DRPIS Mo Epival 500 250 Vmarzo2017

Monografía
Epival 250 mg Tabletas con capa entérica Lista no. 6214

Divalproato sódico
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1. NOMBRE COMERCIAL
Epival 250 mg Tabletas con capa entérica

Epival 500 mg Tabletas con capa entérica
2. FORMULA QUIMICA ESTRUCTURAL
Divalproato de sodio es un compuesto estable de coordinación comprendido por el valproato de sodio y el ácido
valproico en una relación molar 1:1, que se obtiene durante la neutralización parcial del ácido valproico con 0.5
equivalentes de hidróxido de sodio.
Químicamente se denomina como hidrógeno bis (2-propilpentanoato) sódico. Tiene la siguiente fórmula estructural:
Divalproato de sodio tiene un peso molecular de 310.41 y se presenta como un polvo de color blanco con olor
característico. Su fórmula empírica es C16H31NaO4.
3. DESCRIPCION DEL PRODUCTO TERMINADO
Epival Tabletas con capa entérica está destinado para su administración oral. Esta disponible en dosis equivalentes a
250 mg y 500 mg de ácido valproico.
4. CLASIFICACION FARMACOLOGICA Y TERAPEUTICA
Anticonvulsivante. Antimaníaco. Antimigrañoso.

Código ATC: N03AG01
5. FARMACODINAMIA
Divalproato de sodio se disocia al ión valproato en el tracto gastrointestinal. El mecanismo de acción por el cual el
valproato ejerce su efecto antiepiléptico no ha sido establecido. Se ha sugerido que su actividad está relacionada a
niveles cerebrales aumentados de ácido gamma aminobutírico (GABA).
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Monografía V.13.03.17
Aprobación marzo 2017
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6. FARMACOCINETICA
Farmacocinética - Absorción/Biodisponibilidad
Dosis orales equivalentes de los productos de divalproato de sodio y las cápsulas de ácido valproico liberan
cantidades sistémicamente equivalentes del ión valproato. Aunque la tasa de absorción del ión valproato puede variar
con la formulación administrada (líquida, sólida, o sprinkle), las condiciones de uso (por ejemplo, en ayunas o
postprandial) y el método de administración (por ejemplo, ya sea que los contenidos de la cápsula sean
espolvoreados sobre los alimentos o que la cápsula se ingiera intacta), estas diferencias deberían ser de menor
importancia clínica bajo las condiciones en estado de equilibrio logradas con el uso crónico durante el tratamiento de
la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en T máx y Cmáx entre
los diferentes fármacos que contienen valproato. Por ejemplo, en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación
tuvo una mayor influencia en la tasa de absorción de la tableta (incremento en T max desde 4 a 8 horas) que sobre la
absorción de las cápsulas en gránulos (sprinkle) (incremento en Tmax desde 3.3 a 4.8 horas)
Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas
de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia
del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes
posológicos de 1 vez al día a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó
un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el
principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones
plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista
clínico. Se desconoce si la tasa de absorción influye o no en la eficacia de valproato como un agente antimaníaco o
antimigrañoso.
La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas
formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los
pacientes epilépticos (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION). Sin embargo, cualquier variación en la
posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por
un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.
Distribución
Unión a las proteínas
La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde
alrededor del 10% a 40 mcg/mL hasta el 18.5% a 130 mcg/mL. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida
en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros
fármacos (p. ej., ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertos fármacos que se unen a
las proteínas (por ej. fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS).
Distribución en el SNC
Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el
plasma (alrededor del 10% de la concentración total).
Farmacocinética - Metabolismo
El valproato es metabolizado casi enteramente por el hígado. En pacientes adultos con monoterapia, 30 a 50% de una
dosis administrada aparece en la orina como glucurónido conjugado. La beta oxidación mitocondrial es el otro
camino metabólico principal, que típicamente cuenta por más del 40% de la dosis. Generalmente, menos de 15 a
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20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin
cambio en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración valproato total es no lineal; la concentración no aumenta

proporcionalmente con la dosis, si no que se incrementa a un grado inferior debido a la saturación de la unión a la
proteína plasmática. La cinética del fármaco libre es lineal.
Farmacocinética - Eliminación
La depuración plasmática media y el volumen de distribución del valproato total son de 0.56 L/h/1.73 m2 y de 11 L/1.73
m2, respectivamente. La depuración plasmática media y el volumen de distribución del valproato libre son de 4.6
L/h/1.73 m2 y de 92 L/1.73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16
horas después de la administración oral de 250 mg a 1000 mg.
Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben fármacos que afectan los sistemas
enzimáticos del metabolismo hepático. Por ej., los pacientes que reciben fármacos antiepilépticos inductores
enzimáticos (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos
cambios en la depuración del valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas
cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.
Poblaciones especiales
Neonatos
Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para
eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe a la menor depuración (quizá
por el retraso en el desarrollo del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en
la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas
plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67
horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
Niños
Los pacientes pediátricos (p. ej., entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de depuración, expresado por peso
(es decir, mL/min/Kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos
similares a los de los adultos.
Ancianos
La capacidad de los pacientes ancianos (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser
reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años). La depuración intrínseco está reducido
en un 39%; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la
dosificación inicial en los ancianos (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION).
Género
No existen diferencias en la depuración de la fracción libre, ajustado según el área de superficie corporal, entre
hombres y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h por 1.73 m 2, respectivamente).
Raza
Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados.
Enfermedad hepática
Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES. Hepatotoxicidad.
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La enfermedad hepática deteriora la capacidad para eliminar el valproato. En un estudio, la depuración del valproato
libre se vio reducido en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en un 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda,
comparado con seis sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato se incrementó desde 12 a 18 horas.
La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones
libres (incremento de 2 a 2.6 veces) del valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales
puede dar motivo a error dado que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes
con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.
Enfermedad Renal
Se ha informado de una ligera reducción (27%) en la depuración de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal
(depuración de creatinina menor a 10 mL/min); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones
de valproato en alrededor del 20%. Por lo tanto, no será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia
renal. En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las
concentraciones totales puede llevar a conclusiones erróneas.
Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico

La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente
es la unión a proteínas no lineal dependiente de la concentración del valproato que afecta la eliminación del fármaco.
Por lo anterior, el monitoreo de valproato total sérico no puede proveer un índice confiable de las especies bioactivas
de valproato.
Por ejemplo, ya que la unión a las proteínas plasmáticas del valproato es dependiente de la concentración, la fracción
libre se incrementa de aproximadamente 10% a 40 mcg/mL hasta 18.5% a 130 mcg/mL En los ancianos, en los
pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal, las fracciones libres son mayores a las
esperadas.
Epilepsia
Comúnmente se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, a pesar
de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.
Manía
En estudios clínicos controlados con placebo de manía aguda, se dosificó a los pacientes hasta obtener una
respuesta clínica con una concentración plasmática entre 50 y 125 mcg/mL (ver VIA DE ADMINISTRACION Y
DOSIFICACION).
7. DATOS DE SEGURIDAD PRECLINICA
Carcinogénesis, Mutagénesis y Disfunción de la fertilidad
Carcinogénesis
El ácido valproico se administró a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA / ICR) en dosis de 80 y 170 mg/Kg/día
(aproximadamente de 10 a 50% de la dosis máxima diaria en humanos sobre una base de mg/m 2) durante dos años.
Aunque una gran variedad de neoplasias se observaron en ambas especies, el hallazgo principal fue un aumento
estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneas en ratas macho que recibieron altas
dosis de ácido valproico y una tendencia relacionada a la dosis estadísticamente significativa con adenomas benignos
de pulmón en ratones macho que recibieron ácido valproico. Actualmente se desconoce la importancia para el hombre
de estos hallazgos.
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Mutagénesis
El valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo in vitro de bacterias (test de Ames), no produjo efecto letal
dominante en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas in vivo en un estudio citogenético en
ratas. Una mayor frecuencia de intercambio de cromátidas hermanas (SCE) se han reportado en un estudio de niños
epilépticos que tomaron valproato, sin embargo, esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos.
Existe evidencia de que este aumento podría estar asociado con la epilepsia pero se desconoce su significado
biológico.
Disfunción de la fertilidad
Los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos registraron una reducción de la
espermatogénesis en la atrofia testicular en dosis orales de 400 mg/Kg/día o mayor en ratas (aproximadamente igual
o superior a la dosis máxima diaria en humanos sobre una base de mg/m2) y de 150 mg/Kg/día o mayor en perros
(aproximadamente 1.4 veces la dosis máxima diaria en humanos o mayor en la base de mg/m 2). El segmento 1 de los
estudios de fertilidad en ratas, han demostrado que las dosis orales de hasta 350 mg/Kg/día (aproximadamente igual
a la dosis máxima diaria en humanos sobre una base de mg/m 2) durante 60 días, no tienen ningún efecto sobre la
fertilidad.
8. INDICACIONES Y USO CLINICO
Epilepsia
Divalproato de sodio en tabletas está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes
con crisis parciales complejas que se presentan ya sea en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis
convulsivas.
Divalproato de sodio en tabletas también está indicado para uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de
crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con tipos de crisis múltiples que
incluyen crisis de ausencia.
La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la conciencia acompañada por
ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables.
La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos.
Manía
Divalproato de sodio en tabletas está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos asociados con el
trastorno bipolar.
Un episodio maníaco es un período distinguible de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo, e irritable.
Los síntomas típicos de la manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de
ideas, delirios de grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad.
La eficacia de divalproato de sodio fue establecida en ensayos de 3 semanas con pacientes que cumplían con los
criterios de DSM-III-R para trastorno bipolar, que fueron hospitalizados por manía aguda.
La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para el uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas,
no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que eligen utilizar el
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divalproato de sodio por períodos largos deben reevaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para el
paciente individual.
Migraña
Divalproato de sodio en tabletas está indicado en la profilaxis de la cefalea tipo migraña. No hay evidencia de que el
divalproato de sodio sea útil en el tratamiento agudo de la cefalea tipo migraña.
Como el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, el divalproato de sodio no debe considerarse para las
mujeres en edad fértil a menos que el fármaco sea esencial para el manejo de su condición médica (ver
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en mujeres en edad fértil).
Divalproato de sodio está contraindicado para uso en profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas (ver
sección CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en Embarazo).
Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES para declaraciones relacionadas con disfunción hepática fatal.
9. CONTRAINDICACIONES
Divalproato de sodio no deberá administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa
(ver ADVERTNCIAS Y PRECAUCIONES – Hepatotoxicidad).
Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que se conoce que tienen desórdenes mitocondriales causados
por mutaciones en el ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher) y
niños menores de dos años de edad que se sospecha que tienen un desorden relacionado con POLG (Ver
ADVERTNCIAS Y PRECAUCIONES – Hepatotoxicidad)
Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los
componentes de la formulación (Ver ADVERTNCIAS Y PRECAUCIONES – reacciones de hipersensibilidad).
Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (Ver
ADVERTENCIAS Y PRECACUCIONES – Trastornos del ciclo de la urea).
Divalproato de sodio está contraindicado en:

Profilaxis de crisis de migraña en el embarazo y mujeres en edad fértil quienes no están utilizando métodos
anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato. Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de
iniciar el tratamiento con valproato.
Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con porfiria.
10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Efectos de Medicamentos Coadministrados en el Depuramiento del Valproato

Los medicamentos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los
niveles de las glucuronosiltransferasas (como ritonavir), pueden incrementar la depuración de valproato. Por ejemplo,
la fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden duplicar la depuración de valproato. Por ello, los
pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas
que los pacientes en politerapia con medicamentos antiepilépticos.
En contraste, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, p. ej., los antidepresivos, ejercen poco efecto
sobre la depuración del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una
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vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronidación y la beta
oxidación.
Debido a estas variaciones en la depuración del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes
inductores enzimáticos, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y medicamentos
concomitantes.
La siguiente lista proporciona información respecto a una potencial influencia de varias medicaciones comúnmente
recetadas sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que
continuamente se está informando de nuevas interacciones.
Medicamentos en los cuales se han observado una interacción potencialmente importante
Aspirina - Un estudio que comprendió la coadministración de aspirina en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/Kg) con
valproato en pacientes pediátricos (n=6) reveló una menor unión a las proteínas y una inhibición del metabolismo del
valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia de la aspirina en comparación con el valproato
solo. La vía de la beta oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico
disminuyó un 25% de los metabolitos totales excretados con valproato solo a un 8.3% en presencia de aspirina. Se
deberá tener precaución al coadministrar valproato y aspirina.
Los Antibióticos Carbapenémicos - Una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido
valproico se ha reportado en pacientes que reciben antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem)
y puede resultar en la pérdida de control de las convulsiones. El mecanismo de esta interacción no se entiende bien.
Las concentraciones séricas de ácido valproico deben ser monitoreadas con frecuencia después de iniciar el
tratamiento con carbapenémicos. La terapia alternativa antibacteriana o de anticonvulsivos debe considerarse si las
concentraciones séricas de ácido valproico caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis (véase
ADVERTENCIAS – Interacción con antibióticos carbapenémicos).
Anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos - Los anticonceptivos hormonales que contienen
estrógeno pueden incrementar la depuración de valproato, lo que puede resultar en una disminución de la
concentración de valproato y potencialmente mayor frecuencia de convulsiones. Los prescriptores deben monitorizar
las concentraciones séricas de valproato y la respuesta clínica cuando se añade o se interrumpe productos que
contienen estrógenos, preferiblemente durante los intervalos del ciclo anticonceptivo hormonal .
Felbamato - Un estudio que involucró la coadministración de 1,200 mg/día de felbamato y valproato a pacientes con
epilepsia (n=10) reveló un aumento del 35% (de 86 a 115 mcg/mL) en la concentración máxima media del valproato
en comparación con el valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2,400 mg/día aumentó la
concentración máxima media del valproato a 133 mcg/mL (aumento adicional del 16%). Podría ser necesaria una
disminución de la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato.
Rifampicina - Un estudio que implicó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/Kg) 36 horas después
de 5 noches de administración diaria de rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en la depuración oral del
valproato. Podría ser necesario un ajuste en la dosis del valproato cuando se coadministre con rifampicina.
Inhibidores de la proteasa: Los inhibidores de la proteasa tales como lopinavir, ritonavir disminuyen el nivel de
plasma del valproato cuando son coadministrados.
Colestiramina: La colestiramina puede conducir a una disminución del nivel plasmático de valproato cuando son
coadministrados.
Medicamentos con los que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no
significativa:
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Antiácidos - Un estudio que comprendió la coadministración de 500 mg de valproato con antiácidos comúnmente
administrados (dosis de 160 mEq), no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato.
Clorpromazina - Un estudio que comprendió la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes
esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles
plasmáticos mínimos del valproato.
Haloperidol - En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos

que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no se registraron variaciones significativas en los niveles
plasmáticos mínimos de valproato.
Cimetidina y Ranitidina - La cimetidina y la ranitidina no afectan la depuración del valproato.
Efectos del Valproato Sobre Otros Medicamentos
El valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, epoxihidrasas y
glucuroniltransferasas.
La siguiente lista proporciona información respecto al potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre
la farmacocinética o la farmacodinamia de varias medicaciones de prescripción corriente. Esta lista no estará nunca
completa ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.
Medicamentos con los cuales se ha observado una interacción potencialmente significativa en presencia del
valproato
Amitriptilina/Nortriptilina - La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios

normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) provocó un 21% de
disminución en la depuración plasmático de amitriptilina y un 34% de disminución en la depuración neto de
nortriptilina. En raras ocasiones los informes postmercadeo revelaron una mayor concentración de amitriptilina con la
coadministración de valproato. La administración concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha sido asociada
con toxicidad. Se recomienda controlar los niveles de amitriptilina en pacientes tratados concomitantemente con
valproato. En presencia de valproato deberá considerarse una reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina.
Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido - Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un

17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de
valproato y CBZ a pacientes epilépticos.
Clonazepam- El uso concomitante del ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes
con antecedentes de trastornos de crisis tipo ausencia.
Diazepam - Valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo.
La coadministración de valproato (1500 mg/día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en sujetos
sanos (n=6). La depuración plasmática y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20%
respectivamente en presencia de valproato. La vida media de eliminación del diazepam no varió con la administración
de valproato.
Etosuximida - Valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de
etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se vio acompañada por un incremento del
25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su depuración total en
comparación con la etosuximida como monoterapia. Los pacientes tratados con valproato y etosuximida,
especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las
concentraciones séricas de ambos medicamentos.
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Lamotrigina - En un estudio de estado de equilibrio dinámico en el que participaron 10 voluntarios sanos, la vida
media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato (165% de
aumento). Deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Reacciones cutáneas
severas (tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) han sido reportados con el uso
concomitante de lamotrigina y valproato. Ver el inserto de lamotrigina para detalles en su uso concomitante a
valproato.
Fenobarbital - Valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La coadministración de valproato (250 mg
dos veces por día durante 14 días) y fenobarbital a sujetos sanos (n=6) produjo un aumento del 50% en la vida media
y una disminución del 30% en la depuración plasmática del fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis
de fenobarbital excretada inalterada aumentó un 50% en presencia del valproato.
Existe evidencia de severa depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas en las concentraciones séricas del
barbitúrico o del valproato. Se recomienda un estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante
con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones barbitúricas
séricas, si fuera posible, y luego reducir la dosis del barbitúrico, si fuera necesario.
Fenitoína - Valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo
hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos
(n=7) fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. La depuración plasmática total y el
volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentaron un 30% en presencia del valproato.
Se han registrado crisis convulsivas en pacientes epilépticos con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de
fenitoína deberá ajustarse según requerimientos clínicos.
Antiepilépticos con efecto de inductores enzimáticos (incluyendo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reducen las
concentraciones séricas de Valproato. Las dosis deben ser ajustadas de acuerdo a la respuesta clínica de los niveles
de sangre en caso de terapia combinada.
Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y, por lo tanto, también puede estar involucrado en una
interacción similar con valproato como fenobarbital.
Propofol- Una interacción clínicamente significativa entre Valproato y Propofol puede llevar a un incremento en el
nivel sanguíneo de Propofol. Por lo tanto, cuando se coadministra con Valproato, la dosis de propofol debe ser
reducida.
Nimodipino: El tratamiento concomitante de nimodipino con ácido valproico puede incrementar las concentraciones
plasmáticas del nimodipino en un 50%.
Tolbutamida - Cuando en experimentos in vitro se agregó tolbutamida a muestras de plasma tomadas de pacientes
tratados con valproato, la fracción libre de la tolbutamida aumentó de 20 a 50%. Se desconoce la relevancia clínica de
este desplazamiento.
Topiramato- y acetazolamida: La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida ha sido

asociada con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes tratados con esos dos medicamentos deben ser
monitorizados cuidadosamente por la aparición de signos y síntomas de encefalopatía hiperamonémica.
La administración concomitante de topiramato con ácido valproico se ha asociado con la hipotermia en los pacientes
que han tolerado cualquiera de los medicamentos solos. Los niveles de amoníaco en la sangre se deben medir en
pacientes cuando se reporta hipotermia (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES -- Hiperamonemia).
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Warfarina - En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfarina hasta un 32.6%. Si bien se
desconoce la relevancia terapéutica de este hallazgo, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando
se administre divalproato de sodio en pacientes que reciben anticoagulantes.
Zidovudina - En 6 pacientes VIH-seropositivo, la depuración de la zidovudina (100 mg cada 8 horas) disminuyó en un

38% después de la administración de valproato (250 ó 500 mg cada 8 horas); la vida media de la zidovudina no se vio
alterada.
Quetiapina – La co-administración de quetiapina y valproato puede incrementar el riesgo de neutropenia/leucopenia.
Medicamentos con los cuales no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no
significativa
Acetaminofén – El valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén cuando se
administraron concomitantemente a tres pacientes epilépticos.
Clozapina - En pacientes psicóticos (n=11) no se observaron interacciones cuando se administró valproato con
clozapina.
Litio - La coadministración de valproato (500 mg dos veces por día) y carbonato de litio (300 mg tres veces por día) a
hombres sanos (n=16) no afectó la cinética de estado de equilibrio del litio.
Lorazepam - La administración concomitante de valproato (500 mg 2 veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al
día) en hombres sanos (n=9) disminuyó la depuración plasmática de lorazepam en un 17%.
Olanzapina – El ácido valproico puede disminuir la concentración plasmática de olanzapina.
Rufinamida: El ácido valproico puede provocar un aumento del nivel plasmático de la rufinamida. Este aumento
depende de la concentración del ácido valproico. Se debe tener precaución, especialmente en los niños, dado que
este efecto es mayor en esta población.
11. ADVERTENCIAS
Hepatotoxicidad
Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Por lo regular, se
registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida
por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los
pacientes epilépticos también puede ocurrir la pérdida del control de las crisis. Los pacientes deberán ser vigilados
cuidadosamente para detectar la aparición de estos síntomas. Se deberán realizar pruebas de la función hepática
antes de iniciar la terapia y en intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de
tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar únicamente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas
pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos
exámenes físicos y un historial clínico. Se deberá tener precaución cuando se administre ácido valproico a pacientes
con antecedentes de hepatotopatía. Los pacientes que reciben politerapia anticonvulsivante, niños, aquellos con
trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y con
enfermedad cerebral orgánica, pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños
menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de padecer hepatotoxicidad fatal, especialmente si
reúnen las condiciones mencionadas anteriormente. Cuando se utiliza ácido valproico en este grupo de pacientes, se
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debe administrar con extrema cautela y como un agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados
frente a los riesgos. La experiencia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores
decrece considerablemente con la edad.
El medicamento deberá suspenderse de inmediato ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa o
sospechada. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la
administración del medicamento. (Ver CONTRAINDICACIONES)
Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que se conoce que tienen desórdenes mitocondriales causados
por mutaciones en el ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG; por ejemplo síndrome de Alpers-Huttenlocher) y
niños menores de dos años de edad que se sospecha que tienen un desorden relacionado con POLG (ver
CONTRAINDICACIONES).
Valproato induce la insuficiencia hepática aguda y se han reportado muertes relacionadas con el hígado en pacientes
con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen del ADN mitocondrial polimerasa
gamma (POLG) (por ejemplo síndrome de Alpers-Huttenlocher) a un ritmo mayor que aquellos que no tienen estos
síndromes.
Desórdenes relacionados con POLG se debe sospechar en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de
desórdenes relacionados con POLG, incluyendo pero no limitado a encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria
(focal, mioclónica), estado epiléptico como presentación, atrasos en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía
axonal sensoriomotora, ataxia cerebelar miopática, oftalmoplegía, o migraña complicada con aura occipital. El ensayo
de mutación POLG debe ser realizado de acuerdo a la práctica clínica actual para el diagnóstico de la evaluación de
dichos desórdenes.
En pacientes mayores de dos años de edad que tienen sospecha clínica de tener una enfermedad mitocondrial
hereditaria, divalproato de sodio debe ser utilizado únicamente después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este
grupo de mayor edad debe ser estrechamente monitorizado durante el tratamiento con divalproato de sodio por el
desarrollo de una lesión de hígado aguda con asesorías clínicas regulares y control de pruebas de función hepática.
Pancreatitis
Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de
los casos se describieron como pancreatitis hemorrágica cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la
muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de
terapéutica. En base a los casos informados, el índice excede al esperado en la población general y hubo casos en
los cuales la pancreatitis recidivó después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos se
observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, representando 1044 paciente-año de
experiencia. Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o
la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica
pancreatitis, se deberá suspender la terapéutica con valproato e iniciar tratamiento alternativo de la afección clínica
subyacente, según indicación clínica.
Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU)

Se han reportado casos de encefalopatía hiperamonémica algunas veces fatales, luego del inicio del tratamiento con
valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes,
particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes del inicio del tratamiento con valproato deberá
considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con un historial inexplicable de
encefalopatía o coma; encefalopatía asociada con una carga proteica; encefalopatía relacionada con el embarazo o
post-parto; retraso mental inexplicado; o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2)
Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión
proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de
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muertes infantiles inexplicables (particularmente en varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos
del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras
reciben tratamiento con valproato, deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo descontinuación de la terapia con
valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver CONTRAINDICACIONES y
ADVERTENCIAS - Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante de topiramato).
Comportamiento e Ideación Suicida
Se ha reportado un aumento en el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en los pacientes medicados

con antiepilépticos. El aumento en el riesgo de pensamientos o de comportamiento suicida con antiepilépticos, se
observó tan sólo una semana después de comenzar el tratamiento con medicamentos antiepilépticos y persistió
durante la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo para los pensamientos o el comportamiento suicida
fueron mayores en los ensayos clínicos para la epilepsia que en los ensayos clínicos de trastornos psiquiátricos o de
otra índole, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.
Los pacientes tratados con un antiepiléptico para cualquier indicación, se deben monitorear por la aparición o el
empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicida y/o cualquier cambio inusual en el estado de
ánimo o de la conducta.
Cualquier persona que considere la prescripción de divalproato de sodio o de cualquier otro antiepiléptico debe
equilibrar el riesgo de los pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de las enfermedades que están
siendo tratadas. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben los antiepilépticos, se asocian
con una morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan
pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico debe tener en cuenta si la aparición de
estos síntomas en cualquier paciente, puede estar relacionada con la enfermedad que padece. Los pacientes, sus
cuidadores y familiares deben estar informados en cuanto a que los antiepilépticos aumentan el riesgo de
pensamientos y conductas suicidas y deben ser informados de la necesidad de estar alerta por una aparición o
empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o la conducta, o el
surgimiento de pensamientos y comportamientos suicidas o pensamientos de autolesión. Los comportamientos de
interés deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de atención a la salud.
Interacción con Antibióticos Carbapenémicos
Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden disminuir las concentraciones séricas
de ácido valproico a niveles subterapéuticos, resultando en la pérdida del control de las convulsiones. Las
concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse con frecuencia después de iniciar el tratamiento con
carbapenémicos. Los tratamientos antibacterianos o anticonvulsivos alternativos se deben tomar en cuenta en la
disminución significativa de las concentraciones séricas de ácido valproico o si en caso hay deterioro (ver
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS – Antibióticos carbapenémicos).
Somnolencia En Ancianos
En un ensayo multicéntrico doble ciego de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad promedio de 83
años), las dosis se aumentaron a 125 mg/día a una dosis objetivo de 20 mg/Kg/día. En una proporción
significativamente mayor de pacientes con valproato registraban somnolencia en comparación con el de placebo y
aunque no estadísticamente significativa, hubo también una mayor proporción de pacientes con deshidratación. La
descontinuación por somnolencia fue también significativamente mayor que con el de placebo. En algunos pacientes
con somnolencia (aproximadamente la mitad), no se asoció la reducción en el consumo de alimentos y la pérdida de
peso. Los pacientes que experimentaron estos eventos tuvieron una mayor tendencia en la concentración de albúmina
basal, disminución de la depuración y una mayor concentración de nitrógeno de urea en sangre (BUN, por sus siglas
en inglés). En los pacientes ancianos, la dosis se debe incrementar más lentamente y con el control regular de
consumo de líquidos y alimentos, la deshidratación, la somnolencia y otros eventos adversos. La reducción de la dosis
o la suspensión de valproato se deben considerar en pacientes con una disminución de la alimentación o de consumo
de líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION)
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Trombocitopenia
La frecuencia de episodios adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar
relacionada con la dosis. En un ensayo clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia,
34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/Kg/Día en promedio, tuvieron al menos un valor de
las plaquetas menor o igual que 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes habían descontinuado el
tratamiento, con un retorno a lo normal en el conteo de plaquetas. En el resto de los pacientes las plaquetas se
normalizaron con el tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció incrementarse
significativamente en concentraciones totales de valproato mayores o iguales a 110 mcg/mL (mujeres) o mayores o
iguales a 135 mcg/mL (hombres). El beneficio de un control mejorado de las crisis, que puede ser acompañado de
dosis altas, debería por lo tanto ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.
Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil y embarazo:

Divalproato de sodio no debe ser utilizado en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas a
no ser que los tratamientos alternativos sean ineficaces o no tolerados debido a su alto potencial teratogénico y riesgo
de trastornos del desarrollo en infantes expuestos dentro del útero al valproato. Los beneficios y los riesgos deben ser
cuidadosamente reconsiderados con revisiones regulares al tratamiento, en la pubertad y urgentemente cuando una
mujer en edad fértil que esté siendo tratada con divalproato de sodio planee un embarazo o si queda embarazada.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y estar informadas de
los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo.
Divalproato de sodio está contraindicado como profilaxis de la migraña en las mujeres embarazadas y en mujeres en
edad fértil, que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces, debido que existe una amplia disponibilidad de opciones
terapéuticas.
El prescriptor debe asegurarse de que el paciente tiene información completa sobre los riesgos junto con los
materiales importantes, tales como un folleto de información para la paciente, para apoyar su comprensión de los
riesgos.
En particular, el prescriptor debe asegurarse de que la paciente entienda:

 La naturaleza y la magnitud de los riesgos de la exposición durante el embarazo, en particular el riesgo
teratogénico y los riesgos de trastornos en el desarrollo.
 La necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz.
 La necesidad de revisión periódica del tratamiento.
 La necesidad de consultar rápidamente a su médico si ella está pensando en quedar embarazada o si existe
la posibilidad de embarazo.
En las mujeres que estén planificando quedar embarazadas deben hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a
alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible.
Profilaxis de los ataques de migraña: Como el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, el divalproato de sodio
no debe considerarse para las mujeres de edad fértil a menos que el fármaco se esencial para el manejo de su
condición médica.
En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas o que ya están embarazadas, se deben detener las
terapias con valproato.
Divalproato de sodio está contraindicado para uso en profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas (ver
sección CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en Embarazo).
La terapia de valproato solo debe continuarse después una nueva evaluación de los beneficios y los riesgos del
tratamiento con valproato para el paciente, realizada por un médico con experiencia en el tratamiento de epilepsia o
manía.
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12. PRECAUCIONES
Disfunción hepática
Ver CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS - Hepatotoxicidad
Hiperamonemia
La hiperamonemia se ha reportado en asociación con la terapia de valproato y puede presentarse aun con las
pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargia y vómitos inexplicables o cambios en el
estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamonémica, razón por la que deberán medirse los niveles
de amonio. La hiperamonemia también se debe tomar en consideración en pacientes quienes presentan un cuadro de
hipotermia (ver PRECAUCIONES – Hipotermia). Si el amonio estuviera aumentado se deberá descontinuar el
tratamiento con valproato. Deberá iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y
tales pacientes deberán someterse a una investigación para los trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver
CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del ciclo de la urea e Hiperamonemia y Encefalopatía
asociadas con el uso concomitante de Topiramato).
Las elevaciones asintomáticas del amonio son más frecuentes y cuando se presentan, requieren un estrecho
monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio. Si persiste la elevación, deberá considerarse la descontinuación del
tratamiento con valproato.
Hiperamonemia y Encefalopatía Asociadas con el Uso Concomitante de Topiramato

La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado a la hiperamonemia con o sin
encefalopatía en pacientes quienes habían tolerado ambos medicamentos por separado. Los síntomas clínicos de
encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones del nivel de conciencia y/o función cognitiva con
letargia y vómitos. . La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver PRECAUCIONES –
Hipotermia). En la mayoría de casos, los síntomas y signos desaparecen con la descontinuación de cualquiera de
ambos medicamentos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética.
Se desconoce si la monoterapia con topiramato está asociada con la hiperamonemia.
Los pacientes con trastornos congénitos del metabolismo o una actividad reducida de las mitocondrias hepáticas
pueden presentar riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado una interacción de
ácido valproico y el topiramato, pueden exacerbar los defectos existentes o desenmascarar las deficiencias en
personas susceptibles, (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del ciclo de la urea –
Hiperamonemia).
Hipotermia
La hipotermia, definida como un descenso no intencionado de la temperatura corporal a menos de 35 ° C (95 ° F), ha
sido reportada en asociación con el valproato, tanto en relación con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción
adversa también puede ocurrir en pacientes que utilizan topiramato concomitante con valproato después de comenzar
el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato. (Ver INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS – Topiramato , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Hiperamonemia y encefalopatía
asociada con el uso concomitante de topiramato - Hiperamonemia). Se debe considerar la posibilidad de
descontinuar el valproato en pacientes que sufren hipotermia, la cual puede ser manifestada por una variedad de
anormalidades clínicas, incluida la letargia, confusión, coma y alteraciones importantes en otros sistemas orgánicos
importantes, como el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio. Un control clínico y una evaluación se deben
incluir en el examen de los niveles de amoníaco en la sangre.
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Atrofia cerebral
Ha habido reportes post mercadeo de atrofia cerebral reversible e irreversible y atrofia cerebelar temporal asociada
con el uso de productos conteniendo valproato. En algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas
permanentes (ver sección REACCIONES ADVERSAS). Las funciones motoras y cognitivas de pacientes tomando
valproato deben ser controlados rutinariamente y el fármaco debe ser descontinuado en presencia de signos
sospechosos o aparentes de atrofia cerebral.
Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo atrasos en el desarrollo y
deterioro psicomotor han sido reportados también en niños que fueron expuestos a productos conteniendo valproato
in útero (ver sección EMBARAZO Y LACTANCIA).
General
Debido a que se han reportado casos de trombocitopenia (Ver ADVERTENCIAS - Trombocitopenia), la inhibición de
la segunda fase de la agregación plaquetaria y las anormalidades en los parámetros de coagulación (por ejemplo:
fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el
tratamiento y en intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes tratados con divalproato de sodio, se
recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a
procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico con divalproato de sodio empleado como monoterapia en pacientes
epilépticos, 34/126 pacientes (27%) que recibían un promedio de aproximadamente 50 mg/Kg/día, presentaron por lo
menos un valor plaquetario menor o igual que 75 x 109/L. Se les retiró el medicamento a aproximadamente la mitad
de estos pacientes, con normalización posterior de los recuentos plaquetarios. En el resto de los pacientes, los
recuentos plaquetarios se normalizaron con la continuación de la terapia. En este estudio, la probabilidad de
trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones totales de valproato mayores o iguales a
110 mcg/ml (mujeres) o mayores o iguales a 135 mcg/mL (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o
trastornos de la hemostasia /coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Debido a que divalproato de sodio puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos
administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos del
valproato y de dichos medicamentos concomitantes durante el curso inicial de la terapia, según indicación clínica (ver
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).
El valproato se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación
de una prueba de cetonas en la orina.
Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de valproato.
Se desconoce su significancia clínica.
La ideación suicida puede ser una manifestación de ciertos trastornos psiquiátricos preexistentes, y puede persistir
hasta que ocurran síntomas de remisión significativos. La supervisión cercana de pacientes en alto riesgo debe
acompañar al inicio del tratamiento.
Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas
condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas si las hubiera. Además, estos hallazgos in
vitro son de dudosa importancia para aquellos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión.
Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral
en pacientes con VIH que reciben valproato o durante el seguimiento de pacientes clínicamente infectados con CMV.
Pacientes con una subyacente deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT por sus siglas en inglés) tipo II deben
ser advertidos sobre un riesgo mayor de rabdomiolisis al tomar valproato.
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Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica

Se han reportado reacciones aisladas de hipersensibilidad multiorgánica con una estrecha relación temporal después
del inicio de la terapia con valproato en adultos y niños (tiempo promedio para su detección 21 días; escala de 1 a 40).
Aunque son un número limitado de reportes, en varios casos necesitaron hospitalización y al menos una muerte fue
reportada.
Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, generalmente, aunque no exclusivamente, los
pacientes presentaron fiebre y erupción asociadas con compromiso de otros sistemas orgánicos. Otras
manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática,
anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome
hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden presentarse otros
signos y síntomas de otros sistemas no mencionados anteriormente. Si se sospechara esta reacción, se deberá
descontinuar el valproato e iniciar un tratamiento alterno. Aunque no es muy clara la existencia de una sensibilidad
cruzada con otros medicamentos que pudiera producir este síndrome, la experiencia entre medicamentos asociados
con hipersensibilidad multiorgánica indicaría esta posibilidad.
Información para los Pacientes

Debe advertirse a los pacientes y tutores que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia, pueden ser síntomas
de pancreatitis y por consiguiente se requiere prontamente una evaluación médica.
Se debe informar a los pacientes y tutores de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (ver
PRECAUCIONES - Hiperamonemia) y que deben comunicarle a su médico si ocurre alguno de estos síntomas.
Puesto que el divalproato de sodio puede producir depresión del sistema nervioso central, especialmente cuando es
combinado con otros depresores del mismo (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no involucrarse en
actividades peligrosas, tales como conducir algún vehículo u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que
éstos no presentan somnolencia a causa del medicamento.
Debido a que la administración de divalproato de sodio se asocia con algunos defectos congénitos, las mujeres en
edad reproductiva deben ser advertidas del riesgo asociado a usar divalproato de sodio durante el embarazo (ver
ADVERTENCIAS – Uso en el embarazo).
Han habido reportes de presencia de medicamento en las deposiciones, algunos de los cuales han ocurrido en
pacientes con disfunción anatómica o desordenes gastrointestinales (incluyendo ileostomía y colostomía) con tiempos
de transito gastrointestinal mas cortos. En algunos reportes, la presencia de medicamento en las deposiciones ha
ocurrido en diarreas. Se recomienda que se monitoreen los valores de valproato en plasma en pacientes que
presenten residuos del medicamento en las deposiciones, así también monitorear la condición clínica. Sí es necesario
se debe de considerar un medicamento alternativo.
Uso en Pediatría
La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente
mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas anteriormente (ver
ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES - Hepatotoxicidad). Cuando se utilice en estos pacientes, divalproato de sodio
deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a
los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más
de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad.
Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos que actúan como inductores enzimáticos,
necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico
libre y total.
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La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido
valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración
de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de divalproato de sodio tabletas con capa entérica para el tratamiento de
manía aguda en individuos menores de 18 años.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de divalproato de sodio tabletas con capa entérica para la profilaxis de
migraña en individuos menores de 16 años.
La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas neonatas (de 4 días de
nacidas) y ratas jóvenes (de 14 días de nacidas), son similares a lo observado en ratas adultas jóvenes. No obstante,
los hallazgos adicionales han reportado alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia de
retina en ratas neonatas. Estos hallazgos ocurrieron con dosis de 240 mg/Kg/día, dosis aproximadamente equivalente
a la máxima dosis diaria recomendada en humanos, sobre la base de mg/m 2. Estos hallazgos no se observaron con
una dosis de 90 mg/Kg o en el 40% de la máxima dosis diaria humana, sobre la base de mg/m2.
Uso en Geriatría
Los pacientes con una edad mayor de 65 años no fueron enrolados en un estudio prospectivo, doble-ciego de manía
asociada a enfermedad bipolar. En una revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65
años de edad. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesión accidental, infección,
dolor, somnolencia y temblores. La descontinuación de valproato estuvo ocasionalmente asociada con los últimos dos
efectos. No está claro si estos eventos indican riesgo adicional o si resultan de una enfermedad médica preexistente y
del uso de medicación simultánea entre estos pacientes.
Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con el medicamento y la
descontinuación del mismo a causa de somnolencia (ver ADVERTENCIAS –
Somnolencia en los Ancianos). La dosis inicial debe ser reducida en estos pacientes y la reducción de la dosis o su
descontinuación deben ser consideradas en los pacientes con excesiva somnolencia (ver VIA DE ADMINISTRACION
Y DOSIFICACION).
No hay disponible información suficiente para discernir la seguridad y eficacia de divalproato de sodio en la profilaxis
de migraña en pacientes mayores de 65.
Convulsiones Agravadas:
Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un
empeoramiento reversible de la frecuencia de la convulsión y la gravedad (incluyendo estado epiléptico), o la aparición
de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de convulsiones agravadas, se debe recomendar a los
pacientes consultar a su médico inmediatamente.
Información relacionada con excipientes

Epival 250 mg y 500 mg Tabletas con capa entérica contienen almidón de maíz.
13. USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
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Categoría D en embarazo para las indicaciones de epilepsia y episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.
Categoría X en embarazo para la profilaxis de cefalea tipo migraña.
Divalproato de sodio no debe utilizarse en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y en mujeres embarazadas a
menos que otros tratamientos sean ineficaces o no se toleren. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un método
anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. En las mujeres que estén planeando embarazarse deben hacer todos los
esfuerzos posibles para cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible.
Riesgo de exposición en el embarazo relacionado con el valproato

Tanto valproato en monoterapia como valproato en politerapia o terapia combinada están asociados con resultados
anormales de embarazo. Los datos disponibles sugieren que la politerapia antiepiléptica que incluye valproato se
asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas comparado con el valproato en monoterapia.
Malformaciones congénitas
Los datos obtenidos a partir de un meta análisis (incluyendo los registros y estudios de cohorte) ha demostrado que
10.73% de los niños de mujeres epilépticas que fueron expuestos al valproato en monoterapia durante el embarazo
sufren de malformaciones congénitas (95% IC: 8.16 -13.29). Este es un riesgo mayor de malformaciones mayores
que para la población en general, para los cuales el riesgo es de aproximadamente 2-3%. El riesgo depende de la
dosis, pero no se puede establecer una dosis de umbral menor de la cual no existe ningún riesgo.
Los datos disponibles indican un aumento en la incidencia de malformaciones mayores y menores. Los tipos más
comunes de las malformaciones incluyen defectos del tubo neural, dismorfias faciales, labio leporino y paladar
hendido, craneoestenosis, defectos cardiacos, renales y urogenitales, defectos en las extremidades (incluidos aplasia
bilateral del radio), y múltiples anomalías que involucran a varios sistemas del organismo.
Trastornos del desarrollo

Los datos han demostrado que la exposición al valproato en el útero puede tener efectos adversos en el desarrollo
mental y físico de los niños expuestos. El riesgo parece ser dependiente de la dosis, pero una dosis de umbral menor
de la cual no existe el riesgo, no puede ser establecida basada en los datos disponibles. El período gestacional
exacto de riesgo para estos efectos es incierto y no se puede excluir la posibilidad de riesgo durante todo el
embarazo.
Los estudios en niños en edad preescolar expuestos en el útero a valproato muestran que hasta un 30-40% sufren de
retrasos en su desarrollo temprano, tal como hablar y caminar más tarde, menor capacidad intelectual, malas
aptitudes del lenguaje (hablar y entender) y problemas de la memoria.
El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años de edad) con un historial de exposición al
valproato en el útero fue en promedio 7 a 10 puntos menos que aquellos niños expuestos a otros antiepilépticos.
A pesar de que el papel de los factores de confusión no puede excluirse, existe evidencia en los niños expuestos al
valproato de que el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente del coeficiente intelectual (CI) de la madre.
Existen datos limitados sobre los resultados a largo plazo. Los datos disponibles muestran que los niños expuestos al
valproato en el útero están en mayor riesgo de trastorno del espectro autista (aproximadamente tres veces) y autismo
infantil (alrededor de cinco veces) en comparación con la población general. Datos limitados sugieren que los niños
expuestos al valproato en el útero pueden ser más propensos a desarrollar síntomas del trastorno por déficit de
atención/hiperactividad (TDAH).
Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil

Si una mujer quiere planificar un embarazo:
 Durante el embarazo, las convulsiones tónico clónicas maternas y estado epiléptico con hipoxia pueden
llevar a un riesgo particular de muerte para la madre y el feto.
 En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas o que ya están embarazadas, se debe volver a
evaluar la terapia con valproato
 Profilaxis para migraña: Si una mujer planifica un embarazo o si queda embarazada, se debe detener la
terapia con valproato.
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 En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas deben hacer todos los esfuerzos posibles para
cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible.
La terapia con valproato no debe ser descontinuada sin una nueva evaluación de los beneficios y los riesgos del
tratamiento con valproato para el paciente, realizada por un médico con experiencia en el tratamiento de epilepsia o
manía.
Si basado en una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios se continúa con el tratamiento con valproato
durante el embarazo, se recomienda lo siguiente:
- Prescribir el divalproato de sodio como monoterapia, en la menor dosis eficaz y dividir la dosis diaria de
divalproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante todo el día (la dosis diaria de divalproato debe dividirse
en al menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación prolongada es preferible a otras
formulaciones de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy elevadas.
- Los suplementos de ácido fólico antes del embarazo pueden disminuir el riesgo de defectos del tubo neural que
es común para todos los embarazos. Sin embargo, la evidencia disponible no sugiere que evite los defectos de
nacimiento o malformaciones debido a la exposición del valproato.
- Instituir un control prenatal especializado para detectar la posible aparición de defectos del tubo neural y otras
malformaciones.
- Informar al pediatra y a cualquier otro profesional de la salud que esté a cargo del control del bebé luego del
nacimiento, para que lo vigilen estrechamente a fin de detectar posibles trastornos del desarrollo y se
establezcan en forma oportuna las medidas más adecuadas según cada caso.
Profilaxis de los ataques de migraña: Divalproato de sodio está contraindicado para la profilaxis de los ataques de
migraña en el embarazo y las mujeres en edad fértil quienes no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces
durante el tratamiento con valproato. Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con
valproato.
Riesgo en el neonato
- Muy raramente se han reportado casos de síndrome hemorrágico en los recién nacidos cuyas madres han
tomado valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se relaciona con la trombocitopenia,
hipofibrinogenemia y/o a la disminución de otros factores de la coagulación. También se ha reportado
afibrinogenemia y puede ser mortal. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de la disminución de los
factores de la vitamina K inducidos por el fenobarbital y por los inductores enzimáticos. Por lo tanto, el recuento
de plaquetas, el nivel plasmático del fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación
deben ser investigados en los recién nacidos.
- Se han reportado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el
tercer trimestre de su embarazo.
- Se han reportado casos de hipotiroidismo en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el
embarazo.
- Puede ocurrir el Síndrome de abstinencia (por ejemplo, en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad,
nerviosismo, hiperquinesia, trastornos de tonicidad, temblor, convulsiones y trastornos en la alimentación) en los
recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el último trimestre de su embarazo.
Lactancia materna
El valproato se excreta en la leche materna con una concentración que oscila desde 1% a 10% de los niveles séricos
maternos. Se han demostrado trastornos hematológicos en los recién nacidos y los infantes amamantados de las
mujeres tratadas. Se debe tomar una decisión si se va a interrumpir la lactancia materna o si se descontinúa o se
abstiene de la terapia de divalproato de sodio teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el
beneficio de la terapia para la mujer.
Fertilidad
Se ha reportado amenorrea, ovarios poliquísticos e incremento en los niveles de testosterona en las mujeres
utilizando valproato. La administración de valproato también puede dañar la fertilidad en los hombres. Informes de
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caso indican que las disfunciones de la fertilidad son reversibles después de la descontinuación del tratamiento.
14. REACCIONES ADVERSAS
Manía
La incidencia de eventos que surgieron del tratamiento se ha establecido con base en datos combinados de dos
ensayos clínicos controlados con placebo de divalproato de sodio en el tratamiento de episodios maniacos asociados
con trastorno bipolar. Los eventos adversos fueron en general leves o moderados en intensidad, pero algunas veces
fueron lo suficientemente serios como para interrumpir el tratamiento. En los ensayos clínicos, las tasas de
terminación prematura por intolerancia no fueron estadísticamente diferentes entre el placebo, divalproato de sodio y
carbonato de litio. Un total de 4%, 8% y 11% de pacientes descontinuaron la terapia debido a intolerancia en los
grupos de placebo, divalproato de sodio y carbonato de litio, respectivamente.
La Tabla 1 presenta un resumen de aquellos eventos adversos reportados para pacientes en estos ensayos donde la
tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor que 5% y mayor que la incidencia en el
placebo, o cuando la incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue significativamente mayor según la
estadística que el grupo de placebo. El vómito fue el único evento reportado por más pacientes (p  0.05) recibiendo
divalproato de sodio en comparación con el placebo.
Tabla 1
Eventos Adversos Reportados por más del 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de sodio Durante los Ensayos Controlados con
Placebo de Manía Aguda 1
Evento Adverso Divalproato de sodio Placebo
(n = 89) (n = 97)
Náusea 22% 15%
Somnolencia 19% 12%
Mareos 12% 4%
Vómitos 12% 3%
Lesión accidental 11% 5%
Astenia 10% 7%
Dolor abdominal 9% 8%
Dispepsia 9% 8%
Erupción 6% 3%
1 Los siguientes eventos adversos ocurrieron a una incidencia igual o mayor para placebo que para divalproato de sodio: dolor de espalda,
cefalea, dolor (no especificado), estreñimiento, diarrea, temblor y faringitis.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del
pero no menos del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato de sodio en los ensayos clínicos controlados:
General: Dolor de pecho, escalofríos, escalofríos y fiebre, quiste, fiebre, infección, dolor de cuello, rigidez de cuello.
Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, vasodilatación
Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso peridental.
Sistema Hemático y Linfático: Equimosis.
Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema, edema periférico.
Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, espasmo muscular.
Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión,
diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, reflejos aumentados, discinesia
tardía, anormalidades del pensamiento, vértigo.
Sistema respiratorio: Disnea, rinitis.
Piel y Apéndices: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, erupción maculopapular, seborrea.
Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, dolor de oídos, dolor de ojos, tinitus.
Sistema urogenital: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.
Otros pacientes:
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Se han notificado trastornos extrapiramidales y encefalopatía en ausencia de niveles elevados de amoniaco, en los
datos posteriores a la comercialización.
Migraña
Con base en los dos ensayos clínicos controlados con placebo y su extensión a largo plazo, divalproato de sodio fue
en general bien tolerado con la mayoría de eventos adversos clasificados como leves a moderados en severidad. De
los 202 pacientes expuestos a divalproato de sodio en los ensayos controlados con placebo, el 17% descontinuó por
intolerancia. Esto se compara con una tasa de 5% para los 81 pacientes con placebo. Incluyendo el estudio de
extensión a largo plazo, los eventos adversos reportados como la razón principal para descontinuación en  1% de
248 pacientes tratados con divalproato de sodio fueron alopecia (6%), náusea y/o vómitos (5%) aumento de peso
(2%), temblor (2%), somnolencia (1%), SGOT y/o SGPT elevado (1%) y depresión (1%).
La Tabla 2 incluye aquellos eventos adversos reportados por pacientes en los ensayos controlados con placebo,
donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor que 5% y fue mayor que la de los
pacientes con placebo.
Tabla 2
Eventos Adversos Reportados por más del 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de sodio Durante los
Ensayos Controlados con Placebo en Migraña con una Mayor Incidencia que los Pacientes Tomando Placebo
1
Divalproato de sodio Placebo

Evento Adverso / Sistema Corporal (n = 202) (n = 81)
Sistema Gastrointestinal
Náusea 31% 10%
Dispepsia 13% 9%
Diarrea 12% 7%
Vómitos 11% 1%
Dolor abdominal 9% 4%
Aumento del apetito 6% 4%
Sistema Nervioso
Astenia 20% 9%
Somnolencia 17% 5%
Mareos 12% 6%
Temblor 9% 0%
Otros
Aumento de peso 8% 2%
Dolor de espalda 8% 6%
Alopecia 7% 1%
1 Los siguientes eventos adversos ocurrieron en por lo menos 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio
y a una incidencia igual o mayor para placebo que para divalproato: dolor (no especificado), infección, síndrome gripal
y faringitis.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero no más del 5% de los 202
pacientes tratados con divalproato de sodio en los ensayos clínicos controlados:
General: Dolor de pecho, escalofríos, edema facial, fiebre, malestar.

Sistema cardiovascular: Vasodilatación.
Sistema digestivo: Anorexia, estreñimiento boca seca, flatulencia, trastornos gastrointestinales (no especificados),
estomatitis.
Sistema Hemático y Linfático: Equimosis.
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Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema, edema periférico, aumento de SGOT, aumento de SGPT
Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas, mialgia.
Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo,
parestesia, trastorno del habla, anormalidades del pensamiento, vértigo
Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis, sinusitis
Piel y Apéndices: Prurito, erupción.
Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastorno del oído, perversión del gusto, tinitus.
Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.
Otros pacientes:
Se han notificado encefalopatía en ausencia de niveles elevados de amoníaco en los datos posteriores a la
comercialización.
Epilepsia
Crisis parciales complejas (CPC)
En base a un estudio controlado con placebo usándolo como terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales
complejas, el divalproato fue generalmente bien tolerado y la mayoría de eventos adversos fueron clasificados de
severidad leve a moderada. La intolerancia fue la primera razón para la descontinuación en los pacientes tratados con
divalproato de sodio (6%), comparados con
de los pacientes tratados con placebo.
La tabla 3 detalla un listado de los efectos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por más o
igual del 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio y para los cuales la incidencia fue mayor que en el
grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de la terapia concomitante para el tratamiento de crisis parciales
complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, no es posible, en la
mayoría de los casos, determinar si los efectos adversos siguientes, pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solo
o a la combinación del divalproato de sodio con otros medicamentos antiepilépticos.
Tabla 3
Eventos adversos reportados en más o igual al 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, durante el estudio controlado con
placebo, de la terapia concomitante de crisis parciales complejas
Sistema corporal / Divalproato de sodio (%) Placebo (%)
evento adverso (n = 77) (n = 70)
General
Cefalea 31 21
Astenia 27 7
Fiebre 6 4
Sistema gastrointestinal
Náuseas 48 14
Vómito 27 7
Dolor abdominal 23 6
Diarrea 13 6
Anorexia 12 0
Dispepsia 8 4
Constipación 5 1
Sistema nervioso
Somnolencia 27 11
Tremor 25 6
Mareos 25 13
Diplopía 16 9
Ambliopía / visión borrosa 12 9
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Ataxia 8 1
Nistagmus 8 1
Inestabilidad emocional 6 4
Juicio anormal 6 0
Amnesia 5 1
Sistema respiratorio
Síndrome gripal 12 9
Infección 12 6
Bronquitis 5 1
Rinitis 5 4
Otros
Alopecia 6 1
Pérdida de peso 6 0
La tabla 4 detalla un listado de los eventos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por más o
igual al 5% de los pacientes en el grupo de alta dosis del divalproato de sodio y para los cuales la incidencia fue
mayor que en el grupo con baja dosis, en un estudio controlado del divalproato de sodio como monoterapia de las
crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes habían sido dosificados con otro fármaco antiepiléptico durante la
primera parte del estudio, en muchos casos no es posible determinar si los efectos adversos siguientes pueden ser
atribuidos a divalproato de sodio solo o a la combinación de divalproato de sodio con otros fármacos antiepilépticos.
Tabla 4
Eventos adversos reportados en más o igual al 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, en el grupo con alta
dosis, durante el estudio controlado de la monoterapia de las crisis parciales complejas
Sistema corporal / Alta dosis (%) Baja dosis (%)
efecto adverso (n=131) (n=134)
General
Astenia 21 10
Sistema digestivo
Náuseas 34 26
Diarrea 23 19
Vómito 23 15
Dolor abdominal 12 9
Anorexia 11 4
Dispepsia 11 10
Sistema hemático / linfático
Trombocitopenia 24 1
Equimosis 5 4
Trastornos metabólicos y nutricionales
Ganancia de peso 9 4
Edema periférico 8 3
Sistema nervioso
Tremor 57 19
Somnolencia 30 18
Mareos 18 13
Insomnio 15 9
Nerviosismo 11 7
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Amnesia 7 4
Nistagmus 7 1
Depresión 5 4
Sistema respiratorio
Infección 20 13
Faringitis 8 2
Disnea 5 1
Piel y anexos
Alopecia 24 13
Sentidos especiales
Ambliopía / visión borrosa 8 4
Tinnitus 7 1
La cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en más o igual al 5% de los pacientes en el grupo con dosis alta en
una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis más baja.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados en más del 1% pero menos del 5% de los 358
pacientes tratados con divalproato de sodio, en los estudios controlados de crisis parciales complejas:
General: Dolor en el pecho, dolor en la espalda, malestar.
Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.
Sistema digestivo: Apetito incrementado, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso peridental.
Sistema hematológico y linfático: Petequias.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Valores de TGO sérica y TGP sérica aumentados.
Sistema músculoesquelético: Mialgia, contracturas, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.
Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, anormalidades de la marcha, parestesia, hipertonía, incoordinación,
anormalidades del sueño, desórdenes de personalidad.
Sistema respiratorio: Sinusitis, aumento de la tos, neumonía, epistaxis.
Piel y anexos: Erupción cutánea, prurito y piel seca.
Sentidos especiales: Alteración del gusto, visión anormal, sordera y otitis media.
Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.
Otras Poblaciones de Pacientes

Los efectos adversos que se han reportado con todas las formas de dosificación del valproato en los estudios de
epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes son listados a continuación por sistema corporal.
Gastrointestinal
La mayoría de los efectos colaterales reportados comúnmente al inicio de la terapia han sido: náuseas, vómito e
indigestión. Estos efectos han sido usualmente transitorios y raramente requieren descontinuación de la terapia.
Diarrea, calambres abdominales y constipación y desórdenes gingivales (principalmente hiperplasia gingival) han sido
reportados. También han sido observados anorexia con leve pérdida de peso y apetito incrementado con ganancia de
peso. La administración de divalproato de sodio con cubierta entérica puede resultar en la reducción de los efectos
colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.
Se ha reportado obesidad en casos raros en la experiencia post mercadeo.
Efectos sobre el Sistema Nervioso Central

Se ha informado sedación en pacientes que reciben solo valproato, pero ocurre más frecuentemente en pacientes que
reciben tratamientos combinados. La sedación habitualmente desaparece al reducir los otros medicamentos
antiepilépticos. El tremor (posiblemente relacionado a la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía,
asterixis, “manchas frente a los ojos”, disartria, mareo, confusión, hiperestesia, vértigo, incoordinación, discapacidad
en la memoria, desorden cognitivo, y trastornos extrapiramidales incluyendo parkinsonismo. Raros casos de coma han
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ocurrido en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se ha
producido encefalopatía con o sin fiebre poco después de iniciar monoterapia con valproato sin evidencia de
disfunción hepática o niveles plasmáticos inapropiadamente altos; aunque la recuperación se ha descrito después del
retiro del medicamento, han ocurrido desenlaces fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica,
particularmente aquellos con desórdenes del ciclo de la urea (Ver ADVERTENCIAS - Desórdenes del Ciclo de la
Urea- Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante de topiramato- Hiperamonemia). Además,
se han notificado casos de encefalopatía en ausencia de niveles elevados de amoníaco. Convulsiones agravadas
(frecuencia: poco frecuentes) también han sido reportados en pacientes con epilepsia y tratados con monoterapias de
valproato.
Han habido reportes post mercadeo de atrofia cerebral reversible e irreversible y atrofia cerebelar temporal asociada
con el uso de productos conteniendo valproato. En algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas
permanentes (ver sección de ADVETENCIAS Y PRECAUCIONES – Atrofia cerebral). Atrofia cerebral vista en niños
expuestos a valproato in útero condujo a varias formas de eventos neurológicos, incluyendo atrasos en el desarrollo y
deterioro psicomotor. Se han reportado también malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo (ver sección de
EMBARAZO Y LACTANCIA).
Dermatológicos
Pérdida de pelo transitoria, desórdenes del cabello (como textura anormal, cambio en el color, crecimiento anormal),
erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han
reportado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal de un niño de 6 meses de edad que
estaba tomando valproato y varias otras medicaciones simultáneas. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica
que resultó en la muerte, fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA, que estaba tomando
simultáneamente varias medicaciones y que tenía historia de múltiples reacciones cutáneas a medicamentos.
Reacciones serias en piel se han reportado con el uso concomitante de lamotrigina y valproato (ver INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS - Lamotrigina).
Trastornos de la uña y el lecho ungueal se han reportado también en el marco de la experiencia post mercadeo.
Psiquiátricos
Se ha reportado alteración emocional, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad,
agitación, alteración en la atención, comportamiento anormal, desorden de aprendizaje y deterioro del
comportamiento.
Músculo-esqueléticos
Debilidad.
Se han recibido informes de que la masa ósea ha disminuido, esto puede resultar en una osteoporosis u osteopenia
durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo el valproato. Algunos estudios han
indicado que los suplementos de calcio y vitamina D pueden ser de gran beneficio para los pacientes que están
recibiendo tratamiento crónico de valproato.
Hematológicos
La trombocitopenia y la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, pueden estar reflejadas en la
alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca
(ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS – warfarina y PRECAUCIONES – Generales). Linfocitosis relativa,
macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la macrocítica con o sin deficiencia de
folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.
Hepáticos
Elevaciones menores de las transaminasas (TGO y TGP) y de la DHL son frecuentes y parecen estar relacionadas
con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen incremento en la bilirrubina en
suero y cambios anormales en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad
potencialmente grave (ver ADVERTENCIAS - Hepatotoxicidad).
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Endocrinos
Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea e inflamación de las
glándulas parótidas. Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia parcheada masculina y/o incremento de
andrógenos). Pruebas anormales de la función tiroidea incluyendo hipotiroidismo (ver PRECAUCIONES - Generales).
Ha habido rara incidencia de reportes espontáneos de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido relación
causa y efecto.
Pancreáticos
Pancreatitis aguda incluyendo fatalidades (ver ADVERTENCIAS - Pancreatitis).
Metabólicos
Hiperamonemia (ver PRECAUCIONES - Hiperamonemia), hiponatremia y secreción inapropiada de la hormona
antidiurética.
Ha habido reportes extraños del síndrome de Fanconi que ha aparecido principalmente en niños.
Se han reportado concentraciones reducidas de la carnitina aunque no se ha determinado su importancia clínica.
Ha ocurrido hiperglicinemia (concentración de glicina elevada en el plasma) que fue asociada con resultado fatal en un
paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente.
Resistencia a la insulina y dislipidemia han sido también reportados en el marco de la experiencia post-
comercialización.
Genitourinario
Enuresis, fallo renal, nefritis tubulointesticial e infección del tracto urinario.
Reproducción
Se ha reportado infertilidad masculina incluyendo azoospermia, análisis anormales de esperma, disminución de la
cuenta de esperma, anormalidad en la morfología de espermatozoides, aspermia, y disminución en la movilidad de
espermatozoides.
Sentidos especiales
Se ha reportado pérdida de la audición, reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido relación causa y
efecto. También se ha reportado dolor de oído.
Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos)

Síndrome mielodisplásico
Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales

Efusión pleural
Otros
Reacción alérgica, anafilaxia, edema de las extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de
biotina/deficiencia de biotinidasa, dolor de huesos, incremento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis
cutánea, fiebre e hipotermia.
Reporte de sospecha de reacciones adversas

Es importante reportar cualquier sospecha de reacción adversa después de la autorización del medicamento. Esto
permite el control continuo del equilibrio entre el beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales
de salud que reporten sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de informes.
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15. SINTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS
La sobredosis de valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco, hipotensión y shock/colapso circulatorio y
coma profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron de niveles de
valproato de hasta 2120 mcg/mL.
La presencia del contenido de sodio en las formulaciones de valproato puede causar hipernantremia cuando se toma
una sobredosis.
En los casos de sobredosificación, la fracción de fármaco no unida a la proteína es alta y la hemodiálisis o la

hemodiálisis en tándem junto con hemoperfusión pueden eliminar gran parte del fármaco. El beneficio del lavado
gástrico o la emesis variará de acuerdo al tiempo transcurrido desde la ingestión. Se deberá aplicar medidas
generales de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una adecuada diuresis.
La naloxona puede revertir los efectos depresores de la sobredosis de valproato sobre el SNC. Debido a que la
naloxona teóricamente también podría revertir los efectos antiepilépticos del valproato, deberá emplearse con
precaución en pacientes con epilepsia.
16. VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION
General
Divalproato de sodio en tabletas se administra por vía oral y deben tragarse enteras, sin masticarse.
Epilepsia
Divalproato de sodio en tabletas está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en crisis parciales complejas en
pacientes adultos y pediátricos desde 10 años, y en crisis de ausencias simples y complejas en adultos y
adolescentes. Puesto que la dosificación de divalproato de sodio se titula en forma ascendente, se pueden ver
afectadas las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina, y/o fenitoína (ver INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS).
Crisis Parciales Complejas (CPC)

Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores
Monoterapia (Terapia inicial)
Divalproato de sodio no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deberán iniciar la
terapia a 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación deberá incrementarse de 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr una óptima
respuesta clínica. Regularmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no
se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si se
encuentran o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer
recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para uso a dosis superiores a 60 mg/Kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones plasmáticas mínimas de valproato

total superiores a 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con
dosis más altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. (Ver
ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES-Trombocitopenia)
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Conversión a Monoterapia
Los pacientes deberán iniciar la terapia en 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación podrá incrementarse en 5 a 10

mg/Kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Regularmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis
diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles
plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se
pueden hacer recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60
mg/Kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación del fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante en
aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con divalproato de
sodio, o demorada en una a dos semanas si existe una preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una
reducción de la dosificación. La velocidad y duración de la descontinuación del fármaco antiepiléptico concomitante
puede ser altamente variable, y los pacientes deberán ser monitoreados estrechamente durante este período por una
mayor frecuencia de las crisis.
Terapia adyuvante
Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/Kg/día. La
dosificación puede incrementarse en 5 a 10 mg/Kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente,
la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica
óptima, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente
aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su
uso a dosis superiores a 60 mg/Kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis
divididas.
En un estudio de terapia adyuvante para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea
carbamazepina o fenitoína en adición a divalproato de sodio, no se requirieron ajustes de la dosificación de
carbamazepina o fenitoína (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Sin embargo, debido a que el valproato puede interactuar con
estos o con otros fármacos antiepilépticos administrados concomitantemente, así como con otros fármacos, se
recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de los fármacos antiepilépticos
concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).
Crisis de Ausencia Simples y Complejas

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/Kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/Kg/día hasta
que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es
de 60 mg/Kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas.
No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico.
Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de
ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones
plasmáticas más bajas o más altas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Debido a que la dosificación de divalproato de sodio se titula en aumento, se pueden ver afectadas las
concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína (ver PRECAUCIONES).
Los fármacos antiepilépticos no deberán ser descontinuados en forma abrupta en pacientes en los cuales el fármaco se
administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilépticos con hipoxia
concurrente y riesgo a la vida.
Conversión de Ácido Valproico a Divalproato de sodio

En pacientes que reciben previamente terapia con ácido valproico, los productos de divalproato de sodio se deben
iniciar a la misma dosis diaria y horario. Después que se estabilice al paciente con el producto de divalproato de sodio,
se puede elegir un horario de dosificación de dos o tres veces al día en el paciente seleccionado.
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Monografía
Divalproato sódico
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En niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas

El divalproato de sodio debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el
tratamiento de la epilepsia. El tratamiento solo se debe iniciar si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran y el
riesgo-beneficio debe ser cuidadosamente reconsiderado en revisiones regulares del tratamiento. De preferencia
divalproato de sodio debe ser prescrito como monoterapia y en la menor dosis eficaz más y dividir la dosis diaria de
divalproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante el día (la dosis diaria de divalproato debe dividirse en al
menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación prolongada es preferible a otras formulaciones
de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy elevadas.
Manía
La dosis inicial recomendada es de 750 mg al día en dosis divididas. La dosis debe incrementarse tan rápidamente
como sea posible para lograr la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el rango deseado
de concentraciones plasmáticas. En ensayos clínicos controlados con placebo de manía aguda, los pacientes fueron
dosificados a una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima entre 50 y 125 mcg/mL. Las
concentraciones máximas se lograron en general en 14 días. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/Kg/día.
No hay evidencia disponible de ensayos controlados que guíen a un médico en un período más largo en el manejo de
un paciente que mejora durante el tratamiento con divalproato de sodio de un episodio maniático agudo. Mientras se
ha acordado en general que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda en manía es deseable,
tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos, no hay
datos obtenidos en forma sistémica que respalden los beneficios de divalproato de sodio en dicho tratamiento a más
largo plazo. Aunque no hay datos de eficacia que se dirijan específicamente a un tratamiento antimaníaco de más
largo plazo con divalproato de sodio, la seguridad de divalproato de sodio en el uso a largo plazo se confirma por
datos de revisiones de registros que involucran a aproximadamente 360 pacientes tratados con divalproato de sodio
por más de tres meses.
En adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas el divalproato de sodio debe ser iniciado y
supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la manía. El tratamiento solo se debe iniciar si
otros tratamientos son ineficaces o no se toleran y el riesgo-beneficio debe ser cuidadosamente reconsiderado en
revisiones regulares del tratamiento. De preferencia divalproato de sodio debe ser prescrito como monoterapia y en la
menor dosis eficaz más y dividir la dosis diaria de divalproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante el día (la
dosis diaria de divalproato debe dividirse en al menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación
prolongada es preferible a otras formulaciones de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy
elevadas.
Migraña
La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis hasta
de 1,000 mg/día. En los ensayos clínicos, no hubo evidencia de que dosis más altas llevaran a una mayor eficacia.
Divalproato de sodio sólo debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el manejo de la
migraña. El tratamiento solo se debe iniciar si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran y el riesgo-beneficio
debe ser cuidadosamente reconsiderado en revisiones regulares del tratamiento.
Recomendaciones Generales de Dosificación

Dosificación en Pacientes de Edad Avanzada.
Debido a una reducción en la depuración del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la
somnolencia en ancianos, la dosis de inicio deberá reducirse en estos pacientes. Las dosis deberán incrementarse
más lentamente y con un monitoreo regular de la
ingesta de líquidos y alimento, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la
reducción de la dosis o la descontinuación de valproato en pacientes con menos ingesta de alimentos o líquidos y en
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Monografía
Divalproato sódico
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pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última deberá lograrse en base de la respuesta tanto clínica
como de tolerabilidad (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES- Somnolencia en pacientes de edad avanzada y
Propiedades Farmacológicas-Pacientes de edad Avanzada).
Eventos Adversos Relacionados con la Dosis

La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar
relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones
de valproato total mayor o igual a 110 mcg/mL (mujeres) o mayor o igual a 135 mcg/ml (hombres) (ver
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES -Trombocitopenia). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más
altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Irritación Gastrointestinal
Pacientes quienes experimentan irritación gastrointestinal pueden beneficiarse con la administración del fármaco con
las comidas o aumentar lentamente la dosis desde un nivel inicial bajo.
17. PRESENTACION
Epival 250 mg se presenta en frasco con 30 y 60 Tabletas con capa entérica
Epival 500 mg se presenta en frasco con 30 Tabletas con capa entérica
Mantener fuera del alcance de los niños

Producto bajo estricto control médico. Venta por prescripción médica.
Manténgase en lugar fresco y seco: a temperatura ambiente no mayor a 30°C.
18. REFERENCIAS
I. Abbott Laboratories.
II. FDA
III. PRAC (Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo). Agreement of the co-
ordination group for mutual recognition and decentralised procedures for human use, pursuant to article
107k (1) and (2) of directive 2001/83/EC for/ EMA /CMDH / 654826 /2014.
Revisión: Marzo 2017
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DRPIS Mo Epival 500 250 Vmarzo2017

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Monografía

Epival 250 mg Tabletas con capa entérica Lista no. 6214

Epival 250 mg Tabletas con capa entérica

2. FORMULA QUIMICA ESTRUCTURAL

3. DESCRIPCION DEL PRODUCTO TERMINADO

4. CLASIFICACION FARMACOLOGICA Y TERAPEUTICA

Anticonvulsivante. Antimaníaco. Antimigrañoso.

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SOLID 1000603902 V9.0

La relación entre la dosis y la concentración valproato total es no lineal; la concentración no aumenta

Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES. Hepatotoxicidad.

SOLID 1000603902 V9.0

Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico

7. DATOS DE SEGURIDAD PRECLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis y Disfunción de la fertilidad

SOLID 1000603902 V9.0

8. INDICACIONES Y USO CLINICO

SOLID 1000603902 V9.0

Divalproato de sodio está contraindicado en:

Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con porfiria.

10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Efectos de Medicamentos Coadministrados en el Depuramiento del Valproato

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Medicamentos en los cuales se han observado una interacción potencialmente importante

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Haloperidol - En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos

Cimetidina y Ranitidina - La cimetidina y la ranitidina no afectan la depuración del valproato.

Efectos del Valproato Sobre Otros Medicamentos

Amitriptilina/Nortriptilina - La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios

Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido - Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un

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Topiramato- y acetazolamida: La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida ha sido

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Zidovudina - En 6 pacientes VIH-seropositivo, la depuración de la zidovudina (100 mg cada 8 horas) disminuyó en un

Quetiapina – La co-administración de quetiapina y valproato puede incrementar el riesgo de neutropenia/leucopenia.

Olanzapina – El ácido valproico puede disminuir la concentración plasmática de olanzapina.

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Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU)

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Comportamiento e Ideación Suicida

Se ha reportado un aumento en el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en los pacientes medicados

Interacción con Antibióticos Carbapenémicos

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Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil y embarazo:

En particular, el prescriptor debe asegurarse de que la paciente entienda:

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Ver CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS - Hepatotoxicidad

Hiperamonemia y Encefalopatía Asociadas con el Uso Concomitante de Topiramato

Se desconoce si la monoterapia con topiramato está asociada con la hiperamonemia.

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Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica

Información para los Pacientes

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Información relacionada con excipientes

13. USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

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Riesgo de exposición en el embarazo relacionado con el valproato

Trastornos del desarrollo

Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil

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14. REACCIONES ADVERSAS