4-LecturaModulo2 VIH

El PROCESO DE ADHERENCIA
Y LA ADQUISICIÓN DE
HABILIDADES EN LA
ATENCIÓN AL PACIENTE
CON DIAGNOSTICO DE VIH
MÓDULO 2
CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS DE LOS
ANTIRRETROVIRALES
El PROCESO DE ADHERENCIA Y LA ADQUISICIÓN DE HABILIDADES EN LA ATENCIÓNAL PACIENTE
CON DIAGNOSTICO DE VIH | CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIRRETROVIRALES
CONSIDERACIONES GENERALES
Al año 2018 se dispone de un cómodo nú- El desarme de un virus mortal

mero de fármacos antirretrovirales (ARVs)
con diferentes características farmacoló-
gicas (Farmacocinéticas y Farmacodina-
mias (Liberación, absorción, metabolismo,
excreción, interacciones medicamento-
sas, efectos adversos, entre otras), que
deben considerarse al prescribir estos fár-
macos, puesto que pueden incidir negati-
vamente en la eficacia antiviral, tolerancia
y/o aumentar la probabilidad de aparición
de efectos adversos. Consecuentemente,
la integración de estos conceptos farma-
cológicos en la práctica clínica es una de
las principales herramientas para los mé-
dicos y Farmacéuticos que prestan aten-
ción a pacientes infectados con VIH.
En el presente módulo se examinan las

características de los distintos grupos de
ARVs, la influencia de comorbilidades y Partiendo del conocimiento de la estruc-
otros factores que pueden afectar su efi- tura del virus y de su ciclo de vida, así
cacia y seguridad. Existen disponibles 6 fa- como de las interacciones que tiene con
milias o clases que pueden ser asociadas el huésped, se han generado los medica-
de acuerdo a su mecanismo de acción: mentos antirretrovirales disponibles; de
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esta forma, se desarrollaron inicialmen- nes oportunistas en personas con re-

te familias de fármacos, como los inhibi- cuentos de CD4 bajos. En este sentido, en
dores de la enzima transcriptasa inversa 1989 se autoriza el acceso temprano al
(análogos y no análogos) y los inhibido- aerosol de pentamidina para prevenir la
res de la proteasa. Posteriormente, con neumonía, y un año más tarde la agen-
los avances en el conocimiento, se han cia norteamericana aprueba fluconazol
encontrado nuevos blancos terapéuti- (Diflucan) para el tratamiento de dos
cos, y ahora se cuenta con fármacos en infecciones graves asociadas a sida: la
distintos niveles de investigación, que in- meningitis criptocócica y la candidiasis.
tervienen en etapas del ciclo de vida vi- Sin embargo, la progresión de la infec-
ral; entre éstos están los inhibidores de ción sigue sin poder controlarse, con lo
fusión de los receptores de la integración que aumentan las personas con sida.
y de la maduración.
Entre los años 1991 - 1994, nuevos anti-
La zidovudina o AZT (Retrovir) es el primer rretrovirales de la misma familia que AZT
ARV que recibe aprobación. El tratamiento (inhibidores de la transcriptasa inversa
consiste en dosis muy elevadas y su toxi- análogos de nucleósido, ITIN) reciben
cidad, especialmente la anemia, constitu- aprobación para su uso en monoterapia
ye un gran problema. Entre la comunidad o bien en combinación. Una de las pri-
de personas con VIH se extiende una co- meras biterapias es la compuesta por
rriente de escepticismo sobre su efectivi- AZT y ddC (zalcitabina, Hivid), otro fár-
dad, hasta el punto de que algunas per- maco con elevada toxicidad que tendría
sonas, a pesar de tener acceso, deciden una vida relativamente corta. Como re-
no tomar AZT. La extraordinaria presión de sultado de los cambios promovidos des-
los activistas estadounidenses logra con- de el activismo, en 1992 se ofrece acceso
vencer a la FDA para que cambie el pa- en EE UU a un antirretroviral en desarro-
radigma de desarrollo y aprobación de llo de forma paralela a la de los estudios
fármacos vigente durante muchos años. reguladores en curso. El fármaco es d4T
Así, en 1988 dicha agencia implemen- (estavudina, Zerit) y a esta modalidad de
ta nuevas regulaciones para acelerar la uso temprano, que sirve también para
aprobación de terapias prometedoras. recoger datos de forma simultánea en
Ese mismo año aprueba o autoriza la dis- los grandes estudios de fase III, se le lla-
tribución previa de fármacos para enfer- mará en adelante acceso expandido
medades oportunistas como trimetrexato experimental y, de forma parecida, se
(para el tratamiento de la neumonía por llevará a cabo con los siguientes antirre-
Pneumocistys carinii en personas que no trovirales en desarrollo. Este modelo de
toleran el tratamiento estándar), los inter- acceso permitió que muchas personas
ferones alfa Intron A y Roferon A (sarcoma pudieran tomar d4T dos años antes de
de Kaposi) y ganciclovir, Cytovene (retini- que su uso fuera aprobado.
tis por citomegalovirus).
Sin embargo, a pesar de la aparición
Se empieza, también entonces, a admi- de nuevos antirretrovirales, los primeros
nistrar profilaxis para prevenir infeccio- años noventa son muy duros. En España
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muchos hospitales se ven desbordados

por el aumento del número de personas
con sida que requieren atención hospi-
talaria. El tratamiento simultáneo de di-
versas infecciones oportunistas en per-
sonas inmunodeprimidas resulta muy
complejo. Una de ellas, la infección por
citomegalovirus (CMV), causa despren-
dimiento de retina y ceguera, entre otras
complicaciones graves. Algunas perso-
nas pierden visión en uno o ambos ojos.
En algunos casos, la ceguera es total. En
1991, la FDA aprueba foscarnet (Foscavir)
para el tratamiento del CMV, lo que con-
sigue retrasar la progresión en algunos
casos que previamente habían sido tra-
tados con ganciclovir sin éxito. No obs-
tante, la toxicidad es elevada, pudiendo
alterar gravemente la función renal. Su
administración intravenosa requiere in-
greso hospitalario e hidratación masiva.
sida se convierte, además de en estig-
Otro tipo de infecciones, esta vez bacte- ma social, en un importante reto médico.
rianas, afectan de forma muy agresiva Para ayudar a recuperar peso se comer-
a personas con sida. Se agrupan bajo cializan fármacos como dronabinol (Ma-
la denominación MAC (Micobacterium rinol) y acetato de megestrol (Megace).
Avium Complex), siglas que pasan a for-
mar parte del imaginario del sida mortal. Sin que los nuevos antirretrovirales con-
sigan controlar la carga viral y detener la
Dos nuevos antibióticos para prevenirlas progresión del VIH, distintas compañías
o tratarlas, rifabutina (Mycobutin) y cla- farmacéuticas se vuelcan en la investi-
ritromicina (Biaxin), reciben aprobación gación de nuevas dianas terapéuticas,
en EE UU en 1992 y 1993, respectivamente. como la proteasa o la integrasa, ade-
En 1994, la FDA autoriza el uso de cotri- más de la transcriptasa inversa.
moxazol (Septrin, Bactrim) para prevenir
la neumonía por Pneumocistys carinii. En Una tecnología experimental llamada
la segunda mitad de los años 90 muchas prueba de carga viral empieza a incor-
personas con VIH añaden esta profilaxis porarse como herramienta de investi-
a su tratamiento antirretroviral. gación a principios de los 90. Durante la
segunda mitad de la década, empezará
En un momento de máxima discrimina- a usarse en la práctica clínica. Sin estas
ción de las personas con VIH, la pérdida pruebas, puede que nunca se hubiera
de peso o caquexia que caracteriza el desarrollado la terapia antirretroviral.
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Los Inhibidores de Proteasa: observado con un cóctel de fármacos

que combinaba inhibidores de proteasas
Todos los fármacos inhibidores de pro- del VIH con antiguos fármacos antivirales
teasa en uso en la actualidad para com- del tipo del AZT, muchos de los cuales ha-
batir el VIH deben su existencia a un des- bían salido al mercado en 1991. Comunicó
cubrimiento realizado hace más de 120 que, aunque la terapia de combinación
años por el científico alemán Wilhelm no constituía una cura, no sólo incremen-
Kühne (1876). taba el número de células inmunológicas
en pacientes con SIDA, sino que también
En 1989, dos grupos de investigación in- reducía la cantidad de virus en la sangre
dependientes, Manuel Navia y sus co- a niveles indetectables.
legas en Merck y Alexander Wlodawer y
sus colegas en el centro de investigación En la actualidad, se han desarrollado
del cáncer de Frederick en Maryland, de- inhibidores de las proteasas del VIH, las
terminaron la estructura tridimensional ha aprobado la FDA y ya se incluyen en
de la proteasa del VIH. Observaron que los cócteles de fármacos contra el SIDA.
se trababa de una proteasa aspártica Saquinavir, Indinavir, Fosamprenavir, los
formada por dos cadenas de proteínas cuales por aspectos de efectos adversos
idénticas en lugar de una. Las dos cade- y farmacocinéticos ya no se usan. Lopi-
nas de proteínas estaban unidas como navir, ritonavir, atazanavir, darunavir, son
dos mitades de una nuez, con el sitio ac- los IP utilizados.
tivo de la proteasa en el centro de am-
bas cáscaras.
No tardaron en hacer público el desarro-

llo de potentes inhibidores de proteasas
basados en inhibidores de renina que
prometían ser fármacos satisfactorios. En
diciembre de 1995, la Food and Drug Ad-
ministration (FDA) de EE.UU. aprobó el pri-
mer inhibidor de proteasa, el saquinavir.
En la primavera de 1995 se aprobaron dos
inhibidores más, el ritonavir y el indinavir.
En julio de 1996, en la Conferencia Inter-

nacional sobre el SIDA de Vancouver,
Columbia Británica, algunos conferen-
ciantes hicieron un anuncio que llenó de
esperanza a la comunidad afectada por
el SIDA. David Ho, del Centro de investiga-
ción sobre el SIDA Aaron Diamond de Nue-
va York, por ejemplo, describió resultados
extraordinarios que él y su equipo habían
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Inhibidores de la Integrasa
Posteriormente, con los avances en el conocimiento, se han encontrado nuevos

blancos terapéuticos, y ahora se cuenta con fármacos en distintos niveles de in-
vestigación, que intervienen en etapas del ciclo de vida viral; entre éstos están los
inhibidores de fusión de los receptores de la integración y de la maduración
Posteriormente, se adelantaron investigaciones al respecto sin lograrse obtener re-

sultados biológicos significativos y, en 1999, se describió la estructura cristalina de
la integrasa junto con la de un inhibidor; en el 2000, se publicó en Science el primer
reporte de la inhibición exclusiva de uno de los pasos de la integración (transferen-
cia de la banda) utilizando compuestos dicetoácidos. En el 2004, el grupo de trabajo
de Hazuda identificó el compuesto L-870812 como un inhibidor selectivo y potente
de la replicación viral en macaco rhesus (Macaca mulatta), y demostró que había
disminución de la carga viral, aumento del conteo de células CD4 e inducción de
respuesta inmunitaria celular específica cuando se iniciaba el tratamiento tempra-
no en el curso de la infección.
6
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIRRETROVIRALES
De 27 antirretrovirales que desde 183 se (INTR) (abacavir, emtricitabina, lami-

han descubierto, en Colombia 20 de ellos vudina, zidovudina y tenofovir)
se usan.
2. inhibidores de la transcriptasa inver-
En la actualidad existen disponibles 6 fa- sa no análogos de nucleósidos (INN-
milias o clases que pueden ser agrupadas TR) (efavirenz, nevirapina, etravirina y
de acuerdo a su mecanismo de acción: rilpivirina)
1. inhibidores de la transcriptasa inversa 3. inhibidores de la proteasa (IP) (ataza-

análogos de nucleósidos/nucleótidos navir, darunavir, lopinavir, ritonavir)
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4. inhibidores de la entrada (enfuvirtide o T-20)
5. Antagonista de correceptores CCR5 (maraviroc)
6. inhibidores de la Integrasa (Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravair, Bictegravir)
Todos ellos se encuentran indicados en emplean combinaciones de tres fárma-

el tratamiento de la infección por el VIH-1, cos activos, de acuerdo a las caracterís-
en combinación con otros ARV. La ma- ticas individuales de cada paciente, del
yoría de ellos han demostrado ser tam- escenario clínico (naive, rescate, simplifi-
bién activos frente al VIH-2 (excepto los cación) y de la posibilidad de resistencia
inhibidores de la transcriptasa inversa frente a algunos fármacos. Sin embargo,
no análogos de nucleósidos, enfuvirtide actualmente se están estudiando com-
y maraviroc) y algunos son activos frente binaciones de dos fármacos e incluso
al virus de la hepatitis B (lamivudina, em- existen ya, datos de eficacia de la ad-
tricitabina y tenofovir). Habitualmente se ministración de un IP en monoterapia en
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determinadas circunstancias, o uso de IP + 1 INTR con resultados de eficacia similar

al uso de 3 drogas en pacientes naive.
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
Esta clase farmacológica es la más antigua y su uso asociado (con dos drogas)
constituye el backbone o esqueleto del tratamiento antirretroviral, también deno-
minado triterapia. El tratamiento antirretroviral está constituido por tres fármacos,
dos de los cuales corresponden a los INTR, siendo de elección la 3a droga entre las
familias de INNTR, IP, INSTI.
Grafica 1
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Los INTR son profármacos que poseen un sa potenciados con ritonavir. La combi-
mecanismo competitivo con los nucleó- nación de tenofovir con otros fármacos
sidos o nucleótidos fisiológicos, de los nefrotóxicos debe evitarse en lo posible.
que difieren únicamente en pequeños
cambios en la molécula de ribosa. Los Si bien los INTR poseen efectos adversos
INTR se incorporan a la cadena de DNA a corto plazo, hoy en día denominado
viral, interrumpiendo la elongación de la “tolerancia”, los efectos adversos más
misma y como consecuencia, inhiben característicos aparecen a largo plazo y
la replicación viral. De acuerdo a su es- se relacionan con su toxicidad mitocon-
tructura molecular se pueden dividir en drial. Los mecanismos de toxicidad mito-
análogos de bases púricas: Guanosina condrial y celular son complejos, desta-
(abacavir) y análogos de bases pirimi- cando entre otros el hecho de que estos
dínicas: Timidina (zidovudina y Citidina fármacos, además de inhibir la trans-
(emtricitabina, lamivudina). criptasa reversa del virus, pueden inhibir
la DNA polimerasa gamma mitocondrial.
Estos fármacos requieren tres fosforila- Aunque por su mecanismo de acción to-
ciones en el interior de la célula para ac- dos los análogos pueden producir toxi-
tivarse. En cambio, tenofovir es un análo- cidad mitocondrial, se produce con más
go de nucleótidos (análogo de adenina), frecuencia con los análogos de timidina,
por lo que requiere una fosforilación me- fármacos actualmente en desuso y por lo
nos para activarse. (GRAFICA 1) tanto, en la práctica clínica estos efectos
son infrecuentes o anecdóticos. Depen-
En el metabolismo de los INTR no intervie- diendo del fármaco las manifestaciones
ne el sistema enzimático del citocromo clínicas pueden ser muy variables: mio-
P450, por tal motivo son poco suscepti- patía, neuropatía, esteatosis hepática y
bles de generar interacciones metabóli- acidosis láctica, pancreatitis y lipoatro-
cas relevantes. fia periférica (posiblemente esto ocurra
todos los análogos, pero predominante-
ZDV y ABC se glucuronidan, por lo que mente con zidovudina). Actualmente se
otros fármacos que afecten la glucuro- encuentren vigentes 5 fármacos, que por
nidación pueden modificar sus concen- orden alfabético son: abacavir, emtrici-
traciones. Sin embargo, las interacciones tabina,lamivudina, tenofovir y zidovudina.
de los análogos de nucleósidos se deben
fundamentalmente a la potenciación de
su toxicidad, por ej. anemia con la aso- ZIDOVUDINA (AZT)
ciación de AZT a ribavirina, cotrimoxazol,
o ganciclovir, entre otros. Fue el primer fármaco disponible para el
tratamiento de la infección por el VIH. La
Lamivudina, emtricitabina, estavudina dosis recomendada en niños de 3 meses
y tenofovir se eliminan principalmente a 12 años es de 360 a 480mg/ml al día,
por vía renal. Se ha descrito aumento del divididos en 3 o 4 dosis (dosis máxima
riesgo de toxicidad renal al asociar teno- 200 mg/6 h). Se puede administrar con o
fovir a algunos inhibidores de la protea- sin alimentos.
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En 1994 se publicó el trabajo de Connors y colaboradores (1) donde se confirma la

reducción del riesgo de transmisión materno-infantil del VIH en 66% utilizando AZT
durante el embarazo, el trabajo de parto y en el recién nacido. A partir de esa pu-
blicación y de las recomendaciones de la CDC, se ha difundido el uso de esta qui-
mioprofilaxis, y los porcentajes de transmisión han descendido en todos los lugares
donde se aplica esta conducta.
FARMACOS
Propiedad
Zidovudina Abacavir Lamivudina Emtricitabina Tenofovir
300mg/ C 150mg /c12hr o No disponible en 3 0 0 m g /

Dosis normal 300mg/C 2hr
12hr 300mg/día Colombia c/24hr
93% comp 75%

BD 64 ± 10% 83% 80-85% 25% ayuna
s.o.
T ½ p (hr) 0.5 – 3 1,5 5-7 10 12-18
T ½ ii (hr) 3 20.6 16-19 39 10-50
Glucoronido
Metabolismo Glucoronido Renal
ALDH
UPP < 38% 49% app 15-36% <4% <7.2%
LCR 4 3 2 3 1
Actividad VIH-1,2 VIH- 1,2 - VHB
Fue el fármaco más utilizado en embara- nuye la excreción viral en el tracto genital
zadas después del primer trimestre. Atra- materno. En el niño, se alcanzan niveles
viesa rápidamente la barrera placentaria, altos intracelulares lo que explica, en gran
estableciéndose fácilmente niveles virales parte, la disminución de la transmisión
útiles en madre como en el feto, dismi- vertical y su alta actividad antiviral.
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Sus principales EA son la mielotoxicidad, bilidad a abacavir no debe reintroducir-

especialmente la anemia, reversible tras se jamás el fármaco por la posibilidad de
la retirada del fármaco y la pérdida de presentar una reacción severa, la cual
grasa subcutánea (lipoatrofia), muy di- suele manifestarse como un síndrome
fícilmente corregible. Menos frecuentes multiorgánico con una erupción cutá-
son otras manifestaciones de toxicidad nea eritematosa, asociada a síntomas
mitocondrial (miopatía, cardiopatía, en- más inespecíficos como fiebre, náuseas,
tre otras). Durante mucho tiempo se vómitos, malestar, diarrea, mialgias o ar-
utilizó ampliamente en la práctica clíni- tralgias. Por otro lado, algunos estudios
ca habitual, por su papel en situaciones han sugerido que abacavir incrementa
clínicas tales como la trombocitopenia el riesgo cardiovascular, pero dicha evi-
asociada al VIH, la profilaxis postexpo- dencia sigue aun siendo controversial
sición y la prevención de la transmisión
vertical. Actualmente su uso ha descen- El metabolismo del abacavir es hepáti-
dido en los países desarrollados por la co, mediante las enzimas alcohol des-
disponibilidad de ITIAN menos tóxicos y hidrogenasa y glucuroniltransferasa,
de múltiples fármacos de otras familias produciendo dos metabolitos mayores,
de ARV. especialmente el derivado 5’-ácido car-
boxílico y otros metabolitos. Parece que
en este proceso no intervienen directa-
ABACAVIR (ABC) mente las enzimas del citocromo P450.
Es un fármaco generalmente bien tolera-

do, los efectos adversos más frecuentes Emtricitabina (FTC)
son náuseas, dolor abdominal, diarrea,
malestar general y cefaleas, descritos Es análogo fluorado de citosina, con ac-
en alrededor del 7% de los pacientes que tividad frente al virus de la hepatitis B. Su
han participado en los estudios de de- biodisponibilidad varía de acuerdo a su
sarrollo clínico. Su reacción adversa más forma farmacéutica, siendo un 93% para
característica es la reacción de hipersen- su presentación en cápsulas y de un 75%
sibilidad que ocurre en el 3-5% de los pa- para la solución oral. Puede administrar-
cientes, existiendo una clara predisposi- se con o sin alimentos. Se elimina ma-
ción genética para la hipersensibilidad a yoritariamente por vía renal mediante
dicho fármaco asociada principalmen- filtración glomerular y secreción tubular
te al haplotipo HLA-B*5701, presentán- activa (86% inalterado) y se recomienda
dose en más de la mitad de pacientes ajustar la dosis en caso de insuficiencia
con este alelo y siendo absolutamente renal, por lo que no deben usarse cofor-
excepcional sin el mismo. Actualmente mulados en pacientes con un clearance
debe determinarse el HLA B*5701 a todos de creatinina menor de 50ml/min.
los pacientes antes de comenzar trata-
miento con abacavir. Si el resultado es Es un fármaco muy bien tolerado y no
positivo, no se debe utilizar ABC. En caso suele asociarse a efectos adversos se-
de sospecha de reacción de hipersensi- rios, en Colombia se encuentra asocia-
12
do a tenofovir: (emtricitabina 200mg/ del fármaco también disminuye. Por todo

tenofovir 245mg); (emtricitabina 20mg/ ello, se recomienda ajustar la dosis de 3TC
tenofovir 245mg/ efavirenz 600mg); a 150 mg/día cuando el aclaramiento de
(emtricitabina 20mg/ tenofovir 245mg/ creatinina es inferior a 50. En pacientes en
Rilpivirina 25 mg); (emtricitabina 20mg/ hemodiálisis, se admite una dosis de 25
tenofovir 245mg/cobicistat 100 mg/ Elvi- mg/día. No parece que la insuficiencia he-
tegravir 50 mg). pática altere la farmacocinética de 3TC, si
bien no se dispone de estudios en pacien-
tes con cirrosis hepática descompensada
Lamivudina (3TC)
La barrera genética del fármaco es muy
Es análogo de la citosina, con actividad baja y la mayoría de pacientes en los que
frente al virus de la hepatitis B, siendo se produce un fallo virológico con una
muy bien tolerado y difícilmente puede combinación que incluye lamivudina de-
atribuírsele efectos adversos graves. Sin sarrollan la mutación M184V/I que confie-
embargo, existen reportes en la actuali- re resistencia completa a la misma.
dad de reacciones de hipersensibilidad
En el estudio genotípico, las cepas de HIV
asociadas. No se modifica con los ali- con sensibilidad disminuida a 3TC mues-
mentos. Difunde escasamente a través tran una mutación – sustitución en el co-
de la barrera hematoencefálica y se eli- dón 184 de la transcriptasa inversa. La
mina principalmente por la orina (5-10% combinación de lamivudina y zidovudina
por metabolismo hepático). Lamivudina es sinérgica y, como se ha comentado
se elimina principalmente por vía renal antes, tiene la capacidad de revertir la re-
(70% inalterado) y su dosis debe ajustar- sistencia a zidovudina después de doce
se en pacientes con insuficiencia renal. A semanas de su instauración, retrasando
medida que el aclaramiento de creatini- además la aparición de mutaciones que
na disminuye, la aclaración plasmática confieran resistencia a zidovudina.
13
Tenofovir Desoxi Fumarato (TDF)
El tenofovir disoproxil fumarato es el primer antirretroviral de la familia de los in-

hibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótido (ITIAN). Tenofovir es
actualmente el INTR más ampliamente utilizado en la práctica clínica, junto con em-
tricitabina o lamivudina. Es un análogo acíclico de nucleótido, concretamente de la
adenosina 5’-monofosfato. In vivo, tenofovir disoproxil fumarato se hidroliza en teno-
fovir y experimenta una fosforilación dentro de las células a través de enzimas que
lo convierten en tenofovir difosfato. Este último inhibe la actividad de la transcriptasa
inversa del HIV por competición con su sustrato natural, la desoxiadenosina 5’-trifos-
fato. El tenofovir disoproxil fumarato es, en realidad, el profármaco del tenofovir. Co-
rresponde a la forma de presentación biodisponible que precisa de su metabolismo
dentro de las células hasta llegar a su forma activa, que es el tenofovir difosfonato;
este último se incorpora al ADN viral, provocando la terminación de la cadena e in-
hibiendo la replicación viral Posee actividad frente a VIH y VHB, siendo fármaco de
elección en pacientes co-infectados con VHB.
Se administra por vía oral como profár- por un sistema de transporte tubular ac-
maco en forma de “disoproxil fumarato tivo, y la dosis debe ajustarse en caso de
(DF)” y con alimentos para mejorar su insuficiencia renal. Los inhibidores de la
biodisponibilidad (biodisponibilidad de proteasa potenciados aumentan ligera-
25% en ayunas y 40% con alimentos). mente las concentraciones de tenofovir
Requiere ser bifosforilado dentro de la sin que sea preciso ajustar las dosis.
célula para ser una molécula activa. Su
vida media intracelular es mayor de 30 Excelente perfil metabólico y sin poten-
horas, lo cual permite su administración cial toxicidad mitocondrial. La toxicidad
en una sola toma diaria. La mayor par- renal es su efecto adverso más carac-
te del fármaco se excreta inalterado en terístico, potenciándose si se coadmi-
orina (70-80%), tanto por filtración como nistra con otros fármacos nefrotóxicos.
14
También se ha descrito con TDF una ma- señado para tener mayor estabilidad
yor pérdida de la densidad mineral ósea plamática que tenofovir disopropil fu-
tanto en columna como en cadera, aso- marato permitiendo el suministro del
ciado a mayor riesgo de fractura. metabolito activo, tenofovir difosfato, a
los hepatocitos de manera más eficien-
Parecen existir resistencias cruzadas en- te que el TDF, que debe dosificarse a
tre el tenofovir y ciertas mutaciones a la niveles relativamente altos para lograr
zidovudina, dependiendo en último tér- una concentración terapéutica en las
mino del número de ellas. Cuando se células hepáticas.
expresan tres o más mutaciones a la
zidovudina, incluyendo M41L o L210W, se TAF es un nuevo profármaco específico
detecta una sensibilidad disminuida al de tenofovir que ha demostrado una alta
tenofovir. Lo mismo sucede en ausencia eficacia antiviral similar a tenofovir diso-
de mutaciones a la zidovudina cuando proxil 245 mg a una décima parte de la
se expresan mutaciones como K65R o dosis. TAF también demostró mejoras en
L74V y, sin embargo, no hay resistencia los marcadores de laboratorio sustitutos
cruzada en el caso de expresar la mu- de la seguridad renal y ósea en compa-
tación M184V propia de lamivudina/aba- ración con TDF en ensayos clínicos.
cavir. Finalmente, las mutaciones aso-
ciadas a zidovudina D67N, K70R, T215Y/F En general, los pacientes que recibieron
o K219Q/E/N no influyen en la sensibilidad TAF experimentaron una disminución
del tenofovir. porcentual media significativamente
menor desde el inicio en la densidad mi-
Es un fármaco generalmente muy bien neral ósea de la cadera y la columna en
tolerado, con un excelente perfil me- la semana 48 en comparación con los
tabólico y sin potencial toxicidad mito- pacientes que recibieron TDF. Además, el
condrial. La toxicidad renal es su efecto cambio mediano global en la creatinina
adverso más característico, potencián- sérica desde el inicio hasta la semana
dose si se coadministra con otros fár- 48 favoreció el TAF. Las tasas de aban-
macos nefrotóxicos. También se ha donos debidos a eventos adversos y los
descrito con TDF una mayor pérdida de eventos adversos informados con más
la densidad mineral ósea tanto en co- frecuencia fueron similares en pacientes
lumna como en cadera, asociado a un que recibieron TAF o TDF.
mayor riesgo de fractura.
TAF es un sustrato de OATP1B1 y OA-
TP1B3, no es inhibidor del CYP1A2, CYP2B6,
Tenofovir alafenamida (TAF) CYP2C19 o CYP2D6. No es inhibidor ni in-
ductors de CYP3A4, no es inhibidor de la
Es un análogo de nuclèotido de ade- Uridina difosfato glucuroniltransferasa
nosina aprobado por FDA en 2015, es un UGT 1A1
profarmaco oral de tenofovir (TFV) di-
15
INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INNTR)
A diferencia de los INTR, estos se caracterizan por ser fármacos activos, actuar a
través de un mecanismo no competitivo y en términos moleculares, se unen direc-
tamente y de manera reversible al centro catalítico de la transcriptasa reversa o
en un sitio cercano al mismo, provocando cambios conformacionales en la enzima
que inhibe la DNA polimerasa, tanto la dependiente de DNA como RNA.
FARMACOS
Propiedad
Nevirapina Efavirenz Etravirina Rilpivirina
Dosis normal 200 mg/12h 600 mg/24 h 200 mg/12h 25 mg/24h
-- (+40% con ali-

BD 91-93% 17-22% (>50%) ----
mento)
T ½ p (hr) 25-30 (45DU) 40-55 (52-76 DU) 30-40 47,7
Heces
Hepático ppl% Hepático > heces
Metabolismo CYP3A4/3A4,
Inductor CYP26 > 3A4 ---
2C9, 2C19
UPP 60% 99.5 - 99.75 % 99.9% 99,7%
LCR 4 3 2 1
Actividad VIH – 1
Son fármacos activos específicos sobre el VIH-1, sin que ser activos frente a cepas
del VIH-1 del grupo O, ni frente al VIH-2, ni frente a retrovirus animales.
16
Poseen un metabolismo predominante-

mente hepático, en este intervienen di-
ferentes isoenzimas del citocromo P450,
especialmente de CIP3A4, y también por
glucuronoconjugación, se caracterizan
por ser potentes inductores de CIP3A4 y
de otras enzimas, pudiendo tener la ca-
pacidad de generar interacciones meta-
bólicas muy relevantes, que pueden llevar
a la pérdida de efectividad de otros tra-
tamientos. Sin embargo, en algunos ca-
sos pueden comportarse además como
inhibidores enzimáticos, dando lugar a
interacciones complejas, con el riesgo de
generar problemas de seguridad aso-
ciado a dichas interacciones. Debido a
su efecto inductor como se indicaba en
el párrafo anterior, los INNTR pueden dar
lugar a una reducción de la efectividad macos tales como, anticonvulsivante de
de muchos fármacos, tales como anti- primera generación como carbamaze-
conceptivos orales estatinas o antimicro- pina, fenitoína e incluso algunos pro-
bianos como claritromicina, itraconazol ductos naturales como el Hypericum (o
o ketoconazol. En el caso de efavirenz, la hierba de San Juan), pueden reducir la
competencia por la metabolización vía eficacia de este grupo de ARV.
CIP3A4 puede producir inhibición del me-
tabolismo y con ello, la aparición de efec- Las reacciones de hipersensibilidad, es-
tos adversos graves y/o potencialmen- pecialmente en forma de exantema cu-
te mortales con algunos fármacos tales táneo, son los efectos adversos más fre-
como: terfenadina, cisaprida, midazolam, cuentemente asociados a esta familia,
triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides especialmente con nevirapina y etraviri-
ergóticos, por lo que no deben emplearse na. La hepatotoxicidad también aparece
en combinación. con cierta frecuencia particularmente con
nevirapina, con efavirenz también existe
Efavirenz y etravirina también pueden riesgo de exantema durante las primeras
comportarse como inhibidores de las semanas de tratamiento. Las alteraciones
isoenzimas 2C9/19 y es por ello que po- del sistema nervioso central (sueños vívi-
drían aumentar el efecto de los fárma- dos, mareos, insomnio, depresión) son ca-
cos que se eliminan por estas vías como racterísticas propias de efavirenz.
el voriconazol y acenocumarol.
Actualmente se encuentran disponibles
Por otro lado, no solo los INNTR son ca- un total de 4 INNTR: dos de primera gene-
paces de modificar la respuesta de otros ración (efavirenz y nevirapina) y dos de se-
fármacos sino también vice-versa; fár- gunda generación (etravirina y rilpivirina).
17
EFAVIRENZ (EFV)
El efavirenz actúa a través de la inhibi-

ción no competitiva de la transcriptasa
inversa del HIV-1, sin ejercer ningún efec-
to sobre la transcriptasa del HIV-2 o las
polimerasas alfa, beta o delta de la célu-

las humanas. La Cmáx. de efavirenz os-
cila entre con un t máx. entre 3 y 5 horas
después de la dosis (considerando lle-
gando a la fase de equilibrio de la con-
centración plasmática alrededor del día
6-10. Se puede administrar con o sin ali-
mentos, pero es importante destacar que
la comida rica en grasas puede aumen-
tar la biodisponibilidad del fármaco, que
en estas condiciones llega a ser del 50%.
Su vida media, que llega hasta las 50 ho-
ras de media, es la base de que pueda
administrarse una vez al día. Aunque el
efavirenz se une en una alta proporción
(cercana al 100%) a las proteínas plas-
máticas, sobre todo a la albúmina, a pe-
sar de esto conserva suficiente difusión
en el LCR. En los pacientes que toman
una dosis de 200 mg-600 mg una vez al
día, la concentración en LCR oscila entre
el 0,26% y 1,19% de la concentración plas-
mática después de un mes del inicio del
tratamiento. Efavirenz atraviesa la barre-
ra placentaria, y las concentraciones en
sangre del cordón y en sangre fetal son
similares a la plasmática materna.
Persiste la preocupación acerca de la

toxicidad por uso de EFV durante el em-
barazo, en particular en los 28 primeros
días. Esta preocupación procede de los
datos preclínicos obtenidos en los es-
tudios sobre los efectos teratógenos en
animales. No obstante, los datos sobre el
riesgo de que el EFV cause defectos del
18
tubo neural en los seres humanos son mulados del Registro de Antirretrovirales
muy escasos y la experiencia publicada en el Embarazo con sede en los Estados
recientemente es tranquilizadora. En tér- Unidos (que incluye notificaciones de to-
minos generales, los defectos congéni- dos los países) son actualmente suficien-
tos del tubo neural son relativamente ra- tes para detectar un aumento de riesgo
ros en los humanos, con una incidencia de casi el doble de desarrollar defectos
de 0,1% en población general. congénitos; no se ha detectado un au-
mento del riesgo a este nivel por el uso
En el 2005, el EFV fue clasificado por la de EFV, lo que proporciona mayor tran-
Agencia de Alimentos y Medicamentos quilidad. De hecho, el porcentaje total de
estadounidense (Food and Drug Ad- defectos congénitos notificados en rela-
ministration, FDA) en la categoría D de ción con el EFV es similar al notificado por
medicamentos de riesgo en el emba- causa de otros antirretrovirales amplia-
razo, por esta razón no se recomenda- mente utilizados, tales como el abacavir,
ba su uso durante el primer trimestre. el lopinavir/ritonavir, la NVP, la estavudina
La recomendación de no usar EFV en el y el TDF y concuerda con los porcentajes
embarazo se basa en gran parte en los notificados en los registros de defectos
defectos del tubo neural descritos en los congénitos de la población genera
primeros estudios realizados con anima-
les y en informes retrospectivos de casos Efavirenz se metaboliza a través del cito-
en humanos. cromo P450 (CYP 3A4 y 2B6), formándose
8-hidroxiefavirenz, que posteriormente
En el momento en que se formularon las se glucuroniza, siendo estos metabolitos
directrices de la OMS de 2010 sobre el uso inactivos. Respecto a su eliminación, un
de ARV en la PTMI, los escasos datos dis- 15%-30% se elimina a través de la orina y
ponibles sirvieron únicamente para des- casi en forma de metabolito; sin embar-
cartar un aumento superior a diez veces go, parece ser que la mayor parte (16%-
de del riesgo de aparición de defectos del 61%) lo hace a través de las heces en for-
tubo neural. Los datos de vigilancia acu- ma de fármaco no metabolizado.
19
No existen datos adecuados sobre la ad- Los cambios que se producen en esta
ministración de efavirenz en los pacien- estructura al unirse la nevirapina son su-
tes con insuficiencia hepática, pero en ficientes para inhibir la enzima a través
cualquier caso debe utilizarse con pre- del enlentecimiento de la actividad de
caución, monitorizándose adecuada- esta enzima. Por tanto, se diferencia del
mente las transaminasas. Menos del 1% mecanismo de los análogos de nucleó-
del fármaco no metabolizado se elimi- sido que actúan bloqueando la adicción
na por la orina, con lo que la insuficien- de nucleótidos naturales y finalizando la
cia renal no debería requerir ajustes de elongación de la cadena. Nevirapina no
dosis. Sin embargo, los datos obtenidos parece ejercer actividad sobre la ADN
de un paciente con insuficiencia renal polimerasa de las células humanas, lo
grave mostraron una disminución del cual se traduce en un bajo perfil de to-
aclaramiento plasmático de efavirenz, xicidad a largo plazo. Tampoco afecta
por lo que es recomendable monitori- de forma importante a la transcriptasa
zar las concentraciones en estos casos. inversa del HIV-2, lo cual puede ser un in-
El mecanismo de resistencia se pone de conveniente para tratar dicho virus.
manifiesto por la aparición de mutacio-
nes a nivel de la transcriptasa inversa La biodisponibilidad es muy buena, lle-
que incluye los aminoácidos en posición gando al 90% tras la dosis oral. Presenta
98-108 y 179-190, aunque también se han una elevada vida media que puede lle-
descrito en la posición 225. Efavirenz ha gar a las 30 horas (oscila entre 12 y 24
demostrado actividad sinérgica contra horas), lo que permite su administración
el HIV al asociarse a zidovudina. cada 12 horas independientemente de la
toma concomitante o no de alimentos.
La Cmáx. se alcanza alrededor de dos
NEVIRAPINA (NVP) horas después de la toma del fármaco,
y aproximadamente dos semanas des-
La NVP Proviene de sucesivas modifica- pués de la dosificación en dosis múlti-
ciones de la dipiridodiazepinona hasta ples se alcanza una concentración plas-
llegar al compuesto 11-ciclopropil-5’, 11-di- mática en estado de equilibrio. La Cmin.
hidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e] fue de 4,5 -1,9 _g/ml al utilizarse la pauta
[1,4]diazepin-6-ona. Actúa inhibiendo de de 400 mg/día, muy superior a la IC50 de
forma no competitiva la transcriptasa la mayoría de las cepas de los aislados
inversa. A diferencia de los análogos de clínicos (0,0026 mg/l-0,026 mg/l).
nucleósido, no precisa de ninguna modi-
ficación por parte de enzimas celulares Presenta una baja unión a proteínas
y, por consiguiente, se trata de un princi- plasmáticas que no supera el 50%-60%,
pio activo de forma primaria. Se une a la con lo que existe una buena distribu-
transcriptasa inversa en el aminoácido ción a los tejidos y, lo que es más impor-
181 y 188, donde existe una hendidura en tante, una buena penetración en el LCR
la morfología de la transcriptasa. que se sitúa en alrededor del 45% de las
20
concentraciones plasmáticas; asimis- virales, está indicado en el tratamiento de

mo, es buena la penetración placentaria. la infección por el virus de la inmunode-
La Cmin. llega a estar más de 55 veces ficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en pa-
por encima de la IC95 en las cepas sal- cientes adultos previamente tratados con
vajes del HIV, si bien esta situación cam- antirretrovirales y en pacientes pediátri-
bia cuando la cepa tiene mutaciones de cos previamente tratados con antirretro-
resistencia, donde la IC95 puede incluso virales a partir de los 6 años de edad.
llegar a igualar a la Cmin. Cuando se se-
lecciona la mutación Y181C, la pérdida de ETR es un ITINAN del virus de la inmuno-
sensibilidad es sumamente significativa, deficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Se une
mientras que si seleccionan otras como directamente a la transcriptasa inversa
la K103N o Y188C, que también son fre- (TI) y bloquea las actividades de la po-
cuentes, la Cmin. Suele seguir siendo su- limerasa del ADN dependiente del ARN y
perior a la IC95. del ADN mediante el bloqueo de la región
catalítica de la enzima.
El metabolismo de la nevirapina se produ-
ce especialmente a través de las isoenzi- No se recomienda ajustar la dosis en pa-
mas del citocromo P430 3A4 y P2B6, que cientes con insuficiencia hepática leve o
dan lugar a metabolitos hidroxilados que moderada; se debe utilizar con precau-
finalmente se glucuronizan. La elimina- ción en pacientes con insuficiencia he-
ción se realiza fundamentalmente por pática moderada. No se ha estudiado la
vía renal, si bien hasta un 10% se elimi- farmacocinética de ETR en pacientes con
na a través de las heces. Respecto a la insuficiencia hepática grave. En insuficien-
dosificación, en adultos se recomienda cia renal, no es preciso ajustar las dosis en
la administración de 200 mg/día duran- los pacientes con insuficiencia renal.
te dos semanas, seguido de la adminis-
tración de 400 mg/día repartidos en dos
dosis (esta recomendación inicial debe
seguirse de forma estricta para prevenir
la aparición de erupción cutánea). En ni-
ños de edades comprendidas entre los 2
meses y 8 años, la dosis inicial debe ser
de 4 mg/kg/día en dosis única, pasan-
do luego a la administración de 7 mg/
kg/día en dos dosis, sin pasar en ningún
caso de 400
ETRAVIRINA (ETR)
INTELENCE, administrado conjuntamente

con un inhibidor de la proteasa potencia-
do y con otros medicamentos antirretro-
21
La eficacia de ETR en relación con la resis- gico de una pauta que lleve etravirina no
tencia de inhibidores de la transcriptasa se recomienda tratar a los pacientes con
inversa no análogos de los nucleósidos efavirenz y/o nevirapina.
(ITINAN) a nivel basal, ha sido analiza-
da principalmente con ETR administrada
en combinación con darunavir/ritonavir RILPIVIRINA (RPV)
(DUET-1 y DUET-2). Los inhibidores de la pro-
teasa potenciados, como darunavir/rito- Rilpivirina es un ITINAN diarilpirimidíni-
navir, muestran una barrera más alta a la co del VIH-1. La actividad de rilpivirina se
resistencia, comparada a otras clases de basa en una inhibición no competitiva
antirretrovirales. Los límites de detección de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1.
para reducir la eficacia con ETR, se aplican Rilpivirina no inhibe las polimerasas α, β y
cuando se administra ETR en combinación γ del ADN celular humano.
con un inhibidor de la proteasa potencia-
do. Este límite de detección podría ser in- No es necesario ajustar la dosis de RPV
ferior en el tratamiento antirretroviral en en pacientes con insuficiencia renal leve
combinación, no incluyendo un inhibidor o moderada. RPV se debe utilizar con
de la proteasa potenciado. precaución en los pacientes con insufi-
ciencia renal grave o nefropatía terminal.
En los ensayos de fase III DUET-1 y DUET- La combinación de RPV con un inhibidor
2, las mutaciones más frecuentes en los potente del CYP3A (por ejemplo, un inhi-
pacientes con fracaso virológico ante la bidor de la proteasa del VIH potenciado
pauta con ETR fueron V108I, V179F, V179I, con ritonavir) únicamente se debe utili-
Y181C y Y181I, que por lo general aparecie- zar en pacientes con insuficiencia renal
ron en un contexto de muchas otras mu- grave o nefropatía terminal si el benefi-
taciones asociadas a resistencia (RAM) cio supera el riesgo.
a los ITINAN. En todos los demás ensayos
con ETR en pacientes infectados por el La información sobre el uso de RPV en pa-
VIH-1, las siguientes mutaciones fueron cientes con insuficiencia hepática leve o
las más frecuentes: L100I, E138G, V179F, moderada (clases A o B de Child-Pugh)
V179I, Y181C y H221Y. Tras el fracaso viroló- es limitada. No es necesario ajustar la do-
22
sis de RPV en pacientes con insuficiencia

hepática leve o moderada. RPV se debe
utilizar con precaución en pacientes con
insuficiencia hepática moderada. No se
ha estudiado RPV en pacientes con in-
suficiencia hepática grave (clase C de
Child-Pugh).
Se presenta en una co-formulación con

TDF/FTC para administrarse una vez por
día. Los estudios comparativos con EFV
mostraron menor eficacia en pacientes
con CV >100.000 cps/ml, por lo cual su uso
se restringe a la población de pacientes
con valores de HIV-RNA bajos.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Son drogas activas que no requieren nin-

guna transformación intracelular para su
actuar. Inhiben la enzima encargada de la
maduración de las proteínas virales e inhi-
ben de forma potente la replicación viral.
La inhibición de la proteasa no impide que
se sinteticen los grandes polipéptidos vira-
les codificados por gag y gag-pol, pero al
no fragmentarse no son funcionales y no
se producen virus con capacidad infec-
tiva. Los IP tienen una estructura química
parecida a los péptidos virales sustrato
de la proteasa, con una elevada afinidad
para el dominio activo de la misma, inhi-
biendo su actividad catalítica.
Los primeros IP tenían grandes inconve-

nientes debido a sus reacciones adver-
sas, por lograr concentraciones plas-
máticas en el límite inferior del rango
terapéutico y por una compleja posolo-
gía que limitaban enormemente su efi-
cacia terapéutica. Con el descubrimien-
23
to del uso del ritonavir a dosis bajas como potenciador (booster) de los otros IP, se
logró aumentar sus concentraciones plasmáticas por su efecto inhibitorio sobre el
citocromo P450, cambiando de forma radical la eficacia de esta familia.
FARMACOS
Propiedad
Lopinavirr Atazanavir Darunavir
300/100 mg/24h 800/100 mg/24 h

Dosis normal 400/100 mg c/12h
200/100mg/12h 600/100 mg/12h
BD ----- 68% 37%; 82 DM
T ½ p (hr) 5-6 12 (ATV/r); 6,5 (400) 15 (DRV/r)
Metabolismo Hepático
>Inhibidor > Induc-

Inhibidor 3A4; UDP-
Compartimento tor 3A4 ; 2D6/ 3A4, Inhibidor 3A4
GT 1A1
2C9, 2C19
UPP 98-99% 86% 95%
LCR 3 2 3
Actividad VIH-1,2 VIH-1 VIH-1,2
24
Todos los IP se metabolizan por vía hepá- en el caso particular de dicho fármaco.
tica (isoenzimas del citocromo P450). Las Su uso además está contraindicado con
principales interacciones medicamen- formas farmacéuticas de administración
tosas relacionadas con los IP ocurren no-oral como algunos inhalados como
como, en gran medida, como resultado fluticasona, budesonida (síndrome de
de la inducción o inhibición del CIP3A4, Cushing) o salmeterol (prolongacióndel
intervalo QT).
Por ello, ninguno de ellos necesita ajuste
de dosis en pacientes con insuficiencia Por otro lado, ritonavir también tiene un
renal crónica, por lo que no hay reco- efecto inductor de varias isoenzimas del
mendaciones específicas en ese sentido. citocromo P450 como el CYP1A2 o 2C9/19,
En la mayor parte de los casos se utilizanasí como de la glucuronidación. Por este
siempre potenciados con ritonavir, com- motivo puede reducir la eficacia de algu-
portándose como potentes inhibidores nos fármacos que se eliminan por estas
de CIP3A4 y de otras isoenzimas y proteí- vías como el voriconazol y acenocuma-
nas transportadoras. rol. Al igual que nos INNTR, varios son los
fármacos que pueden afectar la efecti-
Debido a su efecto inhibitorio se pro- vidad de estos ARV; por ejemplo, en pa-
ducen interacciones farmacocinéticas cientes bajo tratamiento antituberculoso
relevantes con fármacos tales como con rifampicina/ rifabutina, no deben uti-
inmunodepresores (ciclosporina, tacroli- lizarse IP por la disminución de sus niveles
mus, sirolimus), estatinas o antagonistas plasmáticos y mayor riesgo de falla viro-
del calcio, entre otros. Por este motivo, lógica. Esta disminución se observa tam-
no se recomienda asociar IP boosteados bién con el uso de la hierba de San Juan
por el riesgo de toxicidad cuando se ad- por el mismo motivo. Una interacción re-
ministran con otras drogas que compar- levante en pacientes hospitalizados son
ten la misma ruta metabólica vía CIP450: las reacciones de tipo Antabus® cuando
amiodarona, analgésicos opiáceos se asocian a disulfiram, metronidazol o
(dextropropoxifeno, meperidina), ben- sulfonilureas a formulaciones líquidas de
zodiacepinas (diazepam, flurazepam, estos ARVs por su elevado contenido de
midazolam [por vía oral], triazolam). etanol (RTV con 43% v/v y LPV/r con 42%
clozapina, colchicina (en caso de insu- p/p). A diferencia de la solución oral, ni
ficiencia renal o hepática), derivados de las cápsulas ni los comprimidos de Kale-
la ergotamina, drogas de abuso (éxtasis, tra® (LPV/r) contienen etanol.
metanfetamina), estatinas (lovastatina,
simvastatina y atorvastatina en dosis Una característica importante de los IP
mayores a 20mg/dia),inhibidores de la potenciados es su elevada barrera ge-
5-fosfodiesteresas como sildenafil (pue- nética para el desarrollo de resistencias,
den emplearse dosis reducidas para la debiendo acumularse múltiples muta-
disfunción eréctil, pero su uso está con- ciones para que el virus sea resistente.
traindicado en la hipertensión pulmonar, Cuando ya existen mutaciones de resis-
BD: Biodisponibilidad, T½p: Vida media plasmática, UPP: Unión a proteínas plasmáticas, LCR: Penetración a líquido céfalo ra-
quídeo, DU: Dosis única, Ref: Tabla confeccionada con datos extraídos de Micromedex® Healthcare Series y Lexi-comp® (76).
25
tencia en la proteasa la barrera genética racciones metabólicas relevantes. No se

se reduce y los fallos virológicos pueden requiere ajuste de dosis en insuficiencia
aparecer. En esta situación se ha obser- hepática ni renal.
vado que los IP de última generación,
especialmente DRV, ofrecen una barrera
genética más elevada que los otros IP.
ANTAGONISTAS DE LOS CORRECEPTO-
RES CCR5
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN Solo disponemos de un inhibidor de los

correceptores CCR5: maraviroc. MVC
En esta familia existe solo un representan- está indicado en el tratamiento de la in-
te: enfuvirtide (T-20), el cual es capaz de fección por el VIH-1 con tropismo CCR5
inhibir la fusión de la cubierta viral del VIH detectable mediante test tropismo va-
con la membrana celular, impidiendo el lidado y en combinación con otros fár-
ingreso del contenido viral en los linfoci- macos ARV. Actúa bloqueando la entra-
tos. Su actividad frente al VIH es indepen- da del VIH a las células humanas. No es
diente de correceptor utilizado (CCR5 y/o eficaz frente a virus con tropismo dual,
X4) y su perfil de resistencias es comple- mixto o X4.
tamente diferente al de los otros ARV. Su
uso en la actualidad está reservado para MVC se comercializa como Celsentri® en
pacientes con virus multirresistentes. La comprimidos de 150 y 300mg. La dosis in-
barrera genética de T-20 es baja y si no dicada en el adulto es de 150mg, 300mg
se acompaña de otros fármacos activos o 600mg dos veces al día, dependiendo
rápidamente aparecen mutaciones de de las interacciones con la terapia anti-
resistencia, perdiendo su eficacia. rretroviral y con otros medicamentos.
T-20 se comercializa como Fuzeon® en MVC es sustrato de CYP3A4, pero no es

jeringas de 90mg y debe administrarse inhibidor ni inductor del mismo. Los inhi-
por vía subcutánea. La dosificación en bidores e inductores de CYP3A4 alteran
adultos es de 90mg cada 12hr y el pa- profundamente los parámetros farma-
ciente debe recibir una capacitación cocinéticos de MVC, recomendándose
para su autoadministración. Su efecto cambios en su dosis, sin que MVC modi-
adverso más característico es la apari- fique significativamente las concentra-
ción de máculas dolorosas, por lo cual ciones de otros fármacos.
se debe rotar el sitio de inyección. La
biodisponibilidad tras su administración En general se ajustarán las dosis como
subcutánea es del 80%. Se elimina me- sigue: 150mg/12h cuando se administra
diante catabolismo de sus aminoácidos con inhibidores del CYP3A4 como por
constituyentes y no es sustrato ni influye ejemplo IP/r (con excepción de TPV/r y
en la actividad de ninguno de los siste- FPV/r); 600mg BID cuando se adminis-
mas metabólicos de los otros ARV, por lo tra con fármacos inductores como EFV
que no es susceptible de presentar inte- o rifampicina (con excepción de NVP),
26
en ausencia de inhibidores potentes, en proceso de integración. El sitio activo de

cuya presencia predomina el efecto in- la integrasa se une al ADN de la célula del
hibidor y se administrarán 150mg BID; huésped e incluye 2 cationes de metal
300mg BID con otros fármacos (inclu- divalentes, que sirven como objetivos de
yendo TPV/r, FPV/r y NVP). MVC requiere quelación para los INI. Como resultado,
ajuste de dosis en insuficiencia renal en cuando está presente el INI, el sitio activo
caso de asociarse a inhibidores poten- de la enzima es ocupado y el proceso de
tes del CYP3A4 y se han descrito aumen- integración se detiene.
tos de sus concentraciones plasmáticas
en pacientes con insuficiencia hepática, Tal como es el caso de los INNTR, tene-
aunque se desconoce la posible impor- mos fármacos de primera generación
tancia clínica que ello pueda suponer. (Raltegravir y Elvitegravir) y de segunda
generación (dolutegravir). DTG presen-
El perfil de resistencias de MVC es com- ta algunas diferencias con los otros 2 INI
pletamente diferente al de los otros ARV. aprobados, que le confieren una mayor
Hasta el momento se han descrito dos barrera genética. Actualmente hay un
mecanismos principales de resistencia. El nuevo fármaco en estudio Cabotegravir
primero y más frecuente es la emergen- (CBT).
cia de virus con tropismo X4 preexisten-
tes como población minoritaria al inicio
del tratamiento. El segundo mecanismo Raltegravir (RAL)
resulta de la selección de mutaciones en
diferentes regiones de la envoltura (gp Presenta una baja barrera genética con
120) que impiden la interacción entre el alta resistencia cruzada con otros INI. La
virus y el receptor CCR5. Resistencia se presenta por mutacio-
nes N155H/S,Q148H/K/R y por la Y143R/H/
C,E92Q la L74M,E138A/K y G140S, no es
sustrato ni influye en la actividad del ci-
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INI) tocromo P450. Se metaboliza por glucu-
ronidación (UGT1A1), sin inhibir ni inducir
Los inhibidores de la integrasa constitu- esta enzima. Los inhibidores e inducto-
yen la familia de medicamentos antirre- res de UGT1A1 modifican los parámetros
trovirales más recientemente aprobada farmacocinéticos de RAL, pero en la ma-
para uso clínico con atributos importan- yoría de los casos no se recomiendan
tes que los hacen una herramienta que cambios en su dosificación por el amplio
se debe tener en cuenta en esquemas margen terapéutico de este fármaco
de inicio en condiciones especiales, es- (47). El año 2015 se aprobó tanto por par-
quemas de rescate, terapia de cambio. te de la FDA como de la EMA Dutrebis®,
que es una coformulación a dosis fijas de
Los inhibidores de la integrasa actúan en RAL 300mg más 3TC 150mg para su uso
un paso replicativo del VIH diferente del en combinación siempre con otros anti-
resto de las familias de ARV, bloquean- rretrovirales. No se trata de una biterapia.
do el paso de transferencia de hebra del Uno de los beneficios que aportaría este
27
combo es una nueva formulación de RAL primera línea, dado su administración

que permite dosis más bajas. en una toma diaria, bajo perfil de toxici-
dad e interacciones, además de contar
con una barrera genética alta. La do-
Elvitegravir (EVG) sis recomendada de dolutegravir es de
50mg (un comprimido) por vía oral una
se metaboliza principalmente a través vez al día para pacientes sin resistencia
del CYP3A4. Está contraindicada la ad- documentada. Si esta resistencia está
ministración concomitante de EVG con documentada, la dosis debe aumentar
inductores potentes del CYP3A4, tales a 50mg dos veces al día. Puede tomar-
como la Hierba de San Juan y fármacos se con o sin alimentos, aunque en pa-
como: rifampicina, carbamazepina, fe- cientes con resistencia a inhibidores de
nobarbital y fenitoína). Su biodisponibili- la integrasa (sobre todo para mutación
dad varía según la alimentación, siendo Q148) se recomienda administrarlo con
recomendado su ingesta con una comi- alimentos. Es metabolizado por UGT1A1
da de alto contenido graso (en al menos y en menor grado por CYP3A4, sin que
500Kcal, 50% de grasa). En general es un sea inductor ni inhibidor de los sistemas
fármaco bien tolerado, presentando re- metabólicos habituales. Su potencial de
acciones adversas fundamentalmente interacciones es muy escaso y puede
de tipo gastrointestinal como náuseas administrarse a las dosis habituales con
o diarrea. Las diarreas de hecho son el la mayoría de fármacos. La difusión de
efecto secundario que aparece con ma- DTG al líquido cefalorraquídeo es buena
yor frecuencia, con un porcentaje del y alcanza concentraciones eficaces en
25%. Otros efectos secundarios que apa- tracto genital femenino y masculino. En
recen con alguna frecuencia con cefa- cuanto a sus concentraciones en LCR, se
lea y reacciones cutáneas. También ha- ha postulado que DTG podría alcanzar
bría que destacar los aumentos de los concentraciones en el sistema nervioso
niveles de creatinina sérica, aunque es central capaces de inhibir la reproduc-
un efecto imputable al potenciador co- ción del VIH. Este hecho resulta muy con-
bicistat. EVG es un nuevo inhibidor de la veniente, ya que podría significar que el
integrasa cuya principal ventaja fren- fármaco sería capaz de reducir el tama-
te a RAL radica en su potencial para ser ño de los reservorios y minimizar la repli-
coformulado en una sola pastilla. Las li- cación residual del virus que se produce
mitaciones incluyen requisitos de ajuste incluso durante un tratamiento antirre-
de dosis, bastantes interacciones y una troviral eficaz.
barrera genética a la resistencia relati-
vamente baja. No es preciso ajustar la dosis de DTG ni
en pacientes con insuficiencia renal ni
con insuficiencia hepática leve o mode-
Dolutegravir (DTG) rada. Los únicos fármacos con los que se
recomienda aumentar la dosis de do-
Es actualmente el tercer fármaco reco- lutegravir (50mg/12h) son efavirenz, ne-
mendado a nivel internacional como de virapina, fosamprenavir/r, rifampicina,
28
carbamazepina, fenitoína y fenobarbital.

No se recomienda coadministrar dolute-
gravir con etravirina sin un inhibidor de la
proteasa, ni con hierba de San Juan. DTG
debe administrarse 2 horas antes o 6 ho-
ras después de antiácidos o productos
con cationes polivalentes.
DTG puede disminuir la secreción tubu-

lar renal de sustancias que se excretan
vía OCT2, con un ligero incremento inicial
de creatinina, sin que ello suponga toxici-
dad renal. También podría aumentar las
concentraciones de metformina reco-
mendándose vigilancia por si se requiere
ajuste de dosis. En definitiva, dolutegravir
tiene un excelente perfil farmacocinéti-
co y de interacciones en comparación al
resto de las familias y con otros fármacos.
Cabotegravir (CTG)
También conocido como GSK1265744 o

GSK744 es un inhibidor de la integrasa,
análogo de dolutegravir, actualmente se
encuentra adporta de su comercializa-
ción. Ha mostrado actividad prolonga-
da frente una amplia gama de cepas del
VIH, con una elevada barrera genética. En
la actualidad se estudian dos formas de
cabotegravir, tabletas de administración
oral (también conocidas como cabote-
gravir o CAB oral (10, 30, 60mg) y una for-
ma inyectable de acción prolongada para
aplicación intramuscular (conocida como
cabotegravir-LA o CAB-LA) se administra
bimensual 600mg y 800mg trimensual. El
uso de este tipo de medicamento podría
significar menos frecuencia, lo cual sim-
plificaría la administración del régimen de
tratamiento cada 2 o 3 meses.
29
Bictegravir (BTG) ANTICUERPOS MONOCLONALES
fue aprobado por la Administración de

Alimentos y Medicamentos de los Esta- IBALIZUMAD (Trogarzo)
dos Unidos (FDA) en 2018 como parte de
una coformulación que incluye los análo- Un inhibidor de fijación posterior, un anti-
gos de nucleósidos tenofovir alafenami- cuerpo monoclonal que se une al recep-
da (TAF) y emtricitabina. Bictegravir / TAF tor CD4 de los linfocitos T, impidiendo que
/ emtricitabina está indicado para la te- el VIH logre entrar en ellas. Es un inhibidor
rapia inicial en adultos con infección por del VIH-1 postanexión dirigido por CD4, en
VIH-1 y como régimen de reemplazo para combinación con otros antirretrovirales,
adultos que están en un régimen antirre- está indicado para el tratamiento de la
troviral estable con supresión virológica y infección por el virus de inmunodeficien-
cuyo virus no tiene resistencia a bictegra- cia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos con
vir, TAF o emtricitabina. Bictegravir no está tratamiento intensivo con VIH resistente
disponible como agente único. a múltiples fármacos -1 infección que fa-
lla su régimen antirretroviral actual.Fue
La aprobación de bictegravir / TAF / emtri- aprobado en marzo de 2018 por la FDA.
citabina se basó en gran medida en dos
estudios aleatorizados, doble ciego de Se administra por vía intravenosa (IV)
Fase 3 que muestran que el tratamiento como una dosis de carga única de 2.000
inicial con esta combinación dio como mg seguida de una dosis de manteni-
resultado tasas de supresión viral del VIH miento de 800 mg cada 2 semanas des-
que eran comparables con las logradas pués de la dilución en 250 ml de inyec-
por dolutegravir / abacavir / lamivudina y ción de cloruro de sodio al 0,9%, USP.
por dolutegravir + TAF / emtricitabina.
30
FUNCIÓN HEPÁTICA Y ANTIRRETROVIRALES
Una causa frecuente de morbilidad, mor- pero sí, con las características del hués-
talidad y de interrupción del tratamiento ped. Sin embargo, la gran mayoría de las
es el daño hepático. Varios ARVs están reacciones a fármacos son impredeci-
relacionado con elevación de las enzi- bles. Estas se producen cuando el fár-
mas hepáticas, algunos pueden causar maco se transforma en un metabolito
daño hepático con mayor frecuencia tóxico directo (metabolismo mediados
que otros. Además, ciertas comorbilida- por el huésped) o a través de la forma-
des, tales como la hepatitis B (VHB) o he- ción de un metabolito que sea capaz de
patitis C (VHC), pueden predisponer a los montar una respuesta inmunológica (re-
pacientes a esta situación. Se han des- acción de hipersensibilidad).
crito 4 mecanismos principales de daño
hepático por fármacos: incluidos los da- Sin embargo, independiente de las vías
ños metabólicos mediados por el hués- descritas, puede coexistir más de un mis-
ped, las reacciones de hipersensibilidad, mo mecanismo de toxicidad en un mis-
la toxicidad mitocondrial, y los fenóme- mo individuo. Las diferencias en el me-
nos de reconstitución inmune. tabolismo de los antiretrovirales pueden
llevar a un exceso de metabolitos poten-
Esta modificación del funcionamiento cialmente dañinos cuando los polimor-
hepático puede ser consecuencia de fismos genéticos afectan las enzimas
la toxicidad directa de los ARVs, de sus que los metabolizan. Estas vías metabó-
metabolitos o puede ser una respuesta licas complejas pueden explicar lesiones
idiosincrásica en personas con una pre- hepáticas observadas con el uso de INN-
disposición genética característica. Las TR e IP.
reacciones hepatotóxicas no predeci-
bles, no están relacionadas con la dosis,
31
PERFIL METABÓLICO Y ANTIRRETROVIRALES
El incremento de riesgo cardiovascular tro, siendo superior al de EFV en cuanto

en paciente con VIH puede presentar a TG y CT. MVC posee también un perfil
un aumento, no sólo relacionado con lipídico neutral y favorable que el de EFV.
los factores de riesgo tradicionales,
sino con otros factores, tales como: la El AZT dentro de la familia de INTR, aso-
inflamación crónica causada por el VIH, cia con peor perfil lipídico son ZDV, con
la inmunodeficiencia y la posible acción mayor probabilidad de hipertrigliceride-
directa de ciertos ARVs. La relevancia mia y elevación de CT y LDLc que el resto
clínica de la dislipidemia es un factor de de los fármacos de esta familia. 3TC pre-
riesgo cardiovascular de primer orden, senta un efecto neutro sobre los lípidos.
en parte modificable. TDF se asocia con un menor incremento
de CT, LDLc y TG que ABC
Dentro de la familia de los INNTR, NVP se
asocia con un mejor perfil lipídico que EFV, Por lo tanto, es importante para el inicio
en especial por su aumento en los nive- de la TAR la valoración del riesgo cardio-
les de colesterol HDL (HDLc). Este efecto vascular del paciente, con el fin de elegir
esta mediado por la capacidad de NVP el tratamiento más adecuado desde el
de incrementar la producción de Apo-A1. punto de vista metabólico. Igualmente,
ETR y RPV también poseen un mejor perfil se debe individualizar el paciente que
lipídico que EFV, sobre todo en lo referido muestra RCV valorando el uso de hipo-
a los Trigliceridos (TG) y colesterol total lipemiantes o cambio de TAR. Son im-
(CT), con similares efecto sobre HDLc. En- portantes los antecedentes de cultura
tre los IP, LPV/r se asocia con mayores in- alimentaria y adherencia. Si se considera
crementos de TG y CT que el resto de los cambio de TAR valorar los efectos adver-
fármacos de su clase. La nueva familia sos del nuevo esquema, con el fin de ga-
de los INSTI se asocia a un perfil más neu- rantizar el éxito virológico.
32
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y ANTIRRETROVIRALES
Tras la infección por VIH, el virus se dise- nen. Por último, el VIH podría penetrar la
mina rápidamente por la mayoría de ór- BHE a través de los espacios intercelula-
ganos del hospedador, incluido el Siste- res. Con independencia de su forma de
ma Nervioso Central (SNC). La infección entrada, el VIH es capaz de perpetuar la
por VIH del SNC suele producirse durante infección del SNC infectando células del
la primo-infección en la mayoría de pa- compartimento cerebral que expresen
cientes. A pesar de su precocidad, la in- receptores CD4 y los correceptores CCR5
fección por VIH del SNC es menos efec- y CXCR4. Las principales dianas celulares
tiva que la observada en otros órganos. del VIH tras la infección son los macrófa-
Esto se debe a la existencia de una ba- gos perivasculares y la microglia. Ambos
rrera hematoencefálica (BHE) que limita tipos celulares expresan receptores CD4
la entrada de los viriones de VIH desde el en su superficie, pero en mucha menor
plasma hacia el SNC . La forma en la que cuantía que los linfocitos CD4. Es por ello
el VIH atraviesa la BHE no está del todo que, en condiciones normales, la capa-
aclarada. La hipótesis más aceptada cidad infectiva del VIH en macrófagos y
postula que el VIH atraviesa la BHE aloja- microglia sea muy baja, lo que permite
do en el interior de linfocitos CD4 infecta- limitar la infección del SNC a los espacios
dos. Estos, sufren el proceso de piroptosis perivasculares, principalmente a nivel de
en el compartimento cerebral, lo que fa- las estructuras subcorticales, quedando
vorece la liberación de viriones infectivos el tejido cerebral intacto.
en el espacio perivascular del SNC.
Sin embargo, a medida que la infección
Otra teoría menos aceptada sugiere que avanza y aparece la depleción de lin-
el VIH podría atravesar la BHE infectando focitos CD4, comienzan a seleccionarse
las células endoteliales que la compo- cepas virales con una mayor capacidad
33
culas neurotóxicas (p. Ej., Mediadores in-

munes solubles) que pueden activar los
astrocitos y otras células. Los astrocitos
forman un componente importante de
la BHE al rodear las células endoteliales
microvasculares del cerebro. Cuando se
activan, los astrocitos pueden conducir a
una mayor permeabilidad de la BBB y a
la migración de monocitos y linfocitos.
Aunque una vez se creyó que los astro-

citos producían proteínas codificadas por
el VIH pero no virus, ahora hay evidencia
de que los astrocitos infectados también
pueden producir virus. Finalmente, el au-
mento de las concentraciones cerebrales
de glutamato (un neurotransmisor que
es una neurotoxina excitadora a niveles
elevados) y otras neurotoxinas da como
resultado una lesión neuronal, el evento
biológico proximal que sustenta la enfer-
medad clínica neurológica y cognitiva.
de infectar células que expresen niveles Las alteraciones neuroconductuales que

bajos de CD4 en su superficie. Tras la se- resultan del daño neuronal mediado por
lección de estas cepas neurotropas, la el VIH incluyen trastornos emocionales y
infección del SNC deja de estar conferi- otras alteraciones del comportamiento
da en los espacios perivasculares, se ex- (p. Ej., Depresión, ansiedad, trastornos del
tiende por todo el parénquima cerebral, sueño, manía y psicosis) y el trastorno
produciéndose entonces una encefalitis neurocognitivo asociado al VIH (HAND).
VIH que puede conducir al fallecimiento
del individuo. HAND consta de 3 subdesordenes:
El VIH ingresa al cerebro principalmente 1. Deterioro Neurocognitivo Asintomáti-

al ser transportado en monocitos y lin- co (ANI),
focitos migratorios que cruzan la barrera
hematoencefálica (BBB), un mecanismo 2. Trastorno Neurocognitivo Leve (MND)
llamado “Caballo de Troya”. Después de y
cruzar la BHE, los monocitos infectados
por VIH pueden convertirse en macró- 3. Demencia Asociada al VIH (HAD).
fagos perivasculares. Los macrófagos
perivasculares activados y la microglía Los trastornos neurocognitivos secunda-
pueden replicar el VIH y expresar molé- rios consisten en trastornos cognitivos
34
que pueden acompañar a coinfecciones, sospecha clínica del trastorno e incluir

enfermedades cerebrovasculares, des- los factores del huésped, los factores de
nutrición y trastornos relacionados con el
la enfermedad del VIH y las comorbilida-
tratamiento. El diagnóstico de HAND re- des. Los factores del huésped incluyen
quiere la presencia de deterioro adqui- predisposición genética, trastornos me-
rido en al menos 2 capacidades cogniti- tabólicos, envejecimiento, enfermedad
vas. La alteración está marcada para el vascular, anemia y desnutrición. Los fac-
diagnóstico de HAD, con la ausencia de tores de la enfermedad del VIH incluyen
causas preexistentes o condiciones de el SIDA, la activación inmune, el VIH sub-
gran confusión. Para el diagnóstico de tipo, neuroadaptación y resistencia a los
medicamentos. Los factores de comor-
ANI, el deterioro no interfiere con la fun-
bilidad incluyen el uso de estimulantes,
ción diaria, mientras que la interferencia
es leve para MND y se marca para HAD. la infección por el virus de la hepatitis C
(VHC) y la depresión. Entre los factores
La terapia antirretroviral combinada del huésped, hay evidencia de una aso-
(potente) ha reducido la prevalencia de ciación de HAND con los alelos de eE de
HAND grave, pero no la prevalencia de apolipoproteína E (como en la enferme-
HAND leve a moderada. Factores de ries- dad de lzheimer) y con un polimorfismo
go para HAND. La presencia de factores en un gen que codifica la potente proteí-
de riesgo para HAND debe aumentar la na hemotáctica MCP.
35
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIRRETROVIRALES
A medida que el TAR se aplica en la clí- de tratamiento antirretroviral, habiéndose

nica, se ha ido describiendo un espectro estimado que entre el 20% y 50% de los pa-
cada vez mayor de efectos secundarios cientes naïve que inician un TAR deberán
asociados, así como una elevada inci- modificarlo o interrumpirlo a causa de los
dencia de los mismos, habiéndose esti- efectos secundarios del mismo.
mado que hasta el 70% de los pacientes
que reciben TAR experimentan efectos Al inicio del tratamiento para el VIH im-
adversos clínicos y que en el 9% de los portaba la eficacia de los ARVs sobre
pacientes, estos efectos se pueden cla- su seguridad y tolerancia. De allí que las
sificar como graves. Agencias regulatorias y de control esti-
maron que debía adatarse una aproba-
Aunque estos efectos secundarios rara ción acelerada para disponer rápida-
vez afectan directamente a la vida del pa- mente de fármacos activos frente al VIH.
ciente, sí producen una merma importante Esto hizo que inicialmente los fármacos
de la calidad de vida, lo cual, teniendo en fueran muy eficaces pero con muchos
cuenta la necesidad actual de tener que efectos secundarios a corto plazo. Por
administrar el TAR de por vida, hace que este motivo, la causa fundamental de
la presencia de estos efectos adversos in- abandono del tratamiento era la intole-
fluya de forma directa en un mal cumpli- rancia, sobre todo digestiva.
miento del tratamiento, lo que afecta ne-
gativamente a su eficacia y puede llevar El ingreso de los IP a TAR fue muy bien re-
a la aparición de resistencias al mismo. cibido pero se presentan efectos secun-
De hecho, actualmente, los efectos ad- darios a corto plazo que posteriormente
versos al tratamiento constituyen la prin- a medida de su uso clínico se evidencia
cipal causa de interrupción y de cambio alteraciones metabólicas, redistribución
36
de grasa corporal, mayor riesgo cardio- mienza a entender que la seguridad era
vascular, alteraciones del metabolismo lo más importante. En ese momento que
óseo que podían conducir al abandono se retrasó el inicio del TAR hasta cifras de
de tratamiento; en parte porque se po- CD4<200 cel/mcl.
día generar problemas psicológicos de
autoestima y autopercepción y en un Continuaron desarrollándose nuevos
aumento de la estigmatización. fármacos igual de eficaces pero mucho
más seguros, con mejor posología que
Con el ingreso de los Análogos no Nú- los anteriores, posología que incluso ha
cleosidos de la Transcriptasa Reversa ido mejorando hasta llegar a disponer
(NNTRs), la no existencia de restricciones de muchas pautas STR para una vez al
dietéticas y una mejor tolerancia cambió día, postergando la utilización de fár-
por un tiempo la percepción del pacien- macos de primera linea pasen a ser al-
te frente a dichos efectos. A medida que ternativa. Al año 2018 se han incorpora-
avanza la investigación y ante la intole- do los Inhibidores de la Integrasa (Inh.I)
rancia de varios efectos de este grupo de y los Inhibidores de la Entrada eficaces
ARVs a corto plazo y largo plazo, se co- y seguros.
37
LA TOXICIDAD COMO FACTOR INFLUYENTE

EN LA ADHERENCIA AL TAR
Efectos adversos de los ITIAN y de NU- enzimas mitocondriales, lo que produce

CLÈOTIDOS. una disfunción de las mitocondrias. En
las células afectadas se alteran las en-
Mecanismo de producción (toxicidad zimas de la cadena respiratoria mito-
mitocondrial): Los efectos secundarios condrial, lo que comporta un déficit en
producidos por análogos de nucleósidos la producción de ATP y una acumulación
(AN) y por el único análogo de nucleó- intracelular de ácido láctico, triglicéridos,
tido (tenofovir) puede adjudicarse a sus ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos.
efectos sobre la función mitocondrial de
distintos tipos celulares. Efectivamente, Se han sugerido, además, otros me-
se ha evidenciado que en los pacientes canismos por los que los AN producen
tratados con AN se producen alteracio- daño o disfunción en las mitocondrias,
nes en la estructura de las mitocondrias habiéndose demostrado inhibición de la
y una disminución del ADN mitocondrial, timidín cinasa tipo 2 mitocondrial causa-
que revierte, al menos parcialmente, tras da por AZT con disminución del ADN mi-
la suspensión del antirreteroviral. tocondrial, integración directa de AN en
el genoma mitocondrial, lesionándolo,
El mecanismo principal de este daño mi- así como anomalías en la transcripción
tocondrial es la inhibición selectiva, por mitocondrial sin causar daño directo del
parte de los AN, de la ADN polimerasa ADN. Por último, hay que tener en cuenta
gamma presente en las mitocondrias, in- que la toxicidad mitocondrial no es patri-
hibiendo así la síntesis de ADN mitocon- monio exclusivo de los AN y que la propia
drial. Esto se traduce en una disminución infección por el VIH puede afectar a las
de la síntesis proteica y, por lo tanto, de mitocondrias a través de distintos me-
38
lo tanto, la probabilidad de aparición de

efectos secundarios.
Se ha establecido que la toxicidad mito-

condrial afecta al 20%-40% de los pacien-
tes en tratamiento con AN, pudiéndose di-
ferenciar síndromes comunes para todos
los AN y efectos adversos específicos de
determinados fármacos, en relación con
distintos grados de penetración y meta-
bolismo de los distintos AN en los distintos
tejidos, así como con polimorfismos de
la ADN polimerasa en los diversos tejidos.
Las manifestaciones clínicas más impor-
tantes son: hiperlactatemia y acidosis
láctica, lipoatrofia, neuropatía periférica,
síndrome de debilidad neuromuscular
asociado al VIH, pancreatitis, esteatosis
hepática, citopenias, miopatías esquelé-
canismos, así como el tratamiento con ticas y miocardiopatías.
inhibidores de proteasa (IP).
La toxicidad mitocondrial causada por

los AN depende de las concentraciones, Acidosis láctica
y no todos los AN la producen con igual
intensidad, habiéndose establecido un La disfunción mitocondrial producida por
mayor efecto tóxico para Didanosina los AN incrementa la glucolisis anaero-
(ddI) y estavudina (d4T), un efecto inter- bia, lo que puede producir un aumento
medio para zidovudina (AZT) y un menor de las concentraciones de ácido láctico.
efecto para lamivudina (3TC), abacavir, Se calcula que entre 15% y 48% de los pa-
emtricitabina y tenofovir. cientes en tratamiento con AN presenta
en algún momento una elevación ais-
En cuanto a su traducción clínica, hay lada de las concentraciones de ácido
que tener en cuenta que para que la al- láctico (hiperlactatemia) que cursa de
teración del metabolismo mitocondrial forma asintomática o acompañada de
sea capaz de producir clínica, se requie- manifestaciones clínicas menores, sien-
re un tiempo prolongado de exposición do bastante más infrecuente la apari-
a los AN, por lo que la clínica derivada de ción de una acidosis láctica verdadera
ello aparece habitualmente tras meses (aproximadamente 1,3 - 3,9 casos por
de tratamiento con estos fármacos. Por 1000 personas/año de exposición a AN),
otro lado, el tratamiento con varios AN situación con una alta gravedad poten-
de forma simultánea aumenta la intensi- cial que conlleva una mortalidad de en-
dad de la afectación mitocondrial y, por tre el 30% y 60%. Los factores hasta ahora
39
establecidos que predisponen a esta si- gre debe ser introducida en un tubo con
tuación, están: Entre otros, se ha implica- fluoruro de sodio y oxalato potásico (tu-
do al sexo femenino, una mayor edad, la bos con tapón gris) previamente enfriado,
obesidad, la presencia de hepatopatía que se coloca inmediatamente en hielo, y
y de infecciones oportunistas, el trata- debe ser procesada en el laboratorio an-
miento concomitante de la coinfección tes de cuatro horas. Idealmente, se debe
por VIH y por virus de la hepatitis C (VHC), confirmar el valor elevado de ácido láctico
con ribavirina, la presencia de enferme- con una segunda determinación.
dad muscular o renal crónicas, cifras ba-
jas de linfocitos CD4, el uso prolongado
de AN y el tipo de AN, habiéndose dado
la máxima importancia al tratamiento Lipodistrofia. ( Lipoatrofia y lipohiper-
con d4T o ddI, aunque el cuadro puede trofia)
aparecer con cualquier AN. Por otro lado,
recientemente se ha sugerido que la La lipodistrofia fue reconocida como
tendencia actual de usar AN con menor efecto secundario de la terapia antirre-
potencial de disfunción mitocondrial po- troviral poco después de que se desarro-
dría estar haciendo disminuir la inciden- llara la terapia antirretroviral de gran ac-
cia de hiperlactatemia y acidosis láctica. tividad (TAR) a mediados de la década
de 1990. Los fármacos más antiguos de
Es importante recordar que la determina- la familia de los inhibidores de la trans-
ción de ácido láctico, para que sea valo- criptasa inversa análogos de nucleósido
rable, debería ser realizada en condiciones (ITIAN), especialmente estavudina (d4T),
estrictas: el paciente debe estar en ayunas didanosina (ddI) y zidovudina (AZT) fue-
y sin haber practicado ejercicio físico in- ron identificados finalmente como la
tenso en las 24 horas previas, debe estar principal causa de este efecto adverso.
en reposo los diez minutos previos a la ex- La ganancia de grasa (lipohipertrofia),
tracción, se debe evitar usar un torniquete por su parte, se relacionó con el trata-
venoso y pedir al paciente que no presione miento con un inhibidor de la proteasa
el puño para facilitar la extracción, la san- en combinación con dos ITIAN.
40
La lipodistrofia fue reconocida como fue de 41 años, mientras que las que se
efecto secundario de la terapia antirre- mantuvieron libres de este efecto secun-
troviral poco después de que se desa- dario fue de 36 años. Sorprendentemen-
rrollara la terapia antirretroviral de gran te para los investigadores, los resultados
actividad (TARGA) a mediados de la dé- fueron contrarios a la hipótesis inicial. El
cada de 1990. Los fármacos más anti- equipo de expertos esperaba hallar du-
guos de la familia de los inhibidores de rante la fase de seguimiento peores mar-
la transcriptasa inversa análogos de nu- cadores de salud en aquellas personas
cleósido (ITIN), especialmente estavu- que habían experimentado lipodistrofia.
dina (d4T), didanosina (ddI) y zidovudi- Sin embargo, la tasa de mortalidad para
na (AZT) fueron identificados finalmente aquellas personas con lipodistrofia fue del
como la principal causa de este efecto 0,9% por año, mientras que en el otro gru-
adverso. La ganancia de grasa (lipohi- po fue del 2,1% por año. Esta asociación fue
pertrofia), por su parte, se relacionó con incluso más significativa cuando se con-
el tratamiento con un inhibidor de la pro- sideró la lipoatrofia de manera aislada,
teasa en combinación con dos ITIN. siendo la mortalidad de 0,8% por año en
el brazo que presentaba dicho efecto ad-
Un equipo de investigadores del Hospital verso frente al 2,4% por año en personas
Clínic de Barcelona realizó el seguimiento que no lo experimentaron. Por otro lado,
de 494 personas que iniciaron la TAR (for- considerando solo la lipohiperatrofia, la
mada por dos ITIAN y un inhibidor de la tasa fue del 1% y del 1,6%; respectivamente;
proteasa) entre 1996 y 1999. El seguimien- entre quienes experimentaron o no dicho
to de los participantes se prolongó has- efecto secundario.
ta 2015. Del total de los participantes, tres
cuartas partes eran hombres, el prome- De manera similar, el riesgo de desarro-
dio del recuento de células CD4 previo al llar sida durante la fase de seguimien-
inicio del tratamiento era de 204 células/ to fue menor en aquellas personas con
mm3 y la carga viral en dicho momento lipodistrofia que en aquellas sin dicha
era de, aproximadamente, 80.000 copias/ condición (1,55% frente a 2,8%). Para las
mL. El 46% (227 personas) de la cohorte personas con lipoatrofia, la probabilidad
desarrolló lipodistrofia antes del año 2000. de desarrollar sida fue del 1,8% (frente al
Del total, el 40% experimentó pérdida de 2,8% de las personas que no la presen-
grasa (lipoatrofia), el 22% presentó acu- taban) mientras que en aquellas con li-
mulación de grasa (lipohipertrofia) y el pohiperatrofia fue del 1,7% (mientras que
18% sufrió los dos fenómenos de manera en aquellas sin dicho efecto adverso fue
conjunta. Durante la fase de seguimien- del 2,3%).
to, 71 de los participantes fallecieron y 106
abandonaron el seguimiento. Las personas con lipodistrofia mostraron
un riesgo de 1,7 veces mayor de presen-
Tras el análisis de los datos, se observó tar hipertensión arterial que las personas
que la lipodistrofia fue más común entre sin esta condición. Considerando sola-
las personas de mayor edad. La media de mente la lipoatrofia, el riesgo duplicó al
edad de aquellas que la experimentaron de aquellas personas sin el efecto se-
41
cundario. En personas con lipohiperatro-

fia, dicho riesgo fue 2,5 veces superior al
de las personas que no tenían esta con-
dición. Además, la diabetes tipo 2 fue 2,5
veces más común en personas tanto
con ganancia como con pérdida de gra-
sa . Por el contrario, problemas hepáticos
graves, fracturas y daño neurocogniti-
vo fueron mucho menos habituales en
aquellas personas con lipodistrofia.
Los resultados del presente estudio po-

nen de manifiesto que sufrir lipodistrofia
, a pesar de que constituye un efecto se-
cundario que genera gran estrés y resulta
estigmatizante, es un marcador derivado
de una buena adherencia y comportó
que las personas que lo experimentaron
acabaron presentando un menor riesgo
de fallecer y una menor probabilidad de
desarrollar sida o de sufrir ciertas comor-
bilidades en las siguientes dos décadas.
42
Afectación hepática
La toxicidad mitocondrial producida por AN puede producir esteatosis hepática ma-

crovesicular o microvesicular (en períodos iniciales se aprecia esteatosis microvesi-
cular que puede evolucionar a macrovesicular),
Genito Grasa
ARV Dèrmicas Digestivas Hepàticas M.E Metabòlicas Otras
urinarias Corporal
*RHS
(HLA
Exante- Nauseas*
ABC Esteatosis B*5701
ma* Diarrea*
depen-
diente)
Miopatía Dislipidemia,
AZT Pigmenta
nauseas Rabdo- Lipoatrofia Hiperlacta-
(ii) de uñas
miolisis temia
3TC
FTC
DMO,
Osteo-
TDF malacia FGe, S. de
Hepatitis
(ii) Riesgo Fanconi
de frac-
turas
TAF
**
(ii)
1. “Reacciones adversas frecuentes” no son “reacciones ni graves ni fre-

(reacciones esperadas en al menos cuentes”, en negro.
un 10% de las personas infectadas por
el VIH en tratamiento), en negrita. Las 2. Todavía disponible, pero generalmen-
“reacciones adversas graves” (que te no recomendado por su toxicidad
pueden poner en peligro la vida de la
persona y representan una urgencia 3. TDF ha sido el profármaco clásico de
médica) están marcadas en rojo. Si tenofovir. TAF tiene un menor riesgo
43
de efectos adversos relacionados ces causa despigmentación en la base

con riñón y hueso, pero la experiencia de las uñas. De forma muy infrecuente se
a largo plazo es escasa. han descrito casos de miocardiopatía di-
latada asociada a su uso.
• Se refiere a las reacciones adversas
observadas en relación con reaccio-
nes de hipersensibilidad. Lamivudina (3TC)
• TAF ha mostrado menores efectos ad- Suele tolerarse bien. Infrecuentemente

versos óseos relacionados con teno- se asocia a malestar abdominal, náu-
fovir debido a una menor exposición seas, diarreas, erupción cutánea, cefa-
sistémica al tenofovir. Los estudios de leas e insomnio. En pacientes con infec-
cambio de TDF a TAF y ciertos IPs su- ción crónica por el virus de la hepatitis
gieren la reversión potencial de la to- B (VHB), la suspensión del fármaco se
xicidad del hueso. Sin embargo, falta puede asociar a un brote de hepatitis
experiencia a largo plazo con TAF. que puede ser grave, incluso mortal. Si se
suspende el fármaco en estos pacientes,
se debe realizar un seguimiento seriado
de las transaminasas y una evaluación
Efectos adversos a considerar: clínica durante las semanas siguientes a
la suspensión. Se ha notificado la apari-
ción de pancreatitis en niños.
Zidovudina (AZT)
Puede provocar anemia y granulocitope-

nia (5%-10%), efectos que pueden requerir
la suspensión del tratamiento y que son
más frecuentes en los pacientes con in-
fección avanzada. Se debe vigilar el uso
concomitante de fármacos depresores
de la médula ósea; puede producir náu-
seas, anorexia, cefaleas e insomnio, ha-
bitualmente sin trascendencia clínica, y
que muy rara vez obligan a suspender el
fármaco. Puede producir miopatía, gene-
ralmente en tratamientos de más de seis
meses, caracterizada por mialgias y de-
bilidad de predominio proximal con ele-
vación de LDH y CPK, que puede requerir
la suspensión del tratamiento. Rara vez
produce pigmentación azulada o negra
a nivel ungueal (generalmente se pre-
senta como banda longitudinal), y a ve-
44
Emtricitabina (FTC) erupción cutánea, manifestaciones gas-

trointestinales y astenia o mialgias. Pue-
Suele tolerarse bien. Puede producir hi- de existir linfopenia y elevación de CPK y
popigmentación leve-moderada de transaminasas. El diagnóstico es clínico.
palmas y plantas hasta en el 3% de los La hipersensibilidad a ABC requiere la
pacientes (más frecuente en individuos retirada definitiva del fármaco. En todo
no caucásicos). Puede producir cefaleas, paciente que se haya retirado el ABC
náuseas, diarreas y erupción cutánea, por sospecha o certeza de hipersensibi-
que ocasionan la retirada del fármaco lidad no se debe intentar reintroducir el
en el 1% de los pacientes. Puede producir fármaco nunca más (se han registrado
elevación de CPK, habitualmente tran- cuadros de shock y muerte tras reintro-
sitoria y asintomática. Al igual que con ducir el fármaco en pacientes con hi-
lamivudina, en pacientes con infección persensibilidad al mismo). La presencia
por el VHB, la suspensión del fármaco se del haplotipo HLA-B5701 se relaciona con
puede asociar a un brote de hepatitis una alta probabilidad de aparición de
posiblemente grave e incluso mortal. En la reacción de hipersensibilidad al ABC.
estos pacientes se debe realizar un se- Aunque la ausencia de HLA-B5701 en un
guimiento seriado de transaminasas y paciente determinado no excluye total-
evaluación clínica durante las semanas mente la posibilidad de aparición de la
siguientes a la suspensión. reacción de hipersensibilidad, habién-
dose preconizado la determinación de
este antígeno en los pacientes previa-
Abacavir (ABC) mente a la administración del fármaco,
para identificar así a los pacientes pre-
Habitualmente se tolera bien. Entre el 3% dispuestos a sufrir esta reacción en los
y 10% de los pacientes sufre una reac- cuales no se debería administrar el ABC.
ción de hipersensibilidad, que puede ser Otros síntomas no relacionados con hi-
mortal, para la que existe predisposición persensibilidad y que aparecen en apro-
genética. El cuadro es más frecuente en ximadamente el 7% de los pacientes son
personas de raza blanca, comienza casi cefalea, náuseas y vómitos, y fatiga.
siempre en las primeras seis semanas
de tratamiento y se caracteriza por pre-
sentación progresiva y subaguda (a lo Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
largo de varios días) de fatiga, malestar
general, artromialgias, fiebre (hasta 40 Es un análogo de los nucleótidos que
ºC), erupción cutánea maculopapular o comparte el mecanismo de acción de
urticarial, alteraciones gastrointestinales los AN en cuanto a efectos secundarios,
(malestar abdominal, náuseas, vómitos pero parece tener menos toxicidad mito-
y diarreas), aparición de adenopatías, condrial que éstos. Puede producir aste-
faringitis, conjuntivitis, ulceraciones en nia e intolerancia gastrointestinal (náu-
mucosas, tos, sibilancias y disnea. Casi seas, diarreas y vómitos) de forma poco
siempre están presentes al menos dos frecuente y rara vez obliga a suspender
de las siguientes manifestaciones: fiebre, el tratamiento (menos del 1% de los pa-
45
cientes en ensayos clínicos). Asimismo, si el fosfato sérico es inferior a 1 mg/dl. Se

puede provocar astenia y cefaleas, ele- han descrito de forma muy infrecuente, y
vación de la CPK, neutropenia y, de forma habitualmente en pacientes con disfun-
muy infrecuente, reacciones alérgicas y ción renal previa, casos de insuficiencia
pancreatitis. Puede producir nefrotoxici- renal aguda que puede ir acompañada
dad, principalmente por disfunción del de síndrome de Fanconi (fosfaturia e hi-
túbulo renal proximal, cuyas consecuen- pofosfatemia, potasiuria e hipopotase-
cias a largo plazo no están establecidas mia, acidosis tubular renal, hipouricemia,
en el momento actual. De esta forma, el proteinuria leve y glucosuria con normog-
uso de fármacos que compiten con el lucemia), así como, muy rara vez, diabe-
TDF en su eliminación por el túbulo proxi- tes insípida nefrogénica. En estudios en
mal o circunstancias que dificulten esta animales de laboratorio se ha observado
eliminación propician la acumulación toxicidad ósea cuando el fármaco se ad-
del fármaco en el epitelio tubular proxi- ministra a dosis 6 a 12 veces superiores a
mal, favoreciendo la aparición de nefro- las administradas en el tratamiento clíni-
toxicidad. Existe varios ensayos clínicos co en humanos. Se ha constatado un au-
no han mostrado nefrotoxicidad asocia- mento en marcadores de recambio óseo
da al fármaco sino un modesto deterioro y disminución leve de la masa ósea tras
de la función renal, mientras que otros no su administración prolongada sin que
han encontrado evidencia de disfunción hasta el momento se haya definido la
renal asociada a TDF. trascendencia clínica de este efecto. Por
el momento, debería usarse con precau-
En estudios de vigilancia a partir del uso ción en pacientes con disminución de la
del fármaco en acceso expandido se ha masa ósea y deberían vigilarse posibles
constatado una elevación de creatinina efectos clínicos sobre el hueso en pacien-
sobre el valor basal mayor de 0,5 mg en tes que reciban el fármaco durante pe-
el 2,2% de los pacientes y elevaciones de ríodos prolongados.
creatinina superiores a 2 mg en el 0,6%
de los pacientes, definiéndose como
factores de riesgo asociados a deterioro TENOFOVIR ALAFENAMIDE (TAF)
de función renal asociado a TDF la dis-
función renal previa, cifras bajas de lin- Comparado con TDF, TAF requiere do-
focitos CD4, edad avanzada, bajo peso sis menores (10 mg/día cuando se utili-
corporal y uso de medicación nefrotóxi- za con antirretrovirales potenciados con
ca concomitante, habiéndose compro- RTV o COBI, y 25 mg con el resto de an-
bado que, habitualmente, el deterioro de tirretrovirales), por lo que las concentra-
la función renal revierte tras la suspen- ciones plasmáticas son un 90% menores,
sión del fármaco. pero se concentra selectivamente como
fármaco activo (TFV- difosfato) en las
Puede producir hipofosfatemia, general- células diana. TAF ha demostrado una
mente sin trascendencia clínica, en rela- eficacia superior a TDF tras 3 años de se-
ción con su acción sobre el túbulo proxi- guimiento en combi-nación con EVG/c/
mal renal. El fármaco debe ser suspendido FTC, con datos de seguridad que sugie-
46
ren que induce menos nefrotoxicidad y Efectos adversos de los inhibidores de

reducción de la densidad mineral ósea la transcriptasa inversa no análogos
que TDF. TDF, pero no TAF, se ha relacio- de nucleósidos
nado con descenso del colesterol total
y LDL, aunque no hay diferencias entre Muchos de los efectos adversos relacio-
ambos fármacos cuando se valora el nados con los inhibidores de la trans-
cociente colesterol total/HDL. Dada su criptasa inversa no análogos de los nu-
menor toxicidad, TAF puede considerarse cleósidos (ITRNN) están mediados por un
preferible a TDx, en especial en pacientes mecanismo de hipersensibilidad, de modo
con alteraciones renales u óseas, o con que el fármaco, o alguno de sus metaboli-
mayor riesgo de desarrollarlas. Por otra tos, actuaría como un antígeno específico,
parte, TAF puede utilizarse con filtrados desencadenando una respuesta inmuno-
glomerulares superiores a 30 ml/min, lógica mediada por linfocitos T en pacien-
mientras que TDx no está indicado por tes genéticamente susceptibles. Además,
debajo de 50 ml/min. los NN pueden producir toxicidad directa,
principalmente a nivel hepático, que pa-
rece ser dosis dependiente y acumulati-
va a lo largo del tiempo, y que se produce
por un mecanismo no aclarado en el que
podrían influir algunos polimorfismos tan-
to en proteínas transportadoras como en
enzimas metabolizadoras hepáticas.
EFAVIRENZ:
Los efectos adversos más frecuentes son

los referidos al sistema nervioso central,
que se presentan aproximadamente en
el 50% de los pacientes, motivando la sus-
pensión del tratamiento en el 2,6% de los
pacientes en ensayos clínicos. La sintoma-
tología aparece desde el inicio de la tera-
pia y suele mejorar notablemente, o inclu-
so desaparecer, a partir de las primeras
dos a cuatro semanas, siendo frecuente
la aparición de embotamiento mental,
vértigos, trastornos del sueño (somnolen-
cia, insomnio, pesadillas y sueños vívidos),
agitación y confusión, que tienen su máxi-
ma expresión en las horas siguientes a la
toma de la medicación. Más rara vez pue-
de aparecer amnesia, despersonalización,
47
pensamientos anormales, alucinaciones, ñarse de sintomatología sistémica como

euforia y depresión. Se han notificado ma- fiebre y artromialgias. El EFV debe suspen-
nifestaciones psiquiátricas graves, como derse permanentemente en caso de afec-
depresión severa, ideación suicida, con- tación cutánea intensa (erupción cutánea
ducta agresiva, reacciones paranoides y severa, lesiones ampollosas, afectación de
cuadros maníacos, con una incidencia del mucosas o síndrome de Stevens-Johnson)
0,4% al 1,6%. La asociación entre uso de efa- o cuando ésta se compaña de afectación
virenz (EFV) y depresión es controvertida sistémica o de hepatitis clínica. En aquellos
hoy en día; mientras que en algunos escasos de afectación cutánea aislada leve
tudios el uso de EFV se ha asociado a una o moderada en los que se decidió suspen-
mayor frecuencia en la aparición de cua- der el fármaco, se puede intentar reintro-
dros depresivos, en otros, en cambio, no se ducirlo una vez se haya resuelto la erup-
ha encontrado esta relación. De cualquier ción cutánea tras la suspensión.
modo, los pacientes con antecedentes de
trastornos psiquiátricos parecen tener un La afectación hepática por EFV ocurre con
mayor riesgo de manifestaciones psiquiá- menor frecuencia que con NVP). Puede
tricas graves al ser expuestos al fárma- presentarse como un cuadro clínico de
co, por lo que hay que tener una especial hepatitis, probablemente mediado por
precaución si se decide usar el fármaco hipersensibilidad, que puede ir acompa-
en estos pacientes. Puede aparecer afec- ñado (o no) de afectación cutánea o de
tación cutánea, que es menos frecuente otros órganos, muy similar al descrito en
y menos intensa que la relacionada con el apartado anterior con NVP o, con ma-
NVP. Según los estudios, entre el 5,9% y 34% yor frecuencia, como un cuadro media-
de los pacientes desarrolla erupción cutá- do probablemente por un mecanismo
nea maculopapular morbiliforme, a veces de toxicidad directa y caracterizado por
pruriginosa, en los primeros días de inicio elevación asintomática de transamina-
del tratamiento, que normalmente es leve sas, en el que el 0,6%-8% de los pacientes
y se resuelve sin necesidad de suspender llega a alcanzar valores al menos cinco
el fármaco, mientras que en el 1%-2% apa- veces superiores a los normales. Se han
rece erupción grave de tipo ampollosa identificado factores de riesgo para la
que requiere la suspensión del tratamien- aparición de hepatotoxicidad por EFV,
to con EFV. El síndrome de Stevens-John- que en general son los mismos que los
son asociado al efavirenz ocurre con una identificados para otros antirretrovirales:
frecuencia del 0,1%. Muy rara vez el cuadro coinfección por VHB o VHC, hepatopatía
se asocia con afectación hepática, pro- previa, consumo excesivo de alcohol e
bablemente mediada por hipersensibi- infección por el VIH avanzada. No existe
lidad, de forma similar a la descrita en el una pauta consensuada para el trata-
apartado anterior por NVP). Debido a ello, miento de la hepatotoxidad por EFV. En
y al igual que con NVP, en pacientes con general, se estima que debe suspender-
reacción cutánea a EFV se debe descartar se el fármaco si hay clínica de hepatitis,
afectación hepática (valoración clínica y si la afectación hepática se acompaña
cifras de transaminasas). Ocasionalmen- de manifestaciones sistémicas o ante
te, la afectación cutánea puede acompa- insuficiencia hepática. En los pacientes
48
asintomáticos con elevación significati- aunque con menor frecuencia, de menor

va de transaminasas por encima de los intensidad y con un perfil menos atero-
valores iniciales se puede adoptar una génico que el causado por los IP. En ge-
actitud inicial expectante, con vigilancia neral, el tratamiento con ITRNN eleva las
periódica estrecha (semanal o quince- concentraciones de colesterol total, LDL y
nal) de los valores de transaminasas, sobre todo HDL, presentando un cociente
aconsejándose la suspensión del fárma- colesterol total/colesterol HDL más favo-
co ante la persistencia o progresión de rable que el producido con el tratamien-
las transaminasas sobre valores de 5 a to con IP. Además, los ITRNN producen
10 veces los normales. No obstante, in- una elevación de los triglicéridos, pero de
cluso ante valores inferiores a 5 veces el menor intensidad que la producida por
límite de la normalidad de forma persis- la familia de los IP. Dentro de la familia
tente, se podría valorar la sustitución del de ITRNN, el uso de nevirapina se asocia
fármaco si existen alternativas farmaco- a menor elevación de triglicéridos y a un
lógicas razonables (véase el apartado perfil más favorable de la relación coles-
sobre hepatotoxicidad general al final de terol total/colesterol HDL con respecto al
este capítulo). Hasta ahora, los NAN no se EFV. En al menos un estudio se ha com-
han puesto en relación con el síndrome probado una disminución significativa
de lipodistrofia. del colesterol LDL al sustituir EFV por NVP
en pacientes en tratamiento antirretrovi-
Recientemente, los resultados del estudio ral estable con EFV.
ACTG 5142 han mostrado que los pacien-
tes naïve que inician tratamiento con la-
mivudina y efavirenz asociados lamivu-
dina o zidovudina o tenofovir presentan
a las 96 semanas de seguimiento una
mayor incidencia de pérdida de grasa
en extremidades que aquellos pacientes
que inician tratamiento con lamivudina y
lopinavir/ritonavir asociados a zidovudi-
na o tenofovir. En cambio, esta supuesta
relación de la lipoatrofia con EFV no se ha
puesto de manifiesto en otros estudios
en que se comparó el efecto del fárma-
co frente a otros inhibidores de protea-
sas con respecto a la disminución de la
grasa subcutánea. Se precisa más infor-
mación antes de determinar si existe al-
guna responsabilidad del EFV (y de otros
ITRNN) en el síndrome de lipodistrofia.
El tratamiento con ITRNN se asocia a una

elevación de los lípidos plasmáticos,
49
NEVIRAPINA ción de Síndrome de Stevens-Johnson o

necrólisis epidérmica tóxica, debido a su
Tras el inicio del tratamiento, puede apa- alta gravedad, generalmente se acon-
recer erupción cutánea aislada, media- seja suspender todos los antirretrovirales
da por hipersensibilidad, que se presenta y no volver a instaurar tratamiento con
habitualmente en las seis primeras se- NVP cuando se reinstaure el tratamien-
manas y que es más frecuente en muje- to antirretroviral (más adelante se expo-
res, pacientes de raza negra o hispanos, ne el peligro de aparición de mutaciones
y en aquellos que toman el fármaco en de resistencia a NVP en esta situación).
una única toma diaria al inicio del TAR. La presencia de manifestaciones sisté-
Además, recientemente se ha comuni- micas asociada a la erupción constituye
cado una mayor frecuencia de estas re- también una indicación de suspensión
acciones cutáneas asociadas a la NVP permanente del tratamiento con NVP. Se
en pacientes que presentan el alelo HLA- debe descartar afectación hepática (va-
DRB1*0101. Esta reacción se presenta de loración clínica y determinación de enzi-
forma global en aproximadamente el 17% mas hepáticas) en los pacientes que su-
de los pacientes y se caracteriza por una fren erupción cutánea secundaria NVP, y
erupción de tipo maculopapular con o sin la presencia de la misma debe llevar a la
prurito, de predominio en tronco, cara y retirada permanente del fármaco (vease
extremidades, y en ocasiones suele auto más adelante).
resolverse sin suspender el tratamiento.
Se produce afectación hepática clínica
En aproximadamente el 1,5% de los casos, (hepatitis) mediada por hipersensibili-
el cuadro es severo, con afectación cutá- dad en aproximadamente el 4% de los
nea extensa, aparición de vesículas, afec- pacientes. La mayor parte de los casos
tación mucosa o angioedema (su forma ocurren durante las primeras 18 sema-
extrema se manifiesta como síndrome de nas de tratamiento (máximo riesgo en
Stevens-Johnson o necrólisis epidérmi- las seis primeras) y pueden ser graves,
ca tóxica, que afecta a menos del 1% de pudiendo aparecer insuficiencia hepáti-
los pacientes). En ocasiones, la erupción ca aguda o muerte de causa hepática
puede acompañarse de sintomatología en el 0,04%-0,4% de los pacientes. El cua-
general, con fiebre, artromialgias y ade- dro se acompaña en el 50% de los casos
nopatías, pudiendo aparecer linfocitosis y de afectación cutánea, como la referida
eosinofilia. En general, los casos de erup- en el apartado anterior, aparece de for-
ción aislado leve o moderado se pueden ma abrupta y cursa como un cuadro de
intentar controlar con antihistamínicos sin malestar general y abdominal, náuseas
interrumpir el fármaco (aunque no se ha y vómitos, con elevación de las transa-
establecido la utilidad de los antihistamí- minasas, que se puede acompañar de
nicos en estudios controlados), debién- fiebre, ictericia y artromialgias. Pueden
dose proceder a la retirada de la nevira- aparecer adenopatías, eosinofilia, gra-
pina de forma permanente en caso de nulocitopenia e insuficiencia renal. Este
persistencia o empeoramiento del cua- cuadro de hepatitis alérgica aparece
dro en los siguientes días. Ante la apari- con una mayor incidencia en pacientes
50
naïve que inician tratamiento antirretro- troviral hasta que se observe una me-
viral con NVP y presentan cifras de lin- joría de la función hepática, teniendo en
focitos CD4 superiores a 250/mm3 en el cuenta que, debido a su larga vida me-
caso de las mujeres (incidencia de he- dia, la suspensión simultánea de todos
patitis 12 veces superior a la esperada) los fármacos del régimen puede dar lu-
o a 400/mm3 en el caso de los varones gar a una situación de “monoterapia en-
(incidencia 5 veces superior a la espe- cubierta” con NVP durante varios días, lo
rada), por lo que no se debería usar NVP que puede provocar la aparición de mu-
en esta situación si es posible usar otro taciones de resistencia (especialmente
fármaco. En cambio, en pacientes que K103N) en el genoma viral, que pueden
inician un nuevo tratamiento con NVP afectar a futuros tratamientos con fár-
pero que estaban recibiendo hasta ese macos de la familia ITINN. Se debe des-
momento otro tratamiento antirretroviral cartar afectación hepática (valoración
con viremia controlada, no parece existir clínica y determinación de enzimas he-
un mayor riesgo de hepatitis alérgica en páticas) en todos los pacientes que su-
relación con distintas cifras de linfocitos fran erupción cutánea secundaria a NVP.
CD4. La hepatitis alérgica a NVP se pre- Si existen datos clínicos de hepatopatía o
senta con mayor frecuencia en mujeres transaminasas por encima del doble de
(entre 3 y 6 veces más que en varones), la normalidad, se debe suspender el fár-
en pacientes con hipertransaminasemia maco de forma permanente.
inicial, con coinfección con VHC o VHB,
con hepatopatía etílica o con el uso de Puede aparecer elevación aislada de tran-
NVP en profilaxis postexposición en pa- saminasas sin sintomatología cutánea ni
cientes sin infección VIH. En cambio, no se sistémica tras el inicio del tratamiento con
ha descrito hepatotoxicidad en mujeres NVP. Los pacientes en esta situación de-
que reciben dosis únicas de nevirapina ben ser monitorizados estrechamente en
en el momento del parto como profilaxis cuanto a la evolución de la cifra de tran-
de transmisión vertical. Aunque se ha saminasas para decidir si se debe suspen-
comunicado que las mujeres embaraza- der el fármaco. Ante elevaciones aisladas
das podrían tener una mayor incidencia de transaminasas que superen en cinco
de reacciones de hipersensibilidad gra- veces el límite superior de la normalidad,
ve, en la actualidad no hay datos de que debe interrumpirse el tratamiento. Como
el embarazo en sí mismo predisponga a otros efectos secundarios, la NVP puede
esta situación, por lo que la administra- producir infrecuentemente intolerancia
ción de NVP en mujeres gestantes debe gastrointestinal o cefaleas, habitualmente
estar sujeta a los mismos condicionan- de poca intensidad.
tes y restricciones que en las mujeres no
embarazadas. Ante la aparición del cua-
dro, se debe suspender de forma inme- ETRAVIRINA (ETR)
diata y permanente el tratamiento con
NVP. En general, y según la gravedad de En los estudios controlados DUET-1 y 2,
la afectación hepática, se recomienda las reacciones adversas (RAMs) notifi-
suspender todo el tratamiento antirre- cadas con más frecuencia (incidencia ≥
51
10% en el grupo de ETR de todas las in- Los eventos adversos más comunes fue-
tensidades que se dieron en los estudios ron de naturaleza gastrointestinal (19%
en fase III fueron exantema (17,0% en el vs 17,7%), neurológica (17,2% vs 36,7%),
grupo de ETR y 9,4% en el de placebo), psiquiátrica (14,9% vs 22.7%) y cutánea
diarrea (15,0% y 20,4%) y náuseas (13,9% y (7% vs 16,1%). En particular las manifesta-
11,1%). Las tasas de abandonos debidas a ciones adversas más frecuentes fueron
alguna reacción adversa fueron de 5,8% nauseas 10.1%, mareos 8%, pesadillas 6%,
en los pacientes tratados en el brazo de cefalea 6.1%, somnolencia 3.6%, insomnio
ETR y de 4,5% en los tratados en el grupo 5% y erupciones exatémicas 2.5 %. Un 3.4%
control. La RAM más frecuente que oca- suspendieron PRV por efectos adversos.
sionó el abandono fue el exantema (2,0%
en el grupo de ETR y 0% en el de placebo).
En la mayoría de los casos el exantema
fue de leve a moderado, generalmente INHIBIDORES DE LA PROTEASA
macular a maculopapular o eritemato-
so, apareció casi siempre en la segunda Algunos efectos adversos de los IP se han
semana de tratamiento y fue infrecuen- considerado de familia, especialmente
te después de la semana 4. El exantema las alteraciones gastroinstestinales (dia-
frecuentemente desapareció de forma rrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal)
espontánea y, por lo general, se resolvióy metabólicas (dislipidemia, resistencia
entre 1 y 2 semanas de tratamiento. No a la insulina, diabetes mellitus). La disli-
pidemia aparece hasta en el 70% de los
hubo diferencias significativas en las al-
pacientes en tratamiento con IP y nor-
teraciones del perfil lipídico. La inciden-
cia y la gravedad de trastornos psiquiá- malmente requiere de la instauración
tricos y del sistema nervioso con ETR sonde tratamiento hipolipemiante. A pesar
semejantes a los observados en el grupo de ello, existen diferencias notables entre
placebo. Con ETR no se ha observado un los diferentes IP, los que con mayor fre-
aumento de la toxicidad hepática ni ele- cuencia se asocian con diarrea y otras
vaciones clínicamente significativas de alteraciones digestivas de intensidad
las enzimas hepáticas. Etravirina no au- moderada a grave son lopinavir/rito-
menta la toxicidad hepática en pacien- navir (LPV/r) y fosamprenavir/r (FPV/r),
tes coinfectados con heptatitis B y/o C. mientras que con atazanavir/r (ATV/r) o
darunavir/r (DRV/r) la incidencia es con-
siderablemente menor. Asimismo, los IP
RILPIVIRINA con un mejor perfil metabólico son ATV/r
y DRV/r. Para el caso particular de ataza-
La tolerabilidad de RPV a las 4 semanas navir, la hiperbilirrubinemia indirecta es
reportò una incidencia de efectos ad- común, debido a la inhibición de la enzi-
versos de 35% (RPV) vs 55% (EFV) aunque ma glucuronil transferasa por efecto del
ésta diferencia se fue haciendo menor ARV, generando mayor cantidad de bili-
a medida que avanza el tratamiento; a rrubina no conjugada en circulación.Ge-
las 12 semanas, tal incidencia estaba en neralmente no requiere la interrupción
el 5 % en ambas ramas de tratamiento. del tratamiento en ausencia de eleva-
52
que ritonavir. Se encuentra asociado bajo

el nombre de STRIBILD®.
ANTAGONISTAS DE CORRECEPTORES
CCR5
Maraviroic (MVC), es un fármaco habi-

tualmente muy bien tolerado, con un
excelente perfil metabólico y de tolera-
bilidad digestiva y sin efectos adversos
particulares. En el estudio MERIT hubo
más discontinuaciones por efectos ad-
versos en el grupo tratado con efavirenz
(13,6%) que en el grupo tratado con ma-
raviroc (4,2%).
Esta desproporción se debió fundamen-

talmente a una mayor incidencia de efec-
tos adversos en el sistema nervioso central
en los pacientes tratados con efavirenz.
ción concomitante de los las transami- Otro tipo de efectos adversos (gastroin-
nasas hepáticas. Nefrolitiasis por depó- testinales, etc.) apareció en ambos gru-
sito tubular de cristales: menos común pos de forma similar. Un aspecto muy
con ATV y DRV, anomalías de conducción importante del estudio MERIT es que no
cardíaca: (bloqueo aurículo-ventricular) se detectó una incidencia aumentada
se desarrollan en el 5% de los pacientes de infecciones de neoplasias en los pa-
que recibieron ATV y se han comunicado cientes tratados con maraviroc.
con otros IP (RTV, LPV/r).
En cuanto al perfil lipídico resulta muy
Como se señalaba anteriormente RTV no interesante que en el estudio MERIT los
se utiliza como antiretroviral, sino como pacientes tratados con maraviroc no
booster o potenciador farmacológico a experimentaron aumentos significati-
bajas dosis. Últimamente se incorporó vos del colesterol total, colesterol unido
otro potenciador o booster al mercado, el a lipoproteínas de alta densidad (cHDL),
cobicistat el cual es un potenciador se- colesterol unido a lipoproteínas de baja
lectivo del citocromo P450 de las isoenzi- densidad (cLDL) ni de triglicéridos. Estos
mas CIP3A4, y es un débil inhibidor del CI- datos contrastan con los encontrados
P2D6, no posee de inducción enzimatica en pacientes tratados con efavirenz que
en comparación a ritonavir, y su impac- experimentaron incrementos modera-
to en el perfil lipídico es levemente mejor dos de todas las fracciones lipídicas.
53
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN. Los efectos secundarios más comunes

(más de 10%), de cualquier intensidad y
La información de seguridad se refie- sin importar causalidad, han sido: cefa-
re principalmente a los datos de 48 se- lea, náuseas, fiebre y diarrea. Los efec-
manas de los ensayos TORO 1 y TORO 2 tos con una diferencia mayor de 2% con
donde los acontecimientos notificados respecto al placebo, han sido: fatiga, na-
más frecuentemente para Enfuvirtide sofaringitis, herpes zóster y erupción cu-
(Fuzeon), fueron reacciones en el lugar tánea; éstos han sido leves y no han obli-
de inyección (Induración), diarrea y náu- gado a la suspensión del tratamiento.
seas. La adición de Fuzeon a la terapia
antirretroviral previa generalmente no Para Elvitegravir, los efectos secunda-
aumenta la frecuencia o la gravedad de rios moderados o graves más comunes
la mayoría de las reacciones adversas. en ambos grupos fueron diarrea, infec-
ciones del aparato respiratorio superior
y bronquitis, dolor de espalda y depre-
sión. Las tasas de interrupción debido a
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA los efectos secundarios también fueron
similares a los obtenidos para el grupo
Los INI son una familia de fármacos bien de Raltegravir.
tolerada con un excelente perfil metabó-
lico y de tolerabilidad digestiva. La Infor- En referencia a Dolutegravir, En los ensa-
mación del perfil de seguridad frente a yos clínicos, dolutegravir ha demostrado
reacciones adversas proviene de ensa- poseer un excelente perfil de tolerabili-
yos clínicos. dad, tanto en pacientes sin experiencia
54
previa a antirretrovirales como en pa- rios, aunque se han reportado casos que
cientes previamente tratados. Las tasas han obligado a la discontinuación.
de interrupción del fármaco por efectos
adversos fueron del 2 y el 3%, respecti- En el mes de julio de 2018, la EMA y FDA dan
vamente. Los efectos adversos más fre- un comunicado sobre la seguridad del
cuentes fueron náuseas, cefalea, diarrea medicamento dolutegravir, el cual no de-
y alteraciones del sueño. bería utilizarse en mujeres con el VIH que
desean quedarse embarazadas; ade-
En pacientes coinfectados por virus he- más, aquellas que pudieran quedarse
patotropos, el perfil de seguridad es simi- embarazadas mientras están tomando
lar al de los pacientes no coinfectados. El DTG deberían utilizar un método anticon-
perfil lipídico de dolutegravir es similar al ceptivo eficaz. S se han reportado casos
de raltegravir y superior a los de Atripla® de defectos congénitos del tubo neural
y darunavir/ritonavir. DTG induce un au- que involucran el cerebro, la columna ver-
mento precoz, predictible y no progresi- tebral y la médula espinal en bebés que
vo de la creatinina sérica de en torno al nacieron de mujeres tratadas con dolu-
10% de los valores basales en pacientes tegravir, utilizado para el tratamiento del
naïve y del 14% en pretratados. Dicho in- virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
cremento es debido a la inhibición de la
secreción tubular de creatinina a través En los estudios clínicos descritos ante-
del receptor OCT2 y no traduce un de- riormente, las reacciones adversas sin-
cremento real del filtrado glomerular es- tomáticas a la coformulación de bicte-
timado con algoritmos que incluyen la gravir / TAF / emtricitabina fueron poco
creatinina sérica. El efecto de dolutegra- comunes, pero incluyeron náuseas, dia-
vir en combinación con Kivexa® sobre los rrea y dolor de cabeza; erupción también
biomarcadores de remodelado óseo es se ha informado. Las anormalidades de
menor que el de Atripla. laboratorio incluyen aumentos en la bi-
lirrubina total y en la creatinina sérica.
Los tres inhibidores de integrasa dispo- Bictegravir inhibe la secreción tubular de
nibles se han asociado con efectos se- creatinina sin afectar la tasa de filtración
cundarios neuropsicológicos. Los más glomerular real. En los estudios de Fase 3
frecuentemente descritos son insomnio, de la terapia inicial, la creatinina sérica
cefalea, irritabilidad o ansiedad, aunque aumentó en una mediana de 0,10 mg /
no están bien caracterizados y no se co- dL en la semana 4 y se mantuvo estable
nocen los factores predisponentes. Ge- hasta la semana 48. Bictegravir no se ha
neralmente suelen ser leves y transito- estudiado en mujeres embarazadas
55
INTERACCIONES CON ANTIRRETROVIRALES
El número de ARVs disponibles para el año El aumento de la esperanza de vida de los

2018 en Colombia para tratar la infección pacientes infectados con VIH ha conver-
con VIH que disponemos es de 20 fár- tido esta enfermedad en una patología
macos, pertenecientes a seis (6) familias crónica, hecho que ha incluido la mani-
farmacológicas distintas que presentan festación de comorbilidades asociadas
características químicas, fisicoquímicas como diabetes, hiperlipemias, enferme-
y biológicas de comportamiento que in- dades psiquiátricas, disfunción eréctil,
fluyen en la posibilidad de incidir en otro neoplasias y las infecciones oportunistas,
fármaco, producto fitoquímico, alimento, necesitándose la inclusión de otros tra-
sustancia Psicoactiva o entre los mismos tamientos farmacológicos, convirtiendo
antirretrovirales cuando se consumen a los pacientes en polimedicados con un
concomitantemente modificando su alta probabilidad de interacciones me-
efectividad y/o seguridad. dicamentosas. Por otro lado este colec-
tivo de pacientes es muy propenso a la
Es así como su terapéutica se vuelve un automedicación a consumo de las hier-
poco compleja en el momento de selec- bas medicinales o productos fitoquími-
cionar un esquema de tres fármacos en cos, suplementos nutricionales y drogas
un naïve como en un paciente de expe- de abuso. La polifarmacia o polimedica-
rimentado y conseguir la mejor respues- ción se asocia a una mayor complejidad
ta terapéutica más aun tratándose de del manejo terapéutico e incrementa el
pacientes que presentan mutaciones de riesgo de efectos adversos e interaccio-
resistencia a algunos de estos fármacos nes, errores de medicación, reducción de
56
la adherencia al tratamiento. También se

ha relacionado con un aumento de hos-
pitalizaciones y de mortalidad.
En el sistema de Salud de Colombia del

paciente con VIH intervienen muchos ni-
veles de atención sanitaria (médicos de
atención primaria, urgencias, expertos y
otros especialistas, etc), que no conocen
lo suficiente la terapia antirretroviral y
sus características, aumentando la pro-
babilidad de posibles interacciones far-
macológicas. Es así como en el día a día
nos encontramos con varias dificultades
a la hora de evaluar las interacciones de
los fármacos antirretrovirales.
8.1 CLASE DE INTERACCIONES
Interacciones a nivel de absorción
Generalmente se ocasionan por alteración B. Efectos sobre el vaciamiento gástrico

de la velocidad de absorción, un cambio y la motilidad gastrointestinal. Estos
en la cantidad total de ARV absorbido, o en pacientes pueden presentar un incre-
ambos efectos a la vez. Las interacciones mento de la motilidad gastrointesti-
a nivel de absorción gastrointestinal pue- nal ya sea por la presencia de diarrea
den tener diferentes causas: o inducida por fármacos.
A. Cambios en el pH del contenido gas- C. Fijación o quelación de fármacos for-

trointestinal. Algunos ARVs para el tra- mando complejos insolubles. Los inhi-
tamiento de VIH u otras enfermeda- bidores de la integrasa (Raltegravir)
des asociadas requieren medio ácido con respecto al uso de omeprazol, no
para su absorción como itraconazol, existe contraindicación, pero el uso
dapsona, etambutol, isoniacida y ri- conjunto puede aumentar la concen-
fampicina. El cambio de pH gástrico tración máxima del raltegravir en 415%
afecta su absorción en pacientes con y el área bajo la curva en 321%; por lo
aclorhidria, usual en la enfermedad tanto, se debe tener precaución con
por VIH. Por este motivo, debe ser vi- su uso. La absorción de DTG puede
gilada la asociación entre antihista- reducirse cuando el ARV se coadmi-
mínicos-H2 e inhibidores de la bomba nistra con cationes polivalentes. DTG
de protones y antiácidos y Atazanavir. debe tomarse al menos 2 horas antes
57
o 6 horas después de los antiácidos disponibilidad en un 50% con exacer-

o laxantes que contienen cationes. bación de sus efectos adversos que
Alternativamente, DTG y suplemen- conllevan a la intolerancia por parte
tos que contienen calcio o hierro se del paciente. Al comenzar el TAR, se
pueden tomar simultáneamente con aconseja retirar de la dieta ciertos
los alimentos. En caso que se requie- alimentos ya que éstos evitan la ab-
ra para alguna comorbilidad conco- sorción y la biotransformación de los
mitante, administrar las fluoroquino- ARVs. Estos alimentos tienen ciertos
lonas/tetraciclinas 2 horas antes o 4 componentes que toman el lugar de
horas después de cualquier fármaco los medicamentos antirretrovirales
o alimento que contenga estos catio- en las células evitando su absorción.
nes (antiácidos,sucralfato, productos Estos alimentos son: Refrescos, jugos
lácteos). Las concentraciones plas- naturales y/o embotellados, ajo en
máticas de EVG son menores cuando exceso y la toronja fresca.
se administran simultáneamente con
antiácidos o suplementos que con- F. Transporte a través de la glicoproteína
tienen cationes polivalentes. EVG / c P. La glicoproteína P es un transportador
/ TDF / FTC o EVG / c / TAF / FTC de- de membrana con afinidad hacia una
ben ser administrados con antiácidos amplia variedad de sustratos. Se halla en
polivalentes por al menos 2 horas; la las células epiteliales del intestino, hígado
administración de suplementos que y riñón, en los linfocitos CD4 y CD8 y en la
contienen catión polivalente al me- barrera hematoencefálica. La expresión
nos 2 horas antes o 6 horas después de la glicoproteína P produce una reduc-
de la dosificación de EVG. ción en la absorción de los substratos y
un incremento de su eliminación renal y
D. Efectos sobre el vaciamiento gástrico biliar. Esta expresión parece que se incre-
y la motilidad gastrointestinal. Los pa- menta al progresar la enfermedad por
cientes con VIH pueden presentar un VIH. Los inhibidores de la proteasa mues-
incremento de la motilidad gastroin- tran una elevada afinidad hacia la gli-
testinal ya sea por la presencia de coproteína P por lo que concentraciones
diarrea o inducida por fármacos. Vi- elevadas de esta glicoproteína podrían
gilar la eficacia más estrechamente. limitar la absorción y distribución de es-
tos fármacos a líquido cefalorraquídeo y
E. Efectos de los alimentos. Isoniacida y linfocitos. La rifampicina actúa como in-
rifampicina deben administrarse con ductor incrementando la expresión de la
el estómago vacío. Isoniazida es ines- glicoproteína P en las células intestinales
table en presencia de azúcares como por lo que podría afectar la absorción de
glucosa y lactosa por lo que debe evi- los inhibidores de la proteasa. Igualmen-
tarse la administración con bebidas o te, los pacientes infectados por VIH pue-
fármacos con elevado contenido en den presentar malabsorción, cuyas prin-
estos azúcares. El EFV debe adminis- cipales causas son: enfermedades de la
trase 2 horas después de alimentos mucosa gastrointestinal (Mycobacte-
puesto que estos aumentan su bio- rium avium complex), diarrea infeccio-
58
sa (cryptosporidiasis o microsporidiasis), por una serie de familias de enzimas: CYP1,

hipo o aclorhidria, intolerancia a la lac- CYP2 y CYP3 y subfamilias (designadas
tosa, insuficiencia pancreática y atrofia por una letra, por ejemplo CYP3A). Cada
de la mucosa secundaria a malnutrición subfamilia contiene diversos isoenzimas
calórico-proteica. (designados por un número, por ejemplo
CYP3A4) de los cuales los principales son
el 1A2, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A41.
Efectos de cambios a nivel de distri- Estas isoenzimas pueden ser inducidos o

bución. inhibidos por fármacos que actúan como
inductores o inhibidores enzimáticos,
Las interacciones a nivel de distribución respectivamente. Como consecuencia
se producen por desplazamiento de la se producirá una alteración en la con-
unión de fármacos a proteínas plasmáti- centración plasmática de los fármacos
cas. Tienen interés para aquellos fárma- que son metabolizados a través de estas
cos con una unión a proteínas plasmá- isoenzimas (substratos). Debe tenerse
ticas superior al 90%. En general suelen también en cuenta la posible alteración
carecer de relevancia a no ser que el fár- en la concentración de sus metabolitos,
maco que es desplazado tenga también que pueden ser activos o tóxicos.
inhibido su metabolismo o su elimina-
ción renal esté disminuida. Esto sucede, Los fármacos inductores del metabo-
por ejemplo con ritonavir, que debido a lismo producirán una disminución de la
su elevada unión a proteínas es capaz concentración de los substratos, con un
de desplazar a otros fármacos como los potencial riesgo de fracaso terapéutico
IP e inhibe su metabolismo. que debería corregirse con un aumento
de la dosis del substrato o retirando el
inductor enzimático. Los fármacos inhi-
bidores del metabolismo aumentarán la
Efectos del tipo de metabolismo. concentración de los substratos, pudien-
do incrementar su toxicidad.
El metabolismo de los fármacos se pro-
duce en dos fases. La fase I abarca pro- Ello será principalmente importante en el
cesos de oxidación, reducción e hidróli- caso de que los substratos sean fármacos
sis, mientras que en la fase II se producen con un estrecho margen terapéutico o se
procesos de conjugación con ácido glu- alcancen niveles plasmáticos muy eleva-
curónico, sulfato y glutation, entre otros. dos del substrato. Habitualmente, los fenó-
Las reacciones de fase I de carácter oxi- menos de inducción e inhibición enzimáti-
dativo se llevan a cabo en el citocromo ca son reversibles y se resuelven una vez
P-450, que forma parte del sistema oxi- suspendido el inductor o inhibidor.
dativo de los microsomas hepáticos. El
citocromo P-450 es el mayor complejo Los antirretrovirales con mayor riesgo de
enzimático hepático involucrado en el interacciones metabólicas son los inhibi-
metabolismo de los ARVs. Está formado dores de la proteasa y los inhibidores de
59
la transcriptasa inversa no nucleósidos. dolutegravir. La biodisponibilidad de DTG

Los inhibidores de la transcriptasa inver- depende de la composición del alimen-
sa análogos de nucleósidos tienen po- to: el bajo, moderado y alto contenido
cas interacciones a nivel metabólico. De en grasas de las comidas aumentó el
los inhibidores de la transcriptasa inversa AUC(0-∞) de DTG en un 33%, 41% y 66%
no análogos de nucleósidos, nevirapina respectivamente, aumentó la Cmax en
se comporta como inductor del CYP2B6 un 46%, 52% y 67% y prolongó la Tmax a
y CYP3A7. Efavirenz, según datos in vivo, 3, 4 y 5 horas respectivamente desde las
en general es un inductor del isoenzima 2 horas en condiciones de ayuno. Estos
CYP3A4 del citocromo P450 y autoinduce aumentos pueden ser clínicamente re-
su propio metabolismo. Sin embargo, es- levantes en presencia de cierta resisten-
tudios in vitro en microsomas hepáticos cia a los inhibidores de la integrasa. Por
humanos también han mostrado que lo tanto, se recomienda tomar DTG con
efavirenz puede actuar como inhibidor alimentos en aquellos pacientes infecta-
del CYP2C9, 2C19 y 3A48. Los inhibidores dos por el VIH con resistencia a los inhibi-
de la proteasa se comportan en general dores de la integrasa
como inhibidores del metabolismo. Rito-
navir se comporta como inhibidor de los Raltegravir elimina mayoritariamente por
citocromos CYP 3A4> 2D6 >2C9 y como glucuronidación mediante la UGT1A1 y no
inductor del CYP1A2 y de la glucuronida- tiene efecto inhibidor ni inductor en las
ción1. Ritonavir es capaz de auto-inducir principales isoenzimas del citocromo P450
su propio metabolismo a nivel de CYP3A1, hepático, por lo que presenta escaso ries-
por lo que después de 3-4 semanas de go de interacciones farmacológicas con la
uso continuado, se reduce un 30% su mayoría de los fármacos de uso habitual,
AUC1. como metadona, antifúngicos azólicos o
fármacos para tratar la disfunción eréctil.
Los Inhibidores de la integrasa: Dolute-
gravir se elimina principalmente a través Los inhibidores de la bomba de protones
del metabolismo por uridina difosfato aumentan las concentraciones plasmá-
glucuronosil transferasa (UGT)1A1. Dolute- ticas de raltegravir (exposición o área
gravir también es un sustrato de UGT1A3, bajo la curva 3 veces mayor), por lo que
UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP; por lo tan- se recomienda evitar, en lo posible, su
to, los medicamentos que inducen estas uso combinado. Raltegravir es un fárma-
enzimas pueden disminuir la concentra- co bien tolerado y no requiere ajuste de
ción plasmática de dolutegravir y reducir dosis en pacientes con insuficiencia re-
el efecto terapéutico de dolutegravir. La nal grave ni en pacientes con insuficien-
administración concomitante de dolute- cia hepática leve a moderada. No hay
gravir y otros medicamentos que inhiben estudios en pacientes con insuficiencia
estas enzimas, puede aumentar la con- hepática grave.
centración plasmática de dolutegravir
Bictegravir es un sustrato de la isoenzima
Los alimentos aumentaron el grado y en- hepática CYP3A4 y la uridina difosfato
lentecieron la velocidad de absorción de glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1. Otros
60
medicamentos que inducen estas en- trusión de múltiples fármacos y toxinas

zimas (particularmente si inducen am- 1 (MATE1) y puede aumentar los niveles
bos) pueden reducir las concentracio- de fármacos que son sustratos de estos
nes plasmáticas de bictegravir, mientras transportadores, por ejemplo, metformina.
que los medicamentos que las inhiben
pueden aumentar las concentraciones Los cationes polivalentes (p. Ej., Cationes
plasmáticas de bictegravir. de aluminio, calcio, hierro y magnesio),
incluidos los que contienen algunos an-
Los medicamentos antimicobacteria- tiácidos, laxantes, medicamentos tampo-
nos rifampina y rifapentina; los medica- nados y suplementos minerales, pueden
mentos anticonvulsivos carbamazepina, interferir con la absorción gastrointestinal
fenitoína y fenobarbital; y la hierba y la de Dolutegravir y bictegravir. Los catio-
hierba de San Juan se encuentran entre nes polivalentes se deben tomar ≥2 horas
los medicamentos que pueden disminuir antes o ≥6 horas después de la adminis-
sustancialmente los niveles plasmáticos tración de estos antirretrovirales, aunque
de bictegravir. Atazanavir puede aumen- se pueden tomar suplementos de calcio
tar en gran medida los niveles plasmáti- o hierro con dolutegravir y bictegravir si
cos de bictegravir. también se toman con alimentos. Los in-
hibidores de la bomba de protones y los
Bictegravir también inhibe los transpor- antagonistas del receptor H2 no afectan
tadores renales transportador de catión las concentraciones de bictegravir pero
orgánico 2 (OCT2) y transportador de ex- pueden afectar con dolutegravir
61

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El PROCESO DE ADHERENCIA

CON DIAGNOSTICO DE VIH | CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIRRETROVIRALES

Al año 2018 se dispone de un cómodo nú- El desarme de un virus mortal

En el presente módulo se examinan las

CON DIAGNOSTICO DE VIH | CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIRRETROVIRALES

esta forma, se desarrollaron inicialmen- nes oportunistas en personas con re-

CON DIAGNOSTICO DE VIH | CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIRRETROVIRALES

muchos hospitales se ven desbordados

CON DIAGNOSTICO DE VIH | CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIRRETROVIRALES

Los Inhibidores de Proteasa: observado con un cóctel de fármacos

No tardaron en hacer público el desarro-

En julio de 1996, en la Conferencia Inter-

CON DIAGNOSTICO DE VIH | CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIRRETROVIRALES

Posteriormente, con los avances en el conocimiento, se han encontrado nuevos

Posteriormente, se adelantaron investigaciones al respecto sin lograrse obtener re-

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CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIRRETROVIRALES

De 27 antirretrovirales que desde 183 se (INTR) (abacavir, emtricitabina, lami-

1. inhibidores de la transcriptasa inversa 3. inhibidores de la proteasa (IP) (ataza-

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4. inhibidores de la entrada (enfuvirtide o T-20)

5. Antagonista de correceptores CCR5 (maraviroc)

6. inhibidores de la Integrasa (Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravair, Bictegravir)

Todos ellos se encuentran indicados en emplean combinaciones de tres fárma-

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determinadas circunstancias, o uso de IP + 1 INTR con resultados de eficacia similar

INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)

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En 1994 se publicó el trabajo de Connors y colaboradores (1) donde se confirma la

Zidovudina Abacavir Lamivudina Emtricitabina Tenofovir

300mg/ C 150mg /c12hr o No disponible en 3 0 0 m g /

93% comp 75%

T ½ p (hr) 0.5 – 3 1,5 5-7 10 12-18

T ½ ii (hr) 3 20.6 16-19 39 10-50

UPP < 38% 49% app 15-36% <4% <7.2%

Actividad VIH-1,2 VIH- 1,2 - VHB

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Sus principales EA son la mielotoxicidad, bilidad a abacavir no debe reintroducir-

Es un fármaco generalmente bien tolera-

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do a tenofovir: (emtricitabina 200mg/ del fármaco también disminuye. Por todo

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Tenofovir Desoxi Fumarato (TDF)

El tenofovir disoproxil fumarato es el primer antirretroviral de la familia de los in-

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INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INNTR)

Nevirapina Efavirenz Etravirina Rilpivirina

Dosis normal 200 mg/12h 600 mg/24 h 200 mg/12h 25 mg/24h

-- (+40% con ali-

T ½ p (hr) 25-30 (45DU) 40-55 (52-76 DU) 30-40 47,7

UPP 60% 99.5 - 99.75 % 99.9% 99,7%

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Poseen un metabolismo predominante-

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El efavirenz actúa a través de la inhibi-

polimerasas alfa, beta o delta de la célu-

Persiste la preocupación acerca de la

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concentraciones plasmáticas; asimis- virales, está indicado en el tratamiento de