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Acido Valproico

12-06-08 22:37

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Acido Valproico
MECANISMO de ACCIN FARMACOCINTICA INDICACIONES POSOLOGA INTERACCIONES REACCIONES ADVERSAS ADVERTENCIAS SOBREDOSIS EMBARAZO LACTANCIA NIOS ANCIANOS CONTRAINDICACIONES PRECAUCIONES EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIN

MECANISMO DE ACCIN Antiepilptico. Su actividad parece estar relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminocido inhibidor cido gamma-aminobutrico (GABA), al inhibir los enzimas encargados de su catabolismo.

FARMACOCINETICA Va oral, iv: Es absorbido rpidamente y casi por completo (Tmax=1-4 h). Los alimentos retrasan la absorcin oral pero no la reducen. El tiempo preciso para que aparezca la accin es de 1-2 semanas. El grado de unin a protenas plasmticas es del 80-95%. Es metabolizado extensamente en el hgado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos inactivos, y en muy pequea proporcin en las heces y en el aire expirado. Su semivida de eliminacin es de 5-20 h, siendo los pacientes que reciben otra terapia concomitante de anticonvulsivantes los que presentan los valores menores.

INDICACIONES - EPILEPSIA generalizadas o parciales: Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclnicas. Parciales: con sintomatologa elemental (comprendidas en las formas Bravais-Jacksonianas) o sintomatologa compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices). Parciales secundariamente generalizadas. Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut). - Convulsiones febriles de la infancia. - Tics infantiles.

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La presentacin inyectable debe reservarse para pacientes inconscientes y situaciones en las que la administracin oral no es posible temporalmente, reemplazndose por la presentacin oral tan pronto como sea posible. Tambin podr recurrirse a la presentacin inyectable en situaciones urgentes en que se precise una rpida induccin teraputica.

POSOLOGIA mdico tratante) Va oral:.

(OBS: sugeridas que pueden ser modificadas segn criterio del

-Adultos y adolescentes: iniciar con 200 mgrs en tres tomas/da e incrementar 300 a 500 mgrs cada 3 das, hasta llegar a una dosis de 1000 a 3000 mgrs/da en 2 o 3 tomas. -Nios y lactantes: iniciar con 15 mgrs/kp/da e incrementar 10 a 15 mgrs cada 3 a 5 das, hasta llegar a una dosis de 30 a 50 mgrs/kp/da (en epilepsias graves, como el Sx de West, las dosis se pueden incrementar hasta 200 mgrs/kp/da con control estricto de la funcin heptica y pancretica) Si se inicia tratamento en pacientes sin otro tratamiento antiepilptico previo, la obtencin de la dosis total diaria deber efectuarse gradualmente, incrementando la dosis inical cada 4-7 das hasta posologa ptima. Si se trata de pacientes en tratamiento con otros antiepilpticos, introducir valproico progresivamente durante 2-8 semanas, disminuyendo al mismo tiempo en 1/3 o 1/4 parte la dosis del antiepilptico en uso, sobre todo en caso de fenobarbital o fenitona. Las modificaciones de dosis se harn cada 4-7 das. En mujeres que deseen un embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas. Formas "crono": Administracin nica diaria en caso de epilepsias controladas con 20-30 mg/kg. En pacientes no sometidos a otro tratamiento antiepilptico previo, la obtencin de la dosis total diaria se realizar progresivamente, incrementando la dosis inicial cada 2-3 das hasta posologa ptima en el plazo de una semana. En pacientes en tratamiento con otros antiepilpticos, proceder como se explica con las formas entricas. En las mujeres que deseen embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas. En el caso de que sea necesaria politerapia, tener en cuenta las interacciones. Sustitucin formas entricas por formas "crono": se aconseja mantener la misma dosis diaria. Va iv:. - Adultos y adolescentes: en pacientes con tratamiento instaurado por va oral, se administrar la forma inyectable en perfusin continua, de 4-6 h despus de la toma oral, siguiendo la misma pauta posolgica establecida, a un ritmo de perfusin entre 0,5-1 mg/kg/h. En el resto de pacientes, administrar en forma de inyeccin lenta (3-5 min) a razn de 400-800 mg en funcin del peso (15 mg/kg) para continuar tras 30 min con perfusin continua a 1 mg/kg/h hasta un mximo de 25 mg/kg/da. - Nios y lactantes: 20-30 mg/kg, segn las pautas anteriores. - Ancianos: 15-20 mg/kg, segn las pautas anteriores. La terapia oral se deber instaurar lo ms pronto posible. - Normas para la correcta administracin: Formas orales: La administracin se realizar preferentemente en el curso de las comidas con un poco de agua. Va IV: reconstituir la preparacin inyectando en la ampolla el disolvente suministrado. La concentracin de la solucin reconstuida ser de 95 mg/ml. Las soluciones para perfusin con valproato se utilizarn en las 24 h siguentes
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solucin reconstuida ser de 95 mg/ml. Las soluciones para perfusin con valproato se utilizarn en las 24 h siguentes tras la reconstitucin, desechando la fraccin restante. La solucin es compatible con ClNa 0,9 mg/100 ml; glucosa 5 g/100 ml, 10 g/100 ml, 20 g/100 ml y 30 g/100 ml; glucosa 2,55 g + ClNa 0,45 g/100 ml; bicarbonato sdico 0,14 g/100 ml; trometalol 3,66 g + ClNa 0,172 g/100 ml; todas ellas a razn de dosis de 400 mg de valproato inyectable disuelto en 500 ml de las siguentes soluciones (salvo 250 ml de trometalol).

INTERACCIONES El cido valproico se metaboliza a nivel heptico, pudiendo interaccionar sobre el metabolismo de otros frmacos, actuando como inhibidor. Existen datos clnicos de esta interaccin, en la que se puede potenciar la accin y/o la toxicidad de los siguientes frmacos: - Antagonistas del calcio (nimodipina), antidepresivos tricclicos (amitriptilina, clomipramina, nortriptilina), antiepilpticos (carbamazepina, fenobarbital, lamotrigina, primidona), antivirales (zidovudina). Existen datos clnicos de interacciones con otros mecanismos de accin, con los siguientes frmacos: - Aciclovir: hay algn estudio en el que se ha registrado disminucin de los niveles plasmticos (38%) de valproico, con posible inhibicin de su efecto, por reduccin de su absorcin. - Anticoagulantes orales (warfarina): hay algn estudio en el que se ha registrado potenciacin del efecto anticoagulante, con posible potenciacin de su toxicidad, por desplazamiento de su unin a proteinas plasmticas. - Antineoplsicos (cisplatino, doxorubicina, metotrexato): hay estudios en los que se ha registrado disminucin de los niveles plasmticos de valproico, con posible inhibicin de su efecto, por disminucin de su absorcin. - Benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam): hay estudios en los que se ha registrado una potenciacin de los efectos depresores, por adicin de sus efectos sobre los receptores a nivel del sistema nervioso central. - Clorpromazina: hay algn estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de valproico, con posible potenciacin de la toxicidad, por inhibicin de su metabolsimo heptico. - Clozapina: hay algn estudio en el que se ha registrado disminucin de los niveles plasmticos de clozapina, con posible inhibicin de su efecto, por posible inhibicin del metabolismo heptico. - Eritromicina: hay algn estudio en el que se ha registrado potenciacin de la toxicidad de valproato, por posible inhibicin de su metabolismo heptico. - Etosuximida: hay algn estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de etosuximida, con potenciacin de su toxicidad, por posible desplazamiento de su unin a proteinas plasmticas. - Felbamato: hay algn estudio en el que se ha registrado aumento de la biodisponibilidad y niveles plasmticos de valproico, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad, por inhibicin de su metabolismo heptico. - Fenitona: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a proteinas plasmticas. - Resinas de intercambio inico (colestiramina): hay algn estudio en el que se ha registrado disminucin de los niveles plasmticos de valproato, por disminucin de su absorcin. - Salicilatos (acetilsaliclico, cido): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de valproico, con potenciacin de su accin y/o toxicidad, por competicin a nivel de excrecin renal.
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valproico, con potenciacin de su accin y/o toxicidad, por competicin a nivel de excrecin renal. - Topiramato: hay algn estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos de ambos medicamentos, por posible induccin mtua de su metabolismo heptico. El cido valproico puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analticas: - Sangre: aumento (biolgico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, gamma glutamiltransferasa (GGT), HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, fenobarbital, fenitona, primidona, testosterona y globulina de unin a hormonas sexuales. Reduccin (biolgica) de albmina, carbamazepina, testosterona libre, cuerpos cetnicos, LDL colesterol, fenitona, prolactina, tiroxina, triglicridos y triiodotironina.

REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos del cido valproico son, en general, frecuentes, moderadamente importantes y, en algunos casos, graves. En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongacin de la accin farmacolgica y afectan principalmente al aparato digestivo. Los efectos adversos ms caractersticos son: -Frecuentemente (10-25%): NAUSEAS, VOMITOS, DIARREA, CALAMBRES ABDOMINALES, ESTREIMIENTO, principalmente al inicio del tratamiento. -Ocasionalmente (1-9%): POLIFAGIA con AUMENTO DE PESO, TEMBLOR, SOMNOLENCIA, ATAXIA, CONFUSION, CEFALEA, TROMBOPENIAy prolongacin del tiempo de hemorragia (ALTERACIONES DE LA COAGULACION) ; HEPATOTOXICIDAD e INSUFICIENCIA HEPATICA (en algn caso, fatales), principalmente en nios menores de 2 aos y durante los 6 primeros meses de tratamiento, con incremento de los valores de enzimas hepticos (INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS) . -Raramente (<1%): LEUCOPENIA, ANEMIA APLASICA, HIPERGLUCEMIA, HIPERBILIRRUBINEMIA, PANCREATITIS, GALACTORREA, METRORRAGIA ocasional, AMENORREA, ALOPECIA, ERITEMA MULTIFORME, FOTODERMATITIS. El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algn episodio de ICTERICIA o HIPERAMONEMIA.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Se recomiendan monitorizaciones peridicas de la funcin heptica, especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. As mismo, deben realizarse recuentos peridicos sanguneos. Evitar la suspensin brusca de tramientos prolongados, pueden precipitar crisis convulsiva. No tomar bebidas alcohlicas durante el tratamiento.

EMBARAZO Categora D de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos teratgenos. No se ha establecido la seguridad del uso de valproico y sus derivados en embarazadas. El uso de cido valproico y sus derivados puede causar defectos del tubo neuronal (p. ej, espina bfida); varios estudios han demostrado que el riesgo absoluto de producirse estos defectos en nios cuyas madres recibieron valproato o sus derivados entre los das 17 y 30 despus de la fertilizacin es del 1-2%. Tambin se han registrado otras anomalas congnitas (defectos craneofaciales,
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de la fertilizacin es del 1-2%. Tambin se han registrado otras anomalas congnitas (defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, otras anomalas), aunque no se disponen de datos suficientes para determinar la incidencia. Tambin necesita investigacin adicional sobre otros problemas detectados, tales como retraso del crecimiento intrauterino, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad, distrs fetal o neonatal y afibrogenemia. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratgenos con la administracin conjunta de antiepilpticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilpticas, relacionado con una predisposicin gentica. Los hijos de madres epilpticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformacin congnita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administracin de frmacos antiepilpticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deber considerar la interrupcin del tratamiento slo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Se aconseja monitorizar los niveles plasmticos de los frmacos antiepilpticos. En el caso particular del cido valproico y sus derivados se recomienda especialmente suplemento de cido flico durante el embarazo. Los mtodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad frtil en tratamiento con antiepilpticos que quieran evitar un embarazo.

LACTANCIA El cido valproico y su sal, valproato sdico, se excretan con la leche materna en bajas concentraciones (de un 110% las plasmticas maternas). No se han registrado efectos adversos en el lactante. La Academia Americana de Pediatra considera el uso de cido valproico compatible con la lactancia materna, no obstante se recomienda control clnico.

NIOS Los nios menores de 3 aos con epilepsia severa, y sobre todo, con epilepsia asociada a lesiones cerebrales, retraso psquico y/o una enfermedad metablica o degenerativa de origen gentico, presentan un riesgo incrementado de desarrollar hepatotoxicidad. Este riesgo disminuye con la edad. el uso es aceptado en nios, no obstante, se debe utilizarse con precaucin y en monoterapia en nios menores de 3 aos, evalundose en los mismos, el cociente riesgo-beneficio de esta terapia.

ANCIANOS Los pacientes geritricos tienden a presentar mayores concentraciones de cido valproico libre y aclaramientos intrnsecos ms bajos, lo que indica una reduccin de la capacidad para metabolizar valproato y una disminucin de la albmina srica. Uso aceptado, no obstante, estos pacientes podran necesitar dosis diarias menores, as como el mantenimiento de las concentraciones plasmticas en el lmite teraputico menor.

CONTRAINDICACIONES - Alergia a valproico o a valpromida. - INSUFICIENCIA HEPATICA o historial familiar de disfuncin heptica grave: debido a su alto riesgo de producir hepatotoxicidad.

PRECAUCIONES
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- INSUFICIENCIA RENAL: pueden aumentar las concentraciones sricas libres de cido valproico, debiendo disminuir, en consecuencia, la posologa. - LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: su utilizacin deber valorarse, en funcin del balance beneficio-riesgo, dado que muy excepcionalmente se han registrado manifestaciones inmunolgicas con valproato. - PORFIRIA: su metabolizacin heptica puede potenciar la sntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbacin de la enfermedad. - DOLOR ABDOMINAL agudo: antes de una posible actuacin quirrgica, se recomienda determinar la amilasemia, ya que excepcionalmente se ha descrito algn caso de pancreatitis.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIN -Este medicamento puede alterar la capacidad de conduccin y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y est adecuadamente controlada la epilepsia.

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