Obesidad y Diabetes

Regulación del peso corporal

Moléculas que actúan a corto plazo:

-Grelina: Hormona secretada por el estómago cuando la nutrición es deficiente. “Hormona del hambre”
Actúa a nivel del hipotálamo que emite señales indicando un aumento del apetito y una disminución del gasto
energético.

-colecistoquinina y PYY: Secretado por el intestino cuando la nutrición es excesiva, se secreta junto a la insulina y
leptina. Actúan a nivel del hipotálamo que emite una respuesta de disminución del apeptito y aumento del gasto
energético.

Tejido adiposo como órgano endócrino secreta:

-Leptina: Hormona que regula el apetito y el metabolismo
-Adiponectina: Reduce la concentración sanguínea de ácidos grasos, favorece el control glucémico ya que hace más
sensible a la insulina al músculo y tejido adiposo. Inhibe posible respuestas inflamatorias

Leptina

Hormona pequeña que secretan el tejido adiposo. Los adipocitos cuando aumentan de tamaño, crece el tejido adiposo y
secreta leptina que actúa a nivel del hipotálamo.
El hipotálamo emite señales para que se disminuya el apetito y se aumente el gasto de energía y la liberación de calor a
través de la β-oxidación

La señalización por leptina evolucionó probablemente para ajustar la actividad y el

metabolismo durante períodos de ayuno prolongado, no como un medio para restringir
el aumento del peso corporal

Mecanismo de acción de la leptina

-El tejido adiposo secreta leptina cuando aumenta de tamaño
-La leptina viaja por sangre e interactúa con sus receptores en el hipotálamo a nivel del
núcleo arcuato.
-Actúa a través de receptores, esto conduce a la dimerización y el reclutamiento de
quinasas JAK que fosforilan al receptor y el receptor fosforilado recluta los factores de
transcripción STAT que los fosforila.
Los STAT fosforilados se dimerizan en el citosol, ingresan en el núcleo y se unen a
regiones específicas del ADN para regular la transcripción de genes (POMPC, péptido que
proteolisis forma peptidos más pequeños como la hormona estimuladora de melanocitos).
-En el hipotálamo se generan también señales neuronales por la vía simpática que lleva a la
activación de receptores β-adrenérgicos en el adipocito. Se activa PKA.
-PKA produce la movilización de ácidos grasos ya que fosforila a la perilipina y a la lipasa sensible a hormona. De manera
que hidroliza los TAG en ácidos grasos, los cuales pueden ingresar en la mitocondria para β-oxidarse.
-La PKA también puede ingresar al núcleo actuando como factores de transcripción regulando la transcripción de ciertos
genes, dentro de ellos está la termogenina la cual forma un canal en la membrana mitocondrial interna de manera que
actúa como un desacoplante.
En el hipotálamo hay dos tipos de neuronas que participan en la regulación del peso corporal:
-Neuronas anorexigénicas que son las que indican que hay que comer menos y metabolizar más
-Neuronas orexigénicas que indican que hay que comer más y metabolizar menos.

La grelina activa neurona orexigénicas en el hipotálamo, en el núcleo arcuato. Estas neuronas liberan neuropéptido Y
que activan hormanas que indican que hay que comer más y metabolizar menos.
Tejidos efectores: músculo, tejido adiposo e hígado.

La leptina estimula a neuronas anorexigénicas que mediante la secreción de la hormona estimuladora de melanocitos α
(α-MSH). Estimula una hormona que induce que se coma menos y se metabolice más.
La leptina junto a la insulina inhiben a las neuronas orexigénicas.

En músuclo e hígado el efecto de la leptina está mediada por AMPK (se activa cuando los niveles de AMP aumentan).
Esto lleva a una disminución de todos los procesos anabólicos y activación de los procesos catabólicos.

Adiponectina

Hormona que se secreta cuando el tejido adiposo se achica por ejemplo

luego de un ayuno prolongado.
El aumento de adiponectina produce la activación de AMPK.
La AMPK lleva a la inactivación de vías anabólicas y activación de
vías catabólicas.

-Activa la PFK2 que lleva a un aumento de la glucólisis en el músculo

cardíaco.
-Activación de GLUT4 y GLUT2, mayor captación de glucosa
-Inhibición de la AcetilCoA carboxilasa y de la ácido graso sintasa,
disminuyendo la síntesis de ácidos grasos
-Al inhibir la acetilCoA carboxilasa, disminuye el malonilCoA, por lo
cual la Carnitina aciltransferasa se encuentra activa por lo que se
activa la β-oxidación.
-Inhibición de la lipasa sensible hormona disminuyendo al lipólisis
-Disminución de la HMG-CoA sintasa, disminuyendo la síntesis de
colesterol e isoprenoides.
-Inhbición de la glicerolfosfatoaciltransferasa disminuyendo la
síntesis de TAG.
-Inhibición de la glucógeno sintasa, se inhibe la síntesis de glucógeno
-Inhibición de la quinasa mTOR y del factor de elongación 2
disminuyendo la síntesis de proteínas.

Efecto general:
-Incrementa la β.oxidación, la glucólisis y la
captación de glucosa por parte del corazón.

-Aumento de la β-oxidación y captación de

glucosa en el músculo

-En el cerebro induce respuestas de ingerir

alimentos y de control de la energía

-Inhibe la liberación de insulina

-Disminución de la sítesis de ácidos grasos y

colesterol en el hígado

-En el tejido adiposo se produce una

disminución de la síntesis de ácidos grasos y de
la lipólisis (Se inhibe para que no se produzca
un aumento de ácidos grasos en el tejido
adiposo y no produzca lipotoxicidad)
 OBESIDAD

Trastorno de los sistemas reguladores del peso corporal caracterizada por una acumulación del exceso de grasa
corporal.
El exceso de grasa corporal se mide por el IMC= peso (kg)/altura (m2)

IMC <25 normal

IMC 25 a 30 Sobrepeso
IMC >30 obesidad

Hay distintos factores que inducen la obesidad:

-Pueden ser genéticos debido a una mutación o alteración en las hormonas o receptor encargados de la regulación
del peso corporal.
-Contribuciones ambientales y de comportamiento:
-Disminución de actividad física
-Sedentarismo
-Conductas alimenticias (calidad y cantidad)

Cambios metabólicos observados en la obesidad:

-Dislipidemias: Aumento del colesterol, TAG en sangre. El aumento del colesterol es principalmente en LDL, el HDL
disminuye.
-Intolerancia a la glucosa
-Resistencia a la insulina

Resistencia a la insulina

-Disminución del número de receptores de insulina o su afinidad por la misma o reducción de la señal “río abajo” de la unión
de la insulina al receptor
-Señales provenientes del tejido adiposo

En personas con normopeso: TAG dieta = TAG catabolizados

En personas con sobrepeso: TAG dieta > TAG catabolizados.

El tejido adiposo aumenta de tamaño, llega hasta un cierto límite.
Se preforman nuevos adipocitos.
Se produce la MCP-1: proteína quimiotáctica de macrófagos.
Gran cantidad de macrófagos empiezan a infiltrar el tejido adiposo (inflamación crónica)
Los macrófagos liberan TNF-α que induce la exportación de ácidos grasos
Aumenta la salida de ácidos grasos que ingresan al músculo y como no llegan todos a β-oxidarse empieza a producirse la
acumulación de TAG ectópicas (dentro del músculo)
Esta acumulación de gotas de TAG interfiere con la exposición de los GLUT4 en la membrana con lo cual la glucosa no puede
ingresar al músculo generando la resistencia.

Los TAG activan quinasas inducidas por estrés que inhiben la traslocación
de los GLUT4.

Muchas veces no da abasto el páncreas secretando insulina y dentro de

las vesículas donde se secreta insulina junto con el péptido C.
Lleva a acumulación de proinsulina.

Diabetes mellitus

-Enfermedad metabólica en la que la glucosa es producida en exceso por

el hígado y es usada de manera deficiente por los demás órganos
-Diabetes mellitus dependiente de insulina o tipo I: generalmente por
destrucción autoinmune de células β pancreáticas. “Juvenil”
-Diabetes mellitus no insulino dependiente o tipo II: Generalmente
asociada a la obesidad. En adultos. Las células no responden bien a la
insulina.

Se caracteriza por un aumento de glucosa en sangre.

 Efectos de la hiperglucemia prolongada

60-90 mg/100ml es lo normal. por debajo o por encima produce trastornos

>126 mg/100ml en ayunas caracteriza a la diabetes, puede llevar a la

glicación de proteínas.

Las proteínas se glicosilan por un mecanismo no enzimático:

-Reacción de Maillard que es la interacción entre el aldheido de la glucosa y
los grupos amino de las proteínas.
Esto lleva a que la glicosilación de proteínas, afecte la activdad enzimática
y produzca estrés oxidativo.
Los productos tempranos de glicosilación producen daño oxidativo y
respuesta inflamatoria.
Si durante mucho tiempo se somete a las proteínas a altas concentraciones
de glucosa eso lleva a la formación de productos avanzados de glicosilación
(AGEs) que pueden producir entrecruzamientos y cambios importantes en
la estructura de las proteínas como el colágeno.

Aumento de AGEs:
-Neuropatías
-Retinopatías
-Disfunción renal
-Cataratas
-Enfermedad cardíaca coronaria

DMID o TIPO I

El páncreas no puede secretar insulina, no se produce la inhibición de la secreción de glucagón, entonces el páncreas
secreta glucagón de más aunque esté en hiperglucemia.

El glucagón produce gluconegénesis y glucogenolisis en el hígado, libera glucosa al torrente sanguíneo produciendo aún
mas glucosa de la que ya había.
La glucosa se acumula pero no puede ser tomada ni por el tejido muscular ni el adiposo porque no hay insulina para que
se produzca la expresión de los GLUT4.
Esto lleva a una hiperglucemia mayor.

El glucagón produce la movilización de ácidos grasos, entonces se produce un aumento de esta, los ácidos grasos
ingresan en el hígado y se produce la síntesis de cuerpos cetónicos. Entonces hay acumulación de ácidos grasos y cuerpos
cetónicos.

La protein lipasa está inactiva porque no hay insulina, entonces quilomicrones provenientes de la dieta y VLDL que
transportan ácidos grasos generados por el hígado no pueden metabolizarse entonces se produce un aumento de TAG en
sangre.

Tratamiento: insulina, dieta, ejercicio

 DMNID o Tipo II

Presentan resistencia a la insulina.

Inicialmente produce una huperinsulinemia, pero llega un momento de deterioro de tolerancia a la glucosa en donde el
páncreas se agota, disminuye la función de las células β del páncreas y se produce la diabetes tipo 2.

El páncreas puede inducir insulina, en el hígado produce el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno. El exceso
de glucosa lleva a la síntesis de TAG y son trasportados por la VLDL.
Al haber aumento de la glucosa en el torrente sanguíneo por la resistencia a nivel del músculo y tejido adiposo, lleva a la
acumulación de glucosa, hiperglucemia y a una acumulación de glicerol y quilomicrones en el torrente sanguíneo.

Tratamiento diabetes tipo II

Integración metabólica por PPARs

Son receptores intracelulares que interaccionan con ácidos grasos y derivados.

Dimerizan en citosol con el receptor para retinodies que al ingresar al núcleo regulan la expresión de genes, que regulan el
metabolismo de lípidos y glucidos en distintos tejidos.

PPAR-α: Inducen la β-oxidación en músculo y en hígado frente al ayuno

PPAR-γ: Inducen la sensibilidad del músculo a la insulina, aumentan la síntesis de ácidos grasos en hígado y tejido adiposo

PPAR-δ. Participan en la β-oxidación y termogénesis por parte del músuclo y en tejido adiposo.