TF3 Parenteral

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.
net/publication/335883798
Vía Parenteral: Preparaciones parenterales
Presentation · September 2019

DOI: 10.13140/RG.2.2.30702.15684
CITATIONS READS
0 20,771
1 author:
Juan M Irache
Universidad de Navarra
274 PUBLICATIONS 8,099 CITATIONS
SEE PROFILE
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
Nanoparticles toxicity View project
Micro and Nanoparticles as vaccine adjuvants against Ovine Brucellosis and Salmonellosis View project
All content following this page was uploaded by Juan M Irache on 18 September 2019.
The user has requested enhancement of the downloaded file.

Vía Parenteral:
Preparaciones
parenterales
Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

1. Introducción: Preparaciones parenterales
1.1. Definiciones y clasificación (Ph. E.):
Preparaciones estériles destinadas a ser inyectadas, perfundidas o implantadas en el cuerpo
humano o animal. Pueden requerir el uso de excipientes pero no afectan a la acción
medicinal deseada ni provocan toxicidad o irritación local.
Los envases están fabricados con materiales transparentes para permitir la comprobación
visual del aspecto del contenido, excepto en los implantes.
Se suministran en envases de vidrio o de plástico y en jeringas precargadas. Los cierres
aseguran la hermeticidad, impiden la penetración de microorganismos y de otros
contaminantes y permiten la extracción de todo el contenido o una parte del mismo. Los
materiales plásticos o elastómeros que constituyen este cierre presentan resistencia y
elasticidad adaptadas a la penetración de una aguja, para producir el menor número posible
de fragmentos. Los cierres de envases multidosis son elásticos para garantizar su obturación
cuando se retira la aguja.
Preparaciones parenterales: preparaciones inyectables, preparaciones para perfusión,
concentrados para prep. inyectables o para perfusión, polvos para prep. inyectables o para
perfusión, geles inyectables e implantes.
ENSAYOS: Partículas subvisibles y esterilidad
Las exigencias no se aplican necesariamente a productos derivados de la sangre humana, a

preparaciones inmunológicas o a preparaciones radiofarmacéuticas.

1.1.1. Preparaciones inyectables: disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles.
Se preparan por disolución, emulsificación o suspensión de los p.a.(s) y de los
excipientes añadidos en agua, en un líquido no acuoso o en una mezcla de ambos
vehículos. Las disoluciones inyectables son límpidas y están prácticamente exentas de
partículas. Las emulsiones inyectables NO presentan indicios de separación de fases. Las
suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento que se dispersa fácilmente
por agitación, de modo que se obtenga una suspensión estable para retirar la dosis
correcta.
a. Preparaciones multidosis: Contienen un conservante a la concentración conveniente,
excepto cuando posea propiedades antimicrobianas suficientes.
Conservantes antimicrobianos. Las preparaciones acuosas que se preparan en
condiciones asépticas y que no pueden someterse a esterilización final, pueden
contener un conservante a la concentración conveniente.
No se añaden conservantes antimicrobianos cuando:
‐ volumen que se inyecta de una vez sea mayor que 15 mL,
‐ preparaciones para inyección por vías intracisternal, epidural, intratecal o
cualquier otra vía de acceso al líquido cefalorraquídeo, o la vía intra‐ o retro‐
ocular. Estas preparaciones en unidosis.
b. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extracción y la
administración de la dosis nominal mediante el uso de una técnica normal.
ENSAYOS: Uniformidad de contenido / Endotoxinas bacterianas – pirógenos

1.1.2. Preparaciones para perfusión
Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles cuya fase continua es agua; generalmente
isotónicas con la sangre. Están destinadas a su administración en grandes volúmenes y NO
contienen conservantes. Las disoluciones para perfusión son límpidas y están exentas de
partículas. Las emulsiones para perfusión no presentan señales de separación de fases.
ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – pirógenos
1.1.3. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusión (Preparaciones
a diluir para uso parenteral): son disoluciones estériles, destinadas a su inyección o perfusión
después de su dilución. Antes de su administración se diluyen hasta el volumen indicado en
un líquido especificado.
ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas ‐ pirógenos
1.1.4. Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión (Polvos de uso
parenteral): Sustancias sólidas y estériles, distribuidas en sus envases definitivos; después de
su agitación con el volumen prescrito de un líquido estéril especificado, producen
rápidamente disoluciones límpidas y prácticamente exentas de partículas o suspensiones
uniformes. Están incluidas en esta categoría las sustancias liofilizadas para uso parenteral.
ENSAYOS: Uniformidad de las preparaciones unidosis, Uniformidad de contenido,
Uniformidad de masa, Endotoxinas bacterianas ‐ pirógenos.
ETIQUETADO: instrucciones para elaboración de las preparaciones y perfusiones.
1.1.5. Geles inyectables
Geles estériles que tienen una viscosidad adecuada para garantizar una liberación modificada
del p.a.(s) en el punto de la inyección.

1.1.6. Implantes
Preparaciones sólidas y estériles, de tamaño y forma apropiados para su implantación
parenteral, que liberan sus principios activos durante un período de tiempo
prolongado. Cada dosis en envase estéril.
Preparaciones para irrigación

Preparaciones acuosas, estériles, de gran volumen, que se destinan a la irrigación de
cavidades, heridas y superficies corporales, por ejemplo durante intervenciones
quirúrgicas. Pueden ser:
‐ disoluciones preparadas disolviendo uno o más p.a.(s), electrolitos o sustancias
osmóticamente activas, en agua pi
‐ estar constituidas únicamente por agua pi. En este caso, la preparación puede
etiquetarse como «agua para irrigación».
Las disoluciones para irrigación están ajustadas generalmente para que la preparación
sea isotónica con la sangre. Además, son límpidas y están prácticamente exentas de
partículas. Las preparaciones para irrigación se presentan en envases unidosis. En el
cierre, el orificio de salida no es compatible con los equipos de administración
intravenosa, lo que impide que las preparaciones para irrigación sean administradas
utilizando dichos equipos.
ENSAYOS
Esterilidad, Endotoxinas bacterianas: inferior a 0,5 U.I./mL.

1.1. Definiciones y clasificación
Los dos grupos mas importantes son:
‐ inyectables: pequeño volumen, administración de p.a.(s)
‐ preparaciones para perfusión intravenosa: gran volumen (terapia con electrolitos,
nutrición parenteral, regulación del balance hídrico)

1.2. Ventajas e inconvenientes de inyectables
a. Inconvenientes
‐ Necesidad de personal cualificado para ciertas administraciones parenterales
(intravenosa, intrarterial, intravítrea, intracardiaca, etc );
‐ Posibilidad de dolor asociado a la administración así como la aparición de
irritaciones y sensibilización en el lugar de inyección
‐ Riesgo de infección (problema en ciertos países de reutilización agujas)
‐ Dificultad de retirar o eliminar el fármaco una vez que ha sido administrado
‐ Precio más elevado que el de otras formas farmacéuticas.
b. Ventajas
‐ Efecto inmediato o instantáneo (casos de urgencia)
‐ Evitar destrucción o inactivación p.a. por enzimas o condiciones de pH del
contenido gastrointestinal o de otras mucosas del organismo
‐ Cuando p.a. no se absorbe por mucosas
‐ Cuando p.a. con efecto de primer paso importante
‐ Minimizar efectos secundarios sobre TGI
‐ Si vía oral imposibilitada por vómitos u obstrucción
‐ Asegurar absorción íntegra de dosis
‐ Cuando no pueden ser utilizadas otras vías
‐ Conseguir acción terapéutica localizada
‐ Obtener niveles plasmáticos constantes en el tiempo períodos prolongados
‐ Controlar algún parámetro PK como el tiempo de inicio de la acción, la
concentración del p.a. en algún tejido o la velocidad de eliminación.
.Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas
2. Vías de administración
Vía Lugar administración Características
Intravenosa (iv) Luz de una vena; región antecubital  Medicación urgente (naloxona, adrenalina, atropina,
flumacenilo, fisostigmina, glucosa hipertónica, etc.)
 Preparaciones perfusión, Nutrición parenteral
Intramuscular Tejidos musculares: muslo, zona  Volumen hasta 5‐7 ml
(im) deltoides, dorsoglúteo, zona vasto  Vacunas, analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos,
lateral y ventroglútea neurolépticos, corticoides
Subcutánea (sc) Tejido subcutáneo de la piel: parte  Volumen máximo 2 ml
superior del brazo, muslo y porción  Insulinas, Heparinas, Vacunas, salbutamol, escopolamina,
inferior del abdomen analgésicos opioides, antieméticos, etc.
Intradérmica (id) Dermis de la piel  Volumen máximo 0,5 ml
 Diagnóstico (prueba de Mantoux, pruebas cutáneas)
Intraarticular Saco sinovial de una articulación  Tratamientos artritis séptica, sinovitis traumática, etc.
 Corticoides
Intrapleural Pleura  Anestésicos locales
Epidural Espacio peridural de la médula  Anestesia, Anestésicos locales, Opioides (morfina,
espinal hidromorfona, fentanilo), agonistas α2 adrenérgicos
Intratecal Espacio subaracnoideo de la  Tratamiento meningitis
medula espinal  Anestésicos, Opiáceos
Intraarterial Arteria que irriga un órgano  Contraste radioopaco, Anticancerosos
Intracardiaca Músculo cardíaco  Adrenalina
Intraperitoneal Cavidad peritoneal  Diálisis peritoneal en casos de insuficiencia renal
Intraósea Médula ósea : punción esternón en  Acceso vascular de urgencia para administrar fármacos y
adulto o tibia en niño líquidos
Intravítrea Cavidad vítrea del ojo  Antibióticos, Antivirales (ganciclovir, fomivirsen)
Intravesical Vejiga urinaria  Anticancerosos
3. Requisitos de los inyectables
3.1. Limpidez
ausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico
Orígenes e inconvenientes de las partículas
‐ vidrio, residuos de carbonización, polvo
‐ origen diverso: caucho, plástico, aceite, celulosa
‐ microorganismos, precipitados
Riesgos
‐ vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o enquistadas
‐ vía i.v. (animal): flebotomía, granuloma pulmonar...
‐ vía i.v. (hombre): no reacción si administración muy lenta
‐ Actualmente, "partículas invisibles"
Métodos de control
Examen visual: examen 100% fabricación: aspecto (color), limpidez
Aparatos: fuente de luz lateral ilumina recipiente a controlar
límite partículas detectadas: 100 µm/ 50 µm (automático)
Partículas Sol. diálisis Soluciones
superiores a: peritoneal hemofiltración Número límite de
2 µm 500 1000 partículas por mL
5 µm 50 100
10 µm 25 10
25 µm 5 5
Examen visual
Contaminación por partículas:
partículas sub‐visibles (Ph.E)
Para preparaciones uso humano, las
disoluciones suministradas en envases
con un contenido nominal mayor que
100 mL satisfacen el ensayo.
Para preparaciones uso veterinario,
suministradas en envases con un
contenido nominal mayor que 100 mL y
cuando el contenido es equivalente a
una dosis mayor que 1,4 mL/kg de masa
corporal, las disoluciones para perfusión
o las disoluciones para preparaciones
inyectables satisfacen el ensayo de
contaminación por partículas: partículas
sub‐visibles.
Los productos en los que la etiqueta
indica que van a ser utilizados con una
filtración final están exentos de estos
requisitos.

3.2. Neutralidad
pH condiciona tolerancia biológica preparado, estabilidad y actividad del
principio activo
‐ pH sangre, linfa, líquido cefaloraquídeo: 7,35‐7,40
‐ p.a. no estable en pH próximos a neutralidad: insulina, vitamina C
Ajuste de pH
‐ adición ácido o base (preparación no tamponada),
‐ empleo de solución reguladora pH (preparación tamponada)
preparados de gran volumen evitar soluciones reguladoras de pH
Soluciones reguladoras más utilizadas

‐ mezclas fosfatos monosódico y disódico: 5,4‐8, máximo a pH 6,8
‐ mezclas ácido cítrico / citrato trisódico (pH 3‐6)
‐ mezclas ácido acético / acetato sódico (pH 3,6‐5,6)
‐ mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2‐10,7)
Control del pH
pH solución puede modificarse por filtración o esterilización por calor
Determinación del pH
Determinación del poder regulador del sistema
Ensayos de conservación a distintas temperaturas
3.3. Isotonía NaCl 1,2% Hiperosmótica
Plasmolisis
Inyectables deben
poseer la misma p que Isoosmótica
NaCl 0,9%
fluidos tisulares.
Importante para las
Hipoosmótica
soluciones i.v.
Isotonía / Isoosmótico
NaCl 0,2%
Hemolisis
Sólo administrar sol. isotónicas. En la práctica, isoosmóticas con NaCl, glucosa
Medida de la presión osmótica
Presión osmótica de solución ideal: P = m i R T ; Dt = ‐K (C/M) = ‐K i m
unidades de concentración: osmol y miliosmol
Ajuste isotonía de preparados inyectables
Control de la isotonía
a) Método del estudio hemolítico: Permite deducir si el preparado inyectable es o no
compatible con la sangre humana
b) Método del hematocrito: Determinar volumen globular eritrocitos
‐ medir volumen ocupado por glóbulos rojos
V > control = hipotónica; V < control = hipertónica
3.4. Esterilización
Procedimiento asegure su esterilidad y que evite presencia de agentes
contaminantes y pirógenos, así como crecimiento microorganismos
• Esterilizar en recipiente definitivo
• Esterilizar cada componente por separado + elaboración en condiciones
asépticas
• No existe procedimiento universal
principios activos, excipientes, disolventes
materiales plásticos, vidrio, caucho
• Elección de método esterilización función: cantidad y tipo contaminación,
estabilidad a agentes esterilizantes (temperatura, radiación)
En la práctica, métodos de esterilización posibles:

a. Métodos destructivos microorganismos
esterilización por calor (húmedo y seco)
esterilización por gas
esterilización por radiaciones
b. Métodos no destructivos
filtración esterilizante

3.4.1. Esterilización por calor seco
Mecanismo de destrucción: oxidación componentes celulares
Menos eficaz que calor húmedo: requiere temperaturas más altas durante más
tiempo
Pares de Tª / tiempo más utilizados: 140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h
160ºC > 2 h (Ph.E.)
170ºC> 1h; 180ºC > 30 min
220ºC > 30 min
250ºC > 30 min (USP)
Muchas preparaciones no aguantan y hay que diseñar condiciones de temperatura
más bajas durante más tiempo: quimioterápicos, polvos de bajo PF, ciertos
líquidos en aceite (dimercaprol)
Aplicable a: derivados del petróleo, aceites minerales
grasa, ceras, polvos de talco
materiales textiles impregnados
útiles de acero
material de vidrio: ampollas, viales
Aparatos: Estufas aire circulante (discontinuo)
Túneles aire circulante (continuo)
3.4.2. Esterilización por calor húmedo
Actúa por coagulación de proteínas
El calor húmedo es más eficaz que calor seco: Tª 120ºC + vapor =170ºC atmósfera
seca
AUTOCLAVE: funcionan con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a presión
‐ Autoclaves: 115ºC= 30’; 120ºC= 20’; 135ºC= 3’
Ph.E.: 121ºC durante 15 min
Tiempo de esterilización
T (C) Tiempo de Tiempo Tiempo Tiempo de
calentamiento equilibrio actuación enfriamiento
125
100
75
50
cierre de las válvulas de escape
apertura de las válvulas de escape
25
10 20 30 40 50 Tiempo (min)

3.4.3. Esterilización por óxido de etileno
Oxido de etileno reacciona con proteínas (grupos ‐SH, ‐OH, ‐NH2) bloqueando
metabolismo celular normal
‐ temperatura (actividad aumenta con temperatura)
‐ concentración gas esterilizante (400‐1000 mg/cm3)
‐ humedad relativa de la atmósfera (40‐60%)
‐ tiempo de actuación (naturaleza producto: 4‐12 h )
3.4.4. Esterilización por radiaciones ionizantes

Excitan las moléculas (DNA): interacciones químicas y formación radicales libres,
efectos mutágenos y letales
a. Radiaciones electromagnéticas
b. Radiaciones corpusculares
Esterilización por rayos gamma: Aragogamma
‐ polvos, pomadas oftálmicas
‐ plasma normal humano, proteínas plasmáticas
‐ antibióticos, vitaminas, hormonas
‐ Sueros, vacunas, soluciones fisiológicas y salinas
‐ suturas quirúrgicas

3.4.5. Filtración esterilizante
Proceso que separa físicamente los microorganismos del preparado pero no los
destruye
se aplica a inyectables no toleran acción del calor
‐ Filtros en profundidad Filtros Profundidad Filtros Pantalla
‐ Filtros membrana
Estructura Material fibrosos o granular Son filtros membrana de
donde las partículas son retención absoluta: ninguna
atrapadas en la trama o red partícula de tamaño
fibrosa superior al tamaño de los
poros, para los cuales está
definido, puede pasar a su
través
Características  Adsorción o atracción  Tamiz
electrostática  Membrana fina: no
 Esterilizables fenómenos de
 Capaces de adsorber adsorción
pirógenos  Filtración esterilizante si
 Fenómenos de tamaño poro< 0,22 m
retención dependen de  Se puede colmatar si
viscosidad, naturaleza, solución está
flujo líquido contaminada
 Ceden fibras o/y  Utilizar filtro profundidad
partículas (necesitan 2 como prefiltro
filtro)
Capacidad de Capacidad de
retención grande Retención baja
Eficacia Media Eficacia Absoluta
Filtración esterilizante: FDA
• Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estéril a partir de una
suspensión de Pseudomonas diminuta a concentración de 107
gérmenes/cm2 de superficie filtrante. Esos filtros tienen diámetro de poro
de 0,22 µm y es posible (aunque no deseable) utilizar, cuando la viscosidad o
propiedades coloidales de la solución no lo permitan, 2 ó más filtros de 0,45
µm en serie
Control de filtros esterilizantes
Para asegurar que filtro instalado cumple su función
Test de Integridad: antes / después uso
‐ PUNTO DE BURBUJA: no destructivo ni contaminante
Eficacia de Filtración: Cepa de Pseudomonas diminuta (0,3 µm)
Compatibilidad solución con componentes filtro
Caudal (Ley de Poiseulle)
Otras recomendaciones
‐ material filtración esterilizado antes uso
‐ partir de solución pobre en gérmenes
‐ asegurar flujo regular y evitar sobrepresiones
‐ no prolongar filtración, controlar filtros membrana reutilizables

3.4.6. Manipulación aséptica
• Objetivos
– Minimizar la contaminación de un inyectable durante su fabricación
– Elaborar preparados que no soportarían la esterilización
– Elaborar preparados que no pueden esterilizarse en el envase definitivo
• Locales: Zona o instalación (vitrina, salas) cuyos niveles de limpieza del aire, presión
diferencial, temperatura y otras variables climáticas (humedad relativa, niveles
sonoros y luminosos) se mantienen dentro de unos límites.
• Requisitos que deben cumplir
– Acceso por esclusas reservadas para personal y/o equipos y material
– Nivel de limpieza adecuado
– Aire filtrado a través de filtros de eficacia apropiada
– Cerramientos, climatización y personal que interviene en procesos diseñados
y/o educados para la no generación de partículas de polvo.
– Las operaciones de preparación de componentes, preparación producto y
llenado deben realizarse en áreas separadas dentro de la zona limpia
– Las operaciones de fabricación se clasifican en dos categorías: (i) aquellas en que
el producto se esteriliza al final y, (ii) aquellas que se realizan asépticamente en
todas o algunas de sus fases.
• Clasificación
– Por el grado de calidad del aire que circula en su interior

A nivel europeo, para la fabricación de medicamentos estériles se distinguen
cuatro grados:
• Grado A: operaciones de alto riesgo (llenado de ampollas, viales). Estaciones
de trabajo de flujo laminar.
• Grado B: entorno para la zona de grado A en el caso de preparación y
llenado asépticos.
• Grados C y D: zonas limpias para realizar fases menos críticas de la
fabricación de productos estériles.
Número máximo de partículas de tamaño igual o superior

al indicado en la tabla permitido por m3 de aire.
En Reposo En Funcionamiento
Grado
0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm
A 3.520 20 3.520 20
B 3.520 29 352.000 2.900
C 352.000 2.900 3.520.000 29.000
D 3.520.000 29.000 Sin definir Sin definir

Tipos de filtros en salas límpias
‐ filtros de aire para polvo grueso
‐ filtros de aire para polvo fino
(filtros intermedios)
‐ filtros HEPA o ULPA
Salas con circulación de aire vertical
en régimen laminar (A) y flujo mixto
o turbulento en todas direcciones
(B)

Posibles fuentes generación de partículas
Partículas diámetro > 0,3 µm cedidas por el personal
Actividad Partículas cedidas/min
Inmóvil 100 000
Movimiento manos o cabeza 500 000
Movimiento brazos y cuerpo 1 000 000
Levantarse y sentarse 2 500 000
Andar lentamente 5 000 000
Andar rápidamente 7 500 000
Apresurarse 10 000 000
Brincar 15 000 000 - 30 000 000

Trabajo en zona limpia

• CASO 1: Inyectable esterilizable en recipiente definitivo
• Preparación de componentes y productos en entorno al menos de grado D
• Si el producto tiene riesgo elevado de contaminación microbiana: realizar preparación
en entorno de grado C.
• Dosificación de envases en entorno al menos de grado C, salvo que exista un riesgo
inusualmente alto de contaminación por el entorno. En ese caso, el llenado en zona de
grado A con entorno al menos de grado C.
• CASO 2: Inyectable no esterilizable en envase definitivo
• Envases y componentes lavados se manipulan en entorno de al menos grado D. La
manipulación de componentes y materiales de partida estériles, salvo que se sometan a
esterilización o filtración esterilizante en una fase posterior del proceso, debe realizarse
en una zona de grado A con entorno de grado B.
• Soluciones que son esterilizadas por filtración durante el proceso en entorno de grado
C. Si no se filtran, la preparación de materiales y productos debe hacerse en una zona
de grado A con entorno de grado B.
• Manipulación y el llenado de productos preparados asépticamente deben hacerse en
una zona de grado A con entorno de grado B.
• Para liofilizados u otros sólidos, la transferencia de los recipientes parcialmente
cerrados debe hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B o bien en
bandejas de transporte selladas en un entorno de grado B.

3.4.7. Control de esterilidad
Control del proceso de esterilización
• Termómetros, dosímetros u otros registradores que permiten monitorizar la
evolución del “agente” esterilizante en el tiempo.
• Controles o indicadores biológicos
‐ esterilización calor: Bacillus stearothermophilus (calor húmedo), Bacillus subtilis (calor
seco)
‐ radiaciones ionizantes: esporas Bacillus pumilus (2,5 Mrad); Bacillus cereus, B.
sphaericus (>2,5 Mrad)
‐ esterilización óxido etileno: Bacillus subtilis , B. stearothermophilus
• Controles o indicadores químicos

‐ benzonaftol (110ºC), antipirina (114ºC), a. benzoico (121ºC), fenacetina (135ºC): no
detectan si Tª se ha mantenido el tiempo
‐ Prueba de Bowie‐Dick: verifica la correcta penetración del vapor en el centro del
material (indicador de color sensible a vapor saturado)
‐ Indicadores Steam‐Crox: viran del morado al verde en 4 fases progresivas (121ºC / 30
min)
‐ Indicadores Thermolog‐S: tiras de color blanco con depósito de compuesto azul que
avanza por línea blanca en una escala graduada en unidades de F (letalidad del
proceso) rango utilización: 115‐132ºC
3.5. Pirógenos
Sustancias que son capaces de provocar un proceso febril en el paciente. La
gravedad es proporcional al volumen inyectado.
3.5.1. Origen y naturaleza de los pirógenos
– Sustancias endógenas: hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalina
– Sustancias exógenas: p.a. (anfotericina B, atropina, vancomicina), excipientes
(EDTA), partículas, endotoxinas Gram‐negativas (LPS)
3.5.2. Precauciones para evitar los pirógenos
– no almacenar líquidos de manera innecesaria y conservarlos en condiciones que
eviten el desarrollo mc
– diseño de canalizaciones y depósitos sin estancamientos y limpieza frecuente con
soluciones antisépticas o vapor sobrecalentado
3.5.3. Procedimientos para eliminar los pirógenos
– Adsorción sobre carbón activo
– Tratamiento con agentes oxidantes
– Filtración: filtros de profundidad, membranas de ultrafiltración, LPMNE
– Calentamiento en medio ácido o alcalino
– Calor seco
– Otros : destilación, ósmosis inversa, cromatográfia
No aplicables a preparaciones ya dosificadas en recipientes definitivos. Un lote
declarado pirógeno no es recuperable.
3.5.4. Control de pirógenos
• Método de la medida del aumento de temperatura en conejos
• Coagulación del lisado de amebocitos (Método LAL): radiofármacos,
vacunas biotecnología, preparaciones de gran volumen, inyectables
(vías i.v. e intraraquídea) > 15 mL
Cuantificación endotoxina bacteriana: método de gelificación o gel‐clot,
turbidimétricos y cromogénicos
endotoxina
Factor C
Factor C
activado
Factor B
Factor B activado
Proenzima Enzima
coagulante coagulante
Coagulógeno COAGULINA + péptido C
Formación de
un gel
4. Formas parenterales
Clasificación
‐ Formas sólidas: liofilizados, implantes
‐ Formas líquidas: soluciones, suspensiones, emulsiones
‐ Formas semisólidas: geles
Clasificación en función de las características de liberación
Formas Parenterales Preparación parenteral (de acuerdo con la farmacopea)
 Preparaciones inyectables
 Preparaciones para perfusión
Formas Soluciones
 Concentrados para preparaciones inyectables o para
liberación
perfusión
Inmediata /
Convencional Emulsiones
 Preparaciones para perfusión
Polvos  Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión
Suspensiones  Preparaciones inyectables
Formas
Geles  Geles inyectables
liberación
Implantes  Implantes
prolongada
Micropartículas  Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión
Conjugados  Preparaciones inyectables
poliméricos  Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión
Formas
Liposomas  Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión
dirigidas
Nanopartículas
 Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión
5. Formas parenterales de liberación convencional
Formas Líquidas (soluciones y emulsiones)
Preparaciones inyectables: solución, emulsión
Preparaciones para perfusión: solución, emulsión O/A ó L/H
Concentrados para inyectables o para perfusión: solución
Preparaciones inyectables solución

principio activo, agua pi / vehículo(s), excipientes
Preparaciones inyectables emulsión: gotículas estables tg<1 µm:

prevenir embolias
empleo tensioactivos muy limitado y esterilización problemática
emulsiones L/H nutrientes (nutrición parenteral)
emulsiones H/L extractos alergénicos (s.c.)
emulsiones L/H de liberación sostenida (i.m.)

5.1.1. Formas líquidas de liberación convencional ‐
Formulación
Vehículos o disolventes
Vehículos acuosos
Vehículos no acuosos: miscibles, liposolubles
Agua pi (agua ppi)

A partir de agua, destinada al consumo humano, o a partir de agua purificada, por
destilación. Está destinada a su uso como materia prima con la función de vehículo
en la fabricación de medicamentos para administración parenteral (agua para
preparaciones inyectables a granel) y para disolver o diluir sustancias o
preparaciones para administración parenteral en el momento de su empleo (agua
esterilizada para preparaciones inyectables). El agua esterilizada ppi., destinada a
la preparación extemporánea de inyectables, ha de ser acondicionada en
recipientes herméticamente cerrados.
En todos los casos, el agua ppi debe ser estéril y mostrar un límite inferior a 0,25
UI/mL en endotoxinas bacterianas.
• Utilizar de manera inmediata
• Conservación en depósitos de almacenamiento a 5ºC o a temperaturas de 60‐
90ºC durante 24 horas.
Vehículos no acuosos
Vehículos no acuosos miscibles con agua:
Etanol ԑ = 24,5  Acción bactericida, Inyección dolorosa
C < 20‐25%  Utilizado con digoxina (junto con agua y PG),
nimodipina (PEG400 y agua), flunitrazepam (AB y
agua), dihidroergotamina (glicerol y agua)
Propilenglicol (PG) ԑ = 29  Acción bactericida, sensación de quemazón
C < 60%  Utilizado con etomidato, empalan (junto con etanol
y agua), y esmolol (junto con PG, etanol y agua)
Polietilenglicol (PEG) ԑ = 35  Incompatibilidades con fármacos (penicilinas)
C < 50%  Puede ablandar o disolver plásticos
MM < 600  PEG300 utilizado en la formulación de etoposido
(junto con etanol y agua)
Glicerol ԑ = 39  Disolvente de ácidos, sales y de azúcares
5% vía iv  Formulación de proteínas
30% vía im  Utilizado con deslanosido (etanol y agua),
somatropina (AB y agua), insulina (agua)
Alcohol bencílico (AB) ԑ = 13,2  Contraindicado en niños menores de 3 años
C < 5%  A evitar su uso por vía intratecal
 Utilizado con meprobamato (PEG 400 y agua),
tetradecilsulfato sódico (junto con agua)
N,N dimetilacetamida ԑ = 39,6  A utilizar con precaución
(DMA)  Utilizado con amsacrina y teniposido (etanol)
Otros  Transcutol (ԑ = 13,5)
 Lactato de etilo (ԑ = 16,2)
Vehículos no acuosos
Vehículos no acuosos liposolubles:
Aceites vegetales ԑ = 2,2  Aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón,

aceite de sésamo
 Deben ser límpidos, purificados, neutros, y no
oxidados
 Para minimizar su oxidación, se envasan en
atmósferas inertes, envases color topacio y se
añaden antioxidantes
 Se utilizan para la formulación de preparados de
tipo solución o suspensión destinados a las vías im
y sc.
 Su mayor inconveniente es su viscosidad, mayor
que el de otros vehículos, y el dolor asociado a su
administración.
Oleato de etilo ԑ = 3,4  Menos viscoso que aceites vegetales
 Fácilmente oxidable
Otros  Miristato de isopropilo (ԑ = 2,8)
 Benzoato de bencilo (ԑ = 5,5)
 Miglyol 812

Agentes solubilizantes
• Disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, PG, PEG
• Tensioactivos:
Polisorbato 80 (docetaxel, hexacetonido de triamcinolona)
Polisorbato 20 (cefazolina)
Solutol® HS‐15 (diclofenaco sódico y ciertas vitaminas)
Cremophor® EL o aceite de ricino polioxietilado (paclitaxel)
Desoxicolato sódico (anfotericina B)
Otros: Poloxamer 407, alfa‐tocoferil polietilen glicol 1000 succinato o TPGS, mono‐ y
diésteres de ácidos grasos y PEG, lecitinas
• Ciclodextrinas:
alfa‐ciclodextrina (alprostadil o prostaglandina E1)
hidroxipropil‐beta‐ciclodextrina (diclofenaco)
sulfo‐butil‐beta‐ciclodextrina (voriconazol y melphalan)
• Otros:
polivinilpirrolidona, benzoato sódico
Reguladores del pH y agentes isotonizantes
‐ soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas
‐ soluciones reguladoras fosfatos (C = 0,8‐2,0%), citratos (C = 1‐5%), acetatos (C = 1‐2%),
aminoácidos (caso: ampicilina, polpéptidos)
‐ agentes isotonizantes: NaCl, KCl, glucosa, sulfato sódico (1,6 %p/v)

Conservadores antimicrobianos
Efectos sinérgicos: EDTA + Cloruro benzalconio, fenol, parabenes
antibióticos, alcoholes, azúcares y antioxidantes
Conservador Concentración Características
Cloruro de 0,1 % p/v  Acción lenta. pH óptimo: 4‐10
benzalconio  Activos frente a bacterias Gram positivas
Alcohol bencílico Hasta 2% p/v  Activo frente a Gram positivas y hongos
 pH óptimo: < 5
Clorobutanol < 0,5%  Incompatible con viales plástico, tapones
 Activo frente a Gram + y Gram ‐
 pH óptimo actividad < 4
Clorocresol < 0,1%  Puede producir reacciones hipersensibilidad
 Efectivo frente bacterias, esporas y mohos
Cresol < 0,5%  Similar a fenol
Fenol < 0,5%  Acción bacteriostática a las concentraciones de uso
 Activo frente a Gram +, Gram ‐ y hongos
Timerosal <0,01%  Usado en vacunas, e inmunoglobulinas
 pH actividad óptimo: 7‐8
 Especialmente activo frente a Gram +
Etanol 15‐20%  No tiene actividad esporicida.
Metil‐p‐ < 0,18%  Eficaces frente a mohos y levaduras
hidroxibenzoato  Metil‐p‐hidroxibenzoato es más eficaz contra mohos
Propil‐paraben  Propil‐p‐hidroxibenzoato lo es contra las levaduras

Conservadores antioxidantes
• Trabajo en atmosfera inerte, burbujeo N2, argon
• Preparaciones de tipo acuoso:
Acido ascórbico y sus sales sódica y potásica (concentración : 0,01‐0,5%)
Cisteína (0,1‐0,5%), Monotioglicerol (0,1‐1,0%)
Sulfitos inorgánicos (metabisulfito sódico/ bisulfito sódico): <0,2%
Quelantes: EDTA (0,01‐0,05%), ácido fosfórico y ácido cítrico y sales
• Preparaciones de tipo oleoso:
Tocoferoles (0,05‐0,075%),
Butilhidroxianisol o BHA (0,02%), Butilhidroxitolueno o BHT (0,01%)
Galatos (0,01%)
Palmitato de ascorbilo (0,01‐0,02%)
Agentes quelantes: lecitinas (0,5 y 2 %).
Otras sustancias auxiliares

Viscosizantes: estabilizar y preparaciones de acción prolongada
celulosas (MC, CMC), alcoholes polivinílicos, PEGs
Anestésicos locales: alcohol bencílico, lidocaina, Cl‐ procaina (C < 2%)
Vasoconstrictores: epinefrina

Fabricación
Seguir procedimientos de asépsia permitan cumplir
requerimientos de esterilidad y ausencia de pirogenos en el
preparado final
medidas excepcionales
control y entrenamiento del personal
vestuario empleado
tráfico de materias primas e instrumental
esterilización
producción: BPF, PNTs

a. Tratamiento de envases y accesorios
Envases de unidosis
Envases multidosis
permite retirada dosis sucesivas (10 dosis),
volumen total recomendado no >30 mL
Envases más utilizados
ampollas, volumen = 1 y 20 mL
viales
frascos/botellas (> 5 mL)
bolsas de plástico
jeringas "pre‐cargadas"
autoinyectores (plumas, boligrafos)
Cierres
Ampollas vidrio: cerradas por fusión
Viales y frascos: plástico, caucho o elastómero
recubiertos cápsula aluminio
Envases multidosis: cierres de plástico o caucho

Tratamiento envases
‐ Lavado: lavado por chorro de agua a presion, aclarado por chorro agua
purificada o agua pi a presión, y secado en corriente aire límpio
‐ Esterilización
vidrio: calor seco 120ºC/3 h; 180ºC/2 h; 350ºC /10’
cierres elastoméricos: calor húmedo (autoclave)
plásticos (polietilenos de baja densidad): óxido etileno
Lavadora lineal
Lavadora rotativa
b. Preparación de la mezcla medicamentosa
Preparaciones inyectables solución
Si formulación no
se puede esterilizar
por calor: solución
se filtrará
necesariamente por
filtros esterilizantes
y la dosificación y el
envasado se harán
en zona estéril

Preparaciones inyectables emulsión
• Empleo
– Nutrición parenteral: emulsión O/A como fuente de calorías y
AG (Intralipid®, Lipofundina®, SMOF® o Lipoplus)
– Formular fármacos lipófilos: vitamina E, propofol, palmitato de
dexametasona o progesterona
• Requerimientos
– Tamaño de gota < 5 µm para evitar riesgos de embolia pulmonar
– En general: tamaños de gota comprendidos entre 100 y 500 nm.
• Formulación:
– Fase oleosa: TG de cadena larga y media (aceite de soja, aceite
de girasol, aceite de pescado o aceite de oliva) y algún
antioxidante lipófilo (α‐tocoferol)
– Fase acuosa: agua ppi, agente isotonizante (NaCl o más
frecuentemente glicerol) y algún electrolito para ajustar el pH
(HCl o NaOH).
– Tensioactivos: fosfolípidos y lecitinas, polisorbatos y los
copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (Pluronic®
o Poloxamer®).

Preparación
• Fases oleosa y acuosa, por separado y a 70ºC, se mezclan mediante agitador mecánico
de alta velocidad (Ultraturrax): PRE‐EMULSION (tg: 1 y 5 µm)
• A la mezcla se añade bajo agitación el isotonizante (y el resto de excipientes si los
hubiera)
• La pre‐emulsión (20ºC) es sometida a la acción de homogeneizadores de alta presión
o de microfluidizadores con el fin de obtener una emulsión fina y monodispersa
(idealmente con tamaño medio de gota comprendido entre 100 y 500 nm).
• Tras ajustar el pH, la emulsión es filtrada a través de membranas para retirar las
partículas más grandes.
• Finalmente la emulsión parenteral es acondicionada y, si posible, esterilizada en
autoclave.
• Si la emulsión no puede ser esterilizada en su envase definitivo, el proceso de
preparación y acondicionamiento se debe realizar en una zona de grado A con
entorno de grado B
• Técnicas que permitan obtener quilomicrones (esferas de 0,5 y 1,0 µm, compuestas
de un núcleo central de triglicéridos y una capa exterior de fosfolípidos).
Composición
Intralipid® 20%: aceite de soja (20%), fosfolípidos (1,2%) y glicerol (2,5%) en fase externa
acuosa.

c. Acondicionamiento primario
‐ colectiva a vacío (ampollas de doble punta)
‐ unitaria (ampollas cuello ancho, viales y frascos)
Ampollas cuello ancho
inyección volumen determinado
máquinas con jeringas precisión
posibilidad desplazar el aire de la ampolla
Viales y frascos
cierre con plástico, caucho o elastómero
sellado con cápsula de aluminio

The closed ampoule, ranging in size from 1‐25 ml is placed in the jaws and is
opened by a flame. Ampoules are then filled independently and the filled ampoules
replaced on the machine which, with one adjustment, is now ready to seal the
ampoule. The top is drawn off by means of a gripper assembly whilst the ampoule
is spinning in the flame, and may be released away from the sealing area into a
special detachable container. The seal is quick, regular and equivalent to that
obtained from an automatic machine. This unit will also close open ampoules if
required.

https://www.youtube.com/watch?v=FchJYx2DtF8
https://www.youtube.com/watch?v=X7r5stpTri0
https://www.youtube.com/watch?v=IiYmugpJ73o

Exceso volumen recomendado en dosificación inyectables
Contenido Exceso volumen Exceso volumen líquidos
(mL) líquidos fluidos (mL) viscosos (mL)
0,5 0,10 0,12
1,0 0,10 0,15
2,0 0,15 0,25
5,0 0,30 0,50
10,0 0,50 0,75
20,0 0,60 0,90
30,0 0,80 1,20
50,0 o mayor 2% 3%

d. Esterilización
‐ Esterilización en autoclave, 121ºC /30‘
‐ Calor seco (150‐180ºC / 1‐1,5 h)
‐ Filtración esterilizante anterior a la dosificación
‐ Radiaciones ionizantes
‐ Trabajo en zona límpia
e. Acondicionamiento secundario
Una vez producto envasado y estéril
‐ lavado envases con detergentes
‐ aclarado y secado
soluciones: control de limpidez
‐ etiquetado
‐ acondicionamiento en estuches papel/cartón

Fabricación de jeringas pre‐cargadas
‐ Preparación de la solución en área limpia (Clase A sobre fondo C).
‐ Introducción de las jeringas en área de llenado bajo flujo laminar (Clase D).
‐ Llenado aséptico (filtración de seguridad) en área limpia (Clase A) .
‐ Inspección individual de las jeringas: ausencia de fibras, partículas y otros defectos
aspecto
‐ Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.
https://www.youtube.com/watch?v=ja94oZ3I9kg
Control
‐ limpidez, esterilidad, ausencia de pirógenos
‐ sellado de envases (prueba de cierre hermético)
‐ uniformidad de contenido, valoración p.a.
‐ control de rotulado
Ensayo A uniformidad contenido (suspensiones y polvos)

Preparación (n=10) : contenido individual entre 85‐115% media. No cumple si +
de 1 fuera 85‐115% o si 1 fuera 75‐125% contenido medio/ Preparación dudosa,
añadir 20 unidades más: cumple si no más de uno (n=30) fuera límite 85‐115% y
ninguno fuera 75‐125%
‐ Esterilidad en inyectables con vehículos no acuosos: filtración de la

preparación por un filtro estéril y/o colocación filtro en medio de cultivo
‐ Inyectables suspensión: dispersión sea fácil y dure lo suficiente, control

cristalización, control distribución de tamaños partículas

5.2. Formas parenterales sólidas de liberación
convencional
• Inestabilidad p.a. en solución o en medio acuoso
• Prolongar la fecha de caducidad
• Ejemplos: antibióticos, anticancerosos, neurolépticos, vacunas y Ac
• LIOFILIZACION, cristalización estéril, secado por atomización (corriente caliente gas)
5.2.1. Formulación de polvos de administración parenteral
• Reguladores de pH: crítico durante procesado, almacenamiento y reconstitución
Sol. reguladora de acetatos : no adecuado, volátil
Fosfatos: pueden cristalizar durante enfriamiento (caida 4 unidades pH)
Preferidos: soluciones reguladoras de citratos / soluciones Tris
• Crioprotectores: protege durante congelación y lioprotectores
Polioles (glucosa, sorbitol, lactosa, manitol, sacarosa, trehalosa)
Proteínas y aminoácidos (prolina, glicina, albúmina)
Electrolitos (cloruro sódico, cloruro potásico)
Disolventes no acuosos (glicerol y dimetilsulfóxido)
• Lioprotectores: estabiliza y previene degradación durante secado y almacenamiento
Polioles (sacarosa, trehalosa)
Mezclas: manitol y glicina
• Tensioactivos: minimizar fenómenos de agregación durante congelación y
rehidratación, facilitando el adecuado plegamiento de las proteinas
5.2.2. Fabricación polvos liofilizados
5.2.3. Control
Uniformidad de contenido y uniformidad de masa.
Velocidad de reconstitución y humedad relativa.
Fabricación de viales
‐ Preparación de la solución en área limpia (Clase A sobre fondo C)
‐ Lavado de los viales: Clase D.
‐ Esterilización y despirogenización de viales
‐ Llenado aséptico (filtración de seguridad) en área límpia (Clase A).
‐ Inspección individual de los viales: ausencia de fibras, partículas y volumen de
llenado.
‐ Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.
Liofilizador
6. Formas parenterales de liberación prolongada
Diseñadas para conseguir perfiles de liberación predecibles y sostenidos en el
tiempo:
‐ Tratamientos crónicos
‐ Molécula activa con semivida biológica corta
Ventajas
• Facilitar y optimizar el seguimiento del tratamiento por el paciente
• Liberar el principio activo a una velocidad controlada
• Optimizar la relación dosis‐respuesta‐duración de la acción
• Garantizar la ausencia de complicaciones médicas (no es necesario un
seguimiento médico directo)
• Mayor aceptación del tratamiento por parte del paciente al reducir el
número de administraciones
Inconvenientes
• Retraso en el inicio de la acción
• Coste de producción más elevado
• Biocompatibilidad y toxicidad de los productos de degradación
• En algunos casos, cirugía para colocar y retirar el sistema
Pharmaceutical Technology
University of Navarra
6.1. Suspensiones parenterales
Pequeño volumen (im, sc)
p.a. (< 5% p/v): insoluble en vehículo para evitar crecimiento cristalino
Tamaño de partícula: <5 µm (evitar obturación aguja)
 Formulación fármaco lipófilo

Vehículo: agua pi
Humectantes (HLB: 7‐9): ésteres de sorbitano [0,05%‐0,5% p/v]
Estrategia de floculación controlada (floculantes)
‐ electrolitos (cloruro sódico, citratos y acetatos), tensioactivos (polisorbatos) y
coloides hidrofílicos (polivinilpirrolidona)
‐ Mezclas: PVP (25% p/p) + polisorbato 80
Estrategia del vehículo estructurado: uso viscosizantes
‐ celulosas (MC y CMC sódica), alcoholes polivinílicos y ciertos polietilenglicoles
 Formulación fármaco hidrofílico

Vehículos: aceites vegetales (aceite de sesamo, aceite de cachuete, aceite de
girasol, aceite de maíz).
Tensioactivos (como humectante): lecitinas, polisorbatos, trioleato de sorbitano o
Pluronic® F‐68

Suspensiones parenterales
• Tamaño partícula pa: 0,10 µm – 5 µm
• Molienda en medio húmedo (molino de bolas)
• Molienda en medio seco (micronizadores)
• Normalmente esterilización de cada uno de los componentes por separado

6.2. Geles inyectables
Geles estériles con viscosidad adecuada para garantizar una liberación prolongada del
principio activo en el lugar de la inyección.
Características
• Forma líquida (normalmente solución de fármaco) administrable mediante
inyección con jeringa y aguja tradicionales
• Tras administración y el contacto con el fluido intersticial acuoso de la zona, el
líquido gelifica dando lugar a una forma de liberación prolongada
Geles de formación in situ: fase de transición sol‐gel dependiente de un estímulo
externo (temperatura, pH)
Formulación
Solución acuosa de fármaco + agente gelificante
polietilenglicoles, polivinilalcohol, ácido hialurónico, alginato, gelatina y ciertos
copolímeros del óxido de etileno y óxido de propileno (Pluronic®)
Aplicación
Inyectables (im, sc): lanreótido, triptorelina, somatropina, bromocriptina o
risperidona.
6.3. Implantes (I)
Formas sólidas, macroscópicas y estériles, destinadas
a su colocación en el tejido subcutáneo o en alguna
cavidad del cuerpo mediante cirugía menor o
utilizando algún sistema de inyección particular
• Sistemas matriciales que liberan de forma
continuada el pa durante periodos prolongados
(varios meses)
• Formulación: polímeros atoxicos.
– Biodegradables: PLA, PLGA, alginato, quitosano,
colágeno, gelatina
– No biodegradables: siliconas, copolímeros de
metacrilato y copolímeros de acetato de vinilo y
etileno.
• Preparación:
– Moldeo: fármaco + polímero (disuelto o calentado);
molde de teflón
– Extrusión: fármaco + polímero (disuelto en
disolvente orgánico o calentado)
– Compresión
6.3. Implantes (II)
Fármaco Producto Características
Goserelina Zoladex®  Implante cilíndrico de PLGA
acetato  Administración subcutánea
 Diseñado para liberar el fármaco en un periodo de 1‐3 meses
Buserelina Suprefact  Implante cilíndrico de PLGA
acetato Depot®  Administración subcutánea
 Diseñado para liberar el fármaco en un periodo de 2‐3 meses
Carmustina Gliadel®  Láminas de Polifeprosan 20
 Administrado en cerebro tras resección quirúrgica
Histrelina Vantas®  Copolímero de hidroxipropil metacrilato y 2‐hidroxi metacrilato
acetato  Administración subcutánea
 Diseñado para liberar el fármaco en un periodo de 12 meses
Etonogestrel Implanon®  Copolímero de acetato de vinilo‐etileno
NXT  Administración subcutánea
 Diseñado para liberar el fármaco en un periodo de hasta 3 años
Fluocinolona Iluvien®  Alcohol polivinílico, tubo de poliimida
acetato  Administración intravítrea
Dexametasona Ozurdex®  Varilla de PLGA
 Administración intravítrea
6.3. Implantes (III)
• In situ implant formation by polymer precipitation (Atrigel technology)
• A water‐insoluble polymer is dissolved in a biocompatible and water‐
miscible solvent (e.g., N‐methyl‐2‐pyrrolidone, PEG, DMSO) to which a
drug is added, forming a solution or suspension after mixing
• When this formulation is injected into the body, the solvent dissipates and
water penetrates into the organic phase, leading to phase separation and
precipitation of the polymer, forming a depot at the site of injection
• Eligard: leuprolide acetate, PLGA 75/25 dissolved in N‐methyl‐2‐
pyrrolidone in a 45:55 (m/m) polymer:NMP ratio.
6.4. Microparticles
• Solid particles with a mean diameter higher than 1000 nm (usually 1‐100
mm), formed by natural macromolecules, lipids or synthetic polymers. The
active is incorporated or loaded (or adsorbed on the surface).
– Microspheres
Matrix
– Microcapsules
Fluid Polymer
shell Vesicle
core
Fármaco Producto Características
Triptorelina Decapeptyl® SR  Microesferas de PLGA o PLA / im
acetato  Liberación: 1‐6 meses
Somatropina Nutropin® Depot  Partículas micronizadas de fármaco
embebidas en microesferas PLGA / im
 Liberación: 1 mes
Risperidona Risperdal Consta®  Microesferas
 Administración intramuscular
 Liberación: 2 semanas
Octreotido Sandostatin® LAR  Microesferas PLGA
Triptorelina Trelstar® Depot  Microesferas PLGA
pamoato  Administración intramuscular
 Liberación: 1 mes
Naltrexona Vivitrol®  Microesferas PLGA
Exenatida Bydureon®  Microesferas PLGA
 Administración subcutánea
 Liberación: 1 semana
7. Sistemas direccionados
Para numerosos fármacos, una distribución inadecuada e inespecífica
en el organismo es lo que limita su eficacia terapéutica y/o aumenta su
toxicidad.
• Sistemas direccionados – Nanomedicinas
– conducir el fármaco o molécula biológicamente activa a su lugar de
acción o absorción, minimizando su degradación prematura y/o
distribución hacia tejidos sanos
– controlar la salida del fármaco, para que solamente sea liberado en el
lugar de acción o de absorción.
• Clasificación
– conjugados poliméricos
– micelas
– liposomas
– nanopartículas
7.1. Polymer therapeutics/conjugates
• The term ‘polymer therapeutics/conjugates’ describes several distinct
classes of agents: polymer–drug conjugates, polymer–protein conjugates,
polymeric micelles, and polyplexes
• Polymer‐protein conjugates
In spite they are usually included within nanomedicines, they were considered as ‘new
chemical entities’ by regulatory authorities. They comprise (at least):
• a water‐soluble polymeric carrier (usually of 10 000–100 000 Da),
• a biodegradable polymer–drug linkage
• a bioactive molecule/ drug
• Optional targeting ligand
• The binding of PEG to the protein (PEGylation):
– Increase its hydrodinamic size, prolonging its circulation time by
reducing its elimination by kidneys
– Protects the protein against its rapid degradation
– Reduces its immunogenicity
Duncan, Nat. Rev. Cancer, 6 (2006) 688-701
Name Protein/Peptide Composition Indication
Oncaspar L-asparaginase (PEG Sodium phosphate, NaCl, water Acute lymphoblastic
conjugate) leukemia
PEG-Asys Interpheron a-2a NaCl, benzyl alcohol, sodium acetate, Hepatitis B/C,
(PEG conjugate) acetic acid, polysorbate 80, water Melanome
PEG-Intron Interpheron a-2b (PEG NaCl, benzyl alcohol, sodium acetate, Hepatitis C,
conjugate) acetic acid, polysorbate 80, water Melanome
Neulasta Granulocyte colony Sodium acetate, sorbitol, polysorbate Neutropaenia

stimulating factor (G-CSF) 20, water associated with
(PEG-conjugate) chemotherapy
Copaxone Glatiramer acetate Mannitol, water Multiple sclerosis

(copolymer of L-Glu, L-Ala, L-
Lys, L-Tyr)
Cimzia Fab′ fragment of anti–TNF-α Sodium acetate, NaCL, water Crohn’s disease,
antibody (PEG conjugate) rheumatoid arthritis
Macugen Pegaptanib (PEG-anti-VEGF Macular

aptamer) degeneration
Mircera Methoxy PEG-epoetin beta Na phosphate, Na sulphate, mannitol, Symptomatic

methionine, poloxamer 188, water anemia
Somavert Pegylated human growth Phosphate salts, glycine, mannitol Acromegaly
hormone receptor
antagonist
7.2. Liposomes, polymer nanoparticles, micelles
• The “polymer therapeutics” display two main limitations
– A relatively low protein loading capability: the number of protein
molecules that can be bound per polymer macromolecule is low
– The covalent binding of the protein to the polymer backbone
may negatively affect to its efficacy and activity
• Nanocarriers (liposomes, nanoparticles, micelles)
– The protein is trapped/ associated/ encapsulated/ adsorbed to
the carrier
– High tropism for MMS (Kupffer cells in the liver, spleen):
“decorated” nanoparticles
7.2.1. Liposomes
• Phospholipid bilayers with an entrapped aqueous volume, containing
cholesterol as stabilizing agent
– MLV: multilamellar vesicles (size > 200 nm)
– LUV: large unilamellar vesicles (100‐400 nm)
– SUV: small unilamellar vesicles (<100 nm)
• Characterisitics
– They can associate hydrophobic, hydrophilic and amphiphilic drugs
– Low chemical and physical stability
– Low toxicological problems
MLV LUV SUV
7.2.2. Polymer nanoparticles
• Solid submicron particles with a mean diameter below 1000 nm (usually 10‐
500 nm), which are formed by natural macromolecules or synthetic
polymers. The drug is incorporated or loaded in the nanoparticle, or
adsorbed at its surface. Two types can be distinguised:
– Nanospheres (or matrix nanoparticles)
– Nanocapsules (or vesicular/ reservoir nanoparticles))
• Nanoparticle acts as a carrier and the polymer control the drug release
• Types: hydrogel‐based, dendrimer‐based, proticles, ....
• The physicochemical properties of NP modulates the distribution within the
body (targeting properties)
Polymer shell
Matrix structure
Core
Name Drug Composition Indication
Abelcet Amphotericin B Lipid complex (L-α-dimyristoyl phosphatidylcholine, L-α- Invasive fungal
dimyristoyl phosphatidylglycerol), NaCl, water pi infections
AmBisome Amphotericin B Liposomes (Hydrogenated soy phosphatidylcholine, Invasive fungal
cholesterol, distearoyl phosphatidylglycerol, Alpha infections
tocopherol), Sucrose, Disodium succinate hexahydrate,
NaOH, HCl.
DaunoXome Daunorubicin Liposomes : distearoylphosphatidylcholine, cholesterol, HIV-related
citric acid Kaposi’s sarcoma
Buffer: sucrose, Glycine, Calcium chloride, water
DepoCyt Cytarabine Liposomes: cholesterol, triolein, Lymphomatous
dioleoylphosphatidylcholine (DOPC), meningitis
dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG)
DepoDur Morphine Liposomes: 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Relief of
sulphate (DOPC), cholesterol, 1,2-dipalmitoyl-glycero-3-phospho- postsurgical pain
rac-(1-glycerol) (DPPG), tricaprylin, triolein.
Doxil/Caelyx Doxorubicin Peylated liposomes: cholesterol, fully hydrogenated soy Various cancers
phosphatidylcholine, N-(carbonyl-methoxypolyethylene
glycol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero3-
phosphoethanolamine sodium salt. Buffer: ammonium
sulfate, histidine, HCl/NaOH, sucrose
Inflexal V Influenza Ags Liposomes: lecithin, PBS, NaCl, water Influenza
Visudyne Verteporfin Liposomes Wet age-related
macular
degeneration
Abraxane Paclitaxel HSA nanoparticles: human albumin, sodium caprylate, Breast cancer
N- acetyl DL tryptophanate)
7.2.3. Otras
• Micelas
Nanoestructuras, de tamaño comprendido entre 10 y 100 nm, originadas a
partir del auto‐ensamblaje de moléculas anfifílicas (proteínas o polímeros)
– En medio acuoso: estructura de tipo reservorio, con núcleo hidrofóbico (en el
que se deposita el fármaco) y una superficie hidrofílica
Micelas de copolímero PLA‐PEG con paclitaxel: Genexol® PM
Micelas basadas en vitamina A con paclitaxel: Paclical®
• Nanopartículas metálicas de óxido de hierro
Nanopartículas estabilizadas con dextrano (60‐80 nm): Resovist® / Feridex
– agentes de contraste en imagen de resonancia magnética para el diagnóstico de
tumores hepáticos o alteraciones en el bazo o ganglios linfáticos
Nanopartículas recubiertas con almidón pegilado (20 nm; Clariscan®)
– visualización de vasos sanguíneos
View publication stats


TF3 Parenteral

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

TF3 Parenteral

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

Vía Parenteral: Preparaciones parenterales

Presentation · September 2019

Nanoparticles toxicity View project

The user has requested enhancement of the downloaded file.

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Las exigencias no se aplican necesariamente a productos derivados de la sangre humana, a

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

ENSAYOS: Uniformidad de contenido / Endotoxinas bacterianas – pirógenos

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Preparaciones para irrigación

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Soluciones reguladoras más utilizadas

En la práctica, métodos de esterilización posibles:

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

3.4.4. Esterilización por radiaciones ionizantes

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Número máximo de partículas de tamaño igual o superior

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

• Controles o indicadores químicos

Coagulógeno COAGULINA + péptido C

Preparaciones inyectables solución

Preparaciones inyectables emulsión: gotículas estables tg<1 µm:

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Agua pi (agua ppi)

Aceites vegetales ԑ = 2,2  Aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón,

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Otras sustancias auxiliares

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Ensayo A uniformidad contenido (suspensiones y polvos)

‐ Esterilidad en inyectables con vehículos no acuosos: filtración de la

‐ Inyectables suspensión: dispersión sea fácil y dure lo suficiente, control

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

 Formulación fármaco lipófilo

 Formulación fármaco hidrofílico

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

Neulasta Granulocyte colony Sodium acetate, sorbitol, polysorbate Neutropaenia

Copaxone Glatiramer acetate Mannitol, water Multiple sclerosis

Macugen Pegaptanib (PEG-anti-VEGF Macular

Mircera Methoxy PEG-epoetin beta Na phosphate, Na sulphate, mannitol, Symptomatic