EXPOSICIÓN DE LA WARFARINA

La warfarina es uno de los fármacos mas utilizados en la practica clínica diaria, se considera
como fármaco del grupo 3; es un medicamento que nace como veneno para ratas y que en la
actualidad se prescribe como fármaco antcoagulante, importante para evitar la formación de
coagulos y fundamental para tratamiento de los px que son portadores de válvulas cardiacas
protésicas. La warfarina antagoniza a la vitamina K e e inhibe la síntesis de la enzima epóxido
reductasa, lo hace también con los factores de coagulación dependientes de la vitamina K,
entre ellos los factores II, VII, IX, y X.

La warfarina, usada para el tratamiento de fenómenos trombóticos desde 1960, es un

derivado sintético de la cumarina.

HISTORIA

La historia empieza con unas vacas en 1920 en las praderas de Canada y en el norte de eeuu el
contexto histórico era la gran depresión económica de 1929 y los campesinos no podían darse
el lujo de ver morir a sus vacas por lo que identificaron que las vacas que morían se
alimentaban con el heno del te o de olor en particular cuando el clima estaba húmedo. Esto
despertó la atención de un veterinario patólogo llamado Frank Schofied que noto q las vacas q
morían se habían alimenentado con heno contaminando con Moho por ello hizo un
experimento donde le dio alimentar a conejos con heno húmedo y a otros conejos con heno
seco, Los conejos alimentados con heno húmedo corrieron con la misma suerte que las vacas
en donde fallecían por sangrados abundantes internos, por lo que la enfermedad se le empezó
a llamar “enfermedad del trigo de olor”, aunque no se llego a una conclusión como tal.

10 años después en Wisconsin, un granjero llamado Ed Carlson comenzó a notar que sus vacas
morían, entonces llevo un becerro muerto con muestras de sangre para que se estudiara
notando que la sangre no coagulaba y por casualidad luego llegaría al área de agricultura
donde conocio a Karl Link un quimico agrónomo y este señor se dio la tarea de descubrir que
es lo que causaba que la sangre no coagulara. Tomo 6 años poder descubrir que es lo que lo
ocasionaba, desintegraron la estructura del compuesto, lo sintetizaon y lo llamaron dicumarol;
posteriormente para darle uso y ante la presencia de una crisis por el exceso de ratas
empezaron a considerarse que podía utilizarse como veneno para ratas. Con estudios
posteriores resulto análogo a este farmaco dicumarol y resulto la aparición de la warf-42, lo
que hoy conocemos como Warfariina, siendo mas potente que el compuesto inicial que era el
dicumarol. Asi se obtuvo el pesticida mas exitoso y el anticoagulante mas utilizado en la
historia de la medicina.

MECANISMO DE ACCION
Como se sabe la warfarina es un anticoagulante, se usa para anticoagular a un sujeto
en diferentes circunstancias sea como tx como en el caso de la embolia pulmonar o
como prevención en la trombosis venosa profunda.
La warfarina actua mediante reducción de los factores de coagulación que depende de
la vitamina K, y para eso la vitamina K en su forma reducida por medio de una
carboxilasa participa en la síntesis de factores de coagulación especifocos. Al actuar la
carboxilasa, la vitamina K se conviete en una vitamina K hepoxido la cual mediante una
enxima gobernada por un gen de nombre VKOR1es nuevamente convertida en su
forma reducida para nuevamente formar factores de coagulación. La warfarina
entonces va a actuar en este circuito de la siguiente manera:
Lo que va a ser es inhibir el VKOR1 con lo cual la vitamina K en su forma epoxido no
será reducida y entonces generara una deficiencia de factores de coagulación y
también dependiente.
Existen algunos alelos de vkor1 que son el 3 y el 4 los cuales no son inhibidos por la
warfarina y entonces en estos que son portadores de este gen o de este alelo, la
warfarina no tendrá efecto.
En otros alelos como el 2 la warfarina tiene un efecto magnufucado y entonces tendrá
una inhibición muy potente y ahí se puede ver la diferencia entre dar una dosis de
warfarina y tener un efecto esperado o tener un efecto muy alto, o no tener nigun
efecto con las mismas dosis.

¿Qué tiene que ver la vitamina K con la warfarina?

Es importante entender el papel de la vitamina K en el tratamiento con
warfarina y una alimentación saludable. La warfarina funciona interrumpiendo el
papel de la vitamina K en una serie compleja de eventos moleculares que
causan la coagulación de la sangre, pero la vitamina K es un nutriente esencial
para la salud del corazón y los huesos.
Los alimentos ricos en vitamina K son las verduras verdes, como la lechuga, la
espinaca y el brócoli. Si tomas warfarina, es importante incluir una cantidad
uniforme de vitamina K en tu alimentación. Si consumes poca vitamina K en tu
alimentación, una subida repentina de esta vitamina puede aumentar el riesgo
de sangrado.

Farmacogenética[editar]
Variabilidad en el gen que codifica el citocromo P450 y el que codifica la epóxido reductasa
VKOR afecta la respuesta terapéutica.

 El complejo de citocromo P450 es encargado de metabolizar la warfarina, cambiándola

a una forma que puede ser eliminada del cuerpo. 19 Los polimorfismos con mayor
importancia clínica se dan en la CYP2C9*2 (Arg144Cys) y la CYP2C9*3 (Ile359Leu),
que en conjunto hacen que sea más probable una hemorragia con terapia con
warfarina.2021 Estas dos variantes se encuentran en aproximadamente el 30 % de la
población.21

 La enzima VKOR es el blanco molecular de la warfarina, así que variantes en su

estructura pueden responder en maneras distintas al tratamiento. Polimorfismos en el
gen que codifica la subunidad 1 de este complejo se han asociado con variaciones en
la dosis diaria óptima en pacientes afectados.

Biotransofrmacion : necesitar pasar por el citocromo p450, existe varios citocromos

que biotransfroman la warfarina pero el GYP6912 es el citocromo mas importante en
ese sentido. Aquí también hay alelos que generan un aumento en la capacidad del
GYP2C9 o una reducción en la capacidad de biotrasformar la warfarina a sus
metabolitos inactivos.
Se tiene un polimorfismo que involucra a un transportador el ABCT que se encarga de
expulsar la warfarina del interior celular por lo que tampoco tendrá efecto aca ya que
aquellas personas con este gen cuentan con una bomba de expulsión y entonces no
habrá efecto anticoagulante.
ENTONCES:
La diversidad de polimorfismos genéticos impacta sobre manera en la dosis efecto de
la warfarina como anticoagulante.
ADME
ABSORCION: Con una alta absorción por vía gastrointestinal (90 %), la warfarina tiene un pico
de acción anticoagulante a los tres días de inicio del tratamiento, una vez se produzca el
aclaramiento de los factores procoagulantes biológicamente activos, en especial de la
protrombina, cuya vida media es larga, de aproximadamente 72 horas, si se la compara por
ejemplo con el factor VII, cuya actividad se inhibe alrededor de las siete horas

DISTRIBUCION: El volumen de distribución de la warfarina se aproxima al espacio

albuminar y más del 97% de fármaco total se une a las proteínas, siendo activo sólo el
fármaco libre.

METABOLISMO

La eliminación de la warfarina se realiza casi completamente por

metabolización por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450)
originando metabolitos hidroxilados inactivos o reducidos. Estos metabolitos
son eliminados preferentemente por la orina. Las isoenzimas del citocromo P-
450 implicadas en el metabolismo de la warfarina incluyen las 2C9, 2C19, 2C8,
2C18, 1A2, y 3A4.

ELIMINACION

la semi-vida terminal de la warfarina después de una dosis única es de una

semana aproximadamente, si bien la semi-vida efectiva suele ser de una
media de 40 horas. Los estudios realizados con el fármaco marcado
radioactivamente han demostrado que el 92% de la radioactividad se
recupera en la orina, en su mayor parte en forma de metabolitos.

DOSIFICACIÓN El índice internacional normalizado (INR).

EFECTOS ADVERSOS

Las afecciones médicas que aumentan el riesgo de sangrado incluyen:

 Presión arterial sin controlar

 Antecedentes de accidente cerebrovascular
 Úlceras de estómago, gastritis o enfermedad péptica
 Problemas renales
 Cáncer
 Alcoholismo
 Enfermedad hepática
 Mayor riesgo de caídas

Interacciones
Entre los medicamentos comunes que pueden interactuar con la warfarina, se
incluyen los siguientes:

 Aspirina o productos que contienen aspirina

 Acetaminofén (Tylenol, etc.) o productos que contienen acetaminofén
 Antiácidos o laxantes
 Muchos antibióticos
 Antimicóticos, como el fluconazol (Diflucan)
 Medicamentos para el resfriado o la alergia
 Ibuprofeno (Advil, Motrin IB, etc.) o naproxeno sódico (Aleve, etc.)
 Medicamentos que tratan el ritmo cardíaco irregular, como la amiodarona
(Pacerona, Nexterona)
Entre los suplementos comunes que pueden interactuar con la warfarina, se
incluyen los siguientes:

 Dong quai
 Ajo
 Ginkgo biloba
 Ginseng
 Té verde
 Hierba de San Juan
 Vitamina E
Entre los alimentos y las bebidas comunes que pueden interactuar con la
warfarina, se incluyen los siguientes:

 Arándanos agrios o jugo de arándanos agrios

 Toronja
 Bebidas alcohólicas
 Ajo
 Regaliz negro

INDICACIONES
Excipientes: algunas presentaciones de warfarina comprimidos pueden
contener lactosa, por lo que estarían contraindicadas en pacientes con
problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia de
lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa.

SITUACIONES

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad; embarazo; falta de cooperación del enfermo; diátesis hemorrágicas
y/o discrasia hemática; lesiones orgánicas susceptibles de sangrar; intervenciones
quirúrgicas recientes o previstas en el SNC, operaciones oftalmológicas e
intervenciones traumatizantes que pongan al descubierto grandes superficies de
tejidos; úlcera gastroduodenal o hemorragias manifiestas en los tractos
gastrointestinal, urogenital o respiratorio, hemorragias cerebrovasculares, pericarditis,
derrames pericardíacos, endocarditis lenta; HTA grave, lesiones graves de los
parénquimas hepático y renal; actividad fibrinolítica aumentada (p. ej., después de
operaciones de pulmón, próstata, etc).
COMPLICACIONES

Complicaciones[editar]
Hemorragia[editar]
El tratamiento con warfarina reduce los niveles plasmáticos de factores de coagulación
claves en la hemostasis. Por eso, la sangre de los pacientes que toman warfarina no
puede coagular tanto como lo normal. La anticoagulación oral se asocia con un riesgo
elevado de hemorragia severa, que puede ocurrir externamente o en sitios internos como
el cráneo y el tubo digestivo. 14 Este riesgo aumenta con edad, la presencia de otras
enfermedades y el tratamiento simultáneo con aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, o
drogas antiplaquetarias.8 La terapia con warfarina debe ser reducida o suspendida hasta
que la pérdida de sangre se controle. En casos más serios se puede administrar la
vitamina K1, plasma fresco congelado, o soluciones de factores de coagulación para que la
sangre coagule.13
Necrosis cutánea inducida por warfarina [editar]
La necrosis cutánea inducida por warfarina (NCIW) es una complicación poco común pero
seria. Los síntomas empiezan de 3 a 6 días tras la administración inicial de warfarina. Los
primeros síntomas son generalmente cambios de sensación. 15 Luego, aparecen petequias,
ampollas hemorrágicas, y finalmente, lesiones necróticas. La patogenia de esta condición
aún no se conoce con certeza, pero se ha propuesto que la reducción en el nivel de
proteína C por la acción de la warfarina contribuye a su desarrollo. Los niveles de proteína
C caen rápidamente en la etapa temprana del tratamiento, antes de que el efecto
anticoagulante completo se logre. Por eso, la actividad coagulante de la sangre se
aumenta, produciendo oclusiones en los vasos sanguíneos de la piel que provoca
necrosis.16 La deficiencia genética de proteína C y otros estados hipercoagulantes
hereditarios incrementan la probabilidad de desarrollar NCIW. 16 Para prevenir esta
complicación, se recomienda que no se administren dosis de carga altas y que se
administre heparina hasta que la warfarina reduzca los niveles de los factores de
coagulación adecuadamente.16 Tratamientos para la necrosis ya severa incluyen la
suspensión de la warfarina, la administración de heparina, vitamina K, y plasma fresco
congelado, e intervenciones quirúrgicas.15
Interacciones dietéticas[editar]
La vitamina K inhibe la acción de la warfarina, así que los pacientes que consumen
alimentos ricos en vitamina K a menudo requieren dosis más altas del fármaco. 13 Se
sugiere que los pacientes deben mantener una dieta con un contenido estable de vitamina
K, para que sus niveles de anticoagulación no cambien radicalmente. 2 El alcohol también
afecta el metabolismo de la warfarina. 13
Interacciones con otros fármacos[editar]
Las interacciones medicamentosas de warfarina son complicadas y numerosas. Otros
fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de enzimas hepáticas, afectando el
metabolismo de la warfarina. Por ejemplo, fármacos como los barbitúricos,
la carbamazepina, y la rifampicina hacen la eliminación de la warfarina más rápida,
mientras la amiodarona, la cimetidina, y el metronidazol impiden su eliminación.9 También
otros medicamentos pueden interferir con el metabolismo de la vitamina K u ocupar sitios
en las proteínas plasmáticas que se unen a la warfarina, desplazando a esta y
aumentando súbitamente la concentración de warfarina en el plasma.

Tratamiento durante el embarazo[editar]

A diferencia de la heparina, la warfarina puede cruzar la placenta y entrar al torrente
sanguíneo del feto.8 Aumenta la tasa de aborto espontáneo en un 24% e interfiere con el
desarrollo normal del feto.17 La warfarina impide la formación de los huesos fetales y causa
malformaciones congénitas.8 Por estos riesgos, no se recomienda que se use la warfarina
en el primer trimestre, sino que se la sustituya por la heparina. 17 El tratamiento con
warfarina debe interrumpirse en las semanas anteriores al parto anticipado, porque sus
efectos anticoagulantes pueden causar hemorragia cerebral en el feto. A veces se
administra heparina durante todo el embarazo en vez de warfarina, aunque esta terapia
conlleva tasas más altas de trombosis, trombocitopenia, y osteoporosis.17 La warfarina no
se encuentra en la leche maternal.