaciones y funciones relacionadas con el
ensayo realizadas en su nombre, incluyendo 5.5 DIRECCIÓN DEL ENSAYO, MANEJO
obligaciones y funciones relacionadas con el
ensayo subcontratadas a otro grupo a través de DE DATOS Y PREPARACIÓN DE
una CRO contratado del promotor. DOCUMENTOS
5.2.3 Cualquier obligación o función relaciona- 5.5.1 El promotor se deberá valer de perso-
da con el ensayo que no sea transferida y, nas debidamente cualificadas para su-
asumida por una CRO de forma específi- pervisar la realización global del ensayo,
ca, es responsabilidad del promotor. manejar y verificar los datos, realizar los
análisis estadísticos y preparar los infor-
5.2.4
Todas las referencias que se hacen al mes del ensayo.
promotor en esta guía se deberán aplicar
también a la CRO cuando asuma las obli- 5.5.2 El promotor puede establecer un comité
gaciones y funciones relacionadas con el independiente de monitorización de datos
ensayo de un promotor. (CIMD) a fin de evaluar el desarrollo de
un ensayo clínico, incluyendo el análisis
periódico de los datos de seguridad y las
5.3 PERICIA MÉDICA variables críticas de eficacia con el objeto
El promotor deberá designar el personal mé- de recomendar al promotor la convenien-
dico debidamente cualificado que estará fá- cia de continuar, modificar o detener un
cilmente disponible para aconsejar sobre las ensayo. Dicho Comité deberá tener pro-
cuestiones o problemas médicos relacionados cedimientos normalizados de trabajo por
con el ensayo. Si es preciso se pueden nombrar, escrito y conservar las actas de todas sus
con este propósito, especialistas externos. reuniones.
5.5.3 Cuando en el ensayo se procesen datos

5.4 DISEÑO DEL ENSAYO electrónicos del ensayo y/o se utilicen
sistemas informáticos electrónicos re-
5.4.1
El promotor utilizará personas debida- motos, el promotor deberá:
mente cualificadas (p.e. bioestadísticos,
farmacólogos clínicos y médicos), cuando a) Asegurar y documentar que el sistema
proceda, durante todos los estadios del de procesamiento de datos electróni-
ensayo, desde el diseño del protocolo y el cos se ajusta a los requisitos estable-
cuaderno de recogida de datos, así como cidos por el promotor en cuanto a la
el plan de análisis, hasta el análisis y la integridad, exactitud, fiabilidad y con-
preparación de los informes intermedios sistencia del proceso (es decir, valida-
y finales del ensayo clínico. ción).
32
ADENDUM f) Crear copias de seguridad de los datos.
El promotor debe basar su enfoque en la valida- g) Salvaguardar el enmascaramiento, si

ción de dichos sistemas sobre una evaluación lo hay (p.e mantener el enmascara-
de riesgos que tenga en cuenta el uso previsto miento de los datos durante la entrada
del sistema y el potencial del sistema de afectar y procesamiento de los mismos).
a la protección de sujetos humanos y la fiabili-
dad de los resultados del ensayo.
ADENDUM
b) Elaborar y actualizar el PNT para la h) Garantizar la integridad de los datos
utilización de estos sistemas. incluyendo cualquier dato que descri-
ba el contexto, contenido y estructura.
ADENDUM Esto es particularmente importante al
hacer cambios en los sistemas infor-
Los PNT deben cubrir la configuración, insta- máticos, como actualizaciones de pro-
lación y uso del sistema. Los PNT deben des- grama o migraciones de datos.
cribir la validación del sistema y las pruebas de
funcionalidad, la recogida de datos y el manejo, 5.5.4 Si se modifican los datos durante su pro-
el mantenimiento del sistema, las medidas de cesamiento, siempre deberá ser posible
seguridad del sistema, el control de cambios, comparar los datos originales y las ob-
la copia de seguridad de datos, la recuperación, servaciones con los datos procesados.
el plan de contingencia y el desmantelamiento.
Deben quedar claras las responsabilidades del 5.5.5
El promotor deberá utilizar un código
promotor, del investigador y de las demás per- de identificación de los sujetos que no
sonas respecto al uso de estos sistemas infor- sea ambiguo (véase 1.58) que permita la
máticos, y los usuarios deben recibir formación identificación de todos los datos registra-
en el uso que ellos hagan. dos para cada sujeto.
c) Garantizar que el diseño de los siste- 5.5.6 El promotor, u otros propietarios de los
mas permite la modificación de datos datos, conservarán todos los documentos
de tal manera que estos cambios que- esenciales específicos del promotor, que
den documentados y que los datos ori- pertenezcan al ensayo (véase 8. Docu-
ginales no sean eliminados (es decir, mentos Esenciales para la Realización de
mantener un método de seguimiento un Ensayo Clínico).
retrospectivo “audit trail”, seguimiento
5.5.7 El promotor conservará todos sus docu-
retrospectivo de los datos “data trail”, o
mentos esenciales específicos de acuer-
seguimiento retrospectivo de los cam-
do con la normativa pertinente de los paí-
bios “edit trail”).
ses donde el medicamento esté aprobado
d)
Mantener un sistema de seguridad y/o donde el promotor pretenda solicitar
que impida el acceso no autorizado a su aprobación.
los datos.
5.5.8 Si el promotor interrumpe el desarrollo
e) Elaborar y actualizar una lista de las clínico de un medicamento en investi-
personas que están autorizadas a ha- gación (es decir, para alguna o todas las
cer cambios en los datos (véase 4.1.5 indicaciones, vías de administración o
y 4.9.3) forma farmacéutica) el promotor deberá
33
mantener todos los documentos esencia- y deberá tener los recursos adecuados
les específicos del promotor durante por (véase 4.1, 4.2) para realizar correcta-
lo menos 2 años después de la interrup- mente el ensayo para el que ha sido se-
ción formal o de acuerdo con la normativa leccionado. Si se va a utilizar un comité
vigente de cada país. coordinador o investigadores coordina-
dores en un ensayo multicéntrico, el pro-
5.5.9 Si el promotor interrumpe el desarrollo motor es responsable de la organización
clínico de un medicamento en investiga- y selección de cada uno de ellos.
ción, el promotor deberá notificarlo a to-
dos los investigadores e instituciones del 5.6.2 Antes de llegar a un acuerdo con un in-
ensayo así como a las autoridades regu- vestigador para realizar un ensayo, el
ladoras. promotor deberá facilitar al investigador/
institución el protocolo y el Manual del In-
5.5.10 Cualquier transferencia de la propiedad vestigador actualizado, y darle el tiempo
de los datos deberá ser comunicada a la necesario para que revise el protocolo y
autoridad reguladora. toda la información facilitada.
5.5.11 Se deberán conservar los documentos 5.6.3 El promotor obtendrá un acuerdo con el
esenciales específicos del promotor investigador para que este:
hasta al menos dos años después de
la última aprobación de comercializa- a)
realice el ensayo de acuerdo con la
ción en una región ICH, y hasta que no guía de BPC, los requisitos legales
haya solicitudes de comercialización pertinentes (véase 4.1.3), el protocolo
pendientes ni en proyecto en una región acordado con el promotor y contando
ICH; o hasta que hayan pasado al menos con el dictamen favorable del CEIC
dos años desde la interrupción formal (véase 4.5.1);
del desarrollo clínico del medicamento
en investigación. Sin embargo, se debe- b) cumpla con los procedimientos de re-
rán guardar estos documentos durante gistro y notificación de datos;
un periodo de tiempo mayor si así lo re-
quieren los requisitos legales pertinen- c) facilite la monitorización, auditoría e
tes o si lo necesita el promotor. inspección del estudio (véase 4.1.4) y
5.5.12 El promotor deberá informar por escrito d) archive los documentos esenciales del
a cada investigador/institución de la ne- ensayo hasta que el promotor le infor-
cesidad de guardar los documentos, así me de que ya no es necesario archi-
como la fecha a partir de la cual ya no varlos por más tiempo (véase 4.9.4 y
sea necesario guardar por más tiempo 5.5.12). El promotor y el investigador/
los documentos relacionados con el en- institución deberán firmar el protoco-
sayo. lo, u otro documento, para confirmar
este acuerdo.
5.6 SELECCIÓN DEL INVESTIGADOR

5.7 ASIGNACIÓN DE LAS
5.6.1 El promotor es responsable de la selec- RESPONSABILIDADES Y FUNCIONES
ción de los investigadores y las institucio-
nes. Cada investigador deberá estar cua- Previamente al inicio del ensayo, el promotor
lificado por su formación y experiencia deberá definir, establecer y asignar todas las
34
obligaciones y funciones relacionadas con el 5.11 CONFIRMACIÓN DE LA EVALUACIÓN

ensayo.
POR EL CEIC
5.8 INDEMNIZACIÓN A LOS SUJETOS E 5.11.1 El promotor deberá obtener del investi-
gador/institución:
INVESTIGADORES
a) El nombre y la dirección del CEIC del
5.8.1 Si lo requiere los requisitos legales per-
investigador/institución.
tinentes, el promotor deberá concertar
un seguro o indemnizar (cobertura legal b) Declaración del CEIC de que está or-
o financiera) al investigador/institución, ganizado y funciona de acuerdo con la
para cubrir las reclamaciones que sean BPC y las normas vigentes.
consecuencia del ensayo clínico, excepto
para aquellas que surjan por mala prácti- c) El dictamen favorable del Comité y, si
ca o negligencia. lo requiere el promotor, una copia ac-
tualizada del protocolo, el consenti-
5.8.2 En el caso de producirse daños relacio- miento informado escrito y cualquier
nados con el ensayo, las pólizas y proce- otra información escrita que sea faci-
dimientos del promotor deberán cubrir litada a los sujetos, los procedimientos
los costes de tratamiento de los sujetos de reclutamiento de sujetos y los do-
del ensayo, de acuerdo con los requisitos cumentos relacionados con los pagos
legales pertinentes. e indemnización disponible para los
sujetos y todos los documentos que
5.8.3
Cuando los sujetos del ensayo reciban
pueda haber solicitado el CEIC.
una indemnización, el método y la forma
de indemnización deberá cumplir los re- 5.11.2 Si el CEIC condiciona su dictamen fa-
quisitos legales pertinentes. vorable a la modificación en cualquier
aspecto del ensayo, tales como modifi-
5.9 FINANCIACIÓN caciones del protocolo, la hoja del con-
sentimiento informado escrito y cual-
Los aspectos financieros del ensayo deberán quier otra información escrita que sea
estar documentados en un contrato entre el facilitada a los sujetos y/u otros proce-
promotor y el investigador/institución. dimientos, el promotor deberá obtener
del investigador/institución una copia de
5.10 NOTIFICACIÓN/SOLICITUD A LAS las modificaciones realizadas y la fecha
en que el Comité emitió el dictamen fa-
AUTORIDADES REGULADORAS vorable.
Antes de iniciar el ensayo clínico, el promotor
(o el promotor y el investigador si lo requie- 5.11.3 El promotor deberá obtener del inves-
re la legislación) deberá enviar la solicitud de tigador/institución la documentación y
autorización del ensayo clínico a la autoridad las fechas de los dictámenes favorables
reguladora para la revisión, aceptación y apro- del Comité relacionadas con una nueva
bación necesaria (de acuerdo con los requisitos evaluación o aprobación, así como si se
legales pertinentes) para iniciar el estudio. To- produjera la retirada o suspensión del
das las notificaciones o solicitudes deberán es- dictamen favorable.
tar fechadas y contener suficiente información
para identificar el protocolo.
35
5.12 INFORMACIÓN SOBRE LOS implicadas (p.e. monitores, investigado-

res, farmacéuticos, jefes de almacén) de
MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN estas particularidades.
5.12.1
Cuando se planifican los ensayos, el
promotor garantizará que existen datos 5.13.3 El medicamento en investigación se em-
de seguridad y eficacia, procedentes de paquetará adecuadamente para preve-
estudios no clínicos y/o ensayos clíni- nir su contaminación y deterioro duran-
cos, suficientes para avalar su utiliza- te el transporte y almacenamiento.
ción en seres humanos por la vía, a la
5.13.4 En los ensayos ciegos, el sistema de co-
dosis, para la duración y en la población
dificación del medicamento en investi-
que se indica en el estudio.
gación incluirá un sistema de identifica-
5.12.2 El promotor deberá actualizar el Manual ción rápida en caso de urgencia médica,
del Investigador a medida que disponga pero que no permita la apertura inde-
de nueva información relevante (véase tectable del ciego.
7. Manual del Investigador).
5.13.5 Si se hacen cambios relevantes en la
formulación del medicamento en inves-
5.13 FABRICACIÓN, ENVASADO, tigación o en el medicamento compara-
ETIQUETADO Y CODIFICACIÓN dor durante el desarrollo clínico, antes
de la utilización de la nueva formulación
DE LOS MEDICAMENTOS EN en ensayos clínicos, se deberá disponer
INVESTIGACIÓN de los resultados de cualquier estudio
adicional con la nueva formulación del
5.13.1 El promotor deberá asegurar que el me-
medicamento (p.e. estabilidad, tasa de
dicamento en investigación (incluyendo
disolución, biodisponibilidad) que sean
el comparador y placebo, si procede) tie-
necesarios para evaluar si estos cam-
ne las características apropiadas para la
bios podrían alterar de forma significa-
fase de desarrollo del medicamento, es
tiva el perfil farmacocinético del medi-
fabricado de acuerdo con las Normas de
camento.
Correcta Fabricación y está codificado y
etiquetado de manera que no se rompe
el enmascaramiento, si lo hubiera. Ade- 5.14 SUMINISTRO Y MANEJO DEL
más, el etiquetado deberá cumplir la le- MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN
gislación pertinente.
5.14.1 El promotor es responsable de suminis-
5.13.2 El promotor deberá determinar, para el trar al investigador/institución el medi-
medicamento en investigación, la tem- camento en investigación.
peratura adecuada de almacenamien-
to, las condiciones de almacenamiento 5.14.2 El promotor no deberá suministrar a un
(p.e. protección de la luz), el tiempo de investigador/institución el medicamento
almacenamiento, las soluciones nece- en investigación hasta que el promotor
sarias para la reconstitución y procedi- obtenga toda la documentación necesa-
miento de la misma y los productos sa- ria (dictamen favorable del CEIC y auto-
nitarios necesarios para la infusión del ridad reguladora).
medicamento si los hubiera. El promo-
tor deberá informar a todas las partes 5.14.3
El promotor deberá asegurar que los
36
procedimientos escritos incluyan las b) Conservar cantidades suficientes del

instrucciones que el investigador/insti- medicamento en investigación que se
tución deberá seguir para el manejo y utiliza en el ensayo para confirmar
almacenamiento del medicamento en sus especificaciones, si es necesario,
investigación en el ensayo y sobre toda y mantener registros de los análisis y
de la documentación al respecto. Los características de las muestras de los
procedimientos deberán indicar la re- lotes. En la medida en que la estabili-
cepción adecuada y segura, el manejo, dad lo permita, las muestras deberán
el almacenamiento, la dispensación, la ser conservadas hasta que se comple-
recuperación del medicamento no utili- ten los análisis de los datos del ensayo
zado por los sujetos y la devolución del o como marque la normativa vigente,
medicamento en investigación no utili- eligiendo, de los dos, el periodo más
zado al promotor (o procedimientos al- largo.
ternativos si el promotor la autoriza y
está de acuerdo con la legislación per-
tinente).
5.15 ACCESO A LOS DOCUMENTOS
5.15.1 El promotor deberá asegurar que se es-
5.14.4 El promotor deberá: pecifica en el protocolo o en cualquier
a) Asegurar la entrega puntual del medi- otro acuerdo escrito que el investigador/
camento en investigación al investiga- institución facilitará el acceso a los da-
dor. tos/documentos fuente para la monitori-
zación del ensayo, auditorías, revisiones
b) Mantener registros de los documen- por el CEIC e inspecciones sanitarias.
tos de envío, recepción, distribución,
devolución y destrucción del medica- 5.15.2 El promotor deberá verificar que cada
mento en investigación (véase punto 8. sujeto ha dado su consentimiento por
Documentos Esenciales para la Reali- escrito para permitir el acceso a los da-
zación de un Ensayo Clínico). tos de su historia clínica para la monito-
rización del ensayo, auditorías, revisio-
c)
Mantener un sistema documentado nes del CEIC e inspecciones sanitarias.
de la retirada de medicamentos en
investigación (por e. retirada de medi-
camentos deficientes, reclamación del
5.16 INFORMACIÓN DE SEGURIDAD
medicamento después de la finaliza- 5.16.1 El promotor es responsable de la eva-
ción del ensayo, reclamación del me- luación continua de la seguridad del
dicamento caducado). medicamento en investigación.
d)
Mantener un sistema documentado 5.16.2
El promotor deberá notificar rápida-
para la disponibilidad de medicamen- mente al investigador/institución im-
tos en investigación no utilizados. plicados y a las autoridades sanitarias
cualquier información importante que
5.14.5 El promotor deberá: pudiera afectar negativamente la segu-
ridad de los sujetos, la realización del
a) Tomar medidas oportunas que asegu-
ensayo o modificar el dictamen favora-
ren que el medicamento en investiga-
ble del CEIC.
ción es estable durante el periodo de
utilización en el ensayo.
37
5.17 NOTIFICACIÓN DE REACCIONES b)

Los monitores deberán estar debi-
damente formados y tener el conoci-
ADVERSAS MEDICAMENTOSAS miento científico y/o clínico necesario
5.17.1 El promotor deberá notificar de forma para monitorizar el ensayo adecua-
expeditiva a todos los investigadores/ damente. La cualificación del monitor
instituciones implicados, a los CEIC estará documentada.
cuando sea necesario y a las autorida-
des sanitarias los informes de todas las c) Los monitores deberán estar familia-
reacciones adversas al fármaco (RAM) rizados con el medicamento en inves-
que sean a la vez graves e inesperadas. tigación, el protocolo, la hoja de in-
formación escrita del consentimiento
5.17.2 Tales informes deberán cumplir los re- informado y cualquier otra informa-
quisitos legislativos pertinentes y con ción escrita que sea facilitada a los su-
la guía de la ICH para la Gestión de Da- jetos, los PNT del promotor, la BPC y
tos de Seguridad Clínica: Definiciones y los requisitos legales pertinentes.
Normas para Informes Expeditivos.
5.18.3 Alcance y naturaleza de la monitoriza-
5.17.3 El promotor deberá presentar a las au- ción
toridades competentes todas las actua-
lizaciones de seguridad y los informes El promotor se asegurará que la monito-
periódicos, tal y como marquen los re- rización de los ensayos sea adecuada. El
quisitos pertinentes. promotor deberá determinar el alcance
y naturaleza apropiados de la monitori-
zación. La determinación del alcance y la
5.18 MONITORIZACIÓN naturaleza de la monitorización deberán
basarse en consideraciones tales como
5.18.1 Objetivos
el objetivo, propósito, diseño, compleji-
Los objetivos de la monitorización de un ensayo dad, enmascaramiento, tamaño y varia-
son verificar que: bles principales del ensayo. En general,
es necesaria la monitorización en el lu-
a) Los derechos y bienestar de los suje- gar del ensayo antes, durante y tras la
tos humanos están protegidos. finalización del mismo. Sin embargo, en
circunstancias excepcionales, el promo-
b) Los datos obtenidos en el ensayo son tor puede determinar que la monitori-
exactos, completos y verificables con zación centralizada junto con otros pro-
los documentos fuente. cedimientos tales como la formación de
los investigadores y reuniones con ellos
c)
La realización del ensayo está de y una guía detallada por escrito, puedan
acuerdo con el protocolo y las enmien- garantizar la realización adecuada del
das aprobadas, con la BPC y con los ensayo de acuerdo con la BPC. La se-
requisitos legales pertinentes. lección aleatoria puede ser un método
aceptable para seleccionar los datos que
5.18.2 Selección y cualificación de los monito-
van a ser verificados.
res
a) Los monitores deberán ser nombra-

dos por el promotor
38
ADENDUM potenciales o problemas de integridad de

datos.
El promotor debe desarrollar un enfoque sis-
temático, priorizado, basado en riesgos para d) Analizar características de centros y realizar
monitorizar los ensayos clínicos. La flexibilidad métricas.
en el grado y naturaleza de la monitorización
e) Seleccionar centros y/o procesos para moni-
descrita en esta sección está dirigida a permi-
torización dirigida in situ.
tir enfoques variados que mejoren la eficacia y
efectividad de la monitorización. El promotor 5.18.4 Responsabilidades del monitor
podrá elegir entre monitorización in situ, una
combinación de monitorización in situ y centra- El monitor, de acuerdo con los requisi-
lizada o, cuando esté justificado, monitorización tos del promotor, deberá asegurar que
centralizada. El promotor documentará la justi- el ensayo se realiza y se documenta ade-
ficación de la estrategia de monitorización ele- cuadamente llevando a cabo las siguien-
gida (p.e., en el plan de monitorización). tes actividades, cuando sea importante y
necesario para el ensayo y el centro de
La monitorización in situ se realiza en los cen- investigación:
tros donde se está realizando el ensayo clínico.
La monitorización centralizada es una evalua- a) Actuar como el principal interlocutor
ción remota de los datos acumulados, realizada entre el promotor y el investigador.
en el momento oportuno, apoyada por perso-
nas debidamente cualificadas y formadas (por b) Verificar que el investigador reúne la
ejemplo, responsables de datos, bioestadísti- cualificación y recursos adecuados
cos). (véase 4.1, 4.2 y 5.6) a lo largo del en-
sayo. Además, verificar que las ins-
Los procesos de monitorización centralizada talaciones, incluyendo laboratorios,
ofrecen capacidades adicionales de monitori- equipamiento y personal son ade-
zación que pueden complementar y reducir el cuados para la realización segura y
grado y/o frecuencia de la monitorización in situ correcta del ensayo a lo largo del en-
y ayudar a distinguir entre datos fiables y datos sayo.
potencialmente no fiables.
c) Verificar para el medicamento en in-
La revisión, que puede incluir análisis estadís- vestigación:
ticos, de datos acumulados de monitorización
centralizada puede usarse para: i. Que el tiempo y las condiciones de al-
macenamiento son aceptables y que
a) Identificar datos que faltan, datos incohe- los suministros son suficientes du-
rentes, datos atípicos, falta de variabilidad rante el ensayo.
inesperada y desviaciones del protocolo.
ii.
Que el medicamento en investiga-
b) Examinar las tendencias de datos como el ción solamente se suministra a los
rango, coherencia y variabilidad de datos sujetos seleccionados para recibirlo
dentro y entre centros. y a las dosis especificadas en el pro-
tocolo.
c) Evaluar errores sistemáticos o notables en
la recogida de datos y comunicarlo a un cen- iii. Que a los sujetos se les proporcio-
tro o varios centros; o manipulación de datos nan las instrucciones necesarias
39
para el uso y manejo correcto, al- lamente a sujetos que cumplen los cri-
macenamiento y devolución del me- terios de selección.
dicamento en investigación.
j) Notificar la velocidad de reclutamiento
iv. Que la recepción, utilización y devo- de los sujetos.
lución del medicamento en investi-
gación en los centros de investiga- k)
Verificar que los documentos fuente
ción esté adecuadamente controlada y los demás registros del ensayo son
y documentada. precisos, completos, actualizados y es-
tán correctamente archivados.
v. Que el destino del medicamento en
investigación no utilizado en los cen- l)
Verificar que el investigador reali-
tros del ensayo cumple con los requi- za todos los informes, notificaciones,
sitos legales pertinentes y sigue los peticiones y solicitudes, y que estos
procedimientos del promotor. documentos son exactos, completos,
legibles, están dentro del plazo de
d) Verificar que el investigador sigue el tiempo estipulado, están fechados e
protocolo aprobado y las modificacio- identifican al ensayo.
nes aprobadas, si las hubiere.
m) Verificar la exactitud e integridad de
e) Verificar que el consentimiento infor- los datos incluidos en el CRD, con res-
mado escrito fue obtenido antes de la pecto a los documentos fuente y otros
participación de cada sujeto en el en- registros relacionados con el ensayo.
sayo. El monitor específicamente verificará
que:
f) Garantizar que el investigador recibe
el Manual del Investigador actualizado, i. Los datos requeridos en el protoco-
todos los documentos y todos los su- lo están anotados con exactitud en
ministros necesarios del ensayo para los CRD y concuerdan con los datos
que lo realice de forma adecuada y de fuente.
acuerdo con los requisitos legales per-
tinentes. ii. Todas las dosis y/o cualquier modi-
ficación del tratamiento están bien
g)
Garantizar que el investigador y su documentadas para cada uno de los
personal del ensayo están correcta- sujetos del ensayo.
mente informados acerca del ensayo.
iii. Los acontecimientos adversos, tra-
h) Verificar que el investigador y su per- tamientos concomitantes y enfer-
sonal del ensayo realizan las funcio- medades intercurrentes se notifican
nes específicas del ensayo de acuer- de acuerdo con el protocolo en los
do con el protocolo y cualquier otro CRD.
acuerdo escrito entre el promotor y el
investigador/institución, y que no han iv. Las visitas, pruebas y exploraciones
delegado estas funciones a personas que los sujetos no hayan realizado
no autorizadas. constan claramente como tales en
los CRD.
i) Verificar que el investigador recluta so-
v. Todas las retiradas y abandonos de
40
los sujetos incluidos en el ensayo a) El monitor deberá presentar un informe

constan y están justificadas en los escrito al promotor después de cada
CRD. visita al centro de investigación o des-
pués de cada comunicación relacionada
n) Informar al investigador de cualquier con el ensayo.
error, omisión o ilegibilidad en los re-
gistros del CRD. El monitor deberá b) Los informes deberán incluir la fecha,
asegurarse de que se han hecho las el centro, el nombre del monitor y el
correcciones, adiciones o supresiones nombre del investigador u otra persona
apropiadas y que constan la fecha, jus- con la que se contacte.
tificación (en caso necesario) e inicia-
les del investigador o de un miembro c) Los informes deberán incluir un resu-
del personal del ensayo debidamente men de los aspectos revisados por el
autorizado para realizar cambios en el monitor y sus comentarios referentes a
CRD en nombre del investigador. Esta todos los hallazgos o hechos, desviacio-
autorización deberá estar documenta- nes o deficiencias relevantes así como
da. las conclusiones, y acciones realizadas
o a llevar a cabo y/o acciones recomen-
o) Determinar si se han comunicado to- dadas con el fin de garantizar el cum-
dos los acontecimientos adversos de plimiento.
forma adecuada y dentro de los plazos
contemplados en la BPC, el protocolo, d) La revisión y seguimiento del informe
el CEIC, el promotor y los requisitos de monitorización con el promotor de-
legales pertinentes. berá estar documentada por el repre-
sentante designado por el promotor.
p) Determinar si el investigador mantie-
ne los documentos esenciales (véase
epígrafe 8. Documentos esenciales
ADENDUM
para la Realización de un Ensayo Clí- e) Deben entregarse informes de monito-
nico). rización in situ y/o centralizada al pro-
motor (incluyendo la gestión adecuada
q)
Comunicar al investigador cualquier y personal responsable del ensayo y la
desviación del protocolo, PNT, BPC y supervisión del centro) en el momento
de los requisitos legales pertinentes oportuno para la revisión y seguimien-
y tomar las medidas necesarias para to. Los resultados de las actividades de
prevenir que se repitan las desviacio- monitorización deben documentarse
nes detectadas. con suficiente detalle para permitir la
comprobación del cumplimiento con el
5.18.5 Procedimientos de Monitorización
plan de la monitorización. La comunica-
El monitor deberá seguir los PNT escritos ción de las actividades de la monitori-
establecidos por el promotor, así como zación centralizada debe ser periódica
aquellos procedimientos especificados e independiente de las visitas de centro.
por el mismo para la monitorización de
un ensayo concreto. 5.18.7 Plan de monitorización
El promotor debe desarrollar un plan de
5.18.6 Informe de Monitorización
monitorización que esté diseñado para la
41
protección específica de los sujetos y los 5.19.3 Procedimiento de las auditorías

riesgos de integridad de datos del ensa-
yo. El plan debe describir la estrategia de a) El promotor deberá asegurarse de que
monitorización, las responsabilidades de las auditorías de los sistemas/ensayos
monitorización de todas las partes invo- clínicos se realizan de acuerdo con los
lucradas, los distintos métodos de moni- procedimientos escritos del promotor
torización utilizados y la justificación de sobre qué y cómo auditar, la frecuencia
su uso. El plan también debe insistir en de las auditorías; así como la forma y
la monitorización de los datos y procesos contenido de los informes de las mis-
críticos. Debe darse especial atención a mas.
aquellos aspectos que no son parte de la
práctica clínica rutinaria y que requieren b) El plan de auditoría del promotor y los
una formación adicional. El plan de mo- procedimientos para la auditoría de un
nitorización debe hacer referencia a las ensayo se establecerán en función de
políticas y procedimientos aplicables. la importancia del ensayo en cuanto a
los datos a presentar a las autoridades
reguladoras, el número de sujetos en el
5.19 AUDITORÍA ensayo, el tipo y la complejidad del en-
sayo, el nivel de riesgos para los sujetos
Cuando el promotor realiza auditorías
del ensayo y cualquier problema que se
como parte de la implementación de la ga-
identifique.
rantía de calidad, deberá considerar:
c) Las observaciones y los hallazgos del
5.19.1 Objetivo
auditor deberán estar documentadas.
El propósito de una auditoría realizada por
el promotor, que es independiente y ajena d)
Para preservar la independencia y el
de la monitorización rutinaria o de las fun- valor de las auditorías, las autoridades
ciones de control de calidad, deberá eva- reguladoras no deberán pedir los in-
luar la realización de un ensayo y el cum- formes de auditoría de forma rutinaria.
plimiento del protocolo, los PNT, la BPC y Las autoridades pueden solicitar el ac-
los requisitos legales pertinentes. ceso a un informe de auditoría para un
caso concreto cuando exista evidencia
5.19.2 S
elección y cualificación de los audito- de un serio incumplimiento de la BPC o
res durante el curso de una demanda legal.
a)
Para realizar auditorías, el promotor
e) Cuando sea requerido por la ley o nor-
deberá nombrar personas que sean in-
mativa pertinente, el promotor deberá
dependientes del sistema/ensayos clí-
proporcionar un certificado de audito-
nicos.
ría.
b) El promotor deberá asegurarse de que
los auditores estén debidamente cuali- 5.20 INCUMPLIMIENTO
ficados por su formación y experiencia
para realizar auditorías de forma ade- 5.20.1
El incumplimiento del protocolo, los
cuada. La cualificación de un auditor PNT, la BPC y/o los requisitos legales
deberá estar documentada. pertinentes por un investigador/institu-
ción o por los miembros del equipo del
42
investigador conllevará una interven- se preparan y se facilitan a las agencias regu-

ción rápida por parte del promotor para ladoras tal y como especifican los requisitos le-
asegurar el cumplimiento. gales pertinentes. El promotor deberá también
asegurarse de que los informes de ensayos
clínicos incluidos en las solicitudes de comer-
ADENDUM cialización cumplen las normas de la Guía ICH
Si se descubre un incumplimiento que afecta para la Estructura y Contenido de los Informes
notablemente o potencialmente puede afectar de Estudios Clínicos. (Nota: la Guía ICH sobre la
notablemente la protección de los sujetos o la Estructura y Contenido de Informes de Ensayos
fiabilidad de los resultados del ensayo, el pro- Clínicos especifica que los informes abreviados
motor debe realizar un análisis de causa origen del estudio pueden ser aceptables en ciertos
e implementar las acciones correctivas y pre- casos).
ventivas adecuadas.
5.20.2 Si la monitorización y/o la auditoría iden-

5.23 ENSAYOS MULTICÉNTRICOS
tifican un incumplimiento grave y/o per- Para los ensayos multicéntricos, el promotor
sistente por parte de un investigador/ deberá garantizar que:
institución, el promotor deberá finalizar
la participación de dicho investigador/ 5.23.1
Todos los investigadores realizan el
institución en el ensayo. Cuando finaliza ensayo con estricto cumplimiento del
la participación de un investigador/insti- protocolo acordado con el promotor y,
tución debido a incumplimiento, el pro- cuando proceda, con las autoridades re-
motor deberá comunicarlo rápidamente guladoras, y después de emitido el dic-
a las autoridades reguladoras. tamen favorable del CEIC.
5.23.2 Los CRD se han diseñado para recoger

5.21 FINALIZACIÓN PREMATURA O los datos requeridos en todos los cen-
SUSPENSIÓN DE UN ENSAYO tros en que se realiza el ensayo multi-
céntrico. Para aquellos investigadores
Si un ensayo finaliza prematuramente o se sus-
que recogen datos adicionales, se debe-
pende, el promotor deberá informar rápidamen-
rán facilitar CRD complementarios dise-
te al investigador/institución y a las autoridades
ñados para recoger dichos datos.
reguladoras de la finalización o suspensión, así
como de las razones que la motivaron. Además, 5.23.3 Las responsabilidades de los investiga-
el promotor o el investigador/institución debe- dores coordinadores y de los otros in-
rán informar rápidamente al CEIC y facilitarle vestigadores participantes se documen-
la justificación de la finalización o suspensión, tarán antes del inicio del ensayo.
tal y como especifiquen los requisitos legales
pertinentes. 5.23.4 Todos los investigadores recibirán ins-
trucciones, sobre como seguir el pro-
tocolo, y como cumplir con un conjunto
5.22 INFORMES DEL ENSAYO/ ESTUDIO uniforme de normas para la evaluación
CLÍNICO de hallazgos clínicos y analíticos, y so-
Tanto si se completa el ensayo como si se fina- bre cómo completar los CRD.
liza prematuramente, el promotor deberá ase-
5.23.5
La comunicación entre investigadores
gurarse de que los informes del ensayo clínico
sea fluida.
43
6. PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO Y MODIFICACIONES

AL PROTOCOLO
El protocolo del ensayo clínico debe incluir los 6.1.7 Nombre y direcciones de los laboratorios
aspectos que se recogen a continuación. Sin clínicos y los departamentos médicos o
embargo, la información específica de un cen- técnicos o instituciones implicadas en el
tro puede estar en una página separada del ensayo.
protocolo o incluida en un acuerdo aparte y se
puede incluir parte de la información listada a
continuación en documentos referenciados en
6.2 JUSTIFICACIÓN
el protocolo, tales como el Manual del Investi- 6.2.1 Nombre y descripción del medicamento
gador. en investigación.
6.2.2 Resumen de los hallazgos de los estudios

6.1 INFORMACIÓN GENERAL no clínicos y clínicos que puedan ser rele-
6.1.1 Título, número de identificación del pro- vantes para el ensayo actual.
tocolo y fecha. Cualquier modificación de-
berá llevar también el número de la mo- 6.2.3 Resumen de los riesgos y beneficios co-
dificación y la fecha. nocidos y potenciales, si los hubiera, para
los seres humanos.
6.1.2 Nombre y dirección del promotor y moni-
tor (si es diferente del promotor). 6.2.4 Descripción y justificación de la vía de ad-
ministración, dosis, pauta de dosificación
6.1.3 Nombre y cargo de la persona autorizada y periodo de tratamiento.
por el promotor para firmar el protocolo y
las modificaciones al protocolo. 6.2.5 Declaración de que el ensayo será reali-
zado de acuerdo con el protocolo, la BPC
6.1.4 Nombre, cargo, dirección y números de y los requisitos legales pertinentes.
teléfono de los expertos médicos (u odon-
tólogos cuando proceda) del promotor del 6.2.6 Descripción de la población a estudiar.
ensayo.
6.2.7 Referencias de la literatura y datos que
6.1.5 Nombre y cargo de todos los investigado- sean relevantes para el ensayo y que pro-
res responsables de la realización del en- porcionen una justificación del mismo.
sayo y la dirección y números de teléfono
de los centros del ensayo. 6.3 OBJETIVO Y FINALIDAD DEL ENSAYO
6.1.6 Nombre, cargo, dirección y número de te- Descripción detallada de los objetivos y finalida-
léfono del médico cualificado (u odontó- des del ensayo.
logo cuando proceda) que es responsable
de todas las decisiones médicas (u odon-
tológicas) en cada centro del ensayo (si es
6.4 DISEÑO DEL ENSAYO
diferente del investigador). La integridad científica del ensayo y la credibili-
dad de los datos obtenidos en el mismo depen-
44
den de forma considerable del diseño del ensa- los procedimientos para la apertura de
yo. La descripción del diseño del ensayo deberá los mismos.
incluir:
6.4.9 La identificación de todos los datos que
6.4.1
Descripción específica de las variables deban ser recogidos directamente en el
principales y secundarias, si las hubiera, CRD y que deban ser considerados como
que se evaluarán en el ensayo. dato fuente (es decir, no existe ningún re-
gistro escrito o electrónico de los datos).
6.4.2 Una descripción del tipo/diseño del ensa-
yo que se realizará (p.e., doble ciego, con-
trolado con placebo, diseño paralelo) y un 6.5 SELECCIÓN Y RETIRADA DE SUJETOS
diagrama esquemático del diseño del en- 6.5.1 Criterios de inclusión de los sujetos
sayo, procedimientos y periodos.
6.5.2 Criterios de exclusión de los sujetos.
6.4.3 Una descripción de las medidas toma-
das para minimizar o evitar sesgos, tales 6.5.3 Criterios de retirada de los sujetos (es
como: decir, finalizar el tratamiento del ensayo)
y los procedimientos que especifican:
a) aleatorización
• Cuándo y cómo retirar a los sujetos del
b) enmascaramiento ensayo o del tratamiento con el medica-
mento en investigación.
6.4.4 Una descripción de los tratamientos del
ensayo y de la dosis y pauta de tratamien- • El tipo de datos y el calendario en que
to del medicamento(s) en investigación. se recogerán los datos de los sujetos
Además, deberá incluir una descripción retirados.
de la forma farmacéutica, envasado y eti-
quetado del medicamento(s) en investi- • Si van a ser reemplazados los sujetos y
gación. cómo se realizará.
6.4.5 La duración esperada de la participación • El seguimiento de los sujetos retirados

de los sujetos y una descripción de la se- del ensayo o del tratamiento con el me-
cuencia y duración de todos los periodos dicamento en investigación.
del ensayo, incluyendo el seguimiento,
cuando proceda.
6.6 TRATAMIENTO DE LOS SUJETOS
6.4.6 Una descripción de los “criterios de fina-
6.6.1 Los tratamientos que se administrarán,
lización” y de los “criterios de interrup-
incluyendo el nombre de todos los medi-
ción”, en parte o durante todo el estudio o
camentos, la dosis, esquema de dosifica-
de los sujetos.
ción, la vía o modo de administración y los
6.4.7 Los procedimientos para contabilizar el periodos de tratamiento incluyendo los
medicamento en investigación, incluyen- periodos de seguimiento para los sujetos
do el placebo y el comparador, si lo hu- de cada grupo o brazo de tratamiento del
biera. ensayo.
6.4.8 El mantenimiento de los códigos de alea- 6.6.2 Los medicamentos o tratamientos permi-

torización del tratamiento del ensayo y tidos (incluyendo la medicación de resca-
45
te) y no permitidos antes de y/o durante tra, incluyendo la explicación (o cálculo)

el ensayo. del poder del ensayo y la argumentación
clínica de dicho tamaño.
6.6.3 Los procedimientos para monitorizar el
cumplimiento terapéutico del sujeto. 6.9.3 El nivel de significación que será utiliza-
do.
6.7 VALORACIÓN DE LA EFICACIA 6.9.4 Los criterios para la finalización del en-
6.7.1 La especificación de los parámetros de sayo.
eficacia.
6.9.5 El procedimiento utilizado para contabi-
6.7.2 Los métodos y el calendario para la eva- lizar los datos perdidos, no utilizados y
luación, registro y análisis de los paráme- erróneos.
tros de eficacia.
6.9.6 Procedimiento de comunicación de todas
las desviaciones del plan estadístico ori-
6.8 VALORACIÓN DE SEGURIDAD ginal (toda desviación del plan estadístico
original deberá ser descrito y justificado
6.8.1 La especificación de los parámetros de en el protocolo y/o en el informe final, si
seguridad. fuera necesario).
6.8.2 Los métodos y el calendario para la eva- 6.9.7 La selección de los sujetos que se van
luación, registro y análisis de los paráme- a incluir en cada análisis (p.e. todos los
tros de seguridad. sujetos aleatorizados, todos los sujetos
tratados, todos los sujetos elegibles, los
6.8.3 Los procedimientos para obtener los in-
sujetos evaluables).
formes de los acontecimientos adversos
y enfermedades intercurrentes y para el
registro y comunicación de los mismos. 6.10 ACCESO DIRECTO A LOS DATOS/
6.8.4 El tipo y la duración del seguimiento de
DOCUMENTOS FUENTE
los sujetos después de los acontecimien- El promotor garantizará que se especifica en el
tos adversos. protocolo u otro acuerdo por escrito que el in-
vestigador o la institución permitirán el acceso
6.9 ESTADÍSTICA directo a los datos o documentos fuente para la
realización de la monitorización, la auditoría, la
6.9.1 Descripción de los métodos estadísticos revisión por el CEIC, así como la inspección del
que se usarán, incluyendo el calendario ensayo por las autoridades sanitarias.
de todos los análisis intermedios planifi-
cados.
6.11 CONTROL Y GARANTÍA DE CALIDAD
6.9.2 El número previsto de sujetos que se in-
cluirán. En los ensayos multicéntricos se 6.12 ÉTICA
deberá especificar el número previsto de
sujetos que se incluirán en cada centro Descripción de las consideraciones éticas rela-
donde se realizará el ensayo. Justifica- cionadas con el ensayo.
ción del cálculo del tamaño de la mues-
46
6.13 MANEJO DE LOS DATOS Y ARCHIVO 6.16 NOTA COMPLEMENTARIA

DE LOS REGISTROS (NOTA: Puesto que el protocolo y el informe del
estudio o ensayo clínico tienen una estrecha re-
6.14 FINANCIACIÓN Y SEGUROS lación, se puede encontrar información adicio-
nal relevante en la Guía ICH para la Estructura
La financiación y el seguro, si no se contemplan
y Contenido de los Informes de Estudios Clíni-
en un contrato independiente.
cos).
6.15 POLÍTICA DE PUBLICACIÓN

La política de publicación, si no se indica en un
contrato independiente.
47
7. MANUAL DEL INVESTIGADOR
7.1 INTRODUCCIÓN importantes para el investigador. Si un medi-

camento comercializado está siendo estudiado
El manual del investigador (MI) contiene los para una nueva utilización (p.e una nueva in-
datos clínicos y no clínicos que son relevantes dicación) se deberá preparar un MI específico
para el estudio de los medicamentos en inves- para esa nueva utilización. El MI debe revisarse
tigación en el ser humano. Su objetivo es pro- al menos anualmente y actualizarse cuando sea
porcionar a los investigadores y demás impli- necesario de acuerdo con los PNT del promotor.
cados en el ensayo, información que permita Una revisión más frecuente pude ser necesaria
comprender la razón de ser y el motivo de que dependiendo del estadio del desarrollo y la re-
sea necesario cumplir los aspectos claves del levancia de la nueva información. Sin embargo,
protocolo, tales como las dosis e intervalo y for- de acuerdo con la BPC, toda nueva información
ma de administración, y procedimientos para relevante deberá ser comunicada a los investi-
monitorizar la seguridad. El MI también orienta gadores y a los CEIC implicados y a las autori-
adecuadamente el manejo clínico de los suje- dades reguladoras antes de incluirse en el MI
tos del estudio durante la realización del ensayo actualizado.
clínico. La información deberá presentarse de
forma concisa, sencilla, objetiva, equilibrada y Generalmente, el promotor es responsable de
no promocional, que permita a los clínicos o po- asegurar que los investigadores disponen de un
sibles investigadores realizar una evaluación no MI actualizado y los investigadores son respon-
sesgada de los riesgos y beneficios y de la per- sables de proporcionar el MI actualizado a los
tinencia del ensayo clínico propuesto. Por esta CEIC responsables. En el caso de un ensayo en
razón, generalmente un médico debe participar el que el promotor sea el investigador, el pro-
en la preparación del MI, aunque su contenido motor- investigador deberá determinar si el fa-
debe ser aprobado por los expertos que gene- bricante titular dispone de un manual. Si el me-
raron los datos descritos. dicamento en investigación es suministrado por
el promotor-investigador, entonces éste deberá
Esta guía define la información mínima que de- facilitar la información necesaria al personal
berá ser incluida en un MI e incluye sugeren- del ensayo. En los casos en los que la prepa-
cias sobre su formato. Se espera que el tipo y ración de un MI formal sea poco práctica, como
extensión de la información disponible varíe alternativa, el promotor-investigador deberá
con la fase del desarrollo del medicamento en incluir en el protocolo del ensayo, una sección
investigación. Si el medicamento en investiga- ampliada de información sobre los anteceden-
ción está comercializado y su farmacología es tes y que contenga la información mínima ac-
ampliamente conocida por los médicos puede tualizada descrita en esta guía.
no ser necesario un MI extenso. Cuando la le-
gislación lo permita el manual de información
básica del producto, la ficha técnica, el prospec- 7.2 CONSIDERACIONES GENERALES
to puede ser una alternativa apropiada, siempre El Manual del Investigador deberá incluir:
que se garantice que incluye información actua-
lizada, clara y detallada de todos los aspectos 7.2.1 Página de Título
necesarios del medicamento en investigación
48
Se deberá incluir el nombre del promo- que contenga el nombre químico (y la

tor, la identidad de cada medicamento de denominación común internacional y el
investigación (p. e. el número de investi- nombre comercial cuando estén autori-
gación, nombre químico o denominación zados) del medicamento en investigación,
común internacional y nombre comercial todas las sustancias activas, la clase far-
cuando sea legalmente posible y así lo macológica del medicamento en investi-
desee el promotor), y la fecha de edición. gación y las diferencias con respecto a los
También se sugiere que se proporcione de su clase (p.e. ventajas), la justificación
un número de edición y la referencia del para realizar el ensayo clínico propues-
número y fecha de la edición a la que re- to con el medicamento y sus previstas
emplaza. Se facilita un ejemplo en el Ane- indicaciones profilácticas, terapéuticas y
xo 1. diagnósticas. Finalmente, la introducción
deberá proporcionar el enfoque general a
7.2.2 Declaración de Confidencialidad seguir en la evaluación del medicamento
El promotor podrá incluir una declara- en investigación.
ción en la que se indicará al investigador
7.3.4 Propiedades Físicas, Químicas y Farma-
y a otros destinatarios, que traten el MI
como un documento confidencial, exclu- céuticas, y Formulación
sivamente para la información y uso del Se deberá facilitar una descripción de las
equipo investigador y del CEIC. sustancias activas del medicamento en
investigación (incluyendo la fórmula quí-
mica y/o estructura), y un resumen breve
7.3 CONTENIDO DEL MANUAL DEL de las propiedades físicas, químicas y far-
INVESTIGADOR macéuticas relevantes.
El MI deberá incluir las siguientes secciones, Para permitir que se tomen medidas de
cada una con referencias bibliográficas cuando seguridad apropiadas durante el ensayo,
sea necesario. se debe facilitar y justificar, si es clínica-
mente relevante, una descripción de la
7.3.1 Índice
formulación que se utilizará, incluyendo
Se da un ejemplo del Índice en el Apén- los excipientes. Deberá proporcionarse
dice 2. también instrucciones sobre el almace-
namiento y manejo de las formas farma-
7.3.2 Resumen céuticas.
Se proporcionará un resumen breve (pre-
feriblemente con una extensión máxima Se deberá mencionar cualquier similitud
de dos páginas) destacando la informa- estructural con otros compuestos conoci-
ción física, química, farmacéutica, farma- dos.
cológica, toxicológica, farmacocinética,
7.3.5 Estudios No Clínicos
metabólica y clínica importante y dispo-
nible que sea relevante para la fase del Introducción:
desarrollo clínico del medicamento en in-
vestigación. Deberá facilitarse, de forma resumida,
los resultados de todos los estudios no
7.3.3 Introducción clínicos relevantes sobre la farmacología,
toxicología, farmacocinética y el metabo-
Se proporcionará una breve introducción
lismo de medicamento en investigación.
49
Este resumen deberá considerar la meto- para reforzar la claridad de la presenta-

dología utilizada, los resultados y una dis- ción.
cusión de la relevancia de los hallazgos
para la indicación terapéutica investigada Las siguientes secciones deberán ana-
y los posibles efectos adversos y no inten- lizar los hallazgos más importantes de
cionados en humanos. los estudios, incluyendo la relación dosis
respuesta de los efectos observados, su
La información facilitada incluirá, lo si- relevancia y cualquier aspecto que debe-
guiente, según proceda en caso de ser ría ser estudiado en humanos. Cuando
conocido o estar disponible: proceda, se deberán comparar los hallaz-
gos con las dosis efectivas y no tóxicas en
• Especies estudiadas las mismas especies animales (es decir,
se deberá discutir el índice terapéutico).
• Número y sexo de los animales en cada Deberá valorarse la relevancia de esta in-
grupo formación para la dosificación propuesta
en humanos. Cuando sea posible, se de-
• Unidad de dosis (p.e. miligramo/kilo-
berán comparar los niveles en sangre o
gramo (mg/kg))
tejido más que en base a una relación mg/
• Intervalo de dosis kg.
• Vía de administración 7.3.5.1 Farmacología No Clínica

Deberá incluirse un resumen de los as-
• Intervalo de dosificación pectos farmacológicos del medicamen-
to en investigación y si es necesario, de
• Información sobre la distribución sisté-
los metabolitos más importantes es-
mica
tudiados en animales. Dicho resumen
• Duración del seguimiento posterior a la deberá especificar los estudios que
exposición evalúen la actividad terapéutica poten-
cial (p.e. modelos de eficacia, unión a
• Resultados, incluyendo los siguientes receptores y especificidad) así como
aspectos: aquellos que evalúen la seguridad (p.e.
estudios especiales para evaluar accio-
9 Naturaleza y frecuencia de los efec- nes farmacológicas aparte de los efec-
tos farmacológicos o tóxicos tos terapéuticos deseados).
9 Severidad o intensidad de los efectos
7.3.5.2
Farmacocinética y Metabolismo del
farmacológicos o tóxicos
Medicamento en Animales
9 Tiempo transcurrido hasta la apari- Deberá incluirse un resumen del me-
ción de los efectos tabolismo y eliminación farmacociné-
9 Reversibilidad de los efectos tica y biológica del medicamento en
investigación en todas las especies
9 Duración de los efectos
estudiadas. La discusión de los ha-
9 Relación dosis respuesta llazgos deberá tratar la absorción y la
Deberán proporcionarse los datos tabula- biodisponibilidad local y sistémica del
dos o listados, siempre que sea posible, medicamento en investigación y de sus
50
metabolitos, así como su relación con •

Farmacocinética (incluyendo metabo-
los hallazgos farmacológicos y toxico- lismo, cuando proceda, y absorción,
lógicos en las especies animales. unión a proteínas plasmáticas, distri-
bución y eliminación).
7.3.5.3 Toxicología
• Biodisponibilidad del medicamento en
Cuando sea apropiado, deberá incluir-
investigación (absoluta, cuando sea po-
se un resumen de los efectos toxicoló-
sible, y/o relativa) utilizando una forma
gicos hallados en los estudios relevan-
farmacéutica de referencia.
tes realizados en diferentes especies
animales bajo los siguientes títulos: •
Grupos de población (p.e., por sexo,
edad y alteración de la función de un
9 Dosis única
órgano).
9 Dosis repetidas
•
Interacciones (p.e., interacciones de
9 Carcinogénesis
medicamento-medicamento y efecto
9 Estudios especiales (p.e. irritabili- de la administración conjunta con ali-
dad y sensibilización) mentos).
9 Toxicidad reproductiva
• Otros datos farmacocinéticos (p.e. re-
9 Genotoxicidad (mutagénesis) sultados de estudios de poblaciones
realizados dentro de ensayos clínicos).
7.3.6 Efectos en Humanos
Introducción: 7.3.6.2 Seguridad y Eficacia
Se deberá facilitar un resumen de los
Deberá facilitarse una discusión riguro- datos referentes a la seguridad, far-
sa de los efectos conocidos de los medi- macodinamia, eficacia, así como los
camentos de investigación en humanos estudios dosis-respuesta de los medi-
incluyendo información sobre farmaco- camentos en investigación (incluyendo
cinética, metabolismo, farmacodinamia, metabolitos, si es necesario) obtenidos
dosis-respuesta, seguridad, eficacia y en ensayos previos en humanos (vo-
otras actividades farmacológicas. Debe- luntarios sanos y/o pacientes). Debe-
rá proporcionarse, cuando sea posible, rán analizarse las implicaciones que
un resumen de cada ensayo clínico fina- conlleva esta información. En el caso
lizado. También, se deberá facilitar infor- de que se hayan realizado otros ensa-
mación en relación a los resultados de yos clínicos, el uso de resúmenes de
cualquier uso de los medicamentos de in- la seguridad y eficacia de los distintos
vestigación fuera de los ensayos clínicos, estudios por indicaciones y subgrupos
tal como puede ser la experiencia durante facilitará la comprensión de los datos.
la comercialización. Sería útil realizar resúmenes tabulados
de las reacciones adversas aparecidas
7.3.6.1
Farmacocinética y Metabolismo del
en todos los ensayos (incluyendo los
Medicamento en Humanos de todas las indicaciones estudiadas).
• Deberá presentarse un resumen de in- Deberán discutirse las diferencias im-
formación sobre la farmacocinética del portantes encontradas en los patrones
medicamento en investigación inclu- o incidencia de las reacciones adversas
yendo lo siguiente, si está disponible: en las diferentes indicaciones o sub-
51
grupos. sobre los diferentes aspectos del medica-

mento en investigación. De esta manera,
El MI deberá facilitar una descripción el investigador dispondrá de la mejor in-
de los posibles riesgos y RAM espera- formación de los datos disponibles y de la
das en base a la experiencia previa con evaluación de las implicaciones que con-
los medicamentos en investigación y lleva esta información para futuros ensa-
con medicamentos relacionados. Asi- yos clínicos.
mismo, deberán describirse las pre-
cauciones o la monitorización especial Cuando proceda, se deberán discutir los
a realizar como parte de la investiga- informes publicados referentes a medi-
ción de los medicamentos. camentos relacionados. Estos podrían
ayudar al investigador a anticipar reac-
7.3.6.3
Experiencia durante la comercializa- ciones adversas al medicamento u otros
ción problemas que pudieran surgir en el en-
El MI deberá identificar los países don- sayo clínico.
de el medicamento en investigación
El objetivo global de esta sección es fa-
esté aprobado o comercializado. Cual-
cilitar al investigador un conocimiento
quier información importante que surja
claro de los posibles riesgos y reacciones
del uso del medicamento comercializa-
adversas, así como de las pruebas espe-
do debe resumirse (p.e. formas farma-
cíficas, observaciones y precauciones
céuticas, dosis, vías de administración
que pueden ser necesarios durante el
y RAM). El MI también debe identificar
ensayo clínico. Este conocimiento debe-
todos los países donde el medicamento
rá basarse en la información física, quí-
en investigación no ha sido autorizado
mica, farmacéutica, farmacológica, toxi-
para la comercialización o registro del
cológica y clínica disponible referente al
medicamento o en los que se ha retira-
medicamento en investigación. También
do dicha autorización.
deberá proporcionarse orientación al in-
7.3.7 Resumen de los Datos y Guía para el In- vestigador clínico sobre el reconocimien-
vestigador to y tratamiento de posibles sobredosis y
reacciones adversas al fármaco, basán-
Esta sección debe incluir una discusión dose en la experiencia previa en huma-
global de los datos clínicos y no clínicos nos y en la farmacología del medicamen-
y resumir, siempre que sea posible, la in- to en investigación.
formación procedente de varias fuentes
52
7.4 APÉNDICE 1
TÍTULO DE LA PÁGINA (Ejemplo)
NOMBRE DEL PROMOTOR
Medicamento:
Número de Investigación:
Nombre: Químico, Genérico (si está aprobado)
Nombre Comercial (si está permitido legalmente y lo desea el promotor)
MANUAL DEL INVESTIGADOR
Número de Edición:
Fecha de Edición:
Reemplaza al Número de Edición Anterior:
Fecha:
53
7.5 APÉNDICE 2
ÍNDICE DEL MANUAL DEL INVESTIGADOR (Ejemplo)
- Declaración de Confidencialidad (opcional)
- Página de firmas (opcional)
1. Índice
2. Resumen
3. Introducción
4. Propiedades Físicas, Químicas y Farmacéuticas, y Formulaciones
5. Estudios no clínicos
5.1 Farmacología No Clínica
5.2 Farmacocinética y Metabolismo del Medicamento en animales
5.3 Toxicología
6. Efectos en Humanos
6.1 Farmacocinética y Metabolismo del Medicamento en humanos
6.2 Seguridad y Eficacia
6.3 Experiencia durante la fase de comercialización
7. Resumen de datos y guía para el Investigador
Nota: Referencias sobre 1. Publicaciones
2. Informes
Se deberán encontrar estas referencias al final de cada capítulo.
Apéndices (si los hay).
54
8. DOCUMENTOS ESENCIALES PARA LA REALIZACIÓN DE UN

ENSAYO CLÍNICO
8.1 INTRODUCCIÓN tor o en ambos. Se acepta combinar algunos de
los documentos, siempre que los elementos in-
Los documentos esenciales son aquellos docu- dividuales sean fácilmente identificables.
mentos que individual y globalmente permiten
la evaluación del desarrollo de un ensayo y de la Los archivos maestros del ensayo deberán es-
calidad de los datos generados. tablecerse al principio del ensayo, tanto en el
centro del investigador/institución como en el
Estos documentos sirven para demostrar el centro del promotor. Solo se puede hacer el cie-
cumplimiento del investigador, promotor y mo- rre final del ensayo cuando el monitor haya re-
nitor con las normas de la Buena Práctica Clíni- visado los archivos del investigador/institución
ca y con todos los requisitos legales pertinentes. y los del promotor y haya confirmado que todos
los documentos necesarios están en los archi-
Los documentos esenciales también sirven para vos apropiados.
otros propósitos importantes. El archivo opor-
tuno de los documentos esenciales en los cen- Todos los documentos relacionados en esta
tros del investigador/institución y del promotor guía deberán estar disponibles para ser audita-
puede ayudar en la realización de un ensayo con dos por el auditor del promotor y para ser ins-
éxito por parte del investigador, promotor y mo- peccionados por las autoridades reguladoras.
nitor.
Estos documentos son también los que habi- ADENDUM

tualmente son auditados en una auditoría inde-
El promotor e investigador/institución deben
pendiente del promotor y son inspeccionados
mantener un registro de la ubicación de sus
por las autoridades reguladoras como parte
respectivos documentos esenciales incluyendo
del proceso de confirmación de la validez de la
los documentos fuente. El sistema de alma-
realización del ensayo y de la integridad de los
cenaje utilizado durante el ensayo y el archivo
datos recogidos.
(independientemente del tipo de medio que se
La lista mínima de documentos esenciales que use) debe proporcionar identificación, historial
se ha desarrollado aparece a continuación. Los de versiones, búsqueda y recuperación de do-
distintos documentos se han agrupados en tres cumentos.
secciones de acuerdo con la fase del ensayo du-
Los documentos esenciales para el ensayo debe
rante la cual son normalmente generados:
estar complementado o podrá verse reducido
1) antes de comenzar la fase clínica del ensayo cuando se justifique (antes del inicio del ensayo)
2) durante la realización clínica del ensayo, basado en la importancia y la relevancia de los
documentos específicos del ensayo.
3) después de completar o finalizar el ensayo.
El promotor debe garantizar que el investigador
Se describe el propósito de cada documento y se tiene control y acceso continuo a los datos de
especifica si debe ser archivado en el 13 archivo CRD comunicados al promotor. El promotor no
del investigador/institución, o en el del promo- debe tener el control exclusivo de esos datos.
55
Cuando una copia se utiliza para sustituir un 8.2 ANTES DE COMENZAR LA FASE

documento original (por ejemplo, documentos
fuente, CRD) la copia debe cumplir los requisi-
CLÍNICA DEL ENSAYO
tos para copias certificadas. Durante esta fase de planificación, deberá ge-
nerarse los siguientes documentos y guardarse
El investigador/institución debe tener control en el archivo antes de que empiece formalmen-
de todos los documentos esenciales y registros te el estudio.
generados por el investigador/institución an-
tes, durante y después del ensayo.
LOCALIZACIÓN EN LOS ARCHIVOS DE:

TÍTULO DE DOCUMENTO PROPÓSITO INVESTIGADOR
PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.2.1 MANUAL DEL INVESTIGADOR Documentar que se ha facilitado al
investigador la información científica
X X
relevante y actualizada referente al
medicamento en investigación
8.2.2 PROTOCOLO FIRMADO Y Documentar el acuerdo del

MODIFICACIONES SI LAS HAY, Y UN investigador y promotor
X X
MODELO DEL CUADERNO DE
RECOGIDA DE DATOS (CRD)
8.2.3 INFORMACIÓN PROPORCIONADA AL
SUJETO DEL ENSAYO:
- HOJA DEL CONSENTIMIENTO Documentar el consentimiento

INFORMADO (CI) (Incluyendo todas informado X X
las traducciones pertinentes)
- TODA INFORMACIÓN ESCRITA Documentar que se facilitará a los
sujetos la información escrita
apropiada (contenido y términos) que
X X
facilite su capacidad de dar un
consentimiento plenamente
informado
- ANUNCIO PARA EL RECLUTAMIENTO Documentar que las medidas de
DEL SUJETO (si es utilizado) reclutamiento son apropiadas y no X
coercitivas
8.2.4 ASPECTOS FINANCIEROS DEL Documentar el acuerdo financiero
ENSAYO para el ensayo entre el investigador/ X X
institución y el promotor
8.2.5 CERTIFICADO DEL SEGURO Documentar la existencia de una
(en caso necesario) indemnización para los sujetos en
X X
caso de daños relacionados con el
ensayo
8.2.6 CONTRATO FIRMADO ENTRE LAS Documentar los acuerdos
PARTES IMPLICADAS, p.e.
- Investigador/institución y promotor X X
- Investigador/institución y CRO X X (si procede)
- Promotor y CRO X
- Investigador/institución y X X
autoridades (en caso necesario)
56

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.2.7 DICTAMEN FAVORABLE Documentar que el ensayo ha sido
DOCUMENTADO Y FECHADO DEL revisado por el CEIC y que se ha
CEIC, REFERIDO A: otorgado un dictamen favorable X X
- protocolo y cualquier modificación, Identificar el número de la versión y
- CRD (si procede) la fecha de los documentos
- documento del consentimiento
informado
- toda información escrita que se
proporcione a los sujetos
- anuncio para el reclutamiento de
sujetos (si se utiliza)
- compensación para los sujetos (si la
hay)
- cualquier otro documento al que se
haya dado una opinión favorable
8.2.8 COMPOSICIÓN DEL CEIC Documentar que la composición del X X
Comité está de acuerdo con la BPC (cuando
proceda)
8.2.9 AUTORIZACIÓN DEL Documentar que se ha obtenido la X X
PROTOCOLO POR LA AUTORIDAD autorización apropiada de las
REGULADORA autoridades reguladoras antes del
inicio del ensayo de acuerdo con los
requisitos legales pertinentes
8.2.10 CURRICULUM VITAE Y OTROS Documentar las cualificaciones e
DOCUMENTOS RELEVANTES QUE idoneidad para realizar el ensayo y/o X X
EVIDENCIEN LA CUALIFICACIÓN DE realizar la supervisión médica de los
LOS INVESTIGADORES Y LOS sujetos
INVESTIGADORES COLABORADORES
8.2.11 VALORES/RANGOS NORMALES DE Documentar los valores y/o rangos X X
LOS PROCEDIMIENTOS MÉDICOS / DE normales de las pruebas
LOS LABORATORIOS / TÉCNICOS Y/O
PRUEBAS INCLUIDAS EN EL
PROTOCOLO
8.2.12 PROCEDIMIENTOS MÉDICOS / DE Documentar la adecuación de las
LABORATORIO / TÉCNICOS / instalacione para realizar las X X
PRUEBAS pruebas requeridas y respaldar la (cuando proceda)
- certificación o fiabilidad de los resultados
- acreditación o
- control de calidad establecido y/o
valoración de calidad externa u
- otra validación (cuando proceda)
8.2.13 MODELO DE LAS ETIQUETAS DE LOS Documentar que la etiqueta cumple
ENVASES DE LOS MEDICAMENTOS EN requisitos legales pertinentes X
INVESTIGACIÓN referente al etiquetado y que las
instrucciones facilitadas a los
sujetos son correctas
8.2.14 INSTRUCCIONES PARA EL MANEJO Documentar las instrucciones
DE LOS MEDICAMENTOS EN necesarias para asegurar un
INVESTIGACIÓN Y MATERIALES correcto almacenamiento, envasado, X X
RELACIONADOS CON EL ENSAYO dispensación y disponibilidad de los
(cuando no estén incluidos en el medicamentos en investigación y
protocolo o el Manual del Investigador) materiales relacionados con el
ensayo
57

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.2.15 REGISTROS DEL ENVÍO DE LOS Documentar las fechas de envío,
MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN número de lote y método de envío de
Y MATERIALES RELACIONADOS los medicamentos en investigación y X X
CON EL ENSAYO materiales relacionados con el
ensayo. Permite la trazabilidad del
lote de producción, la revisión de las
condiciones de envío y la
contabilidad (reconciliación).
8.2.16 CERTIFICADOS DEL ANÁLISIS DE LOS Documentar la identidad, pureza y
MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN dosis de los medicamentos en X
ENVIADOS investigación que serán usados en el
ensayo
8.2.17 PROCEDIMIENTO DE Documentar, en caso de urgencia, el
DECODIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS modo de desvelar la identidad del
ENMASCARADOS medicamento en investigación sin X X
romper el ciego para los restantes (tercero cuando
proceda)
tratamientos de los sujetos.
8.2.18 LISTA MAESTRA DE ALEATORIZACIÓN Documentar el método de X
aleatorización de la población del (tercero cuando
proceda)
ensayo
8.2.19 INFORME DE MONITORIZACIÓN Documentar que el centro es
PREVIO AL ENSAYO adecuado para el ensayo (se puede X
combinar con el 8.2.20)
8.2.20 INFORME DE MONITORIZACIÓN Documentar que los procedimientos
DEL INICIO DEL ENSAYO del ensayo fueron revisados con el
investigador y el personal del X X
investigador que participa en el (tercero cuando
proceda)
ensayo (se puede combinar con el
8.2.19)
8.3 DURANTE LA REALIZACIÓN CLÍNICA dientes, los siguientes documentos durante el en-

sayo como prueba de que toda la información nueva
DEL ENSAYO relevante se documenta en cuanto está disponible.
Además de tener archivados los documentos ante-
riores, deberá añadirse a los archivos correspon-

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.3.1 ACTUALIZACIONES DEL MANUAL DEL Documentar que el investigador
INVESTIGADOR recibe oportunamente la X X
información relevante a medida que
esté disponible
58

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.3.2 CUALQUIER REVISIÓN A: Documentar las revisiones que han
- protocolo/modificaciones y CRD sido evaluadas por el CEIC y, han
- documento del consentimiento recibido un dictamen favorable. X X
informado Identificar el número de versión y
- toda información escrita facilitada a fecha de los documentos.
los sujetos
sujeto (si se utiliza)
8.3.3 DICTAMEN FAVORABLE DEL CEIC Documentar las modificaciones y/o
DOCUMENTADO Y FECHADO revisiones que han sido
REFERENTE A: evaluadas por el CEIC y, han recibido X X
- modificación(es) al protocolo un dictamen favorable
revisión(es) de: Identificar el número de versión y
fecha de los documentos.
- formulario de consentimiento
informado
- cualquier otra información
escrita que se facilite a los
sujetos
sujetos (si se utiliza)
- cualquier otro documento
incluido en el dictamen favorable
- revisión continuada del ensayo
(cuando proceda)
8.3.4 AUTORIZACIÓN DE LA Documentar el cumplimiento de los X X
AGENCIA REGULADORA DE LAS requisitos legales pertinentes. (cuando
- modificaciones del protocolo y otros proceda)
documentos
8.3.5 CURRICULUM VITAE DE NUEVOS (véase 8.2.10) X X
INVESTIGADORES E INVESTIGADORES
COLABORADORES
8.3.6 ACTUALIZACIONES DE LOS VALORES/ Documentar los valores y rangos X X
RANGOS NORMALES PARA LOS normales que se revisan durante el
PROCEDIMIENTOS/PRUEBAS ensayo (véase 8.2.11)
CLÍNICAS/ ANALÍTICAS/TÉCNICAS
INCLUIDOS EN EL PROTOCOLO
8.3.7 ACTUALIZACIONES DE LOS Documentar que las pruebas siguen X X
PROCEDIMIENTOS/PRUEBAS siendo adecuadas a lo largo del (cuando
CLÍNICAS/ ANALÍTICAS/TÉCNICAS periodo del ensayo (véase 8.2.12) proceda)
- certificación o
- acreditación o
- control de calidad establecido y/o
valoración externa de calidad u
- otra valoración (cuando proceda)
8.3.8 DOCUMENTACIÓN DE ENVÍO DE LOS (véase 8.2.15) X X
MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN
Y
MATERIALES RELACIONADOS
CON EL ENSAYO
8.3.9 CERTIFICADOS DE ANÁLISIS DE LOS (véase 8.2.16) X
NUEVOS LOTES DE MEDICAMENTOS
EN INVESTIGACIÓN
59

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.3.10 INFORMES DE LAS VISITAS DE Documentar las visitas a los centros X
MONITORIZACIÓN realizadas por el monitor y los
hallazgos encontrados.
8.3.11 COMUNICACIONES RELEVANTES Documentar cualquier acuerdo o
DIFERENTES A LAS VISITAS A LOS discusión relevante referente a la
CENTROS gestión del ensayo, las desviaciones X X
- cartas del protocolo, la realización del
- actas de reuniones ensayo, notificación de
- informes de llamadas telefónicas acontecimientos adversos.
8.3.12 CONSENTIMIENTOS INFORMADOS Documentar la obtención del
FIRMADOS consentimiento de acuerdo con la
BPC y el protocolo, y que ha sido
fechado antes de la participación de X
cada sujeto en el ensayo. Además,
documentar el permiso del sujeto
acceder a sus datos (véase 8.2.3).
8.3.13 DOCUMENTOS FUENTE Documentar la existencia del sujeto
y la integridad de los datos recogidos
en el ensayo. Incluir los documentos X
originales relacionados con el
ensayo, el tratamiento médico y la
historia clínica del sujeto.
8.3.14 CUADERNOS DE RECOGIDA DE DATOS Documentar que el investigador o un X X
COMPLETOS, FIRMADOS Y FECHADOS miembro autorizado del equipo del (copia) (original)
(CRD) investigador confirma los datos
registrados.
8.3.15 DOCUMENTACIÓN DE LAS Documentar todos los cambios/ X X
CORRECIONES EN LOS CRD adiciones o correcciones hechas en (copia) (original)
el CRD de los datos inicialmente
registrados.
8.3.16 NOTIFICACIÓN DEL INVESTIGADOR Notificación del investigador al
AL PROMOTOR DE LOS promotor de los acontecimientos X X
ACONTECIMIENTOS ADVERSOS adversos graves y de los informes
GRAVES Y LOS INFORMES relacionados de acuerdo con 4.11
RELACIONADOS
8.3.17 NOTIFICACIÓN DEL PROMOTOR Y/O Notificación por el promotor y/o X X
INVESTIGADOR A LA AUTORIDAD investigador, cuando proceda, a las (cuando
REGULADORA Y LOS CEIC DE LAS autoridades reguladoras y los CEIC proceda)
REACCIONES ADVERSAS GRAVES E de las reacciones adversas graves e
INESPERADAS Y DE OTRA inesperadas al fármaco de acuerdo
INFORMACIÓN DE SEGURIDAD con 5.17 y 4.11.1 y de toda
información sobre seguridad de
acuerdo con 5.16.2
8.3.18 NOTIFICACIÓN DEL PROMOTOR A LOS Notificación por el promotor al/ a los X X
INVESTIGADORES DE INFORMACIÓN investigadores de la información
DE SEGURIDAD sobre seguridad de acuerdo con
5.16.2
8.3.19 INFORMES INTERMEDIOS O ANUALES Informes intermedios o anuales
AL CEIC Y AUTORIDAD REGULADORA facilitados al CEIC de acuerdo con el X X
punto 4.10 y a las autoridades de (cuando
acuerdo con el punto 5.17.3 proceda)
8.3.20 REGISTRO DE SELECCIÓN DE Documentar la identificación de los X X
SUJETOS sujetos que entraron en la selección (cuando
previa al ensayo. proceda)
60

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.3.21 LISTA DE CÓDIGOS DE Documentar que el investigador/
IDENTIFICACIÓN DE SUJETOS institución guarda una lista
confidencial de los nombres de X
todos los sujetos asignados con los
números de inclusión al ensayo.
Permite al investigador /institución
revelar la identidad de los sujetos.
8.3.22 REGISTRO DE INCLUSIÓN DE Documentar la inclusión cronológica
SUJETOS de los sujetos por el número X
asignado en el ensayo.
8.3.23 CONTABILIZACIÓN DE Documentar que los medicamentos
INVESTIGACIÓN EN EL CENTRO DEL en investigación han sido utilizados X X
ENSAYO de acuerdo con el protocolo.
8.4 DESPUÉS DE COMPLETAR O Después de completar o finalizar el ensayo, todos

los documentos identificados en las secciones 8.2 y
FINALIZAR EL ENSAYO 8.3 deberán estar archivados conjuntamente.

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.3.24 HOJA DE FIRMAS Documentar las firmas e iniciales de
todas las personas. X X
Autorizadas a realizar entradas y/o
correcciones en los CRD.
8.3.25 REGISTRO DE MUESTRAS DE Documentar la ubicación e
FLUIDOS CORPORALES/TEJIDOS (SI identificación de las muestras X X
LOS HAY) guardadas por si es necesario
repetir los análisis.
8.4.1 CONTABILIZACIÓN DE LOS Documentar que los medicamentos
MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN en investigación han sido utilizados
EN EL CENTRO de acuerdo con el protocolo. X X
Documentar la contabilización final
de los medicamentos en
investigación recibidos en el centro
del ensayo, dispensados a los
sujetos, devueltos por ellos y los
devueltos al promotor.
8.4.2 DOCUMENTACIÓN DE LA Documentar la destrucción por el X X
DESTRUCCIÓN DEL MEDICAMENTO promotor o en el centro del ensayo (si se destruye
EN INVESTIGACIÓN de los medicamentos en en el centro)
investigación no utilizados.
8.4.3 LISTA COMPLETA DE LOS CÓDIGOS Permitir la identificación de todos
DE IDENTIFICACIÓN DE LOS SUJETOS los sujetos incluidos en el ensayo en
el caso de que se requiera un X
seguimiento. Debe guardarse la
lista, de forma confidencial, durante
el periodo de tiempo acordado.
8.4.4 CERTIFICADO DE AUDITORÍA (si está Documentar que se realizó una X
disponible) auditoría.
61

PROMOTOR
/ INSTITUCIÓN
8.4.5 INFORME DE MONITORIZACIÓN FINAL Documentar que se han completado
AL CIERRE DEL ENSAYO todas las actividades requeridas
para el cierre del ensayo, y que las X
copias de los documentos esenciales
están guardadas en los archivos
apropiados.
8.4.6 DOCUMENTACIÓN DE LA ASIGNACIÓN Se devuelve al promotor para X
DEL TRATAMIENTO Y documentar cualquier decodificación
DECODIFICACIÓN pueda haber ocurrido.
8.4.7 INFORME FINAL DEL INVESTIGADOR Documentar la finalización del
AL CEIC Y A LA AUTORIDAD ensayo. X
REGULADORA
8.4.8 INFORME DEL ESTUDIO CLÍNICO Documentar los resultados e X X
interpretaciones del ensayo.
62

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Calle Campezo, 1, Edificio 8 - E-28022 Madrid

NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA E6(R2)

Adoptado por CHMP para publicación para consulta 23 de julio de 2015

Inicio de consulta pública 4 de agosto de 2015

Fin de consulta (plazo para comentarios) 3 de febrero de 2016

Adopción final por CHMP 15 de diciembre de 2016

Fecha de entrada en funcionamiento 14 de junio de 2017

HISTORIAL DEL DOCUMENTO

Step 5 versión corregida

E6(R2) actual, Adendum a versión Step 5

CÓDIGO HISTORIAL FECHA

5.5 DIRECCIÓN DEL ENSAYO, MANEJO DE DATOS Y PREPARACIÓN DE DOCUMENTOS 32

6.13 MANEJO DE LOS DATOS Y ARCHIVO DE LOS REGISTROS 46

1.8 INFORME DE LA AUDITORÍA 1.13 INFORME DEL ESTUDIO O ENSAYO

Documento impreso, óptico o electrónico que

Toda investigación efectuada en seres humanos

1.18 COMITÉ COORDINADOR 1.23 DOCUMENTOS ESENCIALES

1.27 COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN considere oportuno inspeccionar.

1.28 CONSENTIMIENTO INFORMADO (CI)

1.34 INVESTIGADOR 1.40 ENSAYO MULTICÉNTRICO

Hace referencia “al investigador o a la institu-

1.37 REPRESENTANTE LEGAL 1.44 PROTOCOLO

1.59 CENTRO DEL ENSAYO ADENDUM

utilizado) del registro original que ha sido com- 1.65 VALIDACIÓN DE SISTEMAS

2. LOS PRINCIPIOS DE LA BPC DE LA ICH

3. COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC)

3.3.7 Se especificará que no deberá realizar- b) la justificación de sus dictámenes,

4.1.3 El investigador deberá conocer y ajustar- ADENDUM

4.3 ASISTENCIA MÉDICA DE LOS SUJETOS los procedimientos de reclutamiento (p.

c) a las autoridades competentes. 4.6.6 El investigador, o una persona designa-

4.6.2 En la medida de lo permitido o requeri-

lesiones relacionadas con el mismo. pueden realizarse en sujetos con el con-

4.8.12 Cuando un ensayo clínico (terapéutico o Estos ensayos, salvo excepción justifica-

rechos, la seguridad y el bienestar del 5.18.4 (n)). Los promotores facilitarán a

entre el promotor, el investigador/institu- teraciones de laboratorio identificadas

4.11.1 Se deberá informar inmediatamente al 4.12.1 Si el investigador finaliza o suspende un

institución y el investigador/institución 4.13 INFORME FINAL DEL INVESTIGADOR

El promotor debe identificar los riesgos

rativos estándar y la formación en proce- 5.1 CONTROL Y GARANTÍA DE CALIDAD

5.5.3 Cuando en el ensayo se procesen datos

ADENDUM f) Crear copias de seguridad de los datos.

El promotor debe basar su enfoque en la valida- g) Salvaguardar el enmascaramiento, si

5.6 SELECCIÓN DEL INVESTIGADOR

obligaciones y funciones relacionadas con el 5.11 CONFIRMACIÓN DE LA EVALUACIÓN

5.12 INFORMACIÓN SOBRE LOS implicadas (p.e. monitores, investigado-

procedimientos escritos incluyan las b) Conservar cantidades suficientes del

5.17 NOTIFICACIÓN DE REACCIONES b) 

a) Los monitores deberán ser nombra-

ADENDUM potenciales o problemas de integridad de

los sujetos incluidos en el ensayo a) El monitor deberá presentar un informe

protección específica de los sujetos y los 5.19.3 Procedimiento de las auditorías

investigador conllevará una interven- se preparan y se facilitan a las agencias regu-

5.20.2 Si la monitorización y/o la auditoría iden-

5.23.2 Los CRD se han diseñado para recoger

6. PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO Y MODIFICACIONES

6.2.2 Resumen de los hallazgos de los estudios

6.4.5 La duración esperada de la participación • El seguimiento de los sujetos retirados

6.4.8 El mantenimiento de los códigos de alea- 6.6.2 Los medicamentos o tratamientos permi-

te) y no permitidos antes de y/o durante tra, incluyendo la explicación (o cálculo)

6.13 MANEJO DE LOS DATOS Y ARCHIVO 6.16 NOTA COMPLEMENTARIA

6.15 POLÍTICA DE PUBLICACIÓN

7. MANUAL DEL INVESTIGADOR

1.27 COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN considere oportuno inspeccionar.

1.28 CONSENTIMIENTO INFORMADO (CI)

1.59 CENTRO DEL ENSAYO ADENDUM

utilizado) del registro original que ha sido com- 1.65 VALIDACIÓN DE SISTEMAS

3.3.7 Se especificará que no deberá realizar- b) la justificación de sus dictámenes,

4.1.3 El investigador deberá conocer y ajustar- ADENDUM

c) a las autoridades competentes. 4.6.6 El investigador, o una persona designa-

4.6.2 En la medida de lo permitido o requeri-

4.8.12 Cuando un ensayo clínico (terapéutico o Estos ensayos, salvo excepción justifica-

4.11.1 Se deberá informar inmediatamente al 4.12.1 Si el investigador finaliza o suspende un

institución y el investigador/institución 4.13 INFORME FINAL DEL INVESTIGADOR

5.5.3 Cuando en el ensayo se procesen datos

ADENDUM f) Crear copias de seguridad de los datos.

El promotor debe basar su enfoque en la valida- g) Salvaguardar el enmascaramiento, si

5.6 SELECCIÓN DEL INVESTIGADOR

obligaciones y funciones relacionadas con el 5.11 CONFIRMACIÓN DE LA EVALUACIÓN

5.12 INFORMACIÓN SOBRE LOS implicadas (p.e. monitores, investigado-

procedimientos escritos incluyan las b) Conservar cantidades suficientes del

5.17 NOTIFICACIÓN DE REACCIONES b)

a) Los monitores deberán ser nombra-

los sujetos incluidos en el ensayo a) El monitor deberá presentar un informe

5.20.2 Si la monitorización y/o la auditoría iden-

5.23.2 Los CRD se han diseñado para recoger

6. PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO Y MODIFICACIONES

6.2.2 Resumen de los hallazgos de los estudios

6.4.5 La duración esperada de la participación • El seguimiento de los sujetos retirados

6.4.8 El mantenimiento de los códigos de alea- 6.6.2 Los medicamentos o tratamientos permi-

6.13 MANEJO DE LOS DATOS Y ARCHIVO 6.16 NOTA COMPLEMENTARIA

7. MANUAL DEL INVESTIGADOR

• Vía de administración 7.3.5.1 Farmacología No Clínica

metabolitos, así como su relación con •

8. DOCUMENTOS ESENCIALES PARA LA REALIZACIÓN DE UN

Cuando una copia se utiliza para sustituir un 8.2 ANTES DE COMENZAR LA FASE

- HOJA DEL CONSENTIMIENTO Documentar el consentimiento

8.3 DURANTE LA REALIZACIÓN CLÍNICA dientes, los siguientes documentos durante el en-

8.4 DESPUÉS DE COMPLETAR O Después de completar o finalizar el ensayo, todos